JPH041738B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

ジアミノベンズアニリド誘導体は、米国特許第
3926922号明細書からポリウレタンエラストマー
製造用の出発生成物として知られるようになつ
た。しかし、現在までこの化合物群の薬理作用は
記述されたことがない。 一般式 （式中、基R¹、R²およびR³は同じでも異なつ
てもよく、そして水素原子またはメチル基であ
る）を有する化合物ならびにその薬理学上安全な
酸が興味ある薬理学的性質を有し、この性質によ
り、これらが特に悪性、増殖性そして自己免疫性
の疾患の治療に、ならびに移殖を伴なう免疫抑圧
療法に適することが判つた。 基R¹および（または）R²として少なくとも一
つのメチル基を有する一般式の化合物は新化合
物であり、次の一般式： （式中、基R⁴およびR⁵の少なくとも一つはメ
チル基を表わし、残りの基R⁴からR⁶は同じでも
異なつてもよく、そして水素原子またはメチル基
である）により特徴づけられる。 このようにして、本発明は一般式を有する新
規化合物、ならびに免疫系疾患の治療にそして免
疫抑圧療法に対する一般式の化合物の応用に関
する。 一般式の化合物は一般式ａおよびｂ： （式中、Ａは反応性酸基であり、Ｚは水素原子
またはメチル基であり、そしてＸおよびＹは同じ
でも異なつてもよく、保護基を具えたアミノ基か
またはニトロ基である）を有する化合物を既知法
により相互に反応させ、このようにして得られた
一般式 （式中、Ｘ、ＹおよびＺは上記の意味をもつ）
の化合物を水素と反応させ、望むならば、その後
に続いて酸によりこれらの薬理学上容認しうる塩
類に変換することにより製造できる。 一般式およびの化合物において、基−NH
−R¹および−NH−R⁴がカルボニル基に対しパ
ラ位にあるものが特に適当である。 下記の個々の物質はこれらの良好な薬理作用に
基づき特に適当といえる： ４−アミノ−Ｎ−（2′−アミノフエニル）−ベン
ズアミド ４−メチルアミノ−Ｎ−（2′−アミノフエニル）
−ベンズアミド ４−アミノ−Ｎ−（2′−メチルアミノフエニル）
−ベンズアミド ４−アミノ−Ｎ−（2′−アミノフエニル）−Ｎ−
メチル−ベンズアミド 塩としては、治療に適用できるあらゆる酸付加
塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸また
は臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、脂肪族、脂
環式、芳香族また複素環式カルボン酸またはスル
ホン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハ
ク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、
クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロ
キシマレイン酸、またはピルビン酸、フエニル酢
酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、アントラニ
ル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸また
はｐ−アミノサリチル酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、
エチレンスルホン酸、ハロゲンベンゼンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸
またはスルフアニル酸、メチオニン、トリプトフ
アン、リジンまたはアルギニンとの塩類が考慮さ
れている。 本発明に係る活性物質は医薬品製剤の形で投与
するのが有利であり、そしてこの製剤は、例えば
局所、腸、例えば経口または直腸、あるいは何よ
りも、非経口、例えば筋肉内または静脈内適用に
適した製薬用有機または無機固体または液体担体
と混合した遊離形または治療上適用しうる塩の一
つの形にある活性物質を含む。本新規化合物と反
応しない物質、例えばゼラチン、乳糖、デンプ
ン、ステアリルアルコール、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、植物油、ベンジルアルコール、
プロピレングリコール、ワセリンまたは他の製薬
担体が医薬品製剤の調製に考慮できる。医薬品製
剤は、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル、座剤、軟
膏、クリームの形をとることができ、あるいは溶
液、懸濁液または乳濁液のような液体形をとるこ
ともできる。必要ならば、これらを滅菌しそして
（または）補助剤、例えば防腐剤、安定剤、湿潤
剤、または乳化剤、可溶化剤または浸透圧を変え
るための塩または緩衝剤を含める。 適用すべき投薬量は治療すべき病気の臨床像に
よりまた個々の因子により左右される。 10から300mgまで、特に20から100mgまでの用量
が一般に投与される。個々の投薬量はまた特別な
場合にこれを超えることができる。 式ａで表わされる化合物を既知法により式
ｂの化合物と反応させる。特に酸ハロゲン化物、
酸無水物または酸イミダゾリドまたはエステル基
が反応性酸基Ａとして使用され、これらがアミノ
基との反応を可能にする。このようにして、Ａは
ハロゲン、イミダゾリル、アシルまたは低級アル
キル基を表わすのがよい。 ペプチド化学において見られる通常の基、例え
ばアセチル、ベンジルまたはカルボベンズオキシ
基もＸおよび（または）Ｙに対する保護基として
使用される。 適当な触媒（白金またはパラジウム）を用いる
水素との反応は、一方においては遊離ニトロ基を
第一アミノ基に還元し、そして他方においてはア
ミノ基に付いた保護基を水素化分解で切り離すよ
うに行なう。アセチル基が存在する場合、この基
は加水分解により、例えば塩酸で除去する。この
方法で、メチル置換または非置換アミノ基R¹−
NH−またはR⁴−NH−が望み通りに得られる。 本発明に係る物質は、驚く程の薬理活性を有
し、特に、皮膚、器官および骨髄移植における免
疫抑圧／免疫調節のための薬剤、細胞および体液
免疫系の障害（例えば、自己攻撃病、免疫複合体
病、リユーマチ性類型の諸疾患）における免疫抑
圧／免疫調節のための薬剤、悪性新生物（造血
系、皮膚、中枢神経系の新生物を含めて）の局所
的および（または）全身的治療のための薬剤、お
よび良性の増殖性疾患（例えば、乾癬）の局所的
および（または）全身的治療のための薬剤であ
る。証明された静細胞作用に基づくと、抗ウイル
ス作用も考慮される。 一般式の化合物は、特にそれらの化学構造に
固有の親油性のために、これらの効力、局所活
性、および作用の特別な動力学による作用および
副作用の調節能により公知の静細胞剤および免疫
抑圧剤から区別できる。 その親水性のために血液−脳障壁を通過できな
い、従つて例えば中枢神経系の悪性腫瘍に対して
満足すべき治療効果を及ぼさない大抵の物質とは
著しく異なり、本発明に係る物質はそれらの有利
な分配係数（例１のlogVK＝2.2、ｎ−オクタノ
ール／水PH7.4／20℃）の結果として中枢神経系
に到達する。このことは幾つかの薬理効果により
示されるように、胃内適用の場合にもいえる。 血液−脳障壁の通過は、中枢神経系における増
殖ならびに自己免疫過程に治療効果を及ぼすため
の未だ知られていない新しい道を開いた。親油性
静細胞剤の場合には、特に高脂肪腫瘍に集中する
可能性が更に存在するので、このような新生物に
対する一層効果的な医学的影響を達成できる。 本発明に係る物質に免疫抑圧標準であるアザチ
オプリンに対する比較研究は前者の方が勝れてい
ることを実証している、即ちラツトにおいて異質
皮膚移植片の延命時間に対しおよそ同じ効果を得
るために、式の化合物と比較してアザチオプリ
ンの場合に300％から700％多い用量を必要とす
る。 本発明に係る物質について実証できるような局
所抗増殖活性に関する報告は通常の静細胞剤に対
しては未提出されたことがない。 更にまた、赤毛サルにおいて末梢白血球および
リンパ球に及ぼす抑圧作用が本発明に係る物質の
一つを中断すると急速に逆転しうることが発見さ
れた。従来の静細胞剤および免疫抑圧剤（例え
ば、シクロホスフアミド、メトトレキセート、ア
ザチオプリン）に関して、正常な血液学的所見の
比較しうる短期の広汎な再達成は見られない。こ
のことから、個々に変化する応答から起こる過用
量およびその結果生ずる副作用は従来の静細胞剤
および免疫抑圧剤の場合より良く調節されると結
論できる。 ステロイド、アザチオプリン、抗リンパ球グロ
ブリン（ALG）、抗胸腺細胞グロブリン（ATG）
およびシクロスポリンＡが免疫抑圧に使用され
る。これら治療剤の副作用は相当なものであり、
その複雑さは危険である。本特許願の化合物は副
作用が特に無いことを示しており、純粋にこの理
由だけのため治療に大きい進歩をもたらした。 現在の乾癬治療は異常な程不満足なものである
ことを指摘せねばならない。コルチコイドが最も
効果的な抗乾癬剤である。しかし、全身的には、
これらをしばしばステロイド毒性が現われる程高
用量で投与しなければならない。投与を中止した
後に、ひどい再発を起こすか、慢性的化膿形に変
化することさえありうる。再発はコルチコイドの
局所適用後にも起こる。 葉酸桔抗体であるメトトレキセートも同様に効
果的な抗乾癬剤をみなされている。メトトレキセ
ートは中程度から重度の乾癬−関節炎について有
効な薬剤と考えられる。しかしメトトレキセート
処置は、その肝細胞毒性、骨髄毒性および胃腸に
対する毒性の危険性が高いため、乾癬の全身的重
度の状態をもつ急性悪化患者に限られる。本特許
願の化合物は局所適用の場合でさえも増殖抑制効
果をもち、乾癬−関節炎の全身的処置とは別に、
これらはまた乾癬皮膚異常の局所治療に対しても
重要性を獲得しうるという結果になる。既に発売
中の抗乾癬剤について見出されている副作用の線
に沿つた副作用は、それらの化学的性質に基づく
と、本発明による物質の場合に期待されない。 親油性静細胞剤の開発を大いに重要視しなけれ
ばならないのは、公知の物質が中枢神経系に全く
到達しないしまた治療的に十分な濃度にもなら
ず、従つて、中枢神経系の悪性腫瘍の満足しうる
静細胞治療は現在不可能だからである。特に種々
な型の白血病が親油性静細胞剤に対し特に興味あ
る適応症として考慮されているが、それはこれら
白血病がしばしば中枢神経系中に広がり、そこか
ら更に病気の過程が続くからである。親油性を有
する静細胞剤のもう一つの潜在的利点は特に高脂
肪腫瘍中に濃縮することで、それ故にこれが多分
好ましく影響しうるからである。 比較試験 ラツトにおける皮膚移殖片延命試験における
免疫抑圧活性の研究 本発明に係る物質Ａ〔４−アミノ−Ｎ−（2′−ア
ミノフエニル）−ベンズアミド〕をラツトおよび
赤毛サルについて皮膚移植モデルで免疫抑圧活性
を試験する。この物質Ａをラツトに関する試験に
おいて、国際的な免疫抑圧標準のアザチオプリン
と、ならびにまた器官移植で現在一般に使用され
ている高投薬量のアザチオプリンと低投薬量のメ
チルプレドニソロンとからなる組み合わせ治療剤
と比較する。物質Ａはこれらの試験でずつと少な
い物質量を使用するにも拘らず比較薬物治療と少
なくとも同等である。赤毛サルにおいても、免疫
抑圧作用が著しく明白である。この種について実
証されるように、物質Ａににより達成される異質
皮膚移植片の通常の延命時間の延長は、末梢リン
パ球が同時にはつきり減少することにより特徴づ
けられる。 Ａ 技術 比較薬物治療：実験／アザチオプリン＋メチ
ルプレドニソロン 実験／アザチオプリン 調 製：各投与の前に懸濁系として新しく調製 投与経路：胃管を経て胃内投与、0.8％メトセル
に懸濁 容 量：用量および体重１グラム当り0.01ml 投薬計画：実験／移植の前−３日から＋６日ま
で 実験／移植の前−２日から＋９日まで 試験用量：実験／６日間にわたり10mg／Kg、そ
の後４日間毎日５mg／Kg 実験／12日間にわたり毎日増加させながら
４〜８mg／Kg Ｂ 実験計画 供与ラツトから得た２個の異質皮膚移植片を血
縁でない同血統交配株から受容ラツトへ移す。移
植片に付着した皮膚筋層は切除するか（上部組織
層移植片）または移植片上に残してもよい（下部
組織層移植片）。移植は移植する部位の毛をそり、
きれいにした後に軽いエーテル麻酔下で０日に行
なう。移植片を適当な包帯で包むことにより移植
片受容部位に固定する。＋９日から保護カラーを
動物につけ、包帯を除き、移植片の状態を毎日調
節する。移植片の機能の評価を勾配目盛を用いて
行なうが、３度の厳格さの得点に相当する拒否反
応の差を考慮する。一つの群の動物の50％が両方
の移植片を拒否した日に実験を終える。対照と比
較した移植片の延命時間の延長を時々測定する。 Ｃ 結果 次の表およびから推論できるように、実験
において物質Ａはアザチオプリンおよびメチルプ
レドニソロンからなる免疫抑圧標準薬物より勝れ
ている。実験において、物質Ａは免疫抑圧性標
準アザチオプリンと同等に有効である。しかし物
質Ａの高い活性により、標準薬物と同等の作用を
達成するのにずつと少量の物質で済む。 表はラツトにおける試験、皮膚移植片延命
試験の結果を示す。 受容動物：ロングエバンス〓。供与動物：ルイ
ス〓。２個の上部組織層移植片を供与動物から受
容動物へ移す。 表はラツトにおける実験、皮膚移植片延命
試験の結果を示す。 受容動物：エスボーン メンデル〓。供与動
物：ルイス〓。２個の上部組織層移植片を供与動
物から受容動物へ移す。

【表】 ５mg／Kg 胃内＋３日
から＋６日まで

【表】 ２mg／Kg 胃内−３日
から＋６日まで

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、基R⁴およびR⁵の少なくとも一つはメ
   チル基を表わし、他の基R⁴からR⁶は同じでも異
   なつてもよく、そして水素原子またはメチル基で
   ある）を有する化合物ならびにその無機酸または
   有機酸との薬理学上容認しうる塩類。 ２ 一般式 （式中、基R⁴およびR⁵の少なくとも一つはメ
   チル基を表わし、他の基R⁴からR⁶は同じでも異
   なつてもよく、そして水素原子またはメチル基で
   ある）を有する化合物の製造法において、一般式
   ａおよびｂ （式中、Ａは反応性酸基であり、Ｚは水素原子
   またはメチル基であり、ＸおよびＹは同でも異な
   つてもよく、そして保護基を具えたアミノ基また
   はニトロ基である）の化合物を既知の方法で互に
   反応させ、このようにして得られた一般式 （式中、Ｘ、ＹおよびＺは上記の意味をもつ）
   の化合物を水素と反応させ、望むならば加水分解
   し、その後に続いて酸を用いてこれらの薬理学上
   容認しうる塩類に変換することを特徴とする上記
   方法。 ３ 一般式 （式中、基R¹、R²およびR³は同じでも異なつ
   てもよく、そして水素原子またはメチル基であ
   る）を有する少なくとも１種の化合物またはその
   薬理学上容認しうる塩類ならびに通常の補助剤お
   よび（または）担体を含む、悪性、増殖性、自己
   免疫性疾患の抑制用および移殖を伴なう免疫抑圧
   療法用医薬。 ４ 一般式（）を有する化合物が４−アミノ−
   Ｎ（2′−アミノフエニル）−Ｎ−ベンズアミドであ
   る特許請求の範囲第３項記載の医薬。 ５ 基R¹およびR²の少なくとも一つがメチル基
   を表わす特許請求の範囲第３項記載の医薬。