JPH03501387A - ケトブチロラクトン及びフリルブチロラクトンを用いて哺乳類の炎症を治療する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ケトブチロラクトン及びフリルブチロラクトンを用いて哺乳類の炎症を治療する 方法 本発明は急性及び慢性の炎症の治療における特定の既知ケトブチロラクトン及び フリルブチロラクトンの使用、及びそれらのうちの−の抗ウィルス活性に関する 。

炎症は、Ｍｉ織及び移動細胞（ｍｉｇｒａｔｉｎｇ　ｃｅｌｌｓ）からの化学物 質の放出によって惹き起こされる。それは多くの疾病生理学的現象を包含し、急 性の症状としても慢性の症状としても現れる。急性の炎症は感染、異物の侵入、 外科手術、放射線療法等の外傷に伴なう、慢性の炎症は、喘息、枯草熱、歯膜炎 （ｐｅｒｉｄｏｎｔｉｔｉｓ）、関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）といった生理学 的状態及びツタウルシ（ｐｏｉｓｏｎｉｖｙ）、４麻疹、及びその他の皮膚炎等 環境に対する反応として現れる。

アスピリン、インドメタシン、デキサメタシン、フェニルブタシン、コルヒチン その他炎症状態を処置する為の多くのステロイド系及び非ステロイド系治療薬が 使用され得る。それらは種々のメカニズムにより働くがいずれも完全なものでは ない。改良の余地がある。

アスコルビン酸と選択された脂肪族及び環状の双方のカルボニル化合物との特定 の反応物がヒト、ウマ、イヌ及び他の家畜を含む哺乳類における急性及び慢性炎 症の処置に有用であることが発見された。これらの化合物はこの開示においては 一般に、フリルブチロラクトン及びケトブチロラクトンとして言及される。

本発明の実施に用いられ得るフリルブチロラクトンは以下の式で表されるものを 包含する： ここでＲ，、Ｒｔ、Ｒｓ＋　Ｒ４，Ｒ５及びＲ４は、水素及び低級アルキルから 成る群より選択され、同一でも相異していても良い。

Ｒ９は以下のものから成る群より選択され；ＲｌａとＲ１＋は、水素、低級アル キル、フェニル及びヒドロキシル置換低級アルキルから成る群より選択され、同 一であっても相異していても良い。

これらの化合物は、水性溶媒中環境温度（２０’Ｃ乃至４５℃）にて１５乃至３ ０分間、対応する２、３−ジヒドロキシブテノリド及び２，５−ジヒドロキシ− ２，５−ジヒドロフランを反応させることにより調製される。Ｕ、Ｓ、特許４， ６２０，０１４に記述の通り。

その物質は、実施例１．２及び３に示した方法により調製され、また必要に応じ 対応する無水コハク酸、サクシニミド及びＮ−メチルサクシニミド複合体に変換 され得る。

現在のところこの種の最も好ましい化合物は、及び、ここでＭＦＢＬ　（メチル フリルブチロラクトン）及びＦＢＬ（フリルブチロラクトン）として各々言及さ れる、対応するデメチル化合物である。これらの化合物は、容易に入手され得る 出発物質から比較的容易に調製され、しかも大変効果的である。

本発明の実施に有用な他の化合物は、以下の式によって表される： ここでＸは硫黄または酸素である。

これらの化合物は、ここではＸが硫黄の場合はＭＴＭＦＢＬ（メチルチオメチル フリルブチロラクトン）として、Ｘが酸素の場合はＭＭＦＢＬ　（メトキシメチ ルフリルブチロラクトン）として言及される。それらは、上述の方法により、共 に係属し譲渡された、特許出ａ　（Ｄｏｃｋｅｔ　１８０５７　）に更に詳細に 記述され、本開示の実施例４及び５に明確に示されている方法による、アスコル ビン酸、２．３−ジヒドロキシブテノリド、との反応によって調製される。

本発明の実施に有用なケトブチロラクトンは以下の式で表される： ここで、Ｒは低級アルキルでｎは、２．３あるいは４、Ｒ２は水素、低級アルキ ルまたは低級ハロアルキルである。

調製が容易であること、出発物質の入手可能性及び活性の程度から、この種の化 合物のうち本発明の範囲において好ましい化合物は； 脂環ケトンまたはビニル脂肪族ケトンとの間におけるミカエル（Ｍｉｃｈａｅ＋ ）付加反応により、共に係属し譲渡された出＠（Ｄｏｃｋｅｔ１７９１７Ｂ）に 記述されている通り、本実施例６，７及び８によって明確に示される通り、調製 され得る。

反応は、触媒量の強度の無機または有ｗｋ酸、適切なものとして、’ｆｒＮ酸の ような無機酸またはハロゲン酸、好ましくは塩酸の存在下２乃至４８時間約２０ 乃至４０℃にて水性溶媒中で行われる。

反応は窒素またはヘリウム等の不活性環境中で行われることが好ましい。

当技術分野の熟練者は、本発明に使用される化合物の幾つかの立体異性体が存在 し得ることを認識するであろう、最も顕著なものは、Ｌ−及びＤ−アスコルビン 酸に基づくものである。しかしながら、周知の通り、これら異性体の各々の更な る異性体、すなわち、５−イソアスコルビン酸もまた存在する。天然に存在する 生理活性物質が通常そうであるように特定のものは必ず他よれもより活性が高い が、知られている限りにおいて、該化合物の全ての異性体はなんらかの活性を有 する。実際上、本発明の化合物は、立体異性体を分離することなく合成し、その 様にして生産された立体異性体の混合物を利用するのが通常量も便利である。実 施例に示される通り、少なくとも数例においては、本発明の範囲内で、幾つかの 立体異性体を分離することは極度に困難なことではない。

出願人らは、ここにおいて明細書及びフレイムの従来の実務に従い、特に説明さ れ、あるいはフレイムされない限り、採用されている式は立体異性体的修飾（ｓ ｔｅｒｉｏｉｓｏｍｅｒｉｃ　ｍｏｄｉｆｉｃ＆ｔｆｓ）　を含む。

上記式の範囲内において適切な化合物を考慮すると好ましいＲ−値（Ｒ−ｖａｌ ｕｅ）はメチルまたは水素であることが理解されるであろう。低級アルキル置換 物質、すなわち凡そ４炭素原子までのアルキルは有用であるが、一般に調製がよ り困難で、高価である。

本発明で用いられる化合物の急性炎症に対する活性は、アラキドン酸マウス耳浮 腫アッセイ　（ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　ｍｏｕｓｅ　ｅａｒｅｄｅ ＋ＩＩａ　ａｓｓａｙ）として知られる技術により評価した。当該アンセイにお いてマウスはランダムにグループ分けし、潜在的（ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）抗−炎 症剤（テスト化合物）かポジティブコントロールがまたは薬剤担体（ｄｒｕｙ　 ｖｅｈｉｃｌｅ）を腹腔内または経口投与して処置する。

注射して１時間後、動物の耳、の内側及び外側の面を２＊毎耳の濃度のアラキド ン酸で処理する。３０分後マウスを頚部脱臼により層殺し、アラキドン酸及びア セトンコントロールで処理した耳のパンチ（ｐｕｎｃｈｅｓ）を採る。パンチ（ ｐｕｎｃｈｅｓ）の重量をミリグラムオーダーの近似値で記録する。耳プラグ（ ｐｌｕｇ）重量のパーセント変化を計算する： ＡＡｃ＝アラキドン酸コントロール Ｖｃ＝担体（アセトン及び緩衝液コントロール）ＡＡｔ＝アラキドン酸で免疫応 答、処置第１表は本発明の種々の薬剤についての本テストの結果を示す。

第２表は第３の実験におけるＭＭＦＢＬについての結果を示す。

第２表 実験　目 ５ａｌｉｎｓ、　０．２　ｗｄ　４８　（−）　８．９　＋／−０，２６（−） Ｓａｌｉｎｅ、　０．２　ｗＮ！２２　＋　１７．６　＋／−０，９８（−）聞 ＦＢＬ−４００８＋　１５．１　＋／−３，４３０実験　ｓ２ 間ＦＢＬ−４００５÷　１３．４　÷／−３，８５２聞ＦＢＬ−２００５＋　１ ５．５　＋／−’２．４　２７実験　１３ 聞ＦＢＬ−４００５＋　１６．５　＋／−３，１１９ｎ−動物数 本発明で用いられる化合物の、慢性炎症を抑制する能力は、遅延皮膚高感受性（ ｄｅｌａｙｅｄ　ｃｕｔａｎｅｏｕｓ　ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｔｔｙ）　 （Ｄ　ＣＨ）テスト、この治療活性の測定法として知られている技術、によって 決定した。テストにおいて、マウスは化学物質４−エトキシメチレン−２−フェ ニル−オキサゾール−５−オン（オキサシロン）３％（３０ａ１ｇ／ｄ）アセト ン溶液１００μｌで１または数回処理して該化学物質に対し免疫化する。１０日 乃至１４日後免疫化されたマウスは、耳の外側の面をオキサシロンの１χアセト ン溶液で処理して更に免疫応答（ｃｈａｌ　Ｉｅｎｇｅ）させた、コントロール の動物はアセトンのみを投与した。

動物のオキサシロンに対する免疫応答は耳の腫張としてカリパスで測定し、耳の 厚さの単位（ｅａｒ　ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ　ｕｎｉｔｓ）　（ＥＴ　Ｕ）として 測定された耳の厚さの増加として記録することができる。

抗炎症反応は被験薬剤処理後のマウスの、免疫応答させた耳の腫張の減少によっ て測定され得る。

ＤＣＨ反応のパーセント阻害は以下の通り計算される：Ｏｃ＝オキサシロンコン トロール Ｖｅ≠ｌ旦体コントロール ０１＝オキサシロンで免疫応答、薬剤イ装置第３表は、本発明で用いられるケト ブチロラクトンのうち特定のものの、このテストで測定された活性を示す。第４ 表はフリルブチロラクトンについての結果を示す。

第ニュー表 （ＥＴＵ）　（ＥＴＵ） 服量　χ　χ グループ　薬　（＊／ｋｇ）　Ｏｘ　８ｈｒ、　阻害　２４　ｈｒｓ、　阻害ｎ ｏｎｅ　−−怒、０±２．０　２５．０±２．０１　ｎｏｎｅ　−÷　３７．０ ±４．５　４６．０±４．２２　ＫＢＢＬ　２００　＋　３１．７＋２．６４４ ．２２　３９．２±３．８３２．４χ３　ＫＣＢＬ−Ａ　２００　＋　四、２± ４．９６５．０χ　部、７±６．１　４４．３χ４　ＫＣＢＬ−Ｂ　２００　＋ 　３２．５：！＝５．２３１．５Ｚ　４２．５±２．７　１６．７Ｘ５　ＫＣＰ ＢＬ−Ａ　２００　＋　２５．８±２．０９５．ＥＨ３２，５＋４．２６４．３ Ｘ６　ＫＣＰＢＬ−８２００＋　２９．２＋２．０　６５．Ｏ！　４４．２±４ ．９　８．６χ７　Ｄ−４ｓｏ　ＫＢＢＬ　２００　＋　２７．’Ｏ±２．７’ 　８３．３χ　４２．０±５．７　１９．０　Ｘ笈−圭一底 耳の腫張（ＥＴＵ） 時間（時間） 実験ｌ ｌ　ｎｏｎｅ　−−怒、０±２．０　２６．４±２．４２　ｎｏｎｅ　−十　羽 、０±２．７　３４．０±４．２３　Ｄ−ｉｓｏＦＢＬ　２００　＋　２６．７ ±２．６　７５．７χ　３０，０±２．０　５２．６χ４　Ｄ−ｉｓｏＭＦＢＬ 　２００　＋　２５．８±２．０　８８．６χ　３０．０±３．２　５２．６２ ５　ＦＢＬ　２００　＋　２７．５±２．７　６４．３　χ　２９．２±２．０ 　６３．２３　χ６　Ｍｅｔｈｏｘｙ　ＭＦＢＬ　２００　＋　２５．０±２− ０　１００．０χ　％、７±２．６　９６．１χ７　ＭＦＢＬ　２００　＋　２ ５．８±２．０　８８．６２　２６．７±２．６　９６．１！８　Ｍｅｔｈｙｌ ｔｈｉｏ　ＭＦＢＬ　２００　＋　２９．４±４．２　３７．１！　３３．０± ４．５　１３．２χ実験２ １　ｎｏｎｅ　−＋　３７．５±２．７　５２．５±４．２２　ＭＦＢＬ−５２ ００＋　３８．８±２．５　４８．８！：２．５　１４．２Ｘ３　ＭＦＢＬ−Ｓ Ａ　２００　÷　３６．３±４．８　９．６χ　４８．８±２．５　１４．２χ ＭＦＢＬとＭＦＢＬ−３ＡのＮ−メチルサクシニミド複合体中のＭＦＢＬ−３は 、無水コハク酸である。実施例１及び３を参照。

本発明の化合物の１つであるＭＦＢＬは、特にレトロウィルスに対して、抗ウィ ルス活性を示すことが判った。

レトロウィルスは、それらの複製中にＲＮＡメツセージをＤＮＡに変換する逆転 写酵素（ＲＴ）を使用する広範囲に亘るＲＮＡウィルスの群である。ウィルスの ｒｅｔｒｏｖｉｒｊｄｕｅ科はレトロウィルス（Ｌｅｎｔｉ−ｖｉｒｕｓｅｓ） （Ｖｉｓｎａ、　Ｍａｅｄｉ　ｓ進行性肺炎ウィルス。

餌スローウィルス″）スピューマウィルス（Ｓｐｕｍａ−ｖｉｒｕｓｅｓ）　（ 泡ウィルス）及びオンコルナウイルス（タイプＡ、Ｂ、Ｃ，Ｄ、ＲＮＡ腫瘍ウィ ルス）を含む。レトロウィルスは、ネズミ、鳥類、ネコ、霊長類及びヒトの種に 感染することが示されている。

後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）　、ＡＩＤ関連徴候（ＡＩＤｒｅｌａｔｅｄ 　ｃｏｍｐｌｅｘ）　（Ａ　ＲＣ）　、及びＡＩＤＳ関連疾病を起こすヒト免疫 不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）あるいはヒトＴ細胞好リンパ球（ｌｙｍｐｈｏ　ｔｒ ｏｐ　ｉｃ）ウィルス（）（ＴＬＶ−ＩＩ）はレトロウィルスである。また、ネ コのネコ白血病ウィルス（ＦｅＬＶ）もレトロウィルスである。

５ｉｄｅ＠ａｌｌ及びＨｕｆｆｍａｎ法により、８１Ｃセルラインを標的として ＭＦＢＬをネコ白血病ウィルスに対してテストした。８１Ｃ細胞はネコ白血病ウ ィルスで形質転換したネコ腎細胞である。

（ｒａｓ遺伝子＋）、該化合物は毒性レベルを十分下回る濃度においてウィルス に対し阻害効果を有することが判明した。

該化合物はまた以下のプロトコールに従いヒト免疫不全ウィルス、ＨＴＬＶ−１ ［［に対してもテストされた。

１、標的細胞は、ＨＴＬＶ−１を伴なうセルラインに形質転換した破傷風変性毒 素抗原特異性細胞毒Ｔ−細胞クローンであるＡＴＨ８細胞である。セルラインは 、ＨＩＶ　（ＨＴＬＶ−１［［）　に感染すると特定の細胞毒性効果を生じる。

２、　ウィルスの採取り一４８時間感染させたＨ９Ｔ細胞ライン培養物上清から 得たＨＴＬＶ−ＩＩＩ。

３、　プロトコール： （ａｌ　Ａ　Ｔ　Ｈ８細胞は３７℃にて３０′ポリブレン（ｐｏｌｙｂｒｅｎｅ ）（２μｇ／−）で処理する。

申）細胞は遠心に付しポリブレンを除去する。

（ｅ）　上記細胞は、次に、ＨＴＬＶ−Ｉ［［（約２００−５００ウィルス粒子 ／細胞）を含有する、新しく採取し清澄化した培地中に再び懸濁させる。

１ｄ１３７℃にて６０′ウイルスを細胞（２Ｘ１０’細胞）に吸着させた後０． １　ｎ　Ａのウィルス及び細胞懸濁液（２Ｘ　１０’細胞含有）を９６ウ工ル組 織培養皿の３コ一組の（ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ）ウェルに加える。

（ｅ）　テスト化合物の０．１を次に各ウェルに加え、プレートを３７℃にてイ ンキュベートする。細胞毒効果は、ウィルスを植菌後１１及び１４日の間に、再 度懸濁した細胞のサンプル１５μｌを選択されたウェルから除去し、１５ｐＨの トリバンブルーグイと混合し、顕微鏡上細胞数及び生存度を調べる。

このテストの２つの別々の流れにおいて、該化合物は１００を上回る治療指数を 有することが判った。これは、現在のところエイズを処置する為に、改良された 薬として選択される、３′−アジド−３′デオキシチミジン（Ａ　Ｚ　Ｔ）に対 する同一テストにおける治療指数３２及び１００と比較すべきである。治療指数 は、５０％阻害服量（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｄｏｓｅ）を最少毒素濃度（ｍｉ ｎｉｍａｌｔｏｘｉｃ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）で割った商である。

本発明の化合物の抗ウィルス活性は、２つの長期にわたる攻撃と見られている。

従来の抗ウィルス薬の様な直接的な抗ウィルス活性がある。ウィルスや他のあら ゆる外来薬物に対する体の自然な防御体制を整える為の免疫刺激の付加的ファク ターもまた存在する。

本発明の生物学的活性化合物は、効果量において、単独で、あるいは、許容され 得る薬剤キャリアと組み合わせて投与され得、その選択は、好ましいとされる投 与経路、該化合物の溶解性、所望の効果及び標準的製薬の実際によって決定され る。

本発明の生理活性化合物は、単独で、あるいは、許容され得る薬剤キャリアと組 み合わせて投与され得、その選択は好ましいとされる投与経路、該化合物の溶解 性、所望の効果及び標準的製薬の実際によって決定される。

経口及び消化管外投薬ユニットは、標準的な方法によって調製され、選択された 活性化合物を唯一のまたは組成物中の主要な活性成分として含む、有用な組成物 を調製する為に広範囲の既知不活性賦形剤を使用し得る。これらは、例えば、デ キストロース、澱粉、タルク、種々のタイプの粘土、鉱物油、綿実またはゴマ油 、同様に水あるいは種々の混和性及び非混和性の水性組成物であってそこへ当該 治療薬が溶解し得るかまたは既知界面活性剤の助けによって懸濁され得るものを 含む。

口腔内及び舌下投与する為には、活性成分は、ラクトンあるいは他の、口に合う 味の炭水化物の様な水溶性結合剤と共に錠剤形態に処方し得る。

直腸内投与には、ココアバター、ペトロラタム、若しくは他の天然潤滑剤中に、 またはポリエチレングリコール１０００あるいはポリエチレングリコール４００ ０等の合成軟化剤中に分散させた状態で活性成分を含有する生薬や挿入薬を使用 し得る。

本発明の活性薬剤は、放出の維持された服用形態（５ｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｌｅ ａｓｅ　ｄｏｓａｇｅ　ｆｏｒ＋＋＋ｓ）により投与すると便利である。それは 常時時計を見たり正常な日常的活動が邪魔されたりするのを回避する。そうした 調製物に通した多くの組成物が知られており、また有用に使用され得る。

口腔内放出維持投与を目的とする場合、選択された治療薬は、経時的に崩壊する 錠剤や、ブラジルロウヤシのろう、セルロースエステル及びエーテル、油脂、ケ ラチン、グルテンまたは種々の天然若しくは合成エステル等の既知材料を種々の 厚さで被覆したベレットに含有させることができる。ステアリン酸やヒマシ油の コアのようにゆっくりと溶けるコアの中に選択された薬剤が含まれている錠剤は 有用である。薬自体と、脱水素ヒマシ油あるいは脂肪酸等異なる速度で溶ける物 質で被覆した別々の粒子に入れられた薬との混合物から成る混合放出顆粒の錠剤 （ｍｉｘｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅｇｒａｎｕｌｅ　ｔａｂｌｏｔ）を使用すること もできる。

本発明の実施には多くの経皮的処方を使用することが可能である。それらは、構 築されたシステムから成る不連続の服用形態であり、皮膚に適用されると皮膚を 通じて、治療薬を制御された速度で放出し、体内に循環させる。そのシステムは 典型的には、外側のカバーバリヤ、放出速度制御膜を有することのある薬貯蔵部 、システム／皮膚接触面においてシステムの一部あるいは何カ所かに適用される 粘着性接着部及びシステムに適用される前に除去される保護層から成る。

薬貯蔵部は通常、薬がそこからゆっくり放出される、ポリビニルピロリドンある いはシリコンポリマー等のあるタイプのポリマーマトリックスである。ポリプロ ピレンフィルム等の微小多孔膜は放出速度を制御する膜として役立ち得る。

該化合物は、例えば、抗生物質や抗ウィルス薬を含む他の治療薬と伴に使用する ことができる。

治療にあたる医師や獣医は、患者の年令、体重及び全般的健康状態を考慮して最 適銀量を決定する。広い範囲で変更することが可能ではあるが、所望の反応を刺 激するのに効果的な銀量は通常約１００乃至６００■／ｋｇ体重であろう、その 銀量を一回の処置で投与しても、一定時間にわたり何回かの処置において投与し てもまた、経皮的あるいは放出の維持された調製物の形態で長期間にわたり投与 してもよい。

以下の例はあくまで例示を目的とするものであって本発明を限定することを意図 するものと解釈されるべきものではないその精神あるいはその範囲から外れるこ となく多くの明白なバリエージジンが可能である。

実施例Ｉ Ｌ−アスコルビン酸７５ｇの水７５０−に対する溶液に９３ｇの２−メチル−２ ，５−ジメトキシ−ジヒドロフラン（Ｎ、Ｃ１ａｕｓｏｎ−Ｋａａｓ及びＦ、　 Ｌｉｎｄｂｏｒｇ　（１９４７）　Ａｃｔａ　Ｃｈｅｗ、　５ｃａｎｄ、１　： ６１９、）を機械的に激しく振盪しながら室温にて加えた。フランは５０％超過 （ｅｘｃｅｓｓ）で使用した。溶液は１５−２０分以内に均一になった。ＵＶデ ィテクタを装備した高圧液体クロマトグラフにより反応をモニターした。６４気 圧下２０％水性メタノール中２５４ｎｍにおけるＬ−アスコルビン酸のＲｆｌ、 ６のオリジナルピークは消失し、Ｒｆ　５．９乃至６．０において新しいピーク が出現した。同時に、溶液は、ヨウ素をそれ以上消費しなかったことからし一ア スコルビン酸全部の消失が示唆されていることが観察された。

一晩２０℃で放置汲水溶液は凍結乾燥され薄黄色の泡沫を生じた。後者は明瞭な ＩＲ，Ｉ″ＣＮＭＲ及び’ＨＮＭＲスペクトルを示した。

次に粗物質（融点５５℃）　６４．０　ｇ　（０，２５Ｍ）及び無水コハク酸２ ５．０ｇ（０゜２５Ｍ）を、還流冷却器及び窒素インレフトチューブを装着した １リツトル丸底スラスコに入れた。）（ＰＬＣ勾配酢酸エチル２００Ｍ１添加後 反応混合物を４時間還流させた。均一な溶液を室温に冷却し次いで冷水槽に移し た。白い沈澱が形成され、それを吸引ろ過し、冷酢酸エチル数ｉで洗浄し、粗物 質（収率４６．６％）２９．９ｇを得た。ろ過動は半量の体積に濃縮し氷水槽で 冷却させた。第２の沈澱物を再びろ過し、未反応の無水コハク酸を幾らか含有す る固形物１３．５　ｇを得た。

物質は溶媒混合物（酢酸エチル／クロロフォルム：　２０／８０）より再結晶さ せ、純物質（長く白い針状物−融点１３４°−１３４，５℃）総量２２．５ｇ（ 収率３５．２％）を得た。

アナリシス：　ＣｔＪｔｓＯｌｑから算出：Ｃ，５０，９９；　Ｈ，４，６１、 ０，４４，４１測定結果　：　Ｃ，５０，６７；　Ｈ，４，５２；　０．４４． ５８Ｘ線クリスタログラフイは化合物の構造を実証し、−ユニットモル中２−フ リルブチロラクトン：無水コハク酸が２＝１の分子複合体の存在を示した。

実施例２ Ｌ−アスコルビン酸１５０ｇの水１．５Ｌに対する溶液に２−メチル−２，５− ジメトキシ−ジヒドロフラン（Ｎ、Ｃ１ａｕｓｏｎ−Ｋａａｓ及びＦ、　Ｌｉｎ ｄｂｏｒｇ　（１９４７）　Ａｃｔａ　Ｃｈｅｗ、　５ｃａｎｄ、　１　：　６ １９　、　）１８６ｇを激しく振盪しながら室温にて加えた。フランは、５０％ 超過で使用した。溶液は１５−２０分以内に均質化した０反応は、ＵＶディテク タを装備した高圧液体クロマトグラフでモニターした。６４気圧下２０％水性メ タノール中２５４ｎｍ４こおけるＬ−アスコルビン酸のＲｆｌ、６のオリジナル ピークは消失し、Ｒｆ５６９乃至６．０に新ピークが出現した。同時に、溶液は ヨウ素をそれ以上消費しなかったことからし一アスコルビン酸全部の消失が示唆 された。

２０℃で一晩放置後水溶液は凍結乾燥させ、薄黄色の泡沫を生じた。後者は明瞭 なＩＲ，”ＣＮＭＲ及び’ＨＮＭＲスペクトルを示した。

次に、粗物質（融点５５℃）１１９．６５ｇ　（０，４ロアモルー純度１００％ と仮定）をＨＰＬＣ勾配酢酸エチル２１６ｄｆ溶解させた。サクシニミド（０， ２３５モル）２３．３ｇを加え、混合物は窒素による正圧下振盪した。数分振盪 後、白い固体が沈澱した。

次に反応混合物は、その固体が再び溶解する迄油槽中で３０分間加熱した。加熱 を止め、溶液を振盪しながら室温まで冷却し、次いで氷水槽中で２時間冷却した 。形成された沈澱物は吸引ろ過し、冷クロロフォルム１５０−で洗浄し真空中で 乾燥させて粗物質（収率５６．３％）６７．４ｇを得た。

物質を溶媒混合物（酢酸エチル／クロロフォルム：６０／４０）から再結晶させ て純物質（長く白色の針状物−融点１３２°−１３３℃）総量５２．２ｇ（収率 ４３，６％）を得た。

アナリシス：　ＣｚＪｚＪＯ＋＊から算出：Ｃ，５１，０７、Ｈ，４，７８ｉ　 ０．４１．８６；　Ｎ、　２．２９測定結果　：　Ｃ，５１，１７；　Ｈ，４， ９３；　０．４１．８１．　Ｎ、　２．２１Ｘ線クリスタログラフイは、化合物 の構造を実証し、ユニットセル中２−フリルプチロラクトン：サクシニミドが２ ：１の分子複合体の存在を示した。

実施例３ ２−メチル−２，５−ジメトキシ−ジヒドロフラン（Ｎ、Ｃ１ａｕｇｏｎ−Ｋａ ａｓ及びＦ、　Ｌｉｎｄｂｏｒｇ　（１９４７）　Ａｃｔａ　Ｃｈｅｗ、　５ｃ ａｎｄ、１　：６１９）９３ｇを激しく機械的に振盪しながら室温にて、Ｌ−ア スコルビン酸７５ｇの水７５０−に対する溶液に加えた。フランは５０％超過で 使用した。溶液は１５−２０分以内に均質化した。

反応を、Ｕｖディテクタを装備した高圧液体クロマトグラフでモニターした。６ ４気圧下、２０％水性メタノール中２５４ｎ＋ｓにおけるＬ−アスコルビン酸の Ｒｆｌ、６のオリジナルピークは消失する一方、Ｒｆ　５．９乃至６．０に新ピ ークが出現した。同時に、溶液はそれ以上ヨウ素を消費しなかったことからし一 アスコルビン酸が全て消失したことが示唆された。

−晩２０℃にて放置後、水溶液を凍結乾燥し、薄黄色の泡沫を生じた。後者は明 瞭なＩＲ，”ＣＮＭＲ及び’ＨＮＭＲスペクトルを示した。

次に、粗物質（融点５５℃）　１０．２４　ｇ　（０，０４Ｍ）及び＃；Ｎ−メ チルサクシニミド２．５　ｇ　（０，０２２Ｍ）を冷却還流器及び窒素インレッ トチューブを装着した１リツトル丸底フラスコに入れた。ＨＰＬＣ勾配酢勾配酢 酸エチル２溢間還流させた．均質な溶液を室温迄冷却し次いで氷水槽へ移した。

白い沈澱物が形成され、それを吸収ろ過し、冷酢酸エチル数−で洗浄して粗物質 （収率５０．８％）５．２０ｇを得た．ろ過動は半量の体積に濃縮し、氷水槽中 で冷却した。

物質は、溶媒混合物（酢酸エチル／クロロフォルム：　１／１）から再結晶させ 、純物質（長い白色の針状物−融点１０５°−１０６、５℃）総量３．２１ｇ（ 収率３１．３％）を得た。

アナリシス：　ＣｚＪｓ＋ＮＯ＋＆から算出：Ｃ．　５１．８４　ｉ　Ｉｌ．　 １０５．ＯＯｉ　Ｎ．　２．２４ｉ　０，　４０．９２測定結果　：　Ｃ，　５ １．９８　；　Ｉｌ．　５．１２ｉ　Ｎ，　２．０８；　ｏ，　４０．６３Ｘｖ Ａクリスタログラフイは化合物の構造を実証し、ユニットセル中に２−フリルブ チロラクトン：Ｎ−メチルサクシニミドが２：１の分子複合体の存在を示した。

実施例４ ＭＴＭＦＢＬの調製 ２−メチルチオメチルフランのｉ０ 細かい粉末の水酸化カリウム（１　９．９　７　ｇ．　０．３　５　５モル）を フルフリルメルカプタン（４０．０ｇ．０．３５０モル）とヨードメタン（４９ ．７２ｇ．０．３５０モル）の冷混合物に数回に分けて加えた０反応混合物は６ 時間振盪しながら放置し、水３６ｓＬを添加した．溶液をエーテル（３　Ｘ　３ 　０　０ａＬ）で抽出し、結合した有機画分（ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｏｒｇａｎｉ ｃ　ｆｒａｃｔｉｏｎｓ）を無水炭酸ナトリウムで乾燥させた．溶媒を除去後、 残渣は、減圧上蒸留し無色の物質、ｂＰ６１℃（２０ｗＨｇ）、ｎ”＝１．５　 ２　１　０　１　５．０　ｇ　（３　４％）を得た。

一メチル　オメチル−２　５−ジメトキシ−２　５−ジヒドロｚ立ｌ皇■製 ２−メチルチオメチルフラン（２３．３ｇ，　０．１　８２モル）、無水炭酸ナ トリウム（３２．１６ｇ，０．３０３モル）、塩化メチレン（４０ｓＬ）及び無 水（ａｂｓｏｌｕｔｅ）メタノール（４０ｓＬ）を窒素環境下２０℃に冷却した 。無水メタノール６０蒙りに対する臭素（２４．３２ｇ．０．１５２モル）の溶 液を１時間にわたって添加した０反応混合物はその後４時間振盪し吸引ろ過した ．ろ過動は無水炭酸カリウム（１０ｇ−１時間）と共に振盪しろ過した．溶媒は ロータリーエバポレータで除去し、塩化メチレン（１００ｍＬ）を添加した．有 ｉ溶液（ｏｒｇａｎｉｃ　５ｏｌｕｔｉｏｎ）は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ 、ろ過し、溶媒をロータリーエバポレータで除去した．残渣を減圧上蒸留し、純 物質ｂｐ６６−６８℃（０．　４　Ｗ　Ｈｚ）、ｎ”１．４８６０、１６．５１ ｇ（５７％）を得た。

２−　５−メ　ルチオ　ルー２−７１ル　ー　−ビロキシー３−　トー４ージヒ ドロキシエチルーブチロ−　ン（ＭＴＭＦ旦Ｌ）東這製 Ｌ−アスコルビン酸（８．８　ｇ．　０．０　５モル）は、１時間窒素でパージ ングした水６２ｍＬに溶解した．蒸留したばかりの２−メチルチオ−メチル−２ ．５−ジメトキシ−２．５−ジヒドロフラン、不溶の小滴は、塩化メチレン処理 により除去した．水性画分は冷凍し、凍結乾燥して粗物質１４．２ｇ（９８％） を得た．アモルファス固体は酢酸エチル１００ｍＬに溶解し、脱色木炭（ｄｅｃ ｏｌｏｒｉｚｉｎｇｃｈａｒｃｏａｌ）　３　ｇ及びセライト３ｇと共に振盪し た．ろ過後溶媒は真空中で除去し、アモルファスの物質１２．７ｇ（８８％）、 焼結温度（ｓｉｎｔｅｒｓ）　４　０　４　２℃、を得た。

実施例５ ＭＭＦＢＬの調製 ２−　キシメ　ルフーンの−　１ フルフリルアルコール（２　２　５ａＬ．　２．６モル）及びヨードメタン（１ 　６　２ａＬ．　２．６モル）は、機械的振盪器及び冷却還流器を装着したＩＬ の３つ首フラスコに入れた．その冷（−１０℃）混合物に粉末水酸化カリウム（ １４８ｇ．２．６モル）を少量ずつ添加した．ＫＯＨ添加後、環境温皮下反応混 合物を６時間振盪した。

冷水（２００＋＊Ｌ）を加え有機画分をエーテル（３ｘ３００＊Ｌ）で抽出した ．エーテル抽出物を乾燥させ（無水５ａｚｓｏａ）　溶媒は蒸発させた．粗物質 を蒸留し、無色の液体として所望化合物（ｂｐ　１３０−１３４°）１９３ｇ　 （６６％）を得た。

２−メ　キシメチル−２　５−ジメ　キシ−２　５−ジヒ゛ロフｊ」ゴＩ乱製 ２−メト牛ジメチルフラン（１２０，４ｇ、１．０７モル）、無水メタノール（ ２５０ｍｌ、６．１’　８モル）、無水炭酸ナトリウム（１９０ｇ）、及び塩化 メチレン（２５０ｍＲ）を、機械的振盪器及び付加用じょうご（ａｄｄｉｔｉｏ ｎ　ｆｕｎｎｅｌ）を装着した３Ｌの３つ首フラスコに入れた。混合物は−１０ 乃至−１５℃に冷却し、振盪しなから５００ｗ１１無水メタノールに対する臭素 （５３ｗｒ１．　１．０４モル）の水冷溶液を滴下して加えた。臭素溶液を添加 して４時間後、混合物は吸収ろ過した。余分な溶媒はロータリーエバポレータで 除去し、粗物質は減圧下蒸留し無色の２−メトキシメチル−２，５−ジメトキシ −２，５−ジヒドロフラン（１１８，３ｇ、６５％）、ｂｐ、５７−５８℃（０ ，２＊ｍ　Ｈｇ）、ｎ”−１，４４１４を得た。

−メ　キシ　ルー　−１ル　−２−ヒ′ロキＺユ１ユ欠トー　−ジヒ′ロキシエ 　ル゛　ロー　トン　ＭＭＦＢＬ　Ｏ量、裂。

蒸留水（３７５ｍＬ）は、磁気振盪棒を装置したＩＬの３つ首フラスコ中で１． ５時間ガスを除去した。Ｌ−アスコルビン酸（７５，０ｇ）を加え、得られた溶 液に２−メトキシメチル−２，５−ジメトキシ−２，５−ジヒドロフラン（７４ ，９ｇ）を振盪しつつ１時間滴下して加えた。添加終了から４時間後、反応混合 物を凍結させ、パーティスフリーズモビル（Ｖｉｒｔｉｓ　Ｆｒｅｅｚｅ　ｍｏ ｂｉｌｅ）で部分的に除去（ｅｖａｃｕａｔｅｄ）　Ｌ／た。６５時間後、液化 した反応混合物を再び凍結させ、少なくとも１週間、１０−１５　ｍ１ｌｌｉｔ ｏｒｒ凍結乾燥させて、所望の物質（１１７，８４ｇ）を得た。

実施例６ 本実施例は、本発明の実施に用いられる典型的処方の幾つかを例示する。

人−Ｊ」痕褌１方 処方：　？Ｉｇ／錠 ＭＴＭＦ　Ｂ　Ｌ　２００．００ リン酸シアカルシウム　７０．００ プルロニツタ（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、Ｆ−６８）　３０．００ラウリル硫酸ナトリ ウム　１５．００ ポリビニルピロリドン　１５．００ カルポワックス（Ｃａｒｂｏｗａｘ）１５００　５．００３Ａアルコール５０ｄ 、／１００錠コーンスターチ　３０．００乾燥ニ ラウリル硫酸ナトリウム　３．００ ステアリン酸マグネシウム　−Ｌ並 総重量　３５０．００ 手順ニーＭＴＭＦＢＬ、クエン酸、プルロニフクＦ−６８、ラウリル硫酸ナトリ ウム、ラクトース、及びリン酸シアカルシウムを混合する。階６０メツシュスク リーンに通す。篩にかけた（ｓｃｒｅｅｎｅｄ）混合物を、ポリビニルピロリド ン、カルボワックス（Ｃａｒｂｏｗａｘ）　１５００及び６０００を含有するア ルコール溶液と共に顆粒状にする。必要な場合、アルコールを更に添加し、粉状 の混合物をペースト状の塊りにする。コーンスターチを加え、均一な湿った顆粒 が形成される迄混合し続ける。湿った顆粒状物を隘１０スクリーンに通し、１０ ０℃のオーシンで約４時間乾燥する。乾燥させた顆粒状物を隘１６スクリーンを 用いて篩にかけラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを加えて 混合し錠剤製造機で圧縮して所定の形態とする（右　５Ｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏ ｎｓ）。

ＭＭＦＢＬについて同様の錠剤が調製される。

Ｂ、カプセルのノ 処　方　：　ｌ’１ｇ／カプセル ＭＴＭ　Ｆ　Ｂ　Ｌ　１００．００ クエン酸　１．００ プルロー１−Ｚｌり（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ−６８４０，００ラウリル硫酸ナト リウム　２０．００ ラクトース　益り並 ステアリン酸マグネシウム　１．００ 手順ニーＭＴＭＦＢＬ、クエン酸、プルロー１−ンク（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ− ６８、ラウリル硫酸ナトリウム及びラクトースを混合する。

隘８０スクリーンに通す。ステアリン酸マグネシウムを添加混合し適当なサイズ の２−ピースゼラチンカプセルに包む。

ＭＭＦＢＬについて同様のカプセルが調製される。

ｃ、”　”几 処方： ＭＴＭＦＢＬ　Ｂ　■／１ｏｉｄ　２００ベンジルアルコール、ＵＦ　■／１０ Ｍ１５０．０メチルパラベン、ＵＳＰ　■／１０ｄ　１８．０プロピルパラベン 、ＵＳＰ　■／１０ｄ　２．０水　ｗ１１０ 手順ニーパラベンを６０乃至７０℃にて約８．５−の水に溶解する。溶液を４０ ℃に冷却し、ベンジルアルコールを加える。得られた溶液を室温まで冷却し、Ｍ ＴＭＦＢＬを加える。その懸濁液を殺菌された容器に移す。適切なサイズのバイ アルに入れ、軽くふたをして半時間、１１０℃＜１５　ｐ、ｓ、ｉｏｇ、）でオ ートクレーブで処理する。この処方１ミリリツトルは活性化合物２０■Ｓを放出 する。

ＭＭＦＢＬを含有する消化管外投与用の処方は同様にして調製される。

手続補正書帽発） 平成　２年５月２１を日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．炎症の治療を必要とする哺乳類におけるそうした治療の方法であって、以下 の式で表される群より選択される、抗炎症効果量の化合物を投与することから成 る方法：▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＸは硫黄または酸素； Ｒは低級アルキル； ｎは２，３また は４；Ｒ１２は水素、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。 ２．当該化合物が次の式で表される請求項第１項の方法：▲数式、化学式、表等 があります▼ ３．当該化合物が次の式で表される請求項第１項の方法：▲数式、化学式、表等 があります▼ ４．当該化合物が次の式で表される請求項第１項の方法：▲数式、化学式、表等 があります▼５．当該化合物が次の式で表される、請求項第１項の方法：▲数式 、化学式、表等があります▼ ６．当該化合物が次の式で表される請求項第１項の方法：▲数式、化学式、表等 があります▼ ７．当該化合物が次の式で表される請求項第１項の方法：▲数式、化学式、表等 があります▼ ８．当該化合物が次の式で表される請求項第１項の方法：▲数式、化学式、表等 があります▼ ９．当該化合物が次の式で表される請求項第１項の方法：▲数式、化学式、表等 があります▼ １０．当該哺乳類か動物である請求項第１，２，３，４，５，６，７，８または ９項の方法。 １１．当該哺乳類がヒトである請求項第１，２，３，４，５，６，７，８または ９項の方法。