JP2577771B2 - レトロウイルス感染治療剤 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はレトロウイルス感染或いはその合併症または
その結果の予防および治療へのある種の17−ケトステロ
イドに関するものである。特に本発明は、免疫系の不全
の結果日和見感染或いはある種の癌に進行するようなレ
トロウイルス感染の予防および治療に対しての該17−ケ
トステロイド類の使用に関するものである。さらに詳し
くは、本発明は、後天性免疫不全症候群（AIDS）および
AIDS関連症（ARC）の原因と考えられているレトロウイ
ルス感染の予防および治療に関する。AIDSおよびARCは
ヒト免疫不全ウイルス（Human Immunodeficiency Viru
s）（HIV）による感染の結果と考えられており、それに
対する抗体はAIDSまたはARCにかかつていると診断され
るほとんど全ての人の血清で見つかつている。リンプ腫
症関連ウイルス（LAV）およびヒトＴ−リンパ趨向性ウ
イルスIII型（HTLV−III）が関連するレトロウイルスと
共に多くのAIDS患者から単離されている。これらのウイ
ルスは全て重要な同じ性状を有している。
その結果の予防および治療へのある種の17−ケトステロ
イドに関するものである。特に本発明は、免疫系の不全
の結果日和見感染或いはある種の癌に進行するようなレ
トロウイルス感染の予防および治療に対しての該17−ケ
トステロイド類の使用に関するものである。さらに詳し
くは、本発明は、後天性免疫不全症候群（AIDS）および
AIDS関連症（ARC）の原因と考えられているレトロウイ
ルス感染の予防および治療に関する。AIDSおよびARCは
ヒト免疫不全ウイルス（Human Immunodeficiency Viru
s）（HIV）による感染の結果と考えられており、それに
対する抗体はAIDSまたはARCにかかつていると診断され
るほとんど全ての人の血清で見つかつている。リンプ腫
症関連ウイルス（LAV）およびヒトＴ−リンパ趨向性ウ
イルスIII型（HTLV−III）が関連するレトロウイルスと
共に多くのAIDS患者から単離されている。これらのウイ
ルスは全て重要な同じ性状を有している。
HTLV−IIIとLAVは今日ではヒト免疫不全ウイルス（HI
V）と命名されている同一のウイルスの異なる種と考え
られている。
V）と命名されている同一のウイルスの異なる種と考え
られている。
AIDSは細胞仲介の免疫の消失および頻繁な最後は致命
的な日和見感染で特徴づけられる。AIDSの診断は「その
疾患に対する抵抗性が低下する原因がわからない人に起
る細胞仲介の免疫の欠陥と考えられる疾患」と定義され
る臨床上のものである。（Lane,H.C.およびFauci,A.S.A
nn.Rev.Immunol.1985年、３巻、477−500頁）。
的な日和見感染で特徴づけられる。AIDSの診断は「その
疾患に対する抵抗性が低下する原因がわからない人に起
る細胞仲介の免疫の欠陥と考えられる疾患」と定義され
る臨床上のものである。（Lane,H.C.およびFauci,A.S.A
nn.Rev.Immunol.1985年、３巻、477−500頁）。
HIVという用語は1983年に発見されたレトロウイルスH
IV−１およびHIV−２（Human Immunodeficiency Virus
Type １および Human Immunodeficiency Virus Ty
pe ２）を包含する。HIVはＴリンパ球として知られる
白血球細胞の一つを攻撃し、その数を減少させる。これ
らのＴリンパ球の細胞表層にはCD4として知られる分子
が発現されている（このような細胞はT4細胞としても知
られている）。これらのリンパ球の多くはその機能から
ヘルパー／インデユーサーグループとして定義されるも
のに含まれ、成熟Ｔ細胞の主要な部分を占めている。Ｔ
細胞の他の主要グループはその細胞表層にCD8分子を発
現している（これらの細胞はT8細胞としても知られてい
る）。これらの多くはサプレツサー／細胞傷害性細胞に
分類される。通常はT4/T8の比は1.5から2.0である。し
かしAIDS患者ではT8細胞数は正常値に保たれていなが
ら、T4細胞の絶対数の減少のため、この比が逆転してい
る。
IV−１およびHIV−２（Human Immunodeficiency Virus
Type １および Human Immunodeficiency Virus Ty
pe ２）を包含する。HIVはＴリンパ球として知られる
白血球細胞の一つを攻撃し、その数を減少させる。これ
らのＴリンパ球の細胞表層にはCD4として知られる分子
が発現されている（このような細胞はT4細胞としても知
られている）。これらのリンパ球の多くはその機能から
ヘルパー／インデユーサーグループとして定義されるも
のに含まれ、成熟Ｔ細胞の主要な部分を占めている。Ｔ
細胞の他の主要グループはその細胞表層にCD8分子を発
現している（これらの細胞はT8細胞としても知られてい
る）。これらの多くはサプレツサー／細胞傷害性細胞に
分類される。通常はT4/T8の比は1.5から2.0である。し
かしAIDS患者ではT8細胞数は正常値に保たれていなが
ら、T4細胞の絶対数の減少のため、この比が逆転してい
る。
T4細胞は体内で遭遇する抗原に応答して認識し、増殖
し、同時に他の免疫系細胞を調節するリンフオカインと
して知られる各種タンパク質を分泌する。T4細胞の信号
によつてＢリンパ球細胞は抗原を認識し、細胞間の体液
中を移動しながら抗原性細菌およびウイルスを中和し、
または除去するために特異抗体を分泌する。同様に、T4
細胞からの信号により細胞傷害性Ｔ細胞（“T8"）は活
性化されて細胞内病原体に感染した細胞を殺す。さらに
T4細胞は、感染および恐らく初期の悪性化に対する応答
に関与しているナチユラルキラー細胞およびマクロフア
ージとして知られる免疫系細胞の活性を調節する。
し、同時に他の免疫系細胞を調節するリンフオカインと
して知られる各種タンパク質を分泌する。T4細胞の信号
によつてＢリンパ球細胞は抗原を認識し、細胞間の体液
中を移動しながら抗原性細菌およびウイルスを中和し、
または除去するために特異抗体を分泌する。同様に、T4
細胞からの信号により細胞傷害性Ｔ細胞（“T8"）は活
性化されて細胞内病原体に感染した細胞を殺す。さらに
T4細胞は、感染および恐らく初期の悪性化に対する応答
に関与しているナチユラルキラー細胞およびマクロフア
ージとして知られる免疫系細胞の活性を調節する。
HIV感染での重大な初期の変化はウイルスがその外被
糖タンパク質を介してCD4モジユールである感受性T4細
胞の表層にあるレセプターに結合することである。T4細
胞表層のCD4分子は標的とする細胞とHIVとを区別するよ
うで、ウイルスと結合して感染およびその後のウイルス
増殖並びにウイルス感染の結果としての毒性に導くレセ
プター分子として作用するようである。
糖タンパク質を介してCD4モジユールである感受性T4細
胞の表層にあるレセプターに結合することである。T4細
胞表層のCD4分子は標的とする細胞とHIVとを区別するよ
うで、ウイルスと結合して感染およびその後のウイルス
増殖並びにウイルス感染の結果としての毒性に導くレセ
プター分子として作用するようである。
AIDSの免疫不全はT4リンパ球の重要性をはつきりと示
している。この細胞の欠失のため、AIDS患者からの残り
のＴリンパ球は抗原に対して低下または消失した応答を
示し、必須の免疫調節因子の産生が普通以下となる。細
胞数および機能の大きさが低下しているため、T4細胞は
Ｂ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞の成熟化のための指示を
出すのに必要な役割を果すことが出来ない。AIDS患者が
新しい抗原に対する抗原反応を起す能力は厳しい妥協で
あるが、患者血清中にもHIVを含む過去に遭遇した抗原
に対する抗体が逆説的に高レベルで存在することも多い
（Institute of Medicine,National Academy of Scienc
e,Confronting AIDS、ワシントンD.C..National Academ
y Press 1986年、37−44頁および177−199頁）。
している。この細胞の欠失のため、AIDS患者からの残り
のＴリンパ球は抗原に対して低下または消失した応答を
示し、必須の免疫調節因子の産生が普通以下となる。細
胞数および機能の大きさが低下しているため、T4細胞は
Ｂ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞の成熟化のための指示を
出すのに必要な役割を果すことが出来ない。AIDS患者が
新しい抗原に対する抗原反応を起す能力は厳しい妥協で
あるが、患者血清中にもHIVを含む過去に遭遇した抗原
に対する抗体が逆説的に高レベルで存在することも多い
（Institute of Medicine,National Academy of Scienc
e,Confronting AIDS、ワシントンD.C..National Academ
y Press 1986年、37−44頁および177−199頁）。
現在AIDSおよびARCは、同性愛者、薬物乱用者、およ
び何回もの輸血または血液由来の第VIII因子のような製
品を受けた人などある危険度の高いグループに圧倒的に
見られる。血清提供者は現在では自動的にHIVに対する
抗体の検査を行なつており、従つて将来は輸血および血
液由来製剤によるHIVの蔓延から起るAIDSの伝染はない
ものと期待している。AIDSは異性愛者の間にも次第に見
られるようになつている。
び何回もの輸血または血液由来の第VIII因子のような製
品を受けた人などある危険度の高いグループに圧倒的に
見られる。血清提供者は現在では自動的にHIVに対する
抗体の検査を行なつており、従つて将来は輸血および血
液由来製剤によるHIVの蔓延から起るAIDSの伝染はない
ものと期待している。AIDSは異性愛者の間にも次第に見
られるようになつている。
HIV感染の持続および進行、AIDSに起る脳障害および
最終的にT4リンパ球が消失することで明かな免疫系の破
壊の誘発に於いて、マクロフアージ／単球感染が致命的
であるという証拠が増えている。Croweらは抗−HIVp24
抗体を用いて単球／マクロフアージはHIVに感染するこ
とを示している。彼らは個人献血者からの細胞の70％ま
でもが感染され得ることを示した（AIDS Research and
Human Retroviruses,3巻、２号、1987年、135頁）。
最終的にT4リンパ球が消失することで明かな免疫系の破
壊の誘発に於いて、マクロフアージ／単球感染が致命的
であるという証拠が増えている。Croweらは抗−HIVp24
抗体を用いて単球／マクロフアージはHIVに感染するこ
とを示している。彼らは個人献血者からの細胞の70％ま
でもが感染され得ることを示した（AIDS Research and
Human Retroviruses,3巻、２号、1987年、135頁）。
Nicholsonらは残存するＴ細胞の本質的な欠陥ではな
くむしろ（またはそれに加えて）、単球機能におけるHT
LV−III/LAVにより起る影響がアメリカやまごほうマイ
ト−ジエン誘発Ig合成および可溶性抗原に対する増殖応
答のような、Ｔ細胞アツセイで観察される単球依存性の
異常を説明するものと提唱した。これらのＴ細胞アツセ
イはＴ細胞サブセツトとしてアツセイしても異常である
ことが既に報告されている（The Journal of Immunolog
y,137頁、１号、1986年、323頁）。
くむしろ（またはそれに加えて）、単球機能におけるHT
LV−III/LAVにより起る影響がアメリカやまごほうマイ
ト−ジエン誘発Ig合成および可溶性抗原に対する増殖応
答のような、Ｔ細胞アツセイで観察される単球依存性の
異常を説明するものと提唱した。これらのＴ細胞アツセ
イはＴ細胞サブセツトとしてアツセイしても異常である
ことが既に報告されている（The Journal of Immunolog
y,137頁、１号、1986年、323頁）。
異物（例えばウイルス）が体内に入つた時に起る最初
のことは、それが単核貧食細胞によつて取り込まれるこ
とであることはよくわかつているので、これらの細胞が
HIVの第一次標的であろうことは考えられる。Gartnerら
はHTLV−III/LAV感染マクロフアージによるウイルスの
産生は高くまたは長く続くことを明かにし、これはウイ
ルスの飛散および維持にこれらの細胞が重な働きをして
いることを示唆している。彼らはマクロフアージ中での
HTLV−III/LAVの複製は彼らが調べた条件で完全に生産
的であることを示した（Science,233巻、1986年、215
頁）。
のことは、それが単核貧食細胞によつて取り込まれるこ
とであることはよくわかつているので、これらの細胞が
HIVの第一次標的であろうことは考えられる。Gartnerら
はHTLV−III/LAV感染マクロフアージによるウイルスの
産生は高くまたは長く続くことを明かにし、これはウイ
ルスの飛散および維持にこれらの細胞が重な働きをして
いることを示唆している。彼らはマクロフアージ中での
HTLV−III/LAVの複製は彼らが調べた条件で完全に生産
的であることを示した（Science,233巻、1986年、215
頁）。
Salahuddinらは試験管内で肺マクロフアージがHTLV−
IIIに感染し、このレトロウイルスの植物病的効果に対
して感受性が低く、これは組織マクロフアージが体内に
於いてHILV−IIIの有効な貯蔵庫と考えられることを示
唆している。
IIIに感染し、このレトロウイルスの植物病的効果に対
して感受性が低く、これは組織マクロフアージが体内に
於いてHILV−IIIの有効な貯蔵庫と考えられることを示
唆している。
Ho D.D.らは正常血液由来の単核／マクロフアージが
試験管内で後天性免疫不全症候群の原因物質であるヒト
Ｔリンパ趨向性ウイルスによる感染に感受性であること
を観察している。さらに、HTLV−IIIに感染した患者の
単球／マクロフアージよりこのウイルスが回収された。
従つて、HTLV−IIIに感染した単球／マクロフアージが
標的器官へのウイルスの伝播のための運搬役として、ま
たウイルス維持のための貯蔵庫として、ビスナウイルス
および山羊の関接脳炎ウイルスを含む他のレンチウイル
スと同様にその役割を果しているものと推測された。
試験管内で後天性免疫不全症候群の原因物質であるヒト
Ｔリンパ趨向性ウイルスによる感染に感受性であること
を観察している。さらに、HTLV−IIIに感染した患者の
単球／マクロフアージよりこのウイルスが回収された。
従つて、HTLV−IIIに感染した単球／マクロフアージが
標的器官へのウイルスの伝播のための運搬役として、ま
たウイルス維持のための貯蔵庫として、ビスナウイルス
および山羊の関接脳炎ウイルスを含む他のレンチウイル
スと同様にその役割を果しているものと推測された。
全ての感染性HIVを殺すことが出来、或いはその複製
を完全に阻止できる（そして同時に毒性プロフイルが容
認できるもの）ような抗ウイルス剤が望まれるのである
が、現状はそのような薬剤は入手できない。
を完全に阻止できる（そして同時に毒性プロフイルが容
認できるもの）ような抗ウイルス剤が望まれるのである
が、現状はそのような薬剤は入手できない。
AIDSの発病に於いてマクロフアージが果している役割
が次第に明かになるに従い、有効な抗ウイルス剤の戦略
のためには感染したマクロフアージに対して作用し、こ
れらの細胞の感染を阻止することが必要である。現在FD
AがAIDS治療のために承認している抗ウイルス剤はアジ
ドチミジン（AZT）およびペンタミジンイセチオネート
（PENTAM300）のみである。以下に示すように、AZTはマ
クロフアージの感染阻害または感染したマクロフアージ
からのHIV産生の調節阻害には全く有効でない。長期管
に亘るAZTの投与は貧血、輸血の必要、白血球減少およ
び好中球減少のような好ましくない副作用を起させる。
が次第に明かになるに従い、有効な抗ウイルス剤の戦略
のためには感染したマクロフアージに対して作用し、こ
れらの細胞の感染を阻止することが必要である。現在FD
AがAIDS治療のために承認している抗ウイルス剤はアジ
ドチミジン（AZT）およびペンタミジンイセチオネート
（PENTAM300）のみである。以下に示すように、AZTはマ
クロフアージの感染阻害または感染したマクロフアージ
からのHIV産生の調節阻害には全く有効でない。長期管
に亘るAZTの投与は貧血、輸血の必要、白血球減少およ
び好中球減少のような好ましくない副作用を起させる。
抗ウイルス性化合物の大部分は、例えばAZTのように
ヌクレオシド類である。
ヌクレオシド類である。
多くの17−ケトステロイド類はホルモンとして作用
し、性ホルモンおよびその前駆体や代謝を調節するホル
モン等がある。デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）
はアンドロジエン類およびエストロジエン類の前駆体で
ある17−ケトステロイドであり、さらに重要な代謝効果
を有する。代謝上の影響は、例えばグリーコース−６−
りん酸デヒドロゲナーゼおよびNADHオキシダーゼのよう
な酵素に対する阻害効果に起因する。さらにDHEAは核分
裂活性および膜透過に対する阻害効果も有する（Jiri S
onka,Acta Universitatis Carolinae Medica Monograph
ia LXXI−1976年）。DHEAのグルコース−６−りん酸デ
ヒドロゲナーゼおよびNADHオキシダーゼのような酵素に
対する影響は、先ずペントース回路およびチトクローム
系の阻害へと続き、これらはいずれも生合成過程、特に
組織の増殖および再生に必要な構成物質およびエネルギ
ーの供給を制限する。生育の一つの重要な条件は十分な
エネルギー（ATP）および該酸合成に必要な構成成分の
供給である。DHEAはNADHオキシダーゼおよびグリコース
−６−りん酸デヒドロゲナーゼの阻害剤として、これら
二つのプロセスを調節する。DHEAはある種の代謝疾患お
よび肝硬変を抑制し、虚血性心疾患、特に狭心症の痛み
を組織呼吸を制限することにより軽減する。DHEAは閉経
期、感情不安定性、うつ病およびストレスの治療に使用
されてきている。
し、性ホルモンおよびその前駆体や代謝を調節するホル
モン等がある。デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）
はアンドロジエン類およびエストロジエン類の前駆体で
ある17−ケトステロイドであり、さらに重要な代謝効果
を有する。代謝上の影響は、例えばグリーコース−６−
りん酸デヒドロゲナーゼおよびNADHオキシダーゼのよう
な酵素に対する阻害効果に起因する。さらにDHEAは核分
裂活性および膜透過に対する阻害効果も有する（Jiri S
onka,Acta Universitatis Carolinae Medica Monograph
ia LXXI−1976年）。DHEAのグルコース−６−りん酸デ
ヒドロゲナーゼおよびNADHオキシダーゼのような酵素に
対する影響は、先ずペントース回路およびチトクローム
系の阻害へと続き、これらはいずれも生合成過程、特に
組織の増殖および再生に必要な構成物質およびエネルギ
ーの供給を制限する。生育の一つの重要な条件は十分な
エネルギー（ATP）および該酸合成に必要な構成成分の
供給である。DHEAはNADHオキシダーゼおよびグリコース
−６−りん酸デヒドロゲナーゼの阻害剤として、これら
二つのプロセスを調節する。DHEAはある種の代謝疾患お
よび肝硬変を抑制し、虚血性心疾患、特に狭心症の痛み
を組織呼吸を制限することにより軽減する。DHEAは閉経
期、感情不安定性、うつ病およびストレスの治療に使用
されてきている。
グリコース−６−りん酸デヒトロゲナーゼに遺伝的に
欠陥のある人はフアルシパルム（Falciparum）性マラリ
アに比較的抵抗性があり赤血球中の原虫数が正常人より
も低い（Motulskl,A.G.,1985年、“The Role of Natura
l Selcction in Human Evolution"中、Salzano,S.編
集、オランダ、アムステルダム;271頁；およびLuzzato,
L.ら、Science,164巻、839頁、1969年）。
欠陥のある人はフアルシパルム（Falciparum）性マラリ
アに比較的抵抗性があり赤血球中の原虫数が正常人より
も低い（Motulskl,A.G.,1985年、“The Role of Natura
l Selcction in Human Evolution"中、Salzano,S.編
集、オランダ、アムステルダム;271頁；およびLuzzato,
L.ら、Science,164巻、839頁、1969年）。
DHEAおよびその関連化合物は10−100μＭの濃度でエ
プスタイン−バールウイルス（ヘルペスウイルス）に感
染したヒト末梢血液単核（PBM）細胞のコロニー形成能
を減少させることが出来る（Carcinogenesis,2巻、883
−886頁、1981年）。
プスタイン−バールウイルス（ヘルペスウイルス）に感
染したヒト末梢血液単核（PBM）細胞のコロニー形成能
を減少させることが出来る（Carcinogenesis,2巻、883
−886頁、1981年）。
DHEAはまた補体活性化を阻害し、従つて遺伝性脈管神
経症性浮腫の予防に有用である（Hidvegiら、Complemen
t １巻;201頁、1984年）。DHEAまたは全身系狼瘡紅斑
（SLE）のネズミモデルに於ける自己抗体産生を阻害
し、AIDS全盛の特徴の多くはSLEの特徴と類似している
と考えられている（Lucasら、J.Clin.Invest.,75巻;209
1頁、1985年）。
経症性浮腫の予防に有用である（Hidvegiら、Complemen
t １巻;201頁、1984年）。DHEAまたは全身系狼瘡紅斑
（SLE）のネズミモデルに於ける自己抗体産生を阻害
し、AIDS全盛の特徴の多くはSLEの特徴と類似している
と考えられている（Lucasら、J.Clin.Invest.,75巻;209
1頁、1985年）。
本発明によると、レトロウイルス感染、またはその合
併症或いはその結果の予防および治療に使用する化合物
で、一般式（Ｉ）で示されるものが提供される。
併症或いはその結果の予防および治療に使用する化合物
で、一般式（Ｉ）で示されるものが提供される。
但し、Ｒは水素または臭素原子でR1は水素原子、SO2O
M基、但しＭは水素またはナトリウム原子；スルフアチ
ド基； またはフオスフアチド基、但し、R2およびR3 は同じでも異なつていてもよく、それぞれ炭素数１から
14の直鎖または分枝鎖アルキル基であり；またはグルク
ロニド基であり； 破線は任意に二重結合を表わし、５位の水素原子はα
−またはβ−の立体配位、或いは両者の混合物である。
M基、但しＭは水素またはナトリウム原子；スルフアチ
ド基； またはフオスフアチド基、但し、R2およびR3 は同じでも異なつていてもよく、それぞれ炭素数１から
14の直鎖または分枝鎖アルキル基であり；またはグルク
ロニド基であり； 破線は任意に二重結合を表わし、５位の水素原子はα
−またはβ−の立体配位、或いは両者の混合物である。
好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物でＲおよびR1はそ
れぞれ水素である。特に好ましい化合物はＲおよびR1が
それぞれ水素であり、二重結合が存在するデヒドロエピ
アンドロステロである。
れぞれ水素である。特に好ましい化合物はＲおよびR1が
それぞれ水素であり、二重結合が存在するデヒドロエピ
アンドロステロである。
さらに本発明の態様として、ＲがBrでR1がＨであり、
二重結合が存在する16α−プロモエピアンドロステロン
である化合物がある。さらに本発明の態様としては、化
合物はＲおよびR1がそれぞれ水素であつて二重結合が存
在しないエチオコラノロンである。
二重結合が存在する16α−プロモエピアンドロステロン
である化合物がある。さらに本発明の態様としては、化
合物はＲおよびR1がそれぞれ水素であつて二重結合が存
在しないエチオコラノロンである。
その他の好ましい化合物は、ＲがＨでR1がSO2・OM、
但しＭは既に定義したとおり、であつて二重結合が存在
するデヒドロエピアンドロステロン硫酸、および５β−
アンドロスタン−３β−オール−17−オンである。
但しＭは既に定義したとおり、であつて二重結合が存在
するデヒドロエピアンドロステロン硫酸、および５β−
アンドロスタン−３β−オール−17−オンである。
化合物はまた、ＲがＨであつてR1がスルフアチド、ホ
スフアチドまたはグルクロニド基で二重結合が存在する
デヒドロエピアンドロステロンスルフアチド、ホスフア
チドまたはグルクロニドから選択される。
スフアチドまたはグルクロニド基で二重結合が存在する
デヒドロエピアンドロステロンスルフアチド、ホスフア
チドまたはグルクロニドから選択される。
さらに本発明は、レトロウイルス感染、またはその合
併症或いその結果の予防および治療に使用するための、
（Ｉ）式で示される化合物の少なくとも一つの予防また
は治療有効量を活性成分として含有する医薬製剤を提供
する。
併症或いその結果の予防および治療に使用するための、
（Ｉ）式で示される化合物の少なくとも一つの予防また
は治療有効量を活性成分として含有する医薬製剤を提供
する。
本発明による医薬製剤は局所投与または全身投与され
る。全身投与という場合、活性成分の有効量が血中に、
または投与部位から遠隔な部位に現われるようないかな
る方法または投与経路をも意味する。
る。全身投与という場合、活性成分の有効量が血中に、
または投与部位から遠隔な部位に現われるようないかな
る方法または投与経路をも意味する。
本発明による全身投与のための医薬製剤は内服用、注
射用または局所投与用に製剤化される。実際にはこれら
の３種の製剤が活性成分の全身投与を達成するのに同時
に使用できる。
射用または局所投与用に製剤化される。実際にはこれら
の３種の製剤が活性成分の全身投与を達成するのに同時
に使用できる。
経口投与に適した製剤には硬または軟ゼラチンカプセ
ル、糖衣丸、丸剤、被覆錠剤を含む錠剤、エリキシル、
けん濁シロツプまたは吸入薬およびこれらの調節除放性
製剤などがある。
ル、糖衣丸、丸剤、被覆錠剤を含む錠剤、エリキシル、
けん濁シロツプまたは吸入薬およびこれらの調節除放性
製剤などがある。
固型の製剤としては経口投与用に製剤化したもの以外
に肛門坐薬がある。
に肛門坐薬がある。
一般式（Ｉ）で示される化合物はまた移植の形態でも
投与できる。
投与できる。
局所投与に適した製剤としては、クリーム、ゲル、ゼ
リー、粘張液、ペーストおよび軟こうなどがある。化合
物は、例えば全身投与を達成できるような経皮貼剤など
経皮投与用に製剤化することも出来る。
リー、粘張液、ペーストおよび軟こうなどがある。化合
物は、例えば全身投与を達成できるような経皮貼剤など
経皮投与用に製剤化することも出来る。
適当な注射用溶液としては静脈注射、皮下注射および
筋肉注射用溶液がある。
筋肉注射用溶液がある。
（Ｉ）式の化合物はまた注射溶液として或いは鼻内吸
入または鼻内噴霧として投与できる。
入または鼻内噴霧として投与できる。
本発明による医薬製剤は１から1,000μｇの活性成分
を含む単位投与量で投与する。好ましくは、各単位投与
量は50から500μｇの活性成分を含有する。
を含む単位投与量で投与する。好ましくは、各単位投与
量は50から500μｇの活性成分を含有する。
本発明の一つの態様として、（Ｉ）式の化合物は一日
当り１単位投与量から10単位投与量の割合で投与され
る。本発明に従うと、（Ｉ）式の化合物は少なくとも５
日間連続して、また場合によつては生在している間投与
される。
当り１単位投与量から10単位投与量の割合で投与され
る。本発明に従うと、（Ｉ）式の化合物は少なくとも５
日間連続して、また場合によつては生在している間投与
される。
さらに、本発明はレトロウイルス感染、または合併症
或いはその結果の予防および治療に使用する医薬品の製
造への（Ｉ）式の化合物の使用を提供する。
或いはその結果の予防および治療に使用する医薬品の製
造への（Ｉ）式の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、（Ｉ）式の化合物を含有する医薬製剤
の治療有効量を患者に投与することより成る、ヒトおよ
びヒト以外の患者のレトロウイルス感染を処置する方法
を提供する。
の治療有効量を患者に投与することより成る、ヒトおよ
びヒト以外の患者のレトロウイルス感染を処置する方法
を提供する。
本発明はさらに、（Ｉ）式の化合物を含有する医薬製
剤の予防有効量を患者に投与することより成る、ヒトお
よびヒト以外の患者のレトロウイルス感染を予防する方
法を提供する。
剤の予防有効量を患者に投与することより成る、ヒトお
よびヒト以外の患者のレトロウイルス感染を予防する方
法を提供する。
上に示し、定義した（Ｉ）式の化合物は特にHIV感
染、或いは合併症またはその結果の予防および治療に特
に有用である。
染、或いは合併症またはその結果の予防および治療に特
に有用である。
本発明の他の態様として、後天性免疫不全症候群（AI
DS）患者に（Ｉ）式の化合物の予防或いは治療有効量ま
たはそれを含む医薬製剤を投与することより成るAIDSの
予防および治療法を提供する。
DS）患者に（Ｉ）式の化合物の予防或いは治療有効量ま
たはそれを含む医薬製剤を投与することより成るAIDSの
予防および治療法を提供する。
さらに本発明の態様として、後天性免疫不全症候群関
連コプレツクス（ARC）の患者に（Ｉ）式の化合物の予
防或いは治療有効量またはそれを含む医薬製剤を投与す
ることより成るARCの予防および治療の方法を提供す
る。
連コプレツクス（ARC）の患者に（Ｉ）式の化合物の予
防或いは治療有効量またはそれを含む医薬製剤を投与す
ることより成るARCの予防および治療の方法を提供す
る。
（Ｉ）式の化合物はまた、レトロウイルス感染、或い
は合併症またはその結果の予防および治療に於いて免疫
系の追加免疫或いは免疫調節剤と一緒にまたは組み合せ
て使用できる。ここでは免疫調節によるブースターは骨
髄によるＴ−細胞の産生を高めるために使用する。
は合併症またはその結果の予防および治療に於いて免疫
系の追加免疫或いは免疫調節剤と一緒にまたは組み合せ
て使用できる。ここでは免疫調節によるブースターは骨
髄によるＴ−細胞の産生を高めるために使用する。
免疫調節剤は、（Ｉ）式の該化合物を投与する前にＴ
−細胞の産生を安定化し、或いは増加するのに十分な量
を投与する。特に、免疫調節剤はＴ−細胞の産生速度が
安定し、または増加開始するまで投与する。
−細胞の産生を安定化し、或いは増加するのに十分な量
を投与する。特に、免疫調節剤はＴ−細胞の産生速度が
安定し、または増加開始するまで投与する。
（Ｉ）式の化合物は一つの投与適量の形態または別の
投与適量形態として組み合せることが出来る。
投与適量形態として組み合せることが出来る。
本発明に従つて使用する適当な免疫系ブースターまた
は免疫調節剤は、ABPP（ブロピリミン）;DuPont/HEM研
究所により開発されたAmpligen（ミスマツチRNA）;Adva
nce Biotherapy and Conceptsにより製造された抗−ヒ
トα−インターフエロン抗体；抗−AIDS抗体（Nisshon
Food）;AS−101（重金属ベースの免疫促進剤）；アスコ
ルビン酸およびその誘導体；β−インターフエロン;Car
rosyn（ポロマン１酢酸）；ベーリンガー・マンハイム
製のCiamexon;アメリカ・サイアナミツド社製のCL246,7
38;サンドおよびジエネテイツクス研究所により製造さ
れたコロニー促進因子（GM−CSF）；ジニトロクロロベ
ンゼン（DNCB）；α−インターフエロン；γ−インター
フエロン；グルカン；バイエル社製のHyperimue（ガン
マグロブリン）;IMREGにより製造されたIMREG−１（白
血球透析物）およびIMREG−2;Institut Merieux社製イ
ムチオール（ジエチルチオカルバミンナトリウム）;Cet
us Corporation,Hoffmann−La RocheおよびImmunexによ
り製造されたインターリユーキン−１、インターリユー
キン−2;イソプリノシン（イノシンプラノベツクス）；
三共製のクレスチン；ヤクルト本社により開発されたLC
−9018;味の素／山之内により製造されたレンチナン;Fo
urnierにより製造されたLF−1695;TNI製薬およびシグマ
化学により製造されたMET−ENK（メチオニン−エンケフ
アリン）；ミノフアゲンC;チバガイギー社製のMTP−PE
（ムラミルトリペプチド）;Du Pont社製のトレキサン
（ナルトレキソン）；ノイトロピン；日本シンガクによ
り開発されたRNA免疫調節剤；シヨカイコトおよび朝鮮
人参；胸腺液性因子;Oriho製薬社製のTP−５（チモペン
チン）；サイモシンフラクシヨン５およびサイモシン1;
チモステイムリン；ジネンテツク社製のTNF（腫瘍壊死
因子）；およびビタミンＢ調製剤から選択される。
は免疫調節剤は、ABPP（ブロピリミン）;DuPont/HEM研
究所により開発されたAmpligen（ミスマツチRNA）;Adva
nce Biotherapy and Conceptsにより製造された抗−ヒ
トα−インターフエロン抗体；抗−AIDS抗体（Nisshon
Food）;AS−101（重金属ベースの免疫促進剤）；アスコ
ルビン酸およびその誘導体；β−インターフエロン;Car
rosyn（ポロマン１酢酸）；ベーリンガー・マンハイム
製のCiamexon;アメリカ・サイアナミツド社製のCL246,7
38;サンドおよびジエネテイツクス研究所により製造さ
れたコロニー促進因子（GM−CSF）；ジニトロクロロベ
ンゼン（DNCB）；α−インターフエロン；γ−インター
フエロン；グルカン；バイエル社製のHyperimue（ガン
マグロブリン）;IMREGにより製造されたIMREG−１（白
血球透析物）およびIMREG−2;Institut Merieux社製イ
ムチオール（ジエチルチオカルバミンナトリウム）;Cet
us Corporation,Hoffmann−La RocheおよびImmunexによ
り製造されたインターリユーキン−１、インターリユー
キン−2;イソプリノシン（イノシンプラノベツクス）；
三共製のクレスチン；ヤクルト本社により開発されたLC
−9018;味の素／山之内により製造されたレンチナン;Fo
urnierにより製造されたLF−1695;TNI製薬およびシグマ
化学により製造されたMET−ENK（メチオニン−エンケフ
アリン）；ミノフアゲンC;チバガイギー社製のMTP−PE
（ムラミルトリペプチド）;Du Pont社製のトレキサン
（ナルトレキソン）；ノイトロピン；日本シンガクによ
り開発されたRNA免疫調節剤；シヨカイコトおよび朝鮮
人参；胸腺液性因子;Oriho製薬社製のTP−５（チモペン
チン）；サイモシンフラクシヨン５およびサイモシン1;
チモステイムリン；ジネンテツク社製のTNF（腫瘍壊死
因子）；およびビタミンＢ調製剤から選択される。
上述の免疫調製剤の大部分は経口投与される。ジニト
ロクロロベンゼンは通常患者の皮膚にぬつて局所投与さ
れる。
ロクロロベンゼンは通常患者の皮膚にぬつて局所投与さ
れる。
従つて、本発明は（Ｉ）式の化合物と有効量の免疫系
ブースターまたは免疫調節剤とから成る医薬製剤をも提
供する。
ブースターまたは免疫調節剤とから成る医薬製剤をも提
供する。
本発明はさらに、レトロウイルス感染、或いは合併症
やその結果の予防および治療のために抗ウイルス剤と組
み合わせて使用する（Ｉ）式の化合物を提供する。
やその結果の予防および治療のために抗ウイルス剤と組
み合わせて使用する（Ｉ）式の化合物を提供する。
（Ｉ）式の化合物および抗ウイルス剤は一つの投与適
量の形態として或いは別の投与適量形態として組み合せ
る。
量の形態として或いは別の投与適量形態として組み合せ
る。
適当な抗ウイルス剤としては、Ethigen Corporation
およびMatrix Research Labratoriesにより製造されるA
L−721（脂質混合物）；アンホテリシンＢメチルエステ
ル;Du Pout/HEM Researchにより開発されたAmpligen
（ミスマツチRNA）；抗−AIDS抗体（Nisshon Food）;AS
−101（重金属ベースの免疫促進剤）;Burroughs Wellco
meにより製造されるAZT（アジドチミジン／レトロビー
ル／ジドブジン）;Triton Biosciences（シエルオイ
ル）により製造されるBetaseron（β−インターフエロ
ン）；ブチル化ヒドロキシトルエン;Carrosyn（ポリマ
ン１酢酸）Castonospermine;Contracan（ステアリン酸
誘導体）;Pharmelac社製のCreme Pharmatex（塩化ベン
ズアルコニウムを含有）;CS−87（ジゾブジンの５位非
置換誘導体;Syntex Corporation製のCytovene（ガンシ
クロビール）;Hoffmann−La Roche社製のDDC（ジデオキ
シシチジン）および他のヌクレオシドアナログ；硫酸デ
キストラン;Carter−WallisおよびDegussa製薬により製
造されるＤ−ペニシラミン（３−メルカプト−Ｄ−バリ
ン）;Astra AB社製のFoscarnet（トリソジウムホスフオ
ノフオルメート）;Leo Lovensにより製造されるフシジ
ン酸；グリシルリジン（カンゾウ根の成分）;Rhone Pou
lenc Santeにより製造されるHPA−23（アンモニウム−2
1−タングスト−９−アンチモネート）;Porton Product
s Internationalにより開発されたヒト免疫ウイルス抗
ウイルス剤;Merrell Dowにより製造されるオルニジル
（エフルオルニチン）；ノノキシノール;Lypho Medによ
り製造されるペンタミジンイセチオネート（PENTAM30
0）;Peninsula Laboratoriesにより製造されるペプチド
Ｔ（オクタペプチド配列）;Park−Davis（Warner−Lamb
er Company）により市販されているPhenytoin;リバビリ
ン（Ribavirin）;Adria Laboratoriesにより製造されて
いるリフアブチン（Rifabutin）（アンサマイシン）;Bi
ogen,GenentechおよびSmith kline＆Frenchにより製造
されるrST4（組換え可溶性T4）;Warner−Lambert Compa
nyにより製造されるトリメトレキセート；三和化学によ
り製造されるSK−818（ゲルマニウム由来の抗ウイルス
剤）;Miles Pharmaceuticals社製のスラミンおよびその
アナログ類;Ueno Fine Chemicals Industryの製造するU
A001、Burrughs Wellcomeが製造するウエルフエロン
（α−インターフエロン）;Burroughs Wellcomeにより
製造されるゾビレツクス（アシクロビール）などがあ
る。
およびMatrix Research Labratoriesにより製造されるA
L−721（脂質混合物）；アンホテリシンＢメチルエステ
ル;Du Pout/HEM Researchにより開発されたAmpligen
（ミスマツチRNA）；抗−AIDS抗体（Nisshon Food）;AS
−101（重金属ベースの免疫促進剤）;Burroughs Wellco
meにより製造されるAZT（アジドチミジン／レトロビー
ル／ジドブジン）;Triton Biosciences（シエルオイ
ル）により製造されるBetaseron（β−インターフエロ
ン）；ブチル化ヒドロキシトルエン;Carrosyn（ポリマ
ン１酢酸）Castonospermine;Contracan（ステアリン酸
誘導体）;Pharmelac社製のCreme Pharmatex（塩化ベン
ズアルコニウムを含有）;CS−87（ジゾブジンの５位非
置換誘導体;Syntex Corporation製のCytovene（ガンシ
クロビール）;Hoffmann−La Roche社製のDDC（ジデオキ
シシチジン）および他のヌクレオシドアナログ；硫酸デ
キストラン;Carter−WallisおよびDegussa製薬により製
造されるＤ−ペニシラミン（３−メルカプト−Ｄ−バリ
ン）;Astra AB社製のFoscarnet（トリソジウムホスフオ
ノフオルメート）;Leo Lovensにより製造されるフシジ
ン酸；グリシルリジン（カンゾウ根の成分）;Rhone Pou
lenc Santeにより製造されるHPA−23（アンモニウム−2
1−タングスト−９−アンチモネート）;Porton Product
s Internationalにより開発されたヒト免疫ウイルス抗
ウイルス剤;Merrell Dowにより製造されるオルニジル
（エフルオルニチン）；ノノキシノール;Lypho Medによ
り製造されるペンタミジンイセチオネート（PENTAM30
0）;Peninsula Laboratoriesにより製造されるペプチド
Ｔ（オクタペプチド配列）;Park−Davis（Warner−Lamb
er Company）により市販されているPhenytoin;リバビリ
ン（Ribavirin）;Adria Laboratoriesにより製造されて
いるリフアブチン（Rifabutin）（アンサマイシン）;Bi
ogen,GenentechおよびSmith kline＆Frenchにより製造
されるrST4（組換え可溶性T4）;Warner−Lambert Compa
nyにより製造されるトリメトレキセート；三和化学によ
り製造されるSK−818（ゲルマニウム由来の抗ウイルス
剤）;Miles Pharmaceuticals社製のスラミンおよびその
アナログ類;Ueno Fine Chemicals Industryの製造するU
A001、Burrughs Wellcomeが製造するウエルフエロン
（α−インターフエロン）;Burroughs Wellcomeにより
製造されるゾビレツクス（アシクロビール）などがあ
る。
上述の抗ウイルス剤の中には既に本発明による式
（Ｉ）の化合物と一緒に使用する免疫調節剤として挙げ
たものもある。例えば、イソプリノシンは免疫調節剤と
して作用することが知られているが、抗ウイルス性も示
す。本明細書で使用する「抗ウイルス」という用語はレ
トロウイルスの細胞内への浸入を阻止するものも含んで
いる。
（Ｉ）の化合物と一緒に使用する免疫調節剤として挙げ
たものもある。例えば、イソプリノシンは免疫調節剤と
して作用することが知られているが、抗ウイルス性も示
す。本明細書で使用する「抗ウイルス」という用語はレ
トロウイルスの細胞内への浸入を阻止するものも含んで
いる。
本発明はまたAIDS関連の日和見感染の予防および治療
に有用な薬剤と一緒に同時にまたは組合せて使用する式
（Ｉ）の化合物を提供する。
に有用な薬剤と一緒に同時にまたは組合せて使用する式
（Ｉ）の化合物を提供する。
以下に示すように、（Ｉ）式で示される化合物は特に
レトロウイルスの阻害剤、特にHIVのマクロフアージ中
での阻害剤として適している。
レトロウイルスの阻害剤、特にHIVのマクロフアージ中
での阻害剤として適している。
図面の説明 第１図は本発明に従つて用いたＡおよびＢと命令した
２種の化合物の濃度に対するVB腫瘍細胞株中での細胞傷
害効果をパーセントで示したものである。
２種の化合物の濃度に対するVB腫瘍細胞株中での細胞傷
害効果をパーセントで示したものである。
第２図はＡおよびＢと呼ぶ２種の化合物を本発明に従
つて使用した時の活性化末梢血液リンパ球中でのp24発
現のパーセントを薬物濃度に対して示したものである。
つて使用した時の活性化末梢血液リンパ球中でのp24発
現のパーセントを薬物濃度に対して示したものである。
第３図はＡおよびＢと呼ぶ２種の化合物を本発明に従
つて使用した時のヒトマクロフアージ中でのp24発現パ
ーセントを薬物濃度に対して示したものである。
つて使用した時のヒトマクロフアージ中でのp24発現パ
ーセントを薬物濃度に対して示したものである。
第４図はＡおよびＢと呼ぶ２種の化合物を本発明に従
つて使用した時のHIV感染のマクロフアージ中でのp24発
現パーセントを薬物濃度に対して示したものである。
つて使用した時のHIV感染のマクロフアージ中でのp24発
現パーセントを薬物濃度に対して示したものである。
第５図はＡおよびＢと呼ぶ２つの化合物を本発明に従
つて使用した時の慢性感染ヒトマクロフアージ中でのp2
4発現のパーセントを薬物濃度に対して示したものであ
る。
つて使用した時の慢性感染ヒトマクロフアージ中でのp2
4発現のパーセントを薬物濃度に対して示したものであ
る。
本発明はさらに以下の実施例によつて説明される。
以下の実施例１から７では化合物Ａはデヒドロエピア
ンドロステロンで化合物Ｂは16α−ブロモエピアンドロ
ステロンを表わす。
ンドロステロンで化合物Ｂは16α−ブロモエピアンドロ
ステロンを表わす。
実施例１から７で使用する材料および実施する分析お
よびアツセイは次のとおりである。
よびアツセイは次のとおりである。
1.HIVの由来：実施例１から７で抗ウイルス効果を分析
するのに３種のHIV亜株を使用した:H9細胞株の組織培養
で現在増殖させているHIVのHTLV−III株；ヒトマクロフ
アージに感染することがわかつている継代数の低い株で
あるHIV−DV;およびサンフランシスコのDr.Jay Levyに
よつて最初に単離されたARV−2HIV株である。３株共サ
ンフランシスコGeneral HospitalのTissue Culture Lab
oratory of the AIDS Activity Divisionに於いて1ml当
り10-4から10-6感染単位のタイターが得られるまで増殖
させた。
するのに３種のHIV亜株を使用した:H9細胞株の組織培養
で現在増殖させているHIVのHTLV−III株；ヒトマクロフ
アージに感染することがわかつている継代数の低い株で
あるHIV−DV;およびサンフランシスコのDr.Jay Levyに
よつて最初に単離されたARV−2HIV株である。３株共サ
ンフランシスコGeneral HospitalのTissue Culture Lab
oratory of the AIDS Activity Divisionに於いて1ml当
り10-4から10-6感染単位のタイターが得られるまで増殖
させた。
2.細胞の由来：実施例１で使用するVB細胞株はHIVによ
る感染に高い感受性を示すＴリンパ腫細胞で、高レベル
の細胞表層CD4分子を発現する。この細胞株は今まで調
べた全てのHIV株の感染後２日以内にシンシチアを形成
する。H9細胞株は本質的に全てのHIV株による感染に感
受性であるＴ細胞ALLであるが、シンシチア細胞を形成
しない。これはシンシチア形成なしで感染を免疫蛍光ア
ツセイによつて定量するために使用される。HXB/H9細胞
株（実施例６）を慢性的にHIVのHTLV−III株を産生する
H9細胞群で、慢性感染細胞株に対する抗ウイルス効果を
試験する実験に使用する。ヒトマクロフアージは血液銀
行からバツフイコートとして、或いは白血球泳動調製物
として入手した末梢血液単核細胞より調製した。Crowe
ら、前述、は免疫細胞蛍光写真法による分析を用いてHI
V感染および感染阻害を定量するアツセイ系を考案し
た。マクロフアージでのHIV感染を定量するために、マ
クロフアジをテフロン（商標）製培養器中で培養し、６
ケ月間までマクロフアージを試験管内液体培養をする。
次に細胞表層および原形質の免疫蛍光染色を行ない、マ
クロフアージ中の抗原をフローサイトメトリーにより定
量する。
る感染に高い感受性を示すＴリンパ腫細胞で、高レベル
の細胞表層CD4分子を発現する。この細胞株は今まで調
べた全てのHIV株の感染後２日以内にシンシチアを形成
する。H9細胞株は本質的に全てのHIV株による感染に感
受性であるＴ細胞ALLであるが、シンシチア細胞を形成
しない。これはシンシチア形成なしで感染を免疫蛍光ア
ツセイによつて定量するために使用される。HXB/H9細胞
株（実施例６）を慢性的にHIVのHTLV−III株を産生する
H9細胞群で、慢性感染細胞株に対する抗ウイルス効果を
試験する実験に使用する。ヒトマクロフアージは血液銀
行からバツフイコートとして、或いは白血球泳動調製物
として入手した末梢血液単核細胞より調製した。Crowe
ら、前述、は免疫細胞蛍光写真法による分析を用いてHI
V感染および感染阻害を定量するアツセイ系を考案し
た。マクロフアージでのHIV感染を定量するために、マ
クロフアジをテフロン（商標）製培養器中で培養し、６
ケ月間までマクロフアージを試験管内液体培養をする。
次に細胞表層および原形質の免疫蛍光染色を行ない、マ
クロフアージ中の抗原をフローサイトメトリーにより定
量する。
3.フローサイトメトリー:HIV感染試料の分析にはバイオ
ハザード封じ込めフローセルを装備したOriho Cytofluo
rgraf II−Ｓ（商標）を用いた.HIVp24抗原はマウスの
モノクローナル抗−p24（du Pont）を使用して検出し、
マウス抗体はFITC結合ヤギ抗−マウスIgGを用いて同定
した。
ハザード封じ込めフローセルを装備したOriho Cytofluo
rgraf II−Ｓ（商標）を用いた.HIVp24抗原はマウスの
モノクローナル抗−p24（du Pont）を使用して検出し、
マウス抗体はFITC結合ヤギ抗−マウスIgGを用いて同定
した。
4.HIV可溶性p24抗原の検出：可溶性p24高原はAbbott社
製HIV坑原検出システムにより測定した。
製HIV坑原検出システムにより測定した。
5.急性感染の阻害：急性感染の阻害を試験するために以
下のようなアツセイを利用した。
下のようなアツセイを利用した。
ａ） 感染倍率が１で急性に感染したVB細胞に於ける多
核巨大細胞の形成の阻害を、各種濃度の薬剤存在下およ
び非存在下で感染２日後に多核巨大細胞形成として測定
する。（遊離ウイルスは室温にて１時間の前インキユベ
ーシヨン後に洗滌除去する）。モノクローナル抗体、抗
−Leu 3aはシンシチウム細胞の形成を完全に阻止し、こ
れを感染阻害の陽性対照として使用した。上澄液も単離
してHIVp24抗原を定量した。処理細胞培養中の感染性ウ
イルスも上述のシンシチウムアツセイを行なつて測定し
た。
核巨大細胞の形成の阻害を、各種濃度の薬剤存在下およ
び非存在下で感染２日後に多核巨大細胞形成として測定
する。（遊離ウイルスは室温にて１時間の前インキユベ
ーシヨン後に洗滌除去する）。モノクローナル抗体、抗
−Leu 3aはシンシチウム細胞の形成を完全に阻止し、こ
れを感染阻害の陽性対照として使用した。上澄液も単離
してHIVp24抗原を定量した。処理細胞培養中の感染性ウ
イルスも上述のシンシチウムアツセイを行なつて測定し
た。
ｂ） VBTリンパ腫細胞株は、HIV誘導性細胞傷害効果の
点では末梢血液CD4陽性Ｔリンパ球と同じような挙動を
するが、リンパ細胞がVB細胞株よりも化合物ＡおよびＢ
に対して感受性が低いかどうかを調べるために、植物性
血球凝集素（PHA）で活性化したリンパ細胞に対して上
述の実験を行なつた。このアツセイ系では、感染リンパ
細胞培養中に多核巨大細胞が出現した時点で、上澄液に
ついてHIVp24抗体の存在を分析し、指示VBリンパ腫細胞
を用いて各時点の感染ウイルスの力価を測定した。
点では末梢血液CD4陽性Ｔリンパ球と同じような挙動を
するが、リンパ細胞がVB細胞株よりも化合物ＡおよびＢ
に対して感受性が低いかどうかを調べるために、植物性
血球凝集素（PHA）で活性化したリンパ細胞に対して上
述の実験を行なつた。このアツセイ系では、感染リンパ
細胞培養中に多核巨大細胞が出現した時点で、上澄液に
ついてHIVp24抗体の存在を分析し、指示VBリンパ腫細胞
を用いて各時点の感染ウイルスの力価を測定した。
ｃ） 化合物ＡおよびＢにマクロフアージの急性感染を
阻止する効果があるかどうかを試験するために、テフロ
ン培養液中のクロフアージを各種濃度の薬剤存在下およ
び非存在下で感染倍率１にてHIV−DVに感染させた（実
施例３−５）。通常、ヒトマクロフアージでのHIV発現
ピークは初期感染後および10日目にある。従つて、室温
で１時間感染後洗滌し、マクロフアージを種々の濃度の
薬剤に再けん濁してから10日目にマクロフアージをp24
抗原の存在を確認するために染色した。これらのマクロ
フアージの上澄液については可溶性p24および感染ウイ
ルスの存在を上述のようにアツセイした。
阻止する効果があるかどうかを試験するために、テフロ
ン培養液中のクロフアージを各種濃度の薬剤存在下およ
び非存在下で感染倍率１にてHIV−DVに感染させた（実
施例３−５）。通常、ヒトマクロフアージでのHIV発現
ピークは初期感染後および10日目にある。従つて、室温
で１時間感染後洗滌し、マクロフアージを種々の濃度の
薬剤に再けん濁してから10日目にマクロフアージをp24
抗原の存在を確認するために染色した。これらのマクロ
フアージの上澄液については可溶性p24および感染ウイ
ルスの存在を上述のようにアツセイした。
6.慢性感染細胞の分析：化合物ＡおよびＢがマクロフア
ージおよび慢性感染Ｔ細胞中でのHIV発現を阻害するの
に有効かどうかを調べるために、以下の実験を行なつ
た。慢性感染Ｔ細胞株、HXB/H9を種々の濃度の薬剤と４
日間、試験管内で接触させた。４日目にHXB細胞につい
てその原形質内のp24の存在をアツセイし、上澄液につ
いては上述の通りに感染性ウイルスの存在を分析した。
同じ実験を試験管内感染したマクロフアージについても
行ない、サイトフルオロメーターによる分析により慢性
的に感染していることがわかっている。
ージおよび慢性感染Ｔ細胞中でのHIV発現を阻害するの
に有効かどうかを調べるために、以下の実験を行なつ
た。慢性感染Ｔ細胞株、HXB/H9を種々の濃度の薬剤と４
日間、試験管内で接触させた。４日目にHXB細胞につい
てその原形質内のp24の存在をアツセイし、上澄液につ
いては上述の通りに感染性ウイルスの存在を分析した。
同じ実験を試験管内感染したマクロフアージについても
行ない、サイトフルオロメーターによる分析により慢性
的に感染していることがわかっている。
7.化合物ＡおよびＢの標的細胞に対する非特異的毒性の
分析:VB、H9およびHXB細胞を正常ヒトマクロフアージと
同様に、各種濃度の化合物ＡおよびＢと上述のアツセイ
で記載のとおり各細胞株と十分接触できる時間の間接触
させる。細胞数を計測し、トリパンブルー除外アツセイ
により生細胞数対死細胞数を測定する。このような試験
は記載の細胞に対する試験管内有効抗イルス活性に対し
ての非特異的毒性との間の治療係数を決定するのに必要
である（実施例６）。
分析:VB、H9およびHXB細胞を正常ヒトマクロフアージと
同様に、各種濃度の化合物ＡおよびＢと上述のアツセイ
で記載のとおり各細胞株と十分接触できる時間の間接触
させる。細胞数を計測し、トリパンブルー除外アツセイ
により生細胞数対死細胞数を測定する。このような試験
は記載の細胞に対する試験管内有効抗イルス活性に対し
ての非特異的毒性との間の治療係数を決定するのに必要
である（実施例６）。
〈実施例１〉 VB腫瘍細胞株に於けるHIV仲介の細胞病理効果の阻害 化合物ＡおよびＢについて各種濃度に於けるＴリンパ
腫細胞に対する細胞病理効果の阻害を、HIV急性感染後4
8時間後に調べた。第１図は種々の濃度の化合物Ａおよ
びＢと接触させた細胞で観察される細胞病理効果のパー
セントを示す。化合物Ｂの方が化合物ＡよりもHIV仲介
の多核シンシチウム細胞形成阻害の活性が強いことが観
察される。第１図に示す細胞病理効果の数字は２つの実
験の平均値として得られたものである。化合物Ａおよび
Ｂをジメチルスルホキシド（DMSO）で希釈して使用した
次の２つの実験では効果はそれほど顕著でなかつた。後
の実験での効果の低下は薬剤の安定性の問題による可能
性もある。10-4モル濃度で化合物ＢはVBTリンパ腫細胞
株に対して極度な毒性を示し、これは正常末梢血液リン
パ細胞或いはマクロフアージを10-4モル濃度の化合物Ｂ
に接触させた場合には、それぞれ以下の実施例２および
３に示すように、認められない特徴である。
腫細胞に対する細胞病理効果の阻害を、HIV急性感染後4
8時間後に調べた。第１図は種々の濃度の化合物Ａおよ
びＢと接触させた細胞で観察される細胞病理効果のパー
セントを示す。化合物Ｂの方が化合物ＡよりもHIV仲介
の多核シンシチウム細胞形成阻害の活性が強いことが観
察される。第１図に示す細胞病理効果の数字は２つの実
験の平均値として得られたものである。化合物Ａおよび
Ｂをジメチルスルホキシド（DMSO）で希釈して使用した
次の２つの実験では効果はそれほど顕著でなかつた。後
の実験での効果の低下は薬剤の安定性の問題による可能
性もある。10-4モル濃度で化合物ＢはVBTリンパ腫細胞
株に対して極度な毒性を示し、これは正常末梢血液リン
パ細胞或いはマクロフアージを10-4モル濃度の化合物Ｂ
に接触させた場合には、それぞれ以下の実施例２および
３に示すように、認められない特徴である。
〈実施例２〉 活性化した末梢血液リンパ細胞に対するHIV仲介細胞病
理効果の阻害 化合物ＡおよびＢのVBTリンパ腫細胞の感染に対する
効果が活性化末梢血液リンパ細胞（PBC）でも同じよう
に観察されるかどうかを調べるため、２μg/mlのPHAで
活性化しておいたリンパ細胞にHIGを倍率１で感染させ
た。初期感染１時間後に、活性化リンパ細胞を洗滌し、
再けん濁して１週間培養した。初期感染のおよそ７日後
から多核巨大細胞が形成しはじめ、この時、培養上澄液
を採取してHIVp24抗原の存在を試験した。上澄液中への
HIVp24抗原の蓄積は感染細胞でのHIVの産生を表わして
いる。第２図からもわかるように、10-4モル濃度で化合
物ＡおよびＢの両者共p24抗原の生成をある程度阻害
し、10-5モル濃度ではその阻害はやや低下している。PB
L培養でどの薬剤濃度に於いてもはつきりした毒性は認
められなかつた。
理効果の阻害 化合物ＡおよびＢのVBTリンパ腫細胞の感染に対する
効果が活性化末梢血液リンパ細胞（PBC）でも同じよう
に観察されるかどうかを調べるため、２μg/mlのPHAで
活性化しておいたリンパ細胞にHIGを倍率１で感染させ
た。初期感染１時間後に、活性化リンパ細胞を洗滌し、
再けん濁して１週間培養した。初期感染のおよそ７日後
から多核巨大細胞が形成しはじめ、この時、培養上澄液
を採取してHIVp24抗原の存在を試験した。上澄液中への
HIVp24抗原の蓄積は感染細胞でのHIVの産生を表わして
いる。第２図からもわかるように、10-4モル濃度で化合
物ＡおよびＢの両者共p24抗原の生成をある程度阻害
し、10-5モル濃度ではその阻害はやや低下している。PB
L培養でどの薬剤濃度に於いてもはつきりした毒性は認
められなかつた。
実施例３ 正常ヒトマクロフアージに於けるHIV産生の阻害 化合物ＡおよびＢが正常ヒトマクロフアージの感染を
阻害するかどうかを調べるため、各種濃度について急性
感染の阻害および慢性感染マクロフアージでのHIVの発
現阻害を試験した。第３図は感染後洗滌し、１週間の間
増殖的に感染するようにしたマクロフアージの上澄液中
のHIVp24抗原の存在を示す。急性感染（１時間）の後、
細胞を種々の濃度の化合物ＡおよびＢとインキユベート
し、初期感染の７日後に上澄液を採取してp24抗原を定
量した。広範囲の薬剤濃度（10-4から10-8モル濃度）で
実質的な、およそ50％のHIVp24抗原産生の低下が観察さ
れた。化合物ＡおよびＢを溶解するのに必要な濃度のDM
SO（薬剤濃度が10-4モル濃度で、最終DMSO濃度は0.05
％）で処理したマクロフアージは影響がないことから、
これらの効果は化合物ＡおよびＢの作用の結果と思われ
た。
阻害するかどうかを調べるため、各種濃度について急性
感染の阻害および慢性感染マクロフアージでのHIVの発
現阻害を試験した。第３図は感染後洗滌し、１週間の間
増殖的に感染するようにしたマクロフアージの上澄液中
のHIVp24抗原の存在を示す。急性感染（１時間）の後、
細胞を種々の濃度の化合物ＡおよびＢとインキユベート
し、初期感染の７日後に上澄液を採取してp24抗原を定
量した。広範囲の薬剤濃度（10-4から10-8モル濃度）で
実質的な、およそ50％のHIVp24抗原産生の低下が観察さ
れた。化合物ＡおよびＢを溶解するのに必要な濃度のDM
SO（薬剤濃度が10-4モル濃度で、最終DMSO濃度は0.05
％）で処理したマクロフアージは影響がないことから、
これらの効果は化合物ＡおよびＢの作用の結果と思われ
た。
〈実施例４〉 HIV感染マクロフアージに於けるHIVp24抗原の阻害 実施例３に記載した実験からの細胞を用い、その細胞
質中のHIVp24の存在を分析してこれらの感染細胞内でHI
Vp24抗原の産生が阻害されるかどうかを直接試験した。
第４図は３種の異なる由来の感染マクロフアージを用い
た３つの別の実験をまとめたものである。HIVp24細胞質
抗原の産生は10-4モル濃度の両薬剤で実質的に阻害さ
れ、化合物Ａは10-6モル濃度でも感染マクロフアージ中
のHIVp24抗原産生を阻害する活性を有することがわか
る。従つて、感染上澄液でのHIVp24の減少は感染マクロ
フアージ内でのHIVp24抗原産生の低下と関連しているも
のと考えられた。
質中のHIVp24の存在を分析してこれらの感染細胞内でHI
Vp24抗原の産生が阻害されるかどうかを直接試験した。
第４図は３種の異なる由来の感染マクロフアージを用い
た３つの別の実験をまとめたものである。HIVp24細胞質
抗原の産生は10-4モル濃度の両薬剤で実質的に阻害さ
れ、化合物Ａは10-6モル濃度でも感染マクロフアージ中
のHIVp24抗原産生を阻害する活性を有することがわか
る。従つて、感染上澄液でのHIVp24の減少は感染マクロ
フアージ内でのHIVp24抗原産生の低下と関連しているも
のと考えられた。
＜実施例５＞ （比較） 実施例４に記載した実験と同じ実験をAZTを用いて0.0
5μg/mlから50μg/mlの濃度範囲でくり返えした。対照
値には変化なかつた。その結果、HIVp24抗原の阻害、少
なくとも本実験に於いては、化合物Ａおよび化合物Ｂに
特異的と考えられ、AZTでは非常に高濃度でもこの特性
は認められなかつた。
5μg/mlから50μg/mlの濃度範囲でくり返えした。対照
値には変化なかつた。その結果、HIVp24抗原の阻害、少
なくとも本実験に於いては、化合物Ａおよび化合物Ｂに
特異的と考えられ、AZTでは非常に高濃度でもこの特性
は認められなかつた。
＜実施例６＞ 慢性HIV感染細胞、HXB、の抗ウイルス試験 慢性HIV感染細胞株、HXBについて化合物ＡおよびＢの
抗ウイルス効果を調べた結果、化合物Ｂの10-4モル濃度
で殺細胞が見られた他は、この慢性感染リンパ腫細胞株
での細胞病理効果のHIV産生に対しての特異的阻害はな
かつた。
抗ウイルス効果を調べた結果、化合物Ｂの10-4モル濃度
で殺細胞が見られた他は、この慢性感染リンパ腫細胞株
での細胞病理効果のHIV産生に対しての特異的阻害はな
かつた。
＜実施例７＞ 慢性HIV感染マクロフアージの抗ウイルス試験 マクロフアージは非常に長期間、実質的な生存率の低
下なしに感染してHIVを産生することが出来るので、慢
性感染細胞、具体的には30から50％のHIV抗原陽性集
団、について細胞質HIVp24抗原産生の阻害を試験した。
第５図は実施した３つの別の実験の結果を示す。化合物
ＡおよびＢの10-4および10-5モル濃度でHIVp24抗原のあ
る程度の阻害があることがわかるが、マクロフアージの
急性感染の阻害（第４図）によりもいくらか低い。これ
らのデータは化合物ＡおよびＢの存在下で安定して感染
し、慢性的に生産しているマクロフアージはそのHIVp24
抗原産生をいく分阻害されることを示唆している。
下なしに感染してHIVを産生することが出来るので、慢
性感染細胞、具体的には30から50％のHIV抗原陽性集
団、について細胞質HIVp24抗原産生の阻害を試験した。
第５図は実施した３つの別の実験の結果を示す。化合物
ＡおよびＢの10-4および10-5モル濃度でHIVp24抗原のあ
る程度の阻害があることがわかるが、マクロフアージの
急性感染の阻害（第４図）によりもいくらか低い。これ
らのデータは化合物ＡおよびＢの存在下で安定して感染
し、慢性的に生産しているマクロフアージはそのHIVp24
抗原産生をいく分阻害されることを示唆している。
毒性試験 実施例１から７に記載した全ての実験で観察された唯
一の毒性は化合物Ｂの10-4モル濃度による腫瘍細胞株に
対するもののみであつた。正常マクロフアージを10-4か
ら10-8モル濃度の化合物ＡおよびＢに接触させても、ま
た動濃度の薬剤を末梢血液リンパ細胞に処理しても、明
かな毒性は認められなかつた。
一の毒性は化合物Ｂの10-4モル濃度による腫瘍細胞株に
対するもののみであつた。正常マクロフアージを10-4か
ら10-8モル濃度の化合物ＡおよびＢに接触させても、ま
た動濃度の薬剤を末梢血液リンパ細胞に処理しても、明
かな毒性は認められなかつた。
結論 上述の実施例１から７に示したデータは以下の解釈を
支持する。
支持する。
1.化合物ＡおよびＢはＴリンパ腫細胞およびリンパ細胞
の両方の急性感染実験でわずかな抗ウイルス効果を示す
ようである。AZTはリパ細胞およびＴリンパ腫細胞の両
者を培養液当り１μg/mlのAZTの濃度でHIVによる急性感
染（１週間目に測定）から完全に保護するので、化合物
Ａおよび化合物ＢはAZTと比較してその抗ウイルス効果
は劣つている。
の両方の急性感染実験でわずかな抗ウイルス効果を示す
ようである。AZTはリパ細胞およびＴリンパ腫細胞の両
者を培養液当り１μg/mlのAZTの濃度でHIVによる急性感
染（１週間目に測定）から完全に保護するので、化合物
Ａおよび化合物ＢはAZTと比較してその抗ウイルス効果
は劣つている。
2.Tリンパ腫細胞株および末梢血液リンパ細胞で抗ウイ
ルス効果よりも意義あることは、マクロフアージのHIV
感染に対して観察された化合物ＡおよびＢの効果であ
る。実施例３−７で得られた結果は、マクロフアージの
HIV感染の試験管内阻害およびマクロフアージのHIV産生
の阻害のレベルで有意義である。これらは６つの別の単
核細胞／マクロフアージ由来でくり返えし再現したデー
タである。マクロフアージのHIVによる感染の阻害は、
抗ウイルス剤として現在では比較的特有なものである。
化合物ＡおよびＢがマクロフアージのHIV感染およびHIV
発現を阻害するという事実は、HIVに感染したヒトの治
療にそれらが有効であることを示唆している。
ルス効果よりも意義あることは、マクロフアージのHIV
感染に対して観察された化合物ＡおよびＢの効果であ
る。実施例３−７で得られた結果は、マクロフアージの
HIV感染の試験管内阻害およびマクロフアージのHIV産生
の阻害のレベルで有意義である。これらは６つの別の単
核細胞／マクロフアージ由来でくり返えし再現したデー
タである。マクロフアージのHIVによる感染の阻害は、
抗ウイルス剤として現在では比較的特有なものである。
化合物ＡおよびＢがマクロフアージのHIV感染およびHIV
発現を阻害するという事実は、HIVに感染したヒトの治
療にそれらが有効であることを示唆している。
＜実施例８＞ AIDS治療への硫酸デヒドロエピアンドロステロンの利用 硫酸デヒドロエピアンドロステロンをそれぞれ300mg
および100mgの単位投与量に秤量し、各単位量を軟ゼラ
チンカプセルに封入した。
および100mgの単位投与量に秤量し、各単位量を軟ゼラ
チンカプセルに封入した。
Ａ） 血清HIV陽性でAIDSを患つていると診断された患
者を次のように治療した。12日間連続して、患者に対し
てカプセル化した化合物を経口投与した。最初の11日間
は単位投与量300mgを一日一回投与した。12日目には100
mgの化合物を一回投与した。
者を次のように治療した。12日間連続して、患者に対し
てカプセル化した化合物を経口投与した。最初の11日間
は単位投与量300mgを一日一回投与した。12日目には100
mgの化合物を一回投与した。
Ｂ） 血清HIV陽性でAIDSを患つていると診断された２
目の患者に上記の12日治療法を用いて26日間に亘り治療
した。但し、治療は５日目から開始した。
目の患者に上記の12日治療法を用いて26日間に亘り治療
した。但し、治療は５日目から開始した。
26日の期間中５回、患者から血液試料を採取した。第
一回目の検査は各患者について第一日目に行ない、T1、
T4およびT8細胞数の計測および沈降速度を測定した。治
療は５日目に開始され、17日目まで続いた。既に述べた
ように、５日目から16日目まで各患者は300mgの硫酸デ
ヒドロエピアンドロステロンを一日一回経口投与され、
17日目には100mgが投与された。上述の検査を各患者に
ついて９日目、17日目、24日目およよび26日目に行なつ
た。患者ＸおよびＹのT4細胞数は治療により安定したこ
とがわかつた。
一回目の検査は各患者について第一日目に行ない、T1、
T4およびT8細胞数の計測および沈降速度を測定した。治
療は５日目に開始され、17日目まで続いた。既に述べた
ように、５日目から16日目まで各患者は300mgの硫酸デ
ヒドロエピアンドロステロンを一日一回経口投与され、
17日目には100mgが投与された。上述の検査を各患者に
ついて９日目、17日目、24日目およよび26日目に行なつ
た。患者ＸおよびＹのT4細胞数は治療により安定したこ
とがわかつた。
さらに、患者に硫酸デヒドロエピアンドロステロンを
経口投与している間に、口の周囲および体の他の部分の
病変に硫酸デヒドロエピアンドロステロンを含有するク
リームを塗布して治療した。病変は消失したことがわか
つた。
経口投与している間に、口の周囲および体の他の部分の
病変に硫酸デヒドロエピアンドロステロンを含有するク
リームを塗布して治療した。病変は消失したことがわか
つた。
＜実施例９＞ AIDS治療でのデヒドロエピアンドロステロンの使用 HIVに対して血清陽性でAIDSを患つていると診断され
た12名の患者を６ケ月間までDHEAで治療した。DHEAは10
0mgのDHEAを含有する硬ゼラチンカプセルの形態で、一
日当り100mgから600mgの量を投与した。大部分は一日50
0mgを何回かに分けて投与した。患者は全て同性愛また
は両性愛の男性で、平均年齢34.5才、平均体重は69.6kg
であつた。
た12名の患者を６ケ月間までDHEAで治療した。DHEAは10
0mgのDHEAを含有する硬ゼラチンカプセルの形態で、一
日当り100mgから600mgの量を投与した。大部分は一日50
0mgを何回かに分けて投与した。患者は全て同性愛また
は両性愛の男性で、平均年齢34.5才、平均体重は69.6kg
であつた。
過去および現在のHIVの臨床的症候としては：原因の
わからない下痢、カポジ肉腫帯状疱疹、口内カンジダ
症、リンパ腫症、口内網状白斑症、不随性体重減少、皮
膚真菌症およびスタフイロコツカス皮膚感染などがあ
る。
わからない下痢、カポジ肉腫帯状疱疹、口内カンジダ
症、リンパ腫症、口内網状白斑症、不随性体重減少、皮
膚真菌症およびスタフイロコツカス皮膚感染などがあ
る。
全ての患者は試験開始時点でAIDSの進行した段階にあ
り、患者の状態は６ヶ月の試験期間の間さらに悪化する
か、或いは死亡さえ予期されるものであつた。しかし、
いずれの患者も深刻な悪化は観察されず、４人の患者で
は体重の増加があつた。患者７は５ケ月間に8kgの体重
が増加した。
り、患者の状態は６ヶ月の試験期間の間さらに悪化する
か、或いは死亡さえ予期されるものであつた。しかし、
いずれの患者も深刻な悪化は観察されず、４人の患者で
は体重の増加があつた。患者７は５ケ月間に8kgの体重
が増加した。
（１）式の化合物、特に前述したデヒドロエピアンド
ロステロンおよびその誘導体はHIVに感染した患者の治
療に特に有利である。これらの化合物の長所は特に、毒
性がほとんどないこと、投与が容易なことそして上に述
べたようにマクロフアージ系に対する独特の作用などが
挙げられる。
ロステロンおよびその誘導体はHIVに感染した患者の治
療に特に有利である。これらの化合物の長所は特に、毒
性がほとんどないこと、投与が容易なことそして上に述
べたようにマクロフアージ系に対する独特の作用などが
挙げられる。
デヒドロエピアンドロステロンは最長６ケ月間、一日
の投与量最大600mgまで投与した12人の検体で有害な物
理的、生化学的或いは血液学的影響は全く認められなか
つた。
の投与量最大600mgまで投与した12人の検体で有害な物
理的、生化学的或いは血液学的影響は全く認められなか
つた。
デヒドロエピアンドロステロンのマクロフアージ系に
対する特有な作用のために、現在感染から8.3年と計算
されているHIV感染患者の平均寿命をそれぞれ使用する
ことで延ばすことが可能である。
対する特有な作用のために、現在感染から8.3年と計算
されているHIV感染患者の平均寿命をそれぞれ使用する
ことで延ばすことが可能である。
さらに、（Ｉ）式の化合物は既に述べたように他の抗
ウイルス剤と相乗併用して使用することも出来る。
ウイルス剤と相乗併用して使用することも出来る。
本発明の理論的な説明により制限されるつもりはない
が、デヒドロエピアンドロステロンはグルコース−６−
りん酸デヒドロゲナーゼを阻害する結果、細胞内のタン
パク質合成のわずかな変化が、HIV遺伝子発現の複雑な
調節のためにウイルスタンパク質生産の有意な変化へと
導かれるものと予想できる。そのようなウイルス調節タ
ンパク質の例としては、感染細胞中に微量に存在し、ウ
イルスRNAのスプライシングの調節に関与し、その結果
ウイルスタンパク質生産に影響するart 1 trsがある。
が、デヒドロエピアンドロステロンはグルコース−６−
りん酸デヒドロゲナーゼを阻害する結果、細胞内のタン
パク質合成のわずかな変化が、HIV遺伝子発現の複雑な
調節のためにウイルスタンパク質生産の有意な変化へと
導かれるものと予想できる。そのようなウイルス調節タ
ンパク質の例としては、感染細胞中に微量に存在し、ウ
イルスRNAのスプライシングの調節に関与し、その結果
ウイルスタンパク質生産に影響するart 1 trsがある。
第１図は化合物ＡおよびＢの種々の濃度存在下のVB腫瘍
細胞株での細胞病理効果を示す。第２図は化合物Ａおよ
びＢの各種濃度の活性化末梢血液リンパ細胞におけるp2
4抗原の発現を示す。第３図は化合物ＡおよびＢの各種
濃度でのヒトマクロフアージにおけるp24抗原の発現を
示す。第４図は化合物ＡおよびＢの各種濃度存在下での
HIV感染マクロフアージ中p24発現を示す。第５図は化合
物ＡおよびＢの各種濃度存在下における慢性感染ヒトロ
マクロフアージでのp24発現を示す。
細胞株での細胞病理効果を示す。第２図は化合物Ａおよ
びＢの各種濃度の活性化末梢血液リンパ細胞におけるp2
4抗原の発現を示す。第３図は化合物ＡおよびＢの各種
濃度でのヒトマクロフアージにおけるp24抗原の発現を
示す。第４図は化合物ＡおよびＢの各種濃度存在下での
HIV感染マクロフアージ中p24発現を示す。第５図は化合
物ＡおよびＢの各種濃度存在下における慢性感染ヒトロ
マクロフアージでのp24発現を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 パトリック トーマス プレンダーガス ト アイルランド国 カウンティ キルデア ー，ストラファン，ベイブッシュ（番地 なし)
Claims (13)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）の化合物、 （但し、Ｒは水素または臭素原子でR1は水素原子、SO2O
M基、但しＭは水素またはナトリウム原子；スルフアチ
ド基； またはフオスフアチド基、但し、R2および R3は同じでも異なつてもよく、それぞれ炭素数１から14
の直鎖または分枝鎖アルキル基；またはグルクロニド基
であり； 破線は任意に二重結合を表わし、５位の水素原子はα−
またはβ−の立体配位、或いは両者の混合物である） を含み、レトロウイルス感染、或いはそれに起因する合
併症または結果の予防および治療のために使用する医薬
製剤。 - 【請求項２】（Ｉ）式で示される化合物でＲおよびR1が
それぞれ水素である特許請求の範囲第（１）項記載の医
薬製剤。 - 【請求項３】化合物が、ＲおよびR1がそれぞれ水素であ
つて二重結果が存在するデヒドロエピアンドロステロン
である特許請求の範囲第（２）項記載の医薬製剤。 - 【請求項４】化合物が、Ｒが臭素、R1が水素で二重結合
が存在する16α−ブロモエピアンドロステロンである特
許請求の範囲第（１）項記載の医薬製剤。 - 【請求項５】化合物が硫酸デヒドロエピアンドロステロ
ンである特許請求の範囲第（１）項記載の医薬製剤。 - 【請求項６】（Ｉ）式の化合物が全身系投与用に製剤化
された特許請求の範囲第（１）項から第（５）項のいず
れかに記載の医薬製剤。 - 【請求項７】レトロウイルス感染またはその合併症やそ
の結果の予防および治療のための薬剤として免疫調節剤
と同時にまたは組合せて使用する特許請求の範囲第
（１）項から（６）項のいずれかに記載の医薬製剤。 - 【請求項８】免疫調節剤が、アンプリゲン（Amplige
n）、抗ヒトα−インタフエロン抗体、抗−AIDS抗体、
アスコルビン酸およびその誘導体、ブロピリミン（Brop
irimine）、シアメキソン（Ciamexon）、シクロスポリ
ン（Cyclosporin）、シメチジン（Cimetidine）、コロ
ニー促進因子、ジニトロクロロベンゼン、α−インタフ
エロン、β−インタフエロン、γ−インタフエロン、グ
ルカン、γ−グロプリン、インターリユキン−１、イン
ターリユキン−２、イソプリノシン、クレスチン、レン
チナン、メチオニン−エンケフアリン、ミノフアゲンＣ
（Minophagen Ｃ）、ムラミルトリペプチド、ナルトレ
キソン（Naltrexone）、ノイトロピン（Neutropin）、
ポリマンノ酢酸、RNA免疫調節剤、シヨサイコトおよび
朝鮮人参、ジエチルチオカルバミルナトリウム、胸腺液
性因子、チモペンチン（Thymopentin）、サイモシン第
５因子およびサイモシンα１、チモスチムリン（Thymos
timulin）、腫瘍壊死因子およびビタミンＢ調製物より
選ばれる特許請求の範囲第（７）項記載の医薬製剤。 - 【請求項９】レトロウイルス感染またはその合併症やそ
の結果の予防および治療のための薬剤として抗ウイルス
剤と同時にまたは組合せて使用する特許請求の範囲第
（１）項から（６）項のいずれに記載の医薬製剤。 - 【請求項１０】抗ウイルス剤がアンホチリシンＢメチル
エステル、アンモニウム−21−タングスト−９−アンチ
モネート、アンプリゲン（Ampligen）、抗−AIDS抗体、
アンサマイシン、アジドチミジンまたはその５位置換誘
導体、ブチル化ヒドロキシトルエン、カスタノスペルミ
ン（Castano−spermine）、シトベン（Cytovene）、ジ
デオキシアデノシン、ジデオキシシチジン、硫酸デキス
トラン、エフルオルニチン、ホスカルネツト（Foscarne
t）、フシジン酸、グリシルリジン、α−インタフエロ
ン、β−インタフエロン、ノノキシノール（Nonoxino
l）、ペントアミジンイセチオネート、ペプチドＴ、フ
エニトイン（Phenytoin）、ポリマンノ酢酸、リバビリ
ン（Ribavirin）、組換え可溶性T4、トリメトレキセー
ト（Trimetrexate）、スラミン（Suramin）およびその
同族体から選択される特許請求の範囲第（９）項記載の
医薬製剤。 - 【請求項１１】HIV感染またはその合併症およびその結
果の予防および治療のために使用する特許請求の範囲第
（１）項から（10）項までのいずれかに記載の医薬製
剤。 - 【請求項１２】後天性免疫不全症候群（AIDS）の予防お
よび治療のために使用する、特許請求の範囲第（１）項
から（10）項までのいずれかに記載の医薬製剤。 - 【請求項１３】後天性免疫不全症候群関連状態（ARC）
の予防および治療のために使用する、特許請求の範囲第
（１）項から（10）項までのいずれかに記載の医薬製
剤。
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