JPH0435476B2

JPH0435476B2 -

Info

Publication number: JPH0435476B2
Application number: JP57146990A
Authority: JP
Inventors: Uinsurotsupu Haden Jon; Nooton Saimon Raioneru; Jinaa Soroora Arufuretsudo
Original assignee: NYUUHOOTO PHARM INTERN Inc; SUROON KETARINGU INST FUOO KYANSAA RISAACHI
Current assignee: NYUUHOOTO PHARM INTERN Inc; SUROON KETARINGU INST FUOO KYANSAA RISAACHI
Priority date: 1981-08-26
Filing date: 1982-08-26
Publication date: 1992-06-11
Also published as: AU554372B2; DE3270869D1; EP0073490A1; US4387226A; ATE19519T1; EP0073490B1; AU1215183A; IN158143B; JPS5843981A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、免疫反応調整剤とされている幾つか
の化学物質と同様、免疫反応を調整する作用を期
待される新規物質に関するものである。イソプリノシン (A)、（ゴードンの米国特許
3646007号）は、主としてＴ−細胞に効果を及ぼ
すとされる免疫調整剤である。レバミゾール(B)も又主としてＴ−細胞に効果あ
りとされている。二つの分子に共通してある種の構造的特徴をも
つ新しい一連の化合物を、発明者らは発明した。
発明者の発明になる物質、即ちジハイドロチアゾ
ロピユリンは免疫調整作用をもつと共に、思いが
けなく、それはＢ−細胞反応を刺激、；例えば、
Ia、Ic、ａ、ａ、又はＴ−細胞反応を抑
制、；例えばｂ、ならびにＴ−細胞反応を刺激
する効果の方が多いという点で生理学的に極めて
興味ある物質である。従つて、本明細書記載の成果は(1)ジハイドロチ
アゾロピユリンの新規誘導品をつくることが可能
であり、(2)その新規誘導品は試験管内で抗ビール
ス作用があり、(3)Ｔ−及びＢ−細胞反応の両者を
促進し、又はＴ−細胞反応を抑制する作用をもつ
ことを示している。本発明に於けるジハイドロチアゾロピユリンは
下に示す様な式、及びをもつ化合物を含
む。便宜のため次式中では番号を打つた。第式
の新規なジハイドロチアゾロ化合物も又同様な免
疫調整作用をもつことが判つた。之等の式に於て、R¹は水素、低級アルキルチ
オ、（例えばメチルチオからブチルチオ）、ハロゲ
ン、（例えば塩素、臭素又は弗素）、低級アルキル
スルフイニル、（例えばメチルスルフイニルから
ブチルスルフイニル）、又はアミノであり、R²は
ヒドロオキシ、低級アルキルチオ、（例えばメチ
ルチオからブチルチオ）、アミノ、ハロゲン、（例
えば塩素、臭素又は弗素）、又はメルカプトであ
り、Ｒはヒドロキシ、メルカプト、低級アルキル
チオ、（例えばメチルチオからブチルチオ）、ハロ
ゲン、（例えば塩素、臭素又は弗素）であり、R³
はヒドロキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、
（例えばメチルチオからブチルチオ）、ハロゲン、
（例えば塩素、臭素、弗素）、又はアミノである。
好ましくは、R²、R³及びＲはヒドロオキシとす
る。現在最も望ましいと考えられている化合物
は、式でR¹がハロゲン、R²がヒドロキシなる
化合物である。式で、Ｒがアミノである様な化合物はモンゴ
メリーのジヤーナル・オブ・ヘテロサイクリツク
ケミストリー、Vol17、page583−584に報告され
ている。モンゴメリーの場合、この化合物はエチ
ルアデニンハイドロブロマイドを製造するための
中間体として使用されている。抗ビールス作用或
は免疫調整作用の記載はない。モンゴメリーは又
R²としてはアミノ基をもつジハイドロチアゾロ
ピユリンを報告している。しかし、このジハイド
ロチアゾロピユリンは式、、のものとは非
常に異つた構造をもつている。又、モンゴメリー
の場合、之等の化合物はエチルアデニンを造るた
めにのみ使用されている。本発明に於ける化合物の例を下の表ないし
に示す。

【表】

【表】リン

【表】

【表】次の表（表）は、本発明の主題諸化合物の代
表例の物理化学的性質をまとめたものである。

【表】

【表】本発明の免疫調整剤は、例えば表Ａの諸ビール
スによる侵襲に対する抵抗性を付与する。

【表】本発明にかゝる之等化合物及び組成物は人間、
豚、犬、猫、牛、馬、羊、山羊、マウス兎、ラツ
ト、モルモツト、ハムスター、猿等の哺乳動物
（及びその細胞）を治療する上で有効である。本記述中、別段のことわりがなければ、すべて
の部及びパーセントは重量によるものとする。
又、他に別段のことわりなき限り、すべての温度
は摂氏とする。組成物はそこに記された物質を包含し、又は主
として其等の物質より、あるいは其等の物質より
成つているものとし又方法は、かゝる物質を用い
て、そこに示された諸工程を包含し、或は実質的
に其等諸工程から、あるいは其等諸工程から成る
ものとする。組成物は哺乳動物に対して在来の方法、例えば
経口、経鼻、経直腸、経膣又は腸管外投与を行う
ことができる。又注射液、例えば水溶液、或は錠
剤、丸薬、カプセル、などの製剤をもつて投与さ
れる。本発明にかゝる化合物は以下に記した方法によ
り調製される：３−置換−７，８−ジハイドロチアゾロ−〔３，
2e〕−ピユリン（表）：実施例１ (a) ３−ハイドロオキシ−７，８−ジハイドロチ
アゾロ−〔３，2e〕−ピユリン（NPT16416）Ia ８−メルカプトハイポキサンチンとエチレンジ
ブロマイドとの反応方法Ａジメチルフオルムアマイド（DMF）（69ml）中
に８−メルカプトハイポキサンチン（Ｖ、6.3ｇ）
を懸濁せしめ、これに炭酸カリ（5.7ｇ）を加え
た。次いで、エチレンジブロマイド（3.75ml）を
滴下（約５分）し、反応混合物を４時間65〜70℃
に加熱した。一時間毎に紫外線吸収をチエツク
し、反応が完了するのを待つた。25℃で一夜放置
し、得られた懸濁物をフイルターし、冷水で（２
〜３回）洗滌した。洗滌上澄のPHを氷錯酸で６に
調節し、減圧下に乾燥するまで蒸発を行わしめ
た。かくして粗結晶物が得られた。5.27ｇ（78
％）；m.p.270℃：u.v.λmax269nm（H₂O）、
273nm（OH^-）。本製品は二つの化合物の混合物である（化合物
ａとａが３：１の比率で混つている）。この粗製物を30％エタノール水溶液で繰返し再
結晶し、純粋のａを得た。方法Ｂエチレンジブロマイド（13.6ml、0.157M）を、
炭酸カリ（23.7ｇ、0.171M）を含み、DMF（550
ml）中に懸濁した８−メルカプトハイポキサンチ
ン（）（26.2ｇ、0.1558M）懸濁液中に滴下し
た。混合物を55−65℃で撹拌した。40分後、紫外
線吸収及び薄層クロマト分析で反応が終結するの
を確認した。懸濁物のPHを氷錯酸を加えることに
よつて６に調節、過によつて得られた沈澱物を
二度水（20ml）とエタノール（１×20ml）で洗
い、空気中で25℃で乾燥した。之により、Rf0.4、
λmax27゜nmなる白色結晶性の粗製物12.8ｇ（42
％）が得られた。薄層クロマトグラフ（tlc）で
は、ａは検出されなかつた。30％エタノールで
再結晶し、純ａを得た（NPT16416）。大量の
DMF（二倍量）を使用すると本物質の溶解と反応
がより容易になるようである。実施例２ (b) ３−メチルメルカプト−７，８−ジハイドロ
チアゾロ−〔３，2e〕−ピユリン（NPT16439）
（ｂ） DMF（875ml）中に懸濁した６−メチルメルカ
プト−８−メルカプトピユリン（ 100ｇ）及
び炭酸カリ（58ｇ）の混合物を25℃で撹拌し、エ
チレンジブロマイド（50ml）を滴下した。70℃で
５時間加熱して反応を行わせ、次いで25℃で一夜
放置した。沈澱物を過により集めた。水中懸濁
物は氷錯酸を加えてPHを６とした。沈澱物を過
により集め、水で洗い、黄色の結晶（ｂ）を得
た。収率＝92ｇ（81％）、m.p.279℃、u.v.PH＝5.5
（λmax＝236、λsh257、λ309、λ313）。得た製品を70％エタノールで再結晶した。 C₈H₈N₄S₂の理論分析値：Ｃ，42.83；Ｈ，3.59；
Ｎ，24.97；Ｓ，28.57。実測値：Ｃ，42.80；Ｈ，3.53；Ｎ，24.86；Ｓ，
28.75。実施例３ (c) ３−ハイドロオキシ−５−メチルメルカプト
−７，８−ジハイドロチアゾロ−〔３，2e〕−ピ
ユリン（NPT16472）ｅ１，２−ジブロモエタン（2.36ml、0.027M）
を、炭酸カリ（3.86ｇ、0.0280M）を含むジメチ
ルフオルムアマイド（56ml）中に２−メチルメル
カプト−８−メルカプトハイポキサンチン（6.0
ｇ、0.028M）を懸濁した液に滴下した。反応混
合物を65゜−70℃で３時間加熱した。冷却後、混
合物のPHを氷錯酸を用いて５に調節した。析出し
た沈澱物をH₂O（３×20ml）、エタノール（１×
20ml）で洗つて、淡クリーム色の結晶性物質を得
た。（ｃ）u.v.λmax235と280nm（H₂O、
MP298゜−305℃）（dec）収率5.0ｇ（75％）。理論分析値C₈H₈N₄OS₂：Ｃ，39.98；Ｈ，3.35；
Ｎ，23.31；Ｓ，26.69。実測値：Ｃ，39.82；Ｈ，3.33；Ｎ，23.26；Ｓ，
26.75。６−置換−７，８−ジハイドロチアゾロ〔２，
3f〕−ピユリンの合成。実施例４ (a) ６−ハイドロオキシ−７，８−ジハイドロチ
アゾロ〔２，3f〕−ピユリン（NPT16485）
ａ実施例１の方法Ａに記された反応から得られた
母液を減圧下に蒸発乾固せしめた。得られた白色
の結晶性固体を70％エタノールで数回再結晶し、
純粋のａを得た。 u.v.λmax280.5（PH9.5）； λmax277（PH7.0）、m.p.309℃（dec） Rf（ETOH.HAC.1：１）0.57。 C₇H₆N₆OSの理論分析値：Ｃ，43.28；Ｈ，3.11；
Ｎ，28.85；Ｓ，16.51。実測値：Ｃ，43.38；Ｈ，3.13；Ｎ，28.90；Ｓ，
16.58。６−置換−７，８−ジハイドロチアゾロ−〔３，
2a〕−ピユリンの合成。実施例５ (a) ６−ハイドロオキシ−７，８−ジハイドロチ
アゾロ−〔３，2a〕−ピユリン（NPT16450）
ａ２−メルカプトハイポキサンチン（２ｇ）を
DMF（40ml）中に懸濁し、炭酸カリを加えた
（1.81ｇ）。エチレンジブロマイド（1.18ml）を25
℃で撹拌下にしづかに加えた。反応混合物を６時
間撹拌下70℃に加熱し、ついで25℃で一夜放置し
た。析出物を過により集め、水を加えて濃いス
ラリー状とし、氷錯酸を加えてPHを調節した。沈
澱物を少量の（４倍量）水で洗つて黄色の結晶性
生成物（ａ）が得られた。収率＝0.5ｇ（21％）、m.p.340゜、u.v.PH＝5.5
（λmax＝279nm、λmin233nm）。分析サンプルは90％エタノールで繰返し再結晶
して調製した。 C₇H₆N₄SOの理論分析値：Ｃ，43.06；Ｈ，3.11；
Ｎ，28.85；Ｓ，16.50。実測値：Ｃ，43.76；Ｈ，3.07；Ｎ，28.78；Ｓ，
16.56。ビス−（３，４−ジハイドロチアゾロ−８，９
−ジハイドロチアゾロ）−（３，2e，２，3f〕−ピ
ユリンの合成。実施例６ (a) ６−ケト−（３，４−ジハイドロチアゾロ−
８，９−ジハイドロチアゾロ）−〔３，2e，２，
3f〕−ピユリン（NPT16449）ａの合成。 DMF（22ml）中に２，８−メルカプトハイポキ
サンチン（）（２ｇ）を混合し、炭酸カリ
（3.62ｇ）を加えた。混合物を25℃で撹拌し、エ
チレンジブロマイド（2.36ml）を滴下した。この
時反応温度が２、３度上昇した。滴下が終ると、
反応生成物を３時間70℃に加熱した。懸濁物は溶解しなかつたが、紫外線分析では軟
化が観察された。３時間後、反応混合物を別し
て集め、最少量の水中に懸濁した。氷錯酸を加え
てPHを６に調節した。収率1.5ｇ（59％）m.p.347℃、u.v.PH＝5.5
（λmax276、λmin236）。サンプルは70％エタノ
ールで繰返し再結晶した。 C₉H₈N₄OS₂の理論分析値：Ｃ，42.84；Ｈ，
3.20；Ｎ，22.21；Ｓ，25.42。実測値：Ｃ，42.83；Ｈ，3.19；Ｎ，22.06；Ｓ，
25.30。 NPT16416（ａ）とNPT16485（ａ）の構造
立証及び同定実施例７７，８−ジハイドロチアゾロ−〔３，2e〕ハイ
ポキサンチン（NPT16416）のラネイニツケル処
理。７，８−ジハイドロチアゾロ−〔３，2e〕ハイ
ポキサンチン（ａ、30mg）を水（15ml）と濃厚
水酸化アンモニユーム（３ml）中に懸濁し、ラネ
イニツケル（約20mg）を加えた懸濁液を24時間還
流した。懸濁物を熱に内に別し、ラネイニツケルは熱
湯で洗い、別生成物は之を併せ、減圧下に蒸発
乾固せしめた。残滓はu.v.λmax.250nm（H₂O、
PH5.5）、253nm（OH^-）及び250nm（H⁺）を示し、
９−エチルハイポキサンチンの一つと区別がつか
なかつた。薄層クロマト（シリカゲル、
EtOAc：EtoH，１：１）Rf0.37；３つの異る溶
剤システム中でのワツトマン紙上のスポツトは９
−エチルハイポキサンチンのそれと同じRf値を
示した。実施例８７，８−ジハイドロチアゾール−〔２，３−ｆ〕
−ハイポキサンチン（NPT16485ａ）のラネイ
ニツケル処理。水（100ml）、濃厚アンモニア（３ml）及びラネ
イニツケル（100mg）中に７，８−ジハイドロチ
アゾロ−〔２，３−ｆ〕ハイポキサンチン（ａ、
100mg）を懸濁したものを24時間還流した。懸濁
液は熱い内に過し、ラネイニツケルは熱湯で洗
い、液は之を合せて、減圧下に蒸発乾固した。
結晶性の生成物（30mg）を得た。m.p.255℃；u.
v.λmax256nm（H₂O、PH5.5）260nm（OH^-）、
250nm（H⁺）；薄層クロマト（シリカゲル、
EtoH：EtOAc、１：１）Rf：0.42。生物学的特性Ａ抗ビールス作用血液吸着分析法を用いてNPT16416のインフル
エンザビールス増殖抑制能を測定した。表から
分る様にNPT16416は0.05〜75μｇ／mlの濃度範
囲に於てインフルエンザビールス（RNAビール
ス）を48％乃至78％抑制することが出来る。
DNAビールス増殖抑制状況は表に示されてお
り、NPT16416が濃度範囲37.5〜150μｇ／mlに於
てHSVを33％から65％抑制することが分る。

【表】Ｂ免疫調整作用式、、及びのジハイドロチアゾロピユ
リン誘導体の免疫システム調整能を次のシステム
を用いて試験管内及び生体内で試験した。 (1) 鼠の脾臓細胞を用いた。ミトーゲン（リポポリサツカライド、LPS又は
ConA）誘導リンパ球増殖（試験管内） (2) ルンフオカイン（マクロフア−ジのミトーゲ
ン要素MMF）誘導のマクロフアージ増殖（試
験管内） (3) 抗原（羊の赤血球、SRBC）依存抗体の合成
（生体内） (4) ヌードマウスに於ける陽性細胞の誘導（試
験管内）の調節。１表に示されたデータは明らかにNPT16416
がLPS誘導リンパ球増殖を増大せしめる（30〜
180％）能力があることを示している。LPSは
Ｂ−細胞に選択的に作用するミトーゲンであ
る。NPT16416はCon Ａ誘導の増殖（Ｔ−細
胞）には殆ど又は全く影響をもたなかつた。表
中のデータの示す処によれば、NPT16422
（ｄ）NPT16439は明らかにCon Ａ誘導増殖
の抑制能がある。Con ＡはＴ−細胞ミトーゲ
ンの一つと考えられる。２ NPT16416は又マクロフアージのリンフオカ
イン（MMF）誘導増殖を増大せしめる能力が
ありマクロフアージ増殖を70パーセント増大せ
しめる。３表とのデータは明らかにNPT16416がマ
ウスのSRBCに対して抗体生産を増大せしめる
ことを示しておりその程度は0.05mg／Kgで88〜
226パーセントである。 NPT16439（ｂ）は抗体生産の抑制能をもつ。

【表】

【表】試験管内に於て無胸腺マウスの脾臓細胞を培養
し、NPT16416の効果を検べた処胸腺陽性（陽
性）細胞の形成を見た。コントロール値に対して
125パーセントの増加を示しNPT16416がＴ−細
胞欠乏個体にＴ−細胞を生産せしめる効果がある
ことを示した（試験管内）。試験管内ではレバミゾール(B)はこの作用をもた
ない。加えてBalb／Ｃマウスを用いた予備的な毒性
試験では50mg／KgのNPT16416（ｉ，p.）の投与
した場合死亡例は見られなかつた。若し50mg／Kg
が最低致死量であり、＜．05mg／Kgが最低有効量
であるとすると、NPT16416の最低治療可能比率
は50／0.05即ち1000／1.0である。経口投与の時
は毒性は更に低いと考えられ、経口では500mg／
Kgでもバルブ／Ｃマウスに死亡例は見られなかつ
た。

【表】

【表】ａ三つの実験の方法正常な志願者から得たリンパ球と共に試験管内
で培養した時NPT16416が活性ロゼツトの形成に
如何なる刺激効果をもつかを表XIIに示す。５×
10^-8Mの濃度でNPT16416は活性Ｅ−ロゼツトの
活性を36.5％増大せしめた点に特に注目された
い。活性Ｅ−ロゼツトの賦活は生物学的に重要で
ある、何故なら活性あるロゼツトであるリンパ球
の分画（Ｔ−細胞）は腫瘍患者やビールス感染症
の患者には欠乏していることが分つているからで
ある。この欠乏を元通りにすることは患者にとつ
て有益である。

【表】本発明にかゝる物質は標準組織培養法を用いた
時RNA（インフルエンザ）DNA（ヘルペス）のビ
ールスの何れの代表的サンプルについてもこの増
殖を抑制することが判つた。RNAビールスの場
合はインフルエンザビールスの成長を48〜78パー
セント抑制することが試験管内テストで示された
（表10）、この時の濃度範囲は0.05〜150μｇ／mlで
あつた。又DNAビールスの場合は37.5−150μ
ｇ／mlで抑制率33〜65パーセントであつた。其他のRNA、DNA類のビールスについては
夫々の疾病と共に表Ａに示した。更にビールスの内の幾つかは腫瘍を発生せしめ
るので抗ビールス剤はこの場合抗腫瘍特性をもつ
ことになる。ビールスの様に多くの感染源（インフルエンザ
ビールス、HSV、フレンド白血病ビールス）バ
クテリア及び菌は宿主に免疫作用を抑制した状態
を生ぜしめ感染による感染に対する防衛力が弱く
なる。其他殆どの抗ビールス抗代謝生成物物質例
えばAraCの様なものは宿主の免疫防衛機構を抑
制し身体に之が具わつた防衛機構を弱体化し、二
次感染を促進する可能性をもつ。免疫増大剤又は免疫調整剤は低下した免疫機能
を回復し又は正常な免疫機能を促進し、又はその
双方を行う物質である。免疫機能とは体質的免疫
（抗体による）、細胞の免疫（胸腺細胞の働き又は
マクロフアージや顆粒細胞の力による抵抗性の発
達と表現と定義づけられる。理論的に、それは免疫反応の表現に直接関与す
る細胞に直接作用する物質或は免疫反応に関与す
る細胞の機能を変化せしめる細胞又は分子機構に
直接働きかける物質を含むものである。免疫機能
の増大は免疫システムに対する体内、外的なマイ
ナスの影響により誘導される免疫抑制機能を癈絶
する剤の作用からも得られる。したがつて免疫賦
活剤は多様な作用機序をもつている。唯免疫賦活
剤の細胞内に於ける作用点並びに生化学的作用機
序の多様性にかゝわらずそれが用いられる方法は
基本的に同じである。即ち、宿主の抵抗力を増大
する様に使用するということである。免疫賦活剤の応用１免疫システムの主たる保護機能は病原体例え
ばビールス、リケツチア、シコプラズマ、バク
テリア、菌並びにあらゆる種類の寄生生物の侵
襲に対する抵抗力の附与に関わるものである。
したがつて免疫反応の改善、特にそれが低下し
ている場合之を改善することは計算上は上記病
原体の何れによる感染に対しても抵抗性を増大
することになる。したがつて免疫賦活剤は単独
で又は他の抗感染症治療法と併用してあらゆる
感染症に適用しうるものである。２免疫システムの第二の保護機能は異物の接合
に対する抵抗即ち子と母親の関係の様な自然の
接合或は整形医の行う様な人工的な接合に対す
る抵抗であると考えられる。胎児や胎盤組織の
排出を容易ならしめる免疫賦活剤の使用或は異
物接合に対する体の許容度を調節し増大せしめ
るために之等を用いることも理にかなつてい
る。３免疫賦活剤の第三の保護機能は癌に於ける様
な悪性細胞の増殖に対する抵抗性と考えられ
る。癌に免疫賦活剤を使用することは、腫瘍の
排出を促すという意味で理にかなつているし、
また他の治療法を適用した後で腫瘍の再発を抑
制するという意味で理にかなつている。４第四の保護機能としては異物を異物として認
知し正の抑制機構による自身に対する不活動を
維持する能力がある。自己免疫又はそれに関連
する不調では免疫反応性が自身の抗原に対して
向けられ或は自身を破壊する様な異常に増嵩し
た状態になつている。免疫賦活剤は正常な抑制
機構を復活し許容性を与え其他正常な免疫反応
を促進するために使用することも理にかなつて
いる。之等免疫システムの保護機能の各々は免疫賦活
剤単独で又は抵抗性を改善し又は侵入する病原体
を殺すため使用される他の剤と併用して非特定治
療を行うことにより調整することが可能である。
更には免疫賦活剤を他のタイプの抗原と共に使用
することにより特定の抵抗性を増大せしめること
が出来る。例えばビールスや腫瘍細胞等とワクチ
ンを併用する様な場合である。この方法は特定の
免疫性或は許容性を附与することが出来る。後者
は例えばアレルギーや自己免疫疾病に於て抗原と
共に用いる場合等である。免疫賦活剤は治療剤と
して又は予防剤として使用される、後者は特に老
年で感染や自己免疫や癌がより多発する場合等で
ある。投与のタイミングと経路は色々あるがそれ
によつて陽性の反応が出るか陰性の反応が出来る
かが決定される上で非常に大切な要素である。免
疫反応を刺激増大せしめうる剤は同時にその投与
のタイミングや投与量によつては免疫を抑制する
方向で働く。したがつてある種の状況下では免疫
賦活剤はアレルギーや自己免疫や整形上の移殖の
場合に免疫抑制剤として使用される。試験管内の交配技術が現われ又モノクロナール
抗体の生産が開始されてからはある種の免疫賦活
剤は商業目的のために抗体生産を増大せしめる抗
体生産Ｂ細胞の機能の調節に利用される可能性も
出て来た。事実NPT16416其他NPTシリーズの
化合物（NPT16485、16449）は試験管内で非特
定細菌ミトーゲン（LPS）に反応してＢ−細胞の
増殖を促し（表）又生体内例えば羊の赤血球細
胞（SRBC）で免疫を与えられたマウスの体内で
特定の抗体の生産を促進することが判つている
（表、）。更に抗体生産の抑制は自分自身に対抗する抗体
を自分の体が生産する自己免疫症の場合や整形接
合物の排除を抑える場合など有用である。この化
合物シリーズの内のあるもの（NPT16422、
16439）は試験管内でCon Ａ誘導の脾臓細胞の増
殖を抑制し又同時に生体内で抗体の生産を抑制す
る働きをもつている。したがつてこのシリーズの化合物は免疫反応を
調整（増大抑制）することが出来る、Ｂ−細胞反
応の調節剤が有利に働く様な疾病のタイプを次に
“体質性免疫欠乏症（Ｂ−細胞欠乏）”なる見出し
の下に詳しく紹介する。本発明の化合物は特にDNA、RNAビールスの
増殖を抑制し、免疫反応を調節する働きをもつ。
試験管内及び生体内の試験では前者の場合0.05〜
150μｇ／mlの濃度範囲で又後者の場合0.05〜50
mg／Kgの範囲で活性があることが示されており、
之に基づいて考えると哺乳動物に於える有効投与
量は0.0005〜50mg／Kgと考えられる。体質的免疫欠乏（Ｂ−細胞欠乏）表２にリストした諸失調に於いては細菌感染に
対する感受性の増大は既に生後一年目の後半には
すでにあらわれてくる。この時耳、鼻、皮膚及び
肺の感染が屡々繰返し起る患者は又敗血症や髄膜
炎に罹患しやすくなる。之等の子供が最も屡々罹
患する病原菌は肺炎菌、インフルエンザ桿菌、葡
萄状球菌、髄膜炎菌、シユードモナス、エルギノ
サである。多くのビールスに対して免疫をもつて
いるのが普通であるが、血清肝炎を起すビールス
だけは例外である。診断は体質的免疫性や臨床状
況を分析することにより可能である（表１）。表１体質的免疫欠乏症症候群＊激しい細菌感染症の再発：肺炎、髄膜炎、耳
炎、敗血症、ピドダーマ（pydoderma）胃腸
炎細菌名：肺炎菌、葡萄状球菌、髄膜炎菌、シ
ユードモナス、H.インフルエンザ菌＊湿疹＊重篤な肝炎＊栄養不良発育不良＊淋巴節や扁桃腺が非常に小さい＊吸収不良、慢性的下痢、giardiasis 合併症：関節炎、吸収不良、白血症、好中球欠乏
症血小板欠乏症コラーゲン血液疾病甲
状腺炎等

【表】免疫欠乏症

【表】

【表】る疾病

【表】しかし特定の免疫反応を開始せしめることは
CMIについてはマクロフアージとＴ−細胞個体
数の間の遺伝的な制約をうけた一連の複雑な相互
作用を含み又抗体反応については之等の細胞とＢ
−細胞との間のそれを含んでいる。T助因子
T抑制因子細胞は夫々Ｂ−細胞反応に対し正及び
負の制御効果をもつ。一方IgMとIgG抗体は表３
に見られる様に之等クラスの免疫グロブリンの
Fe部分に対する特定受容体を通してＴ−細胞の
機能的に明確な固体数の活動に影響を及ぼす。

【表】製剤本発明による化合物は哺乳動物に対して体重１
Kg当り１〜1000ミリグラムの投与量で投与出来１
Kg当り0.0005ミリグラムという低いレベルでも効
果を現わす。人に対しては錠剤又はカプセル製剤で投与する
か、溶解性に問題ない時は水溶シロツプ又は油溶
剤或は不溶性の時は懸濁液として用いることも出
来る。典型的な製剤法を下に示す。カプセル： NPT 16416 0.1〜500mg アヴイヴエルPH101（微細結晶性セルローズ）
を加えて800mgにする懸濁液有効薬剤物質と幾つかの懸濁物質を組合せて水
溶性懸濁液をつくる、かゝる懸濁物質としてはカ
ーボキシメチルセルローズソーダ、Naアルギネ
ート、ゴムトラガカンス、アヴイセルRC−591
（微細結晶性セルローズ）、メチルセルローズ、ヴ
エーゴム、クサンタンゴム等がある。懸濁物質に
加え、甘味剤フレーバー、着色剤、防腐剤、保護
コロイド、分散剤等も加えてよい。シロツプ製剤 NPT 16416 0.05〜250mg （或は溶解しうる最大量）コーンシユガー 3.25ｇ蒸溜水 0.05ｇ FD及びCRed40 0.00175ｇサツカリンソーダ 0.00250ｇ米国局方アルコール 0.08ｇ米国局方メチルパラベン 0.005ｇグリセリン 0.001ｇチエリーフレーバー 0.31225ｇ果物のフレーバー 0.00825ｇ蒸溜水g.s.ad ５ml 錠剤 NPT 16416 0.1−500mg アヴイセルPH101 130mg 変性デンプン 20mg 米国局方ステアリン酸マグネシユーム 5.5mg ポリビニルピロリドン 22mg 米国局方ステアリン酸 30mg 方法上に述べた諸特性を測定するため次の方法を用
いた。１バルブ／ｃ雄マウス生後７〜８週を20〜24週
になるまで使用２頚部切断により動物を屠殺その体の左側に70
パーセントエタノールを塗布肋骨下部と骨盤の
間をたてに前方から後方にかけて切開、皮膚牽
縮。この時点からあとは無菌技術を使用。３滅菌鉗子で脾臓を静かに摘除脂肪層を除き脾
を３mlの冷却無血清RPMI−1640の入つた無菌
60mmペトリ皿にとる。之に抗生・殺菌製剤溶液
（GIBCO、Cat＃524）、Ｌ−グルタミン、
2mM／ml（GBCO）を加え砕いた氷の上に置
く。脾臓をすべて集め、清掃した後３mlの冷
RPMIを入れた第二のペトリ皿に入れる。４脾臓細胞懸濁物は滅菌刃で組織をしづかにミ
ンチし、＃100のステンレススチールメツシユ
を通して過して調製する。残つた組織はガラ
スペストルでしづかに押して残つた細胞を出し
２〜３mlの冷却無血清RPMI−1640で洗滌す
る。５次いで細胞懸濁液を二度冷RPMI−1640中で
遠心分離して（1000rpm，４℃30分）洗う。沈
澱した細胞製剤は再び抗生物質を入れたRPMI
−1640 ２ml（脾臓当り）で細胞の固りをほご
すため充分な撹拌を行いつゝ再懸濁する。６上記懸濁物の分画を用意して細胞数を数え
る：0.1mlの懸濁液を３％錯酸で1.0mlに薄め少
くとも５分間室温に放置する。次いでサンプル
を“イソトン”（カーチス−マチソン社）で
１：100に薄めコールターカウンターで細胞数
を数える。コンカナバリンＡ（CON Ａ）、リポポリサツカ
ライド（LPS）、アロゲネイツク脾臓細胞
（LMC）を用いたネズミの脾細胞刺激下に述べた処は標準方法であつて、特定供試化
合物の溶解性其他の特性に応じ修正すべきものと
する。Ａ溶液製剤１添加済RPMI−1640 ａ RPMI−1640（GIBCO）−500mlビンを４℃
に保管。ｂヘペス緩衝液（FLow）−粉体を４℃で保
管。ｃ AM（抗生殺菌剤GIBCO）ペニシリン10000U／ml、フアンジゾン
25mcg／ml、ストレプトマイシン
10000mcg／mlを５mlに分割−20℃に保管ｄＬ−グルタミン（GIBCO 200mM）を５
mlに分割−20℃に保管。 RPMI−1640の各瓶に５mlのAMとmlのＬ−グ
ルタミンを加える。10mlのRPMIを1.79ｇのヘペ
ス及びヴオーテツクスに完全に溶解するまで加え
る。ヘペス溶液を10mlシリンダを用い0.22μmア
クロデイスクフイルターで過しRPMI−1640の
500ml瓶に加える。使用前までは暖かい処に保管
する。２牛の胎児の血清（FCS、細菌アソシエーツ）
を２mlに分割し−70℃で保管する。３ RPMI−1640にマイトマイシンＣ（カルビオ
ヘム社）50mg／667mlを加えたものを分割し−
70℃に保つ。分析に供するまでチユーブは箔に
つゝんでおく。４ PBS（オクソイド社）−５錠を500mlの蒸溜水
に溶かしオートクレーブに入れ４℃に保管す
る。５ Con Ａ（カルビオヘム社）−100mg／ml塩水注
射液（マツクゴー社）、フイルターし１ml分画
とし−70℃に保管。６ LPS（シグマ、E.Coliセロタイプ＃011：84）
−〜１mg／mlRPMI−1640にAM及びＬ−ダル
タミンを添加、ヘペス（0.358ｇ）を溶かすた
め10mlをとりへペス溶液をフイルター。４つの
25mg瓶中のLPSを残余の培養基中に入れ３℃で
１時間培養。0.22μmフイルターで過し、
過したヘペスを加え２ml分画とし−70℃に保
管。７ NPT−15392−500mlの塩水注射液（マツク
ゴー社）に500mgを加え１時間45℃の水浴上で
培養。0.22μmフイルターで過、更に0.025μm
フイルターで過。15psi（250℃）で15分間オ
ートクレープ内に置く、分画を0.1N塩酸水に
１：25の割合で溶かし分光分析計で250λで吸
光を読む。次式から濃度を計算。 O.D／11.42×25（又は適度な稀釈×278＝μｇ／ml）各種の量の分画をつくり−20℃にて保管。８トリチユーム標識サイミジン（³H−TdR、
シユワルツマン、6Ci／mM）１c.c.シリンジを
用いヴアイアルから必要量より少し多目に³H
−TdRを取り小さな無菌プラスチツクチユー
ブのキヤツプ中に入れる。１：100の稀釈に必
要な量を細胞検定の際残つた温めた添加済
RPMI−1640の適当な量と共にピペツトで試験
管に入れる。皿に加える前に充分渦動するこ
と。放射性物質はすべて放射性物質容器中に捨
てる。９トルシント−77mlシンチプレツプ／１ガロン
のトルエンＢ動物への注射１薬剤を室温まで上げて融解せしめ0.22μmフ
イルターで過食塩水注射液で適度の濃度ま
で稀釈分割し４℃で使用時まで保管使用当日室
温まで温める。動物の注射部位をクロバーセフ
トのエタノールと無菌ガーゼで消毒一日毎に左
右を変えて0.5mlを腹部に注射。Ｃ動物の屠殺と細胞の調製１一群から一頭づゝの動物をとり頚部切断によ
り屠殺次の動物を屠殺するまで夫々個別に細胞
を加工する。切開の前には各動物を70％エタノ
ールで消毒、注意して脾臓を取出し脂肪層をと
り除き添加済RPMI−1640二、三ミリリツター
を入れた16×125mmネジキヤツプ付試験管中に
入れる。先端部がテフロンで出来たホモジナイ
ザーで上下８ストローク（或はすべての組織を
破壊するに充分な回数）つきくづす、各サンプ
ルを100メツシユスクリーンで過して50mlの
試験管中に入れる。細胞を15ml（11×100mm）
の試験管に移し添加済RPMI−1640を管が一杯
になるまで加える。1700RPMで２分間遠心分
離し再び５mlの添加済RPMI−1640で懸濁す
る。すべてのサンプルが遠心分離されたら夫々
を簡単に渦動し、１時間放置する。更に各サンプルを５秒以内渦動する。各サンプ
ル間は10秒間間を置く。次いで５分間放置し、細
胞懸濁物をピペツトで５ml（12×75mm）の試験管
に注意深くとり沈積物を残さぬ様にする。マイク
ロピペツトを用いて5μlの細胞懸濁液をとりピペ
ツトの先を注意深くキムワイプでぬぐいコールタ
ー計数ヴアイアル中に入れた20mlのイソトン中に
入れる。ピペツトはイソトン中で数回洗う。サイ
メツト６滴を加えヴアイアルをまわして混ぜる。
コールターカウンターのセツトは次の通りとす
る：拡大−１、閾値−10、孔流量−１カウンター
を使用の朝イソタージで清掃し、CH.60血液コン
トロールで標準化する前にバツクグラウンド数値
を計算する。細胞数が計数出来たら添加済RPMI
で細胞数が６×10⁶／mlになるまで稀釈し、三回
の検定の為三試験管に分割する。Ｄミトーゲン分析１タイターテツクマルチチヤネルピペターを用
いマイクロタイマープレータ中に100μlのコン
トロール培養基（添加済RPMI）又はミトーゲ
ンを適度に稀釈したもの（最低濃度からはじめ
る）を加える。各プレートにピペツトで添加した後プレートを
37℃のCO₂恒温器に入れCO₂を0.5にセツトする。
100μlの反応細胞を最もミト−ゲン濃度の低いも
のからはじめてウエルの中に置く。プレートは注
入が終つたものから恒温器中に入れすべてのプレ
ートが入つてから10〜20分間放置する。プレート
をプラスチツクの包みで包み上部を再び覆い再び
恒温器中に入れCO₂を〜0.05に再セツトする。サ
イミジン稀釈用に〜50mlの添加済RPMIをとつて
おき４℃で保管する。〜44時間後RPMIを恒温器
中にて３℃に加温する。トリチユーム標識サイミ
ジンを温RPMI中で１：100に稀釈する。サイミ
ジン50μlをタイターテツクを用いて各ウエルに加
える。プレートを上記の様に処置し一夜（〜18時
間）培養する。Ｅ細胞収獲１各プレートから細胞を収獲する前に充分細胞
収獲器を洗う。各列について新しいフイルター
ストリツプを使用し各列を20回づゝ食塩水で20
回づゝ水で洗う、各ストリツプを標識をつけた
スタイロフオーム（発泡ポリスタイレン）板上
に置き赤外ランプで〜１時間乾燥する。デイス
クカツターでサンプルデイスクを切りとりシン
チレーシヨンヴアイアル中に置き自動デイスペ
ンサーで〜２mlのトルシントを加え、金属皿中
にヴアイアルがある内にヴアイアルにキヤツプ
を施す。シンチレーシヨンカウンター中にヴアイアルを
置き計数する。Ｆ MLC細胞調製１ Con Ａ及びLPS検定のため用意された反応
細胞を用いC57BL／６マウスを用いて両性処
女生殖交番細胞を調製する。動物を屠殺しステ
ツプＣに於ける如く細胞をホモジナイズする。
細胞を15mlフアルコン試験管（11×100）中に
移しRPMI−1640培養基で管の上端まで満す。
1700RPMで1.１／２分遠心分離し更に今一度 1700RPMで1.１／２分洗い２mlのRPMI−1640中に再懸濁する。すべての両性処女生殖交番マウ
スから得た細胞を合せる。５分程かたまりを試
験管の底に溜らせる。注意して上澄を細胞の塊
りから分離採取する。２ステツプＣに於ける様に細胞数を数え、
RPMI培地６mlに180×10⁶個の細胞が存在する
様に稀釈する。３渦動を行いつゝ0.2mlのMit Ｃを細胞に加え
る。37℃で５％CO₂を用い30分培養する。培養
中10分毎にしづかに細胞を撹拌する。４ 30分の培養が終れば細胞をRPMI−1640培地
により15mlのフアルコン試験管の頂部まで液が
来る様に稀釈する。1700RPMで11/2分間遠心
分離する。上澄液を排出し最後の数滴は試験管
の端を一枚の無菌ガーゼに触れさせて排除す
る。５第一回目の洗滌：RPMI培地３〜５mlを加え
＃３にセツトして10〜20秒間過動せしめる。試
験管にRPMI−1640培養基を満し、1700RPM
で111/2分間遠心分離する。６第二回目の洗滌：上澄を排出し最後の数滴は
試験管の口を無菌ガーゼに触れさせて除く。３
〜５mlのRPMIを加え＃３にセツトして10〜20
秒間渦動せしめる。試験管をRPMI−1640で管
の上端まで満し15分放置。次いで2000RPMで
２分間遠心分離する。７第三回目の洗滌：第二回目の時の手順を繰返
すRPMI−1640 ５ml中に再懸濁する。８両性処女生殖交番細胞の数を稀釈により１ml
当り６×10⁶コすなわち８ml当り48×10⁶コとす
る。９ Con Ａ及びLPS検定の為調製したml当り６
×10⁶コの細胞液を使用する。 10 細胞プレーテイング：各動物固体毎に96のウ
エルコスタープレート上に３又は４ウエルを二
列プレートする。コントロール細胞である最初
の列は反応細胞100λとRPMI−1640（添加済）
100λを使用、第二列目には反応細胞100λと両
性処女生殖交番細胞100λを使用する。 11 培養、トリチユーム標識サイミジンの標識附
与及び細胞の収獲の方法はCon Ａ、LPS検定
に於けると同様とする。但し、³Hサイミジンに
よるラベリング前の培養時間は細胞プレーテイ
ング後44時間でなく68時間とする。細胞の収獲
は³Hサイミジンでの標識後通常の18時間で行
う。以下に標準方法を示すが之は特定の供試化合物
の溶解性其他の特性により適当に修正すべきもの
とする。Ａ NPT薬剤溶液の調製１無菌PBS（燐酸緩衝食塩水）に予め重量を測
定した粉状の薬剤を加え溶液に音波を30分間か
けて500μｇ／mlのNPTを含む溶液を調製する。２ GCA／マツクフアーソン二重ビーム分光分
析器の波長をnmにセツトする。３ 0.1N HClにてNPTを１：10に稀釈する。４ 0.1ノーマルHC15mlをビーカーに入れる。こ
の溶液をクベツトの水洗に使用する。相方のク
ベツトに0.1ノーマルHClを満して、波長を読
み取る。この時、吸光度はゼロボリユームから
0.001〜0.005以内である事。５サンプル用クベツトを空にして、稀釈薬剤溶
液を加える。６吸光度を記録し、下記の要領で濃度計算を行
う。式：Ａ（吸光度×稀釈係数×原子量 11.31 （278）＝μｇ／ml Ｂ “０ Day以前” １ PBS1ml当り500μｇのNPTを溶かしてNPT
剤溶液を作る。２本SOPのセクシヨンＡに従つて濃度をチエ
ツクする。３溶液ストツクを１mlずつのサンプルにわけ、
−20℃で数ケ月間保存する。４溶液を解氷し、必要な濃度に稀釈する。Ｃアガローズ培地のつくり方１ PBS中1.4％のアガローズ懸濁液（500ml中７
ｇ）を15分間加圧する。２コーンウエル・シリンジを用いて、３mlの溶
解アガローゼを無菌状態でフアルコン社製No.
1006ペトリ皿に分配し、等質層ができる様に撹
拌する。３この培地は使用に先立ち４℃で１週間まで保
存することができる。培地は逆さま（培地上部
に寒天が来る）に保存する。Ｄモルモツト血清の予備処理１２〜６匹のモルモツトから心臓穿刺により10
mlの血液を抜き取り、フアルコン社製No.2070遠
心分離器の試験管に50mlの血液を凝血剤を加え
ずに入れる。２この試験管を37℃で45分間培養して、凝血さ
せる。３次に試験管を培養器から取り出して、30分間
水の上にのせて凝固血を収縮させる。４この試験管に無菌状態で血清を入れて混ぜ合
せ、１mlずつの等量にわけて−70℃で使用時ま
で保存しておく。Ｅ免疫“Day ０” １マウスの免疫法：ハイランド研究所から週に
一度羊の血液（羊No.23）を入手する。これを無菌状態で血液一部に対し、Alsevir2
部の割で混ぜる。２ Alsevier中の羊の血液5/10mlをSterilePBS
中で３回洗滌しIEC臨床用遠心分離器に入れ、
No.４（2800r.p.m.）にセツトして10分間室温で
洗浄する。３ペレツトを１：10の無菌のPBSに入れて再
度懸濁させる。４Ｚ型コルター・カウンターを取扱い説明書に
従つて目盛調整する。５コルター・カウンターでは１：100000の稀釈
が必要であるが、先ずPBS中で１：100のに稀
釈し、次にこの溶液を等張液中で更に１：100
に稀釈する。コルター・カウンターの限界点を
No.５の位置に調整しておく。６血球数を計測し、ストツク溶液を４×10⁷血
球／mlまで稀釈する。この最後の懸濁溶液を免
疫に使用する。７各々のマウスの尾の側部静脈（血管を拡張さ
せるために50゜の温浴で温めておく）にSRBC
（羊の赤血球）0.1mlの静注を行い免疫化する。
SRBCの最終的な濃度はマウス当り４×10⁶と
する。Ｆ処置１各々のマウスを９日、１日、２日、３日と腹
腹内注射により処置を行う。シリンジ（１c.c.）
には11/2インチ、26ゲージの針を装着する。白
線（linea alba）の右側に沿つて45゜の角度に
針を挿入する。0.2mlの量を薬剤投与及びコン
トロール処置をしたグループの相方に投与す
る。２薬剤投与グループにはそれぞれに必要な濃度
のNPT溶液0.2mlを投与するが、20ｇの薬剤投
与のマウスの場合は、5μｇ／mlの濃度とする。Ｇ脾臓の予備処理１無菌状態にして脾臓を摘出し、各々を
MEM3mlの入つたフアルコンNo.2025組織培養
試験管に入れる。次にこの試験管を氷にのせて
保存する。２ No.６にセツトしたG.K.ヘラーG21モータコン
トローラに接続したG.K.ヘラー変速逆転モー
ターに取りつけたteflon乳棒を用いて、脾臓を
上記試験管に入れたままで均質に擦潰す。３均質に擦潰す時間及び方法か各サンプルにバ
ラツキの無い様に行う必要がある。４次にサンプルを100メツシユ40ミクロンのス
テンレス過網で過しながら標準培養試験管
内へ移す。過網を３mlのMEMで洗浄し、血
球懸濁液を氷にのせて保存する。５コルター・カウンタで細胞数を調べるために
１：1000の稀釈を行うが、先ず、PBSで１：
100に稀釈してから等張液で更に１：10に稀釈
する。６細胞数をカウントし、ストツク懸濁液を１×
10⁷細胞数／mlまで稀釈する。コルター・カウ
ンターを限界を10にセツトする。ザツプ等張液
３滴を落して赤血球を溶解する。Ｈ最上層寒天培地（0.7％）の調製１ユルレンマイヤーフラスコに0.35ｇのアガロ
ースと0.53ｇのMEM粉末を入れる。次に50ml
の蒸留水をフラスコ中に加える。２ 250〓15psiでこの溶液を15分間加圧する。次
にこれを45゜で５分間温浴する。炭酸水素ナト
リウム（Na₂CO₃0.1ml）を加えてPHを約7.2に
調整する。３先に温浴しておいた５mlの組織培養試験管に
１mlの分量を入れる。残りの試験管は寒天培地
が旨くできなかつた場合のスペアーとして使用
する。Ｉ 10％SRBC溶液の調製１５mlの羊の血液（免疫時に使用したのと同じ
もの）をIEC臨床用標準遠心分離器を速度No.４
（2800r.p.m.）にセツトして10分間PBS中で３
回洗浄する。２３回目の洗浄後に、血球は固まつていた時の
容積の10倍のPBS、即ち0.5mlの固まつた
SRBCのQSに対して５mlのPBS、に再度懸濁
する。Ｊ寒天培地の作成１寒天層を冷凍器からとり出し、室温で温め
る。それらに各々の実験グループ用に３つのラ
ベリングを施す。２寒天を満した試験管を温浴槽から取り出す。
各々の寒天の入つた試験管に10％SRBC1/10と
0.1mlの脾臓細胞の懸濁液を加える。この試験
管をボルテツクスミキサーにのせて撹拌する。３試験管の中味を直ちに寒天培地に注ぎ込ん
で、滑らかな層ができるまで撹拌する。培地を水平な面に置いて固まらせる。４培地はCO₂ ５％、湿つた空気95％中で37℃
で９分間培養する。５モルモツトの補体（セクシヨンＤの準備を参
照）をフリーザーから取り出し、室温で解氷し
てPBS中で１：10に稀釈する。６培地を培養器から取り出し、稀釈補体１mlを
各々の培地に加える。７次に培地を37℃で更に30〜45分間培養する。
培地を培養器から取り出し、傾斜光を当ててカ
ウントを行う。８培地は逆さまにして４℃で保存し、24時間以
内にカウントを行つてもよい。

Claims

【特許請求の範囲】１下記一般式のいずれかを有する化合物。（ただし、R¹は水素、低級アルキルチオ、低
級アルキルスルフイニル、アミノ、またはハロゲ
ンであり、R²はヒドロキシ、低級アルキルチオ、
ハロゲン、アミノ、またはメルカプトであつて、
R¹が水素の場合にはR²はアミノではない。Ｒは
ヒドロキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ま
たはハロゲンであり、R³はヒドロキシ、メルカ
プト、低級アルキルチオ、ハロゲン、またはアミ
ノである。）２ R¹、R²、R³、またはＲが低級アルキルチオ
である場合に、メチルチオであり、R¹が低級ア
ルキルスルフイニルである場合にメチルスルフイ
ニルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。３ R²、ＲおよびR³がヒドロキシである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。４ R¹が水素である特許請求の範囲第３項記載
の化合物。５一般式を有する特許請求の範囲第１項記載
の化合物。６ R¹が水素まはたメチルメルカプトであり、
R²が水素またはメチルメルカプトである特許請
求の範囲第５項記載の化合物。７ R¹がメチルメルカプトであり、R²がアミノ
である特許請求の範囲第５項記載の化合物。８ R²がヒドロキシである特許請求の範囲第６
項記載の化合物。９ R¹が水素である特許請求の範囲第８項記載
の化合物。１０一般式を有する特許請求の範囲第１項記
載の化合物。１１ R²がヒドロキシである特許請求の範囲第
１０項記載の化合物。１２ R¹が水素である特許請求の範囲第１１項
記載の化合物。１３一般式を有する特許請求の範囲第１項記
載の化合物。１４Ｒがヒドロキシである特許請求の範囲第１
３項記載の化合物。１５一般式を有する特許請求の範囲第１項記
載の化合物。１６ R³がヒドロキシである特許請求の範囲第
１５項記載の化合物。１７下記一般式のいずれかを有する化合物を含
有する哺乳類の免疫調整剤またはビールス性疾患
治療剤。（ただし、R¹は水素、低級アルキルチオ、低
級アルキルスルフイニル、アミノ、またはハロゲ
ンであり、R²はヒドロキシ、低級アルキルチオ、
ハロゲン、アミノ、またはメルカプトであつて、
R¹が水素の場合にはR²はアミノではない。Ｒは
ヒドロキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ま
たはハロゲンであり、R³はヒドロキシ、メルカ
プト、低級アルキルチオ、ハロゲン、またはアミ
ノである。）１８化合物が、一般式の化合物（式中、R¹
は水素であり、R²はヒドロキシである）である
特許請求の範囲第１７項記載の薬剤組成物。１９免疫調整作用を付与する量で化合物を含む
特許請求の範囲第１８項記載の薬剤組成物。２０免疫刺激作用を付与する量で化合物を含む
特許請求の範囲第１９項記載の薬剤組成物。２１抗ウイルス作用を付与する量で化合物を含
む特許請求の範囲第１８項記載の薬剤組成物。２２化合物が一般式を有する特許請求の範囲
第１７項記載の薬剤組成物。２３ R²がヒドロキシである特許請求の範囲第
２２項記載の薬剤組成物。２４化合物が一般式を有する特許請求の範囲
第１７項記載の薬剤組成物。２５ R²がヒドロキシである特許請求の範囲第
２４項記載の薬剤組成物。２６化合物が一般式を有する特許請求の範囲
第１７項記載の薬剤組成物。２７Ｒがヒドロキシである特許請求の範囲第２
６項記載の薬剤組成物。２８化合物が一般式を有する特許請求の範囲
第１７項記載の薬剤組成物。２９ R³がヒドロキシである特許請求の範囲第
２８項記載の薬剤組成物。