KR100447303B1 - 고리형폴리아민 - Google Patents

Abstract

일반식 V-R-A-R'-W (식에서 V와 W는 독립적으로 9-32개의 고리원 및 3-8개의 아민 질소를 갖고 한 개 이상의 융합된 방향족 고리 또는 고리에 합체된 질소 이외의 헤테로원자를 갖는 고리형 폴리아민부분이고, A는 지방족 또는 방향족 부분이고, R과 R'는 각각 결합 사슬이다)의 결합한 폴릴아민 고리형 화합물은 공지된 화합물과 비교하여 생물학적으로 적합한 pH에서 개선된 분배계수 및 높은 항-HIV 활성을 갖는다.

Description

고리형 폴리아민

본 발명은 화학 화합물의 개선에 관한 것이며, 더 상세히는 화합물과 약제 조성물에 관한 것이다. 특히 본 발명은 사람 면역결핍 바이러스에 감염된 세포에 대한 시험관 테스트에서 활성을 가지는 화합물 및 조성물에 관한 것이다.

HIV에 의한 감염으로 인해 발병되는 후천성 면역 결핍증(AIDS)으로 알려진 질환은, 감염된 개체에 대한 영향 및 보다 넓은 지역의 인구로 확산될 위험성 때문에, 광범위한 연구노력이 기울여져 왔다. 일반적으로, 다양한 화학요법치료가 제창되고, 몇가지의 화합물들이 치료가능성이 있다고 알려져 왔지만 여전히 효과적인 대체물에 대한 필요성이 존재한다. 특히 AZT로서 알려진 화합물같은 대부분의 치료약은 세포에 대한 높은 독성을 가지고 있고, 따라서 보다 독성이 낮은 화합물을 발견하는 것이 바람직할 것이다. 사람에게 있어, AZT에 대한 내성의 발달은 추가의 임상 문제로 인정되어 왔다.

본 발명자들은 HIV-1 및/또는 HIV-2에 감염된 세포의 시험관내 스크린에서 보호 특성을 나타내고, 따라서 AIDS 및 AIDS 관련 합병증 및 다른 바이러스와 특히 레트로 바이러스 감염의 치료에 유용하다고 확인된 화합물군을 발견하였다. 따라서 본 발명은 HIV에 감염된 환자를 치료하는 약제 조성물에 있어서 하기에서 정의된 화합물의 사용을 제공한다. 본 발명은 HIV에 감염된 환자의 치료를 위한, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 부형제와 화합 또는 조합하여 상기 화합물을 함유하는 약제 조성물을 더 제공한다. 또한 본 발명은 HIV에 감염된 환자의 치료를 위한 의약품을 제조하기 위한 상기 화합물의 사용으로서 규정할 수도 있다. 본 발명은 HIV 감염 환자의 치료를 위한 약제 조성물의 제조방법으로서, 약학적으로 허용되는 희석제나 부형제와 하기 규정한 화합물을 조합하고 상기 조성물을 상기 환자에 투여하는데 적당한 형태로 제제 하는 것으로 이루어지는 제조방법을 제공한다. 또한 본 발명은 HIV 감염 환자의 치료방법으로서, 상기의 환자에게 유효 투여량의 상기 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 치료 방법을 제공한다. 치료는 관찰되는 보호 특성의 측면에서, 위험한 상태에 있는 환자의 예방 치료도 포함함은 물론이다. 본 화합물의 사용은 HIV의 증식을 억제하거나 조절하기 위해 HIV에 감염되거나 또는 HIV로 공격받은 사람 세포를 치료 하는 방법으로서, 상기의 세포에 상기의 화합물을 유효 투여량으로 투여하는 것으로 이루어지는 치료방법으로 기재될 수도 있다.

시클람의 2,2'-이량체는 시클람(1,4,8,11, 테트라아자시클로 테트라데칸)의 합성에서 2%의 부산물로서 단리되는 것으로 보고되었다(Barefield et al, J C S Chem Comm (1981), 302). 이 화합물은 물에 용해하지 않는다고 기재되었다. 본 발명자들은 불용성 2,2'-비시클람이 2R,2'R 및 2S, 2'S 거울상 이성질체의 혼합물이라고 생각한다. 본 발명자들은 가용성 이량체를 특성하였는데 이것은 메조 2R,2'S 이성질체로 여겨진다. 6,6'-비시클람의 이성질체는 파브리지 등(Fabbrizzi et al, Inorg Chem 25, 2671 (1986))에 의해 보고되었다. 특정의 N,N'-결합 2고리형 화합물은 키암폴리니 등(Ciampolini et al, Inorg Chem 26, 3527 (1987))에 의해 보고되었다. 그런 화합물에 대해서는 생물학적 활성이 제시되지 않았다.

미합중국 특허 4,156,683은 단일고리형 및 2고리형 거대고리형 화합물을 개시하고 있는데, 이것은 포유동물에서 나트륨, 칼륨 및 칼슘 레벨을 조절하는데 있어서 생물학적 활성을 가지고 있다고 주장하고 있다. 게다가, N-알킬화 단일고리 화합물의 특정군은 어린 섬유아세포 조직에 대한 수정된 허만 테스트에 있어서 A₂ 인플루엔자 바이러스에 대해 활성을 가지고 있다고 주장하고 있다. 또한 보다 큰 안정성을 갖는 착물을 형성하는 바람직한 화합물은 교두(bridgehead;橋頭) 질소원자들 사이에서 3개의 다리사슬을 갖는 것, 즉 축합 2고리 화합물이라고 주장하고 있다.

USP 5,021,409 및 WO 93/12096은 결합한 고리 화합물이 시험관 테스트에서 HIV-1 및 HIV-2에 대한 활성을 갖고 있다고 기술하고 있다. 본 발명자들은 지금 어떤 결합 고리 화합물은 HIV에 대한 잠재적인 경구활성을 갖고 있음을 나타내는 흥미있는 물리화학적 성질을 나타낸다는 것을 발견하였다.

본 발명은 활성 화합물로서 다음 일반식 I의 결합 고리형 화합물을 제공한다.

상기식에서, V와 W가, 독립해서, 9-32개의 고리 원(員)을 갖고, 서로 2이상의 탄소원자에 의해 간격이 생긴 고리내의 3-8개의 아민질소를 갖고, 및 여기에 축합된 1이상의 방향성 헤테로 방향족 고리 및/또는 그 고리내에 합체된 질소이외의 헤테로 원자를 갖는 고리형 폴리아민 부분이고,

A는 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분지쇄, 방향족 또는 헤테로방향족 부분이고,

R과 R'는 각각 고리형 폴리아민과 부분 A 사이에 간격을 만드는 치환 또는 비치환 알킬렌 사슬 또는 헤테로원자 함유 사슬이다. 본 발명은 또한 식 I의 화합물의 산부가염과 금속 착물도 포함한다.

상기식에서, 고리형 폴리아민 부분 V와 W는 다음 일반식II를 갖고,

이것은 탄소나 질소 비결합 원자에서 적당하게는 히드록실, 알콕시, 티올, 티오알킬 및 화합물의 활성 또는 독성에 나쁜 영향을 미치지 않고 아민의 염기성을 감소시킬 수 있는 어떤 다른 기 예를 들어 할로겐, 니트로, 카르복실, 카르복스아미도, 술폰산, 포스페이트로 치환 또는 비치환될 수 있다.

기 X와 Y는 메틸렌 또는 더 낮은 염기성을 부여하는 기일 수 있고, 적당한 부분은 치환탄소(전자 흡인기를 갖는), 산소(예: 히드록실아민), 카르복시(예: 아미드), 카르복스이미도(예: 히드라지드)와 질소(예: 히드라진)이다. 기 Z는 헤테로원자일 수 있고 적당한 원자는 질소, 산소, 황 또는 방향족, 축합 방향족, 헤테로방향족 또는 축합 헤테로방향족 기 또는 융합 방향족, 예를들면, 비페닐이나 비피리딜이고 5 또는 6원일 수 있다.

방향족 기는 오르토, 메타 또는 파라 치환으로 거대고리에 결합될 수 있고 X와 Y에 직접 결합하거나, 포화, 불포화 또는 폴리불포화 탄소원자, 바람직하게는 1-6 탄소, 특히 1-3 탄소원자를 갖는 알킬을 통해 결합될 수 있다. 헤테로방향족 기는 피리딘, 피리미딘, 피라진, 티아졸, 이미다졸, 옥사돌일 수 있다. 방향족과 헤테로방향족 기 둘다 복수의 비결합성 위치에 있어서, 전자 공여성 기, 예를들면, 알킬, 티오, 티오알킬, 히드록실, 알콕시, 아민과 그 유도체, 또는 전자흡인성기나 원자, 예를들면, 니트로, 할로겐, 카르복실, 카르복스아미도, 술폰산 및 이들의 유도체로서 독성 또는 활성에 실질적으로 나쁜 영향을 미치지 않는 것에 의해서 치환될 수 있다. V와 W는 동일하면 편리하겠지만, 동일할 수도 그렇지 않을 수도 있다.

일반식I에서 방향족 또는 헤테로방향족 부분 A는 결합기 R과 R'를 통해 V와 W를 매고 있다. 부분 A는 페닐 또는 나프틸같은 축합 방향족, 퍼리딜이나 티오페닐같은 헤테로고리형, 축합 헤테로고리 또는 융합 방향족, 또는 융합 헤테로방향족, 예를 들어 각기 비페닐이나 비피리딜일 수 있다. 또한 부분 A는 알킬, 티오, 티오알킬, 히드록실, 알콕실, 아민과 그 유도체같은 전자공여성 기, 또는 니트로, 할로겐, 카르복시, 카르복스아미도, 술폰산과 그 유도체같은 전자흡인성 기나 원자로 단일 또는 복수의 비결합성 위치에서 치환될 수 있다.

부분 A는 또한 지방족, 분지 지방족, 불포화나 폴리불포화일 수 있고 질소, 산소, 황 같은 헤테로원자도 포함한다. 바람직한 사슬길이는 1-10 원자의 특히 1-6 탄소의 길이이다.

결합기 R은 O, N 또는 S 같은 헤테로원자를 포함할 수 있고 포화, 불포화 또는 폴리 불포화될 수 있고, 바람직하게는 1-12 원자의 알킬 또는 시클로알킬, 보다 바람직하게는 1-6 탄소원자의 알킬, 특히 1-3 원자의 알킬이다.

본 발명은 또한 결합한 고리화합물의 보호된 형태인 "프로드러그(pro-drug)"라고 불리워질 수 있는 것을 포함하는데, 이것은 환자에게 투여한 후에 화합물을 방출한다. 예를 들어, 본 화합물은 혈류등의 체액내에서 가수분해에 의해 분리되어 활성화합물을 방출하거나 채액내에서 산화되거나 환원되어 본 화합물을 방출하는 보호기, 예를들면, 피리딘 N-옥사이드를 지닐 수 있다. 프로드러그의 논의는 "스미스와 월리암스의 약물 디자인의 원리 소개", ("Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design", HJ Smith, Wright, 2판, London 1988)에서 찾을 수 있다.

본 발명은 식 I의 화합물의 제조방법으로서, 각각 하나의 비보호 고리 아민질소를 갖는 고리형 폴리아민 V'와 W'에 의한, 다른 모든 고리질소를 보호하면서 이하의 식 III

{상기 식에서 R, R' 및 A는 상기에서 정의한 대로이고,

각 X는 폴리아민 V' 및 W'의 비보호된 질소에 의해 치환될 수 있는 활성 치환기이고, 바람직하게는 Br, Cl, I, 메탄술포네이트, 4-톨릴술포네이트 및 트리플루오로메탄술포네이트로부터 선택된다.}에 의해 표현되는 화합물에 대한 친핵공격 및 계속되는 이 고리아민 질소의 탈보호를 포함해서 이루어지는 방법을 제공한다.

고리형 폴리아민의 아민질소를 보호하는 것은 숙련된 합성화학자의 능력과 지식내에 있고, 메탄술포닐 및/또는 4-톨술포닐 및/또는 디에틸포스포릴에 의한 치환을 이용하는 것이 바람직하다. 식 III의 화합물은 알려져 있거나 일반적으로 알려진 기술에 의해 합성될 수 있다.

반응은 바람직하게는 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 같은 용매내에서 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 같은 염기의 존재하에서 실행한다. 반응은 대체로 실온 내지 고온에서 쉽게 일어나 보호된 아민 질소원자를 갖는 결합 분자를 제공한다. 대체로 생성물의 혼합물이 얻어지는데 본 발명자들은 실리카 겔 크로마토그라피가 특히 간편한 분리방법이라는 것을 알았다.

탈보호단계는 수성 HBr과 아세트산 또는 농황산 혼합물중에서 또는 디에틸포스포릴의 경우 아세트산중의 염화수소(기체)의 존재하에서 보호된 분자를 환류하여 적당히 실행한다.

V와 W가 동일하여 식II의 화합물이 2당량의 보호된 폴리아민과 반응하도록 하는 것이 편리하다.

V와 W가 동일하지 않고 부분 A가 상기에서 정의한 대로 방향족인 경우에는 다음 식 IIIa의 화합물을 반응물질로서 사용하여 상기한 방법을 수정하는 것이 적당하다.

{식중, X는 할로겐, 바람직하게는 염소, 브롬, 요오드, 토실 또는 메실이고 각 n, n'는 생성물에서 사슬 R, R'를 만들 정도의 양의 정수이다. }

먼저 보호된 폴리아민 V'를 5-10배 과잉량의 식 IIIa의 화합물과 반응시키고, 다음에 이 생성물을 보호된 폴리아민 W'와 반응시킨다. 두 단계는 상기의 조건, 바람직하게는 탄산나트륨이나 탄산칼륨 같은 염기의 존재하에서 아세토니트릴 같은 용매를 사용하여 실행시킨다. 크로마토그라피에 의한 정제후 고리아민질소를 상기한 대로 탈보호한다.

V와 W가 동일하지 않고 부분 A가 상기에서 정의한 바와 같이 지방족인 경우에는, 다음 식 IIIb의 화합물을 반응물질로서 사용하여 먼저 보호된 고리폴리아민 V'와 반응시키고 다음에 반응 생성물과 보호된 고리폴리아민 W'를 반응시키고, 계속해서 사슬에서 카르보닐기를 환원하고, 다음에 고리아민 질소를 탈보호하여 상기의 방법을 수정하는 것이 적당하다.

{상기 식에서 A는 상기 정의대로 이고,

X'는 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 염소이고,

X"는 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 요오드, 또는 토실이나 메실이고,

생성물에서 사슬 R을 만들 수 있도록 n=0 또는 양의 정수이고, 그리고

생성물에서 사슬 R을 만들 수 있도록 n'= 양의 정수이다.

제 1 단계 반응은 트리에틸아민을 포함하는 디클로로메탄 또는 클로로포름 같은 용매 내에서 간편하게 실행하고, 제 2 단계 반응은 상기에서 기술한 조건하에서, 즉 용매내와 염기의 존재하에서 간편하게 실행한다. 상기대로 일어날 수 있는 탈보호전에 일반적으로 알려진 방식으로 보란 또는 수소화알루미늄리튬 같은 환원제를 사용하여 결합기 상의 카르보닐기를 환원시키는 것이 필요하다. 숙련된 합성 화학자는 본 발명의 방법을 다양한 단계로 그리고 가능하게 변형시켜 실시할 수 있을 것이다.

본 화합물은 바이러스 감염, 특히 레트로바이러스 감염, 그 중에서도 HIV 감염의 치료에 적용되고, 식 I의 화합물은 약제 조성물, 그 제조방법 및 상기 치료방법을 위한 활성 화합물로서 고찰할 수 있다. 본 발명의 이러한 태양에 있어서는, 메조 형태, 거울상 이성질체 및 광학 활성 형태의 식I의 화합물이 본 발명내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 또한 본 발명내에는 무독성 또는 다른 활성 물질로 희석한 식I의 화합물이 포함된다고 고찰할 수 있다.

염산염과 같은 산 부가염 및 식I의 화합물의 무독성으로 불안정한 금속 착물도 또한 본 발명에 따른 활성 화합물이다. 본 명세서에서 무독성은 치료를 하지 않은 감염 환자의 예후(豫後)와 관련하여 고찰해야 한다. 구리 및 아연 착물이 바람직하지만 니켈같은 다른 금속들을 고찰할 수 있는 반면에 코발트와 로듐같은 보다 낮은 안정성을 갖는 금속원자는 낮은 선택성 때문에 바람직하지 않다.

본 발명은 지금부터 다음 제조 실시예에 의해 설명할 것이다.

실시예 1

a) N-디에톡시포스포릴-3,3'-이미노디프로피오니트릴

디클로로메탄(50ml)중의 3,3'-이미노디프로피오니트릴(2.0g, 16mmol)과 트리에틸아민(2.7ml)의 용액에 디클로로메탄(20ml)중의 디에틸클로로포스페이트(2.8g, 16mmol)의 용액을 아르곤 하에서 약 30분동안 교반하면서 적가한 다음에 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 염수(50ml)로 세척한 다음에 건조시키고(Na₂SO₄) 진공에서 증발시켜 N-디에톡시포스포릴-3,3'-이미노디프로피오니트릴(2.7g, 64%)의 무색 오일을 얻었다.

b) N-디에톡시포스포릴-3,3'-이미노비스프로필아민

메탄올(50ml, 암모니아로 포화)중의 N-디에톡시포스포릴-3,3'-이미노디프로피오니트릴(1.0g, 4mmol)의 용액에 라니 니켈(5.0g, 과량)을 가하고 혼합물을 45psi 및 실온에서 48시간동안 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 진공에서 증발시켜 무색의 점성 오일인 N-디에톡시포스포릴-3,3'-이미노비스프로필 아민(0.95g, 92%)을 얻었다.

c) N-디에톡시포스포릴-N'N"-bis(p-톨루엔술포닐)-3,3'-이미노비스프로필아민

디클로로메탄 (50ml)중의 N-디에톡시포스포릴-3,3'-이미노비스프로필아민 (1.0g, 4mmol)과 트리에틸아민(1.2ml)의 용액에 디클로로메탄(25ml)중의 p-톨루엔술포닐 클로라이드(1.6g, 7mmol, 2.2당량)의 용액을 약 15분동안 교반하면서 적가한 다음에 밤새 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 묽은 염산(50ml), 포화 중탄산나트륨 수용액(50ml) 및 염수(50ml)로 세척한 다음에 건조시키고(Na₂SO₄), 진공에서 증발시켜 갈색 오일인 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 용출제로 디클로로메탄/메탄올(97/3)을 사용한 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 흰 고체인 N-디에톡시포스포릴-N',N"-비스(p-톨루엔술포닐)-3,3'-이미노디프로필아민(0.9g, 43%)을 얻었다.

d) 7-디에톡시포스포릴-3,11-비스(p-톨루엔술포닐)-3,7,11,17-테트라아자-비시클로[13,3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔

일반 과정:

아르곤하 55-60℃에서 교반시켜 미세하게 분쇄한 무수 탄산세슘(4.1g, 13mmol, 2.5 당량)을 포함하는 DMF(150ml)중의 N-디에톡시포스포릴-N',N"-비스(p-톨루엔닐술포닐)-3,3'-이미노비스프로필아민(2.9g, 5mmol)의 용액에 DMF(75ml)중의 2,6-비스-(디브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드[ME Haeg, B J Whitlock 및 H W Whitlock, Jr, J. Am Chem Soc, 1989, 111, 692], (1.78g, 5mmol, 1.0당량)를 3∼4시간에 걸쳐 적가하였다. 전체 25-30시간동안 55-60℃에 둔 후에 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에서 증발건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(150ml)과 염수(150ml)에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로 메탄으로 두번에 나누어 추출하였다. 합한 유기추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 진공에서 증발시켜 담갈색 고체인 미정제 생성물을 얻었다.

용출제로 디클로로메탄/메탄올(98/2)을 사용한 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그라피로 흰 고체인 7-디에톡시포스포릴-3,11-비스(p-톨루엔술포닐)-3,7,11,17-테트라아자-비시클로[13.3.1]-헵타데카-1(17),13,15-트리엔(2.1g, 60%)을 얻었다.

e) 3,11-비스-(p-톨루엔술포닐)-3,7,11,17-테트라아자-비시클로[13.3.1]-헵타데카-1(17),13,15-트리엔

일반 과정:

빙초산(2.5ml)중의 7-디에톡시포스포릴-3,11-비스(p-톨루엔술포닐)-3,7,11,17-테트라아자비시클로[13.3.1] 헵타데카-1(17),13,15-트리엔(500mg)의 용액에 30%의 HBr/아세트산(Aldrich, 1.5ml)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반하였다. 에테르(100ml)를 가하여 생성물을 침전시켰다. 흰 고체를 플라스크의 바닥에 남겨놓고 상청 용액을 따라내었다. 고체를 에테르로 3번 따라내어 세척하고 남아 있는 미량의 에테르를 감압하에서 증발에 의해 제거하였다. 고체를 수산화나트륨 용액(10ml, 10N)과 디클로로메탄(150ml)에 분배하고, 유기층을 분리하고 건조시키고(Na₂SO₄) 진공에서 증발시켜 흰 고체인 3,11-비스(p-톨루엔술포닐)-3,7,11,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔(290mg, 74%)을 얻었다.

f) 7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스[3,11-비스(p-톨루엔술포닐)-3,7,11,17-테트라아자비시클로[13.3.1] 헵타데카-1(17),13,15-트리엔]

일반 과정:

아세토니트릴(30ml)중의 3,11-비스(p-톨루엔술포닐)-3,7,11,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔(280mg, 0.52mmol)과 탄산칼륨(108mg, 0.77mmol, 1.5당량)의 용액에 α,α'-디브로모-p-크실렌(68mg, 0.26mmol, 0.5당량)을 가하고 혼합물을 재빨리 교반하면서 밤새 가열환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄(100ml)과 염수(50ml)에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 두 번에 나누어 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(Na₂SO₄) 감압하에서 증발건조시키고 잔류물을 용출제로 메탄올/디클로로메탄(98/2)을 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 흰 고체인 7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스[3,11-비스(p-톨루엔술포닐)-3,7,11,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔] (297mg, 97%)을 얻었다.

화합물 A의 합성

7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스-3,7,11,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔 헥사히드로브로마이드 6수화물

아세트산(2.5ml)중의 7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스[3,11-비스(p-톨루엔술포닐)-3,7,11,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔(150mg, 0.13mmol)의 용액에 브롬화수소산(Aldrich, 48% 수성, 1.5ml)을 가하고 혼합물을 18시간동안 교반하면서 가열환류하였다. 혼합물을 냉각시키고 에테르(50ml)를 가하여 생성물을 침전시켰다. 흰 고체를 플라스크의 바닥에 남겨놓고 상청용액을 따라내었다. 다음에 고체를 에테르로 3번 따라내어 세척하고, 남아 있는 미량의 에테르를 감압하에서 증발에 의해 제거하여 흰 고체인 7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스-3,7,11,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔 헥사히드로브로마이드 6수화물(60mg, 39%)을 얻었다.

¹H NMR (D₂O) δ2.22 (m, 8H), 3.03 (m, 8H), 3.27 (m, 8H), 4.35 (s, 4H), 4.43 (s, 8H), 7.44 (d, 4H, J=7.5 Hz), 7,49 (s, 4H), 7.85 (t, 2H, J=7.5 Hz). 질량 스펙트럼 (FAB); m/e (상대 강도); 653 (M+HBr, 13), 651(M+HBr, 13), 571(M+1, 48), 339 (58), 235 (100). C₃₄H₆₈N₈Br₆O₆ 요구치: C, 35.07; H, 5.89; N, 9.62; Br, 41.17; 실측치: C, 35.54; H, 5.53; N, 9.37; Br, 40.04.

실시예 2

4-클로로-2,6-비스(히드록시메틸)피리딘

200ml의 무수 EtOH중의 디메틸 4-클로로피리딘-2,6-디카르복실레이트(5g, 21.83mmol)(D G Markees and G W Kidder, J Am Chem Soc 1956, 78, 4130)의 교반된 용액에 수소화붕소나트륨(3.31g, 87.33mmol)을 가하고 혼합물을 16시간동안 아르곤 분위기하에서 서서히 환류하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 농축건조시켰다. 에틸 아세테이트(50ml)와 물(50ml)을 잔류물에 가하고 수층을 에틸아세테이트(×3)로 추출하고 MgSO₄로 건조시키고 진공에서 농축하여 흰 고체를 얻었는데, 이것은 ¹H NMR에 의해 4-클로로-2,6-비스(히드록시메틸)피리딘(2.41g, 64%)인 것을 알았다.

4-클로로-2,6-비스(클로로메틸)피리딘

아르곤 분위기하에서 100ml의 무수 디클로로메탄과 50ml의 무수 클로로포름중의 0℃의 4-클로로-2,6-비스(히드록시메틸)피리딘(2.41g, 13.93mmol)과 트리에틸아민(7.8ml, 55.72mmol)의 교반용액에 메탄술포닐클로라이드(3.2ml, 41.79mmol)를 가하였다.

이 용액을 0℃에서 30분동안 교반하고, 실온으로 가온하고 36시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50ml)로 퀀칭하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고(MgSO₄) 진공에서 농축하여 붉은 오렌지색 오일을 얻었다. 잔류 오일에 용출제로 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔의 쇼트 플러그를 통과시켜 농축한 다음에 담황색 고체를 얻었고, 이것은 ¹H NMR에 의해 4-클로로-2,6-비스-(클로로메틸)피리딘(1.9g, 65%)인 것을 알았다.

15-클로로-7-디에톡시포스포릴-3,11-비스(p-톨루엔술포닐)-3,7,11,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔

실시예 1d의 일반 과정을 사용하여:

N-디에톡시포스포릴-N',N"-비스(p-톨루엔술포닐)-3,3'-이미노비스프로필아민(1.8g, 3.13mmol)과 4-클로로-2,6-비스(클로로메틸)피리딘(660mg, 3.13mmol)으로 보풀같은 흰 고체인 15-클로로-7-디에톡시포스포릴-3,11-비스(p-톨루엔술포닐)-3,7,11,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔(640mg, 29%)을 얻었다.

15-클로로-3,11-비스(p-톨루엔술포닐)-3,7,11,17-테트라아자비시클로-[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔

실시예 1e의 일반 과정을 사용하여:

15-클로로-7-디에톡시포스포릴-3,11-비스(p-톨루엔술포닐)-3,7,11,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔(640mg, 0.899mmol)으로 흰 고체인 15-클로로-3,11-비스(p-톨루엔술포닐)-3,7,11,17-테트라아자비시클로[13.3.1]-헵타데카-1(17),13,15-트리엔(440mg, 85%)을 얻었다.

7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스[15-클로로-3,11-비스(p-톨루엔술포닐)-3,7,11,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔]

실시예 1f의 일반 과정을 사용하여:

15-클로로-3,11-비스(p-톨루엔술포닐)-3,7,11,17-테트라아자비시클로-[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔(430mg, 0.746mmol)과 α, α'-디브로모-p-크실렌(99mg, 0.373mmol)으로 흰 고체인 7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스[15-클로로-3,11-비스-(p-톨루엔술포닐)-3,7,11,17-헥사아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔] (280mg, 60%)을 얻었다.

화합물 B의 합성

7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스[15-클로로-3,7,11,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔] 헥사히드로브로마이드 모노아세테이트

농H₂SO₄(3ml)중의 7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스[15-클로로-3,11-비스(p-톨루엔술포닐)-3,7,11,17-헥사아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔] (270mg, 0.215mmol)의 용액을 110℃에서 2시간동안 교반하였다. 암갈색 용액을 실온으로 냉각시키고 pH를 10N NaOH로 14에 맞추었다. 수층을 CHCl₃ (20ml, ×3)로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO₄로 건조시키고 진공에서 농축하여 담황색 오일을 얻었다. 5ml의 무수 EtOH중의 오일의 교반용액에 HBr(g)을 통과시켜 옅은 흰 침전물을 얻었다. 15분동안 실온에서 교반한 후에 고체를 여과에 의해 수집하였다. 황갈색 고체를 5ml의 H₂O에 용해시키고 활성탄(120mg)을 가하고 용액을 30분동안 가열하였다. 뜨거운 용액을 셀리트로 용출하고 농축시켜 약 2ml가 되게 하였다. 빙초산을 가하여 흰 침전물을 얻었는데, 이것을 여과에 의해 수집하고, Et₂O로 세척하고, 진공에서 건조시켜 흰 고체인 7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스[15-클로로-3, 11-비스(p-톨루엔술포닐)-3,7,11,17-헥사아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔]헥사히드로브로마이드 모노아세테이트(90mg, 35%)를 얻었다. ¹H NMR (D₂O) δ 2.10- 2.24 (m, 8H), 3.00-3.12 (m, 8H), 3.12-3.24 (m, 8H), 4.21 (s, 4H), 4.40 (s, 8H), 7.39 (s, 4H), 7.53 (s, 4H). ¹³C NMR (D₂O): 19.46, 43.22, 48.33, 48.75, 58.38, 125.09, 130.6, 132.1, 147.1, 151.6. 질량 스펙트럼 (FAB); m/e (상대 강도); 721 (M+HBr, 51), 719 (M+HBr, 38), 639 (M+1, 100), 372(18). C₃₆H₅₈N₈O₂Cl₂Br₆ 요구치 C, 36.48: H, 4.93; N, 9.45; Cl, 23.93; Br, 53.94. 실측치: C, 36.05; H, 4.97; N, 9.54; Cl, 23.85; Br, 53.75.

실시예 3

4-메톡시-2,6-비스(히드록시메틸)피리딘

200ml의 무수 EtOH중의 디메틸 4-메톡시피리딘-2,6-디카르복실레이트(5g, 20.8mmol) (D G Markees and G W Kidder, J Am Chem Soc 1956, 78, 4130)의 교반용액에 수소화붕소나트륨(3.17g, 83.35mmol)을 가하고 혼합물을 아르곤 분위기에서 16시간동안 서서히 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각하고 농축건조시켰다. 에틸 아세테이트(100ml)와 H₂O(50ml)를 잔류물에 가하고 수층을 에틸 아세테이트(×3)로 추출하고, MgSO₄로 건조시키고, 진공에서 농축하여 흰 고체를 얻었는데, 이것은 ¹H NMR에 의해 4-메톡시-2,6-비스(히드록시메틸)피리딘(2.89g, 82%)인 것을 알았다.

4-메톡시-2,6-비스(클로로메틸)피리딘

아르곤 분위기에서 100ml의 무수 디클로로메탄과 50ml의 클로로포름중의 0℃의 4-메톡시-2,6-비스(히드록시메틸)피리딘 (2.89g, 17.10mmol) 및 트리에틸아민(9.6ml, 68.40mmol)의 교반 용액에 메탄술포닐클로라이드(3.9ml, 51.30mmol)를 가하였다. 용액을 0℃에서 30분동안 교반시키고, 실온으로 가온하고 24시간 더 교반하였다. 추가로 메탄술포닐클로라이드(1.5ml, 19.38mmol)를 가하고 혼합물을 50℃에서 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O(50ml)로 퀀칭하고, 수층을 CH₂Cl₂로 추출하고, MgSO₄로 건조시키고, 농축하여 오렌지색 오일을 얻었다. 잔류 오일을 용출제로 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔의 쇼트 플러그를 통과시켜 농축한 다음에 담황색 고체를 얻었고, 이것은 ¹H NMR에 의해 4-메톡시-2,6-비스(클로로메틸)피리딘 (2.3g, 66%)인 것을 알았다.

7-디에톡시포스포릴-15-메톡시-3,11-비스(p-톨루엔술포닐)-3,7,11,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔

실시예 1d의 일반 과정을 사용하여:

N-디에톡시포스포릴-N',N"-비스(p-톨루엔술포닐)-3,3'-이미노비스프로필아민(1.8g, 3.13mmol)과 4-메톡시-2,6-비스(클로로메틸)피리딘(650mg, 3.13mmol)으로 보풀같은 흰 고체인 7-디에톡시포스포릴-15-메톡시-3,11-비스(p-톨루엔술포닐)-3,7,11,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔(810mg, 36%)을 얻었다.

15-메톡시-3,11-비스(p-톨루엔술포닐)-3,7,11,17-테트라아자비시클로-[13.3.1]-헵타데카-1(17),13,15-트리엔

실시예 1e의 일반 과정을 사용하여:

7-디에톡시포스포릴-15-메톡시-3,11-비스(p-톨루엔술포닐)-3,7,11,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔 (800mg, 1.13mmol)으로 흰 고체인 15-메톡시-3,11-비스(p-톨루엔술포닐)-3,7,11,17-테트라아자비시클로[13.3.1]-헵타데카-1(17),13,15-트리엔(615mg, 95%)을 얻었다.

7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스[15-메톡시-3,11-(p-톨루엔술포닐)-3,7,11,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔]

실시예 1f의 일반 과정을 사용하여:

15-메톡시-3,11-비스(p-톨루엔술포닐)-3,7,11,17-테트라아자비시클로-[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔 (610mg, 1.066mmol) 및 α,α'-디브로모-p-크실렌(141mg, 0.533mmol)으로 흰 고체인 7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스[15-메톡시-3,11-(p-톨루엔술포닐)-3,7,11,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔](320mg, 48%)을 얻었다.

화합물 C의 합성

7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스[15-메톡시-3,7,11,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔] 헥사히드로브로마이드 2수화물

농H₂SO₄ (2.5ml)중의 7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스[15-메톡시-3,11-(p-톨루엔술포닐)-3,7,11,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔](160mg, 0.128mmol)의 용액을 2시간동안 105℃에서 교반시켰다. 암갈색 용액을 실온으로 냉각시키고 pH를 10N NaOH로 14에 맞추었다. 수층을 CHCl₃ (20ml, ×3)로 추출하고, 합한 유기층은 MgSO₄로 건조시키고 진공에서 농축하여 담황색 오일을 얻었다. 5ml의 무수 EtOH 중의 오일의 교반 용액에 HBr(g)을 통과시켜 황갈색 침전물을 얻었다. 실온에서 15분동안 교반시킨 후에 고체를 여과에 의해 수집하였다. 황갈색 고체를 5ml의 H₂O에 용해시키고, 활성탄(100mg)을 가하고 용액을 30분동안 가열하였다. 뜨거운 용액을 셀리트를 통하여 용출하고 농축하여 약 2ml가 되게 하였다. 빙초산을 가하여 흰 침전물을 만들고, 이것을 여과에 의해 수집하고 Et₂O로 세척하고 진공에서 건조시켜 흰 고체인 7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-비스 [15-메톡시-3,7,11,17-테트라아자비시클로 [13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔] 헥사히드로브로마이드 2수화물(65mg, 44%)을 얻었다.

¹H NMR (D₂O) δ 2.14-2.26 (m, 8H), 3.00-3.10 (m, 8H), 3.12-3.23 (m, 8H), 3.80 (s, 6H), 4.25 (s, 4H), 4.35 (s, 8H), 7.01 (s, 4H), 7.43 (s, 4H). ¹³C NMR (D₂O) δ 19.25, 42.98, 48.21, 49.12, 55.99, 58.26, 110.80, 130.46, 132.16, 151.63, 167.99. 질량 스펙트럼(FAB); m/e (상대 강도); 713 (M+HBr, 41), 711 (M+HBr, 40), 631 (M+1, 100), 617(14), 416 (12), 368 (13). IR (KBr): 1607 cm^-1 (C=C-OMe). C₃₆H₆₄N₈O₄Br₆ 요구치 C, 37.52; H, 5.60; N, 9.72; Br, 41.60; 실측치: C, 37.64; H, 5.45; N, 9.69; Br, 41.02.

화합물 D의 합성

7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스-3,7,11,17-테트라아자비시클로-[13.3.1]-헵타데카-13,16-트리엔-15-온 옥타히드로브로마이드

아세트산(6ml) 중의 7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스[15-메톡시-3,11-(p-톨루엔술포닐)-3,7,11,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔] (150mg, 0.12mmol)의 교반 용액에 48% 브롬화수소산(4ml)을 가하고, 용액을 115℃에서 46시간동안 교반하여 흰 침전물을 얻었다. 용액을 실온으로 냉각시키고 Et₂O로 희석하고, 결과된 흰 고체를 여과에 의해 수집하고, 빙초산과 Et₂O로 세척하여 흰 고체인 7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스-3,7,11,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-13,16-트리엔-15-온옥타히드로브로마이드(95mg, 64%)를 얻었다. ¹H NMR (D₂O) δ 2.16-2.29 (m, 8H), 3.06 (t, 8H, J=7.6 Hz), 3.27 (t, 8H, J=7.6 Hz), 4.31 (s, 8H), 4.34 (s, 4H), 6.85 (s, 4H), 7.48 (s, 4H). ¹³C NMR (D₂O): δ 19.1, 42.94, 48.20, 49.03, 58.30, 112.19, 130.29, 132.24, 151.63, 165.71. 질량 스펙트럼 (FAB); m/e (상대 강도); 685 (M+HBr, 5), 683 (M+HBr, 5), 603 (M+1, 100), 460 (12), 329 (16). IR (KBr): 1629 cm^-1 (C=O). C₃₄H₅₈N₈O₂Br₈ 요구치 C, 32.66; H, 4.68; N, 8.96; Br,51.13; 실측치: C, 32.67; H, 4.67; N, 8.90; Br, 51.08.

실시예 4

a) N-디에톡시포스포릴디에탄올아민

디클로로메탄(75ml)중의 디에탄올아민(5.0g, 48mmol)과 트리에틸아민(8.0ml)의 용액에 디클로로메탄(25ml)중의 디에틸클로로포스페이트(8.2g, 48mmol)의 용액을 아르곤하에서 약 15분동안 교반하면서 적가하고 다음에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 염수(50ml)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고 진공에서 증발시켜 점성의 오일인 미정제 생성물을 얻었다. 오일을 에테르(100ml)에 용해하고 침전된 흰 고체를 여과하여 제거하였다(트리에틸아민 염산염). 에테르 용액을 진공에서 증발시켜 무색의 오일인 N-디에톡시포스포릴디에탄올아민(6.2g, 54%)을 얻었다.

b) N-디에톡시포스포릴비스(2-메탄술포닐)디에탄올아민

디클로로메탄(50ml)중의 N-디에톡시포스포릴디에탄올아민(3.0g, 12mmol)과 트리에틸아민(5.2ml)의 용액을 0-5℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(25ml)중의 메탄술포닐클로라이드(3.0g 26mmol)의 용액을 약 15분동안 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액(50ml)과 염수(50ml)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고 진공에서 농축하여 담갈색 오일인 N-디에톡시포스포릴비스(2-메탄술포닐) 디에탄올아민(4.0g, 81%)을 얻었다.

2,6-비스(시아노메틸)피리딘

벤젠/물 (50ml/25ml)중의 2,6-비스(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드(6.0g, 17mmol), 시안화나트륨(5.1g, 104mmol)과 브롬화세틸트리메틸암모늄(633mg, 1.7mmol)의 교반용액을 4시간동안 가열환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 유기층을 분리하였다. 수층을 벤젠(50ml)과 디클로로메탄(75ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 증발시켜 갈색 고체를 얻었고, 이것을 용출제로 디클로로메탄(500ml)을 사용하여 염기성 알루미나를 통하여 여과에 의해 정제하여 흰 고체인 2,6-비스(시아노메틸)피리딘(2.4g, 86%)을 얻었다.

2,6-비스(2-아미노에틸)피리딘

메탄올(75ml, 암모니아로 포화됨)중의 2,6-비스(시아노메틸)피리딘(4.3g, 27mmol)의 용액에 라니니켈(10.0g, 과량)을 가하고 혼합물을 48시간동안 45 psi 및 실온에서 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 진공에서 증발시켜 갈색의 점성 오일인 2,6-비스(2-아미노에틸)피리딘(3.7g, 83%)을 얻었다. 이것은 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.

2,6-비스(N,N'-p-톨루엔술포닐-2-아미노에틸)피리딘

디클로로메탄(75ml)중의 2,6-비스(2-아미노에틸)피리딘(3.8g, 23mmol)과 트리에틸아민(7.0ml)의 교반용액에 디클로로메탄(25ml)중의 p-톨루엔술포닐클로라이드(8.7g, 49mmol)의 용액을 약 15분동안 교반하면서 적가하고 다음에 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액(50ml)과 염수(50ml)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 증발시켜 담황색의 점성 오일인 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 용출제로 디클로로메탄/메탄올(98/2)을 사용한 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그라피로 정제하여, 흰 고체인 2,6-비스(N,N'-p-톨루엔술포닐-2-아미노에틸)피리딘(8.0g, 75%)을 얻었다.

7-디에톡시포스포릴-4,10-비스(p-톨루엔술포닐)-4,7,10,17-테트라아자시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔

55℃에서 유지시킨 탄산세슘(13.7g, 42mmol)을 포함하는 DMF(550mmol)중의 2,6-비스(N,N'-p-톨루엔술포닐-2-아미노에틸)피리딘(5.7g, 12mmol)의 교반용액에 DMF(55ml)중의 N-디에톡시포스포릴-비스(2-메탄술포닐)디에탄올아민(4.8g, 12mmol)의 용액을 16∼18시간동안에 적가하였다. 반응 혼합물을 전체 30시간동안 55℃에서 교반하고 실온으로 냉각시키고 진공에서 증발시켰다. 갈색의 잔류물을 디클로로메탄(700ml)과 염수(350ml)에서 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄) 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 담갈색 고체로서 얻었다. 용출제로 에틸아세테이트/헥산(70/30)을 사용한 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그라피로 흰 고체인 7-디에톡시포스포릴-4,10-비스(p-톨루엔술포닐)-4,7,10,17-테트라아자시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔(1.83g, 23%)을 얻었다.

4,10-비스(p-톨루엔술포닐)-4,7,10,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔

실시예 1e의 일반 과정을 사용하여:

7-디에톡시포스포릴-4,10-비스(p-톨루엔술포닐)-4,7,10,17-테트라아자시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔(1.5g)으로 흰 고체인 4,10-비스(p-톨루엔술포닐)-4,7,10,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔(1.2g, 92%)을 얻었다.

7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스[4,10-비스(p-톨루엔술포닐)-4,7,10,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔]

실시예 1f의 일반 과정을 사용하여:

4,10-비스(p-톨루엔술포닐)-4,7,10,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔(1.1g, 2mmol)과 α,α'-디브로모-p-크실렌(265mg, 1mmol)으로 흰색의 무정형 고체인 7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스[4,10-비스(p-톨루엔술포닐)-4,7,10,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔] (900mg, 84%)을 얻었다.

화합물 E의 합성

7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-비스-4,7,10,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔 옥타히드로브로마이드 4수화물

7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스[4,10-비스(p-톨루엔술포닐)-4,7,10,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔] (120mg)을 농황산(2.0ml)에 용해하고 3시간동안 100℃에서 빠르게 교반시켰다. 결과된 혼합물을 냉각하고 수산화나트륨용액(10ml, 10N)으로 조심스럽게 염기성으로 만들었다. 용액을 디클로로메탄(2×100ml)으로 추출하고, 건조시키고(Na₂SO₄) 진공에서 증발시켜 흰 고체인 유리염기를 얻었다. 고체를 아세트산(5.0ml)에 용해시키고 HBr/아세트산(30%, Aldrich) (0.5ml)을 가하고 반응 혼합물을 5분동안 실온에서 교반하였다. 에테르(50ml)를 가하여 생성물을 침전시켰다. 흰 고체를 플라스크의 바닥에 남겨놓고 상청용액을 따라 내었다. 고체를 에테르로 3번 따라내기로 세척하고, 남아있는 미량의 에테르는 감압하에서 증발에 의해 제거하여 흰 고체인 7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스-4,7,10,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔 옥타히드로브로마이드 4수화물(88mg, 72%)을 얻었다.

¹H NMR (D₂O) δ 2.75 (m, 8H), 3.05-3.65 (m, 28H), 6.88 (s, 4H), 7.15 (d, 4H, J=7.5 Hz), 7.65 (t, 2H, J=7.5 Hz). 질량 스펙트럼 (FAB); m/e (상대 강도); 653 (M+ HBr, 22), 651 (M+HBr, 22), 571 (M+1, 31), 339 (21), 235 (100). C₃₄H₆₆N₈Br₈O_4/0.5 아세트산 요구치: C, 31.84; H, 5.19; N, 8.49; Br, 48.42; 실측치: C, 32.04; H, 5.14; N, 8.50; Br, 48.25.

실시예 5

N-디에톡시포스포릴-비스(3-메탄술포닐)디프로판올아민은 실시예 4의 과정 a 및 b를 사용하여 디프로판올아민(D.B. Denny et al J. Am Chem Soc, 1980, 102, 5073-5077)으로 부터 제조하였다.

8-디에톡시포스포릴-4,12-비스(p-톨루엔술포닐)-4,8,12,19-테트라아자비시클로[15.3.1]노나데카-1(19),15,17-트리엔

일반 과정:

아르곤하에서 55℃에서 유지시킨 미세하게 분쇄한 무수 탄산세슘(5.2g, 16mmol)을 포함하는 DMF(200ml)중의 2,6-비스(N,N'-p-톨루엔술포닐-2-아미노에틸)피리딘(2.2g, 5mmol)의 교반용액에 DMF(75ml)중의 N-디에톡시포스포릴-비스(3-메탄술포닐)디프로판올아민 (2.2g, 5mmol)의 용액을 16∼18시간동안 적가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 전체 30시간동안 교반하고 냉각시키고 진공에서 증발시켯다. 갈색 잔류물을 디클로로메탄(250ml)과 염수(150ml)에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄) 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 갈색 고체로서 얻었다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(97/3)을 사용한 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그라피로 흰 고체인 8-디에톡시포스포릴-4,12-비스(p-톨루엔술포닐)-4,8,12,19-테트라아자시클로[15.3.1]노나데카-1(19),15,17-트리엔(1.5g, 48%)을 얻었다.

4,12-비스(p-톨루엔술포닐)-4,8,12,19-테트라아자비시클로[15.3.1]노나데카-1(19),15,17-트리엔

실시예 1e의 일반 과정을 사용하여:

8-디에톡시포스포릴-4,12-비스(p-톨루엔술포닐)4,8,12,19-테트라아자시클로[15.3.1]노나데카-1(19),15,17-트리엔(780mg)으로 흰 고체인 4,12-비스(p-톨루엔술포닐)-4,8,12,19-테트라아자비시클로[15.3.1]노나데카-1(19),15,17-트리엔(700mg, 97%)을 얻었다.

8,8'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스[4,12-비스(p-톨루엔술포닐)-4,8,12,19-테트라아자비시클로[15.3.1]노나데카-[1(19),15,17-트리엔]

실시예 1f의 일반 과정을 사용하여:

4,12-비스(p-톨루엔술포닐)-4,8,12,19-테트라아자비시클로[15.3.1]노나데카-1(19),15,17-트리엔(534mg)과 α, α'-디브로모-p-크실렌(124mg)으로 8,8'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스[4,12-비스(p-톨루엔술포닐)-4,8,12,19-테트라아자비시클로[15.3.1]노나데카-1(19),15,17-트리엔] (460mg, 83%)을 흰 고체로서 얻었다.

화합물 F의 합성

8,8'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스-4,8,12,19-테트라아자비시클로[15.3.1]노나데카-1(19),15,17-트리엔 옥타히드로브로마이드 7수화물

아세트산(2.5ml)중의 8,8'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스[4,12-비스(p-톨루엔술포닐)]-4,8,12,19-테트라아자비시클로[15.3.1]노나데카-1(19),15,17-트리엔] (150mg)의 용액에 브롬화수소산(Aldrich, 48% 수성, 1.5ml)을 가하고 혼합물을 18시간동안 교반하면서 가열환류하였다. 혼합물을 냉각하고 에테르(50ml)를 가하여 생성물을 침전시켰다. 흰 고체를 플라스크의 바닥에 남겨놓고 상청용액을 따라내었다. 고체를 에테르로 3번 따라 내기로 세척한 다음에 남아있는 미량의 에테르를 감압하에서 증발에 의해 제거하고 밤새 진공에서 건조시켜 흰 고체인 8,8'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스-4,8,12,19-테트라아자비시클로[15.3.1]노나데카-1(19),15,17-트리엔 옥타히드로브로마이드 7수화물(100mg, 65%)을 얻었다. ¹H NMR (D₂O) δ 2.13 (m, 8H), 3.06-3.39 (M, 32H), 4.41 (s, 4H), 7.13(d, 4H, J=7.5 Hz), 7.51 (s, 4H), 7.65 (t, 2H, J=7.5 Hz). 질량 스펙트럼 (FAB); m/e (상대 강도); 709 (M+HBr, 33), 707 (M+HBr, 33), 627 (M+1, 83), 367 (100).

C₃₈H₈₀N₈Br₈O₇ 요구치: C, 32.59; H, 5.76; N, 8.00; Br, 45.65; 실측치: C, 32.44; H, 5.28; N, 7.49; Br, 46.51.

실시예 6

N-디에톡시포스포릴비스(2-아지도)디에틸아민

N-디에톡시포스포릴비스(2-메탄술포닐)디에탄올아민(실시예 4b 참조) (5.4g, 14mmol)을 아지드화나트륨(3.3g, 35mmol)을 포함하는 DMF(25ml)에 용해시키고 80℃, 아르곤하에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 갈색의 잔류물을 에틸 아세테이트(200ml)와 물(200ml)에서 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 감압하에서 증발시켜 무색의 오일인 N-디에톡시포스포릴비스(2-아지도)디에틸아민(2.7g, 68%)을 얻었다.

N-디에톡시포스포릴-2,2'-이미노비스에틸아민

에틸 아세테이트(75ml)중의 상기 디아지드(10.5g, 36mmol)의 용액에 탄소상의 팔라듐(10%, 5.0g)을 가하고 혼합물을 45 psi 및 실온에서 18시간동안 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 진공에서 증발시켜 무색의 오일인 N-디에톡시포스포릴-2,2'-이미노비스에틸아민(6.4g, 76%)을 얻었다.

N-디에톡시포스포릴-N'N"-비스(p-톨루엔술포닐)-2,2'-이미노비스에틸아민

디클로로메탄(100ml)중의 N-디에톡시포스포릴-2,2'-이미노비스에틸아민(4.7g, 20mmol)과 트리에틸아민(5.8ml)의 용액에 디클로로메탄(25ml)중의 p-톨루엔술포닐클로라이드(7.9g, 40mmol)의 용액을 약 15분동안 교반하면서 적가하고, 밤새 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액(50ml)과 염수(50ml)로 세척하고 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공에서 증발시켜 무색의 오일인 N-디에톡시포스포릴-N',N"-비스(p-톨루엔술포닐)-2,2'-이미노비스에틸아민(10.2g, 95%)을 얻었다.

6-디에톡시포스포릴-3,9-비스(p-톨루엔술포닐)-3,6,9,15-테트라아자비시클로[11.3.1]-펜타데카-1(15).11.13-트리엔

실시예 1d의 일반 과정을 사용하여:

N-디에톡시포스포릴-N',N"-비스(p-톨루엔술포닐)-2,2'-이미노비스-에틸아민(2.4g, 4.4mmol)과 2,6-비스-(디브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드(1.5g, 4.5mmol)로 흰 고체인 6-디에톡시포스포릴-3,9-비스(p-톨루엔술포닐)-3,6,9,15-테트라아자비시클로[11.3.1]-펜타데카-1(15),11,13-트리엔(2.0g, 68%)을 얻었다.

3,9-비스(p-톨루엔술포닐)-3,6,9,15-테트라아자비시클로[11.3.1]-펜타데카-1(15).11.13-트리엔

실시예 1e의 일반 과정을 사용하여:

6-디에톡시포스포릴-3,9-비스(p-톨루엔술포닐)-3,6,9,15-테트라아자비시클로[11.3.1]-펜타데카-1(15),11,13-트리엔(650mg)으로 흰 고체인 3,9-비스(p-톨루엔술포닐)-3,6,9,15-테트라아자비시클로[11.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔(41.1mg, 80%)을 얻었다.

6,6'-[1,4'-페닐렌비스(메틸렌)]비스[3,9-비스(p-톨루엔술포닐)-3,6,9,15-테트라아자비시클로[11.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔]

실시예 1f의 일반 과정을 사용하여:

3,9-비스(p-톨루엔술포닐)-3,6,9,15-테트라아자비시클로[11.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔(540mg, 1.1mmol) 및 α,α"-디브로모-p-크실렌(140mg, 0.53mmol)으로 흰 고체인 6,6'-[1,4'-페닐렌비스(메틸렌)]비스[3,9-비스(p-톨루엔술포닐)-3,6,9,15-테트라아자비시클로[11.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔] (400mg, 67%)을 얻었다.

화합물 G의 합성

6,6'-[1,4'-페닐렌비스(메틸렌)]비스-3,6,9,15-테트라아자비시클로[11.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔 헥사히드로브로마이드 3수화물

6,6'-[1,4'-페닐렌비스(메틸렌)]비스[3,9-비스(p-톨루엔술포닐)-3,6,9,15-테트라아자비시클로[11.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔] (90mg)을 농황산(2.0ml)에 용해시키고 100℃에서 3시간동안 빠르게 교반하였다. 결과된 혼합물을 냉각시키고 조심스럽게 수산화나트륨 용액(10ml, 10N)으로 염기화하였다. 용액을 디클로로메탄(2×100ml)으로 추출하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공에서 증발시켜 흰 고체인 유리 염기를 얻었다. 고체를 아세트산(5.0ml)에 용해시키고 HBr/아세트산(30%, Aldrich)(0.5ml)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 5분동안 교반하였다. 에테르(50ml)를 가하여 생성물을 침전시켰다. 흰 고체를 플라스크의 바닥에 남겨 놓고 상청용액을 따라내었다. 고체를 에테르로 3번 따라내기로 세척하고 남아있는 미량의 에테르를 감압하에서 증발에 의해 제거하고, 진공에서 밤새 건조시켜 흰 고체인 6,6'-[1,4'-페닐렌비스(메틸렌)]비스-3,6,9,15-테트라아자비시클로[11.3.1]-펜타데카-1(15),11,13-트리엔 헥사히드로브로마이드 3수화물(25mg, 33%)을 얻었다. ¹H NMR (D₂O) δ 2.65 (m, 8H), 3.05 (m, 8H), 3.75 (s, 4H), 4.45 (s, 8H), 7.20 (d, 4H, J=7.5 Hz), 7.26 (s, 4H), 7.85 (t, 2H, J=7.5 Hz). 질량 스펙트럼 (FAB); m/e (상대 강도); 595 (M+HBr, 9), 593 (M+HBr, 9), 515 (M+1, 57), 440 (48), 223 (100). C₃₀H₅₄N₈Br₆O₃ 요구치: C, 34.18; H, 5.16; N, 10.62; Br, 45.48; 실측치: C, 34.25; H, 5.17; N, 10.56; Br, 43.60.

실시예 7

6,6'-[1,3-페닐렌비스(메틸렌)]비스[3,9-비스(p-톨루엔술포닐)-3,6,9,15-테트라아자비시클로[11.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔]

실시예 1f의 일반 과정을 사용하여:

3,9-비스(p-톨루엔술포닐)-3,6,9,15-테트라아자[11.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔(514mg, 1mmol) 및 α,α'-디브로모-m-크실렌(132mg, 0.55mmol)으로 흰 고체인 6,6'-[1,3-페닐렌비스(메틸렌)]비스[3,9-비스(p-톨루엔술포닐)-3,6,9,15-테트라아자비시클로[11.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔] (531mg, 94%)을 얻었다.

화합물 H의 합성

6,6'-[1,3-페닐렌비스(메틸렌)]비스-3,6,9,15-테트라아자비시클로[11.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔 헥사히드로브로마이드 3수화물

6,6'-[1,3-페닐렌비스(메틸렌)]비스[3,9-비스(p-톨루엔술포닐)-3,6,9,15-테트라아자비시클로[11.3.1] 펜타데카-1(15),11,13-트리엔] (100mg)을 실시예 6(G의 합성)에서 기술한 과정을 사용하여 농황산으로 탈보호시켜 흰 고체인 6,6'-[1,3-페닐렌비스(메틸렌)]비스-3,6,9,15-테트라아자비시클로[11.3.1]펜타데카-1(15),11, 13-트리엔 헥사히드로브로마이드 3수화물(42mg, 45%)을 얻었다. ¹H NMR (D₂O) δ 2.66 (m, 8H), 3.11 (m, 8H), 3.76 (s, 4H), 4.45 (s, 8H), 7.26-7.29 (m, 8H), 7.78 (t, 2H, J=7.5 Hz). 질량 스펙트럼 (FAB); m/e (상대 강도); 595 (M+HBr, 9), 593 (M+HBr, 9), 515 (M+1, 100); C₃₀H₅₄N₈Br₆O₃ 요구치: C, 34.18; H, 5.16; N, 10.63; 실측치: C, 34.43; H, 5.28; N, 10.15.

실시예 8

8-디에톡시포스포릴-4,12-비스(p-톨루엔술포닐)-1-옥사-4,8,12-트리아자테트라데칸

아르곤하 55℃에서 유지시킨 탄산세슘(4.1g, 13mmol, 2.5당량)을 함유하는 DMF (150 ml)중의 N-디에톡시포스포릴-N',N"-비스(p-톨루엔술포닐)-3,3'-이미노비스프로필아민(2.9g 5mmol)의 교반 용액에 DMF (75ml)중의 2-브로모에틸에테르(Aldrich, 1.16g, 5mmol)의 용액을 16-20시간동안 적가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 전체 30시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각하고, 감압하에서 증발건조시켰다. 갈색의 잔류물을 디클로로메탄(150ml)과 염수(150ml)에 분배하였다. 유기층을 분리한 다음에 건조시키고(Na₂SO₄) 진공에서 증발시켜 황색 오일인 미정제 생성물을 얻었다. 용출제로 디클로로메탄/메탄올(97/3)을 사용한 컬럼 크로마토그라피로 무색의 오일인 8-디에톡시포스포릴-4,12-비스(p-톨루엔술포닐)-1-옥사-4,8,12-트리아자테트라데칸(1.1g, 79%)을 얻었다.

4,12-비스(p-톨루엔술포닐)-1-옥사-4,8,12-트리아자테트라데칸

실시예 1e의 일반 과정을 사용하여:

8-디에톡시포스포릴-4,12-비스(p-톨루엔술포닐)-1-옥사-4,8,12-트리아자테트라데칸(750mg)으로 흰 고체인 4,12-비스(p-톨루엔술포닐)-1-옥사-4,8,12-트리아자테트라데칸(410mg, 69%)을 얻었다.

8,8'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스[4,12-비스-톨루엔술포닐)-1-옥사-4,8,12-트리아자테트라데칸]

실시예 1f의 일반 과정으로:

4,12-비스(p-톨루엔술포닐)-1-옥사-4,8,12-트리아자테트라데칸 (403mg, 0.79mmol)과 α,α'-디브로모-p-크실렌(105mg, 0.40mmol)으로 흰 고체인 8,8'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스[4,12-비스-톨루엔술포닐)-1-옥사-4,8,12-트리아자테트라데칸] (393mg, 89%)을 얻었다.

화합물 J의 합성

8,8'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스-1-옥사-4,8,12-트리아자테트라데칸-헥사히드로브로마이드 3수화물

아세트산(2.5ml)중의 8,8'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스[4,12-비스-(p-톨루엔술포닐)-1-옥사-4,8,12-트리아자테트라데칸] (250mg)의 용액에 브롬화수소산(Aldrich, 48% 수성, 1.5ml)을 가하고 혼합물을 18시간동안 교반하면서 가열환류하였다. 혼합물을 냉각시키고 에테르(50ml)를 가하여 침전물인 생성물을 얻었다. 흰 고체를 플라스크의 바닥에 남겨 놓고 상청 용액을 따라내었다. 다음에 고체를 에테르로 3번 따라내기로 세척하고 잔류한 미량의 에테르를 감압하에서 증발에 의해 제거하고 진공에서 밤새 건조시켜 흰 고체인 8,8'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스-1-옥사-4,8,12-트리아자테트라데칸헥사히드로브로마이드 3수화물(221mg, 62%)을 얻었다. ¹H NMR (D₂O) δ 2.05 (m, 8H), 3.15-3.35(m, 24H), 3.75 (m, 8H), 4.25 (s, 4H), 7.55 (s, 4H). 질량 스펙트럼 (FAB); m/e (상대 감도); 587 (M+HBr, 49), 585 (M+HBr, 49), 506 (M+1, 100), 307 (41).

C₂₈H₆₄N₆Br₆O₅ 요구치: C, 32.20; H, 6.18; N, 8.05; Br, 45.91. 실측치: C, 31.73; H, 5.86; N, 7.42; Br, 46.59.

실시예 9

3,6,14-트리스(p-톨루엔술포닐)-3,6,14,17,23,24-헥사아자트리시클로-[17.3.1.1 ^8,12 ]테트라코사-1(23),8,10,12(24),18,21-헥산

40ml의 CH₂Cl₂중의 3,6,14,17,23,24-헥사아자트리시클로-[17.3.1.1^8,12]테트라코사-1(23),8,10,12(24),19,21-헥산 (460mg, 1.41mmol) (GL Rothermel, L Miao, AL Hill, LC Jackels, Inorg Chem, 1922, 31, 4854)와 트리에틸아민(0.60ml, 4.233mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기하, 0℃에서 10ml의 CH₂Cl₂중의 p-톨루엔술포닐클로라이드(804mg, 4.233mmol)의 용액을 15분동안 적가하였다. 용액을 0℃에서 30분간 교반하고 실온으로 가온하고 4시간 더 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl (10ml)로 퀀칭하고, 수층을 CH₂Cl₂로 추출하고, MgSO₄로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 용출제로 CH₂Cl₂중의 5% MeOH를 사용한 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 흰 고체인 3,6,14-트리스(p-톨루엔술포닐)-3,6,14,17,23,24-헥사아자트리시클로[17.3.1.1^8,12]테트라코사-1(23),8,10,12(24),19,21-헥산 (300mg, 27%)을 얻었다.

17,17'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스[3,6,14-트리스(p-톨루엔술포닐)-3,6,14,17,23,24-헥사아자트리시클로[17.3.1.1 ^8,12 ]테트라코사-1(23),8,10,12(24),19,21-헥사엔

실시예 1f의 일반 과정을 사용하여:

3,6,14-트리스(p-톨루엔술포닐)-3,6,14,17,23,24-헥사아자트리시클로[17.3.1.1^8,12]테트라코사-1(23),8,10,12(24),19,21-헥산 (300mg, 0.381mmol)과 α ,α'-디브로모-p-크실렌(50mg 0.19mmol)으로 보풀같은 흰 고체인 17,17'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스[3,6,14-트리스(p-톨루엔술포닐)-3,6,14,17,23,24-헥사아자트리시클로[17.3.1.1^8,12]테트라코사-1(23),8,10,12(24),19,21-헥사엔](280mg, 88%)을 얻었다.

화합물 K의 합성

17,17'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-3,6,14,17,23,24-헥사아자트리시클로[17.3.1.1 ^8,12 ]테트라코사-1(23),8,10,12(24),19,21-헥사엔 옥타히드로브로마이드

농H₂SO₄(2ml)중의 17,17'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스[3,6,14-트리스(p-톨루엔술포닐)-3,6,14,17,23,24-헥사아자트리시클로[17.3.1.1^8,12]테트라코사-1(23),8,10,12(24),19,21-헥사엔](280mg, 0.166mmol)의 용액을 2시간동안 110℃에서 교반하였다. 암갈색 용액을 실온으로 냉각시키고 pH를 10N NaOH의 첨가로 14에 맞추었다. 수층을 CHCl₃(20ml, ×3)로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO₄로 건조시키고 진공에서 농축하여 담황색 오일을 얻었다. 10ml의 무수 EtOH중의 오일의 교반 용액을 HBr(g)에 통과시켜 흰 고체 침전물을 얻었다. 고체를 실온에서 15분동안 교반한 후에 여과하여 제거하고, 에테르로 세척하고 진공에서 건조시켜 흰 고체인 17,17'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스-3,6,14,17,23,24-헥사아자트리시클로[17.3.1.1^8,12]테트라코사-1(23),8,10,12(24),19,21-헥사엔옥타히드로브로마이드 (135mg, 58%)을 얻었다. ¹H NMR (D₂O) δ 3.73 (s, 8H), 3.94(s, 8H), 4.38 (s, 8H), 4.45 (s, 8H), 6.86 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.19-7.24 (m, 6H), 7.47 (d, 4H, J=8.6 Hz), 7.56 (t, 2H, J=8.6 Hz); 7.87 (t, 2H, J=8.6 Hz). ¹³C NMR (D₂O) δ 44.86, 46.77, 47.03, 53.41, 53.66, 56.18, 60.24, 124.83, 125.00, 125.06, 125.85, 132.32, 134.83, 141,99, 142.06, 152.20, 152.31, 152.41. 질량 스펙트럼 (FAB): m/e (상대 강도); 838 (M+HBr, 4), 836 (M+HBr, 4), 756 (M+1, 14), 429 (20), 307 (60), 215 (100).

C₄₄H₆₆N₁₂Br₈ 요구치 C, 37.68; H, 4.74; N, 11.98; Br, 45.58; 실측치: C, 37.86, H, 4.94; N, 11.90; Br, 45.33.

일반 반응도는 첨부한 반응도 1 내지 6에 예시되어 있다.

본 발명의 화합물을 MTT법(J. Virol Methods 120: 309-321 [1988])에 의해 스크린에서 테스트하였다. MT-4 세포 (2.5×10⁴/웰)를 100 CCID₅₀의 농도에서 HIV-1(HTLV-IIIB) 또는 HIV-2(LAV-2 ROD)로 공격하고 다양한 농도의 테스트 화합물의 존재하에서 배양하였는데, 이것은 바이러스로 공격한 직후에 가하였다. CO₂ 배양기에서 37℃에서 5일동안 배양한 후에 생존 세포의 수를 MTT(테트라졸륨)법으로 측정하였다. 화합물의 항 바이러스 활성과 세포 독성을 아래 표에 각각 IC₅₀(㎍/ml) 및 CC₅₀(㎍/ml)으로 나타내었다. 잠재적인 치료학적 유용성은 CC₅₀과 IC₅₀의 비율에 대응하는 선택지수(SI)를 산정해서 측정하였다. 본 발명의 화합물에 대한 결과를 다음 표 1에 나타내었다.

화합물 L은 1,1'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸옥타히드로브로마이드 2수화물이다(WO 93/12096 참조).

표 1

화합물을 다양한 pH 수치에서 기준 테스트로 옥탄올과 물 사이에서의 분배계수를 정하려고 더 연구하였다. 일반적으로 pH 7-9에서 1보다 큰 분배계수는 화합물이 경구투여될 때 상부위장관을 통하여 흡수가 잘 되는 것으로 생각된다. 본 발명의 어떤 화합물은 양호한 분배계수와 함께 HIV에 대해 매우 현저한 활성을 나타내고, 따라서 경구투여에 적용된다.

식 I의 화합물은 유리염기형태 또는 약학적으로 허용되는 산 부가염 또는 금속 착물 형태로 투여할 수 있다. 그러한 염과 착물은 실시예에 기술된 종래의 방법으로 제조할 수 있고 유리염기와 같은 차수의 활성을 나타낸다. 식 I의 화합물을 포함하는 약제 조성물은 약학적으로 허용되는 담체나 희석제와 함께 활성 성분을 포함하는 종래의 방식으로 제조할 수 있다. 단위투약형태는 예를 들어 유리염기나 약학적으로 허용되는 산 부가염 형태의 식 I의 화합물을 약 0.5mg 내지 약 100mg을 포함한다. 경구투여를 위한 약제 조성물은 잘 알려져 있고 일반적으로 알려진 원리에 따라 제제할 수 있다. 그러한 조성물들은 정제, 캅셀, 당의정 같은 고체형과 시럽이나 현탁액같은 액체형일 수 있다.

Claims (13)

1. 다음 일반식 I의 결합된 폴리아민 고리형 화합물 및 그것의 산부가염 및 금속착물.

   (상기 식에서, V와 W는 각각 독립적으로 고리 내에 탄소 및 질소 원자만을 함유하고, 10-20개의 고리원 및 2 이상의 탄소 원자에 의해 서로 간격을 둔 3-6개의 아민 질소를 갖는 2고리형 또는 3고리형 융합 고리 시스템이고, 여기에서 2고리형 시스템내의 1개의 융합 고리, 및 3고리형 시스템내의 2개의 융합 고리의 각각은 독립적으로 페닐렌 또는 피리디닐렌이며, 이 시스템은 할로겐, 니트로, 카르복실, 카르복스아미도, 술폰산, 포스페이트, 옥소, 히드록시, 알콕시, 티오 또는 알킬티오에 의해서 임의로 치환될 수 있고,

   A는 1,3- 또는 1,4-페닐렌이고,

   R과 R'는 각각 고리형 폴리아민과 A 부분 사이에 간격을 만드는 메틸렌이다)
2. 제 1항에 있어서, 7,7'-[1,4-폐닐렌비스(메틸렌)]비스-3,7,11,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔인 것을 특징으로 하는 화합물.
3. 제 1항에 있어서, 7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스[15-클로로-3,7,11,17-테트라아자비시클로[13.3.1]-헵타데카-1(17),13,15-트리엔]인 것을 특징으로 하는 화합물.
4. 제 1항에 있어서, 7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스[15-메톡시-3,7,11,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔]인 것을 특징으로 하는 화합물.
5. 제 1항에 있어서, 7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스-3,7,11,17-테트라아자비시클로[13.3.1]-헵타데카-13,16-트리엔-15-온인 것을 특징으로 하는 화합물.
6. 제 1항에 있어서, 7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스-4,7,10,17-테트라아자비시클로[13.3.1]-헵타데카-1(17),13,15-트리엔인 것을 특징으로 하는 화합물.
7. 제 1항에 있어서, 8,8'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스-4,8,12,19-테트라아자비시클로[15.3.1]노나데카-1(19),15,17-트리엔인 것을 특징으로 하는 화합물.
8. 제 1항에 있어서, 6,6'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스-3,6,9,15-테트라아자비시클로[11.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔인 것을 특징으로 하는 화합물.
9. 제 1항에 있어서, 6,6'-[1,3-페닐렌비스(메틸렌)]비스-3,6,9,15-테트라아자비시클로[11.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔인 것을 특징으로 하는 화합물.
10. 제 1항에 있어서, 17,17'-[1,4-폐닐렌비스(메틸렌)]비스-3,6,14,17,23,24-헥사아자트리시클로 [17.3.1.1^8,12] 테트라코사-1(23),8,10,12(24),19,21-헥사엔인 것을 특징으로 하는 화합물.
11. 단일의 비보호 고리 아민 질소를 각각 갖고 모든 다른 아민 질소는 보호된 고리형 폴리아민 V'와 W'(여기서 V' 및 W'는 제 1항의 일반식 I의 V 및 W 부분에 대응하는 폴리아민 출발물질이다)에 의한 다음 일반식 III의 화합물에 대한 친핵공격과 이어서 고리아민질소의 탈보호를 포함하는 제 1항에 따른 화합물의 제조방법.

    (상기 식에서 R, R' 및 A는 상기에서 정의한 대로이고, 각 X는 폴리아민 V' 및 W'의 비보호된 질소에 의해 치환될 수 있는 활성 치환기이고 바람직하게는 Br, Cl, I, 메탄술포네이트, 4-톨일술포네이트 및 트리플루오로메탄 술포네이트로부터 선택된다)
12. 약제적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 회합 또는 혼합하여 제 1항 또는 제 2 내지 9항 및 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성성분으로서 포함하는 HIV에 대항하여 활성인 약제학적 조성물.
13. 제 12항에 있어서, 단위투약형태인 것을 특징으로 하는 조성물.