JPH05503532A - レトロウイルス感染治療用医薬 - Google Patents
レトロウイルス感染治療用医薬Info
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- JPH05503532A JPH05503532A JP3505021A JP50502191A JPH05503532A JP H05503532 A JPH05503532 A JP H05503532A JP 3505021 A JP3505021 A JP 3505021A JP 50502191 A JP50502191 A JP 50502191A JP H05503532 A JPH05503532 A JP H05503532A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
新規な用途
本発明は、レトロウィルス感染、特にHIV感染および後天性免疫不全症候群(
AIDS)およびAIDS関連症候群(AI?C)にかかった患者の治療に使用
される可能性のある医薬を製造するためのN−フェニル−N−メチル−1.2−
ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキ
サミドまたはその医薬的に許容し得る誘導体の使用に関するものである。
リ
全世界的に重大性が高まっている致命的なヒトの疾患として、後天性免疫不全症
候群(AIDS)が出現した。このAIDSの治療に有効な治療は知られていな
いので、新規な治療方法が緊急に必要でありそしてAIDS撲滅する薬剤および
ワクチンを開発するための非常な努力がなされている。
1983年にはじめて同定されたAIDSウィルスは、いくつかの名称によって
報告された。このものは3番目に知られたT−リンパ球ウィルス(IITLV−
m )であって、免疫系の細胞内において複製する能力を有しており、それによ
って74T−細胞(またはCD4細胞)に深甚な破壊を招来する。例えば、Ga
llo等、Science 224、500−503(1984)およびPop
ovic等、同文献497−500(1984)を参照されたい。
このレトロウィルスは、リンパ腺症一関連ウィルス(LAY)またはAIDS−
関連ウィルス(^RV)としてそしてもっとも最近は、ヒト免疫不全ウィルス(
IIIV)として知られている。2つの別個のAIDSウィルスであるHIV−
1およびIIIV−2が報告されている。HIv−1は、はじめにパリのパスツ
ール研究所においてllontagnierおよび共同研究者により1983年
に同定されたウィルスであり〔^nn、 Virol、 Lnst。
Pa5teur 135E、 119−134(1911t4)] 、そして他
方、HIV−2は、より最近の1986年にllontagr+ierおよび共
同研究者により単離されたものであるl:(Nature 326.662(1
987))。本明細書で使用するHIVとは、一般的な観念においてこれらのウ
ィルスを意味する。
AIDSの分子生物学は解明および明確にされはじめてはいるけれども、更にこ
の疾患について学びそして理解することが必要である。一方において、有望な使
用可能な抗AIDS薬剤およびワクチンを捜しめる多数の研究がなされている。
しかしHIVに対する保護免疫の機構の理解の欠除、ウィルスの遺伝的変異の大
きさおよびIIIV感染に対する有効な動物モデルの欠除のために、AIDSワ
クチンの開発は妨げられている。例えば、KoffおよびHoth。
5cience 241.426−432(198g)を参照されたい。
AIDSの治療に対して米国のFood and DrugAdministr
ation(FD^)により認可されたはじめの薬剤は、その以前の名称である
アジドチミジン(AZT)でよく知られているシトプシンである。化学的にこの
薬剤は、3′−アジド−3−デオキシチミジンである。この薬剤は、もともと、
試験管内試験においてウィルスの複製を阻害することが証明されたために、^t
Dsに対する有望な武器として選択された。しかしながら、AZTの重大な欠点
は、その毒性の副作用である。AZT以外に、アナサマイシン、リボビリン、ジ
デオキシシチジンおよびホスカーネットのような他の抗ウィルス剤が開発された
。しかしながら今までのところ、これらの抗ウィルス剤はAZTよりより有利で
あるとは思われない。また、IFNsまたはIL2、脚線ホルモンおよび因子、
伝達因子による免疫刺激または免疫応用(im+*unoadoptive)治
療、およびいわゆる免疫刺激薬剤、例えばイソブリノシン、アジメクソン、ラフ
トシン、ベスタチン、シメチジンによる治療、胸腺移植およびflLA適合リン
パ球輸注または子孫または一卵性双生児骨髄移植による治療が試験されているが
、2つの最近の評論にはっきり示されているように失敗しているように思われる
[Gottlieb MS et al、 I+gmunotherapy o
fthe acquired immune deficiency synd
rome、In : Ga1l−in JI、 Fauci AS、 eds、
^dvances in hos defense園echanisms、N
ew York : Raven Press、1985 ; 5 : 149
−70゜and Letze MT、Treatment of ismuno
logic disordersin AIDS、 In De Vita V
T、 Hellman S、 Rosenberg S^eds、 AIDS
etiology、 diagnosis、 treatrsent、 and
pre−vention、New York:Lippincott J8
company、 1985:235−63)。
本発明によって、驚くべきことには、N−フェニル−N−メチル−1,2−ジヒ
ドロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミ
ドが、ヒトを包含する哺乳動物に対する■IV感染のようなレトロウィルス感染
およびAIDSおよび^[lCにかかった患者の治療に有用である性質を有して
いるということが証明された。N−フェニル−N−メチル−1,2−ジヒドロ−
4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボキサミドは、
またリノマイド■の名称およびロキニメックスの一般名称で知られている。本発
明はまた、レトロウィルス感染、特にHIV感染およびAIDSおよびAIDS
開運症候群にかかった患者の治療用薬剤を製造するためのリノマイドOまたはN
aまたはCa塩のようなその医薬的に許容し得る塩の使用に関するものである。
リノマイド[F]は、免疫刺激剤として最初に米国特許第4.547.511号
に記載されたものである。
リノマイド■を使用した科学的実験は、リノマイド■が多重免疫学的活性を有す
ることを示す。すなわち、リノマイド[F]は、TおよびB細胞マイトジェンに
対する増殖応答を増大し[Larsson、E、L、、Joiki、A、L、お
よびSt^1handske、 T、 : Ilechanism of ac
tion of the newimmunomodulator LS 26
16. Int、J、Immunopharsacol。
9:425. 19g?) 、抗体産生を高め[Carlsten、tl、。
Tarkowski、A、およびNi1sson、L−^: The effe
ct ofimmunosodulating treatment on c
utaneous delayedhypersensitivity in
MRL(lpr/lpr)mice、APMIS 97:72g、 1989]
そしてNK細胞活性を増大する[alland、 T、。
Aim、G、および5tA1handske、T、 :^ugwentatio
n ofmouse natural killer cell activi
ty by [、S 2616. anew i+smunomodulato
r、 J、 Immunol、 134: 3956.1985]、[1[al
land、 T、 :Regulation of NK progenito
rs :5tu−dies with a novel imiunomodu
lator with distincteffects at the pr
ecurser 1eve1. J、Immunol、144:4472−6.
1990)ことがこれまでに見出されている。
リノマイド■が1928球を刺激しそしてIL−2の産生を増大することが証明
された事実の点からみて、T細胞成長ホルモンIL−2にょるIIIV感染患者
の治療の試みは疾患を促進するので、リノマイド■がレトロウィルスに対して作
用を示すことは予期することができない。疑いもなく IIIV−感染の患者に
おける1928球の刺激はもろ刃の剣であるということができる。Tリンパ−細
胞は免疫応答の発生において重要であるけれども、またHlv−ウィルスの復製
に対する貯蔵所でもある。また、免疫刺激剤による従来の実験が成功していない
という事実の点からみて、リノマイド[F]の有望な結果を知ることは興味のあ
ることである。
リノマイド[F]は、次の構造式を有している。
とH8
リンlイド■は、それ自体または医薬的に許容し得る陽イオンの塩として使用す
ることができる。さらに、リンlイド■は、他の抗−AIDS剤と組み合わせて
使用することができる。
AIDSの治療において考えられるリンlイド■の投与量範囲は、1日当り約0
.1〜100mgであるが、治療された特定の条件、特定の患者の年令および体
重および医薬投与に対する特定の患者の応答によってより大なる投与量にするこ
とができる。正確な個々の投与量ならびに1日当りの投与量は医師の指示下、標
準医療原理によって決定される。
本発明により使用することのできる処方は、米国特許第4.547.511号C
o1.11に記載されている。該特許明細書を参照によって本明細書に加入する
。
上述したようにリンlイド■は、Tリンパ球の強力な刺激剤であり、モしてIL
−2の産生を増大する。しかしながら、免疫薬理学的プロフィルは、生体内にお
けるT細胞活性に対するより低い作用とともにナチュラルキラー(NU)細胞活
性における大なる増加により支配される(Kalland、 T、 : Eff
ects of the immuno+godulator LS2616
on growth and metastasis of the s+ur
ine B16−F]Omelanoma、 Cancer Res、 46:
3018.1986)。特にCD4発現細胞の頻度は、リンlイド■によるマ
ウスの処理中増加しない(実施例2)。この知見とレトロウィルス感染サルに対
する有望な結果との組み合わせからリンlイド■のT細胞刺激性に関する潜在的
な危険にもかかわらず、リンlイド[F]がHIV感染を包含するレトロウィル
ス、AIDSおよび^RCの治療に有用性を内在するものとされるのである。
本発明を、さらに以下の実施例により説明する。
実施例 I
NK活性に対するリンlイド[F]の作用細胞傷害%
処理 100:1本 50: 1本 25: 1本比較対照 18±4 12±
2 8±2リノマイド@29±5 20±4 14±4*エフエクター細胞二標
的細胞比
リンlイド■(160me/ &g/日)を、4日間飲料水中で与えモしてYA
C−1細胞に対する膵臓NK活性度を、報告されている在来の51(、r−放出
試験(Kalland、T、、^1++、G。
および5tAlhandske、T、: Augmentation of m
ousenatural killer cell activity by
LS 2616. a newimmunosodulator、 J、 I+
*muno1.134: 3956.1985)により測定した。1処理グルー
プ当り3匹のC57B1/6マウスを使用した1回の実験からの結果は、リンl
イド[F]がNK活性度を有意に増大することが示されそして証明された。
実施例 2
膵臓Tリンパ球すブボブユレーション(5ubpopulation)に対する
リンlイド[F]による処理の作用蛍光細胞%
処理 Thy 1.2 CD4 CD8比較対照 44±4 31±211±2
リノマイド 42±5 28±210±3C57B1/6マウスにリンlイド@
(160翼9/に97日)を4日間飲料水中で与えた。比較対照動物には普通の
飲料水を与える。牌臓細胞を報告されているように調製しくKalland、T
、、Aim、G、および5tA1handske、T :^ug−mentat
ion of mouse natural killer cell act
ivityby LS 2616. a new ilemunomodula
tor、J、Im+aunol。
134: 3956. 1985]そして直接的な免疫蛍光によって細胞表面マ
ーカーの発現について検査した。次のFITC−標識モツクローナル抗体を使用
した。110−134 (Thyl、2)、GKl、 5(CD4)および19
.178c(CD8) (抗体に関して次の文献、すなわち、Kalland、
T、 :Regulation of NK progeni−tors :
5tudies with a novel immunowodulator
withdistinct effects at the precurs
er 1evel、 J、 I+*mu−nol、144: 4472−6.
1990参照〕。陽性の細胞の数を、エビフルオロセンス装備ライツ顕微鏡で4
00の細胞をカウントすることにより測定した。価は、3匹のマウスの平均±S
Dを示す。データは、リンlイド[F]がTリンlく球サブボブニレーシコンの
分布を有意に変化しなし)ことを示唆した。
リンlイド[F]を使用して得られたそして実施例1および2で与えられた結果
はリンlイド[F]が■IV−感染の治療における潜在的な使用可能性を有して
いることを示す。
実施例 3
SIVウィルスを使用した以下の実験は、試験管内試験結果において上記結果を
支持する。
試験モデルの背景
HEW−ウィルスは、ラットおよびマウスのような大部分の普通使用される実験
動物に感染しないので、生体内における潜在的な薬剤の作用を検査するために、
他のモデルが利用された。2つの原理的に異なる方法をとることができる。5C
IDマウスは、ヒト造血細胞で有利に再構成されそしてHIv−ウィルス感染リ
ンパ球を有し得ることが判っている[Namikawa、R,、Kaneshi
ma、H,。
Lieberman、 M、、 Weisssan、1.L、、 McCune
、J、il、 :Infection of the 5CID−hu mou
se by HIV−1,5cience242: 1684−6.1988)
。しかしながら、このモデルの適切さは特に直接ウィルス複製を妨げないで、宿
主細胞に対してのみ作用する薬剤の調査に対して若干長間である。
種々な種類のサルが、種々なHITまたはSIVウィルスに対するベヒクルとし
て試験されている。カニクイザルのSIT感染は、ヒトにおけるAIDSの感染
と多(の類似点をもって感染する[Putkonen、P、、farsiedt
、K、。
Thorstensson、R,、Benthin、R,、^1bert、J、
。
Lundgren、 B、、 Oberg、 B、、 Norby、 E、、
Biberfeld、 G、。
Experimental 1nfection of Cynomolgus
monkeys(置acaca Fascicularis)with 51
m1an imaunodeficiencyvirus(SIVsm)、J、
AIDS Res、2:359−365. 1989) 、ウィルスは、特定の
感染段階においてリンパ球様細胞およびリンパ節から単離することができるそし
てSIVに対する抗体は容易に検出することができる。さらに、CD4“細胞の
絶対数および相対的な数の大いなる減少が、−貫して観察される。動物は、拡大
したリンパ節、日和み感染体重損失および消耗症候群により特徴づけられる臨床
疾患を示す。このモデルは、おそらくヒトのBIT−感染を治療するために企図
されるワクチンおよび薬剤の生体内試験に対してもっとも適切に対応するもので
ある。
材料および方法
艶や
9匹のカニクイザル(Macaca Fascicularis)を、この研究
において使用した。平均体重は2600gでありそしてその範囲は2260−2
9309であった。サルは生物安全3レベル施設の単一のおりの中で飼育した。
使用前に、動物を外診により臨床健康について管理しそしてELrSAによりS
Tv抗体を有していないことが確認された[ Putkonen。
P、、 1arstedt、 K−、Thorstensson、 R,、Be
nthin、 R,。
Albert、 J、、 Lundgren、 B、、 Qberg、 B、、
Norrby、 E、。
Biberfeld、 G、 :Experimental 1nfectio
n of cynamal−gus monkeys (Macaca Fas
cicularis) with si+aianimsunodeficie
ncy virus(SIYsm)、 J、AIDS 1989 : 2゜35
9−365]。さらに、サルのPBIIC(=末梢血液単核細胞)をヒトPH^
−刺激PBalCと一緒に共培養しそして培養上澄液を逆転写酵素活性度につい
て試験することによって、既存のレトロウィルスの不存在を調査した。
ウィルス源
1 上記研究におけるように[Putkonen、 P、、 Warstedt
。
K、、Thorstensson、R,、Benthin、R,、Albert
、J、。
Lundgren、B、、Oberg、B、、Norrby、E、、Biber
feld。
G、 : Experimental 1nfection of cynom
olgus monkeys(llacaca Fascicularis)w
ith 51m1an 1m1unodeficiencyvirus(SIV
ss)、 J、AIDS 1989: 2.359−365) 、自然に感染し
たすす色のマンガベーサル(SIVss)から単離したSIV菌株を使用した。
このウィルスのストックは、予めサルにおいて生体内力価測定された。
実験計画
リンマイド■またはNaC/にょる腔腔内処理を生ウィルスによる挑戦の4日前
に開始しそして次に追跡調査の期間中毎日(週末中でない)皮下的に処理する。
追跡調査は、生ウィルス挑戦後75日である。
サルL1−3を低投与量のリンマイド■0.3wq/kfbvx 2で処理した
。
サルL4−6を高投与量のリンマイド@3麿g/kg bwX2で処理した。
サルL7−9に塩化ナトリウム×2を与えた。
すべてのサルを生5IVs■の10−100動物ID、。で挑戦した。
動物が死にかけたときに動物を犠牲にした。
ウィルス単離およびウィルス抗原検出
ウィルス単離は従来報告されているように(Putkonen。
P、、Warstedt、K、、Thorstensson、R,、Benth
in、R,。
Albert、 J、、 Lundgren、 B、、 Oberg、 B、、
Norrby、 E、。
Bjberfeld、 G、 : Experimental 1nfecti
on of cynomol−gus monkeys(Macaca Fas
cicularis) with 51m1an iimu−nodefici
ency virus(SIVsm)、 J、 AIDS 1989:2.35
9−365] 、1つの重要な改善をもって遂行した。培養上澄液を、感受性H
IV−2/SIT抗原試験(Thorstensson、 R,。
Walther、 L、、 Putkonen、 P、、^Ibert、 J、
、 Biberfeld。
G、: ^ Capture immunoassay of detecti
on of IIIIV−2/SIvantigen、J、AIDS in p
ress〕によりスクリーンした。血清中のウィルス抗原の存在は、従来報告さ
れているように[Thorstensson、 R,、falrher、 L、
、 Putkonen。
P、、 Albert、 J、、 Biberfeld、 G、: A cap
ture immuno−assay for detection of H
IV−2/SIV antigen、 J、^ID5in press)証明し
た。
血清学的試験
これまでは試験していない。
リンパ球表面マーカー
末梢血液中のT−リンパ球サブセットを従来報告されているように(Putko
nen、P、、Warstedt、K、。
丁horstensson、R,、Benthin、R,、^1bert、J、
。
Lundgren、 BlQberg、 B、、 Norrby、 E、、 B
iberfeld。
G、 : experimental 1nfection of cynoa
olgus monkeysMacaca Fascicularis)wit
h 51m1an i+n+unodeficiencyvirus(SIVs
m)、1.AIDS 1989: 2.359−3653免疫蛍光により測定す
る。末梢血液試料をFITC−接合抗CD4 (OKT40rtho)および抗
CD8(Leu2. Becton Dickinson)と−緒に培養した。
試料はスペクトラム■フローサイトメーター(Ortho Diagnosti
cs)で分析した。
糀!
9匹のサルは、すべてウィルス単離により測定されるように感染した(表1)。
ウィルスは14日、28日および62日目にすべての動物から単離された。血清
中のウィルス抗原の存在は、すべての9匹のサルにおいて挑戦後の14日に証明
された。
サルL4、L6およびL9はひどい体重損失およびCD4 ”@抱の急速な減少
(AIDS様疾患)のため、挑戦後70〜82日後に犠牲にした。同時に、サル
L7もまた悪い臨床条件にあった。
末梢リンパ節の拡大は、サルL3およびL7において観察された。
サルL1−3は臨床的に健康のままであった。
体重曲線、CD4カウント、CD”1lll 胞% オヨヒcD4/8比ハ、第
1図〜第4vAに示される通りである。
動物の体重は、第1図に示される通りである。0.6mg/に9/日のリンマイ
ド[F]で処理したサルL1−3においては僅かな体重減少がみられるにすぎな
い。これに反して、比較対照グループのそれぞれの1匹のサル(L9)および高
投与量のリンマイド[F]グループにおける1匹のサルは、著しい体重の減少を
示す。
末梢血液中のCD4 ” Tリンパ球の絶対的な数および%の測定は、実験中規
則的な間隔で行われた。CD4 ”″リンパ球の数は、比較対照群においては7
5日目にはげしく減少した(0.33x 10’/ l、出発値の28%)が、
低投与量のリンマイド[F]処理グループにおいては僅かに減少した(0.92
X 10”/l、出発値の70%)にすぎない(第2図)。同様に、末梢血液の
CD4″″細胞の%は、比較対照サルにおいては減少したが、低投与量のリンマ
イド[F]で処理したサルにおいては本質的に変化しなかった(第3図)。高投
与量のリンマイド[F]処理は、感染したサルにおけるCD4細胞の数または頻
度を有意に変化させなかった。定性的ウィルス単離試験においては、ウィルスは
挑戦の4日後においてすべてのサルから単離することができ、そしてウィルス抗
原は62日まで実証された。このもっともおそい時間はこの試験に含まれていた
(表1)。
リンマイド[F]の半減期は、動物種の間において著しく相違する。それはマウ
スにおいては2時間、カニクイサルにおいては6時間、ラットにおいては24時
間そしてヒトにおいては約48時間である。本調査におけるリンマイド■の低投
与量(0,3gg/&gX 2 1日当り)は、マウス、ラットおよびヒトにお
ける半減期および最適の免疫調節活性度に対する外挿に基づく。多(の他の生物
学的応答変性剤と同様にリンマイド■の投与量一応答曲線はペルー形であること
が示されているけれども、ウィルス複製に対するリンマイド[F]の可能な直接
的な作用を検査するために最適以上の投与量(3++q/kqX2 1日当り)
もまた包含させた。
FIG、1
低投与量のリンマイド0.3園g/kgX2高投与量のリンマイド3■g/kg
X2SIvs■で接種後の日数
FIG、2
CD4カウント
高投与量のリンマイド
5IvS−で接種後の日数
FIG、3
%CD4
高投与量のリンマイド
FIG、4
CD4/CD8比
高投与量のリンマイド
比較対照動物
5IVs■で接種後の日数
国際調査報告
+、11.+t−−+a−nc、5−u−PCT/SE 91100136I+
悸りn−1−1h1ムe++1□【峠・+I+@ρCT/5E911001]6
国際調査報告
Claims (9)
- 1.レトロウイルス感染の治療用の医薬を製造するためのリノマイド(R)また はその医薬的に許容し得る塩の使用。
- 2.HIV−感染を治療するための請求項1記載の使用。
- 3.AIDSおよびARCの治療のための請求項1記載の使用。
- 4.リノマイド(R)を1種または2種以上の他の抗AIDS剤と組み合わせて 使用することを特徴とする前記請求項の何れかの項記載の使用。
- 5.リノマイド(R)またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を宿主に投与す ることからなるレトロウイルスに感染した宿主を治療する方法。
- 6.リノマイド(R)またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を患者に投与す ることからなるHIVウイルスに感染した患者のT4細胞数を増加させる方法。
- 7.リノマイド(R)を他の抗AIDS剤と組み合わせて投与する請求項6記載 の方法。
- 8.投与を経口的に行う請求項1記載の方法。
- 9.投与を非経口的に行う請求項1記載の方法。
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