DE3812595C2

DE3812595C2 - Verwendung einer 17-Ketosteroid-Verbindung zur Prophylaxe und Therapie von Retrovirus-Infektionen

Info

Publication number: DE3812595C2
Application number: DE3812595A
Authority: DE
Inventors: Patrick Thomas Prendergast
Original assignee: Colthurst Ltd
Current assignee: Harbor Biosciences Inc
Priority date: 1987-04-16
Filing date: 1988-04-15
Publication date: 1997-07-03
Anticipated expiration: 2008-04-16
Also published as: FR2615394B1; IT1227073B; GR880100248A; AU608824B2; NL194728C; AT401470B; JPS6425722A; IT8847858A0; NL8800926A; DK175582B1; FR2615394A1; ATA98488A; CH675358A5; JP2577771B2; IL86089A0; OA08729A; PT87259A; NZ224272A; US4956355A; GR1002240B

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter 17-Keto steroiden-Verbindungen für die Prophylaxe und Therapie von Retrovirus-Infektionen oder einer Komplikation oder Konsequenz davon. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung dieser 17-Ketosteroide für die Prophylaxe und Therapie von Retro virus-Infektionen, durch die ein Defekt im Immunsystem auf tritt, wodurch opportunistische Infektionen und bestimmte Karzinome auftreten können. Ganz besonders betrifft die Er findung die Verwendung dieser 17-Ketosteroide für die Prophylaxe und Therapie von Retrovirus-Infektionen, von denen an genommen wird, daß sie für das Syndrom der Immunschwäche (AIDS) und die AIDS-verwandte Krankheit (AIDS related complex) ARC verantwortlich sind.

AIDS und ARC werden vermutlich durch HIV erzeugt. HIV- Antikörper werden im Serum fast aller Patienten, bei denen AIDS oder ARC diagnostiziert wird, nachgewiesen. Lymphadeno pathie-assoziiertes Virus (LAV) und humanes T-Zell-lympho tropes-Virus Typ III (HTLV-III) sowie auch verwandte Retroviren wurden von einer großen Zahl von AIDS-Patienten isoliert. Alle diese Viren haben die gleichen wichtigen Eigenschaften. HTLV-III und LAV sind wahrscheinlich vom gleichen Virusstamm wie HIV.

AIDS ist eine Krankheit, die durch den Verlust der zellulären Immunität sowie die Entwicklung von häufigen und schließlich tödlichen opportunistischen Infektionen gekennzeichnet ist. Die Diagnose von AIDS wird definiert als "das Auftreten einer Krankheit, die auf einen Defekt im zellulären Immunsystem hinweist, in einer Person, in der keine Ursache für diese verminderte Resistenz zu der Krankheit bekannt ist" (Lane, H. C. & Fauci, A. S. Ann. Rev. Immunol., 1985, Bd. 3, S. 477- 500).

Die Verwendung des Ausdrucks HIV umfaßt die Retroviren HIV-1 oder HIV-2 (Human Immunodeficiency Virus Typ 1 und Human Immunodeficiency Virus Typ 2), die 1983 entdeckt wurden. HIV befällt und reduziert die Anzahl einer Untergruppe der weißen Blutkörperchen, die als T-Lymphozyten bezeichnet werden. An der Zelloberfläche dieser T-Lymphozyten ist ein Molekül, das als CD4 bezeichnet wird (solche Zellen werden auch als T4-Zellen bezeichnet). Diese Lymphozyten, die größtenteils zur funktionell definierten Helfer/Induktoren-Untergruppe gehören, umfassen den größten Teil der reifen T-Zellen. Eine weitere große Untergruppe der T-Zellen hat ein CD8-Molekül an ihrer Zelloberfläche. Diese Zellen werden auch als T8-Zellen bezeichnet. Sie werden als Suppressor/cytotoxische Zellen klassifiziert. Normalerweise beträgt das T4/T8-Verhältnis 1,5 : 1 bis 2,0 : 1. In AIDS-Patienten ist das Verhältnis aufgrund der Abnahme der absoluten Zahl der T4-Zellen und generell normaler Anzahl der T8-Zellen umgekehrt.

T4-Zellen erkennen spezifisch und proliferieren als Antwort auf Antigene, denen sie im Körper begegnen und sezernieren gleichzeitig eine Vielzahl von Proteinen, die als Lymphokine bezeichnet werden und andere Zellen des Immunsystems steuern. Nach Signalisierung durch T4-Zellen erkennen B-Lymphozyten Antigene, z. B. Bakterien und Viren, und sezernieren spezifische Antikörper, die diese neutralisieren oder eliminieren. Nach Signalisierung durch T4-Zellen werden cytotoxische T- Zellen ("T8") zur Abtötung von Zellen aktiviert, die durch intrazelluläre Pathogene infiziert sind. Auch steuern T4- Zellen die Aktivität der Zellen des Immunsystems, die als natürliche Killerzellen und Makrophagen bezeichnet werden und die bei der Antwort auf Infektionen und vielleicht in der Anfangsphase von Karzinomen eine Rolle spielen.

Ein kritisches frühes Stadium der HIV-Infektionen umfaßt das Ankoppeln des Virus mittels seiner Glykoproteinhülle an einen Rezeptor an der Oberfläche einer anfälligen T4-Zelle, das CD4- Molekül. Das CD4-Molekül auf der T4-Zelloberfläche scheint potentielle Zielzellen von HIV zu unterscheiden. Es dient als Rezeptormolekül, das das Virus bindet und die Infektion und die darauf folgende Virusreplikation sowie die cytophatischen Konsequenzen der Virusinfektionen ermöglicht.

Der Immundefekt von AIDS zeigt die Bedeutung der T4-Lymphozyten. Aufgrund des Verlustes dieser Zellen haben die übrigen T-Lymphozyten von AIDS-Patienten verminderte oder fehlende Reaktionen auf Antigene und zeigen subnormale Produktion von wesentlichen immunsteuernden Faktoren. Aufgrund der Abnahme ihrer Anzahl und der funktionellen Kapazität können T4-Zellen nicht das Reifen der B-Zellen und cytotoxischen T-Zellen steuern. Die Fähigkeit von AIDS-Patienten, Antikörperreaktionen gegen neue Antigene herbeizuführen, ist sehr beeinträchtigt, obwohl paradoxerweise oft hohe Antikörper-Spiegel gegen zuvor aufgetretene Antigene einschließlich HIV im Serum der Patienten vorliegen; (Institute of Medicine, National Academy of Science, Confronting AIDS, Washington, D. C., National Academy Press 1986, S. 37-44 und 177-199).

Zur Zeit wird AIDS und ARC hauptsächlich in bestimmten Risikogruppen, wie Homosexuellen, Drogensüchtigen oder Patienten gefunden, die mehrfache Transfusionen oder Blutprodukte, wie Faktor VIII, erhalten haben. Blutspender werden heute routinemäßig auf HIV-Antikörper untersucht. In Zukunft sollte deshalb die Verbreitung von HIV durch Bluttransfusionen und Blutprodukte nicht mehr erfolgen. AIDS wird zunehmend auch in der heterosexuellen Bevölkerung gefunden.

Es gibt zunehmend Beweise dafür, daß die Makrophagen/Mono zyteninfektionen ein wichtiger Faktor sind in der Fortdauer und Weiterentwicklung der HIV-Infektionen, im Einleiten eines Gehirnschadens, der bei AIDS geschieht, und beim Auslösen des Zusammenbruchs des Immunsystems, wie er sich durch den starken Verlust der T4-Lymphozyten zeigt. Crowe et al. haben mit anti-HIV-p24-Antikörpern gezeigt, daß Monozyten/ Makrophagen mit HIV infiziert werden können. Sie haben nachgewiesen, daß bis zu 70% der Zellen von einzelnen Spendern infiziert werden konnten; AIDS Research and Human Retroviruses, Bd. 3, Nr. 2, 1987, S. 135. Nicholson et al. haben eine HTLV- III/LAV-induzierte Wirkung bei der Monozytenfunktion anstelle von (oder zusätzlich zu) einem inneren Defekt in überlebenden T-Zellen vorgeschlagen, um die Anomalie in den T-Zell- Tests, die monozytenabhängig sind, wie durch Kermesteere- Mitogen verursachte Ig Synthese und proliferative Antworten auf lösliche Antigene zu erklären. Diese T-Zell-Tests wurden vorher schon als anomal beschrieben, selbst wenn sie als T- Zellen-Subgruppen untersucht wurden; The Journal of Immunology, Bd. 137, Nr. 1, 1986, S. 323.

Da nachweislich der erste Schritt, wenn eine Fremdsubstanz in den Körper eindringt, seine Aufnahme durch mononukleare Phagozyten ist, ist es vorstellbar, daß diese Zellen ein primäres Ziel des HIV sind. Gartner et al. haben gezeigt, daß die Virusbildung in HTLV-III/LAV-infizierten Makrophagen hoch und langlebig war. Dies weist darauf hin, daß diese Zellen bei der Verbreitung und dem Fortbestehen des Virus eine Rolle spielen. Sie haben gezeigt, daß in den untersuchten Situationen die HTLV-III/LAV-Replikation in Makrophagen sehr produktiv war; Science, Bd. 233, 1986, S. 215.

Salahuddin et al. haben gezeigt, daß Lungenmakrophagen in vitro mit HTLV-III infiziert werden können. Sie scheinen weniger empfindlich gegenüber der cytopatischen Wirkung dieses Retrovirus zu sein. Das deutet darauf hin, daß Gewebemakrophagen als potentielles HTLV-III-Reservoir in vivo angesehen werden kann; Blood, Bd. 68, Nr. 1, 1986, S. 281.

Ho et al. haben festgestellt, daß normale aus Blut stammende Monozyten/Makrophagen in vitro anfällig sind gegen Infektion durch das HTLV-III, dem Erreger von AIDS. Auch wurde HTLV-III aus Monozyten/Makrophagen von Patienten isoliert, die mit dem Virus infiziert waren. Es wurde darum postuliert, daß HTLV- III-infizierte Monozyten/Makrophagen als Vektor für die Verbreitung des Virus zu Zielorganen und als Reservoir zum Fortbestehen des Virus dienen, wie dies auch für andere Lentiviren, einschließlich Visna-Virus und dem caprinen Arthritis- Encephalitis-Virus, gezeigt wurde; J. Clin. Invest., Bd. 77, 1986, S. 1712.

Ein Antivirusmittel, das alle infizierenden HIV abtöten oder seine Replikation vollkommen hemmen könnte und gleichzeitig ein akzeptables toxisches Profil hat, ist offensichtlich erwünscht, jedoch ist die Situation so, daß zur Zeit kein solches Mittel verfügbar ist.

Mit dem vermehrten Verständnis der Rolle der Makrophagen bei der Pathogenese von AIDS wird klar, daß eine wirksame Antivirus- Strategie die Behandlung der infizierten Makrophagen und die Hemmung der Infektion dieser Zellen umfaßt. Die einzigen zum Prioritätszeitpunkt von der US-Zulassungsbehörde, Food and Drug- Administration (F. D. A.) zugelassenen Antivirusmittel zur Behandlung von AIDS sind Azidothymidin (AZT) und Pentamiden-ise thionat (PENTAM® 300). Wie nachstehend gezeigt wird, ist AZT vollkommen unwirksam zur Hemmung der Infektion von Makrophagen oder der Regulierung der HIV-Vermehrung in infizierten Makrophagen. Es wurde gefunden, daß AZT bei Langzeit-Verabfolgung unerwünschte Nebenwirkungen hat, wie Anämie, Leukopenie und Neutropenie.

Die Mehrzahl der Antivirusmittel sind Nukleoside, einschließlich z. B. AZT.

Viele 17-Ketosteroide wirken als Hormone, Geschlechtshormone oder deren Vorläufer und als Hormone, die den Stoffwechsel steuern. Dehydroepiandrosteron (DHEA) ist ein solches 17-Ketosteroid. Es ist ein Vorläufer der Androgene und auch Östrogene, und es hat wichtige Stoffwechselwirkungen. Diese Wirkungen beruhen auf seinen hemmenden Wirkungen gegenüber En zymen, wie Glucose-6-phosphat-dehydrogenase und NADH-Oxidase. DHEA hemmt auch die Mitose und die Membranpermeabilität; Jiri Sonka, Acta Universitatis Carolinae Medica Monographia LXXI - 1976. Die Wirkung von DHEA auf Enzyme, wie Glucose-6- phosphat-dehydrogenase und NADH-Oxidase, bewirkt vor allem eine Hemmung des Pentose-Zyklus und des Cytochrom-Systems, die beide die Versorgung von Aufbaumaterial und Energie für biosynthetische Vorgänge, insbesondere für das Wachstum und die Regeneration von Gewebe, einschränken. Eine der Hauptbedingungen für Wachstum ist eine ausreichende Energie-(ATP) und Aufbaumaterialversorgung für die Nukleinsäuresynthese. DHEA steuert beide diese Vorgänge als Inhibitor der NADH- Oxidase und Glucose-6-phosphat-dehydrogenase. Es wurde gefunden, daß DHEA durch Einschränkung der Geweberespiration einige Stoffwechselstörungen und Leberzirrhose unterdrückt und Schmerzen bei ischämischer Herzerkrankung, insbesondere bei Angina pectoris, vermindert. DHEA wurde auch zur Behandlung von Menopause, Depressionen und Streß verwendet.

Personen mit genetischem Mangel an Glucose-6-phosphat-dehydrogenase sind relativ resistent gegenüber Falciparum Malaria und haben eine viel kleinere Anzahl von Protozoen in ihren Erythrozyten als normale Menschen; Motulski, A.G., 1975, in "The Role of Natural Selection in Human Evolution", Herausg. S. Salzano, Amsterdam, New Holland, S. 271, und L. Luzzato et al., Science, Bd. 164, S. 839, 1969.

DHEA und verwandte Verbindungen können die koloniebildende Fähigkeit von mononuklearen (PBM) Zellen aus menschlichem peripherem Blut, die mit dem Epstein-Barr-Virus (ein Herpes Virus) infiziert sind, bei Konzentrationen von 10 bis 100 µMol vermindern; Carcinogenesis, Bd. 2, S. 883-886, 1981.

DHEA hemmt auch die Komplementaktivierung und ist deshalb wertvoll zur Prophylaxe von hereditären angioneurotischen Ödemen; Hidvegi et al., Complement Bd. 1 (1984), S. 201.

DHEA verhindert auch Autoantikörperbildung im Mäusemodell von Lupus Erythematosus visceralis (SLE), und viele Merkmale des Vollbilds von AIDS werden für SLE-ähnlich gehalten; Lucas et al., J. Clin. Invest., Bd. 75, 1985, S. 2091.

Gemäß der Erfindung werden 17-Ketosteroid-Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie einer Retrovirus-Infektion oder einer Konsequenz oder Komplikation davon zur Verfügung gestellt. Die Verbindungen haben die allgemeine Formel I

in der R ein Wasserstoff- oder Bromatom ist und R₁ ein Wasserstoffatom, ein SO₂OM-Rest, in dem M ein Wasserstoff- oder Natriumatom, ein Sulfatidrest

oder ein Phosphatidrest

ist, in dem R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sind, jeweils einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Glucuronid-Gruppe der Formel

bedeuten, die gestrichelte Linie gegebenenfalls eine Doppelbindung bedeutet und das Wasserstoffatom in der 5-Stellung in der α- oder β-Konfiguration oder als Gemisch beider Konfigurationen vorliegt.

Wenn R₁ kein Wasserstoffatom ist, ist die Verbindung eine konjugierte Verbindung.

Vorzugsweise sind in der Verbindung der allgemeinen Formel I die Reste R und R₁ Wasserstoffatome. Eine besonders bevorzugte Verbindung ist Dehydroepiandrosteron (R und R₁ sind Wasserstoffatome und eine Doppelbindung ist anwesend).

Eine weitere bevorzugte Verbindung ist 16α-Bromepiandrosteron (R ist ein Bromatom, R₁ ein Wasserstoffatom und eine Doppelbindung ist anwesend). Eine weitere bevorzugte Verbindung ist Etiocholanolon (R und R₁ sind Wasserstoffatome und eine Doppelbindung ist anwesend).

Andere bevorzugte Verbindungen sind Dehydroepiandrosteronsulfat (R ist ein Wasserstoffatom, R₁ ein SO₂OM-Rest, in dem M die vorstehend definierte Bedeutung hat und eine Doppelbindung ist anwesend) und 5β-Androstan-3β-ol-17-on.

Die Verbindung kann auch ein Dehydroepiandrosteronsulfatidphosphatid oder -glucuronid sein; R ist ein Wasserstoffatom und R₁ eine Sulfatid-, Phosphatid- oder Glucuronidgruppe, und eine Doppelbindung ist anwesend.

Erfindungsgemäß werden vorstehende Verbindungen der Formel I zur Prophylaxe und Therapie einer Retrovirus-Infektion oder einer Komplikation oder Konsequenz davon, verwendet.

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können in Form eines Arzneimittels lokal oder systemisch verabreicht wer den. Die systemische Verabreichung umfaßt alle Arten der Applikation, wodurch ein wirksamer Wirkstoffspiegel erreicht werden kann. Das Arzneimittel für systemische Verabreichung kann für enterale, parenterale oder örtliche Applikation konfektioniert werden. Tatsächlich können alle drei Applikationsformen gleichzeitig verwendet werden, um eine systemische Applikation des Wirkstoffes zu erreichen.

Geeignete Applikationsformen für die orale Applikation umfassen harte oder weiche Gelatinekapseln, Dragees, Pillen, Tabletten einschließlich dragierte Tabletten, Elixiere, Suspensionen, Sirup oder Inhalations-Präparate und Mittel mit gesteuerter Wirkstoffabgabe.

Feste Dosierungsformen können außer den oralen Applikationsformen auch Suppositorien umfassen.

Die Verbindungen der Formel I können auch in der Form eines Implantats appliziert werden.

Arzneimittel zur lokalen Anwendung umfassen Cremes, Gele, Gallerte, Schleime, Pasten und Salben. Die Verbindungen können auch zu perkutanen Applikationen zubereitet werden, z. B. in Form eines Perkutanpflasters, um eine systemische Applikation zu erreichen.

Geeignete injizierbare Lösungen umfassen intravenös, subkutan und intramuskulär injizierbare Lösungen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in der Form einer Infusionslösung oder zur nasalen Inhalation oder als Spray verabreicht werden.

Das Arzneimittel wird in Dosierungseinheiten, die 1 bis 1000 mg des Wirkstoffes umfassen, verabreicht. Vorzugsweise umfaßt jede Dosierungseinheit 50 bis 500 mg des Wirkstoffes.

Gemäß einer Ausführungsform wird die Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Menge von 1 bis 10 Dosierungseinheiten pro Tag verabreicht. Die Applikation der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird über einen Zeitabschnitt von mindestens 5 Tagen und in einigen Fällen während der Lebenszeit des Patienten fortgesetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind besonders nützlich zur Prophylaxe und Therapie von Infektionen durch HIV oder ARC oder einer Komplikation oder Konsequenz davon.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können gleichzeitig oder in Kombination mit einem Immunstimulans oder Immunmodulator zur Prophylaxe und Therapie einer Retrovirus-Infektion oder einer Komplikation oder Konsequenz davon verwendet werden. Auf diese Weise können Immunmodulatoren und -stimulantien verwendet werden, um die Bildung von T-Zellen durch das Knochenmark zu steigern. Der Immunmodulator kann vor Verabreichung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gegeben werden in Mengen, die ausreichen, die Herstellung von T4-Zellen zu stabilisieren und zu erhöhen. Insbesondere wird der Immunmodulator solange verabreicht, bis die Bildungsgeschwindigkeit der T4-Zellen stabilisiert ist oder anfängt, sich zu erhöhen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und der Immunmodulator können in einer einzelnen Dosierungsform oder in getrennten Dosierungsformen vorliegen.

Spezielle Beispiele für geeignete Immunstimulantien oder Immunmodulatoren sind ABPP (Bropirimin), Ampligen (fehlgepaarte RNA), anti-menschliches α-Interferon-Antikörper, anti-AIDS- Antikörper, AS-101 (Schwermetall-haltiges Immunstimulans), Ascorbinsäure und Derivate davon, β-Interferon, Po lymannoacetat, Ciamexon, Cyclosporin, Cimetidin, CL246,738, koloniestimulierender Faktor (CM-CSF), Dinitrochlorobenzol (DNCB), α-Interferon, γ-Interferon, Glucan, gamma- Globulin, IMREG-1 (Leukozyten-Dialysat) und IMREG-2, hergestellt von IMREG, Natriumdiäthylthiocarbamat, Interleukin-1, Interleukin-2, Inosin ranobex, Krestin, LC-9018, Lentinan, LF-1695, MET-ENK (Methionin-Enkephalin), Minophagen C, MTP-PE (Muramyl-tripeptid), Naltrexon, Neutropin, RNA-Immunmodulator, Shosaikoto und Ginseng, humoraler Thymusfaktor, TP-5 (Thymopentin), Thymosin Fraktion 5 und Thymosin 1, Thymostimulin, TNF (Tumornecrosefaktor) und Vitamin-B-Präparate.

Die meisten der vorgenannten Immunmodulatoren werden oral verabreicht. Dinitrochlorobenzol wird normalerweise auf die Haut des Patienten aufgetragen.

Dementsprechend stellt die Erfindung auch Arzneimittel zur Verfügung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit einer wirksamen Menge eines Immunstimulans oder Immunmodulators umfassen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können gleichzeitig oder in Kombination mit einem Antivirusmittel zur Prophylaxe und Therapie einer Retrovirus-Infektion oder einer Komplikation oder Konsequenz davon eingesetzt werden.

Zu diesem Zweck können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und das Antivirusmittel zusammen in Einzeldosierungsformen oder in getrennten Dosierungsformen verwendet werden.

Spezielle Beispiele für geeignete Antivirusmittel sind AL-721 (Lipidgemisch), Amphotericin B-methylester, Ampligen (fehlgepaartes RNA), anti-AIDS-Antikörper, AS-101 (Schwermetallhaltiges Immunostimulans), AZT (Azidothymidin), β-Interferon, butyliertes Hydroxytoluol, Polymannoacetat, Castanospermin, Contracan (Stearinsäurederivat), Creme Pharmatex (enthält Benzalkoniumchlorid), CS-87 (5-unsubstituiertes Derivat von Zidovudin), Ganciclovir, DDC (Dideoxycytidin) und andere Nukleosidanalogen, Dextransulfat, D-Penicillamin (3-Mercapto-D- valin), Foscarnet (Trinatriumphosphonoformiat), Fusidinsäure, Glycyrrhizin (ein Bestandteil von Süßholzwurzeln), HPA-23 (Ammonium-21-tungsto-9-antimonat), menschliches Immunvirus- Antivirusmittel, Eflornithin, Nonoxinol, Pentamidin isethionat, Peptid T (Octapeptidsequenz), Phenytoin, Ribavirin, Ansamycin, rsT4 (rekombinantes lösliches T4), Trimetrexat, SK-818 (Germanium-abgeleitetes Antivirusmittel), Suramin und dessen Analoge, UA001, α-Interferon, Acyclovir.

Die vorgenannten Antivirusmittel umfassen einige der vorgenannten Mittel, die einen Immunmodulator zusammen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I umfassen. Es ist bekannt, daß Isoprinosin z. B. als Immunmodulator wirkt, aber auch An tivirus-Eigenschaften hat. Die Verwendung des Ausdrucks "Antivirus" in dieser Beschreibung umfaßt auch Mittel, die den Eintritt des Retrovirus in die Zelle stören.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch gleichzeitig oder in Kombination mit einem Arzneistoff verwendet werden, der sich zur Prophylaxe und Therapie von mit AIDS zusammenhängenden opportunistischen Infektionen eignet.

Wie nachstehend beschrieben wird, sind Verbindungen der allgemeinen Formel I besonders geeignet als Inhibitoren von Retroviren, insbesondere HIV, in Makrophagen.

Fig. 1 zeigt schematisch die prozentuale cytopathische Wirkung in Abhängigkeit von der Arzneistoffkonzentration in der VB-Tumorzellinie für zwei Verbindungen, A und B, die erfindungsgemäß verwendet wurden;

Fig. 2 zeigt schematisch die prozentuale p24-Expression in Abhängigkeit von der Arzneistoffkonzentration in aktivierten peripheren Blutlymphozyten für zwei Verbindungen, A und B, die erfindungsgemäß verwendet wurden;

Fig. 3 zeigt schematisch die prozentuale p24-Expression in Abhängigkeit von der Arzneistoffkonzentration in menschlichen Makrophagen für zwei Verbindungen, A und B, die erfindungsgemäß verwendet wurden;

Fig. 4 zeigt schematisch die prozentuale p24-Expression in Abhängigkeit von der Arzneistoffkonzentration in mit HIV infizierten Makrophagen für zwei Verbindungen, A und B, die erfindungsgemäß verwendet wurden; und

Fig. 5 zeigt schematisch die prozentuale p24-Expression in Abhängigkeit von der Arzneistoffkonzentration bei chronisch infizierten menschlichen Makrophagen für zwei Verbindungen, A und B, die erfindungsgemäß verwendet wurden.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert. In den nachstehenden Beispielen 1 bis 7 entspricht Verbindung A Dehydroepiandrosteron und Verbindung B 16α-Brom epiandrosteron.

In den Beispielen 1 bis 7 wurden folgende Materialien und Tests verwendet:

1. HIV-Ausgangsmaterial

Zur Bestimmung der Antiviruswirkung in Beispiel 1 bis 7 wurden drei HIV-Subtypen verwendet: der HTLV-IIIB-Typ von HIV, in der H9-Zellinie gezüchtet, das low passage Isolat HIV-DV, ein Stamm, der menschliche Makrophagen infiziert, und der ARV-2-HIV-Stamm, der zuerst von Dr. Jay Levy in San Francisco isoliert wurde. Alle drei Virus-Stämme wurden im Tissue Culture Laboratory der AIDS Activity Division des San Francisco General Hospital gezüchtet. Titer von 10^-4 bis 10^-6 infektiösen Einheiten pro ml wurden routinemäßig er reicht.

2. Ausgangsmaterial der Zellen

Die in Beispiel 1 verwendete VB-Zellinie ist eine T-Lymphoma-Zellinie, die gegen eine HIV- Infektion sehr empfindlich ist und eine große Anzahl von CD4- Molekülen an der Zelloberfläche aufweist. Diese Zellinie bildet innerhalb von zwei Tagen nach der Infektion mit allen bis jetzt überprüften HIV-Stämmen Syncytia. Die H9-Zellinie ist eine T-Zellinie, die empfindlich ist gegenüber Infektion mit praktisch allen Stämmen von HIV, jedoch keine syncytialen Zellen bildet. Sie wird verwendet, um Infektionen in Abwesenheit von Syncytialbildung zu quantifizieren, wobei die Infektion durch Immunfluoreszenz-Tests quantifiziert wird. Die HXB/H9-Zellinie (Beispiel 6) ist eine H9-Zellpopulation, die chronisch den HTLV-IIIB-Typ des HIV erzeugt. Sie wird in Experimenten verwendet, in denen die Antiviruswirkung in chronisch infizierten Zellinien untersucht wird. Menschliche Makrophagen wurden von mononuklearen Zellen von peripherem Blut aus einer Blutbank entweder als Leukozytenfilm (buffy coat) oder als ein Leukophorese-Präparat verwendet. Crowe et al., a. a. O., haben ein Testsystem entwickelt, mit dem HIV-Infektionen und die Hemmung der Infektion mit einer immunocytofluorographischen Analyse quantifiziert werden kann. Um HIV-Infektionen in Makrophagen zu quantifizieren, lassen sie Makrophagen in Kulturgefäßen aus Polytetrafluoräthylen wachsen, die Makrophagen in Suspension in vitro Kulturen bis zu sechs Monate halten. Dann wird eine Immunofluoreszenzfärbung der Zelloberfläche und des Cytoplasmas durchgeführt, um Antigene in Makrophagen durch Fließcytometrie zu quantifizieren.

3. Fließcytometrie

Ein Ortho-Cytofluorograph II-S mit einem Sicherheits-Fließzellengefäß wurde zur Analyse der HIV-infizierten Proben verwendet. HIV-p24-Antigene wurden mit einem Maus-monoklonalen anti-p24-Antikörper nachgewiesen. Mäuseantikörper wurden mit einem FITC-konjugierten Ziegenantimaus- IgG identifiziert.

4. Nachweis von HIV-löslichem p24-Antigen

Lösliche p24-Antigene wurden mit dem Abbott HIV Antigen-Nachweissystem be stimmt.

5. Hemmung der akuten Infektion

Einige Untersuchungen wurden zum Nachweis der Hemmung der akuten Infektion durchgeführt. Sie umfaßten:

a) Hemmung der multinuklearen Riesenzellbildung in akut infizierten VB-Zellen mit MOI=1. Die Bildung von multinuklearen Riesenzellen wurde zwei Tage nach der Infektion in Anwesenheit oder Abwesenheit unterschiedlicher Arzneistoffkonzentrationen gemessen (das freie Virus wird nach einer einstündigen Vorinkubation bei Raumtemperatur ausgewaschen). Der monoklonale Antikörper anti-Leu3a hemmt die Bildung von syncytischen Zellen vollkommen und wurde als positive Kontrolle für die Infektionshemmung verwendet. Die Überstände wurden auch isoliert und der HIV-p24-Antigenspiegel wurde bestimmt. Infektiöses Virus wurde in behandelten Kulturen durch den vorstehend beschriebenen syncytischen Test be stimmt.
b) Obwohl angenommen wird, daß die VB-T-Lymphoma-Zellen mit Bezug auf die HIV erzeugte cytopatische Wirkung sich ähnlich verhält wie periphere Blut-CD4-positive T-Lymphozyten, wurden die vorstehend beschriebenen Versuche an mit Phytohämaglutinin (PHA) aktivierten Lymphozyten durchgeführt, um festzustellen, ob Lymphozyten mehr oder weniger empfindlich gegen die Verbindungen A und B sind als die VB- Zellinie. Sobald in diesem Testsystem multinukleare Riesenzellen in der infizierten Lymphozytenkultur erschienen, wurde der Überstand auf Anwesenheit von HIV-p24-Antigenen untersucht, die gegen Indikator VB Lymphomazellen titriert wurden, um den infektiösen Virustiter an jedem Punkt zu be stimmen.
c) Um festzustellen, ob die Verbindungen A und B wirksam die akute Infektion von Makrophagen verhindern können, wurden Makrophagen aus Polytetrafluoräthylen-Kulturschalen in Anwesenheit oder Abwesenheit von verschiedenen Arzneistoffkonzentrationen (Beispiele 3 bis 5) HIV-DV mit MOI=1 ausgesetzt. Normalerweise zeigt die HIV-Expression in menschlichen Makrophagen etwa 10 Tage nach Beginn der Infektion ein Maximum. Nach einstündiger Infektion bei Raumtemperatur, sodann Waschen und Resuspendieren der Makrophagen in verschiedenen Arzneistoffkonzentrationen, wurden die Makrophagen dann am Tag 10 gefärbt, um die Anwesenheit von p24 Antigenen festzustellen. Kulturüberstände dieser Makrophagen wurden auf Anwesenheit von löslichen p24 Antigenen und infektiösen Viren untersucht.

6. Analyse von chronisch infizierten Zellen

Um festzustellen, ob die Verbindungen A und B wirksam die HIV-Expression in Makrophagen und in chronisch infizierten T-Zellen verhindern konnten, wurden folgende Versuche durchgeführt. Die chronisch infizierte T-Zellinie HXB/H9 wurde verschiedenen Arzneistoffkonzentrationen vier Tage in vitro ausgesetzt. Am vierten Tag wurden die HXB-Zellen auf die Anwesenheit von p24 intracytoplastisch untersucht. Die Anwesenheit des infizierten Virus wurde wie vorstehend beschrieben im Überstand analysiert. Dieselben Versuche wurden mit in vitro infizierten Makrophagen durchgeführt. Durch cytofluorographische Untersuchung wurde nachgewiesen, daß sie chronisch infiziert waren.

7. Analyse der nicht-spezifischen Toxizität der Verbindungen A und B in den Zielzellen

Die VB-, H9- und HXB-Zellinie sowie auch normale menschliche Makrophagen wurden verschiedenen Konzentrationen der Verbindungen A und B ausgesetzt. Zellzahlen wurden bestimmt. Lebende Zellen wurden von den toten Zellen durch Trypan-Blau-Exclusionstests unterschieden. Diese Untersuchungen waren notwendig, um den therapeutischen Index von nicht-spezifischer toxischer Wirkung in den beschriebenen Zellen zur potentiell wirksamen Antiviruswirkung in vitro zu bestimmen (Beispiel 6).

Beispiel 1 Hemmung der HIV-vermittelten cytopathischen Wirkung in der VB-Tumorzellinie

Die Hemmung der cytopathischen Wirkung in den T-Lymphomazellen durch die Verbindungen A und B wurde bei verschiedenen Arzneistoffkonzentrationen nach akuter 48-ständiger HIV-Infektion untersucht. Fig. 1 zeigt die prozentuale cytopathische Wirkung in Kulturen, die verschiedenen Konzentrationen der Verbindungen A und B ausgesetzt worden waren. Es ist ersichtlich, daß die Verbindung B wirksamer die HIV-vermittelte multinukleare syncytische Zellbildung hemmt als die Verbindung A. Der Wert für die cytopathische Wirkung, der in Fig. 1 gezeigt wird, wurde als Durchschnittswert von zwei Versuchen erhalten. Zwei weitere Versuche, in denen die Verbindungen A und B in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst waren, zeigten eine weniger deutliche Wirkung. Es ist möglich, daß die verminderte Wirkung, die in den späteren Experimenten festgestellt wurde, auf Arzneistoff-Stabilitätsproblemen beruht. Bei einer Konzentration von 10^-4-molar ist die Verbindung B sehr toxisch gegenüber der VB-T-Lymphoma-Zellinie, eine Eigenschaft, die weder normale periphere Blutlymphozyten noch Makrophagen zeigen, die einer Konzentration von 10^-4-molar der Verbindung B ausgesetzt worden waren. Dies wird nachstehend in Beispiel 2 bzw. Beispiel 3 gezeigt.

Beispiel 2 Hemmung der HIV-vermittelten cytopathischen Wirkung in aktivierten peripheren Blutlymphozyten

Um festzustellen, ob die Wirkung der Verbindungen A und B auf akute VB-T-Lymphoma-Infektion von aktivierten peripheren Blutlymphozyten nachgeahmt wird, wurde HIV mit MOI=1 zu Lymphozyten gegeben, die 48 Stunden mit 2 µg PHA pro ml aktiviert worden waren. Nach einer anfänglichen Infektion von einer Stunde wurden die Lymphozyten gewaschen, resuspendiert und eine Woche kultiviert. Es bildeten sich multinukleare Riesenzellen etwa 7 Tage nach der anfänglichen Infektion. Zu diesem Zeitpunkt wurden die Kulturüberstände geerntet und auf Anwesenheit von HIV-p24-Antigenen überprüft. Die Ansammlung der HIV-p24-Antigenen im Überstand ist repräsentativ für die Bildung von HIV in den infizierten Zellen. Aus Fig. 2 ist ersichtlich, daß die p24-Antigenbildung bei Konzentrationen von 10^-4-molar der Verbindungen A und B mäßig gehemmt und bei einer Konzentration von 10^-5-molar etwas weniger gehemmt wurde. Keine bemerkenswerte Toxizität wurde bei beiden Arzneistoffkonzentrationen in den PBL-Kulturen festgestellt.

Beispiel 3 Hemmung der HIV-Bildung in normalen menschlichen Makrophagen

Um festzustellen, ob die Verbindungen A und B eine Hemmung der Infektion von normalen menschlichen Makrophagen bewirken, wurde ein Spektrum von Arzneistoffkonzentration auf Hemmung der akuten Infektion und Hemmung der HIV-Expression in chronisch infizierten Makrophagen überprüft. Fig. 3 zeigt die Anwesenheit von HIV-p24-Antigenen im Überstand von infizierten Makrophagen, die gewaschen wurden und sich eine Woche produktiv infizieren konnten. Nach akuter Infektion (1 Stunde) wurden die Zellen in verschiedenen Konzentrationen der Verbindungen A und B inkubiert. 7 Tage nach der anfänglichen Infektion wurden die Überstände geerntet und auf p24-Antigene quantifiziert. Es ist ersichtlich, daß über einer sehr breite Arzneistoffkonzentration (10^-4- bis 10^-8-molar) anscheinend eine signifikante, nämlich etwa 50%ige Verminderung der Bildung von HIV-p24-Antigenen erreicht worden war. Makrophagen, die mit DMSO (bei einer Arzneistoffkonzentration von 10^-4-molar war die endgültige DMSO-Konzentration 0,05%) bei Konzentrationen behandelt wurden, die notwendig waren, um die Verbindung A und B aufzulösen, zeigten keine Wirkung. Diese Wirkungen sind darum anscheinend sekundär zu den Wirkungen der Verbindungen A und B.

Beispiel 4 Hemmung der HIV-p24-Antigene in HIV-infizierten Makrophagen

Die Zellen des in Beispiel 3 beschriebenen Versuchs wurden untersucht. Das Cytoplasma wurde auf Anwesenheit von HIV-p24 untersucht, um direkt festzustellen, ob die Bildung von HIV- p24-Antigenen in den infizierten Zellen gehemmt worden war. Fig. 4 zeigt eine Zusammenstellung von drei verschiedenen Versuchen unter Verwendung von infizierten Makrophagen von drei verschiedenen Spendern. Es ist ersichtlich, daß die Bildung von HIV-p24-Antigenen im Cytoplasma bei Konzentrationen von 10^-4-molar beider Arzneistoffe wesentlich gehemmt worden war. Verbindung A war sogar bei Verdünnung von 10^-6-molar als Hemmer der HIV-p24-Antigen-Bildung im infizierten Makrophagen wirksam. Die Verminderung der HIV-p24-Antigene in infizierten Überständen scheint darum mit der verminderten HIV-p24- Antigen-Bildung in den infizierten Makrophagen zusammenzu hängen.

Vergleichsbeispiel 5

Die in Beispiel 4 beschriebenen Versuche wurden mit AZT bei Konzentrationen von 0,05 µg pro ml bis 50 µg pro ml wiederholt. Keine Änderung von den Kontrollwerten wurde gefunden. Dementsprechend scheint zumindest in diesem Versuch die Hemmung der HIV-p24-Antigen-Bildung spezifisch für die Verbindungen A und B zu sein und keine Eigenschaft von AZT sogar bei sehr hohen Dosen zu sein.

Beispiel 5 Antivirus-Bestimmung in der chronisch HIV-infizierten Zellinie HXB

Die Antiviruswirkungen der Verbindungen A und B wurden in der chronisch HIV-infizierten Zellinie HXB untersucht. Außer einer Abtötung bei Konzentrationen von 10^-4-molar der Verbindung B schien keine spezifische Hemmung der HIV-Bildung und der cytopathischen Wirkungen in der chronisch infizierten Lymphoma- Zellinie bewirkt worden zu sein.

Beispiel 6 Antivirus-Bestimmung in chronisch HIV-infizierten Makrophagen

Da Makrophagen ohne wesentlichen Verlust der Lebensfähigkeit mit HIV infiziert werden und HIV über einen langen Zeitraum bilden können, wurden chronisch infizierte Zellen, speziell eine 30 bis 50% HIV-Antigen positive Zellpopulation, auf Hemmung der Bildung von HIV-p24-Antigenen im Cytoplasma untersucht. Fig. 5 zeigt die Ergebnisse von drei verschiedenen Versuchen. Es erfolgt eine Hemmung der HIV-p24-Antigen-Bildung bei Konzentrationen von 10^-4- und 10^-5-molar der Verbindungen A und B. Sie ist jedoch kleiner als die Hemmung der akuten Makrophagen-Infektion (Fig. 4). Diese Ergebnisse weisen darauf hin, daß die HIV-p24-Antigen-Bildung in stabil infizierten und chronisch produzierenden Makrophagen in Anwesenheit der Verbindungen A und B gehemmt wird.

Toxizitätsstudien

In allen Versuchen, die in den Beispielen 1 bis 6 sowie dem Vergleichsbeispiel beschrieben sind, war die einzige nennenswerte Toxizität in Tumorzellen durch die Verbindung B bei einer Konzentration von 10^-4-molar erzeugt worden. Weder in normalen Makrophagen, die einer Konzentration der Verbindungen A und B von 10^-4- bis 10^-8- molar ausgesetzt worden waren, noch in peripheren Blutlymphozyten, die dem gleichen Arzneistoffspiegel ausgesetzt worden waren, wurde eine nennenswerte Toxizität festgestellt.

Schlußfolgerung

Die Daten der Beispiele 1 bis 6 und des Vergleichsbeispiels lassen folgende Interpretationen zu:

1. Die Verbindungen A und B haben eine milde Antiviruswirkung in akuten Infektionsstudien von T-Lymphomazellen sowie Lymphozyten. Im Vergleich zu AZT sind die Verbindungen A und B weniger antiviral aktiv, da AZT in einem Bereich von 1 µg AZT pro ml des Kulturmediums einen praktisch vollkommenen Schutz der Lymphozyten und der T-Lymphomazellen gegen akute HIV-Infektion (nach einer Woche bestimmt) ermöglicht.

2. Von größerer Bedeutung als die antivirale Wirkung in der T-Lymphomazellinie waren die Wirkungen der Verbindungen A und B bei HIV-infizierten Makrophagen. Die Ergebnisse der Beispiele 3 bis 7 sind signifikant, insbesondere mit Bezug auf die in vitro Hemmung der HIV-Infektion von Makrophagen und die Hemmung der HIV-Bildung der Makrophagen. Dies war ein wiederholbarer Befund, der mit sechs verschiedenen Monozyten/ Makrophagen-Spendern wiederholt wurde. Die Hemmung der HIV-Infektion in Makrophagen ist bis heute eine außergewöhnliche Eigenschaft eines Antivirusmittels. Die Tatsache, daß die Verbindungen A und B HIV-Infektionen und HIV-Expression in Makrophagen hemmt, deutet darauf hin, daß sie für die Behandlung von HIV-infizierten Patienten geeignet sind.

Beispiel 7 Verwendung von Dehydroepiandrosteronsulfat bei der AIDS- Therapie

Einheitsdosierungen von Dehydroepiandrosteronsulfat von 300 mg und 100 mg wurden in weiche Gelatinekapseln abgefüllt.

A) Ein HIV-seropositiver Patient, bei dem eine AIDS-Diagnose gestellt worden war, wurde folgendermaßen behandelt: An 12 aufeinander folgenden Tagen wurde dem Patient oral die Verbindung gegeben. Während der ersten 11 Tage wurden 300 mg einmal täglich verabreicht. Am zwölften Tag wurden dem Patienten 100 mg der Verbindung gegeben.

B) Versuche wurden über einen Zeitraum von 26 Tagen an zwei HIV-seropositiven Patienten durchgeführt, bei denen eine AIDS- Diagnose gestellt worden war. Die in Absatz (A) beschriebene 12-Tage-Behandlung wurde erst am fünften Tag begonnen. Während der 26 Tage wurden bei fünf Anlässen Blutproben von den Patienten genommen. Die ersten Untersuchungen wurden bei jedem Patienten am Tag eins durchgeführt. Es wurden die T1, T4 und T8 Zellzahlen sowie die Sedimentationsgeschwindigkeit bestimmt. Die Behandlung begann am fünften Tag und wurde bis zum Tag 17 beibehalten. Vom Tag 5 bis zum Tag 16 bekam jeder Patient wie schon beschrieben oral eine einzelne Dosis von 300 mg Dehydroepiandrosteronsulfat und am Tag 17 wurden 100 mg verabreicht. Die vorstehend beschriebenen Untersuchungen wurden bei jedem Patienten am Tag 9, Tag 17, Tag 24 und am Tag 26 wiederholt. Es wurde gefunden, daß die T4-Zellzahl sich bei jedem Patienten X und Y aufgrund der Behandlung stabilisierte.

Während der oralen Verabreichung von Dehydroepiandrosteronsulfat wurden zusätzlich Läsionen um den Mund und anderen Teilen des Körpers örtlich mit einer Dehydroepiandrosteronsulfat enthaltenden Creme behandelt. Es wurde gefunden, daß die Läsionen sich aufklärten.

Beispiel 8 Verwendung von Dehydroepiandrosteron bei der AIDS-Therapie

12 Patienten, die alle HIV-seropositiv waren, und bei denen eine AIDS-Diagnose gestellt worden war, wurden mit DHEA bis zu sechs Monate behandelt. Das DHEA wurde in Form einer harten Gelatinekapsel, enthaltend 100 mg DHEA, in einer Menge von 100 bis 600 mg pro Tag verabreicht. Die große Mehrzahl der Patienten bekam 500 mg pro Tag in geteilten Dosen. Die Patienten waren homosexuelle oder bisexuelle Männer mit einem durchschnittlichen Alter von 34,5 Jahren und einem durchschnittlichen Gewicht von 69,6 kg.

Vergangene und gegenwärtige klinische HIV Manifestationen umfaßten unerklärliche Diarrhoe, Kaposis Sarkom, Herpes Zoster, Candidiasis in der Mundhöhle, Lymphadenopathie, orale Haarzellenleukoplakie, unfreiwilliger Gewichtsverlust, Hautmykosen und Staphylodermie.

Am Anfang der Behandlung waren alle Patienten im fortgeschrittenen Stadium von AIDS. Normalerweise wäre eine Verschlechterung ihrer Verfassung oder sogar Tod innerhalb der sechs Monate der Behandlung zu erwarten. An den Patienten wurde jedoch keine ernsthafte Verschlechterung des Zustandes festgestellt. Vier Patienten zeigten sogar eine Gewichtszunahme. Patient 7 nahm in fünf Monaten 8 kg zu.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und insbesondere Dehydroepiandrosteron und dessen Derivate haben besonders vorteilhafte Eigenschaften bei der Behandlung von Patienten, die mit HIV infiziert sind. Die Verbindungen sind praktisch ungiftig, leicht verabreichbar und sie haben eine einzigartige Wirkung auf das Makrophagensystem.

Dehydroepiandrosteron zeigt keine unerwünschten physikalischen, biochemischen oder hämatologischen Wirkungen bei 12 Patienten, die eine tägliche Dosis von bis zu 600 mg für bis zu sechs Monate bekamen.

Es ist möglich, daß wegen der einzigartigen Wirkung von Dehydroepiandrosteron auf das Makrophagensystem die durchschnittliche Überlebenszeit von HIV-infizierten Patienten, die z. Z. 8,3 Jahre nach Infektion beträgt, verlängert wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch wie vorstehend erwähnt, in synergistischen Kombinationen mit anderen Antivirusmitteln verwendet werden.

Claims

1. Verwendung einer 17-Ketosteroid-Verbindung der allgemeinen Formel I in der R ein Wasserstoff- oder Bromatom ist und R₁ ein Wasserstoffatom, ein SO₂OM-Rest, in dem M ein Wasserstoff- oder Natriumatom, ein Sulfatidrest oder ein Phosphatidrest ist, in dem R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sind, jeweils einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen oder eine Glucuronid-Gruppe der Formel bedeuten, die gestrichelte Linie gegebenenfalls eine Doppelbindung bedeutet und das Wasserstoffatom in der 5-Stellung in der α- oder β-Konfiguration oder als Gemisch beider Konfigurationen vorliegt, für die Prophylaxe und Therapie einer Retrovirus-Infektion oder einer Komplikation oder Konsequenz davon.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Verbindung der Formel I die Reste R und R₁ jeweils ein Wasserstoffatom sind.

3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Dehydroepiandrosteron ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 16 α-Bromepiandrosteron ist.

5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Dehydroepiandrosteronsulfat ist.

6. Verwendung nach einer der Ansprüche 1 bis 5 gleichzeitig oder zusammen mit einem Immunomodulator.

7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Immunomodulator Apligen, ein anti-menschlicher α- Interferon-Antikörper, ein anti-AIDS-Antikörper, Ascorbin säure und Derivate davon, Bropirimin, Ciamexon, Cyclosporin, Cimetidin, ein koloniestimulierender Faktor, Dinitrochlorbenzol, α-Interferon, β-Interferon, γ-Interferon, Glucan, γ-Globulin, Interleukin-1, Interleukin-2, Isoprinosin, Krestin, Lentinan, Methioninenkephalin, Minophagen C, Muramyltripeptid, Naltrexon, Neutropin, Polymannoacetat, ein RNA- Immunmodulator, Shosaikoto, Ginseng, Natriumdiäthylthiocarbamat, ein humoraler Thymusfaktor, Thymopentin, Thymosin Fraktion 5 und Thymosin α1, Thymostimulin, Tumornecrosefaktor oder ein Vitamin-B-Präparat ist.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 gleichzeitig oder zusammen mit einem Antivirusmittel.

9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Antivirusmittel Amphotericin B-methylester, Ammonium- 21-tungsto-9-antimonat, Ampligen, ein anti-AIDS-Antikörper, Ansamycin, Azidothymidin oder dessen 5-unsubstituiertes Derivat, butyliertes Hydroxytoluol, Castanospermin, Ganciclovir, Dideoxyadenosin, Dideoxycytidin, Dextransulfat, Eflornithin, Foscarnet, Fusidinsäure, Glycyrrhizin, α-Interferon, β-Interferon, Nonoxinol, Pentamidin-Isethionat, Peptid T, Phenytoin, Polymannoacetat, Ribavirin, rekombinantes lösliches T₄, Trimetrexat oder Suramin oder dessen Analoge ist.

10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 für die Prophylaxe und Therapie einer HIV-Infektion oder einer Komplikation oder Konsequenz davon.

11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 für die Prophylaxe und Therapie von AIDS.

12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 für die Prophylaxe und Therapie von ARC.