AT401470B - Pharmazeutische verwendung von 17-ketosteroiden - Google Patents
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Description
AT 401 470 B
Die Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter 17-Ketosteroid-Verbindungen für die Prophylaxe und Therapie von Retrovirus-Infektionen oder einer Komplikation oder Konsequenz davon. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung dieser 17-Ketosteroide für die Prophylaxe und Therapie von Retrovirus-Infektionen, durch die ein Defekt im Immunsystem auftritt, wodurch opportunistische Infektionen und bestimmte Karzinome auftreten können. Ganz besonders betrifft die Erfindung die Verwendung dieser 17-Ketosteroide für die Prophylaxe und Therapie von Retrovirus-Infektionen, von denen angenommen wird, daß sie für das Syndrom der Immunschwäche (AIDS) und die AIDS-verwandte Krankheit ARC verantwortlich sind. AIDS und ARC werden vermutlich durch HIV erzeugt. HIV-Antikörper werden im Serum fast aller Patienten, bei denen AIDS oder ARC diagnostiziert wird, nachgewiesen. Lymphadenopathie-assoziiertes Virus (LAV) und humanes T-Zell-lymphotrope-Virus Typ III (HTLV-III) sowie auch verwandte Retroviren wurden von einer großen Zahl von AIDS-Patienten isoliert. Alle diese Viren haben die gleichen wichtigen Eigenschaften. HTLV-III und LAV sind wahrscheinlich vom gleichen Virusstamm wie HIV. AIDS ist eine Krankheit, die durch den Verlust der zellulären Immunität sowie die Entwicklung von häufigen und schließlich tödlichen opportunistischen Infektionen gekennzeichnet ist. Die Diagnose von AIDS wird definiert als "das Auftreten einer Krankheit, die auf einen Defekt im zellulären Immunsystem hinweist, in einer Person, in der keine Ursache für diese verminderte Resistenz zu der Krankheit bekannt ist" (Lane, H.C. & Fauci, A.S. Ann. Rev. Immunol., 1985, Bd. 3, S. 477-500).
Die Verwendung des Ausdrucks HIV umfaßt die Retroviren HIV-1 oder HIV-2 (Human Immunodeficiency Virus Typ 1 und Human Immunodeficiency Virus Typ 2), die 1983 entdeckt wurden. HIV befällt und reduziert die Anzahl einer Untergruppe der weißen Blutkörperchen, die als T-Lymphozyten bezeichnet werden. An der Zelloberfläche dieser T-Lymphozyten ist ein Molekül, das als CD4 bezeichnet wird (solche Zellen werden auch als T4 Zellen bezeichnet). Diese Lymphozyten, die größtenteils zur funktionell definierten Helfer/Induktoren-Untergruppe gehören, umfassen den größten Teil der reifen T-Zellen. Eine weitere große Untergruppe der T-Zellen hat ein CD8 Molekül an ihrer Zelloberfläche. Diese Zellen werden auch als T8 Zellen bezeichnet. Sie werden als Suppressor/cytotoxische Zellen klassifiziert. Normalerweise beträgt das T4/T8 Verhältnis 1,5 : 1 bis 2,0 : 1. In AIDS-Patienten ist das Verhältnis aufgrund der Abnahme der absoluten Zahl der T4-Zellen und generell normaler Anzahl der T8-Zellen umgekehrt. T4-Zellen erkennen spezifisch und proliferieren als Antwort auf Antigene, denen sie im Körper begegnen und sezernieren gleichzeitig eine Vielzahl von Proteinen, die als Lymphokine bezeichnet werden und andere Zellen des Immunsystems steuern. Nach Signalisierung durch T4-Zellen erkennen B-Lympho-zyten Antigene, z.B. Bakterien und Viren, und sezernieren spezifische Antikörper, die diese neutralisieren oder eliminieren. Nach Signalisierung durch T4-Zellen werden cytotoxische T-Zellen ("T8") zur Abtötung von Zellen aktiviert, die durch intrazelluläre Pathogene infiziert sind. Auch steuern T4-Zellen die Aktivität der Zellen des Immunsystems, die als natürliche Killerzellen und Makrophagen bezeichnet werden und die bei der Antwort auf Infektionen und vielleicht in der Anfangsphase von Karzinomen eine Rolle spielen.
Ein kritisches frühes Stadium der HlV-lnfektionen umfaßt das Ankoppeln des Virus mittels seiner Glykoproteinhülle an einen Rezeptor an der Oberfläche einer anfälligen T4-Zelle, das CD4-Molekül. Das CD4-Molekül auf der T4-Zelloberfläche scheint potentielle Zielzellen von HIV zu unterscheiden. Es dient als Rezeptormolekül, das das Virus bindet und die Infektion und die darauf folgende Virusreplikation sowie die cytophatischen Konsequenzen der Virusinfektionen ermöglicht.
Der Immundefekt von AIDS zeigt die Bedeutung der T4-Lymphozyten. Aufgrund des Verlustes dieser Zellen haben die übrigen T-Lymphozyten von AIDS-Patienten verminderte oder fehlende Reaktionen auf Antigene und zeigen subnormale Produktion von wesentlichen immunsteuernden Faktoren. Aufgrund der Abnahme ihrer Anzahl und der funktionellen Kapazität können T4-Zellen nicht das Reifen der B-Zellen und cytotoxischen T-Zellen steuern. Die Fähigkeit von AIDS-Patienten, Antikörperreaktionen gegen neue Antigene herbeizuführen, ist sehr beeinträchtigt, obwohl paradoxerweise oft hohe Antikörper-Spiegel gegen zuvor aufgetretene Antigene einschließlich HIV im Serum der Patienten vorliegen; Institute of Medicine, National Academy of Science, Confronting AIDS, Washington, D.C., National Academy Press 1986, S. 37-44 und 177-199).
Zur Zeit wird AIDS und ARC hauptsächlich in bestimmten Risikogruppen, wie Homosexuellen, Drogensüchtigen oder Patienten gefunden, die mehrfache Transfusionen oder Blutprodukte, wie Faktor VIII, erhalten haben. Blutspender werden heute routinemäßig auf HIV-Antikörper untersucht. In Zukunft sollte deshalb die Verbreitung von HIV durch Bluttransfusionen und Blutprodukte nicht mehr erfolgen. AIDS wird zunehmend auch in der heterosexuellen Bevölkerung gefunden.
Es gibt zunehmend Beweise dafür, daß die Makrophagen/Monozyteninfektionen ein wichtiger Faktor sind in der Fortdauer und Weiterentwicklung der HlV-lnfektionen, im Einleiten eines Gehirnschadens, der bei AIDS geschieht, und beim Auslösen des Zusammenbruchs des Immunsystems, wie er sich durch den starken Verlust der T4-Lymphozyten zeigt. Crowe et al. haben mit anti-HIV- p24-Antikörpern gezeigt, daß 2
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Monozyten/Makrophagen mit HIV infiziert werden können. Sie haben nachgewiesen, daß bis zu 70 % der Zellen von einzelnen Spendern infiziert werden konnten; AIDS Research and Human Retroviruses, Bd. 3, Nr. 2, 1987, S. 135. Nicholson et al. haben eine HTLV-lll/LAV-induzierte Wirkung bei der Monozytenfunktion anstelle von (oder zusätzlich zu) einem inneren Defekt in überlebenden T-Zellen vorgeschlagen, um die Anomalie in den T-Zell-Tests, die monozytenabhängig sind, wie durch Kermesteere-Mitogen verursachte-lg Synthese und proliferative Antworten auf lösliche Antigene zu erklären. Diese T-Zell-Tests wurden vorher schon als anomal beschrieben, selbst wenn sie als T-Zellen-Subgruppen untersucht wurden; The Journal of Immunology, Bd. 137, Nr. 1, 1986, S. 323 .
Da nachweislich der erste Schritt, wenn eine Fremdsubstanz in den Körper eindringt, seine Aufnahme durch mononukleare Phagozyten ist, ist es vorstellbar, daß diese Zellen ein primäres Ziel des HIV sind. Gärtner et al. haben gezeigt, daß die Virusbildung in HTLV-III/LAV infizierten Makrophagen hoch und langlebig war. Dies weist darauf hin, daß diese Zellen bei der Verbreitung und dem Fortbestehen des Virus eine Rolle spielen. Sie haben gezeigt, daß in den untersuchten Situationen die HTLV-Ill/LAV-Replikation in Makrophagen sehr produktiv war; Science, Bd. 233, 1986, S. 215.
Salahuddin et al. haben gezeigt, daß Lungenmakrophagen in vitro mit HTLV-III infiziert werden können. Sie scheinen weniger empfindlich gegenüber der cytopatischen Wirkung dieses Retrovirus zu sein. Das deutet darauf hin, daß Gewebemakrophagen als potentielles HTLV-III Reservoir in vivo angesehen werden kann; Blood, Bd. 68, Nr. 1, 1986, S. 281.
Ho et al. haben festgestellt, daß normale aus Blut stammende Monozyten/Makrophagen in vitro anfällig sind gegen Infektion durch das HTLV-III, dem Erreger von AIDS. Auch wurde HTLV-III aus Monozyten/Makrophagen von Patienten isoliert, die mit dem Virus infiziert waren. Es wurde darum postuliert, daß HTLV-lll-infizierte Monozyten/Makrophagen als Vektor für die Verbreitung des Virus zu Zielorganen und als Reservoir zum Fortbestehen des Virus dienen, wie dies auch für andere Lentiviren, einschließlich Visna-Virus und dem caprinen Arthritis-Encephalitis-Virus, gezeigt wurde; J. Clin. Invest., Bd. 77, 1986, S. 1712.
Ein Antivirusmittel, das alle infizierenden HIV abtöten oder seine Replikation vollkommen hemmen könnte und gleichzeitig ein akzeptables toxisches Profil hat , ist offensichtlich erwünscht, jedoch ist die Situation so, daß zur Zeit kein solches Mittel verfügbar ist.
Mit dem vermehrten Verständnis der Rolle der Makrophagen bei der Pathogenese von AIDS wird klar, daß eine wirksame Antivirus-Strategie die Behandlung der infizierten Makrophagen und die Hemmung der Infektion dieser Zellen umfaßt. Die einzigen zur Zeit von der F.D.A. zugelassenen Antivirusmittel zur Behandlung von AIDS sind Azidothymidin (AZT) und Pentamidin-isethionat (PENTAM 300). Wie nachstehend gezeigt wird, ist AZT vollkommen unwirksam zur Hemmung der Infektion von Makrophagen oder der Regulierung der HlV-Vermehrung in infizierten Makrophagen. Es wurde gefunden, daß AZT bei Langzeit-Verabfolgung unerwünschte Nebenwirkungen hat, wie Anämie, Leukopenie und Neutropenie.
Die Mehrzahl der Antivirusmittel sind Nukleoside, einschließlich z.B. AZT.
Viele 17-Ketosteroide wirken als Hormone, Geschlechtshormone oder deren Vorläufer und als Hormone, die den Stoffwechsel steuern. Dehydroepiandrosteron (DHEA) ist ein solches 17-Ketosteroid. Es ist ein Vorläufer der Androgene und auch Östrogene, und es hat wichtige Stoffwechselwirkungen. Diese Wirkungen beruhen auf seinen hemmenden Wirkungen gegenüber Enzymen, wie Glucose-6-phosphat-dehydrogenase und NADH-Oxidase. DHEA hemmt auch die Mitose und die Membranpermeabilität; Jiri Sonka, Acta Universitatis Carolinae Medica Monographia LXXI - 1976. Die Wirkung von DHEA auf Enzyme, wie Glucose-6-phosphat-dehydrogenase und NADH-Oxidase, bewirkt vor allem eine Hemmung des Pentose-Zyklus und des Cytochrom-Systems, die beide die Versorgung von Aufbaumaterial und Energie für biosynthetische Vorgänge, insbesondere für das Wachstum und die Regeneration von Gewebe, einschränken. Eine der Hauptbedingungen für Wachstum ist eine ausreichende Energie-(ATP) und Aufbaumaterialversorgung für die Nukleinsäuresynthese. DHEA steuert beide diese Vorgänge als Inhibitor der NADH-Oxidase und Glucose-6-phosphat-dehydrogenase. Es wurde gefunden, daß DHEA durch Einschränkung der Geweberespiration einige Stoffwechselstörungen und Leberzirrhose unterdrückt und Schmerzen bei ischämischer Herzerkrankung, insbesondere bei Angina pectoris, vermindert. DHEA wurde auch zur Behandlung von Menopause, Depressionen und Stress verwendet.
Personen mit genetischem Mangel an Glucose-6-phosphat-dehydrogenase sind relativ resistent gegenüber Falciparum Malaria und haben eine viel kleinere Anzahl von Protozoen in ihren Erythrozyten als normale Menschen; Motulski, A.G., 1975, in "The Role of Natural Selection in Human Evolution", Herausg. S. Salzano, Amsterdam, New Holland, S. 271, und L. Luzzato et al., Science, Bd. 164, S. 839, 1969. DHEA und verwandte Verbindungen können die koloniebildende Fähigkeit von mononuklearen (PBM) Zellen aus menschlichem peripherem Blut, die mit dem Epstein-Barr-Virus (ein Herpes Virus) infiziert sind, bei Konzentrationen von 10 bis 100 iiMol vermindern; Carcinogenesis, Bd. 2, S. 883-886, 1981. 3
AT 401 470 B DHEA hemmt auch die Komplementaktivierung und ist deshalb wertvoll zur Prophylaxe von hereditären angioneurotischen Ödemen; Hidvegi et al., Complement Bd. 1 (1984), S. 201. DHEA verhindert auch Autoantikörperbildung im Mäusemodell von Lupus Erythematosus visceralis (SLE), und viele Merkmale des Vollbilds von AIDS werden für SLE-ähnlich gehalten; Lucas et al., 5 J.Clin.Invest., Bd.75, 1985, S.2091. K.Moser, A.Stacher, "Chemotherapie maligner Erkrankungen", 3.Auflage, 1986, Seiten 170 bis 179 und 127 bis 131, beschreiben die Verwendung von Androgenen zur Behandlung von Mammakarzinom, Proteinmangelzuständen und Osteoporose.
Gemäß der US 4 518 595 A wird DHEA und dessen Sulfatderivat zur Behandlung von Diabetes und zur 70 Förderung der Funktion von Pankreas-/S-Inselzellen verwendet.
Die GB 1 561 360 A (KANEBO), US 4 005 200 A (I.UTSUMI et al) und JP-Abstract Koksi No. 52-12933 (KANEBO) beschreiben die Verwendung von DHEA-Sulfat zur Verbesserung der Maturität des Geburtskanals und der Sensibilität der Uterusmuskulatur gegenüber Oxytocin.
Die US 4 496 556 A (N.ORENTREICH) beschreibt die Verwendung der freien Alkoholfom von DHEA 75 oder dessen Derivaten, beispielsweise des Azetats, zur Verminderung der Härte von altersbedingter Hauttrockenheit.
Die EP 0 148 436 A1 (THE JACKSON LABORATORY) beschreibt die Verwendung von Etiocholanolo-nen und Östrogenen zur Behandlung von Diabetessyndromen und assoziiertem Hypercorticoidismus.
Gemäß der Erfindung werden 17-Ketosteroid-Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln für die 20 Prophylaxe und Therapie einer Retrovirus-Infektion oder einer Konsequenz oder Komplikation davon verwendet. Die Verbindungen haben die allgemeine Formel I. 25 30
5
35 in der R ein Wasserstoff- oder Bromatom ist und Ri ein Wasserstoffatom ein SOzOM-Rest, in dem M ein Wasserstoff- oder Natriumatom darstellt, ein Sulfatidrest 40 -so2o-ch2~ ch-ch2 o-co-r3 2 O-CO - R. oder em Phosphatidrest 50 0" -P-O-CH, - CH-CH2-O- CO-II 2 l _ 1 0 0-CO-R2 ist. in denen R? und R3, die gleich oder verschieden sind, jeweils einen unverzweigten oder verzweigten 55 Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Glucuronidgruppe der Formel 4
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COOH
bedeuten, die gestrichelte Linie gegebenenfalls eine Doppelbindung bedeutet und das Wasserstoffatom in der 5-Stellung in der o- oder ^-Konfiguration oder als Gemisch beider Konfigurationen vorliegt.
Wenn Ri kein Wasserstoffatom ist, ist die Verbindung eine konjugierte Verbindung.
Vorzugsweise sind in der Verbindung der allgemeinen Formel I die Reste R und Ri Wasserstoffatome. Eine besonders bevorzugte Verbindung ist Dehydroepiandrosteron (R und Ri sind Wasserstoffatome und eine Doppelbindung ist anwesend).
Eine weitere bevorzugte Verbindung ist 16a-Bromepiandrosteron (R ist ein Bromatom, Ri ein Wasserstoffatom und eine Doppelbindung ist anwesend). Eine weitere bevorzugte Verbindung ist Etiocholanolon (R und Ri sind Wasserstoffatome und eine Doppelbindung ist anwesend).
Andere bevorzugte Verbindungen sind Dehydroepiandrosteronsulfat (R ist ein Wasserstoffatom, Ri ein SOaOM-Rest, in dem M die vorstehend definierte Bedeutung hat und eine Doppelbindung ist anwesend) und 5ß-Androstan-3ß-ol-17-on.
Die Verbindung kann auch ein Dehydroepiandrosteronsulfatidphosphatid oder -glucuronid sein; R ist ein Wasserstoffatom und Ri eine Sulfatid-, Phosphatid- oder Glucuronidgruppe, und eine Doppelbindung ist anwesend.
Die Erfindung stellt somit Arzneimittel zur Verfügung zur Prophylaxe und Therapie einer Retrovirus-Infektion oder einer Komplikation oder Konsequenz davon, die eine prophylaktisch oder therapeutisch effektive Menge mindestens einer Verbindung der Formel I als Wirkstoff enthalten.
Das Arzneimittel kann lokal oder systemisch verabreicht werden. Die systemische Verabreichung umfaßt alle Arten der Applikation, wodurch ein wirksamer Wirkstoffspiegel erreicht werden kann. Das erfindungsgemäße Arzneimittel für systemische Verabreichung kann für enterale, parenterale oder örtliche Applikation konfektioniert werden. Tatsächlich können alle drei Applikationsformen gleichzeitig verwendet werden, um eine systemische Applikation des Wirkstoffes zu erreichen.
Geeignete Applikationsformen für die orale Applikation umfassen harte oder weiche Gelatinekapseln, Dragees, Pillen, Tabletten einschließlich dragierte Tabletten, Elixiere, Suspensionen, Sirup oder Inhalations-Präparate und Mittel mit gesteuerter Wirkstoffabgabe.
Feste Dosierungsformen können außer den oralen Applikationsformen auch Suppositorien umfassen.
Die Verbindungen der Formel I können auch in der Form eines Implantats appliziert werden.
Arzneimittel zur lokalen Anwendung umfassen Cremes, Gele, Gallerte, Schleime, Pasten und Salben. Die Verbindungen können auch zu perkutanen Applikationen zubereitet werden, z.B. in Form eines Perkutanpflasters, um eine systemische Applikation zu erreichen.
Geeignete injizierbare Lösungen umfassen intravenös, subkutan und intramuskulär injizierbare Lösungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in der Form einer Infusionslösung oder zur nasalen Inhalation oder als Spray verabreicht werden.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird in Dosierungseinheiten, die 1 bis 1000 mg des Wirkstoffes umfassen, verabreicht. Vorzugsweise umfaßt jede Dosierungseinheit 50 bis 500 mg des Wirkstoffes.
Gemäß einer Ausführungsform wird die Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Menge von 1 bis 10 Dosierungseinheiten pro Tag verabreicht. Die Applikation der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird über einen Zeitabschnitt von mindestens 5 Tagen und in einigen Fällen während der Lebenszeit des Patienten fortgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind besonders nützlich zur Herstellung von Arzneimitteln für die Prophylaxe und Therapie von Infektionen durch HIV oder ARC oder einer Komplikation oder Konsequenz davon.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können gleichzeitig oder in Kombination mit einem Immunstimulans oder Immunmodulator zur Prophylaxe und Therapie einer Retrovirus-Infektion oder einer Komplikation oder Konsequenz davon verwendet werden. Auf diese Weise können Immunmodulatoren und 5
AT 401 470 B -stimulantien verwendet werden, um die Bildung von T-Zellen durch das Knochenmark zu steigern. Der Immunmodulator kann vor Verabreichung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gegeben werden in Mengen, die ausreichen, die Herstellung von T4-Zellen zu stabilisieren und zu erhöhen. Insbesondere wird der Immunmodulator solange verabreicht, bis die Bildungsgeschwindigkeit der T4-Zellen stabilisiert ist oder anfängt, sich zu erhöhen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und der Immunmodulator können in einer einzelnen Dosierungsform oder in getrennten Dosierungsformen vorliegen. Spezielle Beispiele für geeignete Immun-stimulantien oder Immunmodulatoren sind ABPP (Bropirimin), Ampligen (fehlgepaarte RNA),anti-menschliches α-lnterferon-Antikörper, anti-AIDS-Antikörper, AS-101 (Schwermetall-haltiges Immunstimulans), Ascorbinsäure und Derivate davon, ^-Interferon, Polymannoacetat, Ciamexon, Cyclosporin, Cimetidin, koloniestimulierender Faktor (CM-CSF), Dinitrochlorobenzol (DNCB), a-lnterferon, γ-lnterferon, Glucan, gamma-Globulin, Leukozyten-Dialysat, Natriumdiäthylthiocarbamat, lnterleukin-1 , lnterleukin-2, Isoprinosin, Polysaccharid K, Lentinan, Methionin-Enkephalin, Minophagen C, Muramyl-tripeptid, Naltrexon, Neutropin, RNA-Immunmodulator, Shosaikoto und Ginseng, humoraler Thymusfaktor, Thymopentin, Thymosin Fraktion 5 und Thymosin 1, Thymostimulin, TNF (Tumornecrosefaktor) und Vitamin B Präparate.
Die meisten der vorgenannten Immunmodulatoren werden oral verabreicht. Dinitrochlorobenzol wird normalerweise auf die Haut des Patienten aufgetragen.
Dementsprechend stellt die Erfindung auch Arzneimittel zur Verfügung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit einer wirksamen Menge eines Immunstimulans oder Immunmodulators umfassen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können gleichzeitig oder in Form getrennt Verabrachter Arzneiformen mit einem Antivirusmittel zur Prophylaxe und Therapie einer Retrovirus-Infektion oder einer Komplikation oder Konsequenz davon Kombiniert werden.
Zu diesem Zweck können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und das Antivirusmittel zusammen in Einzeldosierungsformen oder in getrennten Dosierungsformen verwendet werden. Spezielle Beispiele für geeignete Antivirusmittel sind AL-721 (Lipidgemisch), Amphotericin B-methylester, Ampligen (fehlgepaartes RNA), anti-AIDS-Antikörper, AS-101 (Schwermetallhaltiges Immunostimulans), AZT (Azidothymi-din/Retrovir/Zidovudin), ^-Interferon, butyliertes Hydroxytoluol, Polymannoacetat, Castanospermin, eine Creme enthaltend Benzalkoniumchlorid, 5-unsubstituiertes Derivat von Zidovudin, Ganciclovir, DDC (Dideoxycy-tidin) und andere Nukleosidanaloge, Dextransulfat, D-Penicillamin (3-Mercapto-D-valin), Foscarnet (Trinatri-umphosphonoformiat), Fusidinsäure, Glycyrrhizin (ein Bestandteil von Süßholzwurzeln), Ammonium-21-tungsto-9-antimonat, menschliches Immunvirus-Antivirusmittel, Eflornithin, Nonoxinol, Pentamidinisethionat, Peptid T (Octapeptidsequenz), Phenytoin, Ribavirin, Ansamycin, rsT4 (rekombinantes lösliches T4), Trimetrexat, Suramin und dessen Analoge, a-lnterferon, Acyclovir.
Einige der vorgenannten Immunmodulatoren sind auch als Antivirusmittel geeignet. Es ist bekannt, daß Isoprinosin z.B. als Immunmodulator wirkt, aber auch Antivirus-Eigenschaften hat. Die Verwendung des Ausdrucks "Antivirus" in dieser Beschreibung umfaßt auch Mittel, die den Eintritt des Retrovirus in die Zelle stören.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch gleichzeitig oder in Kombination mit einem Arzneistoff verwendet werden, der sich zur Prophylaxe und Therapie von mit AIDS zusammenhängenden opportunistischen Infektionen eignet.
Wie nachstehend beschrieben wird, sind Verbindungen der allgemeinen Formel I besonders geeignet als Inhibitoren von Retroviren, insbesondere HIV, in Makrophagen.
Fig. 1 zeigt schematisch die prozentuale cytopathische Wirkung in Abhängigkeit von der Arzneistoffkonzentration in der VB Tumorzellinie für zwei Verbindungen, A und B, die erfindungsgemäß verwendet wurden;
Fig. 2 zeigt schematisch die prozentuale p24 Expression in Abhängigkeit von der Arznei Stoff konzen-tration in aktivierten peripheren Blutlymphozyten für zwei Verbindungen, A und B, die erfindungsgemäß verwendet wurden;
Fig. 3 zeigt schematisch die prozentuale p24 Expression in Abhängigkeit von der Arzneistoffkonzentration in menschlichen Makrophagen für zwei Verbindungen, A und B, die erfindungsgemäß verwendet wurden;
Fig. 4 zeigt schematisch die prozentuale p24 Expression in Abhängigkeit von der Arzneistoffkonzentration in mit HIV infizierten Makrophagen für zwei Verbindungen, A und B, die erfindungsgemäß verwendet wurden; und
Fig. 5 zeigt schematisch die prozentuale p24 Expression in Abhängigkeit von der Arzneistoffkonzentration bei chronisch infizierten menschlichen Makrophagen für zwei Verbindungen, A und B, die erfindungsgemäß verwendet wurden. 6
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Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert. In den nachstehenden Beispielen 1 bis 7 entspricht Verbindung A Dehydroepiandrosteron und Verbindung B 16a-Bromepiandrosteron.
In den Beispielen 1 bis 7 wurden folgende Materialien und Tests verwendet: 1. HIV-Ausgangsmaterial: Zur Bestimmung der Antiviruswirkung in Beispiel 1 bis 7 wurden drei HIV-Subtypen verwendet: der HTLV-IIIB-Typ von HIV, in der H9-Zellinie gezüchtet, das low passage Isolat HIV-DV, ein Stamm, der menschliche Makrophagen infiziert, und der ARV-2 HlV-Stamm, der zuerst von Dr. Jay Levy in San Francisco isoliert wurde. Alle drei Virus-Stämme wurden im Tissue Culture Laboratory der AIDS Aktivity Division des San Francisco General Hospital gezüchtet. Titer von 10-1 bis 10-6 infektiösen Einheiten pro ml wurden routinemäßig erreicht. 2. Ausgangsmaterial der Zellen: Die in Beispiel 1 verwendete VB-Zellinie ist eine T-Lymphoma-Zellinie, die gegen eine HlV-lnfektion sehr empfindlich ist und eine große Anzahl von CD4-Molekülen an der Zelloberfläche aufweist. Diese Zellinie bildet innerhalb von zwei Tagen nach der Infektion mit allen bis jetzt überprüften HlV-Stämmen Syncytia. Die H9-Zellinie ist eine T-Zellinie, die empfindlich ist gegenüber Infektion mit praktisch allen Stämmen von HIV, jedoch keine syncytialen Zellen bildet. Sie wird verwendet, um Infektionen in Abwesenheit von Syncytialbildung zu quantifizieren, wobei die Infektion durch Immunfluoreszenz-Tests quantifiziert wird. Die HXB/H9-Zellinie (Beispiel 6) ist eine H9-Zellpopula-tion, die chronisch den HTLV-IIIB-Typ des HIV erzeugt. Sie wird in Experimenten verwendet, in denen die Antiviruswirkung in chronisch infizierten Zellinien untersucht wird. Menschliche Makrophagen wurden von mononuklearen Zellen von peripherem Blut aus einer Blutbank entweder als Leukozytenfilm (buffy coat) oder als ein Leukophorese-Präparat verwendet. Crowe et ala.a.O., haben ein Testsystem entwickelt, mit dem HlV-lnfektionen und die Hemmung der Infektion mit einer immunocytofluorographi-schen Analyse quantifiziert werden kann. Um HlV-lnfektionen in Makrophagen zu quantifizieren, lassen sie Makrophagen in Kulturgefäßen aus Polytetrafluoräthylen wachsen, die Makrophagen in Suspension in vitro Kulturen bis zu sechs Monate halten. Dann wird eine Immunofluoreszenzfärbung der Zelloberfläche und des Cytoplasmas durchgeführt, um Antigene in Makrophagen durch Fließcytometrie zu quantifizieren. 3. Fließcytometrie: Ein Ortho-Cytofluorograph ll-S mit einem Sicherheits-Fließzellengefäß wurde zur Analyse der HlV-infizierten Proben verwendet. HIV p24-Antigene wurden mit einem Maus-monoklonalen anti-p24-Antikörper nachgewiesen. Mäuseantikörper wurden mit einem FITC-konjugierten Ziegenanti-maus-IgG identifiziert. 4. Nachweis von HlV-löslichem p24-Antigen: Lösliche p24-Antigene wurden mit dem Abbott HIV Antigen-Nachweissystem bestimmt. 5. Hemmung der akuten Infektion: Einige Untersuchungen wurden zum Nachweis der Hemmung der akuten Infektion durchgeführt. Sie umfaßten: a) Hemmung der multinuklearen Riesenzellbildung in akut infizierten VB-Zellen mit MOI = 1. Die Bildung von multinuklearen Riesenzellen wurde zwei Tage nach der Infektion in Anwesenheit oder Abwesenheit unterschiedlicher Arzneistoffkonzentrationen gemessen (das freie Virus wird nach einer einstündigen Vorinkubation bei Raumtemperatur ausgewaschen). Der monoklonale Antikörper anti-Leu3a hemmt die Bildung von syncytischen Zellen vollkommen und wurde als positive Kontrolle für die Infektionshemmung verwendet. Die Überstände wurden auch isoliert und der HIV p24 Antigenspiegel wurde bestimmt. Infektiöses Virus wurde in behandelten Kulturen durch den vorstehend beschriebenen syncytischen Test bestimmt. b) Obwohl angenommen wird, daß die VB-T-Lymphoma-Zellen mit Bezug auf die HIV erzeugte cytopatische Wirkung sich ähnlich verhält wie periphere Blut CD4 positive T-Lymphozyten, werden die vorstehend beschriebenen Versuche an mit Phytohämaglutinin (PHA) aktivierten Lymphozyten durchgeführt, um festzustellen, ob Lymphozyten mehr oder weniger empfindlich gegen die Verbindungen A und B sind als die VB-Zellinie. Sobald in diesem Testsystem multinukleare Riesenzellen in der infizierten Lymphozytenkultur erschienen, wurde der Überstand auf Anwesenheit von HIV p24 Antigenen untersucht, die gegen Indikator VB Lymphomazellen titriert wurden, um den infektiösen Virustiter an jedem Punkt zu bestimmen. c) Um festzustellen, ob die Verbindungen A und B wirksam die akute Infektion von Makrophagen verhindern können, wurden Makrophagen aus Polytetrafluoräthylen-Kulturschalen in Anwesenheit oder Abwesenheit von verschiedenen Arzneistoffkonzentrationen (Beispiele 3 bis 5) HIV-DV mit MOI = 1 ausgesetzt. Normalerweise zeigt die HIV-Expression in menschlichen Makrophagen etwa 10 Tage nach Beginn der Infektion ein Maximum. Nach einstündiger Infektion bei Raumtemperatur, sodann Waschen und Resuspendieren der Makrophagen in verschiedenen Arzneistoffkonzentrationen, wurden die Makrophagen dann am Tag 10 gefärbt, um die Anwesenheit von p24 Antigenen festzustellen. Kulturüberstände dieser Makrophagen wurden auf Anwesenheit von löslichen p24 Antigenen und 7
AT 401 470 B infektiösen Viren untersucht. 6. Analyse von chronisch infizierten Zellen: Um festzustellen, ob die Verbindungen A und B wirksam die HIV-Expression in Makrophagen und in chronisch infizierten T-Zellen verhindern konnten, wurden folgende Versuche durchgeführt. Die chronisch infizierte T-Zellinie HXB/H9 wurde verschiedenen Arzneistoffkonzentrationen vier Tage in vitro ausgesetzt. Am vierten Tag wurden die HXB-Zellen auf die Anwesenheit von p24 intracytoplastisch untersucht. Die Anwesenheit des infizierten Virus wurde wie vorstehend beschrieben im Überstand analysiert. Dieselben Versuche wurden mit in vitro infizierten Makrophagen durchgeführt. Durch cytofluorographische Untersuchung wurde nachgewiesen, daß sie chronisch infiziert waren. 7. Analyse der nicht-spezifischen Toxizität der Verbindungen A und B in den Zielzellen. Die VB-, H9- und HXB-Zellinie sowie auch normale menschliche Makrophagen wurden verschiedenen Konzentrationen der Verbindungen A und B ausgesetzt. Zellzahlen wurden bestimmt. Lebende Zeilen wurden von den toten Zellen durch Trypan-Blau-Exclusionstests unterschieden. Diese Untersuchungen waren notwendig, um den therapeutischen Index von nicht-spezifischer toxischer Wirkung in den beschriebenen Zellen zur potentiell wirksamen Antiviruswirkung in vitro zu bestimmen (Beispiel 6).
Beispiel 1
Hemmung der HlV-vermittelten cytopathischen Wirkung in der VB-Tumorzellinie
Die Hemmung der cytopathischen Wirkung in den T-Lymphomazellen durch die Verbindungen A und B wurde bei verschiedenen Arzneistoffkonzentrationen nach akuter 48-ständiger HlV-lnfektion untersucht. Fig. 1 zeigt die prozentuale cytopathische Wirkung in Kulturen, die verschiedenen Konzentrationen der Verbindungen A und B ausgesetzt worden waren. Es ist ersichtlich, daß die Verbindung B wirksamer die HIV-vermittelte multinukleare syncytische Zellbildung hemmt als die Verbindung A. Der Wert für die cytopathische Wirkung, der in Fig. 1 gezeigt wird, wurde als Durchschnittswert von zwei Versuchen erhalten. Zwei weitere Versuche, in denen die Verbindungen A und B in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst waren, zeigten eine weniger deutliche Wirkung. Es ist möglich, daß die verminderte Wirkung, die in den späteren Experimenten festgestellt wurde, auf Arzneistoff-Stabilitätsproblemen beruht. Bei einer Konzentration von 10“4 molar ist die Verbindung B sehr toxisch gegenüber der VB-T-Lymphoma-Zellinie, eine Eigenschaft, die weder normale periphere Blutlymphozyten noch Makrophagen zeigen, die einer Konzentration von 10-4 molar der Verbindung B ausgesetzt worden waren. Dies wird nachstehend in Beispiel 2 bzw. Beispiel 3 gezeigt.
Beispiel 2
Hemmung der HlV-vermittelten cytopathischen Wirkung in aktivierten peripheren Blutlymphozyten
Um festzustellen, ob die Wirkung der Verbindungen A und B auf akute VB-T-Lymphoma-Infektion von aktivierten peripheren Blutlymphozyten nachgeahmt wird, wurde HIV mit MOI = 1 zu Lymphozyten gegeben, die 48 Stunden mit 2 ug PHA pro ml aktiviert worden waren. Nach einer anfänglichen Infektion von einer Stunde wurden die Lymphozyten gewaschen, resuspendiert und eine Woche kultiviert. Es bildeten sich multinukleare Riesenzellen etwa 7 Tage nach der anfänglichen Infektion. Zu diesem Zeitpunkt wurden die Kulturüberstände geerntet und auf Anwesenheit von HIV p24-Antigenen überprüft. Die Ansammlung der HIV p24-Antigenen im Überstand ist repräsentative für die Bildung von HIV in den infizierten Zellen. Aus Fig. 2 ist ersichtlich, daß die p24-Antigenbildung bei Konzentrationen von 10-4 molar der Verbindungen A und B mäßig gehemmt und bei einer Konzentration von 10-5 molar etwas weniger gehemmt wurde. Keine bemerkenswerte Toxizität wurde, bei beiden Arzneistoffkonzentrationen in den PBL-Kulturen festgestellt.
Beispiel 3
Hemmung der HIV-Bildung in normalen menschlichen Makrophagen
Um festzustellen, ob die Verbindungen A und B eine Hemmung der Infektion von normalen menschlichen Makrophagen bewirken, wurde ein Spektrum von Arzneistoffkonzentration auf Hemmung der akuten Infektion und Hemmung der HIV-Expression in chronisch infizierten Makrophagen überprüft. Fig. 3 zeigt die Anwesenheit von HIV p24-Antigenen im Überstand von infizierten Makrophagen, die gewaschen wurden und 8
AT 401 470 B sich eine Woche produktiv infizieren konnten. Nach akuter Infektion (1 Stunde) wurden die Zellen in verschiedenen Konzentrationen der Verbindungen A und B inkubiert. 7 Tage nach der anfänglichen Infektion wurden die Überstände geerntet und auf p24-Antigene quantifiziert. Es ist ersichtlich, daß über eine sehr breite Arzneistoffkonzentration (10-4 bis 10-8 molar) anscheinend eine signifikante, nämlich etwa 50%ige Verminderung der Bildung von HIV p24 Antigenen erreicht worden war. Makrophagen, die mit DMSO (bei einer Arzneistoffkonzentration von 10-4 molar war die endgültige DMSO-Konzentration 0,05 %) bei Konzentrationen behandelt wurden, die notwendig waren, um die Verbindungen A und B aufzulösen, zeigten keine Wirkung. Diese Wirkungen sind darum anscheinend sekundär zu den Wirkungen der Verbindungen A und B.
Beispiel 4
Hemmung der HIV p24-Antigene in HlV-infizierten Makrophagen
Die Zellen des in Beispiel 3 beschriebenen Versuchs wurden untersucht. Das Cytoplasma wurde auf Anwesenheit von HIV p24 untersucht, um direkt festzustellen, ob die Bildung von HIV p24-Antigenen in den infizierten Zellen gehemmt worden war. Fig. 4 zeigt eine Zusammenstellung von drei verschiedenen Versuchen unter Verwendung von infizierten Makrophagen von drei verschiedenen Spendern. Es ist ersichtlich, daß die Bildung von HIV p24 Antigenen im Cytoplasma bei Konzentrationen von 10-4 molar beider Arzneistoffe wesentlich gehemmt worden war. Verbindung A war sogar bei Verdünnung von 10-6 molar als Hemmer der HIV p24-Antigen-Bildung im infizierten Makrophagen wirksam. Die Verminderung der HIV p24-Antigene in infizierten Überständen scheint darum mit der verminderten HIV p24-Antigen-Bildung in den infizierten Makrophagen zusammenzuhängen.
Beispiel 5 (Vergleich)
Die in Beispiel 4 beschriebenen Versuche wurden mit AZT bei Konzentrationen von 0.05 ug pro ml bis 50 ug pro ml wiederholt. Keine Änderung von den Kontrollwerten wurde gefunden. Dementsprechend scheint zumindest in diesem Versuch die Hemmung der HIV p24-Antigen-Bildung spezifisch für die Verbindungen A und B zu sein und keine Eigenschaft von AZT sogar bei sehr hohen Dosen zu sein.
Beispiel 6
Antivirus-Bestimmung in der chronisch HlV-infizierten Zelllinie HXB
Die Antiviruswirkungen der Verbindungen A und B wurden in der chronisch HlV-infizierten Zellinie HXB untersucht. Außer einer Abtötung bei Konzentrationen von 10-4 molar der Verbindung B schien keine spezifische Hemmung der HIV-Bildung und der cytopathischen Wirkungen in der chronisch infizierten Lymphoma-Zellinie bewirkt worden zu sein.
Beispiel 7
Antivirus-Bestimmung in chronisch HlV-infizierten Makrophagen
Da Makrophagen ohne wesentlichen Verlust der Lebensfähigkeit mit HIV infiziert werden und HIV über einen langen Zeitraum bilden können, wurden chronisch infizierte Zellen, speziell eine 30 bis 50 % HIV-Antigen positive Zellpopulation, auf Hemmung der Bildung von HIV p24-Antigenen im Cytoplasma untersucht. Fig. 5 zeigt die Ergebnisse von drei verschiedenen Versuchen. Es erfolgt eine Hemmung der HIV p24-Antigen-Bildung bei Konzentrationen von 10-4 und 10_s molar der Verbindungen A und B. Sie ist jedoch kleiner als die Hemmung der akuten Makrophagen-Infektion (Fig. 4). Diese Ergebnisse weisen darauf hin, daß die HIV p24-Antigen-Bildung in stabil infizierten und chronisch produzierenden Makrophagen in Anwesenheit der Verbindungen A und B gehemmt wird.
Toxizitätsstudien
In allen Versuchen, die in den Beispielen 1 bis 7 beschrieben sind, war die einzige nennenswerte Toxizität in Tumorzellen durch die Verbindung B bei einer Konzentration von 10-4 molar erzeugt worden. Weder in normalen Makrophagen, die einer Konzentration der Verbindungen A und B von 10'4 bis 10_s 9
AT 401 470 B molar ausgesetzt worden waren, noch in peripheren Blutlymphozyten, die dem gleichen Arzneistoffspiegel ausgesetzt worden waren, wurde eine nennenswerte Toxizität festgestellt.
Schlußfolgerung
Die Daten der Beispiele 1 bis 7 lassen folgende Interpretationen zu: 1. Die Verbindungen A und B haben eine milde Antiviruswirkung in akuten Infektionsstudien von T-Lymphomazellen sowie Lymphozyten. Im Vergleich zu AZT sind die Verbindungen A und B weniger antiviral aktiv, da AZT in einem Bereich von 1 ug AZT pro ml des Kulturmediums einen praktisch vollkommenen Schutz der Lymphozyten und der T-Lymphomazellen gegen akute HlV-lnfektion (nach einer Woche bestimmt) ermöglicht. 2. Von größerer Bedeutung als die antivirale Wirkung in der T-Lymphomazellinie waren die Wirkungen der Verbindungen A und B bei HlV-infizierten Makrophagen. Die Ergebnisse der Beispiele 3 bis 7 sind signifikant, insbesondere mit Bezug auf die in vitro Hemmung der HlV-lnfektion von Makrophagen und die Hemmung der HIV-Bildung der Makrophagen. Dies war ein wiederholbarer Befund, der mit sechs verschiedenen Monozyten/Makrophagen-Spendern wiederholt wurde. Die Hemmung der HlV-lnfektion in Makrophagen ist bis heute eine außergewöhnliche Eigenschaft eines Antivirusmittels. Die Tatsache, daß die Verbindungen A und B HlV-lnfektionen und HIV-Expression in Makrophagen hemmt, deutet darauf hin, daß sie für die Behandlung von HlV-infizierten Patienten geeignet sind.
Beispiel 8
Verwendung von Dehydroepiandrosteronsulfat bei der AIDS-Therapie
Einheitsdosierungen von Dehydroepiandrosteronsulfat von 300 mg und 100 mg wurden in weiche Gelatinekapseln abgefüllt. A) Ein HlV-seropositiver Patient, bei dem eine AIDS-Diagnose gestellt worden war, wurde folgendermaßen behandelt: An 12 aufeinander folgenden Tagen wurde dem Patient oral die Verbindung gegeben. Während der ersten 11 Tage wurden 300 mg einmal täglich verabreicht. Am zwölften Tag wurden dem Patienten 100 mg der Verbindung gegeben. B) Versuche wurden über einen Zeitraum von 26 Tagen an zwei HlV-seropositiven Patienten durchgeführt, bei denen eine AIDS-Diagnose gestellt worden war. Die in Absatz (A) beschriebene 12-Tage-Behandlung wurde erst am fünften Tag begonnen. Während der 26 Tage wurden bei fünf Anlässen Blutproben von den Patienten genommen. Die ersten Untersuchungen wurden bei jedem Patienten am Tag eins durchgeführt. Es wurden die Ti, T4 und T8 Zeitzahlen sowie die Sedimentationsgeschwindigkeit bestimmt. Die Behandlung begann am fünften Tag und wurde bis zum Tag 17 beibehalten. Vom Tag 5 bis zum Tag 16 bekam jeder Patient wie schon beschrieben oral eine einzelne Dosis von 300 mg Dehydroepiandrosteronsulfat und am Tag 17 wurden 100 mg verabreicht. Die vorstehend beschriebenen Untersuchungen wurden bei jedem Patienten am Tag 9, Tag 17, Tag 24 und am Tag 26 wiederholt. Es wurde gefunden, daß die T4 Zellzahl sich bei jedem Patienten X und Y aufgrund der Behandlung stabilisierte. Während der oralen Verabreichung von Dehydroepiandrosteronsulfat wurden zusätzlich Läsionen um den Mund und anderen Teilen des Körpers örtlich mit einer Dehydroepiandrosteronsulfat enthaltenden Creme behandelt. Es wurde gefunden, daß die Läsionen sich aufklärten.
Beispiel 9
Verwendung von Dehydroepiandrosteron bei der AIDS-Therapie 12 Patienten, die alle HlV-seropositiv waren, und bei denen eine AIDS-Diagnose gestellt worden war, wurden mit DHEA bis zu sechs Monate behandelt. Das DHEA wurde in Form einer harten Gelatinekapsel, enthaltend 100 mg DHEA, in einer Masse von 100 bis 600 mg pro Tag verabreicht. Die große Mehrzahl der Patienten bekam 500 mg pro Tag in geteilten Dosen. Die Patienten waren homosexuelle oder bisexuelle Männer mit einem durchschnittlichen Alter von 34,5 Jahren und einer durchschnittlichen Masse von 69.6 kg.
Vergangene und gegenwärtige klinische HIV Manifestationen umfaßten unerklärliche Diarrhoe, Kaposis Sarkom. Herpes Zoster, Candidiasis in der Mundhöhle. Lymphadenopathie, orale Haarzellenleukoplakie, unfreiwilliger Gewichtsverlust. Hautmykosen und Staphylodermie. 10
Claims (9)
- AT 401 470 B Am Anfang der Behandlung waren alle Patienten im fortgeschrittenen Stadium von AIDS. Normalerweise wäre eine Verschlechterung ihrer Verfassung oder sogar Tod innerhalb der sechs Monate der Behandlung zu erwarten. An den Patienten wurde jedoch keine ernsthafte Verschlechterung des Zustandes festgestellt. Vier Patienten zeigten sogar eine Gewichtszunahme. Patient 7 nahm in fünf Monaten 8 kg zu. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und insbesondere Dehydroepiandrosteron und dessen Derivate haben besonders vorteilhafte Eigenschaften bei der Behandlung von Patienten, die mit HIV infiziert sind. Die Verbindungen sind praktisch ungiftig, leicht verabreichbar und sie haben eine einzigartige Wirkung auf das Makrophagensystem. Dehydroepiandrosteron zeigt keine unerwünschten physikalischen, biochemischen oder hämatologi-schen Wirkungen bei 12 Patienten, die eine tägliche Dosis von bis zu 600 mg für bis zu sechs Monate bekamen. Es ist möglich, daß wegen der einzigartigen Wirkung von Dehydroepiandrosteron auf das Makrophagensystem die durchschnittliche Überlebenszeit von HlV-infizierten Patienten, die z.Z. 8,3 Jahre nach Infektion beträgt, verlängert wird. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch wie vorstehend erwähnt, zur Herstellung von synergistischen Kombinationen mit anderen Antivirusmitteln verwendet werden. Patentansprüche 1. Verwendung einer 17-Ketosteroid-Verbindung der allgemeinen Formel I Oin der R ein Wasserstoff- oder Bromatom ist und Ri ein Wasserstoffatom, ein SOsOM-Rest, in dem M ein Wasserstoff- oder Natriumatom, ein Sulfatidrest -SO2O-CH2-CH-CH2-O-CO-R3 0-C0-R2 oder ein Phosphatidrest 0© -P-O-CH2-CH-CH2-O-CO-R3 '» / 0-CO-R2 ist, in denen Rj und R3, die gleich oder verschieden sind, jeweils einen unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen oder eine Glucuronid-Gruppe der Formel 11 AT 401 470 B CCOH OH \_ Ηθ\ί_/7 OH bedeuten, die gestrichelte Linie gegebenenfalls eine Doppelbindung bedeutet und das Wasserstoffatom in der 5-Stellung in der alpha- oder /^-Konfiguration oder als Gemisch beider Konfigurationen vorliegt, zur Herstellung von Arzneimitteln für die Prophylaxe und Therapie einer Retrovirus-Infektion oder einer Komplikation oder Konsequenz davon.
- 2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Verbindung der Formel I die Reste R und Ri jeweils ein Wasserstoffatom sind.
- 3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Dehydroepiandrosteron ist.
- 4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 16alpha-Bromepiandro-steron ist.
- 5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Dehydroepiandroster-onsulfat ist.
- 6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel für eine systemische Verabreichung formuliert ist.
- 7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Prophylaxe und Therapie einer HlV-lnfektion oder einer Komplikation oder Konsequenz davon.
- 8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Prophylaxe und Therapie von AIDS.
- 9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Prophylaxe und Therapie von ARC. Hiezu 3 Blatt Zeichnungen 12
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