DE69310565T2 - Verwendung von Bilobalid und deren Derivate zur Behandlung von Infektionen bei Menschen und für eine solche Anwendung geeignete pharmazeutische Zusammensetzung - Google Patents

Verwendung von Bilobalid und deren Derivate zur Behandlung von Infektionen bei Menschen und für eine solche Anwendung geeignete pharmazeutische Zusammensetzung

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Verwendungen von Bilobalid und Derivaten davon und für eine derartige Verwendung ausgelegte pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Bilobalid ist ein Sesquiterpen der Formel
  • das aus Blättern des Baumes Ginkgo biloba extrahiert werden kann.
  • Bilobalid wurde zuerst 1969 aus den Blättern von Ginkgo biloba isoliert und chemisch analysiert (K. Weinges, Liebigs Anm. Chem. (1969) 724, 214 und K. Nakanisshi, J. Am. Chen. Soc. , (1971) 93, 3544).
  • Kürzlich wurden verschiedene medizinische Anwendungen für Bilobalid bei der Behandlung von pathologischen Zuständen des Nervensystems vorgeschlagen. Beispielsweise beschreiben US-A-4 892 883 und EP-A-0 143 977 die pharmakologische Verwendung von Bilobalid bei der Behandlung von Neuropathien, entzündlichen Zuständen und Immunmangel und neurologischen Zuständen traumatischen Ursprungs. EP-A-0 441 279 beschreibt die Verwendung von Bilobalid-Derivaten, insbesondere von Komplexen mit Phospholipiden bei der Behandlung von peripheren Erkrankungen, verbunden mit Entzündung und neurodystrophischen Veränderungen.
  • Es wurde von keinen weiteren verwendbaren biologischen Wirkungen berichtet und tatsächlich stellt insbesondere EP-A-0 143 977 fest, daß Bilobalid keine antifungale Wirkung gegen Monilia fructicola oder Penicillium glaucum und keine antibakterielle Wirkung gegen Escherichia coli ausübt.
  • Der Stand der Technik schließt ebenfalls Dokumente, wie Mourey, M. et al. "Activité Antimicrobienne d'Extraits de Feuilles de Ginkgo Biloba L.", Plante médicinales et phytothérapie 1985, Tone XIX, Nr. 4, S. 270-276, ein, wobei die antimikrobielle Wirkung von Extrakten von Ginkgo Biloba-Blättern durch Diffusion in ein Agarmedium beschrieben wird. Weder mutmaßliche Aktivitäten von einzelnen Komponenten davon, noch in vivo-Wirkungen werden beschrieben.
  • Es war somit äußerst überraschend, daß nach einer ausgedehnten Untersuchung der biologischen Eigenschaften von Bilobalid gefunden wurde, daß Bilobalid und Derivate davon bei der Behandlung von Infektionen mit pathologischen Stämmen einer Vielzahl von unterschiedlichen pathogenen Bakterien, Pilzen und einzelligen Organismen verwendbar ist.
  • Somit wird gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer Infektion in einen Individuum bereitgestellt, umfassend Verabreichen von Bilobalid oder einem pharmakologisch verträglichen Derivat davon an das Individuum über einen Verabreichungsweg, der es an die Infektionsstelle in einer wirksamen Dosierung abgibt. Bilobalid kann gemäß der Erfindung systemisch oder örtlich verabreicht werden. Zur systemischen Verwendung können orale und parenterale Verabreichungswege angewendet werden.
  • Die Erfindung stellt weiterhin die Verwendung von Bilobalid oder einem pharmakologisch verträglichen Derivat davon bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Infektion in einem Individuum bereit.
  • Somit wurde überraschenderweise im Verlauf eines ausgedehnten Screening-Programms gefunden, daß Bilobalid und Derivate davon gegen Kolonien von pathologischen Stämmen von Organismen, einschließlich Trichomonas vaginalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis, Escherichia coli, Lactobacillus sp., Pneumocystis carinii, in vitro wirksam sind und daß brauchbare antibiotische in vivo-Wirkung ebenfalls beobachtet wurde.
  • In Hinblick auf diese Wirkungen stellen Bilobalid und dessen pharmakologisch verträgliche Derivate wertvolle therapeutische Mittel für eine Verwendung bereit, wenn vorliegende Behandlungen unwirksam sind, nicht vorliegen oder mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden sind.
  • Somit wurde Bilobalid beispielsweise gegenüber Trichomonas vaginalis als wirksam gefunden. Obwohl die Wirkung von Bilobalid auf Trichomonas vaginalis geringer ist als von 5-Nitroimidazol-Derivaten (hochwirksame Arzneistoffe, die gegen T. vaginalis und andere Protozoen verwendet werden), leiden die letzteren unter dem Nachteil, daß sie von einigen Personen, die allergische Reaktionen auf bekannte Arzneistoffe anzeigen, gering toleriert werden. Die Verwendung von Bilobalid zur Behandlung solcher Patienten ermöglicht es, das Problen der Empfindlichkeit gegen 5-Nitroimidazol-Derivate zu vermeiden. Ein weiterer Faktor, der in Hinblick auf Bilobalid untersuchenswert wäre, ist dessen Wirkung auf Lactobacillus sp.
  • Bilobalid erwies sich bei der Verminderung von Infektionen durch diese Parasiten im vaginalen Milieu, in dem Lactobacilli und Flagellates Teile der Biocenose darstellen, und ebenfalls bei der Behandlung von periodontalen Infektionen tatsächlich als sehr wirksam. Es wird auch sehr gut toleriert.
  • Somit wird gemäß einem weiteren ganz besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer Vaginalinfektion in einem Individuum bereitgestellt, umfassend Verabreichen einer wirksamen Dosis von Bilobalid oder eines pharmakologisch verträglichen Derivats davon an die Vagina.
  • Die Erfindung stellt weiterhin die Verwendung von Bilobalid oder eines pharmakologisch verträglichen Derivats davon bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Vaginalinfektion in einen Individuum bereit. Für solche Anwendungen wird Bilobalid oder ein pharmakologisch verträgliches Derivat davon üblicherweise in Forn eines Pessars oder Vaginalsuppositoriums oder als Creme oder Gel, angepaßt zur vaginalen Verabreichung, verabreicht.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung einer Periodontalinfektion in einem Individuum bereitgestellt, umfassend Verabreichen einer wirksamen Dosis von Bilobalid oder eines pharmakologisch verträglichen Derivats davon an den Mund. In dieser Ausführungsform der Erfindung wird weiterhin die Verwendung von Bilobalid oder eines pharmakologisch verträglichen Derivats davon bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Periodontalinfektion in einen Individuum bereitgestellt. Für solche Anwendungen wird das Bilobalid oder ein pharmakologisch verträgliches Derivat davon üblicherweise in Form einer Zahnpaste, eines Mundwassers oder einer anderen oral verträglichen Zusammensetzung verabreicht.
  • Für Bilobalid und pharmakologisch verträgliche Derivate davon wurde ebenfalls gefunden, daß sie eine antibiotische Wirkung gegenüber Pneumocystis carinii, einem Mikroorganismus, der bei immunologisch geschädigten Personen Lungenentzündung verursacht, zeigt.
  • Pneumocystis carinii ist ein Mikroorganismus, dessen taxononische Klassifikation einige Unstimmigkeit verursacht (die meisten Quellen klassifizieren es als Protozoon, jedoch einige klassifizieren es als Pilz). Von Pneumocystis carinii ist bekannt, daß sie für tödliche Fälle von Lungenentzündung bei Patienten verantwortlich sind, die Immunschwächen zeigen, insbesondere Patienten, die mit HIV infiziert sind und in einem größeren oder geringeren Ausmaß Symptome, die mit AIDS verbunden sind, zeigen. Die Aktivität von Bilobalid gegenüber diesem Organismus macht es zu einem vielversprechenden Arzneistoff zur Behandlung von AIDS-Patienten und somit mit stark örtlicher Signifikanz verwendbar.
  • Die kürzlich eingeführte Kultur dieses Parasiten hilft bei der Untersuchung von neuen Arzneistoffen und Vergleichen mit bereits vorliegenden Arzneistoffen. In unseren Experimenten wurde Bilobalid mit Cotrimoxazol verglichen, gegenüber den es als therapeutisch vorteilhaft bewertet wurde. In vitro in Konzentrationen, die 12 µg/ml (Wirkstoff-Konzentration) übersteigen, übt Bilobalid eine Wirkung gleich der Bezugssubstanz aus, jedoch in einer höheren Dosierung ist es definitiv überlegen, was dadurch angezeigt wird, daß die Dosiswirkungskurve nicht parallel, sondern über jener von Cotrimoxazol liegt.
  • In vivo ist die maximale Dosis von Bilobalid, die toleriert werden kann, 100 mg/kg für 5 Tage i.p. Eine Dosis von 10 mg/kg wird gut toleriert und vermindert signifikant die Erkrankung im Tierexperiment.
  • Somit wird gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer Infektion in einem Individuum nit Pneumocystis carinii bereitgestellt, umfassend Verabreichen einer wirksamen Dosis von Bilobalid oder eines pharmakologisch verträglichen Derivats davon.
  • Die Erfindung stellt weiterhin die Verwendung von Bilobalid oder eines pharmakologisch verträglichen Derivats davon bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer pulmonalen Infektion in einen Individuum, insbesondere einem Individuum, das an einer Infektion mit Pneumocystis carinii leidet, bereit.
  • Beispiele von pharmakologisch verträglichen Derivaten von Bilobalid, die gemäß der Erfindung verwendet werden können, sind Ester, beispielsweise Ester, in denen eine oder beide der Hydroxygruppen des Bilobalids mit einer Säure, wie einer C&sub2;&submin;&sub2;&sub2;-Carbonsäure, verestert sind. Solche Ester schließen Ester nit C&sub2;&submin;&sub2;&sub2;-Alkansäuren, C&sub2;&submin;&sub2;&sub2;-Alkensäuren und C&sub2;&submin;&sub2;&sub2;- Alkadiensäuren ein. Solche Säuren weisen die Forneln CnH2n+1COOH, CnH2n-1COOH und CnH2n-3COOH (n = 1-21, insbesondere 17-21) auf.
  • Andere Derivate schließen Komplexe mit Phospholipiden ein. Solche Komplexe schließen Verbindungen ein der allgemeinen Formel H
  • worin R und R&sub1;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Acylrest einer gesättigten oder ungesättigten C&sub1;&sub6;&submin;&sub2;&sub2;-Fettsäure darstellen und R&sub2; -CH&sub2;CH&sub2;N&spplus;(CH&sub3;)&sub3;, -CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;, -CH&sub2;CH&sub2; (COOH) NH&sub2; darstellt.
    • PHARMAKOLOGISCHE DATEN
  • Bilobalid wurde den nachstehenden Tests unterzogen:
    • 1. In vitro-Tests auf Schizomycetes
  • Lösungen der Substanz in verschiedenen Verdünnungen wurden in gleichen Teilen zu agarversetztem Mueller-Hinton- Brühe-Medium, gehalten in flüssigem Zustand, bei 56ºC gegeben, dann in Petrischalen gegossen. Nach Verfestigung wurden die Schalen auf der Oberfläche mit Suspensionen von Schizomycetes, die aus pathologischen Materialien isoliert wurden und bei 37ºC in einer Atmosphäre von CO&sub2; für 18 Stunden inkubiert wurden, geimpft.
    • 1.1, Test auf Protozoa: 1.1.1. Trichononas vaginalis
  • Suspensionen von Protozoen aus Kulturen von Hirn- Herz-Infusionsbrühe mit 5% Pferdeserum aus Material, das aus menschlichen pathologischen Proben isoliert wurde, wurde in Portionen von 200 µl/Vertiefung in Plastiktellern mit 20 Vertiefungen, die Bilobalid in abgestuften Konzentrationen in physiologischer Kochsalzlösung enthielten, verteilt.
  • Die Beweglichkeit und Vermehrung der Protozoen wurde aus der Beobachtung unter einem Inversmikroskop nach verschiedenen Zeiträumen der Inkubation bei 37ºC in CO&sub2;-Atmosphäre bewertet.
    • 1.1.2 Pneumocystis carinii
  • Suspensionen aus den Mikroorganismen, erhalten aus homogenisiertem, infiziertem Lungengewebe, wurden in Minimalmedium (Eagle-Modifizierung) hergestellt, die zu einer Lösung von nichtessentiellen Aminosäuren, 5% Kalbsfötus-Serum und Antibiotika gegeben wurden. Diese Lösungen wurden auf Kulturen von HEL 229 fötalen Lungenzellen, behandelt mit Lösungen der Substanz in MEM (modifiziertem, essentiellem Medium) in verschiedenen Konzentrationen geimpft.
  • Nachdem für verschiedene Zeiträume bei 37ºC in einer Atmosphäre, die 5% CO&sub2; enthält, inkubiert wurde, wurden die Kulturen in Methanol fixiert, mit Giemsa angefärbt und unter dem Mikroskop zur Bestimmung der Parasitenzahl beobachtet. In diesem Fall wurden Paralleltests mit Cotrimoxazol, dem Bezugsarzneistoff für Tests auf diesen Mikroorganismus, ausgeführt.
    • 2 In vivo-Tests - Pneumocystis carinii
  • In vivo-Tests wurden in Ratten, behandelt mit Cortison und pertracheal mit Suspensionen von Pneumocystis carinii, die 10-100 mg/kg Bilobalid für 5 Tage erhielten, infiziert, durchgeführt. Diese Dosen wurden auf der Basis von pharmakokinetischen und toxikologischen Daten ausgewählt. Andere Gruppen wurden mit Cotrimoxazol und anderen, die als Kontrollen gehalten wurden, behandelt.
  • Die überlebenden Tiere wurden am Ende einer anschließenden Beobachtungsperiode geopfert und die Lungen auf das Vorliegen des Parasiten untersucht.
  • Die nachstehende Tabelle gibt einige der Daten der Inhibierungswirkung auf das Wachstum von verschiedenen Schizomyceten an: 3. In vitro-Tests 3.1 Wirkung von Bilobalid auf verschiedene Schizomyceten 3.2 Wirkung von Bilobalid auf Trichomonas vaginalis Konzentrationen µg/ml
  • A = Beweglichkeit (+++ = normal, - = nicht vorliegend)
  • B = Morphologie (+++ = normal, - = signifikant verändert) 3.3 In vitro-Wirkung von Bilobalid auf Pneumocystis carinii
  • A = Bilobalid + = Wachstum
  • B = Cotrimoxazol - = kein Wachstum 4. In vivo-Wirkung von Bilobalid auf Pneumocystis carinii
  • A = Sterblichkeit, % B = pulmonale Läsionen, %
  • Bilobalid wurde im Menschen in einer Dosierung zwischen 1 und 100 mg/kg als wirksam bewertet.
  • Bezüglich anderer Erkrankungen fungalen oder protozoalen Ursprungs erwies sich Bilobalid bei peritonealen Erkrankungen unbekannten Ursprungs, die gegenüber üblichen Behandlungen auf Grundlage von Antibiotika und antifungalen Mitteln resistent waren, als wirksam.
  • Zur systemischen Behandlung von Tieren und Menschen, erwiesen sich die bereits in der Patentanmeldung (EP-0 441 279) beschriebenen Komplexe von Bilobalid mit Phospholipiden als besonders wirksam, da sie größere Bioverfügbarkeit als das Produkt in dessen freier Form zeigen. Komplexe mit Distearoylphosphatidylcholin oder natürlichem Phosphatidylcholin, extrahiert aus Soja, sind von besonderem Wert.
  • Bilobalid und dessen Komplexe können in pharmazeutische Standardformulierungen einbezogen sein: Ampullen, Hartund Weichgelatinekapseln, Tabletten, Suppositorien, Vaginalpessarien, Cremes und Salben. Bilobalid oder dessen verwandte Komplexe können bei der Behandlung eines breiten Bereichs von Infektionen einzeln oder in Kombination mit Therapien von anderen Antibiotika verwendet werden.
  • Bilobalid kann mit üblichen Exzipienten und Trägern, insbesondere jenen, die zur Verabreichung in dem Milieu, auf das hierin besonders Bezug genommen wird, angepaßt sind, formuliert werden. Spezielle Beispiele von pharmazeutischen Formulierungen und Exzipienten und Konservierungsstoffen können in den Standardbüchern der Pharmakologie, beispielsweise Remington usw., gefunden werden.

Claims (13)

1. Verwendung von Bilobalid oder eines pharmakologisch verträglichen Derivats davon bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Infektion in einem Individuum.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Infektion mit einem Organismus, ausgewählt aus Trichomonas vaginalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis, Escherichia coli, Lactobacillus sp., Pneumocystis carinii, erfolgte.
3. Verwendung von Bilobalid oder eines pharmakologisch verträglichen Derivats davon bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer vaginalen Infektion in einem Individuum, wobei die Behandlung Verabreichen einer wirksamen Dosis von Bilobalid oder eines pharmakologisch verträglichen Derivats davon an die Vagina umfaßt.
4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Zusammensetzung zur Verabreichung des Bilobalids in Form eines Pessars oder vaginalen Suppositoriums ausgelegt ist oder als eine Creme oder ein Gel zur vaginalen Verabreichung ausgelegt ist.
5. Verwendung von Bilobalid oder eines pharmakologisch verträglichen Derivats davon bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Infektion mit Pneumocystis carinii in einem Individuum.
6. Verwendung von Bilobalid oder eines pharmakologisch verträglichen Derivats davon bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer pulmonalen Infektion in einem Individuum, insbesondere eines mit Pneumocystis carinii infizierten Individuums.
7. Verwendung von Bilobalid oder eines pharmakologisch verträglichen Derivats davon bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer periodontalen Infektion in einem Individuum.
8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei das Bilobalid oder das pharmakologisch verträgliche Derivat davon in Form einer Zahnpaste, eines Mundwassers oder einer anderen oral verträglichen Zusammensetzung vorliegt.
9. Verwendung nach einem vorangehenden Anspruch, wobei die pharmakologisch verträglichen Derivate Ester darstellen, in denen eine oder beide der Hydroxygruppen von Bilobalid mit einer C&sub2;&submin;&sub2;&sub2;-Carbonsäure verestert sind.
10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die C&sub2;&submin;&sub2;&sub2;-Carbonsäuren ausgewählt sind aus C2-22-Alkansäuren, C&sub2;&submin;&sub2;&sub2;-Alkensäuren und C&sub2;&submin;&sub2;&sub2;-Alkadiensäuren der Formeln CnH2n+1COOH, CnH2n-1COOH und CnH2n-3COOH (n = 1-21).
11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei n 17 bis 21 ist.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die pharmakologisch verträglichen Derivate Komplexe mit Phospholipiden darstellen.
13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Komplexe die Formel
aufweisen, worin R und R&sub1;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Acylrest einer gesättigten oder ungesättigten C&sub1;&sub6;&submin;&sub2;&sub2;-Fettsäure darstellen und R&sub2; -CH&sub2;CH&sub2;N&spplus;(CH&sub3;)&sub3;, -CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;, -CH&sub2;CH&sub2;(COOH)NH&sub2; darstellt.
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