JPH06219945A - 化合物の改良 - Google Patents

化合物の改良

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JPH06219945A
JPH06219945A JP2404955A JP40495590A JPH06219945A JP H06219945 A JPH06219945 A JP H06219945A JP 2404955 A JP2404955 A JP 2404955A JP 40495590 A JP40495590 A JP 40495590A JP H06219945 A JPH06219945 A JP H06219945A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】活性成分として、下記一般式（Ｉ）： Ｚ−（Ａ）n −Ｙ （Ｉ） 〔式中、Ｚ及びＹは独立して、９〜32個の環員及び前記
環に３〜８個の核ヘテロ原子を有するポリ複素環式成分
（特に１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカ
ン、１，５，９，１３−テトラアザシクロヘキサデカ
ン、ならびに１，５，８，１１，１４−ペンタアザシク
ロヘキサデカン）であり（ここで前記ヘテロ原子は窒
素、酸素及び硫黄から選択される）、Ａは結合原子又は
基（特にアルカンジイル基）であり、そしてｎは０又は
１〜６の整数である〕で表わされる結合された環状化合
物及びそれらの酸付加塩及び金属複合体、並びに医薬的
に許容できる希釈剤、キャリヤー又は賦形剤を含んで成
る医薬組成物。 【効果】本発明の医薬組成物は、ヒト免疫欠損ウィルス
感染に対する活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、化合物の改良に関し、
より詳しくは、化合物及び医薬組成物に関する。特に、
それは、ヒト免疫欠損ウィルス感染細胞に対するインビ
トロ試験における活性を有する組成物及び化合物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】ＨＩＶによる感染により引き起こされる
後天性免疫欠損症候群として知られている疾病は、感染
された個人に対する疾病の効果及び広範囲の人工に拡散
する疾病の危険性のために免疫研究の努力を誘引して来
た。一般的に、種々の化学療法処置が開発され、そして
いくつかの化合物が処置のための可能性ある基礎として
出現したが、また代用物のための必要性が存在する。特
に、ほとんどの処置、たとえばＡＺＴとして知られてい
る化合物は、細胞をに対して高い毒性を有し、そして低
い毒性である化合物を見出すことが所望される。ヒトに
おいては、耐ＡＺＴの開発が追加の臨床問題として同定
されている。
【０００３】イン ビトロにおいて保護性質を示す化合
物のグループがHIV-1 及び又はHIV-2 により攻撃される
細胞をスクリーンし、そして従って、AIDS及びAIDS関連
コンプレックス及び他のウィルス並びに特にレトロウィ
ルス感染の処理のための可能性を有するものとして示さ
れたことが見出された。従って、本発明は、ＨＩＶ感染
された患者を処理するために医薬組成物における下記に
定義される化合物の使用を提供する。本発明はさらに、
ＨＩＶ感染患者の処理のために前記化合物並びに医薬的
に許容できる希釈剤又は賦形剤を含んで成る医薬組成物
を提供する。本発明はまた、ＨＩＶ感染された患者の処
理のための薬剤の製造のためへの前記化合物の使用とし
ても定義され得る。本発明はさらに、下記に定義される
ように化合物と医薬的に許容できる希釈剤又は賦形剤と
の組合せを含んで成る、ＨＩＶ感染患者の処理のための
医薬組成物の調製方法を提供し、そして前記患者への投
与のために適切な形に前記組成物を配合することを提供
する。本発明はまた、前記化合物の有効量を前記患者に
投与することを含んで成る、ＨＩＶ感染患者の治療方法
も提供する。処理は、観察される保護性質の観点から、
危険を伴って患者の予防処理を包含することが理解され
るべきである。この記載は特にＨＩＶを攻撃するのに向
けられるが、本発明は、他の疾病、たとえば微生物感染
が処理され得る他の観点を包含する。
【０００４】シクラムの２，２′−ダイマーは、シクラ
ム（１，４，８，11−テトラアザシクロテトラデカン）
の合成における２％副生成物として単離されることが報
告されている〔Barefield など、J.C.S.Chem-Comm.(198
1),302〕。この化合物は、水に不溶性であると言及され
ている。不溶性２，２′−ビシクラムは、２Ｒ，２′Ｒ
及び２Ｓ，２′Ｓ鏡像異性体の混合物であり；メソ２
Ｒ，２′Ｓ異性体であると思われる可溶性ダイマーを特
徴づけた。６，６′−ビシクラム異性体は、Fabbriziな
ど、Inorg.Chem. 25,2671(1986) により報告されてい
る。あるＮ，Ｎ′−結合の二環状化合物は、Ciampolini
など、Inorg.Chem. 26,3527(1987) により報告されてい
る。そのような化合物のための生物学的活性は提供され
ていない。
【０００５】アメリカ特許第4,156,683 号は、動物にお
けるナトリウム、カリウム及びカルシウムレベルを調節
することにおいて生物学的活性を有することが言われて
いる一環状及び二環状マクロ環状化合物を開示する。さ
らに、特定のグループのＮ−アルキル化一環状化合物
は、鶏の繊維芽組織に対する改良されたHermann 試験に
おいてＡ2 インフルエンザウィルスに対する活性を有す
ることが言われている。また、高い安定性の複合体を形
成する好ましい化合物は、橋頭窒素原子間に３個の架橋
鎖を有する化合物、すなわち融合された二環状化合物で
あることが言及されている。
【０００６】本発明は、下記一般式（Ｉ）： Ｚ−（Ａ）n −Ｙ （Ｉ） 〔式中、Ｚ及びＹは独立して、９〜32個の環員及び前記
環に３〜８個の核ヘテロ原子を有するポリ複素環式成分
であり（ここで前記ヘテロ原子は窒素、酸素及び硫黄か
ら選択される）、Ａは結合原子又は基であり、そしてｎ
は０又は１〜６の整数である〕で表わされる結合された
環状化合物を活性化合物として供給する。本発明はま
た、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩及び金属複合体も包含
する。
【０００７】上記式において、アルキレン、たとえば
１，３−プロパンジイル、不飽和アルキレン又はアリー
ル、融合されたアリール、ポリオキソエチレン、カルボ
キシレート、エステル及びアミドから選択された基又は
窒素又は硫黄原子であり得る。成分Ｚ及びＹのそれぞれ
は、窒素及び／又は酸素及び／又は硫黄ヘテロ原子を含
むことができ；好ましくはその成分は、酸素及び硫黄か
ら選択された任意の追加のヘテロ原子と共に窒素原子を
含む。本発明の特定の態様は、すべての核ヘテロ原子が
窒素原子である化合物に関する。
【０００８】環状成分は置換され得又は置換され得ず、
そして不飽和を包含することができる。適切な置換基
は、ハロゲン、特に塩素又は臭素、-NH2,-OH,-COOH, エ
ステル基、-CONH2及びアルキル又はアリール基、たとえ
ば10個までの炭素原子の基から選択され得、これらの基
自体も前記置換基により置換され得る。好ましい成分
は、10〜24個の環員、特に12〜18個の環員のものであ
り、そして核窒素原子の好ましい数は４〜６個である。
その成分は同一であることが便利である。それらの成分
は、環の炭素原子又は窒素原子への結合、すなわちＣ−
Ｃ，Ｎ−Ｎ，Ｃ−Ｎにより結合され得る。
【０００９】本発明はまた、患者への投与の後、化合物
を開放する、結合されたマクロ環状化合物の保護された
形である" 薬物前駆体(Pro-drugs)"と言及されるものを
含む。たとえば、その化合物は、体液、たとえば血流に
おける加水分解により分離される保護基を担持し、そし
て従って活性化合物を開放することができる。薬物前駆
体の論議は、Smith and Williams "Introduction to th
e Principles of DrugDesign",H.J.Smith,Wright,第２
版、London、1988に見出され得る。
【００１０】本発明の多くの活性化合物は既知であり、
そしてそれらの化合物は同一の方法又は類似する方法に
より調製され得る。
【００１１】それらの化合物は、ウィルス感染、特にレ
トロウィルス感染及び特にＨＩＶ感染の処理のために指
摘され、そして化１の化合物は、医薬組成物のための活
性化合物として考慮され、そしてそれらの化合物は前記
医薬組成物の製造方法及び上記処理方法に使用され得
る。これらの発明の観点においては、式（Ｉ）の化合物
のメソ形、鏡像異性体及び分解された光学的活性形が含
まれることが理解されるべきである。また、非毒性又は
他の活性物質により希釈された式（Ｉ）の化合物は、本
発明内にあることが考慮されるべきである。式（Ｉ）の
化合物の酸付加塩、たとえば塩酸塩、及び非毒性不安定
性金属複合体もまた、本発明の活性化合物である。本明
細書における非毒性とは、感染された患者に関しての予
後に関して、治療を伴わないと思われるべきである。亜
鉛及びニッケル複合体が特に示されており、ところが低
い不安定性の金属原子、たとえばコバルト及びロジウム
は、同様に低い選択性のためにあまり好ましくない。
【００１２】本発明は単に例的手段により説明されるで
あろう。化合物Ａ−Ｉの特徴づけられたサンプルを、下
記の標準インビトロ試験で試験した。
【００１３】本発明の化合物を、ＭＴＴ法 J.Virol.Met
hods 120:309〜321(1988) によるスクリーンで試験し
た。ＭＴ−４細胞(2.5×104 個／ウエル）を、100 CCID
50の濃度でHIV-1(HTLV-IIIB)又はHIV-2(LAV-2 ROD)によ
り攻撃し、そしてウィルスによる攻撃のすぐ後で添加さ
れる種々の濃度の試験化合物の存在下でインキュベート
した。37℃でCO2 においての５日間の培養の後、生存細
胞の数をＭＴＴ (テトラゾリウム) 法により評価した。
化合物の抗ウィルス活性及び細胞毒性を、それぞれＥＤ
50( μｇ／ml）及びＣＤ50( μｇ／ml）として下記表１
に示す。可能性ある治療有用法を、ＣＤ50：ＥＤ50の比
に応じて選択度（ＳＩ）を計算することによって評価し
た。対照試験は既知の抗−ＨＩＶ処理ＡＺＴを用いて行
なわれ、そして多くの比較化合物がまた、下記に詳細さ
れるようにスクリーンを通された。
【００１４】下記表１において、スクリーンされた化合
物は次のものであった： Ａ シクラム、再結晶化された（比較のみ） Ｂ メソ（２Ｒ，２′Ｓ；２Ｓ，２′Ｒ）ビシクラム
＋不活性希釈剤 Ｃ ２Ｒ，２′Ｒ；２Ｓ，２′Ｓビシクラム ラセミ
化合物・８HCl Ｄ ６，６′−ビシクラム・８HCl ・２H2O Ｅ １，１′−（１，２−エタンジイル）ビス−１，
４，８，11−テトラアザシクロテトラデカン・８HCl Ｆ １，１′−（１，３−プロパンジイル）ビス−
１，４，８，11−テトラアザシクロテトラデカン・８HC
l Ｈ １，１′−（１，６−ヘキサンジイル）ビス−
１，４，８，11−テトラアザシクロテトラデカン・８HC
l Ｉ ２，５，９，12, 16, 19, 23, 26−オクタアザス
ピロ−〔14, 14〕−ヘプタエイコサン
【００１５】
【表１】
【００１６】この研究の分野においては、５よりも大き
な選択度を示すすべての化合物が追加の研究のために可
能性を有すると思われる。ＨＩＶは最っとも挑戦的な攻
撃ウィルスの１種であり、そして上記結果は、他のレト
ロウィルス及び一般的に他のウィルスに対する活性の徴
候を提供する。
【００１７】有意と思われる他の化合物は次のものであ
る：メチレン（又はポリメチレン）ジ−１−Ｎ−１，
４，８，11−テトラアゾシクロテトラデカン；３，３′
−ビス−１，５，９，13−テトラアザシクロヘキサデカ
ン；３，３′−ビス−１，５，８，11, 14−ペンタアザ
シクロヘキサデカン；５，５′−ビス−１，４，８，11
−テトラアザシクロテトラデカン；２，５′−ビス−
１，４，８，11−テトラアザシクロテトラデカン；２，
６′−ビス−１，４，８，11−テトラアザシクロテトラ
デカン；１，１′−（１，２−エタンジイル）ビス−
１，４，８，11−テトラアザシクロテトラデカン；１，
１′−（１，３−プロパンジイル）ビス−１，４，８，
11−テトラアザシクロテトラデカン；１，１′−（１，
４−ブタンジイル）ビス−１，４，８，11−テトラアザ
シクロテトラデカン；１，１′−（１，５−ペンタンジ
イル）ビス−１，４，８，11−テトラアザシクロテトラ
デカン；１，１′−（１，６−ヘキサンジイル）ビス−
１，４，８，11−テトラアザシクロテトラデカン；３，
３′−（ビス−１，５，９，13−テトラアザシクロヘキ
サデカン) ；３，３′−（ビス−１，５，８，11，14−
ペンタアザシクロヘキサデカン) ；３，３′−（ビス−
１，５，９，13−テトラアザシクロヘキサデカン) ；
３，３′−（ビス−１，５，９，13−テトラアザシクロ
ヘキサンデカン) ；１，１′−（１，２−エタンジイ
ル）ビス−１，５，９，13−シクロテトラアザヘキサデ
カン；１，１′−（１，３−プロパンジイル）ビス−
１，５，９，13−シクロテトラアザヘキサデカン；１，
１′−（１，４−ブタンジイル）ビス−１，５，９，13
−シクロテトラアザヘキサデカン；１，１′−（１，５
−ペンタンジイル）ビス−１，５，９，13−シクロテト
ラアザヘキサデカン；１，１′−（１，６−ヘキサンジ
イル）ビス−１，５，９，13−シクロテトラアザヘキサ
デカン；rac-１，２′−ビス−１，４，８，11−テトラ
アザシクロテトラデカン；rac-１，２′−（メタンジイ
ル）ビス−１，４，８，11−テトラアザシクロテトラデ
カン；rac-１，２′−（１，２−エタンジイル）ビス−
１，４，８，11−テトラアザシクロテトラデカン；rac-
１，２′−（１，３−プロパンジイル）ビス−１，４，
８，11−テトラアザシクロテトラデカン；rac-１，２′
−（１，４−ブタンジイル）ビス−１，４，８，11−テ
トラアザシクロテトラデカン；rac-１，２′−（１，５
−ペンタンジイル）ビス−１，４，８，11−テトラアザ
シクロテトラデカン；rac-１，２′−（１，６−ヘキサ
ンジイル）ビス−１，４，８，11−テトラアザシクロテ
トラデカン；rac-１，５′−（メタンジイル）ビス−
１，４，８，11−テトラアザシクロテトラデカン；rac-
１，５′−（１，２−エタンジイル）ビス−１，４，
８，11−テトラアザシクロテトラデカン；rac-１，５′
−（１，３−プロパンジイル）ビス−１，４，８，11−
テトラアザシクロテトラデカン；rac-１，５′−（１，
４−ブタンジイル）ビス−１，４，８，11−テトラアザ
シクロテトラデカン；rac-１，５′−（１，５−ペンタ
ンジイル）ビス−１，４，８，11−テトラアザシクロテ
トラデカン；rac-１，５′−（１，６−ヘキサンジイ
ル）ビス−１，４，８，11−テトラアザシクロテトラデ
カン；rac-１，６′−ビス−１，４，８，11−テトラア
ザシクロテトラデカン；rac-１，６′−（メタンジイ
ル）ビス−１，４，８，11−テトラアザシクロテトラデ
カン；rac-１，６′−（１，２−エタンジイル）ビス−
１，４，８，11−テトラアザシクロテトラデカン；rac-
１，６′−（１，３−プロパンジイル）ビス−１，４，
８，11−テトラアザシクロテトラデカン；rac-１，６′
−（１，４−ブタンジイル）ビス−１，４，８，11−テ
トラアザシクロテトラデカン；rac-１，６′−（１，５
−ペンタンジイル）ビス−１，４，８，11−テトラアザ
シクロテトラデカン及びrac-１，６′−（１，６−ヘキ
サンジイル）ビス−１，４，８，11−テトラアザシクロ
テトラデカン。
【００１８】活性化合物は、良く知られた原理に従って
医薬的に許容できる希釈剤又は賦形剤と共に配合され、
そして前記化合物を導入された医薬組成物の形、好まし
くは単位投与形で投与され得る。そのような組成物は、
注射又は洗浄のために溶液又は懸濁液の形で存在し、又
はカプセル、錠剤、糖剤の形で、又は他の固体組成物の
形で存在し、又は経口投与のために溶液又は懸濁液とし
て存在し、又はペッサリー又は坐剤又は上記のいづれか
の特効性形に又は移植のために配合され得る。適切な希
釈剤、キャリヤー、賦形剤及び他の成分は既知である。
局所投与のための組成物、たとえば軟膏又はクリームを
配合することもまた所望される。本発明の化合物は、組
成物の形で又は単独で使用され得、そしてたぶん、ウィ
ルス感染の透過を妨げるために、体液と接触して使用さ
れる装置上に被膜として担持され得る。本発明のこの観
点において考えられる装置の例は、手術装置及び手袋並
びに避妊具、たとえばコンドーム、他の製品、歯科矯正
装置、傷用包帯及び包装体、一般的に本発明の観点の装
置として考慮される装具、等である。
【００１９】本発明の医薬組成物は、１回の投与又は数
回に分けた投与で、0.1 〜100 mg／kg体重／日の投与量
範囲でヒトに活性化合物を供給するために、従来の薬理
学的方法に従って決定された単位用量を含むことができ
る。好ましい投与量範囲は、１〜30mg／kg体重／日であ
る。他の活性化合物は、その組成物に使用され得、又は
そのような他の活性化合物又は補足的な療法は治療の間
に包含され得る。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 医薬組成物であって、下記一般式
    （Ｉ）： Ｚ−（Ａ）n −Ｙ （Ｉ） 〔式中、Ｚ及びＹは独立して、９〜32個の環員及び前記
    環に３〜８個の核ヘテロ原子を有するポリ複素環式成分
    であり（ここで前記ヘテロ原子は窒素、酸素及び硫黄か
    ら選択される）、Ａは結合原子又は基であり、そしてｎ
    は０又は１〜６の整数である〕で表わされる結合された
    環状化合物及びそれらの酸付加塩及び金属複合体から選
    択された活性成分並びに医薬的に許容できる希釈剤、キ
    ャリヤー又は賦形剤を含んで成る組成物。
  2. 【請求項２】 前記核ヘテロ原子が窒素原子である請求
    項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 前記個々のＺ及びＹ成分が10〜24個の環
    員を有する請求項１又は２記載の組成物。
  4. 【請求項４】 前記個々のＺ及びＹ成分が12〜18個の環
    員を有する請求項３記載の組成物。
  5. 【請求項５】 前記個々のＺ及びＹ成分が環上に４〜６
    個のアミン窒素原子を有する請求項１〜４のいづれか１
    項記載の組成物。
  6. 【請求項６】 前記ｎが０である請求項１〜５のいづれ
    か１項記載の組成物。
  7. 【請求項７】 前記活性成分が２，２′−ビシクラムで
    ある請求項１記載の組成物。
  8. 【請求項８】 前記活性成分が６，６′−ビシクラムで
    ある請求項１記載の組成物。
  9. 【請求項９】 前記活性成分が１，１′−（１，３−プ
    ロパンジイル）ビス−１，４，８，11−テトラアザシク
    ロテトラデカンである請求項１記載の組成物。
  10. 【請求項10】 経口又は非経口投与のために単位投与形
    で存在する請求項１〜９のいづれか１項記載の組成物。
  11. 【請求項11】 請求項１〜９のいづれか１項記載の活性
    成分を含んで成る被膜を有する、体液と接触して使用さ
    れる装置又は製品。
  12. 【請求項12】 ウィルス感染からの危険性を有する患者
    の処理のための薬剤の調製のために、請求項１〜９のい
    づれか１項記載の活性成分の使用。
JP02404955A 1989-12-21 1990-12-21 Ｈｉｖに対して活性な連結環状ポリアミン Expired - Lifetime JP3133345B2 (ja)

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US454418 1989-12-21
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AU (1) AU639514B2 (ja)
CA (1) CA2032261C (ja)
DE (1) DE69023748T2 (ja)
DK (1) DK0434385T3 (ja)
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