DE69922684T2 - Verwendung von 2-methoxyestradiol als fungizide - Google Patents

Verwendung von 2-methoxyestradiol als fungizide Download PDF

Info

Publication number
DE69922684T2
DE69922684T2 DE69922684T DE69922684T DE69922684T2 DE 69922684 T2 DE69922684 T2 DE 69922684T2 DE 69922684 T DE69922684 T DE 69922684T DE 69922684 T DE69922684 T DE 69922684T DE 69922684 T2 DE69922684 T2 DE 69922684T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
estradiol
methoxyestradiol
albicans
formulations
growth
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69922684T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69922684D1 (de
Inventor
J. Shawn GREEN
E. Adonia PAPATHANASSIU
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Casi Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Entremed Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Entremed Inc filed Critical Entremed Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE69922684D1 publication Critical patent/DE69922684D1/de
Publication of DE69922684T2 publication Critical patent/DE69922684T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

  • Bereich der Erfindung
  • Diese Erfindung bezieht sich auf die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Pilzerkrankungen mit Östrogenderivaten und die Behandlung einer mit Pilzen kontaminierten Oberfläche oder eines Objektes.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Candidiasis ist eine Pilzinfektion von mucosen Membranen oder anderen Geweben. Die Infektion wird durch den hefeähnlichen Organismus Candida hervorgerufen. Eine Vielzahl von Spezien von Candida existieren, einschließlich C. Albicans. Die in letzter Zeit beobachtete Erhöhung bei Candidiasis wird am stärksten durch das steigende Auftreten von AIDS, eine intensivere Anwendung einer Krebstherapie, Komplikationen bei abdominaler oder cardio-thorakischer Behandlung, bei Organtransplantationen, Verbrennungen und Traumata begründet. Immunokompromitierte Individuen und Frauen im Alter, in dem sie Kinder haben, insbesondere schwangere Frauen oder Frauen mit einer oder mehreren Geburten von Kindern sind bekannt dafür, dass sie für eine mikrobielle Pathogenese anfälliger sind. Derzeit wird eine Änderung der fungiziden Mikroumgebung so betrachtet, dass sie für die Initiierung von C. Albicans-Infektionssymptomen (1) zurechenbar sind. Änderungen bei dem pH, der Temperatur, dem osmotischen Druck und hormonellen Konzentrationen sind einige der Umgebungsfaktoren, die eine virulente Expression induzieren.
  • Während die meisten Candidiasis-Patienten mit C. Albicans infiziert sind, ist die Anzahl von Infektionen mit anderen als C. Albicans ständig angewachsen und vermag die ansteigende Verwendung von Prophylaxe und Therapie mit Azolmedikamenten zu reflektieren, seit einige Nicht-C. Albicans-Spezies gegenüber diesen Medikamenten resistent geworden sind. Zusätzliche Risikofaktoren, die im Allgemeinen mit dem Auftreten von Candidiasis in Zusammenhang gebracht werden, schließen langwierige Therapien mit Breitbandantibiotika, invasive Hilfsmittel und verlängerte Hospitalaufenthalte ein. Unter diesen Bedingungen kann sich eine Antibiotikum resistente ersetzende Flora, einschließlich einer oder mehrerer Pilzspezies in dem Gastrointestinaltrakt ausbreiten und von den mucosen Zentren in diese Gewebe einwandern, insbesondere wenn die Mucosaintegrität als ein Ergebnis einer Chemotherapie oder einer Behandlung zerstört worden ist.
  • 2-Methoxyestradiol (2ME2), ein Endprodukt des 17β-Östradiolmetabolismus ist ein wohl bekanntes Antimitogen, das das Wachstum von sich schnell teilenden Säugetierzellen suprimiert, indem es mit der Progression deren Zellzyklen interferiert. Obwohl eine Vielzahl von Studien publiziert worden ist, die die Effekte von 2ME2 und damit in Zusammenhang stehenden Derivaten auf die Proliferation von Endothelialzellen und Tumorzellen betrachten, ist nichts über die Effekte dieses Metabolismus auf die Replikation von Nicht-Säugetierzellen bekannt.
  • In letzter Zeit tauchte 17β-Östradiol als eins der Mittel auf, das die C. Albicans-Keimung und deren Wachstum unterstützen (1, 2). Insbesondere führt das Wachstum von Hefezellen in Serum, in dem jegliche Steroidverbindung (mit Hilfe von Aktivkohle) entfernt wurde, zu der Reduktion des prozentualen Anteils von keimenden Zellen und somit zu der Reduktion der Viruleszenz. Die Ergänzung des befreiten Mediums mit exogenem Östradiol in nanomolaren Konzentrationen stellt die Keimung wieder her. Diese Eigenschaft ist spezifisch für 17β-Östradiol, da Cholesterol und das α-Isomer des Östradiols morphogene Änderungen bei C. Albicans nicht induzieren. Außerdem haben bestimmte Stämme von C. Albicans die Anwesenheit von 17α- oder 17β-Östradiol für ein schnelles Wachstum nötig.
  • Die Wichtigkeit von Östrogen als ein virulenter Faktor wird auch durch in vivo-Studien unterstützt, in denen eine Östrogenbehandlung notwendig ist, um die Empfänglichkeit von Ovasektomisierten gegenüber einer vaginalen Kolonisierung von C. Albicans (3, 4) zu erhöhen, und die Anwesenheit eines östrogenbindenden Proteins (EBP) in C. Albicans, das an Östrogen mit hoher Affinität und Spezifität bindet (5, 6).
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung bereit, die für die Inhibierung des Wachstums eines Pilzes verwendbar ist. Die Verbindung ist ein östrogenes Derivat, welches 2ME2 ist. Die Verbindung kann für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Infektionen mit Pilzen in Menschen und Tieren verwendet werden, oder um das Wachstum von Pilzen auf irgendeiner nicht belebten Oberfläche zu verhindern oder zu inhibieren.
  • Kurze Beschreibung der Darstellungen
  • 1 zeigt die chemische Struktur von 2-Methoxyestradiol und die molekularen Formeln von Colchizin, Combretastin A-4 und anderen Östradiolderivaten.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Wie unten beschrieben, ist die Verbindung, die in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, 2-Methoxyestradiol, welche ein Pilzwachstum, einschließlich das Wachstum von Hefen und filamentösen Pilzen inhibiert. Die vorliegende Erfindung stellt außerdem bereit, dass 2-Methoxyestradiol als ein fungi-statisches Mittel in Menschen und Tieren verwendet werden kann, ebenso wie auf irgendeiner pilzkontaminierten nicht belebten Oberfläche.
  • Die spezifische Verbindung entsprechend der Erfindung, die unten als 2-Methoxyestradiol (2ME2) beschrieben ist, ist in 1 gezeigt. Durch Bereitstellung der vorliegenden Entdeckung, dass 2ME2 ein fungistatisches Mittel ist, können diese Charakteristika für jedes östrogene Derivat und jedes Analoge unter Verwendung der Assays, die unten im Detail beschrieben werden und Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind, bestimmt werden.
  • Die Erfindung stellt bereit, dass 2ME2 der stimulierenden Wirkung anderer Östrogene, wie zum Beispiel 17β-Östradiol auf die Replikation von Hefezellen entgegenwirkt. Viele andere antiöstrogene Verbindungen sind in der Fachwelt allgemein bekannt.
  • Darüber hinaus stellt die Erfindung bereit, dass 2ME2 die Resistenz gegenüber allgemeinen antifungiziden Behandlungen umkehrt. Die Verabreichung von 2ME2, entweder alleine oder in Kombination mit anderen Antifungiziden, zum Beispiel Azolen, stellt ein neues Medikament für die Behandlung von Pilzinfektionen, wie zum Beispiel Candidiasis, bereit.
  • Synthese von östrogenen Derivaten
  • Die Synthese von östrogenen Derivaten ist durchaus innerhalb der Fähigkeiten eines üblich geschulten Fachmanns auf diesem Gebiet. Eine bestimmte Beschreibung der Synthese des 2-ME-Derivates und Analogen davon, die hierin betrachtet werden, können bei Cushman, et al., Synthesis, antitubulin and antimitotic activity, and cytotoxicity of 2-methoxyestradiol, and endogenous mammalian metabilite of estradiol that inhibits tubulin polymerization by binding to the colchicine binding site, J. Med. Chem., 38(12): 2042 (1995); und Cushman, et al., Synthesis of analogs of 2-methoxyestradiol with enhanced inhibitory effects on tu bulin polymerization and cancer cell growth, J. Med. Chem. 40(15): 2323 (1997), gefunden werden.
  • Die Verbindung, die in Übereinstimmung mit der Erfindung verwendet wird und Vorläufer dieser Verbindung entsprechend der Erfindung, können zum Beispiel von Sigma Chemical Corp., St. Louis, Steroloids and Research Plus, käuflich erworben werden. Die Verbindung entsprechend der Erfindung kann auch entsprechend bekannter Methoden aus öffentlich erhältlichen Vorläufern synthetisiert werden.
  • Die chemische Synthese von Östradiol ist beschrieben worden (Edler, V. et al., Ber 109, 2948 (1976); Oppolzer, D.A. und Roberts DA. Helv. Chim. Acta. 63, 1703, (1980)). Synthetische Verfahren zum Herstellen von Siebenerringen in multicyclischen Verbindungen sind bekannt (Nakamuru, T. et al., Chem. Pharm. Bull 10, 281 (1962); Sunagawa, G. et al. Chem. Pharm. Bull 9, 81 (1961); Van Tamelen, E. E. et al. Tetrahedran 14, 8-34 (1961); Evans, D. E. et al. JACS 103, 5813 (1981)). Auf dem Gebiet gebildete Fachleute werden zustimmen, dass die chemische Synthese von Östradiol modifiziert werden kann, um Siebenerringe einzuführen, indem geeignete Änderungen in den Ausgangsmaterialien durchgeführt werden, so dass der Ringschluss Siebenerringe ergibt. Östradiol oder Östradiolderivate können durch bekannte chemische Methoden modifiziert werden, um geeignete chemische Seitengruppen zu enthalten (The Merck Index, 11th Ed., Merck & Co., Inc. Rahway, NJ USA (1989), Seiten 583-584).
  • 1 stellt die molekularen Formeln von Colchizin, 2-Methoxyestradiol, Combretastatin A-4 und anderen Östradiolderivaten dar. Die molekularen Formeln sind aufgezeichnet und so orientiert, dass sie strukturelle Ähnlichkeiten zwischen den Ringstrukturen von Colchizin, Combretastatin A-4, Östradiol und bestimmten Östradiolderivaten hervorheben. Die Östradiolderivate können hergestellt werden, indem strukturelle Motive von Colchizin oder Combretastatin A-4 in das steroidale Rückgrat von Östradiol eingearbeitet werden. 1, Teil I, zeigt die chemischen Formeln von Colchizin, 2-Methoxyestradiol und Combretastatin A-4 auf. 1, Teil II a-d, stellt Östradiolderivate dar, die strukturelle Motive aufweisen, die in Colchizin oder Combretastatin A-4 gefunden werden. Beispielsweise zeigt Teil II a-c Östradiolderivate mit einem A- und/oder B-Ring, der von 6 auf 7 Kohlenstoffe ausgeweitet ist, wie es in Colchizin gefunden wird, und Teil II d zeigt ein Östradiolderivat mit einem partiellen B-Ring, wie er in Combretastatin A-4 gefunden wird. Jeder C-Ring eines Östradiolderivates, einschließlich derer, die in 1 gezeigt sind, kann voll gesättigt sein, wie es in 2-Methoxyestradiol gefunden wird. R1-R6 stellt eine Untergruppe der Substitutionsgruppen dar, die in den Ansprüchen gefunden werden. Jedes R1-R6 kann unabhängig voneinander definiert sein als -R1, OR1, -OCOR1-SR1, -F, -NHR2, -BR, -I oder -C≡CH.
  • Östradiolderivate, die antifungizide Aktivität haben und neben 2-Methoxyestradiol bestehen, sind unter denen, die durch die Formel
    Figure 00060001
    dargestellt werden, worin:
    • a) Rb und Ro unabhängig voneinander -H, -Cl, -Br, -I, -F, -CN, niedriges Alkyl, -OH, -CH2-OH, -NH2 sind; oder N(R6)(R7), worin R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Alkylrest oder ein verzweigter Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist;
    • b) Ra gleich -N3, -C≡N, -N3, -C≡C-R, -C=CH-R, -R-C=CH2, -C≡CH, -O-R, -R-R1 oder -O-R-R1 ist, worin R ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl ist und R1 gleich -OH, -NH2, -Cl, -Br, -I, -F oder CF3 ist.
    • c) Z' ist gleich >CH, >COH oder >C-R2-OH, worin R2 ein Alkyl oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl ist;
    • d) >C-R9 ist gleich >CH2, >C(H)-OH, >C=O, >C=N-OH, >C(R3)OH, >C=N-OR3, >C(H)-NH2, >C(H)-NHR3, >C(H)-NR3R4 oder >C(H)-C(O)-R3, worin R3 und R4 unabhängig voneinander ein Alkyl oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl ist, und
    • e) Z'' ist gleich >CH2, >C=O, >C(H)-OH, >C=N-OH, >C=N-OR5, >C(H)-C≡N oder >C(H)-NR5R5 ist, worin jedes R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, ein Alkyl oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl ist.
  • Antifungizide Aktivität
  • Eine antifungizide Aktivität wird durch das Austesten der Fähigkeit eines Östrogenderivates oder einer antiöstrogenen Verbindung getestet, das Wachstum von Pilzspezies zu inhibieren. Ein geeigneter Assay ist in den folgenden Beispielen und in der Literatur zu finden. Verwendet man einen solchen Assay, wird ein östrogenes Derivat oder eine antiöstrogene Verbindung zu einer Pilzkultur zugegeben und hinsichtlich der Fähigkeit, das fungizide Wachstum nach einer bestimmten Zeitdauer zu inhibieren, beobachtet. Dieses Ergebnis weist darauf hin, dass das östrogene Derivat oder die antiöstrogene Verbindung das Pilzwachstum inhibieren kann.
  • Indikationen
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann verwendet werden, um ein Medikament für die Behandlung irgendeiner Erkrankung herzustellen, die durch eine Pilzinfektion charakterisiert ist. Solche Erkrankungen schließen Candidiasis und Pilzschwamm ein, ohne darauf beschränkt zu sein. Die Erfindung kann auch verwendet werden, um das Wachstum von Pilzspezies auf nicht belebten Objekten, wie zum Beispiel der Einrichtung eines Krankenhauses, zu verhindern.
  • Verabreichung
  • Die Zusammensetzungen, die oben beschrieben sind, können als physiologisch annehmbare Formulierungen unter Verwendung von bekannten Techniken bereitgestellt werden, und diese Formulierungen können durch übliche Wege verabreicht werden. Im Allgemeinen können die Kombinationen über den topischen, oralen, vaginalen, rektalen oder parenteralen (d. h. intravenös, subkutan oder intramuskulär) Weg verabreicht werden. Zusätzlich können die Kombinationen in biodegradierbare Polymere eingearbeitet werden, die eine allmähliche Freisetzung erlauben, wobei die Polymere in die Nähe des Ortes implantiert werden, wo die Freisetzung erwünscht ist, zum Beispiel in die unmittelbare Nähe eines Tumors. Die biodegradierbaren Polymere und deren Verwendung sind im Detail im Brem et al., J. Neurosurg. 74:441-446 (1991) beschrieben. Die Dosierung der Zusammensetzung wird von den zu behandelnden Umständen abhängen, ebenso wie von dem bestimmten Derivat, das verwendet wird, und anderen klinischen Faktoren, wie zum Beispiel dem Gewicht und der Konstitution des Patienten und von dem Weg der Verabreichung der Verbindung. Für die orale Verabreichung an Menschen ist jedoch eine Dosierung von 0,01 bis 100 mg/kg/Tag, bevorzugt 0,01 bis 1 mg/kg/Tag im Allgemeinen ausreichend.
  • Die Formulierungen schließen solche ein, die für die orale, rektale, nasale, topische (einschließlich bukaler und sublingualer), vaginale oder parenterale (einschließlich subkutaner, intramuskulärer, intravenöser, intradermaler, intraokularer, intratrachealer und epiduraler) Verabreichung geeignet sind. Die Formulierungen können bequemerweise in Form einer Einheitsdosis bereitgestellt werden und können durch konventionelle pharmazeutische Techniken hergestellt werden. Solche Technik schließen den Schritt ein, dass der aktive Bestandteil und der/die pharmazeutische(n) Träger oder Arzneimittelträger zusammengebracht werden. Im Allgemeinen werden die Formulierungen hergestellt, indem der aktive Bestandteil mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beiden einheitlich und eng zusammengebracht wird und dann, wenn es nötig ist, das Produkt in eine Form gebracht wird.
  • Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, können als getrennte Einheiten angeboten werden, wie zum Beispiel Kapseln, Dragees oder Tabletten, wobei jede eine zuvor bestimmte Menge des aktiven Bestandteils enthält, oder als ein Pulver oder Granulate, oder als eine Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder einer nicht wässrigen Flüssigkeit, oder als eine Öl-in-Wasser flüssige Emulsion oder als eine Wasser-in-Öl-Emulsion oder als eine Pille, usw.
  • Eine Tablette kann durch Kompression oder Formen, optional mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können durch Kompression in einer geeigneten Maschine hergestellt werden, wobei der aktive Bestandteil in einer frei fließenden Form, wie zum Beispiel einem Pulver oder Granulaten, optional gemischt mit einem Binder, Gleitmittel, inertem Verdünnungsmittel, Konservie rungsmittel, oberflächenaktiven oder dispergieren Mittel bereitgestellt werden. Geformte Tabletten können dadurch hergestellt werden, dass in einer geeigneten Maschine eine Mischung der pulverisierten Verbindung, angefeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel in Form gebracht wird. Die Tabletten können optional beschichtet oder eingeritzt werden und können so formuliert werden, dass eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des aktiven Bestandteils, der sich darin befindet, bereitgestellt wird.
  • Formulierungen, die für die topische Verabreichung in dem Mund geeignet sind, schließen Luschtabletten ein, die die Bestandteile in einer geschmacklichen Basis enthalten, üblicherweise Sucrose und Acacia und Tragacanth; Pastillen, welche den aktiven Bestandteil in einer inerten Basis, wie zum Beispiel Gelatine und Glycerin enthalten, oder Sucrose und Acacia; und Mundwässer, die den Bestandteil, der verabreicht werden soll, in einem geeigneten flüssigen Trägerstoff enthalten.
  • Formulierungen, die für die topische Verabreichung auf die Haut geeignet sind, können als Salben, Cremes, Gele und Pasten angeboten werden, die den Bestandteil, der verabreicht werden soll, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Ein bevorzugtes topisches Freisetzungssystem ist ein transdermales Pflaster, das den Bestandteil, der verabreicht werden soll, enthält.
  • Formulierungen für die rektale Verabreichung können als ein Zäpfchen mit einer geeigneten Basis angeboten werden, welche zum Beispiel Kakaobutter oder ein Salicylat enthält.
  • Formulierungen, die für die nasale Verabreichung geeignet sind, wobei der Träger ein Feststoff ist, schließen ein grobkörniges Pulver mit einer Partikelgröße zum Beispiel im Bereich von 20 bis 500 μm ein, welches in der Weise verabreicht wird, indem ein Aufschnupfen genommen wird, zum Beispiel durch schnelle Inhalierung durch die Nasenpassage aus einem Container des Pulvers, der dicht unter die Nase gehalten wird. Geeignete Formulierungen für die Verabreichung, wobei der Träger eine Flüssigkeit ist, ist zum Beispiel ein Nasenspray oder Nasentropfen, einschließlich wässriger oder öliger Lösungen des aktiven Bestandteils.
  • Formulierungen, die für die vaginale Verabreichung geeignet sind, können als Pessarien, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen angeboten werden, die zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil so etwas wie Träger, die allgemein als geeignet bekannt sind, enthalten.
  • Formulierungen, die für die parenterale Verabreichung geeignet sind, schließen wässrige und nichtwässrige sterile Injektionslösungen ein, die Antioxidanzien, Puffer, Bakteriostaten und gelöste Bestandteile, die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des angedachten Empfängers werden lassen, enthalten können, und wässrige und nichtwässrige sterile Suspensionen, die suspendierende Mittel und verdickende Mittel enthalten können. Die Formulierungen können in Behältern mit einer Einheitsdosis oder Mehrfachdosis angeboten werden, zum Beispiel als versiegelte Ampullen und Röhrchen und können in einer gefriergetrockneten (lyophilisierten) Form gelagert werden, was nur die Zugabe eines flüssigen sterilen Trägers, zum Beispiel Wasser für Injektionen, unmittelbar vor der Verwendung erforderlich macht. Vorübergehende Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden, die von der Art sind, wie sie zuvor beschrieben sind.
  • Bevorzugte Formulierungen für Dosierungseinheiten sind solche, die eine tägliche Dosis oder Einheit des zu verabreichenden Bestandteils, eine tägliche Teildosis, wie es hierin zuvor erwähnt ist, oder einen geeigneten Anteil davon enthalten.
  • Es sollte so verstanden werden, dass zusätzlich zu den Bestandteilen, insbesondere zu denen, die oben erwähnt sind, die Formulierungen dieser Erfindung andere Mittel enthalten können, die auf diesem Gebiet üblich sind, und die zu dem Typ der Formulierung, die hier in Frage steht, Bezug haben, zum Beispiel solche, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können Geschmacksmittel enthalten.
  • Beispiel 1
  • Die Fähigkeit von 3 μM 2ME2 das Wachstum von zehn verschiedenen Stämmen von C. Albicans zu inhibieren, wurde untersucht. Neun dieser Stämme waren klinisch isoliert und wurden durch Intervalle von Subkulturen mit Sabouraouds Dextrose Agar und Lagerung bei 4°C weitergeführt, der andere Stamm wurde von ATCC käuflich erworben. Es wurden Hefezellen in stickstoffhaltigem Medium, aus welchem Säugetier-Steroidhormone entfernt worden waren, in der Anwesenheit oder Abwesenheit von 2ME2 kultiviert. Bei 5 h und 12 h nach der Zugabe von 2ME2 wurde ein kleines Volumen von Kontrollkulturen und behandelten Kulturen abgenommen und auf Sabouraouds Dextrose Agar-Platten ausplattiert. Die Platten wurden in 37°C platziert und die Kolonien wurden 24 h später ausgezählt. Tabelle I stellt dar, dass mikromolare Konzentrationen von 2ME2 in der Lage sind, das Wachstum von 9 von 10 Stämmen von C. Albicans, die hierin getestet sind, zu unterdrücken.
  • Tabelle 1
    Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • Beispiel 2
  • Das Experiment, das in Beispiel 1 beschrieben ist, wurde mit vier der oben genannten Stämme und drei neu isolierten C. albicans-Stämmen wiederholt. Die folgenden Auszählungen wurden von Hefekulturen genommen, die für 5 h in dem auf Stickstoff basierenden Medium in Anwesenheit und Abwesenheit von mikromolaren Konzentrationen von 2ME2 gewachsen waren.
  • Tabelle II
    Figure 00130002
  • Beispiel 3
  • In einem gesonderten Experiment wurde 1 nM 17β-Östradiol zu den Kulturen von C. albicans-Zellen in Anwesenheit oder Abwesenheit von 1 μM 2ME2 zugegeben und die Anzahl von Kolonien von Hefezellen, die für 5 h mit den oben genannten Steroiden kultiviert worden waren, wurden wie zuvor beschrieben ausgezählt. Tabelle III zeigt diese Daten.
  • Tabelle III
    Figure 00140001
  • Referenzen
    • 1. P. R. Gujjar, M. Finucane und B. Larsen. The effect of Estradiol on Candida albicans Growth. Ann Clin Lab Sci, 27(2): 151-156 (1997).
    • 2. S. White und B. Larsen. Candida albicans morphogenesis is influenced by estrogen. Cell Mol Life Sci, 53(9): 744-749 (1997).
    • 3. B. Larsen und R. P. Galask. Influence of estrogen and normal flora on vaginal candidiasis in the rat. J. Reprod Med, 29: 863-868 (1984).
    • 4. A. Cassone, F. De Bernadis, G. Santoni, D. Adriani und M. Boccanera. Rats clearing a vaginal infection by Candida albicans acquire specific, antibody-mediated resistance to vaginal reinfection.
    • 5. D. S. Loose, D. J. Schurman and D. Feldman. A corticosteroid binding protein and endogenous ligand in Candida albicans indicating a possible steroid receptor system. Nature, 293: 477-479 (1981).
    • 6. X. Zhao, D. Feldman, C. M. Ardies und P. J. Malloy. Oestrogenbinding protein in Candida albicans: antibody development and cellular localization by electron immunohistrochemistry. Microbiology, 141: 2685-92 (1995).

Claims (8)

  1. Ein Verfahren zum Inhibieren der Proliferation von Pilzen auf einem nicht lebenden Objekt, umfassend das Aufbringen einer die Proliferation der Pilze inhibierenden Menge eines Estradiolderivats auf das Objekt, wobei das Estradiolderivat 2-Methoxyestradiol ist.
  2. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Pilz Candida ist.
  3. Das Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei der Pilz Candida albicans ist.
  4. Verwendung eines Estradiolderivats für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Pilzinfektion in einem Individuum, umfassend eine für die Behandlung der Pilzinfektion wirksame Menge eines Estradiolderivats, wobei das Estradiolderivat 2-Methoxyestradiol ist.
  5. Die Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei die Pilzinfektion Candidiasis ist.
  6. Die Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die Pilzinfektion eine Candidiasis von Candida albicans ist.
  7. Die Verwendung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 6, wobei das Individuum ein Säugetier ist.
  8. Die Verwendung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 7, wobei das Individuum ein Mensch ist.
DE69922684T 1998-08-11 1999-08-10 Verwendung von 2-methoxyestradiol als fungizide Expired - Fee Related DE69922684T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9614598P 1998-08-11 1998-08-11
US96145P 1998-08-11
PCT/US1999/018063 WO2000009101A2 (en) 1998-08-11 1999-08-10 Use of estrogenic compounds as anti-fungal agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69922684D1 DE69922684D1 (de) 2005-01-20
DE69922684T2 true DE69922684T2 (de) 2005-10-06

Family

ID=22255771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69922684T Expired - Fee Related DE69922684T2 (de) 1998-08-11 1999-08-10 Verwendung von 2-methoxyestradiol als fungizide

Country Status (10)

Country Link
US (2) US6239123B1 (de)
EP (1) EP1124545B1 (de)
JP (1) JP2002522477A (de)
KR (1) KR20010074814A (de)
AT (1) ATE284682T1 (de)
AU (1) AU764266B2 (de)
CA (1) CA2339835C (de)
DE (1) DE69922684T2 (de)
ES (1) ES2234284T3 (de)
WO (1) WO2000009101A2 (de)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5504074A (en) * 1993-08-06 1996-04-02 Children's Medical Center Corporation Estrogenic compounds as anti-angiogenic agents
US20040214807A1 (en) * 1993-08-06 2004-10-28 D'amato Robert J. Estrogenic compounds as anti-mitotic agents
US6908910B2 (en) 1993-08-06 2005-06-21 The Children's Medical Center Corporation Estrogenic compounds as anti-mitotic agents
US6346510B1 (en) 1995-10-23 2002-02-12 The Children's Medical Center Corporation Therapeutic antiangiogenic endostatin compositions
US20020002294A1 (en) * 1997-09-24 2002-01-03 D' Amato Robert J. Estrogenic compounds as antiangiogenic agents
EP1124545B1 (de) 1998-08-11 2004-12-15 EntreMed, Inc. Verwendung von 2-methoxyestradiol als fungizide
US7087592B1 (en) * 1999-08-23 2006-08-08 Entre Med, Inc. Compositions comprising purified 2-methoxyestradiol and methods of producing same
US6995278B2 (en) 2000-08-18 2006-02-07 Entre Med, Inc. Antiangiogenic agents
US20050192258A1 (en) * 2000-08-18 2005-09-01 Agoston Gregory E. Antiangiogenic agents
US7135581B2 (en) 2000-08-18 2006-11-14 Entremed, Inc. Antiangiogenic agents
AU2003209439A1 (en) * 2002-01-30 2003-09-02 Entremed, Inc. Non-steroidal analogs of 2-methoxyestradiol
EP1633367A2 (de) * 2003-05-28 2006-03-15 EntreMed, Inc. Antiangiogene mittel
US20070004689A1 (en) * 2004-03-12 2007-01-04 Agoston Gregory E Antiangiogenic agents
CA2558014A1 (en) 2004-03-12 2005-09-29 Entremed, Inc. Antiangiogenic agents
CA2587448A1 (en) * 2004-11-29 2006-06-01 Entremed, Inc. A method of administering anti-angiogenic agents and a method of treating disease using same
US10174070B2 (en) * 2005-09-30 2019-01-08 Endece Llc 6-substituted estradiol derivatives and methods of use
US8168621B2 (en) 2005-09-30 2012-05-01 Endece, Llc 6-substituted estradiol derivatives and methods of use
US20070185069A1 (en) * 2005-11-14 2007-08-09 Plum Stacy M Anti-angiogenic activity of 2-methoxyestradiol in combination with anti-cancer agents
US20070176403A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-02 Dennis Calderone Air adjustable seat
CA2646065C (en) * 2006-03-20 2014-01-14 Entremed, Inc. Disease modifying anti-arthritic activity of 2-methoxyestradiol
US20080234243A1 (en) * 2007-01-31 2008-09-25 Lavallee Theresa M Method of treating amyloidosis mediated diseases
CN113106027B (zh) * 2021-04-25 2022-02-25 青岛农业大学 一种牡蛎内生真菌及其应用

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2584271A (en) 1948-06-19 1952-02-05 Searle & Co Steroid derivatives and method for producing the same
US2846453A (en) 1957-05-28 1958-08-05 Searle & Co Alpha-ring-acylated estrone derivatives, and corresponding alcohols, their esters, and ethers
US3470218A (en) 1966-12-27 1969-09-30 Allied Chem New 2-substituted estrogenic steroids
US3410879A (en) 1967-04-12 1968-11-12 American Home Prod Process for preparing gonahexaenes
US3492321A (en) 1968-01-22 1970-01-27 Syntex Corp Cyclopropenyl estra, -1,3,5(10)-trienes
US3496272A (en) 1968-01-23 1970-02-17 American Home Prod Ester of 3-(2-propynyloxy)-estradiol
US3487155A (en) 1968-02-19 1969-12-30 Sandoz Ag Substituted estradiol alkyl ethers
GB1502635A (en) 1974-02-27 1978-03-01 Schering Ag Process for splitting steroid ethers
NL7613248A (nl) 1976-11-26 1978-05-30 Akzo Nv Werkwijze voor het bereiden van nieuwe steroid- esters.
US4172132A (en) 1977-07-26 1979-10-23 Schering Corporation 1,3,5(10),6,8,14-19-Nor-pregnahexaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
US5001116A (en) 1982-12-20 1991-03-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
US4994443A (en) 1982-12-20 1991-02-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
US4522758A (en) 1983-12-22 1985-06-11 Eli Lilly And Company Method of preparing 2-fluoro-17β-estradiol
US4743597A (en) 1986-01-27 1988-05-10 Javitt Norman B Composition comprising an oxygenated cholesterol and use thereof for topical treatment of diseases
DE3625315A1 (de) 1986-07-25 1988-01-28 Schering Ag 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5135919A (en) 1988-01-19 1992-08-04 Children's Medical Center Corporation Method and a pharmaceutical composition for the inhibition of angiogenesis
JPH04506066A (ja) 1989-06-16 1992-10-22 ジ・アップジョン・カンパニー 脈管形成を抑制するためのスラミン・タイプの化合物および脈管形成抑止ステロイド類
WO1993003729A1 (en) 1991-08-12 1993-03-04 Research Corporation Technologies, Inc. N-substituted phenoxazines for treating multidrug resistant cancer cells
GB9207437D0 (en) * 1992-04-03 1992-05-20 Orion Yhtymae Oy Topical administration of toremifene and its metabolites
DE4235657A1 (de) 1992-10-22 1994-06-23 Schering Ag Verfahren zum Alkylieren von Östronderivaten
US5643900A (en) 1993-07-02 1997-07-01 Fotsis; Theodore Method for treatment of pathological conditions associated with angiogenesis and preparation therefor
US5504074A (en) 1993-08-06 1996-04-02 Children's Medical Center Corporation Estrogenic compounds as anti-angiogenic agents
US5521168A (en) 1994-10-13 1996-05-28 Alcon Laboratories, Inc. Estrogen metabolites for lowering intraocular pressure
ATE281170T1 (de) * 1996-05-09 2004-11-15 Amrad Operations Pty Ltd Verwendung von steroiden zur behandlung von asthma und atemwegerkrankungen
US6136992A (en) 1997-03-13 2000-10-24 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services 2-alkoxy estradiols and derivatives thereof
US6051726A (en) 1997-03-13 2000-04-18 Pharm-Eco Laboratories, Inc. Synthesis of 2-alkoxyestradiols
US6011023A (en) 1997-08-27 2000-01-04 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatic steroids
ATE476436T1 (de) 1998-01-09 2010-08-15 Univ Arizona Synthese von combretastatin a-4 prodrugs
EP1124545B1 (de) 1998-08-11 2004-12-15 EntreMed, Inc. Verwendung von 2-methoxyestradiol als fungizide
JP2002528499A (ja) * 1998-10-29 2002-09-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビターであるアミノ核誘導化合物

Also Published As

Publication number Publication date
ATE284682T1 (de) 2005-01-15
WO2000009101A3 (en) 2001-06-21
ES2234284T3 (es) 2005-06-16
JP2002522477A (ja) 2002-07-23
AU764266B2 (en) 2003-08-14
US20010044432A1 (en) 2001-11-22
US6239123B1 (en) 2001-05-29
EP1124545B1 (de) 2004-12-15
CA2339835C (en) 2008-12-16
CA2339835A1 (en) 2000-02-24
AU5395999A (en) 2000-03-06
EP1124545A2 (de) 2001-08-22
US6605622B2 (en) 2003-08-12
DE69922684D1 (de) 2005-01-20
WO2000009101A2 (en) 2000-02-24
KR20010074814A (ko) 2001-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69922684T2 (de) Verwendung von 2-methoxyestradiol als fungizide
DE69434584T2 (de) Östrogene verbindungen als antiangiogenese wirkstoffe
AT401470B (de) Pharmazeutische verwendung von 17-ketosteroiden
DE69634733T2 (de) Benzamidoxime prodrugs und verwendung zur behandlung von pneumonie
DE69101291T2 (de) Zusammensetzung zur kontrollierten Abgabe von Medikamenten.
EP1319404A2 (de) Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen
EP0775156A1 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen mit estra-1,3,5(10)-trien-derivaten
DE69535081T2 (de) Verwendung von Prostaglandin A oder dessen Derivaten zur Behandlung von Psoriasis
DE60104194T2 (de) Kombination der progesteron und mifepristone für krebs-therapie
DE68910973T2 (de) Arzneimittelzusammensetzung, enthaltend deoxyribonukleoside für heilung von wunden.
DE60213766T2 (de) Verwendung von beschleunigten lymphozyten zielansteuernden wirkstoffen zur herstellung eines medikaments für die behandlung der verzögertern transplantat-funktion
DE69912247T2 (de) E-2-(4-(chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy)ethanol und pharmazeutische zusammensetzungen davon
DE3640409A1 (de) Aeusserlich anwendbare komposition
US20050032766A1 (en) Use of estrogenic compounds as anti-fungal agents
DE60203890T2 (de) Apfelsäureadditionssalze von terbinafin
CH674465A5 (de)
EP1443921B1 (de) Herstellung reiner stereoisomere von tricyclo-[5.2.1.0(2.6) ]-dec-9-yl-xanthogenat sowie deren verwendung als arzneimittel
JPH03240732A (ja) 抗ウイルス剤
DE2546001A1 (de) Immunostimulierende phospholipide und sie enthaltende arzneimittel
EP1267943A2 (de) Arzneimittel zur stimulierung der leukopoese, zur behandlung von tumor- und protozoenerkrankungen, von akarinosis, arthropodiasis und verfahren zu seiner herstellung
DE3874142T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung mit antikrebswirkung und methode fuer die behandlung von krebs.
DE69632117T2 (de) Verwendung von 8,9-Dehydroestron zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von durch freie Radikale verursachte Krankheiten
DE69310565T2 (de) Verwendung von Bilobalid und deren Derivate zur Behandlung von Infektionen bei Menschen und für eine solche Anwendung geeignete pharmazeutische Zusammensetzung
DE68904050T2 (de) Methode zur kontrolle von pneumocystis carinii.
DE3883696T2 (de) Anti-Krebs-Mittel und Reagenz zur Gewinnung von Revertanten.

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee