JP2848634B2 - 免疫抑制作用を有する医薬 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、イメキソン（Imexson）を含有する、免疫
抑制作用を有する医薬に関する。
抑制作用を有する医薬に関する。
特に本発明は、自己免疫疾患、Ｂ細胞または形質細胞
−腫瘍形成、リンパ芽球系リンパ球、組織−または器官
移植後の反発作用、ウイルス性またはレトロウイルス性
感染症、たとえばAIDSまたはARC（AIDS related comple
x）の治療のための、イメキソンを含有する医薬に関す
る。一般にイメキソンは、病態生理学的に高いＢリンパ
球増殖またはＢリンパ球活性化が観察されるような疾病
の治療の際に使用することができる。
−腫瘍形成、リンパ芽球系リンパ球、組織−または器官
移植後の反発作用、ウイルス性またはレトロウイルス性
感染症、たとえばAIDSまたはARC（AIDS related comple
x）の治療のための、イメキソンを含有する医薬に関す
る。一般にイメキソンは、病態生理学的に高いＢリンパ
球増殖またはＢリンパ球活性化が観察されるような疾病
の治療の際に使用することができる。
さらに本発明の対象は、組合せ製剤として作用物質イ
メキソン及び他の有効な化学療法薬、たとえば付加的な
免疫抑制薬または抗ウイルス作用化合物を含有する医薬
である。
メキソン及び他の有効な化学療法薬、たとえば付加的な
免疫抑制薬または抗ウイルス作用化合物を含有する医薬
である。
次の構造式を有するイメキソンの系統的名称は、４−
イミノ−1,3−ジアザビシクロ−（3.1.0）−ヘキサン−
２−オンである： イメキソンはその構造に関して、今まで治療に使用さ
れた他の作用物質とは比較することができない。さらに
意想外に見出されたＢリンパ球に対する優れた作用は、
今まで公知の他の免疫抑制作用の化合物と比較にならな
い。
イミノ−1,3−ジアザビシクロ−（3.1.0）−ヘキサン−
２−オンである： イメキソンはその構造に関して、今まで治療に使用さ
れた他の作用物質とは比較することができない。さらに
意想外に見出されたＢリンパ球に対する優れた作用は、
今まで公知の他の免疫抑制作用の化合物と比較にならな
い。
イメキソンおよびその製造方法は、米国特許第408398
7号明細書から公知である。この化合物は、この明細書
には免疫刺激特性を有する制ガン作用治療剤として記載
されている。この制ガン作用は、ラツトにおいてイメキ
ソンの投与後、ウオーカー（Walker）肉腫256の腫瘍成
長を阻止することが証明されている。この免疫抑制作用
は、イメキソンの投与後に白血球の増加ならびに抗体形
成性脾臓細胞の数の増加を観察することができる試験か
ら導き出すことができた。このことから得られたイメキ
ソンの薬学的意義は、この米国特許明細書によると、イ
メキソンが急速に分裂するガン細胞の成長に著しく影響
を与え、場合により腫瘍を退縮させることができるとい
う点にある。米国特許第4083987号明細書によれば、イ
メキソンの有利な効果は、制ガン作用と同時に現われ
る、弱まつた生体独自の免疫防御システムを強化する点
にある。
7号明細書から公知である。この化合物は、この明細書
には免疫刺激特性を有する制ガン作用治療剤として記載
されている。この制ガン作用は、ラツトにおいてイメキ
ソンの投与後、ウオーカー（Walker）肉腫256の腫瘍成
長を阻止することが証明されている。この免疫抑制作用
は、イメキソンの投与後に白血球の増加ならびに抗体形
成性脾臓細胞の数の増加を観察することができる試験か
ら導き出すことができた。このことから得られたイメキ
ソンの薬学的意義は、この米国特許明細書によると、イ
メキソンが急速に分裂するガン細胞の成長に著しく影響
を与え、場合により腫瘍を退縮させることができるとい
う点にある。米国特許第4083987号明細書によれば、イ
メキソンの有利な効果は、制ガン作用と同時に現われ
る、弱まつた生体独自の免疫防御システムを強化する点
にある。
一般に、先行技術から免疫抑制薬はそれ自体以前から
公知である（Pharmazie unserer Zeit 1,2−８（1972）
およひ12,20−29（1983））。ここで、これとの関連で
使用されている用語“免疫抑制”とは、一般に、たとえ
ば抗血清、電離性放射線または特殊な治療薬を用いる多
様な種類の、免疫応答の非特異的抑圧を表わす。
公知である（Pharmazie unserer Zeit 1,2−８（1972）
およひ12,20−29（1983））。ここで、これとの関連で
使用されている用語“免疫抑制”とは、一般に、たとえ
ば抗血清、電離性放射線または特殊な治療薬を用いる多
様な種類の、免疫応答の非特異的抑圧を表わす。
免疫抑制作用化学療法薬は、組織または器官の移植の
後および自己免疫疾患の治療の際に使用することができ
る。これら薬剤は、DNAおよびRNA合成に直接的ならびに
間接的に関与することにより、リンパ球の増殖を阻害す
る。この種の化合物には、シクロスポリン（Cyclospori
n）、葉酸−拮抗剤、プリン類緑体、アルキル化された
物質、たとえばシクロホスフアミドおよび特定のコルチ
コステロイドが所属する。しかしながらこのような、今
まで使用されていた免疫抑制薬の欠点は、処置生体が高
い程度で感染症になりやすいことが観察されたことであ
る。即ちこの薬剤は生体独自の免疫系を弱め、体液なら
びに細胞の免疫応答を抑制する。
後および自己免疫疾患の治療の際に使用することができ
る。これら薬剤は、DNAおよびRNA合成に直接的ならびに
間接的に関与することにより、リンパ球の増殖を阻害す
る。この種の化合物には、シクロスポリン（Cyclospori
n）、葉酸−拮抗剤、プリン類緑体、アルキル化された
物質、たとえばシクロホスフアミドおよび特定のコルチ
コステロイドが所属する。しかしながらこのような、今
まで使用されていた免疫抑制薬の欠点は、処置生体が高
い程度で感染症になりやすいことが観察されたことであ
る。即ちこの薬剤は生体独自の免疫系を弱め、体液なら
びに細胞の免疫応答を抑制する。
今まで公知の人為的に誘導された免疫抑制は次のよう
な多様な方法で達成することができた：抗原の投与、特
異的抗血清または抗体の投与、他の生物学的試薬、たと
えば抗リンパ球−抗血清の使用、免疫抑制作用化合物の
使用、放射線またはリンパ組織の外科的切除。
な多様な方法で達成することができた：抗原の投与、特
異的抗血清または抗体の投与、他の生物学的試薬、たと
えば抗リンパ球−抗血清の使用、免疫抑制作用化合物の
使用、放射線またはリンパ組織の外科的切除。
現在公知の免疫抑制薬、たとえば静細胞剤（Zytostat
ika）およびコルチコステロイドの免疫抑制特性は、投
与量に依存するが、非選択的である。つまりこれは全て
の免疫能力のある細胞に作用する。これらの化合物は、
多数の抗原に対する体液ならびに細胞免疫応答を阻害
し、非特異的にＴリンパ球またはＢリンパ球に作用す
る。目下のところ選択的医薬であるシクロスポリンＡ
も、Ｔリンパ球の増殖だけでなく、Ｔ細胞に依存しない
免疫プロセスをも抑制する。
ika）およびコルチコステロイドの免疫抑制特性は、投
与量に依存するが、非選択的である。つまりこれは全て
の免疫能力のある細胞に作用する。これらの化合物は、
多数の抗原に対する体液ならびに細胞免疫応答を阻害
し、非特異的にＴリンパ球またはＢリンパ球に作用す
る。目下のところ選択的医薬であるシクロスポリンＡ
も、Ｔリンパ球の増殖だけでなく、Ｔ細胞に依存しない
免疫プロセスをも抑制する。
従つて、病理学的に強化もしくは高められた免疫メカ
ニズムと特異的に干渉するが、体内で正常に進行する免
疫反応には影響しない免疫抑制薬が非常に重要になつて
いる。このように特異的に作用する免疫抑制物質は今日
まで公知ではなかつた。
ニズムと特異的に干渉するが、体内で正常に進行する免
疫反応には影響しない免疫抑制薬が非常に重要になつて
いる。このように特異的に作用する免疫抑制物質は今日
まで公知ではなかつた。
従つて、本発明の課題は、このような新規免疫抑制作
用剤を提供することであつた。
用剤を提供することであつた。
意想外にも、前記課題は、イメキソンを免疫抑制剤と
して使用することにより解決されることが判明した。こ
のイメキソンは、特異的にＢ細胞増殖またはＢ細胞活性
化を抑制する。イメキソンは、有利に、Ｂ細胞のポリク
ロナール活性化または増殖が病態生理学的、症候的また
は臨床的に関連している全ての疾患の処置に使用するこ
とができる。
して使用することにより解決されることが判明した。こ
のイメキソンは、特異的にＢ細胞増殖またはＢ細胞活性
化を抑制する。イメキソンは、有利に、Ｂ細胞のポリク
ロナール活性化または増殖が病態生理学的、症候的また
は臨床的に関連している全ての疾患の処置に使用するこ
とができる。
この意味で、たとえば次の疾患の治療があげられる：
自己免疫疾患、たとえばリウマチ様関節炎、糖尿病タイ
プＩ、乾癬、全身性エリテマトーデス；組織または臓
器、たとえば皮ふ、骨髄または腎臓移植後の反発反応；
それぞれの由来のウイルス性またはレトロウイルス性感
染症、たとえばARC（AIDS related complex）およびAID
Sならびにこれらの前駆期;B細胞白血病およびリンパ
腫、たとえば慢性リンパ性白血病、リンパ芽球性リンパ
腫（バーキツトリンパ腫;Burkitt−Lymzshom等）または
Ｂ細胞／形質細胞新生物、たとえば形質細胞腫（多発性
骨髄腫）。
自己免疫疾患、たとえばリウマチ様関節炎、糖尿病タイ
プＩ、乾癬、全身性エリテマトーデス；組織または臓
器、たとえば皮ふ、骨髄または腎臓移植後の反発反応；
それぞれの由来のウイルス性またはレトロウイルス性感
染症、たとえばARC（AIDS related complex）およびAID
Sならびにこれらの前駆期;B細胞白血病およびリンパ
腫、たとえば慢性リンパ性白血病、リンパ芽球性リンパ
腫（バーキツトリンパ腫;Burkitt−Lymzshom等）または
Ｂ細胞／形質細胞新生物、たとえば形質細胞腫（多発性
骨髄腫）。
自己免疫疾患としては、文献中に一般に、自己抗体の
形成に病因的意味があるような患者が挙げられている。
これらの自己抗体は、個体特有の抗原に対向し、従つて
個体特有臓器、細胞またはタンパク質の分解を引き起こ
す。この免疫系の病的過反応は、特異的に作用する免疫
抑制剤を用いて抑圧することができる。
形成に病因的意味があるような患者が挙げられている。
これらの自己抗体は、個体特有の抗原に対向し、従つて
個体特有臓器、細胞またはタンパク質の分解を引き起こ
す。この免疫系の病的過反応は、特異的に作用する免疫
抑制剤を用いて抑圧することができる。
さらに、意想外に、イメキソンは、Ｂ細胞の増殖を投
与量に応じて阻止することが判明した。イメキソンは、
それ自体直接または生理学的に認容性の付加塩の形で使
用することができる。
与量に応じて阻止することが判明した。イメキソンは、
それ自体直接または生理学的に認容性の付加塩の形で使
用することができる。
本発明の意味における“免疫抑制”という表現は、一
般に、自然誘因性の免疫学的非応答性、人為的誘因性の
非応答性および自己または外来抗原に関する個体の病理
学的誘因性の寛容性の全ての形態を含む。
般に、自然誘因性の免疫学的非応答性、人為的誘因性の
非応答性および自己または外来抗原に関する個体の病理
学的誘因性の寛容性の全ての形態を含む。
イメキソンの免疫抑制作用は、ヒトＢリンパ球の増殖
の阻止により証明することができ、この場合、増殖は実
験的にＢ細胞成長因子（Ｂ−cell−growth facfor＝BCG
F）により引き起こされる。
の阻止により証明することができ、この場合、増殖は実
験的にＢ細胞成長因子（Ｂ−cell−growth facfor＝BCG
F）により引き起こされる。
さらに、イメキソンの薬学的特性は、コンカナバリン
Ａ（ConA）誘因性のマウス脾臓細胞（LTT）の増殖、植
物凝集素（PHA）誘因性のヒトリンパ球の増殖ならびに
腫瘍成長阻止検定により確認することができた。
Ａ（ConA）誘因性のマウス脾臓細胞（LTT）の増殖、植
物凝集素（PHA）誘因性のヒトリンパ球の増殖ならびに
腫瘍成長阻止検定により確認することができた。
休止Ｂ細胞を刺激して増殖させるため、２つの信号が
必要である。第１の信号は抗原または抗μにより媒介さ
れる活性化信号である。この活性化信号の伝達は、最終
的にＢ細胞表面上にＢ細胞成長因子（BCGF）に関するレ
セプターが発現する結果をもたらした。BCGFは、17000
〜18000Dの分子量を有する、可溶性のＴ細胞から分泌さ
れるリンフオカインである。Ｂ細胞上のBCGF−レセプタ
ーの発現は、このＢ細胞に、BCGFの増殖信号に関する反
応を可能にしている。通常は、Ｂ細胞はこの２つの信号
プロセスにより休止状態から増殖期へ移行する。
必要である。第１の信号は抗原または抗μにより媒介さ
れる活性化信号である。この活性化信号の伝達は、最終
的にＢ細胞表面上にＢ細胞成長因子（BCGF）に関するレ
セプターが発現する結果をもたらした。BCGFは、17000
〜18000Dの分子量を有する、可溶性のＴ細胞から分泌さ
れるリンフオカインである。Ｂ細胞上のBCGF−レセプタ
ーの発現は、このＢ細胞に、BCGFの増殖信号に関する反
応を可能にしている。通常は、Ｂ細胞はこの２つの信号
プロセスにより休止状態から増殖期へ移行する。
イメキソンは、この工程を、コンカナバリンＡ（Con
A）誘因性および植物凝集素（PHA）誘因性のリンパ球増
殖ならびにメチルコラントレン誘因性線維肉腫細胞（Me
th A）の自然発生的増殖に影響しないかまたは10〜30倍
の高い濃度でのみ影響するというかぎりにおいて特異的
に抑制する。
A）誘因性および植物凝集素（PHA）誘因性のリンパ球増
殖ならびにメチルコラントレン誘因性線維肉腫細胞（Me
th A）の自然発生的増殖に影響しないかまたは10〜30倍
の高い濃度でのみ影響するというかぎりにおいて特異的
に抑制する。
イメキソンの抗レトロウイルス性作用は、ラウシヤー
・ウイルス・ロイケミー・モデルス（Rauscher−Virus
−Leukamie−Modells）（例５参照）を用いて確認する
ことができた。リンパ腫の自然発生に対するイメキソン
の作用およびマウスにおける抗核抗体の合成（例６）
は、自己免疫疾患に関する動物モデルでの効果を実証す
る。
・ウイルス・ロイケミー・モデルス（Rauscher−Virus
−Leukamie−Modells）（例５参照）を用いて確認する
ことができた。リンパ腫の自然発生に対するイメキソン
の作用およびマウスにおける抗核抗体の合成（例６）
は、自己免疫疾患に関する動物モデルでの効果を実証す
る。
イメキソンは、他の免疫抑制剤、たとえばシクロスポ
リンＡ、シアメキソンまたはアザチオプリン、ならびに
抗レトロウイルス活性物質、たとえばアジドチミジン
（AZT）との組合せ製剤として使用することもできる。
リンＡ、シアメキソンまたはアザチオプリン、ならびに
抗レトロウイルス活性物質、たとえばアジドチミジン
（AZT）との組合せ製剤として使用することもできる。
同様にイメキソンを、静細胞剤（Cytostatika）、た
とえばシス−白金錯体（Cis−Platin−Komplex）、たと
えばシス−ジアミノジツクロロ白金、またはアドリアマ
イシン（Adriamysin）、シクロホスフアミド（Cyclopho
sphamid）、ビンクリスチン（Vincristin）、タモキシ
フエン（Tamoxifen）、メトトレキサート（Methotrexa
t）または５−フルオロウラシル等と組合せることもで
きる。この関係で、この種の組合せ製剤の使用は、自己
免疫疾患を制御するプラスマフアレーゼ（Plasmaphares
e）に関連して特に興味深い。
とえばシス−白金錯体（Cis−Platin−Komplex）、たと
えばシス−ジアミノジツクロロ白金、またはアドリアマ
イシン（Adriamysin）、シクロホスフアミド（Cyclopho
sphamid）、ビンクリスチン（Vincristin）、タモキシ
フエン（Tamoxifen）、メトトレキサート（Methotrexa
t）または５−フルオロウラシル等と組合せることもで
きる。この関係で、この種の組合せ製剤の使用は、自己
免疫疾患を制御するプラスマフアレーゼ（Plasmaphares
e）に関連して特に興味深い。
組合せ療法を使用する場合、作用物質はいわゆる固定
組合せ（つまり、双方の作用物質が同時に存在する１つ
の製剤処方）に加工するか、またはいわゆる自由な組合
せ（この場合作用物質は製剤処方の形で、個体により選
択可能な投与量の割合で同時かまたは前後して投与され
る）を選択することができる。
組合せ（つまり、双方の作用物質が同時に存在する１つ
の製剤処方）に加工するか、またはいわゆる自由な組合
せ（この場合作用物質は製剤処方の形で、個体により選
択可能な投与量の割合で同時かまたは前後して投与され
る）を選択することができる。
医薬品の製造のために、イメキソンを自体公知の方法
で適当な調剤学的に担持物質と混合し場合により造粒
し、たとえば圧縮して錠剤または糖衣錠コアにする。同
様に、差込式カプセル中に混合物を充填することが可能
である。相応する助剤を添加しながら、水、油（たとえ
ばオリーブ油）または高分子ポリマー（たとえばポリエ
チレングリコール）中の溶液または懸濁液を製造し、注
射溶液、軟質ゼラチンカプセル剤、シロツプ剤または点
滴剤に加工することもできる。
で適当な調剤学的に担持物質と混合し場合により造粒
し、たとえば圧縮して錠剤または糖衣錠コアにする。同
様に、差込式カプセル中に混合物を充填することが可能
である。相応する助剤を添加しながら、水、油（たとえ
ばオリーブ油）または高分子ポリマー（たとえばポリエ
チレングリコール）中の溶液または懸濁液を製造し、注
射溶液、軟質ゼラチンカプセル剤、シロツプ剤または点
滴剤に加工することもできる。
個体担持物質としては、たとえばデンプンもしくはデ
ンプン誘導体、糖、糖アルコール、セルロースもしくは
セルロース誘導体、界面活性剤、タルク、高分散性ケイ
酸、高分子脂肪酸またはその塩、ゼラチン、寒天、リン
酸カルシウム、動物性または植物性脂肪、ワツクスおよ
び個体高分子ポリマー（たとえばポリエチレングリコー
ルまたはポリビニルピロリドン）を使用することができ
る。経口投与に適した製剤は、所望の場合に矯味剤およ
び甘味剤を含有していてもよい。
ンプン誘導体、糖、糖アルコール、セルロースもしくは
セルロース誘導体、界面活性剤、タルク、高分散性ケイ
酸、高分子脂肪酸またはその塩、ゼラチン、寒天、リン
酸カルシウム、動物性または植物性脂肪、ワツクスおよ
び個体高分子ポリマー（たとえばポリエチレングリコー
ルまたはポリビニルピロリドン）を使用することができ
る。経口投与に適した製剤は、所望の場合に矯味剤およ
び甘味剤を含有していてもよい。
作用物質のイメキソンの投与量は、個体の年令、性な
らびに治療すべき適応症の種類に依存する。
らびに治療すべき適応症の種類に依存する。
原則的に、体重1kg当りイメキソン0.1〜100mgを毎
日、経口、静脈内、皮下または筋肉内に投与することが
できることを前定にすることができる。しかし体重1kg
当り５〜50mg特に５〜20mgの量が有利である。これら作
用物質量は、毎日１回〜３回投与することができる。
日、経口、静脈内、皮下または筋肉内に投与することが
できることを前定にすることができる。しかし体重1kg
当り５〜50mg特に５〜20mgの量が有利である。これら作
用物質量は、毎日１回〜３回投与することができる。
イメキソンの特異的免疫抑制効果を次の実施例につき
詳説する。
詳説する。
例１ ヒトＢリンパ球のBCGF依存性増殖 末梢のヒトＢ細胞の増殖およびBCGF増殖検定を次のよ
うに実施した（a.Eur.J.Immun.16,350（1986））： 増殖したヒトＢリンパ球を完全RPMI1640媒体（ストレ
プトマイシン／ペニシリン、Ｌ−グルタミン、２−メル
カプトエタノール、FCS）を用いて２回洗浄し、３×105
細胞/mlに調節する。この懸濁液160mlを、それぞれマイ
クロ滴定プレート中のくぼみごとにピペツトで添加し
た。疑似抗原としてHFCμＳ−IgG溶液10ml（300μg/m
l）を添加し、成長因子としてBCGF（Cellular Products
Incorpovated）20μｌを追加した。これに試験すべき
化合物20μｌを10倍濃度でピペツトで添加した。この培
養物を、CO2５％、相対湿度95％、37℃で合計140時間イ
ンキユベートした。インキユベーシヨン時間終了の16時
間前にそれぞれの培養物を〔3H〕−チミジン溶液の１μ
Ciでパルス標識した。この試験の終りに、細胞を収穫装
置（Harvester）を用いて収穫し、組み込まれた放射能
を液体シンチレーシヨンカウンターで測定した。
うに実施した（a.Eur.J.Immun.16,350（1986））： 増殖したヒトＢリンパ球を完全RPMI1640媒体（ストレ
プトマイシン／ペニシリン、Ｌ−グルタミン、２−メル
カプトエタノール、FCS）を用いて２回洗浄し、３×105
細胞/mlに調節する。この懸濁液160mlを、それぞれマイ
クロ滴定プレート中のくぼみごとにピペツトで添加し
た。疑似抗原としてHFCμＳ−IgG溶液10ml（300μg/m
l）を添加し、成長因子としてBCGF（Cellular Products
Incorpovated）20μｌを追加した。これに試験すべき
化合物20μｌを10倍濃度でピペツトで添加した。この培
養物を、CO2５％、相対湿度95％、37℃で合計140時間イ
ンキユベートした。インキユベーシヨン時間終了の16時
間前にそれぞれの培養物を〔3H〕−チミジン溶液の１μ
Ciでパルス標識した。この試験の終りに、細胞を収穫装
置（Harvester）を用いて収穫し、組み込まれた放射能
を液体シンチレーシヨンカウンターで測定した。
例２ コンカナバリンＡ（ConA）誘因性のマウス脾細胞の増殖 CB6F1マウスの脾細胞（４×105）を、マイクロ滴定プ
レート（Nunc GmbH,Wiesbaden,FRG）中のConA0.5μg/ml
および異なる濃度のイメキソンと一緒に各６個のバツチ
中で合計48時間インキユベートした。インキユベーシヨ
ン時間終了の５時間前に培養物を〔3H〕−チミジンでパ
ルス標識し、引き続きガラス繊維濾板上でマルチサンプ
ル収穫装置（Multesample Harvester）（Skatron A.S.,
Lier,Norwegen）を用いて収穫する。濾板を乾燥させ、
放射能を、パツカード（Packerd）のシンチレーシヨン
分光光度計で測定した。
レート（Nunc GmbH,Wiesbaden,FRG）中のConA0.5μg/ml
および異なる濃度のイメキソンと一緒に各６個のバツチ
中で合計48時間インキユベートした。インキユベーシヨ
ン時間終了の５時間前に培養物を〔3H〕−チミジンでパ
ルス標識し、引き続きガラス繊維濾板上でマルチサンプ
ル収穫装置（Multesample Harvester）（Skatron A.S.,
Lier,Norwegen）を用いて収穫する。濾板を乾燥させ、
放射能を、パツカード（Packerd）のシンチレーシヨン
分光光度計で測定した。
例３ ヒトリンパ球の植物凝集素（PHA）誘因性増殖 ヒト完全血液1mlをPHA溶液500μｇ（500μg/ml）およ
びDMEM媒体48mlで希釈した。その都度、バツチの200μ
ｌに試験すべき濃度のイメキソン20μｌを各６個のバツ
チ中で混合し、４日間インキユベートした。〔3H〕−チ
ミジンを用いてパルス標識した後に、さらに24時間イン
キユベートし、収穫し、例２の記載と同様に評価した。
びDMEM媒体48mlで希釈した。その都度、バツチの200μ
ｌに試験すべき濃度のイメキソン20μｌを各６個のバツ
チ中で混合し、４日間インキユベートした。〔3H〕−チ
ミジンを用いてパルス標識した後に、さらに24時間イン
キユベートし、収穫し、例２の記載と同様に評価した。
例４ 腫瘍成長抑制検定（TGI） メチルコラントレン誘因線維肉腫（MethA）を固有の
腫瘍セルバンク（Tumorzellbank）から得て、BC6F1マウ
スに腹腔内に接種した。
腫瘍セルバンク（Tumorzellbank）から得て、BC6F1マウ
スに腹腔内に接種した。
MethA細胞１×104をDMEM媒体中の試験すべき濃度のイ
メキソンと共に48時間にわたりインキユベートした。イ
ンキユベーシヨン時間終了の３時間前に、〔3H〕チミジ
ンでパルス標識し、収穫し、例２の記載と同様に評価し
た。
メキソンと共に48時間にわたりインキユベートした。イ
ンキユベーシヨン時間終了の３時間前に、〔3H〕チミジ
ンでパルス標識し、収穫し、例２の記載と同様に評価し
た。
表１に記載の値は、代表的な実験の結果を示してい
る。これは、TGI−LTT（ConA PHA）−ならびにBCGF検定
でのイメキソンを用いた調査の結果、つまりイメキソン
のMethA肉腫細胞増殖、Ｔリンパ球増殖およびＢ細胞増
殖への影響を示している。イメキソンは、１μg/mlの濃
度でBCGF誘因性のＢ細胞増殖を著しくかつ特異的に抑制
するが、それに反して、ConAまたはPHAにより誘導され
るリンパ球増殖は、＞10μg/mlの濃度でようやく著しく
阻止された。さらに、MethA肉腫細胞の自然発生的増殖
も同様に＞10μg/mlより上でようやく著しく阻止され
た。
る。これは、TGI−LTT（ConA PHA）−ならびにBCGF検定
でのイメキソンを用いた調査の結果、つまりイメキソン
のMethA肉腫細胞増殖、Ｔリンパ球増殖およびＢ細胞増
殖への影響を示している。イメキソンは、１μg/mlの濃
度でBCGF誘因性のＢ細胞増殖を著しくかつ特異的に抑制
するが、それに反して、ConAまたはPHAにより誘導され
るリンパ球増殖は、＞10μg/mlの濃度でようやく著しく
阻止された。さらに、MethA肉腫細胞の自然発生的増殖
も同様に＞10μg/mlより上でようやく著しく阻止され
た。
前記試験の結果を次の表１にまとめた： 例５ ラウシャー・ウイルス・ロイケミー・モデル（Rauscher
−Virus−Leukaemie−Modell）でのイメキソンの抗レト
ロウイルス効果 生後８〜９週間のメスのBalb/cマウスを、脾臓ホモジ
ネート0.2mlで感染させた動物（PBS中1:2に希釈）で感
染させた。０日（もしくは−１日）から13日目まで、動
物を毎日１回作用物質の記載した投与量で腹腔内に適用
した。７日目および14日目に個々の治療グループの動物
を殺し、脾臓重量をビールス血症尺度として測定した。
−Virus−Leukaemie−Modell）でのイメキソンの抗レト
ロウイルス効果 生後８〜９週間のメスのBalb/cマウスを、脾臓ホモジ
ネート0.2mlで感染させた動物（PBS中1:2に希釈）で感
染させた。０日（もしくは−１日）から13日目まで、動
物を毎日１回作用物質の記載した投与量で腹腔内に適用
した。７日目および14日目に個々の治療グループの動物
を殺し、脾臓重量をビールス血症尺度として測定した。
表２中に、試験結果をまとめている。イメキソンは、
アジドチミジンと同様の投与範囲で、ウイールスが原因
である脾臓重量の増加を制御する。
アジドチミジンと同様の投与範囲で、ウイールスが原因
である脾臓重量の増加を制御する。
例６ 自己免疫疾患におけるイメキソンの作用効果 マウスMRL1pr/1prは、年を取るにつれて自然にリンパ
節腫およびSLE類似症候群、たとえば抗核性自己抗体の
合成が進行する。
節腫およびSLE類似症候群、たとえば抗核性自己抗体の
合成が進行する。
この症候群の進行に関するイメキソンの予防効果の調
査のため、生後11週間のMRLマウスにイメキソンとシク
ロホスフアミドを記載適用量で毎日１回腹腔内適用し
た。リンパ節腫の数および抗核抗体の濃度を測定した。
イメキソンの治療能力について調査した際に、いずれの
動物も少なくともリンパ節腫が成長した後のMRL（約生
後14週間の動物を、同様に、毎日、記載投与量のイメキ
ソンおよびシクロホスフアミドで処置した。測定パラメ
ーターは、再度リンパ節腫の数ならびに自己抗体価（Ti
ter der Autoantikoerper）であつた。
査のため、生後11週間のMRLマウスにイメキソンとシク
ロホスフアミドを記載適用量で毎日１回腹腔内適用し
た。リンパ節腫の数および抗核抗体の濃度を測定した。
イメキソンの治療能力について調査した際に、いずれの
動物も少なくともリンパ節腫が成長した後のMRL（約生
後14週間の動物を、同様に、毎日、記載投与量のイメキ
ソンおよびシクロホスフアミドで処置した。測定パラメ
ーターは、再度リンパ節腫の数ならびに自己抗体価（Ti
ter der Autoantikoerper）であつた。
この試験の結果は、イメキソンが極めて良好な認容性
で、自然発生したリンパ節腫の数およびDNA特異的抗体
濃度を低下させることを示している。すでにリンパ腫を
有する動物を用いた治療バツチでもイメキソンの効果が
明らかである。リンパ節腫の数、同様に自己抗体価は投
与量に応じて減少した。
で、自然発生したリンパ節腫の数およびDNA特異的抗体
濃度を低下させることを示している。すでにリンパ腫を
有する動物を用いた治療バツチでもイメキソンの効果が
明らかである。リンパ節腫の数、同様に自己抗体価は投
与量に応じて減少した。
例７ イメキソンの製剤の製造 適当な医薬製剤として、たとえば次の組成を有する、
作用物質100mgを有するフイルム錠剤が効奏した： 重量／個/mg イメキソン 100,000 ラクトース・１H2O 63,000 ポリ（Ｏ−カルボキシメチル）デンプン,Na塩 7,000 ポリ（１−ビニル−２−ピロリドン）25000 4,000 ポリ（Ｏ−カルボキシメチル）デンプン,Na塩 3,000 微細結晶セルロース 20,000 二酸化ケイ素（高分散性） 1,500 ステアリン酸マグネシウム 1,500 コア重量 200,000 次にこのフイルム錠剤を、通常の方法で得られたイメ
キソンコアのフイルム糖衣錠化により製造した。
作用物質100mgを有するフイルム錠剤が効奏した： 重量／個/mg イメキソン 100,000 ラクトース・１H2O 63,000 ポリ（Ｏ−カルボキシメチル）デンプン,Na塩 7,000 ポリ（１−ビニル−２−ピロリドン）25000 4,000 ポリ（Ｏ−カルボキシメチル）デンプン,Na塩 3,000 微細結晶セルロース 20,000 二酸化ケイ素（高分散性） 1,500 ステアリン酸マグネシウム 1,500 コア重量 200,000 次にこのフイルム錠剤を、通常の方法で得られたイメ
キソンコアのフイルム糖衣錠化により製造した。
たとえば作用物質10mg、50mg、200mgまたは500mgを有
するフイルム錠剤を相応する方法で製造した。
するフイルム錠剤を相応する方法で製造した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エルマール・ボージース ドイツ連邦共和国ヴアインハイム・デル プシユトラーセ 11 (72)発明者 ウーヴエ・ビツカー ドイツ連邦共和国ベンスハイム・フラン ケンシユトラーセ 25 (72)発明者 ヴオルフガング・カンペ ドイツ連邦共和国ヘツデスハイム・アホ ルンシユトラーセ 42 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/395 C07D 487/04 132 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】高いＢ−リンパ球活性化を伴う疾病の治療
のための、イメキソンを含有する免疫抑制作用を有する
医薬。 - 【請求項２】Ｂ−細胞リンパ腫、Ｂ−細胞白血病および
／またはＢ−細胞／形質細胞新形成に含まれるＢ−細胞
の増殖を抑制するイメキソンを含有する医薬。 - 【請求項３】自己免疫疾患の予防および／または治療の
ための請求項１記載の医薬。 - 【請求項４】レトロウイルス感染症の予防および／また
は治療のための請求項１記載の医薬。 - 【請求項５】AIDSまたはARCの予防および／または治療
のための請求項１記載の医薬。 - 【請求項６】他の免疫抑制作用を有する薬物とイメキソ
ンとを含有する請求項１記載の医薬。 - 【請求項７】抗レトロウイルス作用を有する薬物とイメ
キソンとを組み合わせる請求項１記載の医薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3825667A DE3825667A1 (de) | 1988-07-28 | 1988-07-28 | Verwendung von imexon als immunsuppressivum |
| DE3825667.3 | 1988-07-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0288521A JPH0288521A (ja) | 1990-03-28 |
| JP2848634B2 true JP2848634B2 (ja) | 1999-01-20 |
Family
ID=6359767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1194417A Expired - Fee Related JP2848634B2 (ja) | 1988-07-28 | 1989-07-28 | 免疫抑制作用を有する医薬 |
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| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0352652B1 (ja) |
| JP (1) | JP2848634B2 (ja) |
| KR (1) | KR0135757B1 (ja) |
| AT (1) | ATE117551T1 (ja) |
| AU (1) | AU619027B2 (ja) |
| CA (1) | CA1333771C (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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|---|---|---|---|---|
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1988
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-
1989
- 1989-07-21 DE DE58908926T patent/DE58908926D1/de not_active Expired - Fee Related
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- 1989-07-28 KR KR1019890010705A patent/KR0135757B1/ko not_active IP Right Cessation
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