JPS6253964A - 脂環式ジカルボン酸イミド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規な脂環式ジカルボン酸イミド化合物に関す
る。

（従来の技術） ヘキサヒドロ無水フタル酸、テトラヒドロ無水フタル酸
などの脂環式ジカルボン酸無水物と種々のアニリン類と
を脱水縮合して得られる脂環式ジカルボン酸イミド化合
物は、従来から多数知られている（たとえば、特公昭４
７−１９１９６号、特開昭５ト２３１０５７号など）、
シかし、既知の脂環式ジカルボン酸イミド化合物にはフ
ェニル部の置換基としてハロゲン原子、ニトロ基などを
有する化合物が多くまたその用途も農業用殺菌剤やてん
かんなどの痙章を伴う疾患の治療剤に限られている。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、かかる脂環式ジカルボン酸イミド化合物
の類縁体について鋭意検討を行なった結果、後記一般式
（！）で表わされる文献未記載の新規化合物が肝機能賦
活作用を有する有用な物質であることを見いだして本発
明を完成するに至った。

（問題点を′解決するための手段） かくして本発明によれば、 一般式 で表わされる脂環式ジカルボン酸イミド化合物が提供さ
れる。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、たとえば次の式で
示される反応経路に従って合成することができる。

ここで一般式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）中の記号Ａは一
般式（Ｉ）の場合と同義である。

（反応式） ％式％（） すなわち、式（Ｉ［）で表わされる３、５−ジメトキシ
アニリンと一般式（Ｉ［）で表わされるジカルボン酸無
水物を脱水縮合させ、目的化合物（Ｉ）を得ることがで
きる。

本反応においては溶媒を使用する方法が好ましく、好適
な溶媒としては、酢酸、プロピオン酸などの低級脂肪酸
が挙げられる。また溶媒としてベンゼン、トルエンなど
の芳香族化合物、クロロホルム、クロルベンゼンなどの
ハロゲン化炭化水素、アセトン、メチルエチルケトンな
どのケトン類を使用して本反応を行なった場合には、本
反応生成物は一般式（ＩＶ）で表わされるモノアミドの
形で得られるので、加熱処理あるいはｐ−）ルエンスル
ホン酸、硫酸、塩酸などの酸性触媒を用いることにより
目的の一般式（１）で表わきれる化合物を得ることがで
きる。本反応は、通常２０〜２５０℃、好ましくは５０
〜１５０℃で行なわれ、反応時間は通常１０分〜２０時
間、好ましくは３０分〜５時間である。

以下に一般式（Ｉ）で表わされる化合物の代表例を示す
。

Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）シクロヘキシ−４
−エン−１，２−ジカルボキシイミド。

Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−メチルシク
ロヘキシ−４−エン−１，２−ジカルボキシイミド。

Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−メチルシク
ロヘキシ−４−エン−１，２−ジカルボキシイミド。

Ｎ−＜３．５−ジメトキシフェニル）ビシクロ［２，２
゜１コヘブト−５−エン−２，３−ジカルボキシイミド
。

Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−３，６−シメチ
ルシクロヘキシー４−エン−１，２−ジカルポキシイミ
　ド　。

Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−オキサビシ
クロ［２，２，１コヘプト−５−エン−２，３−ジカル
ボキシイミド。

Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）シクロヘキサン−
１，２−ジカルボキシイミド。

Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）ビシクロ［２，２
゜２コ才クト−５−エン−２，３−ジカルボキシイミド
。

Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−エチルシク
ロヘキシ−４−エン１．２−ジカルボキシイミド。

Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）シクロヘキシ−１
−エン−１，２−ジカルボキシイミドなど。

上記一般式（１）で表わきれる化合物は、ヒトや哺乳動
物に対する毒性が極めて低く、一般にマウス（雄性）に
対する急性経口毒性ＬＤｓ。値は３０００■／ｋｇ体重
程度かもしくはそれより低毒なレベルにある。

上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、四塩化炭素の
投与により実験的につくられた病態モデルの肝障害をも
った被験動物に対して経口的に投与することによって顕
著な肝機能の低下抑制あるいは改善効果をもたらす。

急性もしくは慢性の肝臓疾患、たとえば脂肪肝。

アルコール性肝炎、中毒性肝障害、Ｗ血肝、胆汁欝滞性
肝障害または肝硬変などを治療するには、一般式（Ｉ）
で表わされる化合物を成人に対して経口投与で１〜３０
■／ｋｇ体重／日を１日に１〜３回に分けて投与する。

この投与量は患者の年齢９体重、症状により適宜増減す
ることができる。

一般式（１）で表わされる化合物は、常法により常用の
担体や希釈剤に分散して調製することにより、散剤９錠
剤、顆粒剤、カプセル剤などの経口投与用固体製剤や、
液剤、懸濁剤、乳剤などの経口投与用液体製剤として使
用に供することができる。

経口投与用固体製剤の調製に使用できる担体としては、
乳糖、ブドウ糖、結晶セルロース、マンニトール、コー
ンスターチ、砂糖などの賦形剤、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラ
チン、アラビヤゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレ
ングリコールなどの湿潤剤、とうもろこしでんぷん、ば
れいしょでんぷん、カルボキシメチルセルロ−スカルシ
ウム ースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、
硬化油などの滑沢剤があり、この他必要に応じて界面活
性剤，着色剤，矯味剤などを使用することができる。

経口投与用液体製剤の調製に使用できる希釈剤としては
、水．エタノール、グリセリン、プロピレングリコール
、ポリエチレングリコール、寒天。

トラガントなどがあり、必要に応じて溶解補助剤、緩衝
剤、保存剤、香料、着色剤、呈味剤などを使用すること
ができる。

（発明の効果） 一般式（Ｉ）で表わきれる本発明の化合物は、種々の原
因によって生ずるヒトや哺乳動物の急性もしくは慢性の
肝臓疾患、たとえば脂肪肝，アルコール性肝炎，中毒性
肝障害，欝血肝，胆汁欝滞性肝障害あるいはそれらの終
末像である肝硬変などの治療に効果があり、これらの肝
疾患の治療剤として使用することができる。

（実施例） 以下、実施例、参考例および試験例を挙げて本発明を具
体的に説明する。

実施例１ １、２．３．６−チトラハイドロ無水フタル酸６．１ｇ
と３、５−ジメトキシアニリン６、１ｇを８０ｍＱの酢
酸中４時間還流して反応芒せた。冷却後注水し、析出し
た粗結晶を濾取した．次いでエタノールより再結晶を行
ない、目的物（以下、化合物１と称する）５、３ｇを得
た。

収率　４６％，　　　　ｍ．ｐ．　１１５〜１１６℃実
施例２ 実施例１に準じて化合物２〜１０を得た。これを第１表
に示す。

第１表 （註） ＊　：　ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣら、ＴＭＳ）＆ｐｐｍ！　
１．００（３Ｈ，ｔ）　、　１．４２（２Ｈ，ｑ）　、
　１．６〜２．２（３Ｈ，ｂｒ）３．２（２Ｈ，ｂｒ）
　、　３．６８（６Ｈ，ｓ）　、　５．８（２Ｈ，ｂｒ
）６、３〜６．４（３Ｈ，ｂｒ） 参考例１ 化合物１６００ｇ、結晶セルロース１２０ｇ、とうもろ
こしでんぷん１２０ｇを混合して均一な混合粉体とし、
ヒドロキシプロピルセルロース４５ｇを結合剤として湿
式造粒法により顆粒を調製した。

これにステアリン酸マグネシウム９ｇを混合した後、打
錠し、直径ｇａ、重量３００■の錠剤３０００個を得た
。

参考例２ 化合物９　６００ｇ　、結晶セルロース１５０ｇ　、と
うもろこしでんぷん１４０ｇ、ステアリン酸マグネシウ
ムＬｏｇを均一に混合した。

この混合粉体を１カプセル当り３００■ずつ１号硬カプ
セルに充填し、カプセル３０００個を得た。

参考例３ 化合物５　２００ｇ　、マンニトール３００ｇ、とうも
ろこしでんぷん４５０ｇを混合して均一な混合粉体とし
、　ヒドロキシプロピルセルロース５０ｇを結合剤とし
て湿式造粒法により顆粒を調製し、顆粒剤１０００　ｇ
を得た。

参考例４ 化合物３　２００ｇ　、乳糖８００ｇを均一に混合して
散剤を調製し、これを１０００■ずつ分包して散剤１０
００包を得た。

試験例１ ウィスター系雄性ラット（生後７適齢１体重約１８０ｇ
）６匹を一群とし、水および飼料を自由に撰取させて試
験に供した。

一般式（Ｉ＞で表わされる化合物を０．２％ＣＭＣ水溶
液に懸濁して濃度１０■／ｌａＱの被験薬を調製した。

各被験薬５ｍＱ　／ｋｇ体重をそれぞれ別個の群の動物
に経口投与し、３０分後に５％四塩化炭素オリーブ油溶
液１０ｍＱ　／ｋｇ体重を同様に経口投与した。四塩化
炭素投与２４時間後に、エーテル麻酔下この動物から採
血を行ない、日立ｔｏｓ−ｓｏ型オートア型シートアナ
ライザー素法でレートアッセイし、血清のＧＯＴ値とＧ
ＰＴ値を測定した。

対照として０．２％ＣＭＣ水溶液５ｍＱ／ｋｇ体重を別
個の群の動物に経口投与し、以下前記の処理に準じて処
理し、血清のＧＯＴ値およびＧＰＴ値を測定した。

その結果を第２表に示す。

試験例２ １血１１ １ＣＲ系雄製マウス（体重的２５ｇ）１０匹を一群とし
て試験に供した。

化合物１〜１０をそれぞれ０．２％ＣＭＣ溶液に懸濁し
て、各種濃度の被験薬を調製し、これをそれぞれ別個の
群の動物に等比級数的に１＠経口投与した。その後１４
日間観察を行ない、ＬＤｓｍ値を求めて急性毒性を調べ
た。

その結果、いずれの化合物も３ｇ／ｋｇ体重を投与して
も死亡例は認められなかった。

特許出願人　　大正製薬株式会社 同　　　　日本ゼオン株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、−Ａ−はスクシンイミド環にお いて、αおよびβとして示される２個の 炭素原子と結合して、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は水素 原子または低級アルキル基 を示す。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、−Ｂ−は−Ｏ−結合 または低級アルキレン結合 を示す。 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼で 表わされる環状基を示す。〕 で表わされる脂環式ジカルボン酸イミド化合物。