WO1995023148A1 - Derive de la xanthine - Google Patents

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WO1995023148A1
WO1995023148A1 PCT/JP1995/000267 JP9500267W WO9523148A1 WO 1995023148 A1 WO1995023148 A1 WO 1995023148A1 JP 9500267 W JP9500267 W JP 9500267W WO 9523148 A1 WO9523148 A1 WO 9523148A1
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PCT/JP1995/000267
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Inventor
Fumio Suzuki
Nobuaki Koike
Junichi Shimada
Joji Nakamura
Shizuo Shiozaki
Shigeto Kitamura
Shunji Ichikawa
Hiroshi Kase
Hiromi Nonaka
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3

Definitions

  • the present invention provides adenosine A 2 receptor antagonism and treatment for various diseases (eg, Parkinson's disease, senile dementia, depression, asthma or osteoporosis) resulting from adenosine A 2 receptor hyperactivity. Or a novel xanthine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful for prevention.
  • diseases eg, Parkinson's disease, senile dementia, depression, asthma or osteoporosis
  • adenosine A 2 receptor hyperactivity eg, Parkinson's disease, senile dementia, depression, asthma or osteoporosis
  • a novel xanthine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful for prevention.
  • Adenosine is working attenuation of neurotransmitters via the A 2 receptor [® - (.. Eur J. Pharmacol) ⁇ Bien journal O Bed 'Famakoroji one, 1 6 8, 2 85 (1 9 8 9 )], Bronchospasm [Pretish ⁇ Journal 'Ob' Pharmacolology (Br. J. Pharmacol.), 100, 25 1 (1990)]] or bone resorption promoting [actor ⁇ It is known to show 7 Ijirodika Scandinavian power (Acta Physiol. Scand.), 131, 287 (19987)] and the like.
  • Alpha 2 antagonists may, Parkinson's disease therapeutic agents, anti-dementia drug, an antidepressant, adenosine Alpha 2 receptors, such as anti-asthmatic agents or therapeutic agents for osteoporosis It is expected as a therapeutic or prophylactic agent for various diseases caused by hyperactivity of the drug.
  • R la and R 2a are the same or different and methyl or propyl
  • R 3a is hydrogen
  • R 4a is substituted or unsubstituted phenyl, aromatic heterocyclic group, cycloalkyl, styryl Or phenylethyl compounds are known to have anti-denosine antagonism [Journal of Medicinal 'Chemistry (J. Med. C em.), 143 1 (1 99 1)].
  • equation (B)
  • R 1 b and R 2 b is methyl or Echiru same or different, R 3 b represents methyl, Y lb and Y 2b represent hydrogen, Z b Canvas cycloalkenyl or 3, 4, 5 Application Benefits A compound that is methoxyphenyl is disclosed as a cerebral stimulant in Japanese Patent Publication No. 47-26516.
  • R 11 "and R 2b are the same or different, propyl, represents butyl or Ariru, R 3b represents hydrogen or lower ⁇ Ruwiru, Y 1 b and Y 2b are the same or different represents connexion hydrogen or methyl, Z b is substituted or unsubstituted Fuweniru, pyridyl, I imidazolyl, furyl or compound is thienyl has an adenosine a 2 receptor antagonism, asthma, treatment of osteoporosis The effect is disclosed in WO 92/06976, and in formula (B), R lb and R 2b may be the same or different and represent methyl, ethyl, propyl pill, or ril.
  • R 3b represents hydrogen or methyl
  • Y lb and Y 2b represent hydrogen
  • a compound in which Z b is a substituted or unsubstituted phenyl is known to have a denosin A 2 receptor antagonistic action [J J. Med. Chem., I_6_, 1 333 (1993)]
  • R ′ b , R 2b and R 3b represent methyl.
  • Z b is pyridyl, quinolyl or main butoxy substituted or unsubstituted Benzochiazo Lil, compound [Chemical' Abusutoraku bets (Chem Abst.), I_0_, 174 1 h (1964)] is known, but there is no description on its pharmacological action. Disclosure of the invention
  • the present invention provides a compound of the formula (I)
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and represent hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl
  • R 4 represents lower alkyl or substituted or unsubstituted aryl
  • R 5 and R 6 are the same or different and represent hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, or together represent 1— (CH 2 ) p — ⁇ (p represents an integer of 1 to 3)
  • m represents 1 or 2 or 2 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by the formula (I) is referred to as compound (I). The same applies to compounds of other formula numbers.
  • the alkyl moiety of lower alkyl and lower alkoxy is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl.
  • the substituents of aryl are the same or different and have 1 to 4 substituents, for example, substituted or unsubstituted lower alkyl, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy, halogen, nitro, amino, lower alkylamino, dialkyl.
  • Lower grades The alkyl part of lower alkoxy, lower alkylamino and di-lower alkylamino has the same meaning as the above lower alkyl, and halogen means each atom of fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • substituents for the lower alkyl and the lower alkoxy include the same or different substituents having 1 to 3 substituents, such as halogen, nitro, lower alkoxy, and amino. Halogen and lower alkoxy are as defined above.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts of compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, etc., acetate, maleate, fumarate, tartrate, citrate And pharmacologically acceptable metal salts such as sodium metal salts, potassium metal salts and other alkaline metal salts, magnesium salts, calcium salts and other alkaline earth metal salts, and aluminum. Salts, zinc salts, and the like.
  • Examples of pharmacologically acceptable ammonium salts include salts of ammonium, tetramethylammonium, and the like, and pharmacologically acceptable organic ammonium addition salts. Examples thereof include addition salts such as morpholine and piperidine, and pharmaceutically acceptable amino acid addition salts include addition salts such as lysine, glycine, and phenylalanine.
  • Compound (I) can be obtained by the following reaction steps.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , n and m are as defined above.
  • R 7 represents lower alkyl or methoxymethyl as defined above, X represents each atom of chlorine, bromine or iodine, and na represents 1 or 2)
  • Compound (II) can be obtained by a dealkylation reaction of compound (II) by a known method (for example, WO92 / 069676).
  • Suitable dealkylating agents include boron tribromide and its dimethyl disulfide complex, boron trichloride, iodotrimethylsilane, sodium ethane thiolate, sodium benzene thiolate, hydrogen chloride gas, and aqueous hydrochloric acid. And hydrobromic acid.
  • the reaction solvent varies depending on the deactivated alkylating agent used, but aromatic hydrocarbons such as toluene and dimethylene, hydrogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloromethane, Ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, alcohols such as methanol and ethanol, dimethylformamide, acetic acid and the like are used.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and dimethylene
  • hydrogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloromethane
  • Ethers such as dioxane and tetrahydrofuran
  • alcohols such as methanol and ethanol, dimethylformamide, acetic acid and the like
  • the compound wherein n is 0 can be obtained by reacting the compound (III) with a carboxylic acid (IV) or a reactive derivative thereof.
  • the reactive derivative of the compound (IV) is , Acid halides such as acid chloride and acid promide, active esters such as p-ditrophenyl ester, N-oxysuccinimide, and commercially available acid anhydrides or 3- (3- Dimethylaminopropyl) acid anhydrides, monoethyl carboxylate, monoisobutyl carbonate, etc. produced using carbohydrates such as 11-ethylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, etc.
  • the reaction is usually carried out in the absence of a solvent, 50 to 20 (TC, performed in 10 minutes to 5 hours). To completion.
  • a reactive derivative of the compound (IV) When a reactive derivative of the compound (IV) is used in the step, it can be carried out according to a method commonly used in peptide chemistry. That is, the compound (III) Is reacted with a reactive derivative of the compound (IV), preferably in the presence of an additive or a base, to obtain a compound of the compound (I) wherein n is 0.
  • the reaction solvent include hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, dimethylformamide ', dimethylsulfoxide, and, if necessary, water.
  • the additive is appropriately selected.
  • Examples of the additive include 1-hydroxoxybenzotriazole and the like, and examples of the base include pyridine, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine and the like.
  • the reaction is carried out at 180 to 5 (TC, and is completed in 0.5 to 24 hours.
  • the reactive derivative may be used without isolation after being produced in the reaction system.
  • the compound in which Ti is 1 or 2 can be obtained by reacting the compound (III) with the alkylating agent (V) in the presence of a base, if necessary.
  • Examples of the base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium hydride, and alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide. can give.
  • As the reaction solvent aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, ketones such as acetone and methylethylketone, dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like are used. The reaction is carried out at 0 to 18 Ot: and ends in 0.5 to 24 hours.
  • the target compound in the above-mentioned production method can be purified in a simple manner by subjecting it to a purification method commonly used in synthetic organic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various types of chromatography, etc. .
  • the compound when it is desired to obtain a salt of compound (I), when compound (I) is obtained in the form of a salt, the compound may be purified as it is, and when it is obtained in a free form, it may be dissolved or dissolved in an appropriate solvent. It may be suspended and an acid or base is added to form a salt.
  • the compound (I) has geometric isomers of the present invention, and the present invention includes all possible isomers including these geometric isomers and mixtures thereof.
  • a single chick can be purified by a separation method such as fractional crystallization, fractional precipitation, fractional dissolution, or various types of chromatography.
  • the compound (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention. Table 1 shows specific examples of the compound (I).
  • the rat striatum was suspended in ice-cold 50 tnM Tris (hydroxymethyl) aminomethane'hydrochloride (TrisHCl) buffer (PH 7.7) with a polytron homogenizer (Kinematica). The suspension was centrifuged (50,000 xg, 10 minutes), and the resulting precipitate was re-suspended with the same amount of 50 mM TrisHCl buffer again, followed by the same centrifugation. The final precipitate obtained is mixed with 50 mM TrisHCl to a tissue concentration of 5 mg (wet weight) Zml. A buffer [10 mM magnesium chloride, containing 0.02 units of adenosine deaminase / mg tissue (Sigma)] was added and suspended.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits potent adenosine 2 receptor antagonism.
  • agents that Compound (I) as an active ingredient is effective for various diseases resulting from hyperactivity of adenosine Alpha 2 receptors (such as Parkinson's disease, senile Addicted ⁇ , asthma or osteoporosis).
  • Parkinson's disease is a disorder based on degeneration and cell death of the nigrostriatal dopaminergic system.
  • Administration of haperidol induces catalepsy by blocking postsynaptic D 2 receptors.
  • This haloperidol-induced potency Talepsi is known as a classic model for reproducing Parkinson's disease by drug administration [Eur. J. Pharmacol. ), 1 82, 3 2 7 (199 0)].
  • mice Five-week-old male ddY mice (body weight: 22-24 g, SLC Japan) were 5 or 10 mice per group. The experiment was performed using the animals. Haloperidol (manufactured by Janssen) was suspended in 0.3% CMC, and l. Otng / kg was intraperitoneally administered to the mouse. After adding Tween 80 [polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate], the test compound was used as a suspension in distilled water for injection (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.).
  • L-DOPA L-DOPA
  • benserazide hydrochloride benserazide hydrochloride
  • ⁇ -peridol a suspension containing the test compound or a suspension containing no test compound [distilled water for injection with Tween 80 (Otsuka Pharmaceutical); control] Oral administration (0.1 ml per 10 g of mouse body weight), 1 hour after administration of the test compound, one mouse, 4.5 cm in height and 1.0 cm in width, only both forelimbs and only both hindlimbs of mice sequentially Hanging, power tallies were measured. All test compounds were orally administered at lOtng / kg, and the control drug was intraperitoneally administered as a combination of L-dopa 100 mg / kg and benserazide 25 mg / kg. The catalepsy score and criteria are shown below.
  • the duration of the posture is 5 seconds or more and less than 10 seconds with both forelimbs and hind limbs hung together, or 2
  • the duration of the posture is less than 5 seconds with hind limbs suspended and the hind limb duration 5 seconds or more.
  • the duration of the posture is 10 seconds or more with both forelimbs and hindlimbs hanging on the table.
  • the effect was determined by totaling the catalepsy score of 5 or 10 animals per group (25 or 50 points on a total score). If the total score is below 20 points or below 40 points ⁇ Was determined to have an effect.
  • the number of animals responding to catabolic remission was the number of animals with catalepsy score of 4 or less in 5 or 1 ⁇ cases.
  • the power regression rate was shown as a percentage of the total score of the test compound administration group relative to the total score of the control group.
  • the experiment was performed using two ddY male mice (Japan SLC) weighing 20 to 25 g per group. After adding Tween 80, the test compound is suspended in distilled water for injection (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.), and clonidine hydrochloride (Sigma Co., Ltd.) in physiological saline (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) Was used. A suspension containing the test compound or a suspension containing no test compound (control) was orally administered (0.1 ml per 10 g of mouse body weight), and clonidine 20 mg / kg was intraperitoneally administered 60 minutes after the administration of the test compound. Was administered internally. The number of aggressive behaviors of the mice was measured for 30 minutes immediately after administration of closodidin. The effect was determined by comparing the number of attacks in the control group and the test compound administration group [significance test: Student's t-test] n The results are shown in Table 4. Table 4
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as it is or in various drug forms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by uniformly mixing an effective amount of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a pharmaceutically acceptable carrier as an active ingredient.
  • these pharmaceutical compositions are in unit dosage form suitable for administration orally or by injection.
  • any useful pharmaceutically acceptable carrier can be used.
  • oral liquid preparations such as suspensions and mouthwashes include water, sugars such as sucrose, sorbitol, and fructoses, glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol, sesame oil, olive oil, and the like. It can be produced using oils such as soybean oil, preservatives such as ⁇ -hydroxybenzoic acid esters, and flavors such as stove leaf flavor and peppermint.
  • Powders, pills , Capsules and tablets include lactose, glucose, sucrose, mannitol and other excipients, starch, sodium alginate and other disintegrants, magnesium stearate, talc and other lubricants, polyvinyl alcohol, It can be produced using a binder such as Pilcellose or gelatin, a surfactant such as a fatty acid ester, or a plasticizer such as glycerin. Tablets and capsules are the most useful unit oral dosage forms because of their ease of administration. When manufacturing tablets and capsules, a solid pharmaceutical carrier is used.
  • the injection can be prepared using a carrier comprising distilled water, a salt solution, a glucose solution, or a mixture of a salt solution and a glucose solution. At this time, it is prepared as a solution, suspension or dispersion using an appropriate solubilizer and suspending agent according to a conventional method.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally as an injection in the above-mentioned pharmaceutical form.
  • the usual dosage is 0.01 to 25 mg / kg per day in 3 to 4 divided doses.
  • compound (I) can be administered by inhalation in the form of an aerosol, finely divided powder or a nebulized solution.
  • a suitable pharmaceutically acceptable solvent for example, a combination of solvents containing ethyl alcohol or ethyl alcohol, and mixed with a pharmaceutically acceptable spray base.
  • a suitable pharmaceutically acceptable solvent for example, a combination of solvents containing ethyl alcohol or ethyl alcohol, and mixed with a pharmaceutically acceptable spray base.
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was performed using 50 emg (1.55 mmol) of the compound e obtained in Reference Example 5. The obtained crude crystals were recrystallized from hexane Z ethyl acetate to give 428 mg (yield 77%) of Compound 4 as pale yellow floc. '' Melting point: 179.4 -181.3 X:
  • IR (KBr) level max (cm " 1 ): 1731, 1693, 1649, 1540, 1509, 1437, 1251.
  • IR (Br) level max (cm " 1 ): 1735, 1694, 1652, 1540, 1509, 1436, 1253.
  • Example 1 was repeated using 1.09 g (2.70 mmol) of the compound f obtained in Reference Example 6 and 0.69 ml (5.38 mmol) of propionic anhydride instead of acetic anhydride. A similar operation was performed. The obtained crude crystals were recrystallized from ethyl acetate to give the compound 12, 8 15 mg (71% yield) were obtained as yellow needles.
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was performed using 1.19 g (2.81 mmol) of the compound m obtained in Reference Example 12. The obtained crude crystals were recrystallized from ethanol-N, N-dimethylformamide to give Compounds 19 and 68 Omg (yield 52%) as white powder.
  • Example 12 Using the compound m obtained in Reference Example 12 and 1.00 g (2.36 mmol), the same operation as in Example 2 was performed. The obtained crude crystals were recrystallized from toluene-cyclohexane to give Compound 20, 99 Omg (79% yield) as a white powder. Melting point: 178.6 -179.8 ° C
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was performed using 3.00 g (8.81 mmol) of the compound n obtained in Reference Example 13. The obtained crude crystals were recrystallized from ethyl acetate to obtain 2.80 g (yield 86%) of Compound 21 as white needles.
  • Example 14 The same operation as in Example 1 was performed using 3.0 g (8.10 mmol) of the compound o obtained in Reference Example 14. The obtained crude crystals were recrystallized from ethyl acetate to obtain 3.25 g (yield 97%) of Compound 23 as yellow needles.
  • Example 2 The same operation as in Example 2 was performed using 800 mg (2.16 mmol) of the compound o obtained in Reference Example 14.
  • the obtained crude crystals were recrystallized from N, N-dimethylformamide ice to give Compound 24, 972 mg (yield 95%) as yellow powder.
  • IR (Br) level max (cm " 1 ): 1765, 1695, 1657, 1544, 1444, 1280.
  • Example 17 Using 2.0 g (5.02 mmol) of the compound r obtained in Reference Example 17 The same operation as in Example 1 was performed. The obtained residue was purified by silica gel gel chromatography to obtain Compounds 27 and 47 lmg (yield: 22%) as a yellow solid, which was recrystallized from dioxane-water to obtain a yellow powder. .
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Potato starch 30 0 mg Hydroxypropylylase J Reloiss 1 mg Magnesium phosphate 0.6 mg
  • a fine granule having the following composition is prepared by an ordinary method (
  • Prescription Compound 52 0 mg Lactose 6 5 5 mg Corn starch 2 8 5 mg Hydroxypropyl cell mouth 40 m3 ⁇ 4.
  • a forcepsel agent having the following composition is prepared by a conventional method (
  • Formulation Compound 4 20 mg Avicel 99.5 mg Magnesium stearate ⁇ 0._D mg
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Formulation Compound 5 2 mg Purified soybean oil 200 mg Purified egg yolk lecithin 24 mg Glycerin for injection 50 mg Distilled water for injection-17 2 ml
  • a syrup having the following composition is prepared by a conventional method.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

明 細 書
キサンチン誘導体
技 術 分 野
本発明は、 アデノ シン A2 受容体拮抗作用を示し、 アデノ シン A2 受容体の機 能亢進に由来する各種疾患 （例えばパーキンソン氏病、 老人性痴呆症、 うつ病、 喘息あるいは骨粗鬆症） に対する治療または予防に有用な新規キサンチン誘導体 またはその薬理的に許容される塩に関する。
従 来 の 技 術
アデノ シンは、 A2 受容体を介して神経伝達物質の作用減弱 [ョ— πビアン · ジャーナル ·ォブ 'ファーマコロジ一 （Eur. J. Pharmacol.) , 1 6 8, 2 85 ( 1 9 8 9 ) ] 、 気管支痙攣作用 [プリティッシュ ♦ ジャーナル 'ォブ 'ファ一 マコロジー （Br. J. Pharmacol.), 1 0 0, 2 5 1 ( 1 9 9 0 ) ] あるいは骨吸 収促進作用 [ァクタ · 7イジォロジカ ·スカンジナビ力 （Acta Physiol. Scand. ) , 1 3 1, 2 8 7 ( 1 9 8 7 ) ] 等を示すことが知られている。 従って、 アデ ノシン Α2 受容体拮抗剤 （以下、 Α2 拮抗薬という） は、 パーキンソン氏病治療 薬、 抗痴呆薬、 うつ病治療薬、 抗喘息薬あるいは骨粗鬆症治療薬等のアデノシン Α2 受容体の機能亢進に由来する各種疾患の治療薬または予防薬として期待され る。
Figure imgf000003_0001
(B) 式 （A) において、 Rlaおよび R2aが同一または異なってメチルまたはプロピ ル、 R3aが水素、 R4aが置換もしくは非置換のフニニル、 芳香族複素谟基、 シク 口アルキル、 スチリルまたはフヱニルェチルである化合物が了デノシン拮抗作用 を有することが知られている [ジャーナル ·ォブ ·メディシナル 'ケミストリー (J. Med. C em.), 1 43 1 (1 99 1) ] 。 また、 式 （B) において、
R 1 bおよび R 2 bが同一または異なってメチルまたはェチルを表し、 R 3 bがメチル を表し、 Ylbおよび Y2bが水素を表し、 Zb がフ ニルまたは 3, 4, 5—ト リ メ トキシフ ニルである化合物が、 特公昭 47 - 265 1 6号公報に大脳刺激剤 として開示されている。 また、 式 （B) において、 R11 "および R2bが同一または 異なって水素、 プロピル、 ブチルまたはァリルを表し、 R3bが水素または低級ァ ルヰルを表し、 Y 1 bおよび Y 2bが同一または異なつて水素またはメチルを表し、 Z b が置換もしくは非置換のフヱニル、 ピリジル、 ィ ミダゾリル、 フリルまたは チェニルである化合物が、 アデノ シン A2 受容体拮抗作用を有し、 喘息、 骨粗鬆 症の治療効果をもつことが W〇 9 2 / 0 697 6号公報に開示されている。 また 、 式 （B) において、 Rlbおよび R2bが同一または異なってメチル、 ェチル、 プ 口ピルまたは了リルを表し、 R3bが水素またはメチルを表し、 Ylbおよび Y2bが 水素を表し、 Zb が置換もしくは非置換のフエニルである化合物が了デノシン A 2 受容体拮抗作用を有することが知られている [ジャーナル 'ォブ 'メディシナ ル .ケミス ト リー （J. Med. Chem.), i_6_, 1 333 ( 1 99 3 ) ] 。 さらに、 式 （B) において R'b、 R2bおよび R3bがメチルを表し、 Y'bおよび Y2bが水素 である化合物のうち、 Zb がフ 二ルである化合物 （8—スチリルカフヱイン）
[ケミッシヱ 'ベリヒテ（Chem. Ber.), 1 1 9, 1 525 ( 1 986 ) ] および Z b がピリジル、 キノ リルあるいはメ トキシ置換もしくは非置換のベンゾチァゾ リルである化合物 [ケミカル 'ァブストラク ト （Chem. Abst. ) , i_0_, 1 74 1 h ( 1 964 ) ] が知られているが、 その薬理作用に関する記載はない。 発 明 の 開 示
本発明は、 式 （I)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1 、 R2 および R3 は同一または異なって水素、 低級アルキル、 低級 アルケニルまたは低級アルキニルを表し、 R4 は低級アルキルまたは置換もしく は非置換のァリ一ルを表し、 R5 および R6 は同一または異なって水素、 低級ァ ルキル、 低級アルコキシ、 または一緒になつて一 0— （CH2 ) p —〇一 （pは 1〜3の整数を表す） を表し、 nは 0、 1または 2を表し、 mは 1または 2を表 す） で表されるヰサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩に関する。 以下、 式 （ I) で表される化合物を化合物 （ I) という。 他の式番号の化合物 についても同様である。
式 （I) の各基の定義において、 低級アルキルおよび低級アルコキシのアルキ ル部分は、 直鎖または分岐状の炭素数 1~6の、 例えばメチル、 ェチル、 プロピ ル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec —ブチル、 tert—ブチル、 ペンチ ル、 ネオペンチル、 へキシル等を表し、 低級了ルケニルは、 直鎖または分岐状の 炭素数 2〜 6の、 例えばビニル、 ァリル、 メタクリル、 クロチル、 3—ブテニル 、 2—ペンテニル、 4一ペンテニル、 2 _へキセニル、 5—へキセニル等を表し 、 低級アルキニルは、 直鎖または分岐状の炭素数 2~6の、 例えばェチニル、 プ ロハ °ルギル、 2—ブチニル、 3—ブチニル、 2—ペンチニル、 4一ペンチニル、 2 »キシニル、 5—^ »キシニル、 4一メチル一 2—ペンチ二ル等を表し、 了リ ールは、 フヱニルまたはナフチルを表す。
ァリールの置換基としては、 同一または異なって置換数 1〜 4の、 例えば置換 もしくは非置換の低級アルキル、 ヒ ドロキシ、 置換もしくは非置換の低級アルコ キシ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 低級アルキルアミノ、 ジ低級了ルキルアミノ 、 ベンジルォキシ、 フヱニル、 フヱノキシ等があげられる。 低級了ルキルおよび 低級アルコキシ、 低級アルキル了ミノ、 ジ低級アルキル了ミノのアルキル部分は 、 前記低級アルキルと同意義を表し、 ハロゲンはフッ素、 塩素、 臭素またはヨウ 素の各原子を意味する。 低級アルキルおよび低級アルコキシの置換基としては、 同一または異なって置換数 1 ~ 3の、 例えばハロゲン、 ニトロ、 低級アルコキシ 、 ァミノ等があげられ、 ハロゲンおよび低級了ルコキシは、 前記と同義である。 化合物 （ I ) の薬理的に許容される塩には、 薬理的に許容される酸付加塩、 金 属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩、 了ミノ酸付加塩等が包含される。 化合物 （ I ) の薬理的に許容される酸付加塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 リン 酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 マレイ ン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩 等の有機酸塩があげられ、 薬理的に許容される金属塩としては、 ナトリウム塩、 力 リウム塩等の了ルカ リ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアル力 リ土 類金属塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩等があげられ、 薬理的に許容されるアンモニ ゥ厶塩としては、 アンモニゥ厶、 テトラメチルアンモニゥム等の塩があげられ、 薬理的に許容される有機ァミ ン付加塩としては、 モルホリン、 ピぺリジン等の付 加塩があげられ、 薬理的に許容されるアミノ酸付加塩としては、 リジン、 グリ シ ン、 フヱニルァラニン等の付加塩があげられる。
次に、 化合物 （ I ) の製造法について説明する。
化合物 （ I ) は、 次の反応工程により得ることができる。
Figure imgf000007_0001
(式中、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 nおよび mは前記と同義であり 、 R 7 は前記と同義の低級アルキルまたはメ トキシメチルを表し、 Xは塩素、 臭 素またはヨウ素の各原子を表し、 n aは 1または 2を表す）
工程 1 ：
化合物 （I I I ) は、 公知の方法 （例えば W0 9 2 / 0 6 9 7 6号公報） によ り られる化合物 （ I I ) の脱アルキル化反応により得ることができる。 適当な 脱アルキル化剤としては、 三臭化ほう素およびそのジメチルジスルフィ ド錯体、 三塩化ほう素、 ョードト リメチルシラン、 ナト リゥムエタンチオラート、 ナト リ ゥムベンゼンチォラート、 塩化水素ガス、 塩酸水溶液、 臭化水素酸等が例示され る。 反応溶媒としては、 使用される脱了ルキル化剤により異なるが、 トルエン、 ヰシレン等の芳番族炭化水素類、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 二塩化工タン等 のハ πゲン化炭化水素類、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン等のエーテル類、 メ タノール、 エタノール等のアルコール類、 ジメチルホルムアミ ド、 酢酸等が用い られる。 反応は、 一 3 0〜 1 4 0でで行われ、 1 0分〜 1 2 0時間で終了する。 工程 2 ：
(方法 A)
化合物 （ I ) において nが 0である化合物は、 化合物 （ I I I ) とカルボン酸 ( I V) あるいはその反応性誘導体とを反応させることにより得ることができる ここで化合物 （ I V ) の反応性誘導体としては、 酸ク口リ ド、 酸プロミ ド等の 酸ハライ ド類、 p—二トロフヱニルエステル、 N—ォキシコハク酸ィ ミ ド等の活 性エステル類、 市販の酸無水物あるいは 3— （3—ジメチルァミノプロピル） 一 1 _ェチルカルボジィ ミ ド、 ジイソプロピルカルボジィ ミ ド、 ジシクロへキシル カルボジィ ミ ド等のカルポジィ ミ ドを用い生成される酸無水物類、 炭酸モノェチ ルエステル、 炭酸モノィソブチルエステル等との混合酸無水物類等があげられる 反応は、 化合物 （ I V ) を用いる場合は通常、 無溶媒、 5 0〜2 0 (TCで行わ れ、 1 0分〜 5時間で終了する。
また、 該工程に化合物 （I V ) の反応性誘導体を用いる場合は、 ペプチド化学 で常用される方法に準じて実施することができる。 すなわち、 化合物 （I I I ) を化合物 （ I V) の反応性誘導体と、 好ましくは添加剤または塩基の存在下に反 応させることにより、 化合物 （ I ) において nが 0である化合物が得られる。 反 応溶媒としては、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 二塩化工タン等のハロゲン化炭 化水素類、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等のエーテル類、 ジメチルホルムァ ミ ト'、 ジメチルスルホキシドおよび必要により水等が適宜選択され、 添加剤とし ては 1ーヒド口キシベンゾト リァゾ一ル等が、 また塩基としては、 ピリジン、 ト リェチルァミ ン、 4ージメチルァミノ ピリジン、 N—メチルモルホリン等があげ られる。 反応は、 一 8 0〜5 (TCで行われ、 0. 5-2 4時間で終了する。 また 、 反応性誘導体は、 反応系中に生成させた後単離せずに用いてもよい。
(方法 B)
化合物 （ I ) において Tiが 1または 2である化合物は、 化合物 （ I I I ) とァ ルキル化剤 （V) とを必要により塩基の存在下に反応させることにより得ること ができる。
塩基としては、 例えば炭酸ナト リウム、 炭酸カ リウム等のアルカ リ金属炭酸塩 、 水素化ナト リゥム等の水素化了ルカリ金属およびナト リウムメ トキシド、 ナト リウ厶エトキシド等のアル力リ金属了ルコキシド等があげられる。 反応溶媒とし ては、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 アセトン、 メチルェチルケ ト ン等のケ トン類、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等が用いられる 。 反応は、 0〜1 8 O t:で行われ、 0. 5-2 4時間で終了する。
上述した製造法における目的化合物は、 有機合成化学で常用される精製法、 例 えば攄過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフィー等に付し て単雜精製することができる。
化合物 （ I ) の塩を取得したいとき、 化合物 （ I ) が塩の形で得られる場合に は、 そのまま精製すればよく、 また、 遊離の形で得られる場合には、 適当な溶媒 に溶解または懸濁し、 酸または塩基を加え塩を形成させればよし、。
化合物 （ I ) には、 の幾何異性体が存在するが、 本発明はこれら幾何異 性体を含めて全ての可能な異性体およびこれらの混合物も包含する。 なお、 を分離したい場合は、 例えば分別結晶、 分別沈澱、 分別溶解、 各種クロマトグ ラフィ一等の分離法により単雛精製すればよい。 また、 化合物 （I ) およびその薬理的に許容される塩は、 水あるいは各種溶媒 との付加物の形で存在することもあるが、 これら付加物も本発明に包含される。 化合物 （ I ) の具体例を第 1表に示す。
第 1 表 （1 )
Figure imgf000011_0001
化合物番号 R， R
OCOCH3
1 -(CH^CHs -(CH^CHs — V-OCOCH3
OCOC6H5
-(CHs^CHs -(CH2)2CH3 OCOC6H5
OCOCH3
3 -(CH2)2CH3 -(CH2)2CH3 人 -OCH3
1
Figure imgf000011_0002
表 （2)
Figure imgf000012_0001
化合物番号 R，
Figure imgf000012_0002
14 -CH2CH3 -CH2CH3 -^^-OCOCH3
Figure imgf000012_0003
17 -CH2CH3 -CH2CH3
18 -wri CHjj -CH2CH3
Figure imgf000012_0004
表 （3 )
Figure imgf000013_0001
化合物番号 R， Z
Figure imgf000013_0002
次に、 化合物 （ I ) の薬理作用について試験例で説明する。
試験例 1 アデノ シン受容体拮抗作用 （アデノ シン A2 受容体結合試験）
Bruns らの方法 [モレキュラー 'ファーマコロジー （Mol. Pharmacol. ), _2_9_ . 3 3 1 ( 1 9 8 6 ) ] に若干の改良を加えて行った。
ラッ ト線条体を、 氷冷した 50tnMト リス （ヒドロキシメチル） ァミノメタン '塩 酸塩 (TrisHCl) 緩衝液（PH 7.7)中で、 ポリ トロンホモジナイザー（Kinematica 社 製） で懸濁した。 懸濁液を遠心分離 (50, 000 x g, 10分間） し、 得られた沈澱に 再び同量の 50mM TrisHCl緩衝液を加えて再懸濁し、 同様の遠心分離を行った。 得 られた最終沈澱物に、 5 mg (湿重量） Zmlの組織濃度になるように 50mM TrisHCl 緩衝液 [lOmM塩化マグネシウム、 アデノ シンデァミナーゼ 0. 02ュニッ ト /mg組織 (Sigma社製） を含む] を加え懸濁した。
上記調製した組織懸濁液 l mlにトリチウムで標識した CGS 21680 {3H-2-[p- (2 - カルボキシェチル） フエネチルァミノ] - 5，-（N-ェチルカルボキサミ ド） アデノ シン： 40キュ リ一 Zmmol ； New England Nuclear社製 [ザ · ジャーナル 'ォブ ' ファーマコ口ジー ' アンド ' ェクスペリメ ンタリレ 'セラピユウチックス （J. Pha rmacol. Exp. Ther. ) ， 2 5 1 , 8 8 8 ( 1 9 8 9 ) ] } 50 / 1 (最終濃度 4. ΟπΜ) および試験化合物 50 1 を加えた。 混合液を 25 tで 120 分間静置後、 ガラス繊維 濾紙 (GF/C; Whatman社製） 上で急速吸引濾過し、 ただちに氷冷した 5 mlの 50mM T r isHCl緩衝液で 3回洗浄した。 ガラス繊維濾紙をバイアルびんに移し、 シンチレ 一ター（EX- H ； 和光純薬工業社製） を加え、 放射能量を液体シンチレーシヨン力 ゥンタ一（Packard社製） で測定した。
試験化合物の A 2 受容体結合（3H-CGS 21680 結合） に対する阻害率の算出は次 式により求めた。
阻郝 (%) X100
Figure imgf000014_0001
(注） 全結合量とは、 試験化合物非存在下での3 H- CGS 21680結合放射能量であ る。 非特異的結合量とは、 シクロペンチルアデノシン（CPA ； Sigma社製 ) 存在下での3 H-CGS 21680結合放射能量である。 薬物存在下での結合量とは、 各 種濃度の試験化合物存在下での3 H- CGS 21680結合放射能量である。
結果を第 2表に示す。 第 2表
Figure imgf000015_0001
化合物 （ I ) またはその薬理的に許容される塩は、 強力なアデノシン Α2 受容 体拮抗作用を示す。 従って、 化合物 （ I ) を有効成分とする薬剤は、 アデノシン Α2 受容体の機能亢進に由来する各種疾患 （例えばパーキンソン氏病、 老人性痴 呆症、 喘息あるいは骨粗鬆症） に有効である。
試験例 2 ハロペリ ドール誘発力タレプシ一に対する作用
パーキンソン氏病は、 黒質一線条体系ドパミン神経の変性，細胞死に基く疾患 である。 ハ^ペリ ドール （ドパミ ン D, ZD2 拮抗薬） を投与すると、 シナプス 後 D2 受容体遮断によりカタレプシ一が惹起される。 このハロペリ ドール誘発力 タレプシ一は、 薬物投与によってパ一キンソン氏病を再現する古典的なモデルと して知られている [ョ一口ビアン ' ジャーナル 'ォブ'ファーマコロジー （Eur. J. Pharmacol. ) , 1 8 2, 3 2 7 ( 1 9 9 0 ) ] 。
5週齢の雄性 ddY マウス （体重 22〜24g， 日本 SLC ) を 1群 5匹あるいは 1 0 匹用いて実験を行った。 ハロペリ ドール（Janssen社製） を 0. 3% C M Cに懸濁し 、 l. Otng/kgをマウス腹腔内に投与した。 試験化合物は、 T w e e n 8 0 [ポリオ キシエチレン（20)ソルビタンモノォレエート] を添加した後注射用蒸留水 （大塚 製薬社製） で懸濁液として用いた。 また、 L一ドーパ （L一 D O P A ;協和発酵 工業社製） 及び塩酸ベンセラジド（benseraz i de HC1 ; 協和発酵工業社製） は 0. 3 % C M C懸濁液として用いた。 ハ αペリ ドール腹腔内投与 1時間後に試験化合物 を含む懸濁液または試験化合物を含まない懸濁液 [ T w e e n 8 0を添加した注 射用蒸留水 （大塚製薬社製） ；対照] をそれぞれ経口投与 （マウス体重 10 g当り 0. 1m l ) し、 試験化合物投与 1時間後に、 1匹ずつ、 高さ 4. 5cm 、 幅 1. 0cm の合 にマウスの両前肢のみ、 両後肢のみを順次懸け、 力タレプシーを測定した。 試験 化合物は全て lOtng/kg経口投与し、 また、 対照薬は L一ドーパ 100mg/kgおよびべ ンセラジド 25mg/kg併用とし腹腔内投与した。 カタレブシースコアと判定基準を 下記に示す。
スコア 力タレプシーの持続時間
0 ： 前肢を懸けた場合、 後肢を懸けた場合共に、 合に懸けたままその姿勢の 持続時間が 5秒未満。
1 ： 前肢を台に懸けたままその姿勢を 5秒以上、 10秒未満保ち、 後肢は持続 時間が 5秒未満。
2 ： 前肢を合に懸けたままその姿勢を 10秒以上保ち、 後肢は持続時間が 5秒
3 ： ①前肢、 後肢共に合に懸けたままその姿勢の持続時間が 5秒以上、 10秒 未満、 または②前肢を台に懸けたままその姿勢の持続時間が 5秒未満かつ後肢の 持続時間が 5秒以上。
4 ： ①前肢を台に懸けたままその姿勢を 10秒以上保ち、 後肢は持続時間が 5 秒以上、 10秒未満、 または②前肢を台に懸けたままその姿勢を 5秒以上、 10秒未 満保ち、 後肢は持続時間が 10秒以上。
5 ： 前肢、 後肢共に台に懸けたままその姿勢の持続時間が 10秒以上。
効果の判定は 1群 5匹あるいは 1 0匹のカタレブシースコアを合計し判定した (満点 25点あるいは 50点） 。 合計スコアが 20点以下あるいは 40点^下になつた場 合を作用ありと判定した。 力タレプシー緩解反応動物数は、 5例あるいは 1 ◦例 中のカタレブシースコアが 4点以下となった例数を示した。 力タレプシ一緩解率 は、 対照群の合計スコアに対する試験化合物投与群の合計スコアの百分率として 示した。
結果を第 3表に示す。 第 3表
化合物 使用 スコア 纖掘芯 纖率 番号 動物数 合計 (%)
0. mween80(¾ns) 5 2 5 0 0
L- -A' 十 ゃノセラジト' 5 1 8 4 2 8
4 5 3 5 8 8
5 5 2 5 9 2
6 5 9 5 6 4
7 5 1 4 3 4 4
1 2 1 0 1 0 1 0 8 0
1 3 1 0 1 4 9 7 2
1 4 1 0 1 1 1 0 7 8
1 7 1 0 3 0 7 4 0
1 8 1 0 3 0 7 4 0 試験例 3 クロニジン誘発攻撃行動に対する作用
クロ二ジンの腹腔内投与により誘発される攻撃行動 [ョ一口ピ了ン · ジャーナ ル .ォブ · ファーマコロジ一 （Eur. J. Pharmacol. ) , _2J_, 3 7 4 ( 1 9 6 8 ) ] に対する試験化合物の増強効果を調べた。
体重 20〜25 gの ddY 系雄性マウス （日本 SLC ) を 1群 2匹用いて実験を行った 。 試験化合物は、 T w e e n 8 0を添加した後、 注射用蒸留水 （大塚製薬社製） で懸濁させて、 また、 クロ二ジン塩酸塩（Si gma社製） は生理食塩水 （大塚製薬社 製） に溶解させて用いた。 試験化合物を含む懸濁液または試験化合物を含まない 懸濁液 （対照） をそれぞれ経口投与 （マウス体重 10 g当り 0. 1ml ) し、 試験化合 物投与 60分後にクロ二ジン 20mg/kg を腹腔内投与した。 ク口二ジン投与直後から 30分間、 マウスの攻擊行動の回数を測定した。 効果の判定は対照群および試験化 合物投与群の攻撃回数値を比較した [有意差検定： スチ ーデントの t検定 (Stu dent s t - test) ] n 結果を第 4表に示す。 第 4表
Figure imgf000018_0001
* ： pく 0.05; ** ： ρ<0. 01
化合物 （ I ) またはその薬理的に許容される塩は、 そのままあるいは各種の製 薬形態で使用することができる。 本発明の製薬組成物は、 活性成分として、 有効 な量の化合物 （ I ) またはその薬理的に許容される塩を薬理的に許容される担体 と均一に混合して製造できる。 これらの製薬組成物は、 経口的または注射による 投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。
経口服用形態にある組成物の調製においては、 何らかの有用な薬理的に許容さ れる担体が使用できる。 例えば懸濁剤およびシ口ップ剤のような経口液体調製物 は、 水、 シユークロース、 ソルビトール、 フラク ト一ス等の糖類、 ポリエチレン グリコール、 プロピレングリコ一ル等のグリコール類、 ゴマ油、 ォリーブ油、 大 豆油等の油類、 Ρ—ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、 ス ト口べリーフ レーバー、 ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。 粉剤、 丸剤 、 カプセル剤および錠剤は、 ラク トース、 グルコース、 シユークロース、 マンニ トール等の賦形剤、 でん粉、 アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、 ステアリン酸マグネ シゥ厶、 タルク等の滑沢剤、 ポリビニルアルコール、 ヒ ドロキシプ ϋピルセル口 ース、 ゼラチン等の結合剤、 脂肪酸エステル等の表面活性剤、 グリセリン等の可 塑剤等を用いて製造できる。 錠剤および力プセル剤は投与が容易であるという理 由で、 最も有用な単位経口投与剤である。 錠剤やカプセル剤を製造する際には固 体の製薬担体が用いられる。
また、 注射剤は、 蒸留水、 塩溶液、 グルコース溶液または塩水とグルコース溶 液の混合物からなる担体を用いて調製することができる。 この際、 常法に従い、 適当な溶解補助剤および懸濁剤を用いて、 溶液、 懸濁液または分散液として調製 れる
化合物 （ I ) またはその薬理的に許容される塩は、 上記製薬形態で経口的にま たは注射剤として非経口的に投与することができ、 その有効容量および投与回数 は、 投与形態、 患者の年齢、 体重、 症状等により異なるが、 通常 1 日当り、 0.01 〜25mg/kg を 3〜4回に分けて投与する。
その他、 化合物 （ I ) はエアロゾル、 微粉化した粉末もしくは噴霧溶液の形態 で吸入によっても投与することができる。 エアロゾル投与に対しては、 本化合物 を適当な製薬学的に許容される溶媒、 例えばエチルアルコールまたはェチルアル コールを含有した溶媒の組合せに溶解し、 製薬学的に許容される噴霧基剤と混合 して用いることができる。
以下に、 実施例、 参考例および製剤例によって本発明の態様を説明する。
実施例 1
(E) -8- (3, 4一ジァセ トキシスチリル） 一 7—メチル一 1， 3—ジブ 口ピルキサンチン （化合物 1 )
参考例 1で得られる化合物 a、 3 5 Omg (0. 9 1 0 ミ リモル） をピリジン 7m 1に溶解し、 これに無水酢酸 0. 5 1m l (5. 4 0 5 ミ リモル） を加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応液に水を加え、 析出した結晶を濾取した。 得られた 粗結晶をへキサン Z酢酸ェチルより再結晶し、 化合物 1、 2 9 4mg (収率 6 9 %) を淡黄色針状晶として得た。 融点： 229.4 -230.2
元素分析値： C24H28N4 06 として
理論値 （％) ： C 61.53, H 6.02, N 11.96
実測値 （％) ： C 61.56， H 6.05, N 11.97
IR "( Br ) レ max (cm-1) ： 1697, 1657, 1509, 1214.
NMR (270MHz； CDC13 ) δ (ppm ) ： 7.73(1H, d， J=15.5Hz), 7.47 〜7.43 (2H, m)， 7.24 aH， d， J=8.3Hz), 6.84(1H, d, J=15.5Hz), 4.08 (2H, t， .6Hz), 4.05 (3H, s), 3.98 (2H, q, J=7.6Hz), 2.32 (3H, s)， 2.3K3H, s)， 1.83(2H, m) , 1.69 (2H, m), 1.00 (3H, t， J=7.6Hz), 0.97(3H, t， J=7.6Hz).
実施例 2
(E) -8 - (3, 4—ジベンゾィ σキシスチリル） 一 7—メチル一 1， 3— ジプロピルヰサンチン （化合物 2)
参考例 1で得られる化合物 a、 5 0 O mg ( 1. 3 0 1 ミ リモル） をピリジン 1 0m l に溶解し、 これに氷冷下塩化べンゾィル 0. 6 0m l ( 5. 1 6 9 ミ リ モル） を加え、 室温で 3時間 3 0分撹拌した。 反応液に氷および水を加え、 析出 した結晶を濾取した。 得られた粗結晶を酢酸ェチルより再結晶し、 化合物 2、 6 6 3mg (収率 8 6%) を白色針状晶として得た。
融点： 30.8 -231.1
元素分析値： C34H32N4 〇6 · 0.2 Η2 Οとして
理論値 （％) ： C 68.49, Η 5.48, Ν 9.40
実測値 （％) ： C 68.50, Η 5.40, Ν 9.35
IR (KBr ) レ max (cm"1) ： 1747, 1694, 1654, 1440, 1242.
隱 (270MHz； CDCU ) δ (ppm ) ： 8.10〜8.05 (4H, m), 7.8K1H, d, J=15.5H z), 7.76〜7· 36(9Η， m), 6.9K1H, d， J=15.5Hz), 4.14-3.96 (4H, m), 4.07(3H ， s)， 1.91〜1.63(4H, m), 1.0K3H, t， J=7.6Hz), 0.97(3H, t, J=T.6Hz). 実施例 3
(E) 一 8— (3—了セ トヰシ一 4—メ トヰシスチリル） 一 7—メチル一 1, 3—ジブ□ピルキサンチン （化合物 3)
参考例 2で得られる化合物 b、 8 8mg (0. 2 2 1 ミ リモル） を用い、 実施 例 1とほぼ同様の操作を行った。 得られた粗結晶をへキサン/酢酸ェチルより再 結晶し、 化合物 3、 38mg (収率 39%) を淡茶色針状晶として得た。
融点： 200.8 -201.8
元素分析値： C23H28N4 〇5 として
理論値 （％) ： C 62.72, H 6.40, N 12.72
実測値 （％) ： C 62.41， H 6.50, N 12.52
I (KBr ) max (cm-1) ： 1699, 1655, 1516, 1439, 1273.
麵 R (270MHz； CDCU ) δ (PPm ) ： 7.70(1H, d, J=15.8Hz), 7.41 (1H, dd, J= 8.6， 2.0Hz), 7.32 (1H, d, J二 2.0Hz), 6.98 (1H, d, J=8.6Hz), 6.75 (1H, d, J=l 5.8Hz), 4.12-3.95 (4H, m), 4.04(3H, s)， 3.88 (3H, s)， 2.34(3H, s), 1, 90〜 1.65 (4H, m)， 1.00 (3H, t， J=7.3Hz), 0.96(3H, t， J=7.3Hz).
実施例 4
(E) - 8 - (4—了セ トキシ一 3—メ トキシスチリル） 一 7—メチル一 1, 3—ジプロピルキサンチン （化合物 4)
参考例 5で得られる化合物 e、 50 Omg (1. 55ミ リモル） を用い、 実 施例 1とほぼ同様の操作を行った。 得られた粗結晶をへキサン Z酢酸ェチルより 再結晶し、 化合物 4、 428 mg (収率 7 7%) を淡黄色綿状晶として得た。 ' 融点： 179.4 -181.3 X：
元素分析値： C23H2BN4 05 として
理論値 （％) ： C 62.72, H 6.40, N 12.72
実測値 （％) ： C 62.51, H 6.43, N 12.98
IR (KBr ) max (cm-1) ： 1759, 1692, 1660, 1542, 1509， 1438.
隨 (270MHz； CDCU ) δ (ppm ) ： 7.75(1H, d， J=15.8Hz), 7.20(1H, dd, J= 8.2， 1.7Hz), 7.13 (1H, d, J=l.7Hz), 7.08 (1H, d, J=8.2Hz), 6.84(1H, d, J=l 5.8Hz), 4.13〜3.95(4H， m), 4.07 (3H, s), 3.90 (3H, s), 2.343H, s), 1.91〜 1.62 (4H, m), 1.0K3H, t， J=7.6Hz), 0.97 (3H, t， J=7.6Hz).
実施例 5
(E) — 8— （4ーァセトキシ一 3—メ トキシスチリル） 一し 3—ジェチル —7—メチルキサンチン （化合物 5) 参考例 6で得られる化合物 ί、 3 0 5 mg ( 0. 8 2 3 ミ リモル） を用い、 実 施例 1とほぼ同様の操作を行った。 得られた粗結晶をへキサン/酢酸ェチルより 再結晶し、 化合物 5、 2 1 mg (収率 6 3 %) を白色針状晶として得た。
融点： 193.8 〜194.6 :
元素分析値： C21H24N4 05 として
理論値 （％) ： C 61.16, H 5.86, N 13.58
実測値 （％) ： C 61.21, H 5.89, N 13.70
IR ( Br ) レ max (cm-1) ： 1754, 1694, 1658, 1512, 1440.
隱 (270MHz； CDCla ) d (ppm ) ： 7.76 (1H, d, J=15.8Hz), 7.20(1H, dd， J= 8.2， 2.0Hz), 7.13 (1H, d, J=2.0Hz), 7.08(1H, d， J=8.2Hz), 6.85(1H, d， J=l 5.8Hz), 4.21 (2H, q, J=6.9Hz), 4.09 (2H, q， J=6.9Hz), 4.07(3H, s)， 3.90(3H ， s)， 2.34 (3H, s)， 1.39 (3H, t， J=6.9Hz), 1.27 (3H, t, J=6.9Hz).
実施例 6
(E) 一 8— （4一べンゾィ口キシー 3—メ トキシスチリル） 一 7—メチルー 1, 3—ジプロピルキサンチン （化合物 6)
参考例 5で得られる化合物 e、 2 0 Omg ( 0. 5 0 2 ミ リモル） を用い、 実 施例 2とほぼ同様の操作を行った。 得られた粗結晶をへキサン Z酢酸ェチルより 再結晶し、 化合物 6、 2 1 9mg (収率 8 7 %) を淡黄色針状晶として得た。 融点： 156.1 -157.4
元素分析値： C28H30N4 05 として
理論値 （％) ： C 66.92, H 6.01, N 11.15
実測値 （％) ： C 66.87, H 5.84, N 11.11
IR (KBr ) レ max (cm"1) ： 1731, 1693, 1649， 1540, 1509, 1437, 1251.
隨 (270MHz； CDC13 ) δ (ppm ) ： 8.24〜8· 21 (2H, m)， 7.78 (1H, d, J=15.8H z)， 7.68〜7.50(3H， m)， 7.27 ~7.18(3H, m), 6.88 (1H, m), 4.14〜3.96(4H， m )， 4.08(3H, s), 3.89(3H, s), 1.89 〜1.66(4H， m)， 1.0K3H, t， J=7.6Hz), 0 ,97(3H, t, J=7.6Hz).
実施例 7
(E) -8 - (4—ベンゾイロキシー 3—メ トキシスチリル） 一 1, 3—ジェ チル一 7—メチルキサンチン （化合物 7)
参考例 6で得られる化合物 f 、 2 0 Omg (0. 5 4 0ミ リモル） を用い、 実 施例 2とほぼ同様の操作を行った。 得られた粗結晶をへキサン/酢酸ェチルより 再結晶し、 化合物 7、 1 7 Omg (収率 6 6%) を黄色粒状晶として得た。
融点： 234.3 -235.6 X：
元素分析値： C26H26N4 05 として
理論値 （％) ： C 65.81, H 5.52, 11.81
実測値 （％) ： C 65.52, H 5.58, N 11.79
IR ( Br ) レ max (cm"1) ： 1735, 1694, 1652, 1540, 1509, 1436, 1253.
瞧 (270MHz ; CDC13 ) δ (PPm ) ： 8.24-8.21 (2H, m), 7.79 (1H, d, J=15.8H z)， 7.68〜7.50(3H， m)， 7.28 〜7.19(3H， m), 6.88(1H, m), 4. 2 (2H, q, J=6. 9Hz), 4.10 (2H, q, J=6.9Hz), 4.08 (3H, s)， 3.89(3H, s)， 1.39 (3H, t， J=6.9H z), 1.27(3H, t， J=6.9Hz).
実施例 8
(E) -8 - (4一べンゾイロキシスチリル） 一 1， 3—ジェチル一7—メチ ルヰサンチン （化合物 8)
参考例 7で得られる化合物 g、 1 0 Omg ( 0. 2 94ミ リモル） を用い、 実施例 2とほぼ同様の操作を行った。 得られた粗結晶を酢酸ェチルより再結晶し 、 化合物 8、 1 0 8mg (収率 8 3%) を黄色板状晶として得た。
融点： 208.4 -209.3 °C
元素分析値： C25H24N4 〇4 として
理論値 （％) ： C 67.56, H 5.44, N 12.61
実測値 （％) ： C 67.46, H 5.40, N 12.53
IR (KBr ) レ max (cm"1) ： 1693, 1655, 1510, 1265, 1215.
隱 (270MHz； CDC13 ) d (ppm ) ： 8.22 (2H, d, J=7.3Hz), 7.8K1H, d, J=15 .8Hz), 7.67 ~7.50 (5H, m), 7.29 (2H, d, J=8.6Hz), 6.90 (1H, d, J=15.8Hz), 4.32 (2H, q, J-6.9Hz), 4.10 (2H, q, J=6.9Hz), 4.07 (3H, s), 1.39(3H, t, J=6 .9Hz), 1.27 (3H, t， J=6.9Hz).
実施例 9 (E) -8 - (3, 5—ジァセ トキシスチリル） 一 7—メチルー 1. 3—ジブ 口ピルキサンチン （化合物 9)
参考例 8で得られる化合物 h、 4 5 Omg ( 1. 1 7 1 ミ リモル） を用い、 実施例 1とほぼ同様の操作を行った。 得られた粗結晶を酢酸ェチルより再結晶し 、 化合物 9、 1 9 6mg (収率 3 6%) を白色針状晶として得た。
融点： 224.3 -225.1
元素分析値： C24H2BN4 06 として
理論値 （％) ： C 61.53, H 6.02, N 11.96
実測値 （％) ： C 61.75, H 6.15, N 12.10
IR (KBr ) vmax (cm"1) : 1761， 1695, 1655, 1540, 1197.
瞧 (270MHz； CDC13 ) δ (PPm ) ： 7.73 (1H, d, J=15.8Hz), 7.2K2H, d， J=2 .0Hz), 6.92 (1H, t， J=2.0Hz), 6.88 (1H, d, J=15.8Hz), 4.12-3.95 (4H, m), 4 .06(3H, s)， 2.32 (6H, s)， 1.89 ~1.62(4H, m), 1.00 (3H, t， J=7.6Hz), 0.97( 3H, t, J=7.6Hz).
実施例 1 0
(E) 一 8— （4ーァセトニ口キシ一 3—メ トキシスチリル） 一 1， 3—ジェ チルー 7—メチルキサンチン （化合 if勿 1 0)
参考例 6で得られる化合物 f 、 2 0 Omg ( 0. 5 4 0ミ リモル） をジメチル ホルム了ミ ド 4m 1 に溶解し、 これに炭酸カ リウム 3 7 4 m g ( 2. 7 0 6 ミ リ モル） およびブロモアセ トン 0. 2 m l (2. 1 4 2ミ リモル） を加え、 室温で 7時間撹拌した。 反応液に水を加え、 析出した結晶を濾取した。 得られた粗結晶 をクロ口ホルムに溶解し、 飽和食塩水で 3回洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 減圧下溶媒留去後、 得られた残渣を酢酸ェチルより再結晶し、 化合物 1 0 、 1 7 2mg (収率 7 5 %) を淡黄色綿状晶として得た。
融点： 05.7 〜服 1 X：
元素分析値： C22H26N4 05 として
理論値 （％) ： C 61.96, H 6.14, 13.14
実測値 （％) ： C 61.97, H 6.30, N 12.98
IR (KBr ) max (cm—1) ： 1694, 1660, 1515, 1262. ■ (270MHz； CDCU ) δ (PPm ) ： 7.73 (1H, d， J=15.8Hz), 7.23 ~7.12 (2H, m), 6.78(1H, d, J=15.8Hz), 6.77(1H, d, J=8.6Hz), 4.64(2H, s), 4.2K2H, q， J=6.9Hz), 4.09 (2H, q, J=6.9Hz), 4.07 (3H, s)， 3.96(3H, s)， 2.30(3H, s) , 1.38(3H, t, J=6.9Hz), 1.27 (3H, t， J=6.9Hz).
実施例 1 1
(E) - 1 , 3—ジェチルー 8— （3—メ トキシー 4一フヱナシロキシスチリ ル） 一 7—メチルキサンチン （化合物 1 1 )
参考例 6で得られる化合物 f 、 2 0 Omg ( 0. 5 4 0 ミ リモル） をジメチル ホルムァミ ド 4m 1 に溶解し、 これに炭酸力 リウム 1 4 9mg ( 1. 0 7 8 ミ リ モル） およびブロモアセトフヱノ ン 1 6 1 mg ( 0. 8 0 9 ミ リモル） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液に水を加え、 析出した結晶を濾取した。 得られた粗 結晶をクロ pホルムに溶解し、 飽和食塩水で 3回洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで 乾燥した。 減圧下溶媒留去後、 得られた残渣を酢酸ェチルより再結晶し、 化合物 1 1、 1 7 7mg (収率 6 7%) を淡黄色綿状晶として得た。
融点： 180.4 -182.1 :
元素分析値： C27H28N4 05 として
理論値 （％) ： C 66.38, H 5.77, N 11.47
実測値 （％) ： C 66.18, H 5.81, N 11.37
IR (KBr ) vmax (cm"1) ： 1688, 1656, 1516, 1256.
画 (270MHz； CDC13 ) δ (PPm ) ： 8· 03〜8.00 (2H， m), 7.72 (1H, d, J=15.8H z), 7.66〜7.48(3H, m)， 7.12 ~7.10 (2H, m), 6.84 ~6.8K1H, m)， 6.76 (1H, d, J=15.8Hz), 5.41 (2H, s), 4.2K2H, q， J=6.9Hz), 4.09(2H, q, J=6.9Hz), 4 .05(3H, s)， 3.96(3H, s), 1.38(3H, t， J=6.9Hz), 1.26(3H, t， J=6.9Hz). 実施例 1 2
(E) - 1 , 3—ジェチル一 8— （3—メ トキシ一 4一プロピオニロキシスチ リル） 一 7—メチルキサンチン （化合物 1 2)
参考例 6で得られる化合物 f 、 1. 0 0 g (2. 7 0 ミ リモル） と無水酢酸の 代わりに無水プロピオン酸 0. 6 9m l (5. 3 8 ミ リモル） を用い、 実施例 1 とほぼ同様な操作を行った。 得られた粗結晶を酢酸ェチルより再結晶し、 化合物 1 2、 8 1 5mg (収率 7 1 %) を黄色針状晶として得た。
融点： 183.6〜183.9 X：
元素分析値： C22H26N4 〇5 として
理論値 (%) ： C 61.96, H 6.14, N 13.14
実測値 {%) ： C 61.86, H 6.15, N 13.10
IR (KBr ) max (cm"1) ： 1764, 1691, 1654, 1542, 1510, 1435.
匪 (270MHz； CDC13 ) δ (PPm ) ： 7.76 (1H, d, J=15.5Hz), 7.20 (1H, d, J=7 .9Hz), 7.13 (1H, s)， 7.07(1H, d, J=7.9Hz), 6.85(1H, d, J=15.5Hz), 4.21 (2H ， q, J-6.9Hz), 4.09(2H, q, J=6.9Hz), 4.07 (3H, s), 3.89 (3H, s), 2.64(2H, q, J=7.6Hz), 1.39 (3H, t， J-6.9Hz), 1.290H, t, J=7.6Hz), 1.27(3H, t, J=6 .9Hz).
実施例 1 3
(E) — 1, 3—ジェチルー 8— (3—メ トキシー 4 ピバロィロキシスチリ ル） —7ーメチルキサンチン （化合物 1 3)
参考例 6で得られる化合物 f、 1. 0 0 g (2. 7 0 リモル） と塩化べンゾ ィルの代わりに塩化ビバ πィル 0. 6 7m l (5. 4 4 リモル） を用い、 実施 例 2とほぼ同様な操作を行った。 得られた粗結晶を酢酸ェチルより再結晶し、 化 合物 1 3、 7 2 2 mg (収率 5 9%) を淡黄色針状晶として得た。
融点： 207.7 -208.3 °C
元素分析値： C24H30N4 05 として
理論値 （％) ： C 63.42, H 6.65, N 12.33
実測値 {%) ： C 63.44, H 6.66, 12.31
IR (KBr ) max (cm一1) ： 1756, 1694, 1658, 1437, 1108.
瞧 (270MHz； CDC13 ) 3 (ppm ) ： 7.76 (1H, d， J=15.5Hz), 7.20 (1H, dd, J= 7.9, 1.7Hz), 7.12 (1H, d， J=1.7Hz), 7.04 (1H, d, J=7.9Hz), 6.85(1H, d， J=i 5.5Hz), 4.2K2H, q, J=6.9Hz), 4.09 (2H, q, J=6.9Hz), 4.07 (3H, s), 3.88 (3H ， s), 1.39 (3H, t, J=6.9Hz)， 1.38 (9H, s), 1.27 (3H, t， J=6.9Hz).
実施例 1 4
(E) —8— (4—ァセトキシスチリル） 一1， 3—ジェチルー 7—メチルキ サンチン （化合物 14)
参考例 7で得られる化合物 g、 60 Omg (1. 76ミ リモル） を用い、 実施 例 1とほぼ同様な操作を行った。 得られた粗結晶を酢酸ェチルより再結晶し、 化 合物 14、 399 mg (収率 59%) を白色綿状晶として得た。
： 197.7 -198.1
元素分析値： C20H22N4 04 として
理論値 （％) ： C 62.82, H 5.80， N 14.65
実測値 （％) ： C 62.69, H 5.77, N 14.65
IR ( Br ) max (cm一1) ： 1760, 1694, 1659, 1543, 1223.
隱 (270MHz； CDC ) d (PPm ) ： 7.78(1H, d, J=15.8Hz), 7.60 (2H, d, J=8 .6Hz), 7.15 (2H, d， J二 8.6Hz)， 6.87 (1H, d, J=15.8Hz), 4.22(2H, q， J=6.9Hz) , 4.09 (2H, q, J=6.9Hz), 4.06 (3 H, s)， 2.33 (3H, s), 1.39 (3H, t, J=6.9Hz), 1. 7 (3H, t, J=6.9Hz).
実施例 15
(E) 一 8— （.4ーァセトキシー 3—メ トキシスチリル） 一 1， 3—ジァリル —7—メチルキサンチン （化合物 15)
参考例 9で得られる化合物 i、 80 Omg (2. 03ミ リモル） を用い、 実施 例 1とほぼ同様な操作を行った。 得られた粗結晶をトルエンより再結晶し、 化合 物 15、 83 Omg (収率 94%) を白色綿状晶として得た。
融点： 207.0 -208.0 t
元素分析値： C23H24N4 Os として
理論値 （％) ： C 63.29, H 5.54， N 12.84
実測値 (%) ： C 63.53, H 5.31, N 12.51
IR (KBr ) max (cm"1) ： 1752, 1657, 1644, 1511, 1203.
NMR (270MHz； DMSO-ds ) d (ppm ) ： 7.66 (1H, d， J=15.8Hz), 7.56 (1H, s)， 7.40 (1H, d, J=8.3Hz), 7.37(1H, d, J=15.8Hz), 7.14 (1H, d， J=8.3Hz), 5.98 〜5.82(2H， m), 5.18〜5.04(4H, tn), 4.64 (2H, d, J=5.3Hz), 4.49 (2H, d, J=5 .3Hz), 4.06 (3H, s)， 3.86 (3H, s), 2.27 (3H, s).
実施例 16 (E) -8 - (3—ァセトキシー 4ーメ トキシスチリル） 一 1, 3—ジェチル 一 7—メチルキサンチン （化合物 1 6)
参考例 1 0で得られる化合物 j、 1. 0 0 g (2. 7 0ミ リモル） を用い、 実 施例 1とほぼ同様な操作を行った。 得られた粗結晶を酢酸ェチルより再結晶し、 化合物 1 6、 8 0 7 mg (収率 7 2 %) を淡黄色針状晶として得た。
融点： 241.3〜241.9 :
元素分析値： C21H24N4 05 として
理論値 （％) ： C 61.16, H 5.86, N 13.58
実測値 （％) ： C 61.08, H 6.07, N 13.80
IR ( Br ) J max (cm-1) ： 1759, 1694, 1659, 1543, 1515， 1440, 1273, 1220
■ (270MHz； CDC ) δ (PPm ) ： 7.7K1H, d， J=15.8Hz), 7.40 (1H, dd， J= 8.6， 2.3Hz), 7.32 (1H, d, J=2.3Hz), 6.99(1H, d, J-8.6Hz), 6.75(1H, d， J=l 5.8Hz), 4.2K2H, q, J=6.9Hz), 4.09 (2H, q, J=6.9Hz), 4.04OH, s)， 3.88(3H , s)， 2.35(3H, s)， 1.38(3H, t， J=6.9Hz), 1.26(3H, t, J=6.9Hz).
実施例 1 7
(E) — 8— （4ーァセトキシー 3, 5—ジメ トキシスチリル） 一 1, 3—ジ ェチル一 7—メチルキサンチン （化合物 1 7)
参考例 1 1で得られる化合物 k、 1. 5 0 g (3. 7 5ミリモル） を用い、 実 施例 1とほぼ同様な操作を行った。 得られた粗結晶をエタノール一 N， N—ジメ チルホルムアミドより再結晶し、 化合物 1 7、 1. 1 3 g (収率 6 8%) を黄色 粉末として得た。
融点： 248.4 -248.9
元素分析値： C22H26N4 06 として
理論値 （％) ： C 59.72, H 5.92, N 12.66
実測値 {%) ： C 59.85, H 6.22, N 12.64
IR (KBr ) max (cm"1) : 1689， 1659, 1597, 1340, 1190, 1129.
醒 (270MHz； CDC13 ) d (ppm ) ： 7.73(1H, d， J=15.8Hz)， 6.83(1H, d， J=l 5.8Hz), 6.8K2H, s)， 4.2K2H, q, J=6.9Hz)， 4.09 (2H, q, J=6.9Hz), 4.08 (3H , s)， 3.89 (6H, s), 2.36(3H, s)， 1.39 (3H, t， J=6.9Hz), 1.27(3H, t， J=6.9H z).
実施例 1 8
(E) —8— （4一べンゾイロキシー 3, 5—ジメ トキシスチリル） 一 1, 3 一ジェチルー 7—メチルキサンチン （化合物 1 8)
参考例 1 1で得られる化合物 k、 1. 5 0 g (3. 7 5ミ リモル） を用い、 実 施例 2とほぼ同様な操作を行つた。 得られた粗結晶をトルエンーシクロへキサン より再結晶し、 化合物 1 8、 1. 1 6 g (収率 6 1 %) を淡黄色針状晶として得 た。
融点： 195.7 -196.3 X：
元素分析値： C27H28N4 06 として
理論値 （％) ： C 64.28, H 5.59, N 11.10
実測値 （％) ： C 64.16, H 5.61， N 11.03
I ( Br ) max (cm"1) ： 1740, 1699, 1658, 1653, 1508, 1342.
匪 (270MHz； CDC13 ) δ (ppm ) ： 8.24(2H, dd, J=7.9, 1.7Hz), 7.76 (1H, d , J=15.8Hz), 7.65 (1H, dt， J=7.9, 1.7Hz), 7.52 (2H, t, J=7.9Hz), 6.87 (1H, d, J=15.8Hz), 6.86(2H, m), 4.22(2H, q, J=6.9Hz), 4.10 (2H, q, J=6.9Hz), 4 .09(3H, s), 3.87 (6H, s), 1.40 (3H, t, J=6.9Hz), 1.27 (3H, t， J=6.9Hz). 実施例 1 9
(E) — 8— （4—了セトキシー 3, 5—ジメ トキシスチリル） 一 1, 3—ジ 了リル一 7—メチルキサンチン （化合物 1 9)
参考例 1 2で得られる化合物 m、 1. 1 9 g (2. 8 1 ミ リモル） を用い、実 施例 1とほぼ同様な操作を行った。 得られた粗結晶をエタノール一 N， N—ジメ チルホルムアミ ドより再結晶し、 化合物 1 9、 6 8 Omg (収率 5 2%) を白色 粉末として得た。
融点： 220.5 -221.1
元素分析値： C24H26N4 〇6 として
理論値 （％) ： C 61.79， H 5.62, N 12.01
実測値 （％) ： C 61.74, H 5.78, N 12.07 IR ( Br ) max (cm-1) ： 1762, 1708, 1671, 1610, 1137.
■ (270MHz； CDC ) d (PPm ) ： 7.73 (1H, d, J=15.8Hz), 6.82 (1H, d, J=l 5.8Hz), 6JK2H, s), 6.11 ~5.87 (2H, m)， 5.35 ~5.17 (4H, m), 4.76(2H, d， J=5.4Hz)， 4.65 (2H, d， J=5.4Hz), 4.08(3H, s)， 3.89 (6H, s), 2.36(3H, s). 実施例 20
(E) _l, 3—ジァリル一 8— (4—^ ΐンゾイロキシ一 3， 5—ジメ トキシ スチリル） 一 7—メチルキサンチン （化合物 20)
参考例 1 2で得られる化合物 m、 1. 00 g (2. 36ミ リモル） を用い、 実 施例 2とほぼ同様な操作を行った。 得られた粗結晶をトルエンーシクロへキサン より再結晶し、 化合物 20、 99 Omg (収率 79%) を白色粉末として得た。 融点： 178.6 -179.8 °C
元素分析値： C23H28N4 Οε として
理論値 （％) ： C 65.90, Η 5.34, Ν 10.60
実測値 （％) ： C 66.00, Η 5.40, Ν 10.58
IR (KBr ) J max (cm"1) ： 1737, 1699, 1665, 1593, 1434, 1341, 1267, 1254 隨 (270MHz； C0C13 ) δ (ppm ) ： 8.23 (2H, dd, J=7.4, 1.5Hz)， 7.77 (1H, d ， J=15.8Hz), 7.65 (1H, dt, J=7.4, 1.5Hz)， 7.52 (2H, t， J=7.4Hz), 6.86(1H, d, J=15.8Hz), 6.85(2H, s)， 6.11 〜5.88(2H， m), 5.36〜5.18(4H， m), 4.77 ( 2H, d, J=5. Hz), 4.65(2H, d， J=5.4Hz), 4.09(3H, s)， 3.87 (6H, s).
実施例 2 1
(E) —8— （3—ァセトキシスチリル） 一1. 3—ジェチルー 7—メチルキ サンチン （化合物 2 1)
参考例 1 3で得られる化合物 n、 3. 00 g (8. 81 ミ リモル） を用い、 実 施例 1とほぼ同様な操作を行った。 得られた粗結晶を酢酸ェチルより再結晶し、 化合物 2 1、 2. 80 g (収率 86%) を白色針状晶として得た。
融点： 206 〜207 で
元素分析値： C20H22N4 04 として
理論値 （％) ： C 62.80, H 5.80, N 14.65 実測値 （％) ： C 62.83， H 6.03, 14.56
IR (KBr ) ax (cm"1) ： 1781, 1711, 1683, 1565, 1516, 1466.
關 R (270MHz； D SO-de ) d (ppm ) ： 7.65 (1H, d, J=15.8Hz), 7.65(1H, s), 7.63 (1H, d, J=8.3Hz), 7.45 (1H, t， J=8.3Hz), 7.39QH, d, J-15.8Hz), 7.13 ( 1H, d; J=8.3Hz),4.07 (2H, q, J=6.9Hz), 4.04 (3H, s), 3.92 (2H, q, J=6.9Hz), 2.30 (3H, s) 1. 6(3H, t， J=6.9Hz), 1.13 (3H, t, J=6.9Hz).
実施例 2 2
(E) -8 - (3—ベンゾイ ロキシスチリル） 一 1, 3—ジェチルー 7—メチ ルキサンチン （化合物 2 2)
参考例 1 3で得られる化合物 π、 8 0 Omg (2. 2 3ミ リモル） を用い、 実 施例 2とほぼ同様な操作を行った。 得られた粗結晶をトルェン一^ ^キサンより再 結晶し、 化合物 2 2、 9 6 2 mg (収率 9 Ί %) を白色粉末として得た。
融点： 223〜224
元素分析値： C25H24N4 〇4 として
理論値 （％) ： C 67.55, H 5.44, N 12.61
実測値 （％) ： C 67.63, H 5.68, N 12.43
IR (KBr ) max (cm"1) ： 1748, 1606, 1516, 1456, 1422.
匪 (270MHz； CDC ) δ (ppm ) ： 8.2K2H, dd, J=8.3, 1.5Hz), 7.8K1H, d ， J=15.3Hz), 7.67 (1H, t, J=7.4Hz), 7.46〜7.57(5H， m), 7.20〜7.24(1H， m )， 6.93 (1H, d, J=15.3Hz), 4.2K2H, q, J=6.9Hz), 4.08(2H, q, J=6.9Hz), 4. 06 (3 H, s)， 1.38(3H, t, J=6.9Hz), 1.26 (3H, t, J=6.9Hz).
実施例 2 3
(E) _8— （2—ァセトキシ一 5—メ トキシスチリル） 一 1, 3—ジェチル 一 7—メチルキサンチン （化合物 2 3)
参考例 1 4で得られる化合物 o、 3. 0 0 g (8. 1 0ミ リモル） を用い、 実 施例 1とほぽ同様な操作を行った。 得られた粗結晶を酢酸ェチルより再結晶し、 化合物 2 3、 3. 2 5 g (収率 9 7%) を黄色針状晶として得た。
融点： 186 -187
元素分析値： C21H24N4 〇5 として 理論値 （％) ： C 61.15， H 5.87, N 13.59
実測値 （％) ： C 61.24， H 6.21, N 13.75
IR (KBr ) max (cm-1) ： 1767, 1672, 1613, 1492, 1454, 1426.
隱 (270MHz； DMS0-d6 ) δ (ppm ) ： 7.76 (1H, d， J=15.8Hz), 7.15 (1H, d, J =3.0Hz), 7.05(1H, d， J=8.9Hz), 6.92 (1H, dd, J=3.0, 8.9Hz), 6.89(1H, d, J =15.8Hz), 4.20 (2H, q， J=6.9Hz), 4.09 (2H, q， J=6.9Hz), 4.04 (3H, s)， 3.86 ( 3H, s)， 2.37(3H, s)， 1.37 (3H, t, J=6.9Hz), 1.26(3H, t， J=6.9Hz).
実施例 2 4
(E) —8— (2—べンゾイロキシ _ 5—メ トキシスチリル） 一 1, 3—ジェ チルー 7—メチルキサンチン （化合物 2 4)
参考例 1 4で得られる化合物 o、 8 0 0mg (2. 1 6ミ リモル） を用い、 実 施例 2とほぼ同様な操作を行った。 得られた粗結晶を N, N—ジメチルホルムァ ミドー氷より再結晶し、 化合物 2 4、 9 7 2 mg (収率 9 5%) を黄色粉末とし て得た。
融点： 254 -255
元素分析値： C26H26N4 〇5 として
理論値 （％) ： C 65.81, H 5.52, N 11.81
実測値 （％) ： C 65.81, H 5.74， N 11.73
IR (KBr ) max (cm"1) ： 1744, 1614, 1559, 1521, 1425.
隱 (270MHz； CDCU ) 6 (ppm ) ： 8.27(2H, dd, J=7.6, 1.3Hz), 7.8K1H, d , J=15.8Hz), 7.68QH, dt, J=l.3, 7.6Hz), 7.54(2H, t， J=7.6Hz), 7.2K1H, d, J=8.9Hz), 7.18 (1H, d, J=3.3Hz), 6.96(1H, dd, J=3.3, 8.9Hz), 6.93(1H, d, J=15.8Hz), 4.10 (2H, q, J=6.9Hz), 4.05 (2H, q, J=6.9Hz), 3.88(3H, s)， 3 .83(3H, s)， 1.24 (3H, t, J=6.9Hz), 1. 3 (3H, t， J=6.9Hz).
実施例 2 5
(E) —8— (2—ァセ トキシー 3—メ トキシスチリル） 一 1， 3—ジェチル — 7—メチルヰサンチン （化合物 2 5)
参考例 1 5で得られる化合物 p、 2. 0 0 g (5. 4 0ミリモル） を用い、 実 施例 1とほぼ同様な操作を行った。 得られた粗結晶を酢酸ェチルより再結晶し、 化合物 2 5、 2. 0 1 g (収率 9 0 %) を白色板状晶として得た。
融点： 201.5〜202, 8 t:
元素分析値： C21H24N4 Os として
理論値 （％) ： C 61.16, H 5.86, N 13.58
実測値 （％) ： C 61.04, H 6.09, N 13.45
IR ( Br ) レ max (cm"1) ： 1765, 1695, 1657, 1544, 1444， 1280.
瞧 (270MHz； CDC ) δ (ρρπι ) ： 7.80 (1H, d, J=15.8Hz), 7.30〜7.21(2H, m)， 6.98 (1H, dd, J=6.9, 2.3Hz), 6.93 (1H, d, J=15.8Hz), 4.21 (2H, q, J=6. 9Hz), 4.09(2H, q, J=6.9Hz), 4.04 (3H, s)， 3.86 (3H, s), 2.41 (3H, s), 1.38( 3H, t, J=6.9Hz), 1.26 (3H, t, J=6.9Hz).
実施例 2 6
(E) -8 - (2, 3—ジ了セ トキシスチリル） 一 1， 3—ジェチル一 7—メ チルキサンチン （化合物 2 6)
参考例 1 6で得られる化合物 q、 6 8 5 mg ( 1. 9 2ミ リモル） を用い、 実 施例 1とほぼ同様な操作を行った。 得られた粗結晶を酢酸ェチルより再結晶し、 化合物 2 6、 6 0 l mg (収率 7 \ %) を薄茶色針状晶として得た。
融点： 228.3〜230.2 V
元素分析値： C22H24N4 06 として
理論値 （％) ： C 59.99, H 5.49, 12.72
実測値 {%) ： C 59.86, H 5.72, N 12.73
IR (KBr ) max (cm"1) ： 1769, 1692, 1665, 1220.
隱 (270MHz； CDCU ) 3 (PPm ) ： 7.77(1H, d, J=15.8Hz), 7.57 (1H, dd, J= 7.9, 1.7Hz), 7.3K1H, t, J=7.9Hz), 7.22 (1H, dd, J=7.9, 1.7Hz), 6.93QH, d, J=15.8Hz), 4.20(2H, q, J=6.9Hz)， 4.09 (2H, q, J=6.9Hz)， 4.05OH, s)， 2 .39(3H, s), 2.3K3H, s)， 1.37(3H, t， J=6.9Hz), 1.26(3H, t， J=6.9Hz). 実施例 2 7
(E) 一 8— (3—ァセ トキシ一 4, 5—メチレンジォキシスチリル） 一 1, 3—ジェチルー 7—メチルキサンチン （化合物 2 7)
参考例 1 7で得られる化合物 r、 2. 0 0 g (5. 0 2ミ リモル） を用い、 実 施例 1とほぽ同様な操作を行った。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィ一で精製し、 化合物 2 7、 4 7 l mg (収率 2 2 %) を黄色固体として得 、 ジォキサン一水より再結晶し黄色粉末を得た。
融点： >270t:
元素分析値： C21H22N4 06 として
理論値 （％) ： C 59.15, H 5.20， N 13.14
実測値 （％) ： C 59.13, H 5.31, N 13.07
IR ( Br ) umax (cm"1) ： 1709, 1673, 1520, 1460, 1309.
隱 (270MHz； CDC13 ) d (ppm ) ： 7.66 (1H, d, J=15.8Hz), 6.98 (1H, d， J=l • 7Hz)， 6.88(1H, d， J=1.7Hz)， 6.73 (1H, d， J=15.8Hz), 6.06 (2H, s), 4.20 (2H ， q， J=6.9Hz), 4.09(2H, q, J=6.9Hz), 4.04(3H, s)， 2.34(3H, s)， 1.370H, t, J=6.9Hz), 1.26(3H, t, J=6.9Hz).
参考例 1
(E) -8 - (3， 4一ジヒ ド σヰシスチリル） 一7—メチルー 1， 3—ジブ 口ピルキサンチン （化合物 a)
(E) 一 8— (3, 4ージメ トキシスチリル） ー7—メチル一 1, 3—ジプロ ピルキサンチン （W〇 9 2/ 0 6 9 7 6号公報） 7 7 Omg ( 1. 8 7 ミ リモル ) を塩化メチレン 1 5m lに溶解し、 これに、 氷冷、 アルゴン気流下、 三臭化ほ う素 （1. 0M塩化メチレン溶液） 5. 6m l (5. 6 ミ リモル） を加え、 室温 で一晩撹拌した。 反応液にメタノールを加え、 クロ口ホルム一重曹水で分液した 後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 減圧下溶媒 留去後、 得られた残揸をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 化合物 a、 5 5 Omg (収率 7 7 %) を黄色固体として得、 さらにエーテルにより微粉 化して黄色粉末を得た。
融点： 250.1 〜251.4
元素分析値： C20H24N4 0, として
理論値 （％) ： C 62.49， H 6.29, N 14.57
実測値 （％) ： C 62.27, H 6.48, N 14.74
IR (KBr ) vmax (cm-1) ： 1680, 1640, 1543, 1306. 關 R (270MHz； D SO-de ) δ (ppm ) ： 9.31 (1H, brs), 8.95 (1H, brs), 7.49(1 H, d, J=15.8Hz), 7.15 (1H, d, J=2.0Hz), 7.04(1H, dd， J=7.9, 2.0Hz), 6.98( 1H, d， J=15.8Hz), 6.78(1H, d， J-7.9Hz), 3.99(2H, t， J=7.6Hz), 3.98(3H, s ), 3.84 (2H, t， J=7.4Hz), 1.73(2H, m), 1.57 (2H, m), 0.90 (3H, t, J=7.4Hz), 0.87 (3H, t， J=7.4Hz).
参考例 2
(E) —8— （3—ヒ ドロキシ一 4—メ トキシスチリル） 一 7—メチルー 1, 3—ジプロピルキサンチン （化合物 b)
参考例 1で得られる化合物 a、 5 0 Omg (1. 3 0 ミ リモル） をジメチルホ ルムアミ ド 1 0mlに溶解し、 これにヨウ化メチル 0. 4 0m l (6. 4 3ミ リ モル） および炭酸リチウム 4 0 Omg (6. 5 0 ミ リモル） を加え、 80でで 5 時間加熱した。 反応液に水を加えて炭酸リチウムを溶解させ、 析出した結晶を濾 取した。 得られた粗結晶をクロ口ホルムに溶解し、 飽和食塩水で洗浄した。 減圧 下溶媒留去後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 さらにへキサン Z酢酸ェチルより再結晶し、 化合物 b、 1 6 2mg (収率 3 1%
) を黄色粒状晶として得た。
融点： 200.3 〜203.6
EI-MS (m/z) ： 398 (M + )
IR (KBr ) レ max (cm-1) ： 1683, 1642, 1512, 1278.
麵 (270MHz； DMS0-d6 ) d (ppm ) ： 8.98 (1H, brs), 7.52 (1H, d， J二 15.5Hz) , 7.22 (1H, d, J=2.0Hz), 7.15 (1H, dd, J=8.3, 2.0Hz), 7.06(1H, d, J=15.5Hz ), 6.96(1H, d, J=8.3Hz), 4.02 ~3.97 (2H, m), 4.00 (3H, s), 3.84〜3.82(2H, m), 3.82 (3H, s)， 1.80〜1.50 (4H， m), 0.90(3H, t， J-7.3Hz), 0.87 (3H, t, J -7.3Hz).
参考例 3
(E) -8 - (3—メ トキシ一 4ーメ トキシメ トキシスチリル） 一1, 3—ジ プロピルキサンチン （化合物 c)
5, 6—ジァミノー 1, 3—ジプロピルゥラシル [ジャーナル 'ォブ 'メディ シナル 'ケミスト リー （J. Med. Chem. ) , 28， 4 87 ( 1 9 8 5 ) ] 4. 0 0 g ( 1 7. 7ミリモル） のジォキサン 5 0 m 1 —水 2 5m l混合溶液に、 3 - メ トキシー 4—メ トキシメ トキシ桂皮酸 4. 6 3 g ( 1 9. 4 ミ リモル） および 3 - (3—ジェチル了ミノプロピル） 一 1一ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 5. 0 8 gを加えた。 該溶液を、 PH 5. 5に調整しながら室温で 1時間撹拌した。 反 応液を室温まで冷却した後、 水酸化ナト リウム 1. 5 9 gおよび 2 N水酸化ナト リゥム水溶液 5 0m lを加え、 1時間加熱還流した。 冷却後、 2 N塩酸で中和し 、 析出した結晶を濾取した。 得られた粗結晶をジォキサン 水より再結晶し、 化 合物 c、 5. 0 6 g (収率 6 7 %) を淡黄色綿状晶として得た。
融点： 226.7〜227.4 :
元素分析値： C22H28N4 〇5 として
理論値 （％) ： C 61.67, H 6.58, N 13.08
実測値 {%) ： C 61.56, H 6.68, N 13.09
IR (KBr ) vmax (cm-1) ： 1697, 1655, 1650, 1516, 1255.
瞧 (270MHz； DMS0-d6 ) δ (PPm ) ： 13.47 (1H, brs), 7.60 (1H, d， J=16.5Hz ), 7.3K1H, s), 7.10 (2H, m)， 7.00(1H, d, J=16.5Hz), 5.19(2H, s), 3.98 (2H , t, J=6.9Hz), 3.88〜3.83(5H, m)， 3.40 (3H, s)， 1.79〜1.66(2H， m)， 1.62 ~1.51(2H, m), 0.90 (3H, t， J=7.6Hz), 0.88 (3H, t， J=7.6Hz).
参考例 4
(E) —8— （3—メ トキシー 4ーメ トキシメ トキシスチリル） 一7—メチル - 1, 3—ジプロピルキサンチン （化合物 d)
参考例 3で得られる化合物 c：、 4. 5 g ( 1 0. 5 ミ リモル） をジメチルホル ム了ミ ド 9 0 m 1 に溶解し、 これに炭酸力 リウム 3. 6 3 g ( 2 6. 2 6 ミ リモ ル） およびヨウ化メチル 1. 3 1m l (2 1. 0 4 ミ リモル） を加え、 5 0 t:で 1時間撹拌した。 冷却後、 反応液に水を加え、 析出した結晶を濾取した。 得られ た粗結晶をへキサン Z酢酸ェチルより再結晶し、 化合物 d、 3. 6 6 g (収率 7
9%) を淡黄色綿状晶として得た。
融点： 153.2 -154.9
元素分析値： C23H30N4 05 として
理論値 （％) ： C 62.43, H 6.83, N 12.66 実測値 （％) ： C 62.42, H 6.95, N 13.05
IR ( Br ) ymax (cm-1) ： 1697, 1656, 1544, 1254.
匪 (270MHz； CDC13 ) δ (PPm ) ： 7.73 (1H, d, J=15.8Hz), 7.20〜7.13(2H, m), 7.10 (1H, m), 6.78 (1H, d, J=15.8Hz), 5.28 (2H, s)， 4.14〜4.08 (2H， m), 4.06(3H, s), 4.01〜3.97(2H， m), 3.96(3H, s)， 3.53(3H, s)， 1.91〜1.77(2
H, m), 1.76 ~1.63(2H, m), 1.0K3H, t, J=7.6Hz), 0.97 (3H, t, J=7.6Hz). 参考例 5
(E) — 8— （4ーヒ ドロキシー 3—メ トキシスチリル） 一 7—メチル一 1， 3—ジプロピルキサンチン （化合物 e)
参考例 4で得られる化合物 d、 3. 00 g (6. 78ミ リモル） をテトラヒ ド 口フラン 6 0 m 1に懸濁し、 これに 2 N塩酸 1 7mlを加え、 1時間加熱還流し た。 氷冷下、 反応液を 2 N水酸化ナトリウムで中和し、 さらに水を加え、 析出し た結晶を濾取した。 得られた粗結晶をへキサン Z酢酸ェチルより再結晶し、 化合 物 e、 1. 9 3 g (収率 7 2%) を淡黄色粒状晶として得た。
融点： 186.8 〜服 9 :
元素分析値： C21H26N4 0, として
理論値 （％) ： C 63.30, H 6.57, N 14.06
実測値 （％) ： C 63.19, H 6.69, N 14.25
IR (KBr ) max (cm-1) ： 1693, 1650, 1540, 1520, 1284.
瞧 (270MHz； DMS0-dB ) δ (pPm ) ： 9.4 (1H, brs), 7.57 (1H, d， J=15.5Hz) , 7.39 (1H, s), 7.19 (1H, d, J=8.3Hz), 7.13 (1H, d， J=15.5Hz), 6.8K1H, d， J=8.3Hz), 4.0K3H, s), 3.99 (2H, t， J=7.6Hz), 3.86(3H, s)， 3.84 (2H, t, J= 7.6Hz), 1.77〜1.66(2H, ), 1.63 〜1.50(2H， m), 0.90 (3H, t, J=7.6Hz), 0.8 7(3H, t， J=7.6Hz).
以下の参考例 6〜1 6の化合物は、 参考例 3〜 5の方法に準じて、 対応するゥ ラシル誘導体および桂皮酸誘導体より得た。
参考例 6
(E) 一 1, 3—ジェチル一 8— （4—ヒ ドロキシー 3—メ トキシスチリル） —7—メチルキサンチン （化合物 f ) 融点： 185.3 -186.5 : (酢酸ェチル）
元素分析値： C13H22N4 04 · Η2 〇として
理論値 （％) ： C 58.75, Η 6.23, Ν 14.42
実測値 （％) ： C 59.13， Η 6.21， Ν 14.39
IR (KBr ) umax (cm"1) ： 1687, 1657, 1650, 1515, 1276.
隨 (270MHz； DMSO-de ) δ (PPm ) ： 9.45 (1H, brs), 7.59 (1H, d， J=15.8Hz) ， 7.39(1H, d, J=2.0Hz), 7.19 (1H, dd， J=7.9, 2.0Hz), 7.14(1H, d, J=15.8Hz ), 6.8K1H, d， J=7.9Hz), 4.06(2H, q, J=6.9Hz), 4.02 (3H, s), 3.9K2H, q， J=6.9Hz), 3.86 (3H, s)， 1.26(3H, t, J=6.9Hz), 1.13 (3H, t， J=6.9Hz).
參考例 7
(E) —1, 3—ジェチルー 8— （4ーヒ ドロキシスチリル） 一7—メチルキ サンチン （化合物 g)
融点： >270 t (ィソプロパノール）
元素分析値： C18H20N4 03 として
理論値 （％) ： C 63.52, H 5.92, N 16.46
実測値 （％) ： C 63.17, H 6.02, N 16.18
IR (KBr ) max (cm-1) ： 1696, 1636, 1607, 1517.
NMR (270MHz； D S0-d6 ) d (ppm ) ： 9.79(1H, s), 7.62 (2H, d, J=8.3Hz), 7 .58(1H, d, J=15.8Hz), 7.08(1H, d, J=15.8Hz)， 6.8K2H, d， J=8.3Hz), 4.07 (2H, q, J=6.9Hz), 3.99(3H, s)， 3.92 (2H, q， J=6.9Hz), 1.26 (3H, t， J=6.9Hz )， 1.13 (3H, t, J=6.9Hz).
参考例 8
(E) — 1, 3—ジプロピル一 8— （3, 5—ジヒ ドロキシスチリル） 一 7— メチルキサンチン （化合物 h)
BI-MS (m/z) ： 384 (M + )
匪 (270MHz； DMS0-d6 ) d (ppm ) ： 9.37(2H, s), 7.45 (1H, d, J=15.8Hz), 7.13 (1H, d, J=15.8Hz), 6.59 (2H, s)， 6.28 (1H, s), 4.0K3H, s)， 4.10〜3.81 (4H, ), U6〜1.53(4H, m), 0.93 ~0.84 (6H, m).
参考例 9 (E) — 1, 3—ジァリル一 8— （4ーヒ ドロキシー 3—メ トキシスチリル） —7—メチルキサンチン （化合物 i )
融点： 202. (！ 〜 203.0 V (トルエンーシクロへヰサン）
元素分析値： C21H22N4 04 として
理 値 {%) ： C 63.95, H 5.62, N 14.20
実測値 {%) ： C 64.05， H 5.80, N 13.98
IR (KBr ) リ max (cm-1) ： 1688, 1639, 1523, 1283.
■ (270MHz； DMS0-d6 ) 6 (ppm ) ： 9.47 (IH, brs), 7.57(1H, d， J二 15.5Hz) ， 7.39(1H, s), 7.19 (1H, d, J=7.3Hz), 7.14(1H, d, J=15.5Hz), 6.81 (1H, d, J=7.9Hz), 6.03〜5.79(2H, m)， 5.21 ~5.03 (4H, m), 4.63 (2H, d， J=4.6Hz), 4 . 8(2H, d, J= .6Hz), 4.02 (3H, s)， 3.86 (3H, s).
参考例 1 0
(E) - 1, 3—ジェチルー 8— （3—ヒ ドロヰシ一 4ーメ トキシスチリル） 一 7—メチルキサンチン （化合物 j )
融点： 204.5 -205.8 で (酢酸ェチル)
元素分析値： C13H22N4 〇4 として
理論値 （％) ： C 61.61, H 5.98， N 15.13
実測値 {%) ： C 61. 9, H 6.06, N 14.98
IR (KBr ) max (cm"1) : 1689， 1653, 1515, 1442.
匪 (270MHz； DMS0-d6 ) δ (ppm ) ： 9.06(1H, brs), 7.53 (1H, d， J=15.5Hz), 7.23 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=8.3Hz), 7.08(1H, d, J=15.5Hz), 6.96 (1H, d, J =8.3Hz), 4.06(2H, q, J=6.9Hz), 4.100(3H, s)， 3.9 (2H, q, J=6.9Hz), 3.82(3 H, s)， 1.25 (3H, t， J=6.9Hz), 1.13 (3H, t， J=6.9Hz).
参考例 1 1
(E) — 1, 3—ジェチルー 8— （4ーヒ ドロキシー 3, 5—ジメ トキシスチ リル） 一 7—メチルキサンチン （化合物 k)
融点： 225.9 〜226.4 で （トルエンーシク πへキサン）
元素分析値： C2。H24N4 05 として
理論値 {%) ： C 59.99， H 6.04， N 13.99 実測値 {%) ： C 59.89, H 6.08, N 13.94
IR ( Br ) i max (cm"1) ： 1689, 1656, 1641, 1514， 1334.
匪 (270MHz； CDC13 ) 6 (PPm ) ： 7.7K1H, d, J=15.8Hz), 6.82 (2H, s)， 6. 75 (1H, d, J=15.8Hz), 5.75 (1H, brs), 4.21 (2H, q, J=6.9Hz), 4.09 (2H, q, J= 6.9Hz), 4.07 (3H, s), 3.96(6H, s), 1.39 (3H, t， J=6.9Hz), 1.27 (3H, t, J=6. 9Hz).
参考例 1 2
(E) — 1, 3—ジァリル一 8— （4ーヒ ドロキシ一 3, 5—ジメ トキシスチ リル） 一 7—メチルキサンチン （化合物 m)
融点： 239.2〜239.8 t (2—プロパノール一水）
元素分析値： C22H24N4 〇5 として
理論値 {%) ： C 62.25, H 5.70, N 13.20
実測値 {%) ： C 61.86, H 5.73, N 13.11
IR (KBr ) j max (cm-1) ： 1695, 1666, 1518, 1337, 1110.
NMR (270MHz； CDC ) δ (PPm ) ： 7.7K1H, d, J-15.8Hz), 6.82 (2H, s)， 6. 74(1H, d, J=15.8Hz), 6.10 ~5.87(2H, m), 5.74(1H, brs), 5.35〜5.脚， m )， 4.76 (2H, d, J=5.6Hz), 4.65(2H, d, J=5.6Hz), 4.06(3H, s), 3.96 (6H, s). 参考例 1 3
(E) — 1, 3—ジェチル一 8— ( 3—ヒ ドロキシスチリル） _ 7—メチルキ サンチン （化合物 II )
融点 （粗結晶） ： 250〜251 "C
元素分析値： CI8H20N4 〇3 · Η2 〇として
理論値 {%) ： C 60.35， Η 6.19， 15.63
実測値 （％) ： C 60.68， Η 6.28, Ν 15.60
IR (KBr ) max (cm-1) ： 1763, 1714, 1670, 1632, 1586, 1518, 1422.
画 (270MHz； DMSO-ds) δ (Ppm ) ： 9.55 (1H, s), 7.55QH, d, J=15.8Hz), 7 ,22(1H, d, J=15.8Hz), 7.13-7.25 (3H, m), 6.79 (1H, d, J=6.9Hz), 4.06(2H, q, J=6.9Hz)， 4.0K3H, s)， 3.90(2H, q, J=6.9Hz), 1.26 (3H, t， J=6.9Hz), 1. 13 (3H, t， J=6.9Hz). 参考例 1 4
(E) — 1, 3—ジェチル一 8— （2—ヒ ドロキシ一 5—メ トキシスチリル） —7—メチルキサンチン （化合物 0 )
融点： 248〜250 t (N, N—ジメチルホル厶了ミ ドー水）
元素分析値： C13H22N4 〇4 · Η2 0として
理論値 （％) ： C 58.75, Η 6.23, Ν 14.43
実測値 （％) ： C 58.81, Η 6.62, 14.54
IR ( Br ) max (cm"1) ： 1616, 1559, 1527, 1449, 1419.
隱 (270MHz； DMSO-de) d (pPm ) ： 9.63 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=15.8Hz), 7. 33 (1H, d， J=2. Hz), 7.28QH, d, J=15.8Hz)， 6.83 (1H, s)， 6.8K1H, d， J=2. 4Hz), 4.07 (2H, q, J=6.9Hz), 4.0K3H, s), 3.9K2H, q， J=6.9Hz), 3.75 (3H, s)， 1.26 (3H, t, J=6.9Hz), 1.13 (3H, t， J=6.9Hz).
参考例 1 5
(E) — 1， 3—ジェチルー 8— (2—ヒ ドロキシー 3—メ トキシスチリル） 一 7—メチルキサンチン （化合物 p)
融点： 225.4〜226.4 : (ジォキサン一水）
元素分析値： C13H22N4 04 として
理論値 （％) ： C 61.61， H 5.98, N 15.13
実測値 {%) ： C 61. 0, H 6.12， N 15.09
IR (KBr ) max (cm-1) ： 1758, 1721, 1507, 1328.
N R (270MHz； DMS0-d6 ) δ (pPm ) ： 9.26(1H, brs), 8.0K1H, d， J=16.2Hz), 7.40 (1H, d, J=7.9Hz), 7.24(1H, d, J=16.2Hz), 6.97 (1H, d, J=7.9Hz), 6.83 (1H， d, J=7.9Hz), 4.07 (2H, q, J=6.9Hz), 4.00 (3H, s), 3.92 (2H, q, J=6.9Hz ), 3.84 (3H, s), 1.26 (3H, t, J=6.9Hz), 1.13 (3H, t， J=6.9Hz).
参考例 1 6
(E) — 1， 3—ジェチルー 8— (2, 3—ジヒ ドロキシスチリル） 一 7—メ チルキサンチン （化合物 q)
融点： 242.2〜244.2 で （ジォキサン一水）
元素分析値： C18H20N4 〇4 · 0.6 Η2 〇として 理論値 （％) ： C 58.88, H 5.82, N 15.26
実測値 （％) ： C 58.81, H 5.80, N 14.87
IR (KBr ) max (cm"1) ： 1691, 1642, 1543， 1437, 1279.
NMR (270MHz； DMS0-d6 ) δ (ppm ) ： 7.99 (1H, d， J-15.8Hz), 7.25 (1H, d， J =7.6Hz), 7.2K1H, d, J=15.8Hz), 6.80QH, d， J=7.6Hz), 6.68 (1H, t， J=7.6H z), 4.07 (2H, q， J=6.9Hz)， 4.00 (3H, s)， 3.92 (2H, q, J=6.9Hz), 1.26 (3H, t， J=6.9Hz), 1.13 (3H, t, J=6.9Hz).
参考例 1 7
(E) — 1, 3—ジェチルー 8— （3—ヒ ド σキシ一4, 5—メチレンジォキ シスチリル） 一 7—メチルキサンチン （化合物 r)
(Ε) — 1, 3—ジェチル一 8— （3, 4—メチレンジォキシ一 5—メ トキシ スチリル） 一 7—メチルヰサンチン （特開平 6— 2 1 1 8 5 6公報） 5 0 Omg (1. 2 5ミ リモル） を用い参考例 1とほぼ同様の操作を行った。 得られた残澄 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 化合物 r、 2 1 6mg (収率 4 5%) を黄色固体として得、 エタノールにより微粉化して黄色粉末を得た。 融点： 264.7 -268.2 t
元素分析値： C13H20N4 05 · 0.6 Η2 Οとして
理論値 （％) ： C 57.75, Η 5.41, Ν 14.18
実測値 （％) ： C 57.90, Η 5.60, 13.95
IR (KBr ) max (cm-1) ： 1714, 1657, 1537, 1460.
關 R (270MHz； DMSO-ds ) δ (ppm ) ： 9.85 (1H, s), 7.47 (1H, d, J=15.8Hz), 7 .12(1H， d, J=15.8Hz), 7.05(1H, d, J=1.3Hz), 6.75 (1H, d, J-l.3Hz), 6.02(2 H, s), 4.06 (2H, q, J=6.9Hz)， 4.00 (3H, s), 3.9K2H, q, J=6.9Hz), 1.25(3H, t， J=6.9Hz), 1.12 (3H, t, J=6.9Hz).
製剤例 1 錠剤
常法により次の組成からなる錠剤を作製する。
処方 化合物 4 2 0 mg
ラク ト一ス 1 4 3. 4 mg
馬鈴薯でん粉 3 0 mg ヒ ドロキシプロピリレセ Jレロ一ス り mg ス _テ了リ ン酸マグネシゥム 0. 6 mg
2 0 0 mg 製剤例 2 細粒剤
常法により次の組成からなる細粒剤を作製する (
処方 化合物 5 2 0 mg ラク トース 6 5 5 mg とうもろこしでん粉 2 8 5 mg ヒ ドロキシプロピルセル口一ス 4 0 m¾.
1, 0 0 0 mg 製剤例 3 カプセル剤
常法により次の組成からなる力プセル剤を作製する (
処方 化合物 4 2 0 mg アビセル 9 9. 5 mg ステアリ ン酸マグネシウム ― 0. _ D m g
1 2 0 mg 製剤例 4 注射剤
常法により次の組成からなる注射剤を作製する。
処方 化合物 5 2 mg 精製ダイズ油 2 0 0 mg 精製卵黄レシチン 2 4 mg 注射用グリセリン 5 0 mg 注射用蒸留水一— 1 7 2 m l
2. 0 0 m l 製剤例 5 シロップ剤
常法により次の組成からなるシロップ剤を作製する。
処方 化合物 4 2 0 mg 精製白糖 3 0 mg p—ヒ ドロキシ安息香酸ェチルエステル 4 0 mg p—ヒ ドロキシ安息香酸プロピルエステル 1 0 mg
ス トロベリーフレーパ'一 0. 1 ml
^ 99. 8 ml
1 00 ml
発 明 の 効 果
本発明により、 アデノシン A2 受容体拮抗作用を示し、 了デノシン A2 受容体 の機能亢進に由来する各種疾患 （例えばパーキンソン氏病、 老人性痴呆症、 うつ 病、 喘息あるいは骨粗鬆症） に対する治療または予防に有用な新規キサンチン誘 導体またはその薬理的に許容される塩が提供される。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 式 （I)
Figure imgf000045_0001
(式中、 R1 、 R2 および R3 は同一または異なって水素、 低級アルキル、 低級 アルケニルまたは低級アルキニルを表し、 R4 は低級アルキルまたは置換もしく は非置換のァリールを表し、 R5 および Rs は同一または異なって水素、 低級ァ ルキル、 低級アルコキシ、 または一緒になつて一 0— （CH2 ) p _0— （pは 1〜3の整数を表す） を表し、 nは 0、 1または 2を表し、 mは 1または 2を表 す） で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
2. R1 、 R2 および R3 が同一または異なって低級アルキルまたは低級アル ケニルである請求項 1記載の化合物。
3. R3 が低級アルキルである請求項 1または 2記載の化合物。
4. R1 および R2 が同一または異なってェチル、 プロピルまたはァリルであ る請求項 1〜 3いずれかに記載の化合物。
5. R3 がメチルである請求項 1〜 4いずれかに記載の化合物。
6. R4 がメチル、 ェチル、 tert—ブチルまたはフヱニルである請求; ¾1〜5 いずれかに記載の化合物。
7. R5 および R6 が同一または異なって水素、 メ トキシ、 または一緒になつ て一〇一 CH2 —〇一である請求項 1~6いずれかに記載の化合物。
8. 請求項 1〜 Ίいずれかに記載の化合物を少なくとも一つ含有するアデノシ ン A2 受容体の機能亢進に由来する疾患の治療剤。
9. 請求項 1〜 7いずれかに記載の化合物を少なくとも一つ含有するパーキン ソン氏病またはうつ病の治療剤。
1 0 . 薬理的に許容される担体と請求項 1〜7いずれかに記載の化合物少なくと も一つから構成される医薬組成物。
1 1 . パーキンソン氏病またはうつ病の治療に有用な医薬組成物の製造における 請求項 1〜 7いずれかに記載の化合物の使用。
1 2：請求項 1〜 7いずれかに記載の化合物少なくとも一つを投与することから なるパ一キンソン氏病またはうつ病の治療方法。
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