JPH0288521A - 免疫抑制作用を有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、イメキソン（Ｉｍθｘｓｏｎ　）を含有する
、免役抑制作用を有する医薬に関する。

特に本発明は、自己免疫疾患、ＢＭＪＵｆ＠または形寅
細１＠−漣湯形成、リンフ９芽球系９鰻ノ９球、組織−
または器官１ｇ６植後の反発作用、ウィルス性またはレ
トロウィルス性感東征、たとえはＡＩＤＳ　”ｌ　ｆｃ
　！Ｉ　ＡＲＣ（ＡＩＤＳ　ｒｅｌａｔｅｄ　Ｃｏｍｐ
ｌｅｘ　）の治療のための、イメキソンを含有する医薬
に関する。一般にイメキソンは、病態生理学的に筒い８
１７７７９球増殖またはＢリンフ９球活性化が観察され
るような疾病の治療の際に使用することができる。

さらに本発明の対象は、組合せ製剤として作用物質イメ
キソン及び他の有効な化字僚法薬、たとえは付加同な免
疫抑制条または抗りイルス作用化合物七言胸する医薬で
ある。

〔匝米の技術〕

仄の栴遺式を１するイメキソンの糸軌的名称は、４−イ
ミノ−１，３−ジアザビシクロ−（３，１，０）−ヘキ
サン−２−オンである：イメキソンはその構造に関して
、今まで治療に使用された他の作用動員とは比較するこ
とができない。さらに意想外に見出された８９７２球に
対する優れた作用は、今まで公知の他の免疫抑制作用の
化合物と比較にならない。

イメキソンおよび七の製造方法は、米国特許ｍ４０Ｂ３
９８７号明細畳から公知である。この化合物は、この明
細書には免役刺激特性を刹する制ガン作用治詠剤として
記載されている。

この亀１」ガン作Ｐ＋１ハ、ラットに２いてイメキソン
の投与後、ウォーカー（Ｗａｌｋｅｒ　）肉１１１２５
６０腫＊ｇ長會阻止することか紅明さ八ている。

この免役抑制作用は、イメキソンの投与後に白血球の増
加ならひに抗体形成性牌臓＃Ｉ＠の数の増加を観察する
ことができる試験から導き出すことができた。このこと
から得られたイメキソンの薬学的意義は、この米国特許
明細書によると、イメキソンが急速に分裂するガン細胞
の成長に著しく影４１を与え、場合にょｐ腫瘍を退縮δ
せることかできるという点にある。米国特許第４０８３
９８７号明細書によれは、イメキソンの有利な効果は、
制ガン作用と同時に現われる、羽まった生体独自の免疫
防御システム七強化する点にある。

一般に、先行技術から免役抑制薬はそれ自体以前から公
知である（　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ　ｕｎｇｅｒｅｒＺｅ
ｉｔ　　１　、２−８　（１９７２）　＆よひ１２゜２
Ｏ−２９（１９８ろ〕）、ここで、こｆとの関連で使用
嘔れている月給“免役抑制”とは、一般に、たとえは抗
血清、電離性放射線または特殊な治療薬を用いる多様な
樵類の、免役応答の非特異的抑圧を表わす。

免役抑制作用化学僚法桑は、組城または器官の移植の後
および自己免疫疾忌の治療の際に使用することができる
。これら薬剤は、ＤＮＡおよびＲＮＡ合成に直接的なら
ひに間接的に関与することにより、リンパ球の増殖を阻
害する。この棹の化合物には、シクロスポリン（Ｃｙｃ
ｌｏｓｐｏ−ｒｉｎ）、葉酸−拮抗剤、プリン類縁体、
アルキル化された勧賞、たとえはシクロホスファミドン
よひ特定のコルチコステロイドが所属する。

しかしながらこのような、今まで便用されていた免＆抑
制薬の欠点は、処置生体か高い程度で感染症になりＪり
すいことが！際されたことである。卸もこの薬剤は生体
独自の免役系全駒め、体液ならひに細胞の免役応答を抑
制する。

今１で公知の人為的に誘導された免役抑制は次のような
多様な方法で達成することかで＠た：抗原の投与、袴典
的抗血渭まｆｃは抗体の投与、他の生物学的試薬、たと
えは抗リンパ球−抗血清の使用、免役抑制作用化合物の
使用、放射線まｆｃはリン／Ｑ１ｍ織の外科市切除。

現在公知の免疫抑１ＷＩＪ集、たとえはＩＩｐ細胞剤（
Ｚｙｔｏｓｔａｔｉｋａ　）　＆よひコルチコステロイ
ドの免疫抑制特性は、投与量に依存するが、非選択的で
ある。つ筐シこれは全ての免疫能力のある細胞に作用す
る。これらの化合物は、多数の抗原に対するｔ４−ａな
らひに細胞免疫応答を阻害し、非特異的に’ｌ’　１７
７７９球またはＢ　ＩＪンパ球に作用する。目下のとこ
ろ越択的医集であるシクロスポリンＡも、Ｔり７７２球
の増殖だけでなく、Ｔ細胞に依存しない免疫プロセスを
も抑制する。

従って、病理学的に強化もしくは高められた免疫メカニ
ズムと特異的に干渉するが、体内で正常に進行する免役
反応には影響しない免役抑制薬が非常に型費になってい
る。このように特異的に作用する免疫抑制作用は今日ま
で公知ではなかった。

〔発明が解決しようとする昧題〕

従って、本発明のＵＳ題は、このようなｐｒ規免疫抑制
作用剤を提供することであった。

〔腺組に解決するための中段〕

意想外にも、前ｎｃ腺組は、イメキソンを免役抑制剤と
して使用することによシ解決嘔れることが判明した。こ
のイメキソンは、特異的にＢ細胞増殖またはＢ細胞活性
化全抑制する。イメキソンは、有利に、Ｂ細胞のポリク
ロナール活性比重たは増殖が病態生理学的、症候的また
は臨床的に関連している全ての疾患の処ｋＶｃ使用する
ことができる。

この意味で、たとえは次の疾患の治療かあげられる：自
己免役疾患、たとえはりウマテ様関節炎、糖尿病タイプ
ｌ、ｔｇＬ着、全芽性エリテマトーデス；組絵または臓
器、たとえは皮ふ、骨髄まｆＣは腎臓移植後の反発反応
；それぞれの白米のウィルス性またにレトロウィルス性
感染症、たとえ［Ａ＋ＲＣ（ＡＩＤＳ　ｒｅｌａｔｅｄ
、、：ｏｍｐｌｅｘ　）　　＆よひＡＩＤＳならひにこ
れらの前駆期；Ｂｆｆｔｔｌｌ１３ｉ白血病あ・よひリ
ンパ腫、たとえに慢性リンパ性白血病、リンパ３Ｆ球性
リンパｇ！（パーキラトリ／）髪ｐｊＭ　；　Ｂｕｒｋ
ｉｔｔ−Ｌｙｍ２．ｓｈｏｍ　％　）　　’！Ｅ　ｆｃ
　ｆｌ　Ｂ細胞／形負細胞新生物、たとえは彫買細胞睡
（多元性骨ｍ独）。

自己免役疾患としては、文献中に一般に、自己抗体の形
成に病因的意味があるような疾患が挙げられている。こ
れらの自己抗体は、個体特有の抗原に対向し、従って個
体特有臓器、細胞。

またはタンパク質の分解を引き起こす。この免役糸の病
的過反応は、特異的に作用する免役抑制剤を用いて抑圧
することができる。

ざらに、意想外に、イメキソンは、Ｂ細胞の増殖を投与
量に応じて阻止することが判明した。

イメ卑ソ／は、それ自体直接または生理学的に認容性の
付加塩の形で使用することができる。

本発明の意味にかける”免役抑制”という表現は、一般
に、自然誘因性の免役学市非応答性、人為的誘因性の非
応答性および自己または外米抗原に関する個体の病理学
的誘因性の寛容性の全ての形態を含む。

イメキソンの免役抑制作用は、ヒトＢリンパ球の増殖の
阻止によシ鉦明することができ、この場会、増殖は実験
的にＢＭ胞凧長因子（Ｂ−ｃｅｌｌ−ｇｒｏｗｔｈ　ｆ
ａｃｆｏｒ　＝　ＢＣＧＦ　）によシ引き起こされる。

ざらに、イ〆キソンの薬学的特性は、コンカナバリンＡ
　（Ｃｏｎ　Ａ　）誘因性のマウス牌臓細胞（ＬＴＴ）
の増殖、植物凝集素（ＰＨＡ）誘因性のヒ）　ＩＪンノ
♀琢の増殖ならびＶｃ詐詐取成長阻止検定より確認する
ことかで＠た。

休止Ｂｍ胞を刺激して増殖させるため、２つの信号が心
安である。第１の信号は抗原または抗μによシ媒介され
る活性化信号である。この活性化信号の伝達は、最終的
にＢ細胞表面上にＢ細胞成長因子（ＢＣＧＦ　）に関す
るレセプターが発現する結果をもたらした。ＢＣ（）Ｆ
は、１７０００〜１８０００Ｄの分子計を有する、町俗
性のＴ細胞から分泌でれるリン７オカインである。Ｂ細
胞上のＢＣＳ、Ｃ）Ｆ−レセプターの発現は、このＢ細
胞に、　ＢＣ（）Ｆの増殖信号に関する応答を可能にし
ている。通常は、Ｂ細胞はこの２つの信号プロセスによ
り休止状態から増殖期へ移行する。

イメキソンは、この工桂勿、コンカナバリンＡ　（Ｃｏ
ｎ　Ａ　）誘因ａｈよひ植物凝集素（ＰＨＡ）誘因性の
リンＩＱ１５Ｆ増殖ならひにメチルコラントレン誘因性
珈維肉肺細ｔ＠（Ｍｅｔｈ　Ａ　）　　の目然発生的増
頬に影響しないかまｆＣは１０〜３０倍の高い＃度での
み影響するというかぎ夛にかいてＮ＃ｆ異的に抑制する
。

イメキソンの抗レトロウイルス性作用は、ラウシャー・
フィルス・ロイケミ−・モテルス（Ｒａｕｓｃｈｅｒ−
Ｖｉｒｕｓ−Ｌｅｕｋａｍｉｅ−Ｍｏｄｅｌｌｓ　）　
（例５＃照）を用いて確認することができた。リンパ腫
ノ自然発生に対するイメキソンの作用ｐよひマクスにお
ける抗核抗体の会ｂｙ、（例６）は、自己免役疾患に関
する動物１モデルでの効果を東征する。

イメキソンは、他の免役抑制剤、たとえばンクロスボリ
ンＡ１シアメギソンまたはアサチオプリン、ならひに抗
レトロウイルス活性物質、たとえばアジドチミジン（Ａ
ＺＴ）との組合せ製剤として使用することもできる。

同様にイメキソンを、静細胞剤（ｃｙｔＯ８ｔａｔＬ−
ｋａ　）、たとえばシス−白金錯体（Ｃｉｓ−ＰＣ１５
−Ｐｌａｔｉｎ−Ｋｏ　）　、たとえばンスージアミノ
ジシクロロ白金、またはアドリアマイシン（Ａｄｒｉａ
−ｍｙｃｉｎ　）　、シクロホスファミド（Ｃｙｃｌｏ
ｐｈｏｓ−ｐｈａｍｉｄ　）、ビンクリステ：ｙ　（Ｖ
ｉｎｃｒｉｓｔｉｎ　）、タモキシフェン（Ｔａｍｏｘ
ｉｆｅｎ　）　％　メトトレヤサ−）　（Ｍｅｔ、ｈｏ
ｔｒｅｘａｔ　）または５−フルオロウラシル等と組合
せることもできる。この関係で、この種の組合せ製剤の
使用は、自己免＆疾患を制御するプラスマファレーゼ（
Ｐｌａｓｍａｐｈａｒｅｓｅ）に関連して特に興味深い
。

組合せ療法を使用する騙脅、作用物質はいわゆる固定組
合せ（つ−！９、双方の作用物質が同時に存在する１つ
の製剤処方）に加工するか、またはいわゆる自由な組合
せ（この場合作用物３ｊは製剤処方の形で、個体により
選択可能な投与量の割合で同時かまたはＭｕ後して投与
される〕ｔＳ択することかできる。

医薬品の製造のために、イメキソンを自体公知の方法で
過当な調剤学的に担持動員と混合し場合により造粒し、
たとえば圧縮して錠剤またｉｉ糖衣錠コアにする。同様
に、差込式カプセル中に混合物を充填することが可能で
ある。相応する助剤を添加しながら、水、油（′ｆＣと
えはオリーブ油〕筐たけ高分子ポリマー（ｆｃとえばポ
リエチレングリコール〕中の浴液または懸濁液を製造し
、注射ＩＬ軟實ゼラチンカプセル剤、シロップ剤または
点滴剤に加工することもできる。

固体担持物質としては、たとえはデンプンもしくはデン
プン肪導体、糖、楯アルコール、セルロースもＬＩＪセ
ルロースａｓ体、ｕ（３）活性剤、メルク、高分散性ケ
イ酸、高分子脂肪澱またはその塩、ゼラチン、殊天、リ
ン酸カルンクム、動物性または植物性脂肪、ワックスお
よび固体高分子ポリマー（たとえばポリエチレングリコ
ールまたはポリビニルピロリドン〕を使用することがで
きる。経口投与に通し７’（製剤は、所望の場合に矯味
剤および甘味剤上含有していてもよい。

作用物質のイメキソンの投与量は、個体の年令、性なら
ひに治療すべき適応症の種類に依存する。

原則的に、体″Ｍ１　ｋ！ｉ１当少イメキソン０．１〜
１００〜を毎日、経口、静脈内、皮下または筋肉内に投
与することができることを前足にすることができる。し
かし体ｉｔｉｙ当９５〜５０ｒｎＱ特に５〜２０〜の量
が１利である。これら作用物買置は、母日１回〜３回投
与することかできる。

〔実施例〕

イメヤンンの特異的免役抑制効果を仄の実施例につ８評
祝する。

例１ ヒトＢ　ＩＪン／に球のＢＣ（）Ｆ依存性増殖末梢のヒ
トＢ細胞の増殖ｐよひＢＣＧＦ’増殖検定を次のように
実施しｆｃ　（ａ、　Ｅｕｒ、Ｊ、　Ｉｍｍｕｎ。

１６．３５０（１９８６））： 増殖したヒトＢリンノＱ球を先金ＲＰＭ１１６４０媒体
（ストレプトマインン／ペニンリン、Ｌ−グルタミン、
２−メルカプトエタノール、Ｆｃ５）ｋ用いて２回洗浄
し、３　Ｘ　１０５細胞／　ｍｔに調節する。この＆濁
液１６０ｍｂを、それぞれマイクロ滴定プレート中のく
ぼみことにピペットで添加した。凝似抗原としてＲＦＣ
μＳ−Ｉｇ（）酢液１０ｍＬ（３００μｇ／ｍＪ）ｆｆ
ｉ添加し、成長因子としてＢＣＧＦ　（Ｃｅ１ｌｕｌａ
ｒ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　Ｉｎｃｏｒｐｏｖａｔｅｄ）２
０μｌを追加した。これ１／ｃ試験すべき化合物２０μ
ｌを１０倍Ｉ＃度でピペットで添加した。

この培養物を、００２５％、相対湿度９５％、６７°Ｃ
で合計１４０時間インギュベートした。

インキュベーンコン時間終了の１６時間前にそれぞれの
培養物を〔３Ｈ〕−チミジン浴衣の１μｃ１でパルス標
識した。この試験の終りに、細胞を収穫ｋ　ｉｔ　（Ｈ
ａｒｖｅｓｔｅｒ　）　’ｉ用いて収穫し、組み込まれ
た放射能を液体ン／ナレーションカウンターで山！ｊ定
した。

をンリ２ コンカナ／＜リンＡ（ＣｏｎＡ）Ｍ内性のマクヌ牌細胞
の増殖 ＣＢ６Ｆ１マウヌの牌細１１（４×１０５）ｃ−、マイ
クｏ　ＷＳ定プレート（Ｎｕｎｃ　Ｃ）ｍｂＨ，Ｗｉｅ
ｓｂａｄｅｎ。

ＦＲＧ　）中のＣｏｎＡ　Ｏ，５４／　ｒｎｌおよび異
なる濃度のイ〆キソンと一緒に各６個のパッチ中で合計
４８時間インキュベートした。インキュベータ３フ時間
終了の５時間前に培養物を〔３Ｈ〕−チミジンで／にル
ヌ標識し、引き続きガラス轍維濾板上Ｔ　−Ｆ　ルテサ
ンプル収穫％　ｉｉ　（ＭｕｌｔｅｓａｍｐｌｅＨａｒ
ｖｅｓｔｅｒ　）　（５ｋａｔｒｏｎ　Ａ、　Ｓ、、　
Ｌｉｅｒ。

Ｎｏｒｗｅｇｅｎ　）を用いて収穫する。濾板全乾燥さ
せ、放射１１ｋ、ノ？ツカード（Ｐａｃｋｅｒｄ　）の
シンチレーション分元元展計で測定した。

例６ ヒト９７７３球の植物凝集素（ＰＨＡ）誘因性増殖ヒト
児全血ｆｅｉ　１　ｍｅ　ｆ　ＰＨＡ　ｈＫ　５００４
　（５００μ＆／ｍ−ｔ）νよひＤＭＥＭ媒体４８酊で
希釈した。

その都度、パッチの２００μＩＶｃ試験すべき濃度のイ
メキソ７２０μｌｋ谷６イ向のパッチ中で混合し、４日
曲インキュベートした。〔３Ｈ〕−チミジンを用いてノ
（ルス標皺した後に、さらに２４時間インキュベートし
、収穫し、例２の記載と同様に評価した。

例４ 肺揚成長抑制検定（ＴＧＩ） メチルコラントレン誘因線維肉腫（ＭｅｔｈＡ　）を固
有の肺揚セルパンク（Ｔｕｍｏｒｚｅｌｌｂａｎｋ　）
から得て、ＢＣ６Ｆ１マウスに腹腔内に接種した。

ＭｅｔｈＡ細胞Ｉ　Ｘ　１０”ｅ　ＤＭＥＭ媒体中の試
験すべき濃度のイメキソンと共に４８時間にわたりイン
キュベートした。インキュベーンヨン時間終了の６時間
前に、〔３Ｈ〕チミジンでノ♀ルス標識し、収穫し、例
２の記載と同様に評価した。

表１に記載の値は、代表的な実験の結果を示している。

これは、ＴＧＩ−ＬＴＴ　（ＣｏｎＡ　ＰＨＡ　）　−
ならひＶＣＢＣＯＦ検定でのイメギンンを用いｆｃ調査
の結果、つまシイメキソンのＭｅｔｈＡ肉腫細胞増殖、
Ｔ　リン／”　＃　１１！！　９１ｈおよびＢ細ｌＬ！
増殖への影ｑｋヲ示している。イメキソンは、１μ９／
勘の負度でＢＣＧＦ誘因性のＢ細胞増殖全署しくかつ特
異的に抑制するが、それに反して、ＣｏｎＡまたはＰＨ
Ａにより訪導でれるリンパ球増殖は、〉１０μｍ７７ｍ
ｔの濃度でようやく著しく阻止きれた。

きらに、ＭｅｔｈＡ肉ｌｉ！細胞の自然発生的増殖も同
様Ｖこ〉１０μ９／ｍＬよシ上でようやく著しく阻止さ
れた。

前記試験の結果金欠の表１にまとめｌＣ：／ 例５ ラウシャー・ウィルス・ロイケミ−・モデル（Ｒａｕｓ
ｃｈｅｒ−Ｖｉｒｕｓ−Ｌｅｕｋａｅｍｉｅ−Ｍｏｄｅ
ｌｌ　）でのイメキソンの抗レトロウイルス効果 生後゛８〜９週間のメスのＢａ１ｂ　／　ｃマウヌを、
牌肺、ホモジネート０．２ｍｔで感染された！１２１物
（ＰＢＳ中１：２に希釈〕で感染させた。０日（もしく
は−１日〕から１６日目まで、動物を毎日１回作用物質
の記載した投与量で腹腔内に適用した。７８目および１
４日目に個々の治療グループの動物を殺し、牌臓ｍ１ｌ
ｋビールス血往尺度として測定した。

表２中に、試験結果をまとめている。イメキソンは、ア
ジドチミジンと同様の投与範曲で、ウイールヌが原因で
ある牌臓′Ｎ盟の増加を制御する。

例］６ 自己免ｇＬ疾患におけるイメキソンの作用効果マウスＭ
ＲＬ　１　ｐｒ　／　１　ｐｒは、年を敗るにつれて自
然にリン、Ｑ節陣およびＳＬＥ類似症候群、たとえば抗
核性自己抗体の合成が進行する。

この症候群の進行に関するイメキソンの予防効果の調査
のため、生後１１週間のＭＦＩＬマウスにイメキソンと
シクロホスファミドｋｉＩＩ已叔適用役で毎日１凹版腔
内適用した。リンパ筋腫の数νよひ抗核抗体の濃度を測
定した。イメキソンの治療１ｉｒ力について調査した際
に、いずれの動物も少なくともりンノＱ節糎が成長した
後のＭＲＬ（約生後１４週間の動物を、同様に、毎日、
記載投与量のイメキソンンよひンクロホスファミドで処
賑した。画定）９ラメ−ターは、再度リン’　Ｎｕ　狸
の数ならひに自己抗体１曲（Ｔｉｔｅｒ　ｄｅｒＡｕｔ
ｏａｎｔｘｋｏｅｒｐｅｒ　）でめった。

この試験の結果は、イメキソンが極めて良好な認容性で
、自然元生したリン、ＲＮＯ膓の数ｐよひＤＮＡ特異的
抗体−度を低下させること全示している。すでにリン、
Ｑ腫を有する動物を用いた治療パッチでもイメキソンの
効果が明らかである。リン、Ｒ筋腫の数、同様に自己抗
体価は投与量に応じて減少した。

例１フ イメキソンの製剤の製造 適当な医薬製沖」として、たとえば次の組成を有する、
作用物質１００ｍｑを有するフィルム錠斉りが効奏し′
ｆｃ： イメキソン ラクトース俸１Ｈ２０ ポリ（０−カルボキシメチル〕デ ンプン、　Ｎａ塩 ポリ（１−ビニル−２−ピロリド ン）　２５０００ ポリ（０−カルボキンメチル〕デ ンプン、　Ｎａ塩 微細結晶セルロース 二酸化ケイ素（部分散性ン コ１しｌ／イ１ｍ／刀１５７ １００．０００ ６３．０００ ７．０００ ４．０００ ３．０００ ２０．０００ １．５００ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１．５００次に
このフィルム錠剤を、通常の方法で得られたイメキソン
コアのフィルム糖衣錠化によシ製造した。

たとえは作用物５Ｍ１０〜．５０〜．２００■または５
００■を有するフィルム錠剤を相応する方法で製造した
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、イメキソンを含有する、免疫抑制作用を有する医薬
   。 ２、高いＢ−リンパ球活性化に関係する疾病の治療のた
   めのイメキソンを含有する、請求項１記載の医薬。 ３、自己免疫疾患の治療のための、請求項１記載の医薬
   。 ４、ウィルス性またはレトロウイルス性感染症の治療ま
   たは予防のための、請求項１記載の医薬。 ５、ＡＩＤＳまたはＡＲＣの予防または治療のための、
   請求項１記載の医薬。 ６、他の免疫抑制作用と組合せてイメキソンを含有する
   、請求項１記載の医薬。 ７、抗レトロウィルス作用物質と組合せてイメキソンを
   含有する、請求項１記載の医薬。