JPH0649652B2 - 3’―アジド―2’,3’―ジデオキシウリジン抗レトロウィルス組成物 - Google Patents
3’―アジド―2’,3’―ジデオキシウリジン抗レトロウィルス組成物Info
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- JPH0649652B2 JPH0649652B2 JP63501551A JP50155188A JPH0649652B2 JP H0649652 B2 JPH0649652 B2 JP H0649652B2 JP 63501551 A JP63501551 A JP 63501551A JP 50155188 A JP50155188 A JP 50155188A JP H0649652 B2 JPH0649652 B2 JP H0649652B2
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Description
たらした研究の結果として,米国政府は本発明において
権利を有する。
naziが出願した「抗ウィルス性薬剤としての3′−アジ
ド−2′,3′−ジデオキシピリミジンおよび関連組成
物」というタイトルの,米国特許出願第007,473号の一
部継続出願である。
候群(AIDS)を引き起こす後天性ヒト免疫不全(AIDS)ウィ
クス(HIV-1;HTLV-III/LAVとしても知られている)の予
防薬および治療薬としての3′−アジド−2′,3′−
ジデオキシウリジン(ここでは以下CS-87と称す)及び
3′−アジド−2′,3′−ジデオキシウリジンの組成
物に関する。
r Disease Control(CDC)に報告された症例の件数は以後
年々急激に増加し,CDCは1982年にエイズが新しい伝染
病であると宣言した。この頃エイズは一般に,ヒト向T
リンパ球性ウィルスIII型(HTLV-III),リンパ節疾患関
連ウィルス(LAV),エイズ関連レトロウィスル(ARV),ま
たはヒト免疫不全ウィルス(HIV-1)等様々に呼称される
レトロウィルスの感染の結果であるとみなされていた。
これらのウィスルに対する抗体はエイズまたは前エイズ
症候群を有すると診断された患者の80%以上に存在し,
また危険性を有すると診断されたグループに高頻度で発
見されている。
る。エイズはHIVに感染した個体の少なくとも10%にお
いて発病することが知られているが,これはさらに高い
割合であろうと疑われている。
のあるT細胞免疫を獲得した時,患者は一般にエイズを
有すると診断される。欠陥のある免疫の症状は,通常18
ヶ月間ないし3年間に渡り現れる。この欠陥のある免疫
の結果,患者は日和見性感染,カポージ肉腫等の種々の
癌,および免疫系の機能の低下に関連した他の疾病に対
し感受性が強くなる。
つまりARCである。この状態は結局エイスに至ると考え
られている。
うる療法は現在のところ獲得されていない。日和見性感
染を有する患者全員およびカポージ肉腫を有する患者の
約半数が診断後2年以内に死亡している。エイズを有す
る患者の免疫系を回復させようとする試みはこれまでの
ところ成功していない。
メート,アンサマイシン,スラミン,イムチオール,ペ
ニシラミン,リファブチン,AL-721,3′−アジド−
3′−デオキシチミジン(AZT),および他の2′,3′
−ジデオキシヌクレオシドを包含する多数の組成物がこ
のウィルスに対する抗ウィルス活性を示した。
ZTの臨床的な使用においては毒性を示すことが予備試験
の結果指摘されている。YarchoanらによるLancet 575-5
80(1986年)を参照のこと。AZTは最初,Horwitz等によ
り合成された(J.Org.Chem.29,2076-2078,(1974))。フレ
ンド白血病ウィルス(レトロウィルス)に対するAZTの
活性は早くも1973年に報告されている。(Ostertagらに
よるPhoc.Natl.Acad.Sci.USA71,4980-4985(1974年);K
riegらによるExptl.Cell.Res.116,21-29(1978年)およ
びそこに記載されている引用文献を参照のこと)。
製を制限するが,この様な薬剤は通常宿主にとっても有
害である。これまでに発見された抗ウィルス剤のうち大
部分のものは,その毒性のため長期間処方することはで
きなかった。例えば,構造上本発明の組成物と関連のあ
る組成物であるイドクスウリジンは,正常な細胞に対し
毒性を有するため,その臨床的有用性はヘルペス性角膜
炎の治療用点眼剤としての局部的適用に限定されてい
る。明らかに,毒性の低い,新しい抗ウィルス剤に対す
る需要が高まっている。
d.Chem.26,1691-1696(1983年),LinおよびManciniによ
るJ.Med.Chem.26,544-548;CollaらによるEur.J.Med.Ch
em.-Chim.Ther.295-301(1985年)を参照されたい。
ルコーマ180細胞に対するインビトロでの活性を試験
し,これらの化合物が共に,両細胞系列に対して非活性
であることを発見した。Linらはまた,CS-87およびDDC
は共に,L1210細胞から単離した2種の特定の酵素に対
し最低の阻害活性しか示さないことを記載している。Li
nらはこれらの化合物を低濃度で含有し,HIVの複製を阻
害するに充分な組成物を開示しておらず,またこれらの
組成物がHIVの治療に使用され得るということを開示し
ていない。
対して非活性であると記載している。これらの化合物に
関する他の活性については記載されていない。
と記載している。特に,CollaらはCS-87がコクサッキー
ウィルスB4,ポリオウィルス−1,レトロウィルス−
1,パラインフルエンザウィルス−3,シンドビス(Sin
dbis)ウィルスおよびはしかに対して非活性であること
を記載している。従って,CollaらはCS-87の様なアジド
誘導体は重要な抗ウィルス性の活性を備えていないと結
論している。
剤,それも特に正常な細胞への毒性の低い抗ウィルス剤
に対する強い要望が依然として存在していることは明ら
かである。より詳細には,エイズの死亡率が高くエイズ
に対する有効な治療法が存在しないことから,この様な
治療用に新しい低毒性の薬剤を開発することが大いに必
要とされている。というのも,エイズ患者は長期間,恐
らくは生涯に渡る治療を必要とするためである。本発明
はこの様な状況下でなされたものである。
い,新しい抗ウィルス性組成物を提供することにある。
物を提供することにある。
治療するための方法を提供することにある。
らに明確となるが,活性成分として次に示す化合物を有
する組成物を提供することによって達成された。
もしくはトリホスフェート;またはこれらの薬理学的に
許容されうる塩類である。
活性である。すなわち,この化合物は逆転写酵素活性で
測定するとウィルスの複製を有意に低減し,そして,他
方AZTの様な他の抗ウィルス性の化合物よりもはるかに
低い細胞毒性度を示す。
分として提供され,インビトロあるいはインビボでHIV
に対して充分な活性を示す量で組成物中に含有される。
好ましい実施態様では,該化合物はHIVの逆転写活性を
阻害するが,ヒトのDNAポリメラーゼ活性を有意に阻害
しない程度の量で存在する。また,3′−アジド−
2′,3′−ジデオキシウリジンモノ−,ジ−,および
トリホスフェートならびにこれらの化合物を活性剤とし
て含有する組成物も本発明の範囲に含まれる。
を包含し,該方法は上記化合物を含有する組成物をHIV
に感染している人あるいはウィルスを獲得する危険のあ
る人に投与することを包含する。該薬剤の投与は制御さ
れた放出デバイスを用いて経口で行われるが,またはリ
ポソーム供給システムと組み合わせて注射または当該分
野で公知の他の方法により単独であるいは他の活性剤と
組み合わせて行われうる。
オキシ−5−エチル−ウリジン)およびCS-87がヒトの
顆粒球−マクロファージ前駆細胞のコロニー形成に及ぼ
す相対的な影響を示すグラフである。
核(PBM)細胞の成長に与える影響を示す。
す影響を示すグラフである。
GPTおよび(b)SGOTに対して及ぼす影響を示す。
(2′,3′−ジデオキシシチジン)がHIV(RFII株)に
対して及ぼす影響を比較し,阻害の割合(%)と濃度の
関係を示す。
似体のHIV-1およびサルの免疫不全ウィルス(SIV)に対す
る活性を50%有効濃度の関数として示すグラフである。
CS-87(b),およびCS-91(3′−アジド−2′,3′−ジ
デオキシシチジン)(c)を用いた遅延処置の影響を,阻
害の割合(%)と薬剤を投与した日との関係として示す
グラフである。
ジン(CS-87)およびそのアシル化誘導体とリン酸化誘導
体がHIVに対し高度に選択的な抗ウィルス活性を発揮
し,同時に正常な細胞に対しては低い毒性を示すという
発見に基く。CS-87はそれ自体は公知の化合物である
が,この化合物がHIVに対して強い抗ウィルス活性を発
揮することはこれまで知られていない。従って,HIVに
対してこの様な活性を発揮し,しかも副作用は最小限に
とどめる程度の低濃度でこの化合物を含有する組成物は
これまでのところ知られていない。以前に様々な研究者
によつてCS-87は多種多様のウィルスおよびある種の腫
瘍細胞の両方に対してほとんど活性を有さないかまたは
全く活性を有さないと報告された。活性が低いかまたは
非活性であるために,この化合物は比較的高い濃度の溶
液で利用されたが,これらの組成物でさえ重要な活性を
もたらさなかった。
C50)は,該化合物の有効量および相対的毒性が細胞の種
類によって変わることを考慮しても,1マイクロモル未
満,より正確には200ナノモルであることがこれまでに
見い出されている。該化合物の相対的非毒性は,細胞培
養物およびマウスとサルを含む動物の両方で観察されて
いる。CS-87および関連化合物は正常な細胞に対して低
い毒性を示してはいるが(以下の図面および生物学的デ
ータの項を参照のこと),それにもかかわらずこの様な
薬剤を高濃度で投与すると何らかの有害な副作用が起こ
る。高濃度とは最終血清濃度が約100μMまたはそれ以
上となるような量を指している。従って,高濃度の活性
成分を有する化合物は治療上有効であると見なされな
い。
じタイプの細胞培養物で試験した場合,CS-87は同様の
治療指数を有する。ある化合物の治療指数は,集団につ
いての50%阻害量または致死量(IC50またはLD50)を集団
についての50%有効量(EC50)で割ることによって算定さ
れる。
度において正常な宿主細胞に対する毒性が極めて低いと
いう発見は,驚くべきことであった。なぜなら現在臨床
的に試用されている,近似の構造を有する公知の化合物
であるAZTが,種々の実験によって判定するとはるかに
高い毒性を示すためである。第1図に示されている結果
から,ヒトの顆粒球−マクロファージ前駆細胞のコロニ
ー形成に及ぼすCS-87の影響はAZTと比較すると有意に異
なることがわかる。CS-87はCS-85よりもこれらの細胞に
対して発揮する毒性が見かけ上低いということを銘記す
べきである。CS-87は本発明者らが1986年5月1日に出
願し,現在米国特許第4,681,933号となっいてる,米国
特許出願第857,947号の主題であり,ここでは参考文献
によって援用されている。
の増殖を阻害する組成物の能力を指している。請求の範
囲に記載されている組成物はまた,他のレトロィルスに
対しても抗ウィルス活性を示す。
って測定され得る。この様な手法のひとつとして,ヒト
血液表面単核細胞におけるウィルスの複製の阻害が含ま
れる。生産されるウィルスの量は,ウィルスにコードさ
れた逆転写酵素(レトロウィルスにおいて見い出される
酵素)を測定することにより算定される。この分析の結
果を表3に示し(この明細書の生物学的データの項を参
照のこと),以下の実験的実施例でさらに説明する。他
の検定は以下に説明する。
に刺激されたヒト表面血液単核(PBM)細胞の評価 A.健康な個体から得たPBMであって,PHA刺激後3〜4
週間培養したPBM(2×106細胞/ml;容量5ml)を25cm2
フラスコに入れた(2組)。
ない培地を,上記フラスコに入れた(5ml;最終容量10
ml)。AZTが正のコントロールとして包含される。
10,000カウント/mlである)にさらし,CO2インキュベ
ーターに入れる。HIV-1(LAV株)は,Centers for Disea
se Control,Atlanta,Georgia,から入手する。ストック
されているウイルスのRTレベルは,通常,106cpmRT/ml
である。工程Bの前に工程Cがなされた場合にも同様の
結果が得られる。
900×gで10分間遠心分離にかけた。上清5mlを除去
し,40,000rpm,30分間の遠心分離にかけ,ウイルスを濃
縮した(Beckman70.1 Ti rotor)。可溶化したウイルスの
ペレットを,逆転写酵素のレベルを測定するために使用
する。結果を,採取した上清のdpm/mlで示す。
するのに,CS-87は有意な働きをすることが示される。
ryland)に対する抗ウイルス活性についてスクリーニン
グした。ATH-8細胞をまず,37℃においてポリブレン
(2g/ml培養物中)で30分間にわたり処理した。その
細胞を次に,穏やかに遠心分離にかけ(40×g,4℃に
て15分間)集め,H9/HTLVIIIB感染細胞により得られた
2日後の清澄化した上清(8,000×g,4℃にて15分間)
に再懸濁させた。37℃における60分間の吸着の後,細胞
をU字状の底の96穴ウェルのトレーに分配した(2×10
4細胞,0.1ml/ウェル)。次に,試験すべき化合物およ
び通常の濃度の2倍のインターロイキンを含む補足RPMI
1640培地を等量(0.1ml)を,それぞれのウェルに加え
る。
μg/mlの範囲において評価を行う。ウイルスに感染し
た培養物3つ,および感染していない化合物細胞毒性コ
ントロール培養物1つについて,それぞれ各化合物のレ
ベルでインキュベートを行う。培養物は,CO2−空気
(5%;95%)の湿雰囲気下のインキュベーター中で37
℃にてインキュベートを行う。試験すべき化合物のウェ
ル中の細胞ペレットのサイズを,感染している細胞およ
び感染していないコントロールの細胞について,10日
間,毎日比較した。感染後10日目に,各ウェルから内容
物の一部をそれぞれ採取し,総細胞数および細胞生存数
を測定した(トリパンブルーに色素排除試験に基づ
く)。2′,3′−ジデオキシシチンジンおよびAZTが
正のコントロールとして包含される。
シ胎児血清10%,ペニシリン(100U/ml),ストレプトマ
イシン(100μg/ml),および抗生物質G418(1mg/ml)を
含むダルベッコの改変イーグル培地中に保持する。細胞
を96穴ウェルのプレートにシードし(2×104細胞/0.1
ml/ウェル),2日後に,上清を除去し,ウイルスを加
える。45分間吸着させた後,接種材料を除去し,細胞を
リン酸緩衝化生理食塩水(pH7.2)で洗浄する。種々の濃
度の化合物を保持媒質(2%の血清を含有する)に加え
る。このプレートをCO2-空気(5%:95%)の湿雰囲気
下のインキュベーター中でインキュベートし,固定前48
時間の間に融合細胞を生じさせた。細胞を氷酢酸−エタ
ノール(5%:95%)の混合物で固定化し,ギムザ(PB
S中20%)で4時間にわたり染色を行う。次に,プレー
トを洗浄し,乾燥する。次に,細胞増殖巣を立体解剖顕
微鏡で数える。
るのに先立ち,細胞を含まない培養物上清をTriton X-1
00が0.5%となるように調整する。部分的に精製された
不活性化ウイルス溶菌産物を用い,p24が0.625〜20mg/m
lの範囲で,標準曲線を作成する(精製p24に対して較正
される)。この定量法の感度の最低の限度はp24が3pg/m
lである。
色素を含む2.5mMトリス緩衝液(pH8.0)に溶解させ,そし
て,ウェスタンブロット分析を行う。ウェスタンブロッ
ト分析は,BurnetteによりAnal.Biochem.112,195-203(1
981)に記載されたのと類似の手法により行う。出所のは
っきりしたエイズ患者から得られた抗血清を分離された
タンパクを検出するのに用いた。バンドの強度を目視観
察により半定量的に,あるいは,レーザーデンシトメー
ターを用いて測定した。
の薬理学的に受容され得る塩であり,薬学的に受容され
得るキャリアと組み合わせて用いられる: ここでR′はOH,モノホスフェート,ジホスフェート,
またはトリホフェートである。
ムおよび4級アミン塩などの形であり得る。本発明の化
合物のリキソ(lyxo)類似体もまた,本発明の範囲に包含
される。例えば,3′置換体は,該構造式に示されるの
とは逆の立体配置を有し得る。
nら,Collaら,およびLinおよびManciniは上記について
述べており,それぞれ,これらの化合物を調製するのに
使用され得る合成法を提供している。CS-87を調製する
のに用いられる特定の合成法は次のとおりである。
ルクロリド62g(0.22モル)の乾燥ピリジン(350ml)溶
液を予備加熱(100℃)したフラスコに入れ,エアーコン
デンサーをとりつけて100℃で2時間にわたり撹拌す
る。反応混合物を室温にまで冷却し,充分に撹拌してい
る氷中4中にゆっくりと注いだ。得られた固形物を濾
過し,ピリジンがなくなるまで水洗し,クロロホルムに
溶解させて乾燥した(Na2SO4またはMgSO4)。濾過し,
クロロホルムをエバポレートすると生成物がシロップと
して得られる(96g,93%)。この生成物は,さらに精製
することなく,次の反応に使用した。
リジン(3) 上記(2)96g(0.2モル)の氷冷した乾燥ピリジン(350m
l)溶液に,メシルクロリド(98%,sp.gr.1480)70mlを滴
下して加えた。この混合物を氷水浴中で3時間撹拌し,
充分に撹拌している氷水中にゆっくりと注いだ。析出し
た固形物を濾過し,水洗して乾燥した(101g,90%)。
オキシウリジン(4) 3′−O−メシル−5′−O−トリチル−2′−デオキ
シウリジン101g(0.19モル)をエタノール(95%)350mlに
溶解させ,その混合物を加熱還流した。還流している混
合物に,2N水酸化ナトリウム水溶液125mlを滴下して加
えた。反応混合物を減圧下で濃縮した。シロップ状の残
渣をシリガゲルカラムを用いたフラッシュバキュームク
ロマトグラフィーにより精製した。溶出は,クロロホル
ム,クロロホルム−メタノール(50:1),そして最後
にクロロホルム−メタノール(30:1)で順次行った。
精製され画分をエバポレートすると白色粉末72g(88%)が
得られた。
オキシウリジン(5) 上記(4)72g(0.165モル)およびリチウムアジド50g
の混合物の乾燥ジメチルホルムアミド(250ml)溶液を,1
2時間にわたり110〜120℃に加熱した。反応混合物を冷
却し,氷水4中にゆっくりと注いだ。得られた固形物
を濾過し,水洗し,そしてクロロホルムに溶解させて乾
燥した(MgSO4)。クロロホルムを濾過し,エバポレート
し,シロップ状の生成物63g(80%)を得た。
(6) 3′−アジド−5′−O−トリチル−2′−3′−ジデ
オキシウリジン(5) 63g(0.132モル)および80%酢酸300mlの混合物を,2時
間にわたり95〜100℃に加熱した。反応混合物を氷水浴
中で冷却し,分離した固形物を濾過した。濾液をエバポ
レート・乾固した。残渣をメソタノール−クロロホルム
混合液に溶解させ,シロップ状に濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムを用いたフラッシュバキュームクロマトグ
ラフィーにより精製した。溶出は,クロロホルム−メタ
ノール(70:1),クロロホルム−メタノール(50:
1),そして最後にクロロホムル−メタノール(30:
1)で順次行い,無色の生成物23g(70%)を得た。
有効な量のCS-87を薬学的に受容され得るキャリアまた
は希釈液の存在下で患者に投与することによって治療さ
れ得る。経口投与のための好ましいキャリア/希釈液は
水,特に減菌した水である。静脈内投与する場合,好ま
しいキャリア/希釈液は生理食塩水またはリン酸緩衝化
生理食塩水(PBS)である。本発明による組成物は,治療
する患者に有害な副作用を及ぼすことなくインビボで治
療上有効な阻害的影響をHIVに与える量で,薬学的に受
容し得るキャリアまたは希釈液に含有される。「HIVを
阻害する量」とは,例えばここに記載されているような
分析によって測定される,HEVを阻害する効果を発揮し
得る活性成分の量を指している。
/またはアジュバンド物質も含有され得る。活性物質は
また,所望の作用をそこなわず,および/または所望の
作用を補うような他の活性物質とも混合され得る。本発
明による活性物質は,液体または個体の形態で,例えば
経口で,非経口で,静脈内に,皮内に,皮下に,あるい
は局部に,いかなる経路によっても投与され得る。
である。経口組成物は一般に,非活性の希釈液または食
用可能なキャリアを含有する。これらはゼラチンのカプ
セルの中に封入されるかあるいは加圧されて錠剤とな
る。経口による治療的な投与のためには,上記化合物を
賦形剤と混合し,錠剤,トローチ剤,カプセル剤,エリ
キシル剤,懸濁剤,シロップ剤,オブラート,チューイ
ンガム等の形態で使用することができる。これらの製剤
は約0.2〜40μMの活性成分の血清濃度を生じるべきで
ある。好ましい濃度範囲は0.2〜20μMであり,最も好
ましくは約1〜10μMである。しかしながら,薬剤組成
物それ自体の活性成分の濃度は薬剤の生物学的利用能お
よび当業者に公知の他の要因に依存する。
て変わることを銘記すべきである。さらに特定の被検者
に対し,特定の投薬量の処方は個人的な必要性および上
記組成物を投与または管理する者の職業的な判断に合わ
せるべきであることも理解すべきである。更にここで前
述した濃度範囲は単なる例示にすぎず,これらの濃度範
囲は本発明の範囲または実施例を限定するものではない
ことも理解すべきである。
量の投与量に分け,投与の間隔を変化させて投与しても
よい。
の成分を含有し得る:微結晶性セルロース,トラガカン
トガムまたはゼラチンのような結合剤;でんぷんまたは
ラクトースのような賦形剤,アルギン剤,プリモゲル(P
rimogel),コーンスターチ等のような崩壊剤;ステアリ
ン酸マグネシウムまたはテスロート等(Sterotes)のよう
な潤滑剤;コロイド状二酸化ケイ素のような滑剤;およ
びスクロースもしくはサッカリンのような甘味剤;また
はペパーミント,サリチル酸メチルもしくはオレンジ香
味料等の香味剤が添加され得る。投与単位形態がカプセ
ルである場合,上記の種類の物質の他に脂肪油等の液体
のキャリアを含有し得る。他の投与単位形態は,投与単
位の物質的形態を変える他の種々の物質を,(例えばコ
ーティングとして)包含し得る。従って錠剤(tabletsま
たはpills)は砂糖,シェラック,または他の腸溶丸剤の
被覆剤で被覆される。シロップ剤は活性化合物の他に,
甘味剤としてのスクロース,および所定の保存料,着色
料,色素および香料を含有し得る。これらの種々の組成
物を調製する際に使用される物質は,使用される量にお
いて薬学的に純粋であり,かつ無毒であるべきである。
る:注射用蒸留水,食塩溶液,調整油(fixed oils),ポ
リエチレングリコール,グリセリン,プロピレングリコ
ールまたは他の合成溶剤のような減菌した希釈剤;ベン
ジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌性物
質;アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムのよう
な酸化防止剤;エチレンジアミン四酢酸のようなキレー
ト試薬;アセテート,クエン酸塩またはリン酸塩,およ
び等張性を調整するための薬剤(例えば,塩化ナトリウ
ムまたはデキストロース)のような緩衝剤。非経口調製
物はアンプル,使い捨ての注射器,またはガラス製また
はプラスチック製の複数回投与用バイアルに封入され得
る。
る製剤として調製される。インプラントおよびマイクロ
カプセル化供給システムを包含する制御された放出製剤
のように,活性化合物を身体からすみやかに排出されな
いように保護するキャリアが好ましい。ポリアンヒドリ
ド,グリコール酸,コラーゲン,およびポリ乳酸等のよ
うな生分解性,生体適合性のポリマーを使用し得る。こ
の様な製剤の調製法は当業者に明らかである。
ール抗体を有する感染細胞に標的とするリポソームを含
む)もまた薬学的に受容し得るキャリアとして好まし
い。これらは,例えば米国特許第4,522,811号(この特
許の直接関連する部分はここでは文献として示されてい
る)に記載されているような,当業者に公知の方法によ
って調製され得る。例えば,リポソーム製剤は適当な脂
質(例えば,ステアロイルホスファチジルエタノールア
ミン,ステアロイルホスファチジルクロリン,アラカド
イルホスファチジルクロリン,およびコレステロール)
を無機溶剤に溶解し,次いででこの無機溶剤を蒸発させ
て容器の表面に乾燥した脂質の薄膜を残存させる。次い
で活性化合物(例えばCS-87,CS-87モノホスフェート,C
S-87ジホスフェート,および/またはCS-87トリホスフ
ェート)の水溶液を容器に導入する。次いで容器を手動
式で撹拌し脂質物質を容器の側壁から分離し,脂質会合
体を分散させてリポソームの懸濁液を形成する。
-87のリン酸化によって調製される。
0(1969年6月)の方法によって調製され得る。例えば,
CS-87約100mgとホスフォリルクロリド約280μlとを乾
燥酢酸エチル約8ml中で約0℃で約4時間撹拌して反応
させる。反応液を氷で冷却する。水相を活性炭のカラム
で精製し,5%水酸化アンモニウムをエタノール水混合
物(1:1)中に含む溶離液を用いて溶出する。溶出液
を蒸発させると3′−アジド−2′,3′−ジデオキシ
ウリジンモノホスフェート100mgがアンモニウム塩とし
て得られる。
-1801(1987年)の方法によって調製され得る。3′−ア
ジド−2′,3′−ジデオキシウリジンジホスフェート
は,CS-87のトシレートから調製される。CS-87のトレシ
ートは,例えば,ピリジン中,室温にて約24時間にわた
りトシルクロリドと反応させ,常法(例えば,洗浄,乾
燥および結晶化)処理することによって調製される。
85-1788(1965年)の方法によって調製され得る。例え
ば,3′−アジド−2′,3′−ジデオキシウリジンモ
ノホスフェートを(当業者に公知の方法によってイミダ
ゾリドを作ることによって)活性化し,DMF中でトリブ
チルアンモニウムピロホスフェートで処理する。反応に
よって,主として3′−アジド−2′,3′−ジデオキ
シウリジントリホスフェートが得られ、いくらかの未反
応モノホスフェートおよびいくらかのジホスフェートが
得られる。DEAEカラムの陰イオン交換クロマトグラフィ
ーによる精製の後,例えば4−ナトリウム塩として,CS
-87トリホスフェートが単離される。
的に関連のある類似化合物,ならびにそのウリジンおよ
びc-ヌクレオシド誘導体はインビボでほほ同じ濃度範囲
で同様の活性を有する。
定の実施例を参照することによってより良く理解され
る。この実施例は,本発明を説明するためにのみここに
包含され,特に指示されない限りは本発明と本発明のい
かなる実施態様をも限定することを意図しない。
をインビボで投与した時の影響,およびCS-87がHIVの複
製に対して及ぼす影響を示すために種々の実験が行われ
た。
ロニー形成に対して及ぼす影響を,第1図で,AZTおよ
びCS-87による影響と比較した。CS-87がVero細胞に対し
て及ぼす影響を第2図aに示す。Vero細胞は極めて成長
速度の速い細胞であり,第2図aから約400mMの濃度ま
で,これらの細胞に対する毒性は比較的低いことがわか
る。PBM細胞はVero細胞よりもCS-87に対する感度が幾分
高いが,それでもこれらの細胞は,有意な阻害が観察さ
れる以前に約200mMまでのCS-87の濃度を依然として許容
する(第2図bを参照のこと)。
重に及ぼす影響を示す。CS-87と,CS-85と,対照との間
に何ら有意の相違が存在しないことがわかる。AZTおよ
びCS-87で処置したNIH Swissマウス(計67日間0.5mg/ml
の割合で随時経口投与した)の血液検査の数値を表1に
示す。RBCおよびMCVの数値の相違から,AZTと比較してC
S-87の毒性が非常に低いことが明らかである。
と,サルにおいてSGPTおよびSGOTが一時的に上昇した。
しかしながら,動物は1週間の後正常に戻った。経口投
与(po)は静脈内投与よりも毒性が低いことが第4図から
わかる。
中のレベル)を表2に示す。アカゲザルにおける,CS-8
7 920mg)経口投与後の薬物動態パラメーターは以下の通
りである。
響 上記のデータと共に表3が示すように,CS-87はヒト表
面血液単核(PBM)細胞において選択的抗HEV-1活性を有す
る。
用される細胞の種類によるため,CS-87の活性は,種々
のHEV-1感受性細胞において決定される。PBM細胞の他
に,ATH-8および最近報告されているHeLa-T4細胞(Cell
47:333,1986年)が用いられた。CS-87の,3′アジド
−3′−デオキシチミジン(AZT)および2′,3′−ジ
デオキシシチジン(d2C)に関する50%有効量または最小
阻害濃度を表4に記載する。
細胞系列によって変わることがわかる。CS-87は,ATH-8
細胞においてはd2Cに対しかなりの活性を有していた
が,HeLa-T4およびPBM細胞においては活性の度合がより
低かった。CS-87は200μmまでの試験によれば,非感染
細胞に対し毒性を示さなかった。HeLa-T4細胞におけるC
S-87,AZT,およびd2Cの,HIV-1に対する阻害の割合
(%)を,濃度の関数として第5図に示す。
ルス,およびネズミレトロウィルスに対して及ぼす影響 ヒトレトロウィルスと,非ヒト霊長類レトロウィルス
と,ネズミレトロウィルスとの間の抗ウィルス性の50%
有効濃度の相違の比較を表5に示す。CS-87はフレンド
(EY-10)またはマウスエコトロピック(Cas-Br-Mウィル
ス)に対してよりも,HIV(LAV-1)およびSIV(SMN)に対し
て,はるかに効果的である。さらに,CS-87を含む数種
のヌクレオシド類似体の,ヒトのPBM細胞における活性
の比較を第6図に示す。AZT,CS-87またはCS-91を用いた
遅延処理が,ヒトPBM細胞におけるHIV-1およびSIVの複
製に対して及ぼす影響を第7図a,b,およびcに示
す。投与の時期が処置の効果にとって重大であることは
明らかである。
逆転写酵素およびアルファDNAポリメラーゼに対して及
ぼす影響を示し,さらに宿主細胞α−DNAポリメラーゼ
活性ではなく,HIVに対するCS-87化合物の極度の選択性
を示している。
シウリジンおよびその誘導体を含有する,HIVの処置用
の組成物の改変は,上記の本発明の詳細な説明から当業
者に明らかである。このような改変は,添付の特許請求
の範囲内にあるよう意図されたものである。
Claims (14)
- 【請求項1】次の構造式を有する化合物またはその薬理
学的に受容され得る塩を、薬学的に受容され得るキャリ
アと組み合わせて含有する、抗レトロウィルス剤: ここで、R1はOH、モノホスフェート、ジホスフェート
またはトリホスフェートである。 - 【請求項2】前記薬学的に受容され得るキャリアによ
り、前記化合物が体内から急速に排出されるのが防止さ
れる、請求の範囲第1項に記載の抗レトロウィルス剤。 - 【請求項3】前記薬学的に受容され得るキャリアがリポ
ソーム懸濁液を包含する、請求の範囲第1項に記載の抗
レトロウィルス剤。 - 【請求項4】R1がモノホスフェート、ジホスフェート
またはトリホスフェートである、請求の範囲第3項に記
載の抗レトロウィルス剤。 - 【請求項5】R1がモノホスフェート、ジホスフェート
またはトリホスフェートである、請求の範囲第1項に記
載の抗レトロウィルス剤。 - 【請求項6】R1がOHである、請求の範囲第1項に記載
の抗レトロウィルス剤。 - 【請求項7】3′−アジド−2′,3′−ジデオキシウ
リジンを含有する抗レトロウィルス剤の調製方法。 - 【請求項8】さらに、前記3′−アジド−2′,3′−
ジデオキシウリジンの合成を包含する請求の範囲第7項
に記載の方法であって、 該合成は、2′−デオキシウリジンとトリチルクロリド
とを反応させて5′−O−トリチル−2′−デオキシウ
リジンを調製し、該5′−O−トリチル−2′−デオキ
シウリジンにメシルクロリドを反応させて3′−O−メ
シル−5′−トリチル−2′−デオキシウリジンを調製
し、該3′−O−メシル−5′−トリチル−2′−デオ
キシウリジンをアルカリ条件下で還流して2,3′−ア
ンヒドロ−5′−O−トリチル−2′−デオキシウリジ
ンを得、リチウムアジドを2,3′−アンヒドロ−5′
−O−トリチル−2′−デオキシウリジンに反応させて
3′−アジド−5′−O−トリチル−2′,3′−ジデ
オキシウリジンを調製し、該3′−アジド−5′−O−
トリチル−2′,3′−ジデオキシウリジンを酢酸中で
加熱することにより行われる。 - 【請求項9】前記3′−アジド−2′,3′−ジデオキ
シウリジンを、薬学的に受容され得る腸溶剤皮としての
キャリアでカプセル化することを包含する、請求の範囲
第7項に記載の方法。 - 【請求項10】前記3′−アジド−2′,3′−ジデオ
キシウリジンを生物分解性移植物中にカプセル化するこ
とをさらに包含する、請求の範囲第7項に記載の方法。 - 【請求項11】前記3′−アジド−2′,3′−ジデオ
キシウリジンの供給にリポソーム懸濁液を使用すること
をさらに包含する、請求の範囲第7項に記載の方法。 - 【請求項12】前記3′−アジド−2′,3′−ジデオ
キシウリジンをリン酸化し、モノ、ジ、またはトリホス
フェートを形成することをさらに包含する、請求の範囲
第7項に記載の方法。 - 【請求項13】前記3′−アジド−2′,3′−ジデオ
キシウリジンをアセチル化することをさらに包含する、
請求の範囲第7項に記載の方法。 - 【請求項14】注射用の水、生理食塩水、油、ポリエチ
レングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、
抗菌性物質、酸化防止剤、キレート試薬、緩衝剤および
等張性を調製するための薬剤でなる群から選択される化
合物を、前記3′−アジド−2′,3′−ジデオキシウ
リジンと混合することを包含する、請求の範囲第7項に
記載の方法。
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