DE4311782A1 - Indazol-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Indazol-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel

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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Indazol- Derivate der Formel I, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten. Außerdem bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von Indazol- Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln mit antiviraler Wirkung.
Die Erfindung betrifft Indazol-Derivate der Formel I
in der
R einen Phenylring oder einen mono-, bi- oder tri­ cyclischen carbocyclischen Ring mit 7-15 C-Atomen oder ein heterocyclisches mono-, bi- oder tricyclisches Ringsystem mit jeweils 5 oder 6 Ringatomen bedeutet und pro Ringsystem 1-4 bzw. 1-5 Heteroatome enthalten sein können, wobei die Heteroatome Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff sind, und die zuvorgenannten Phenylringe, die mono-, bi- oder tricyclischen carbocyclischen Ringe oder die heterocyclische mono-, bi- oder tricyclische Ring­ systeme gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sind durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylmercapto, Amino, C1-C6-Alkylamino, Di-C1-C6-alkylamino, C1-C6- Alkylcarbonylamino, Hydroxy, Nitro, Halogen, Trifluor­ methyl oder Azido,
R1 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweig­ ten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1-6 C-Atomen oder C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylmercapto, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, Amino, C1-C6- Alkylamino, Di-C1-C6-Alkylamino, Sulfonamido, C1-C6- Alkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano oder Azido bedeutet,
R2 C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C4-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkenyl bedeutet, wobei die vorgenannten Alkyl oder Alkenylreste gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Hydroxy und Mercapto substituiert oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein können,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und
Y ein Stickstoffatom oder CR1 bedeutet,
mit der Maßgabe, daß R nicht einen unsubstituierten Phenyl­ ring oder einen 3-Trifluorphenylring bedeutet, wenn R2 eine C1-C3-Alkylgruppe, die durch Halogen substituiert sein kann, darstellt,
sowie deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physio­ logisch verträgliche Salze.
Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung Indazol-Derivate der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von viralen oder retroviralen Infektionen oder der durch diese Infektionen verursachten Erkrankungen, wobei R außer den oben genannten Bedeutungen zusätzlich einen unsubsti­ tuierter Phenylring oder einen 3-Trifluormethylphenylring bedeutet, wenn R2 eine C1-C3-Alkylgruppe darstellt, die durch Halogen substituiert sein kann.
Indazole der Formel I, in der R ein unsubstituierter Phenyl­ ring oder ein 3-Trifluormethylphenylring und R2 eine C1-C3- Alkylgruppe, die durch Halogen substituiert sein kann, bedeu­ ten, sind bereits aus dem Stand der Technik bekannt. In der japanischen Patentanmeldung JP 8245157 sind Indazole mit antithrombotischer Wirkung beschrieben. Antiallergische Wirkung wird Indazolen in der deutschen Patentanmeldung DE 31 32 916 zugeschrieben. Die Synthese einiger Indazol­ derivate wird in Boll. Chim. Farm. 107, 598, 1968 beschrie­ ben. Eine antivirale Aktivität von Indazolen der Formel I wurde bisher jedoch nicht nachgewiesen.
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Indazol-Derivate zur Verfügung zu stellen, sowie eine weitere Verwendung für die bisher bekannten Indazol-Derivate in der pharmazeutischen Industrie zu finden.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Indazol- Derivate der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaf­ ten aufweisen. Insbesondere besitzen sie eine antivirale Wirkung und eignen sich zur Therapie und Prophylaxe von Infektionen, die durch DNA-Viren wie z. B. das Herpes-Simplex- Virus, das Zytomegalie-Virus, Papilloma-Viren, das Varicella- Zoster-Virus oder Epstein-Barr-Virus oder RNA-Viren, wie Toga-Viren oder insbesondere Retroviren, wie die Onko-Viren HTLV-I und II, sowie die Lentiviren Visna und Humanes-Immun­ schwäche-Virus HIV-1 und -2, verursacht werden. Sie eignen sich ferner zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Viren oder Retroviren verursacht werden.
Besonders geeignet erscheinen die Verbindungen der Formel I zur Behandlung der klinischen Manifestationen der retro­ viralen HIV-Infektion beim Menschen, wie der anhaltenden, generalisierten Lymphadenopathie (PGL), dem fortgeschrittenen Stadium des AIDS-verwandten Komplex (ARC) und dem klinischen Vollbild von AIDS.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine ausgeprägte antivirale Wirkung und eignen sich insbesondere zur Behandlung von viralen bzw. retro-viralen Infektionen. Virale Infektionen von Säugern, insbesondere des Menschen, sind weit verbreitet. Trotz intensiver Bemühungen ist es bisher nicht gelungen, Chemotherapeutika bereitzu­ stellen, die ursächlich oder symptomatisch mit dem viral oder retroviral bedingten Krankheitsgeschehen mit erkennbar sub­ stantiellem Erfolg interferieren. Es ist heutzutage nicht möglich, bestimmte Viruserkrankungen, wie zum Beispiel das Acguired Immune Deficiency Syndrom (AIDS), den AIDS-related­ complex (ARC) und deren Vorstadien, Herpes-, Cytomegalie- Virus (CMV)-, Influenza- und andere Virusinfektionen zu heilen oder chemotherapeutisch deren Symptome günstig zu beeinflussen. Derzeit steht beispielsweise für die Behandlung von AIDS fast ausschließlich das 3′-Azido-3′-deoxy-thymidin (AZT), bekannt als Zidovudine oder Retrovir®, zur Verfügung. AZT ist jedoch durch eine sehr enge therapeutische Breite bzw. durch bereits im therapeutischen Bereich auftretende, sehr schwere Toxizitäten charakterisiert (Hirsch, M.S. (1988) J.Infec.Dis. 157, 427-431). Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen diese Nachteile nicht. Sie wirken anti­ viral, ohne in pharmakologisch relevanten Dosen cytotoxisch zu sein.
Es konnte nun nachgewiesen werden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I die Vermehrung von DNA- bzw. RNA-Viren auf der Stufe der virusspezifischen DNA- bzw. RNA-Trans­ kription hemmen. Die Substanzen können über die Inhibierung des Enzyms Reverse Transkriptase die Vermehrung von Retro­ viren beeinflussen (vgl. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 1911, 1986 bzw. Nature 325, 773 1987).
Da ein sehr großer Bedarf an Chemotherapeutica besteht, die möglichst spezifisch mit retroviral bedingten Erkrankungen oder deren Symptomen interferieren, ohne die normal ablaufen­ den natürlichen Körperfunktionen zu beeinflussen, können die genannten Verbindungen vorteilhaft prophylaktisch oder thera­ peutisch bei der Behandlung von Krankheiten eingesetzt wer­ den, bei denen eine retrovirale Infektion von pathophysiolo­ gischer, symptomatischer oder klinischer Relevanz ist.
Die Trennung der Racemate in die Enantiomeren kann analy­ tisch, semipräparativ und präparativ chromatographisch auf geeigneten optisch aktiven Phasen mit gängigen Elutionsmit­ teln durchgeführt werden.
Als optisch aktive Phasen eignen sich beispielsweise optisch aktive Polyacrylamide oder Polymethacrylamide, z. T. auch an Kieselgel (z. B. ChiraSpher® von Merck, Chiralpak® OT/OP von Baker), Celluloseester/-carbamate (z. B. Chiracel® OB/OY von Baker/Daicel), Phasen auf Cyclodextrin- oder Kronenetherbasis (z. B. Crownpak® von Daicel) oder mikro­ kristallines Cellulosetriacetat (Merck).
Die bei der Definition der Verbindungen der Formel I angege­ benen Reste R, R1, R2, X oder Y werden im folgenden nähen erläutert.
Ein carbocyclischer Ring R mit 7-15 C-Atomen kann mono-, bi- oder tricyclisch sein und pro Ring jeweils 5 oder 6 C-Atome aufweisen. Dieser Ring kann gesättigt, ungesättigt, teilweise gesättigt oder aromatisch sein. Beispielhaft genannt seien die folgenden Ringsysteme: der Naphthyl-, Anthracenyl-, Phenanthrenyl-, Flourenyl-, Indenyl-, Acenaphthylenyl-, Norbornyl-, Adamantylring oder eine C3-C7-Cycloalkyl- oder C5-C8-Cycloalkenylgruppe. Der carbocyclische Ring kann darüberhinaus mono- oder disubstituiert sein, wobei die Substituenten unabhängig voneinander bevorzugt in o- oder m- Stellung stehen können.
Die heterocylischen mono-, bi- oder tricyclischen Ringsysteme des Restes R enthalten pro Ring 5 oder 6 Kohlenstoffatome, wobei 1-4 bzw. 1-5 C-Atome durch die Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff ersetzt sein können. Die Ring­ systeme können aromatisch, partiell oder vollständig hydriert sein. Beispielhaft genannt seien die folgenden Ringsysteme: das Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Pyrazin- , Triazin-, Pyrrol-, Pyrazol-, Imidazol-, Triazol-, Thiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Oxadiazol-, Furazan-, Furan- , Thiophen-, Indol-, Chinolin-, Isochinolin-, Cumaron-, Thionaphthen-, Benz­ oxazol-, Benzthiazol-, Indazol-, Benzimidazol-, Benztriazol-, Chromen-, Phthalazin-, Chinazolin-, Chinoxalin-, Methylen­ dioxybenzol-, Carbazol-, Acridin-, Phenoxazin-, Phenothia­ zin-, Phenazin- oder Purinsystem, wobei die ungesättigten bzw. aromatischen Carbo- und Heterocyclen partiell oder vollständig hydriert sein können. Das heterocyclische Ring­ system kann darüber hinaus mono- oder disubstituiert sein, wobei die Substituenten unabhängig voneinander bevorzugt in o- oder m-Stellung stehen können.
R bedeutet bevorzugt unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl ein- oder zweifach substituiert durch C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylmercapto, C1-C3-Alkylamino, C1-C3-Dialkylamino-, C1-C3-Alkylcarbonylamino, Amino, Hydroxy, Nitro, Azido, Trifluormethyl oder Halogen, wobei die zuvor genannten aliphatischen Reste bevorzugt bis zu 3 Kohlenstoffatomen enthalten.
Carbocyclische Ringe R sind bevorzugt Biphenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Indenyl, Fluorenyl, Acenaphthylenyl, Phen­ anthrenyl, Norbornyl, Adamantyl, C3-C6-Cycloalkyl, C5-C8- Cycloalkenyl, wobei die carbocyclischen Ringe ein- oder zweifach substituiert sein können durch C1-C3-Alkyl, C1-C3- Alkoxy, C1-C3-Alkylmercapto, C1-C3-Alkylamino, C1-C3-Dialkyl­ amino-, C1-C3-Alkylcarbonylamino, Amino, Hydroxy, Nitro, Azido, Trifluormethyl oder Halogen, wobei die zuvor genannten aliphatischen Reste bevorzugt bis zu 3 Kohlenstoffatome enthalten.
Heterocyclische Ringsysteme R sind bevorzugt Pyrrol, Imida­ zol, Furan, Thiophen, Pyridin, Pyrimidin, Thiazol, Triazin, Indol, Chinolin, Isochinolin, Cumaron, Thionaphthen, Benzimi­ dazol, Chinazolin, Methylendioxybenzol, Ethylendioxybenzol, Carbazol, Acridin und Phenothiazin, wobei die heterocycli­ schen Ringe ein- oder zweifach substituiert sein können durch C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylmercapto, C1-C3-Alkyl­ amino, C1-C3 -Dialkylamino-, C1-C3 -Alkylcarbonylamino, Amino, Hydroxy, Nitro, Azido, Trifluormethyl oder Halogen.
Für den Rest R1 ist Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylmercapto, C1-C3- Alkylamino, C1-C3-Alkoxycarbonyl, Amino, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano und Azido bevorzugt.
Bevorzugte Substituenten für R2 sind C1-C3-Alkyl, C1-C3- Hydroxyalkyl, C1-C3-Alkylthiomethyl-, C1-C3-Alkylthioethyl, C1-C3-Alkylthioethyl, C1-C3-Alkylthiopropyl, C1-C3-Alkoxy­ methyl, C1-C3-Alkoxyethyl und C1-C3-Alkoxypropyl.
X ist bevorzugt Sauerstoff. Unter Halogen ist allgemein Fluor, Chlor, Brom und Iod zu verstehen, bevorzugt Fluor, Chlor und Brom.
Y ist bevorzugt ein Stickstoffatom oder die Gruppe CH.
Besonders bevorzugte Reste für R sind Phenyl, durch C1-C3- Alkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylmercapto, C1-C3-Alkylamino, Di-C1-C3-alkylamino, Amino, Hydroxy, Azido, Trifluormethyl, oder Halogen mono- oder disubstituiertes Phenyl bzw. durch Methyl oder Halogen trisubstituiertes Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Indenyl, Acenaphthylenyl, Phenanthrenyl, Adaman­ tyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl, Methylendioxyphenyl, Carbazolyl und Phenothiazinyl und durch Methyl oder Halogen mono- oder disubstituierte Derivate der vorgenannten carbocyclischen oder heterocyclischen Ringe.
Für R1 ist besonders bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Allyl, Methoxy, Ethoxy, Methylmercapto, Ethylmer­ capto, Methylamino, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Amino, Azido, Cyano, Hydroxy und Halogen, wobei Chlor und Brom für Halogen bevorzugt in Frage kommen.
Für R2 sind Methyl, Ethyl und Isopropyl besonders bevorzugt.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R, R1, X und Y, die oben angegebene Bedeu­ tung haben und R2 Methyl oder Ethyl ist.
Die Arzneimittel enthalten mindestens eine Verbindung der Formel I zur Behandlung von viralen Infektionen und können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Hierbei kommen die üblichen Applikationsformen in Frage, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Drag´es, Sirupe, Lösungen oder Suspensionen. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, das die bei In­ jektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Zitratpuffer, Ethanol, Komplexbildner, wie Ethylen-diamintetraessigsäure und deren nichttoxischen Salze, hochmolekulare Polymere, wie flüssiges Polyethylenoxid zur Viskositätsregulierung.
Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt. Feste Trägerstoffe sind beispielsweise Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher molekulare Fettsäuren, wie Stearinsäure, Gelatine, Agar-Agar, Calziumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere, wie Polyethylenglykole, etc. Für orale Applikationen geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- oder Süßstoffe enthalten.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applika­ tionsweise, Spezies, Alter oder individuellem Zustand abhän­ gen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden üblicherweise in Mengen von 0,1-100 mg, vorzugsweise 0,2-80 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, die Tagesdosis auf 2-5 Applikationen zu verteilen, wobei bei jeder Applikation 1-2 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 0,5-500 mg verabreicht werden. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch sich die Anzahl der Applikationen pro Tag auf 1-3 vermindert. Der Wirkstoffgehalt der retar­ dierten Tabletten kann 2-1000 mg betragen. Der Wirkstoff kann auch durch Dauerinfusion gegeben werden, wobei die Mengen von 5-1000 mg pro Tag normalerweise ausreichen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre pharma­ zeutischen Zubereitungen können auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe der oben genannten Infektionen eingesetzt werden. Beispiele dieser weiteren Arzneimittel beinhalten Mittel, die zur Behandlung und Prophylaxe von HIV-Infektionen oder diese Krankheit begleitende Erkrankungen einsetzbar sind wie 3′-Azido-3′deso­ xythymidin, 2′,3′-Didesoxynukleoside wie z. B. 2′,3′-Dideso­ xycytidin, 2′,3′-Didesoxyadenosin und 2′,3′-Didesoxyinosin, acyclische Nukleoside (z. B. Acyclovir), Interferone wie z. B. alpha-Interferon, renale Ausscheidungs-Inhibitoren wie z. B. Probenicid, Nukleosid-Transport-Inhibitoren wie z. B. Dipyridamol, als auch Immunmodulatoren wie z. B. Interleukin II oder Stimulierungs-Faktoren wie z. B. der Granulocyten- Makrophagen-Kolonie Faktor. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und das andere Arzneimittel können jeweils einzeln, gleichzeitig, gegebenenfalls in einer einzigen oder zwei getrennten Formulierungen oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach literaturbekannten Verfahren hergestellt, indem man
  • a) Verbindungen der allgemeinen Formel II in der R, R1 und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIZ-R2 IIIin der R2 die angegebene Bedeutung hat, und Z eine leicht abspaltbare Gruppe wie z. B. Halogen oder Tosylat bedeutet in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtem­ peratur bis Rückflußtemperatur evtl. in Gegenwart einer Base wie z. B. NaH, Alkoholat oder NaNH2 umsetzt, oder
  • b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV in der R1 die angegebene Bedeutung hat, R4 eine Abgangs­ gruppe wie z. B. Halogen und R5 ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Benzyl- oder Phenyl-derivat ist, mit einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel V, R-NH-NH-R2 (V), in der R und R2 die angegebenen Bedeutung haben, zu Hydrazonen der allgemeinen Formel VI in der R, R1, R2, R4, X und Y die angegebene Bedeutung haben, umsetzt und anschließend zu Verbindungen der allgemeinen Formel I cyclisiert.
Die Hydrazonbildung gelingt vorteilhaft in einen protischen oder aprotischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -50°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels eventuell unter Zusatz einer Säure, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, Eisessig oder Salzsäure.
Die Cyclisierung der Hydrazone gelingt vorteilhaft in proti­ schen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20°C und 250°C gegebenen falls unter Druck eventuell unter Zusatz einer Base, wie z. B. K2CO3, Pyridin oder Collidin in Gegenwart von Kupferpulver.
Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich auch nach­ träglich in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandeln. So können Verbindungen der allgemeinen Formel I mit X=S hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, mit schwefelgruppenübertragenden Verbindungen, wie z . B. Lawesson′ s Reagenz.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und der durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Substituen­ ten die folgenden Verbindungen der Formel in Frage, die als racemischen Gemische oder in optisch aktiver Form bzw. als reine R- und S-Enantiomere vorliegen können:
  • 1. 2-Ethyl-1-phenyl-1,2-dihydroindazol-3(3H)on
  • 2. 2-Ethyl-1-phenyl-1,2-dihydroindazol-3(3H)thion
  • 3. 2-Ethyl-1-(3-methylphenyl)-1,2-dihydroindazol-3(3H)on
  • 4. 2-Ethyl-1-(3-chlorphenyl)-1,2-dihydroindazol-3(3H)on
  • 5. 2-Ethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1,2-dihydroindazol-3(3H)on
  • 6. 2-Ethyl-1-(2,3-dimethylphenyl)-1,2-dihydroindazol- 3(3H)on
  • 7. 2-Ethyl-1-(3,5-dimethylphenyl)-1,2-dihydroindazol- 3(3H)on
  • 8. 2-Ethyl-1-(1-naphthyl)-1,2-dihydroindazol-3(3H)on
  • 9. 2-Ethyl-1-(4-indolyl)-1,2-dihydroindazol-3(3H)on
  • 10. 2-Ethyl-1-(2-amino-5-methylphenyl)-1,2-dihydroindazol- 3(3H)on
  • 11. 2-Ethyl-1-(3,5-dichlorphenyl)-1,2-dihydroindazol- 3(3H)on
  • 12. 2-Ethyl-1-(6-methyl-2-pyridyl)-1,2-dihydroindazol- 3(3H)on
  • 13. 2-Ethyl-1-(4-methyl-2-pyridyl)-1,2-dihydroindzol- 3(3H)on
  • 14. 2-Ethyl-1-(2-thienyl)-1,2-dihydroindazol-3(3H)on
  • 15. 2-Ethyl-1-(2-furanyl)-1,2-dihydroindazol-3(3H)on
  • 16. 2-Ethyl-1-phenyl-6-chlor-1,2-dihydroindazol-3(3H)on
  • 17. 2-Ethyl-1-phenyl-6-methyl-1,2-dihydroindazol-3(3H)on
  • 18. 2-Ethyl-1-phenyl-6-methoxy-1,2-dihydroindazol-3(3H)on
  • 19. 2-Ethyl-1-phenyl-7-chlor-1,2-dihydroindazol-3(3H)on
  • 20. 2-Ethyl-1-phenyl-7-nitro-1,2-dihydroindazol-3(3H)on
  • 21. 2-Ethyl-1-phenyl-8-methyl-1,2-dihydroindazol-3(3H)on
  • 22. 2-Ethyl-1-phenyl-7-methyl-1,2-dihydroindazolol-3(3H)on
  • 23. 2-Ethyl-1-phenyl-1,2-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin- 3(3H)on
  • 24. 2-Ethyl-1-(3-methylphenyl)-1,2-dihydropyrazolo[3,4-b] pyridin-3(3H)on
  • 25. 2-Ethyl-1-(3-chorphenyl)-1,2-dihydropyrazolo[3,4-b] pyridin-3(3H)on
  • 26. 2-Ethyl-1-(6-methyl-2-pyridyl)-1,2-dihydropyrazolo[3,4- b]pyridin-3(3H)
  • 27. 2-Ethyl-1-(4-methyl-2-pyridyl)-1,2-dihydropyrazolo[3,4- b]pyridin-3(3H)on
  • 28. 2-Methyl-1-phenyl-1,2-dihydroindazol-3(3H)on
  • 29. 2-Methylthioethyl-1-phenyl-1,2-dihydroindazol-3(3H)on
  • 30. 2-(2-Hydroxypropyl)-1-phenyl-1,2-dihydroindazol-3(3H)on
  • 31. 2-Allyl-1-phenyl-1,2-dihydroindazol-3(3H)on
  • 32. 2-Cyclopropyl-1-phenyl-1,2-dihydroindazol-3(3H)on
  • 33. 2-(l-Cyclopentyl)-1-phenyl-1,2-dihydroindazol-3(3H)on
  • 34. 2-(3-Chlorpropyl)-1-phenyl-1,2-dihydroindazol-3(3H)on
  • 35. 2-(2-Ethoxyethyl)-1-phenyl-1,2-dihydroindazol-3(3H)on
Beispiel 1 2-Ethyl-1-(3-methylphenyl)-1,2-dihydropyrazolo[3,4-b] pyridin-3(3H)on
a) 13.2 g (108 mmol) 3-Methylphenylhydrazin und 15 ml (108 mmol) NEt3 werden mit 100 ml CH2Cl2 gemischt und langsam unter Rühren 19 g (108 mmol) 2-Chlornicotinsäurechlorid zugetropft. Nach 1 Std. wurde das Methylenchlorid mit 2 N NaOH, 2 N HCl und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Verreiben mit Ether erhält man 12.1 g rohes 2-Chlornicotinsäure 3-Methylphenylhydrazon. 1.9 g dieses Rohproduktes wurden ohne Reinigung unter Rühren 10 min auf 200°C erhitzt, abgekühlt und der Rückstand aus Toluol kristallisiert. Man erhält 1.0 g 1-(3-Methyl­ phenyl)-1,2-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-3(3H)on vom Smp. 169-175°C.
b) 0.5 g (2.2 mmol) der vorherigen Verbindung werden in 10 ml DMF gelöst, mit 80 mg (3.3 mmol) NaH versetzt und anschließend werden 0.1 ml (2.7 mmol) Ethylbromid zuge­ tropft. Nach 5 Std. wird eingedampft, Wasser zu gesetzt, schwach angesäuert (pH 5.5) und mit CH2Cl2 extrahiert.
Nach Abziehen des Lösungsmittels kann durch Kristallisa­ tion aus Ethanol das als Nebenprodukt auftretende O- Alkylderivat größtenteils abgetrennt werden. Die ethano­ lische Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie (RP 18, Laufmittel 30% Wasser - 70% Methanol) gereinigt. Nach Eindampfen der gewünsch­ ten Fraktionen erhält man 85 mg der Titelverbindung.
IR-Spektrum, CO = 1690 cm-1.
Beispiel 2 2-Ethyl-1-(3-methylphenyl)-1,2-dihydroindazol-3(3H)on
a) 21 g (0.17 mol) 3-Methylphenylhydrazin werden in 100 ml Ether gelöst und bei 0°C 32.4 ml (0.34 mol) Acetanhydrid in 100 ml Ether langsam zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wird noch 1 Std. nachgerührt, das Kristallisat abgesaugt und mit Ether gewaschen. Man erhält 20.4 g Essigsäure 3-Methylphenylhydrazon vom Smp 114-116°C.
b) 16.4 g (0.1 mol) der vorgenannten Verbindung werden in 100 ml Methylal mit 3.8 g (0.1 mol) LiAlH4 zunächst bei 0°C und anschließend 1 Std. bei Rückfluß reduziert. Nach erneutem Kühlen auf 0°C werden vor sichtig 50 ml mit Wasser gesättigter Ether und anschließend 7.5 ml 2 N NaOH und 10 ml Wasser zugetropft. Die organische Phase wird vom Niederschlag abgetrennt, getrocknet und einge­ dampft. Nach Destillation erhält man 13 g 1-Ethyl-2-(3- methylphenyl)hydrazin vom Sdp. 112°C/12 Torr.
c) 3.3 g (22 mmol) der vorgenannten Verbindung werden mit 3.7 g (20 mmol) 2-Chlorbenzoesäureethylester in 40 ml Ethanol 2 Std. zum Rückfluß erhitzt. Man entfernt einen Teil des Ethanol, saugt den Niederschlag ab und erhält 4.4 g 1-Ethyl-1-(2-chlorbenzoyl)-2-(3-methyl-phenyl)­ hydrazin vom Smp.
d) 2.37 g (8.2 mmol) der vorgenannten Verbindung werden mit 1.2 g Na2CO3 und 0.2 g Kupferpulver in 25 ml Pentanol 17 Std. zum Rückfluß erhitzt. Der Alkohol wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Essigsäure angesäuert und mit CH2CI2 extrahiert. Nach Säulenchromatographie (RP 18, Laufmittel 20% Wasser - 80% Methanol) und Eindampfen der gewünschten Fraktionen erhält man 1 g der Titelverbindung vom Smp.

Claims (11)

1. Indazol-Derivate der Formel I in der
R einen Phenylring oder einen mono-, bi- oder tri­ cyclischen carbocyclischen Ring mit 7-15 C-Atomen oder ein heterocyclisches mono-, bi- oder tri­ cyclisches Ringsystem mit jeweils 5 oder 6 Ring­ atomen bedeutet und pro Ringsystem 1-4 bzw. 1-5 Heteroatome enthalten sein können, wobei die Heteroatome Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff sind, und die zuvorgenannten Phenylringe, die mono-, bi- oder tricyclischen carbocyclischen Ringe oder die heterocyclischen mono-, bi- oder tricycli­ sche Ringsysteme gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sind durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylmercapto, Amino, C1-C6-Alkylamino, Di- C1-C6-alkylamino, C1-C6-Alkylcarbonylamino, Hydroxy, Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Azido,
R1 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten ali­ phatischen Rest mit 1-6 C-Atomen oder C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylmercapto, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6- Alkylsulfonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, Di-C1-C6- Alkoylamino, Sulfonamido, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano oder Azido bedeutet,
R2 C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C4-C8-Cycloalkyl, C3- C8-Cycloalkenyl bedeutet, wobei die vorgenannten Alkyl oder Alkenylreste gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Hydroxy und Mercapto substituiert oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein können,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, und
Y ein Stickstoffatom oder CR1 bedeutet,
mit der Maßgabe, daß R nicht einen unsubstituierten Phenylring oder einen 3-Trifluorphenylring bedeutet, wenn R2 eine C1-C3-Alkylgruppe, die durch Halogen sub­ stituiert sein kann, darstellt,
sowie deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch verträgliche Salze.
2. Indazol-Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Phenylring oder einen carbo­ cyclischen Rest ausgewählt aus der Gruppe Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Flourenyl, Indenyl, Acenaphthylenyl, Norbornyl, Adamantyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C5-C8-Cycloalkenyl darstellt, der substituiert sein kann durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylmer­ capto, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Dialkylamino-, C1-C6- Alkylcarbonylamino, Amino, Hydroxy, Nitro, Azido, Trifluormethyl oder Halogen.
3. Indazol-Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen heterocylischen mono-, bi- oder tricyclischen Ring bedeutet ausgewählt aus der Gruppe Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Furazanyl, Furanyl, Thiophenyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cumaronyl, Thionaphthenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benztriazolyl, Chromenyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Methylendioxy­ benzolyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenoxazinyl, Pheno­ thiazinyl, Phenazinyl oder Purinyl, wobei der hetero­ cyclische Ring substituiert sein kann durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylmercapto, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Dialkylamino-, C1-C6-Alkylcarbonylamino, Amino, Hydroxy, Nitro, Azido, Trifluormethyl oder Halogen.
4. Indazol-Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R einen unsubstituierten Phenylring oder einen Phenylring bedeutet, der eine oder zweifach substituiert ist durch C1-C3-Alkyl, C1-C3- Alkoxy, C1-C3-Alkylmercapto, C1-C3-Alkylamino, C1-C3 Dialkylamino-, C1-C3-Alkylcarbonylamino, Amino, Hydroxy, Nitro, Azido, Trifluormethyl oder Halogen.
5. Indazol-Derivate der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß Rest R1 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylmercapto, C1-C3-Alkylamino, C1-C3-Alkoxy­ carbonyl, Amino, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano oder Azido bedeutet.
6. Indazol-Derivate der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß R2 C1-C3-Alkyl, C1-C3- Hydroxyalkyl, C1-C3-Alkylthiomethyl-, C1-C3-Alkylthio­ ethyl, C1-C3-Alkylthioethyl, C1-C3-Alkylthiopropyl, C1-C3Alkoxymethyl, C1-C3-Alkoxyethyl oder C1-C3-Alkoxy­ propyl bedeutet.
7. Indazol-Derivate der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß X Sauerstoff bedeutet.
8. Indazol-Derivate der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß Y ein Stickstoffatom oder die Gruppe CH bedeutet.
9. Verwendung von Indazol-Derivaten der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1-8 zur Herstellung von Arznei­ mitteln zur Behandlung von viralen oder retroviralen Infektionen oder der durch diese Infektionen hervorge­ rufenen Erkrankungen.
10. Verwendung von Indazol-Derivaten der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von viralen oder retroviralen Infektionen oder der durch diene Infektionen verursachten Erkrankungen, wobei
R einen Phenylring oder einen mono-, bi- oder tri­ cyclischen carbocyclischen Ring mit 7-15 C-Atomen oder ein heterocyclisches mono-, bi- oder tricycli­ sches Ringsystem mit jeweils 5 oder 6 Ringatomen bedeutet und pro Ringsystem 1-4 bzw. 1-5 Hetero­ atome enthalten sein können, wobei die Heteroatome Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff sind, und die zuvorgenannten Phenylringe, die mono-, bi- oder tricyclischen carbocyclischen Ringe oder die heterocyclische mono-, bi- oder tricyclische Ring­ systeme gegebenenfalls ein- oder mehrfach substi­ tuiert sind durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6- Alkylmercapto, Amino, C1-C6-Alkylamino, Di-C1-C6- alkylamino, C1-C6-Alkylcarbonylamino, Hydroxy, Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Azido, ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten alipha­ tischen Rest mit 1-6 C-Atomen oder C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylmercapto, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6- Alkylsulfonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, Di-C1-C6- Alkylamino, Sulfonamido, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano oder Azido bedeutet,
C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C4-C8-Cycloalkyl C8-Cycloalkenyl bedeutet, wobei die vorgenannten Alkyl oder Alkenylreste gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Hydroxy und Mercapto substituiert oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein können,
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt,
ein Stickstoffatom oder CR1 bedeutet,
sowie deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch verträgliche Salze.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, man
  • a) Verbindungen der allgemeinen Formel II in der R, R1 und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIZ-R² IIIin der R2 die angegebene Bedeutung hat, und Z eine leicht abspaltbare Gruppe wie z. B. Halogen oder Tosylat bedeutet in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur evtl. in Gegenwart einer Base wie z. B. NaH, Alkoholat oder NaNH2 umsetzt, oder
  • b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV in der R1 die angegebene Bedeutung hat, R4 eine Abgangsgruppe wie z. B. Halogen und R5 ein Wasser­ stoffatom oder ein Alkyl-, Benzyl- oder Phenyl­ derivat ist, mit einem Hydrazinderivat der allge­ meinen Formel V, R-NH-NH-R2 (V), in der R und R2 die angegebenen Bedeutung haben, zu Hydrazonen der allgemeinen Formel VI in der R, R1, R2, R4, X und Y die angegebene Bedeutung haben, umsetzt und anschließend zu Ver­ bindungen der allgemeinen Formel I cyclisiert.
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