PT91293B

PT91293B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas com actividade imunossupressiva, contendo 4-imino-1,3-diazabiciclo -(3.1.0)-hexano-2-ona

Info

Publication number: PT91293B
Application number: PT91293A
Authority: PT
Inventors: Elmar Bosies; Dieter Herrmann; Rainer Haag; Uwe Bicker; Wolfgang Kamp
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1988-07-28
Filing date: 1989-07-27
Publication date: 1995-03-01
Also published as: EP0352652A3; ATE117551T1; DE3825667A1; IE66680B1; HU206827B; IE892448L; KR0135757B1; CA1333771C; PT91293A; AU619027B2; HUT52378A; PH26684A; DE3825667C2; DE58908926D1; DK363389D0; EP0352652B1; AU3887789A; DK363389A; JP2848634B2; IL91138A0

Description

Descrição referente à patente de invenção de BOEHRINGER L1ANNHEIN Gí.íBH, alemã, industrial e comercial, cotn sede em 6800 Nannheim 31, República Federal Alemã, (inventores: Dr. med. Dieter Hgrrmenn, Dr. rer. nat. Rainer Haag, Dr. phil.nat. Elmar Boises, Prof. Dr. Uwe Bicker, e Dr. rer. nat. Wolfgang Kampe, residentes na Alemanha Ocidental para,PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO ΏΞ COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COLI ACTIVIDADE IMUNOSSUPRESSIVA,

CONTENDO 4-ILIIN0-1,5-DIAZABICICLO-(5.1.0)-HEXANO-2-ONA.

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se à utilização de 4-imino-l,3-diazábiciclo-(3.1.0)-hexano-2-ona (imexona) para a preparação de composições farmacêuticas com actividade imunossupressiva.

A invenção refere-se, de maneira especial, à utilização de Imexona para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de doenças auto-imunes, neoplasias de células B ou de células de plasma, linfomas linfoblésticos, reacções de rejeição depois de transplantação de tecidos ou de órgãos e infecções virais ou retrovirais como,

por exemplo, SIDA ou ABC (complexo relacionado com SIDA). Geralmente, pode utilizar-se Imexona para o tratamento de doenças em que se observa uma proliferação de linfócitos B ou uma activação de linfócitoá DB patologicamente elevada.

Além disso, são também objecto da presente invenção composiçães farmacêuticas oue contêm como preparados de combinação a substância activa Imexona e um outro fármaco quimioterapêuticamente activo, por exemplo, um agente imuno-supressor adicional ou um composto antiviricamente activo .

A designação sistemática da Imexona, cuja fórmula de estrutura está representada na Bigura 1, é 4-imino-1,3-diazabiclico-(3.1.0)-hexano-2-ona:

H_OC-CH — C = NH ² V

I G -NH /

.

Relativamente à sua estrutura, a Imexona não é comparável com outras substâncias activas empregadas até hoje na terapia. Também a surpreendente actividade preferida descoberta relativamente aos B-linfócitos não encontra paralelo com outros compostos que actuam imuno-supressivamente até hoje conhecidos.

A Imexona e o processo para a sua preparação são conhecidos por meio da patente de invenção norte-americana número US-A 4 083 987. 0 composto é aí descrito como fármaco terapêutico cancerostaticamente, activo que possui propriedades de imuno-estimulação. A acção cancerostática foi demonstrada por meio de inibição do desenvolvimento de tumor de sarcoma de Walker 256 depois da administração de Imexona

em ratazanas. A actividade de imuno-estimulação pode demonstrar-se em ensaios em oue se pode observar um aumento de leucócitos, assim como um aumento do número de células de baço cue formam anticorpos, depois da aplicação de Imexona.

A importância farmacológica oue resulta desse facto da Imexona é prevista de acordo com a memória descritiva dessa patente norte-americana devida ao facto de a Imexona influenciar tão fortemente o desenvolvimento das células de cancro cue, em.certas circuntâncias, é possível o retrocesso dos tumores, acordo com a latente de Invenção Norte-Americana Número US-A 4 033 987, a actividade vantajosa da Imexona baseia-se simultaneamente na actividade cancerostática e na intensificação do sistema de defesa imune do próprio organismo debilitado.

Em geral, os imuno-supressores são conhecidos na técnica desde há já muito tempo (pharmazie unserer Zeit 1,2-8 (1972) e 12, 20 - 29 (1983) ).

A expressão ”imuno-supressão” utilizada neste contexto refere-se, em geral, a diversos tipos de supressão não específica da resposta imune, por exemplo, com auxílio de anti-soros, radiações ionizantes ou fármacos terapêuticos especiais.^

A utilização de agentes quimio-terapêuticos que actuam imuno-supressivamente pode realizaf-se depois de transplantação de tecidos ou de órgãos ou na terapia de doenças auto-imunes. Eles diminuem a proliferação de linfócitos por inter ferência directa ou indirecta da síntese de ADN e de ARN. A esta classe de compostos pertencem as ciclosporinas, antagonistas de ácido fólico, análogos ca purina, substâncias cue alquilam como, por exemplo, ciclofosfamida e determinados corticosteróides.

inconveniente destes agentes imuno-supressores até agora utilizados está, em grande medida, ligado com a possibilidade de se observar o ataque por infecções do roganismo tratado porque atenua o sistema imune global próBAD ORIGINAL

prio do organismo e, por csnsequencia, diminui a resposta imune tanto humoral como também celular.

A imuno-supres ão provocada artificialmente até agora conhecida pode conseguir-se de diversas naneiras: por administração de antigenes, administração de anti-soros ou anticorpos específicos, utilização de outros reagentes biológicos, como, por exemplo, anti-soros antilinfócitos, por utilização de compostos imuno-supressoramente activos, por irradiação ou por eliminação cirúrgica de tecido linfoide.

As propriedades imuno-supressoras dos agentes imuno-supresspres aotualmente conhecidos, como, por exemplo, agentes citostáticos e corticosteróides, são dependentes da dose mas são não selectivas, isto é, eles actuam sobre todas as células imunocompetentes. Sstes compostos atenuam não sé a resposta imune humoral, como também a resposta imune celular a um grande número de antigenes e actuam não especificamente sobre linfócitos T ou linfócitos B. Também a Ciclosporina A, o medicamento mais selectivo aotualmente mais conhecido, suprime não a proliferação de T-linfécitos mas também imunoprocessos cue não dependentes de células T.

Existe, portanto, um muito grande interesse em agente s ^imuno-supres so re s cue interferem especificamente com c mecanismo patológico intensificado ou aumentado sem, no entanto, influenciarem as reacçães imunes que decorrem normalmente no organismo. Esses substâncias que actuam imuno-supressoramente não são conhecidas até hoje.

A invenção tem como objectivo, portanto, proporcionar um tal novo agente imuno-supressoramente activo .

Boi agora surpreendentemente descoberto pela Requerente cue a Imoxona resolve este problema e pode ser empregada como agente imuno-supressor vantajoso. Ela suprime, especificamente, a proliferação de células B ou a activação de células B. Pode ser vantajosamente empregada no tratamento de todas as doenças em que tem relevância patofisioBAD ORIGINAL

lógica, sintomática ou clínica uma activação policlonal ou a proliferação de células B.

De acordo com este sentido, interessa, por exemplo, o tratamento das seguintes doenças: doenças auto-imunes, como artrite reumatóides, diabetes mellitus tipo I, psoríase, lupus systemicus erythematosus; reacções de rejeição depois de transplantações de tecidos ou de órgãos como, por exemplo, da pele, da medula óssea e dos rins: infecções virais ou retrovirais de qualquer génese como, por exemplo, ABC (compelxo relacionado com a SIDA) e SIDA, assim como as suas fases prévias; leucemias e linfomas de células B, como, por exemplo, leucemias linfáticas crónicas, linfomas linfoblásticas (por exemplo, linfoma de Burkitt, etc.) ou neoplasias de células B/células de plasma, como por exemplo, plasmacitoma (meiloma múltiplo ).

Como doenças auto-imunes, designam-se em geral, na literatura, as doenças em que tem importância patogenética, a formação de auto-anticorpos. Bstes auto-anticorpos actuam contra antigenes próprios do organismo e originam, por consequência, uma pertubação dos órgãos ou proteínas próprios do organismoEsta super-rsacçao provocada por doença do sistema imune pcpe ser aliviada com imuno-supressores que actuam especificamente.

Além disso, a Requerente descobriu surpreendentemente que a Imexona inibe a proliferação de B-linfócitos dependendo da dose.

A Imexona pode empregar-se adirectamente ou sob a forma de um seu sal de adição do ácido fisiologicamente aceitável.

No sentido empregado na presente memória descritiva, o termo imuno-supressão abrange, em geral todos os aspectos da inacessibilidade imunológica provocada naturalmente, a inecessidade provocada artificialmente e a tolerância provocada patologicamente no indivíduo para os auto-antigenes ou antigenes estranhos.

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A actividade imuno-supressora da Imexona pode ser demonstrada cos base na diminuição da proliferação de linfócitos B humanos em oue a proliferação é induzida experimentalmente pelo factor do crescimento de células B (BCG? = B-cell growth factor).

Ainda foi possível caracterizar as propriedades farmacológicas da Imexona por proliferação provocada por Concanavalina A (ConA) de esplenócitos murínicos (llT), por proliferação de linfócitos humanos provocada por fita hemaglutinia (?HA), assim como pelo ensaio de inibição do crescimento de tumores (TGI).

Para provocar a proliferação de células B em repouso são necessários dois sinais. 0 primeiro sinal é um sinal de activação oue é determinado por um antigene ou anti-p. . A transmissão deste sinal de activação tem como consequência que se exprimam receptores sobre a superfície de células B para o factor de crescimento de células B (BCGF). 0 BCG? é uma linfoquina cortada de células T solúvel, com um peso molecular de 17 000 a 13 000 D. A expressão dos receptores de BCG? sobre as células B possibilita que nestas respondam sobre o sinal de proliferação de BCGP. normalmente, as células B são guiadas por estes dois processos de sinal do estado de repouso para a fase proliferativa.

A Imexona suprime este processo especificamente na medida em que a proliferação de linfócitos provocada por Concanavalina A (ConA) e a provocada por fito-hemaglutinina (PHA), assim como a proliferação espontânea de células de fibro-sarcomas (nethA) provocada por metil-colantreno não são influenciadas ou são apenas influenciadas a concentrações dez a trinta vezes maiores.

A actividade anti-retroviral da Imexona que pode ser demonstrada pelo modelo da leucemia provocada por vírus de Rauscher (veja-se Exemplo 5). A influência da Imexona sobre o aparecimento espontâneo de linfomas e a síntese de auto-anticorpos antinucleares no rato (Exemplo 6) demonstra a

BAD ORIGINAL

actividade neste modelo com animais em relação a doenças auto-imunes.

A Imexona pode também utilizar-se sob a forma de preparado de combinação com outros agentes imuno-supressores como, por exemplo, Ciclosporina A, Ciamexona ou Azatioprina, assim como substâncias anti-retroviralmente activas, como, por exemplo, Azidotimidina (AZT).

É também possível a combinação de Imexona com agentes citostáticos, como, pox’ exemplo, complexos de cis-platina, por exemplo, cis-diamino-dicloro-platina ou com Adriamicina, Ciclofosfamida, Vincristina, Tamoxifeno, iietotrexato ou 5-fúor-uracilo, etc. A este respeito, é de especial interesse a utilização de composições de combinação deste tipo em ligação com uma plasmafarese para o controlo de doenças auto-imunes.

Na utilização de terapia de combinação, é possível administrar as substâncias activas em combinação fixa, isto é, numa única formulação farmacêutica em cue ambas as substâncias activas estão existentes ou sob a forma de combinação livre, na qual substâncias activas são aplicadas sob a forma de formulações farmacêuticas diferentes simultaneamente ou também em ^proporções de doseamento oue podem ser escolhidas individualmente uma depois da outra.

Para a preparação de composições farmacêuticas, mistura-se a Imexona de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida com substâncias veiculadas farmacêuticas apropriadas, eventualmente granula-se a mistura e, por exemplo, comprime-se, para a obtenção de comprimidos ou de núcleos de drageias. á também possível realizar o enchimento da mistura em cápsulas duras. Com a adição de correspondentes substâncias auxiliares, pode também preparar-se uma solução ou uma suspensão em água, óleo (por exemplo, azeite) ou polímeros de elevado peso molecular (por exemplo, polietilenoglicol) e administrar-se sob a forma de soluções para injecção, cápsulas de gelatina macia, xaropes ou gotas.

BAD ORIGINAL

Como substâncias veiculadas sólidas, podem empregar-se, por exemplo, amidos ou derivados de amido, açúcar, álcoois de açúcar, celulose ou derivados da celulose, agente tensio-activos, talco, ácidos silícicos finamente dispersos, ácidos gordos de elevado peso molecular ou os seus sais, gelatina, agar-agar, fosfato de cálcio, gorduras ou ceras animais ou vegetais e polímeros sólidos de elevado peso molecular (como polietilenoglicóis ou polivinil-pirrolidonas) As composições farmacêuticas apropriadas para a administração por via oral podem conter agentes apaladantes e edulcorantes, caso assim se pretenda.

A dosagem da substância activa Imexona depende da idade e do sexo d paciente, assim como do tipo da doença a tratar.

Como regra geral, podem administrar-se 0,1 a 100 miligramas de Imexona por quilograma de^r peso corporal diariamente, por via oral, intravenosa, subcutânea ou intramuscular. No entanto, prefere-se quantidades compreendidas entre 5 e 50 mg/kg de peso corporal, especialmente 5 a 20 mg/l As quantidades de substâncias activas podem administrar-se de uma até três vezes diariamente.

I

A actividade imuno-supressora específica da Imexona é demonstrada por meio dos seguintes Exemplos:

EXEMPLOS

Exemplo 1

Proliferação de Llnfócitos 3 Dependentes de BCGP

Realizou-se o enriquecimento em célula B humanas periféricas e o ensaio de proliferação de BCGP proBAD ORIGIN 1

cedendo da maneira cue se descreve seguidamente (veja-se, por exemplo, Eur. J Immun. 16, 350 (1986) ):

Lavam-se linfócitos B humanos colectados com meio RPLíI 1640 (estreptomicina/penicilina L-glutamina , 2-mercapto-etanol, ECS) e regula-se a concentração de c

modo a ser igual a 3 x 10^J células/ml. Pipetaram-se 160 microlitros desta suspensão respectivamente para dentro de cada concavidade microtitulação, . Como pseudo-antigenes adicionam-se 10 microlitros de uma solução de H?C/uS-IgG (300 microgramas/mililitro) e, como factor de crescimento, 20 microlitros de BCG-F (celular Products Incorporated). Pipetam-se depois 20 microlitros do composto a ensaiar numa concentração igual a dez vezes. Incuba-se a cultura durante cento e quarenta horas a 37°, sob 5^ de C0₂ e 95% de humidade relativa do ar. Ao fim de dezasseis horas depois do inicio do tempo de incubaçao lava-se e adiciona-se a cada cultura 1 μ Ci de uma solução de (^H)-timidina.

No fim do ensaio, recolhem-se as células com um recolhedor e determina-se a radio-actividade inserida usando um contador de cintilação de líquido .

EXEMPLO 2

Proliferação de Esrlenócitos Murínicos Provocada por

Concanavalina A (ConA)

Incubam-se células de baço (4 x 10^) de ratos CB6?^ com 0,5 Jmg/al de ConA em placas de microtitulação (Nunc GmbH, Wiesbaden, República Eederal da Alemanha) e diferentes concentraçõesde ilmexona em adições sextúplas durante um total de quarenta e oito horas.

Cinco horas antes do fim do tempo de incubação, fazem-se contactar as culturas com ( H)-timidina e, em seguida, colectam-se sobre uma placa da filtração de fibra

BAD ORIGIN/ L de vidro por meio de um colector de amostras múltiplas (Skatron A. S., Lier, Noruega). Secam-se as placas do filtro e determina-se a radio-actividade num espectrómetro de cintilações packard.

Exemplo 3

Proliferação de Linfócitos Humanes Provocada por Eito-hemaglutinina (PHA)

Dilui-se 1 ml de sangue humano completo com 500 microgramas de solução de PHA (500 microgramas/mililitro) e 48 ml de meio DLIEil. Incubam-se respectivamente 200 microlitros desta mistura com 20 microlitros da concentração a ensaiar de Imexona em mistura com seis vezes a substância veicular a incuba-se durante ouatro dias. Depois de se tratar com (^JH)-timidina, incuba-se durante mais vinte e quatro horas, faz-se a colheita e avalia-se como se descreveu no Exemplo 2.

Exemplo 4 f

Ensaio de Inibição do Crescimento de -Tumores (TC-I)

Obteve-se a linha de sarcomas fibrosos provocados por metil-colantreno (kethA) a partir de um banco de tumores próprio e introduziu-se intraperitonialments em ratos C36E^ .

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Incuba-se 1 x 10' células LiethA com a concentração de Imexona a ensaiar em meio de DLIEil durante quarenta a oito horas. Três horas antes do fim do tempo de incubação, mistura-se com ()-timidina, faz-se a como se descreveu no Exemplo 2.

Os valores indicados na Tabela I mostram os resultados de uma experiência representada . Indicam-se os

BAD OR1G1N?

resultados dos ensaios coa Imexona em TGI-, LTT (ConA, PHA)-, assim como no ensaio de BCG?, isto é, a influência de Imexona sobre a proliferação de células de sarcoma LíethA, de linfécitos T e de células Β. A Imexona suprime significativa e especificamente a proliferação de células B provocada por BCG? no caso de uma concentração de 1 micrograma/mililitro, e contraria a proliferação de linfócitos provocada ou por ConA ou por PHA, sé a concentrações 110 microgramas/mililitro de maneira significativa. Ainda se diminui a proliferação espontânea de células de sarcoma EethA igualmente so a partir de 10 microgramas/mililitro de maneira significativa.

Os resultados dos ensaios acima referidos estão reunidos na seguinte Tabela 1.

TABELA 1

Efeitos da Imexona sobre a Proliferação ds Vários Tipos de Células

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Exemplo 5

Actividade Anti-Retroviral de Imexona no Rodeio da

Leucemia Provocada por Vírus de Rauscher

Ratos da estirpe 3alb/c do sexo feminino, com a idade de oito a nove semanas, são infectados com 0,2 ml de homogeneizado de baço de animais infectados (diluído coa ?3S 1 : 2). A partir do dia 0 (ou do dia -l) até ao dia 13, os animais são tratados uma vez diariamente com a dos indicada da substância activa por via intraperitonial. No dia 7 e no dia 14, matam-se animais cos grupos de tratamento indi viduais e determina-se o peso do baço cue serve como medida para as viremias.

Na Tabela 2, estão reunidos os resultados dos ensaios . A Imexona controla dentro do mesmo intervalo de doses que a azido-timidina o aumento do peso do baço 'provocado pelos vírus.

. T.àbnLA z * Resultados de um Snsaio Comparativo para

Determinar a Acção de Imexona e de Azido-timidina (ATT) no Modelo de Leucemia Provocada por Vírus de Rauscher. São Indicados os Valores Nédios e os Desvios-padrão de (5) ou 10 Determinação (Experiência

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nxemplo 6

Actividade de imexona em Doenças Auto-imunes

A estirpe de ratos NBL Ipr/lpr desenvolve espontaneamente linfadenomas com a idade de vida e sintomas semelhantes a SLE, por exemplo, síntese de auto-anticorpos antinucleares.

Para ensaiar o efeito profilático da Imexona sobre o desenvolvimento destes sintomas, trataram-se ratos BBL com a idade de onze semanas uma vez por dia intraperitonialmente com as dosagens indicadas de Imexona e de Ciclofosfamida. foram documentados o número dos linfadenomas e a concentração de anticorpos antinucleares. No ensaio da potência teranêutica ds Imexon;

foram tratados diariamente igualmente uma vez com as dosagens indicadas de Imexona e de Ciclofosfamida ratos NBL depois de cada animal ter sdesenvolvido, pelo menos, um linfadenomc (animais com cerca de catorze semanas de idade). Os parâmetros de medição foram igualmente um número de linfadenomas assim como o título de auto-anticorpos.

Os resultados destes ensaios mostraram cue a Imexona com uma muito boa compatibilidade diminui o número de linfadenomas obtidos espontaneamente e a concentração de ADN de anticorpos específicos. Também no cso do tratamento terapêutico com animais que já possuem linfomas se detectou a actividade da Imexona. Os linfadenomas diminuem dependendo da dose, o mesmo acontecendo com o título dos auto-anticorpo s.

Exemplo 7

Preparação de uma formulação farmacêutica Contendo

Imexona

Como composição farmacêutica apropriada, verificou-se ser especialmente apropriada um comprimido m camadas, como por exemplo, 10 miligramas, que tinha a seguin composição:

BAD ORIGINAL ]

Imexona uacrose.

Sal de sódio de poli-(O-carboximetil )-amido ?oli-(l-vinil-2-pirrolidona 25 000

Sal de sódio de poli-(0-carboxímetil)-amido Celulose microcristalina Dióxido de silício finamente disperso Sstearato de magnésio

Peso de cada núcleo

Peso/comorimiõo/a,

100,000

63,000

7,000

4,000

3,000

20,000

1,500

200,000

Os comprimidos em camadas são preparados por drageamento em películas dos núcleos contendo Imexona assim, obtidos, procedendo de acordo com a maneira de proί ceder usual.

Preparam-se comprimidos em camadas com, por exemplo, 10 mg, 50 mg, 200 mg ou 500 mg de substância activa procedendo da mesma maneira.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- Processo para a preparação de composições farmacêuticas com actividade imunossupressiva, contendo 4-imino-l,3-diazabiciclo-(7.10)-hexano-2-ona (Imexona), especialmente apropriadas para tratamento de doenças associadas com uma elevada proliferação ou activação de 3-linfócitos,

como doenças auto-imune as reacções de rejeição de tecidos ou de órgãos de infecções virais ou terizado pelo facto ce mente aceitáv el uma mu preferência, compre endi

cu a crofilaxia da SiDA ou de Aj cara css incorporar num veículo farmaceuticaidade farmaceuticamente eficaz, de entre cerca de 10 e 1000 miligramas, de 4-imino-l,3-diazabiciclo-(3,1.0)-hexano-2-ona (imexona) da fórmula I.

C-,CH il!

, I por unidade de dosagem presentação pretendida.

se conferir a mistura a forma de a-
2& Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se incorporar pelo menos uma outra substância activa com propriedades imunossuoressivas ou antirretroviral.

BAD QHàGSNu·

Processo de acordo com çualou-r das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se conferir à composição farmacêutica final a forma ce comprimidos.

A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 28 de Julho de 1988, sob o 12 P 98 25 667.3.