KR20060124615A - 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제 - Google Patents

고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제 Download PDF

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KR20060124615A
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히로시 가세
유타카 나카가와
시즈오 시오자키
미노루 고바야시
신이치로 도키
나오키 세노
겐 이케다
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교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤
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Abstract

Figure 112006039850296-PCT00015
Figure 112006039850296-PCT00016
(식 중, R1, R2 및 R3 은 동일하거나 상이하고 수소원자, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고, R4 는 시클로알킬, -(CH2)n-R5 또는 식 (Ⅱ) 를 나타내고, X1 및 X2 는 동일하거나 상이하고 산소원자 또는 황원자를 나타낸다)
예를 들어, 상기 식 (Ⅰ) 로 표시되는 크산틴 유도체 또는 그 약리적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제 등을 제공한다.

Description

고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제{PREVENTIVE AND/OR THERAPEUTIC AGENT FOR HIGHER BRAIN DYSFUNCTION}
본 발명은, 크산틴 유도체 또는 그 약리적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다.
고차 뇌기능 장애란, 일반적으로 뇌가 여러가지 원인에 의해 손상됨으로써, 일상생활을 영위하기 위한 예를 들어 기억, 사고, 인식, 행위, 학습, 언어, 주의 등의 뇌의 고차적인 작용에 장애가 일어난 상태를 말한다. 예를 들어, 병, 사고 또는 연령 증가로 인한 뇌손상에 의해 생기는, (1) 반측공간무시 (자기가 보고 있다고 의식하고 있는 공간의 한쪽을 못보는 시계 인식의 장애), (2) 실어증 (웰닛케 실어증(Wernicke's aphasia) (유창성 실어), 브로커 실어증(Broca's aphasia) (비유창성 실어); 말의 이해 또는 표현에 관계되는 「말하기, 듣기, 읽기 또는 쓰기」라는 언어 기능의 결핍 또는 손실), (3) 실행증 (관념 실행, 관념운동 실행; 손발은 움직일 수 있지만, 의도한 동작과 행위 또는 지시된 동작과 행위가 곤란해지는 장애), (4) 실인증 (신체 실인 (병태 실인); 신체의 일부를 자기의 것이 아닌 것처럼 생각하거나, 없어진 것처럼 생각하거나, 마비가 있는데도 그것을 인정하지 않는 등 신체의 인식 장애, 시각 실인, 상모(相貌) 실인, 청각 실인; 시각, 청각 또는 촉각의 요소로서 대상물을 인식할 수 있지만, 그 대상물이 어떤 것이라는 인식이 불가능한 장애), (5) 기억 장애 (건망증; 기억과 학습 (특히 새로운 것을 기억하는 것) 이 곤란한 장애), (6) 수행기능 장애 (정보를 정리하고, 계획하고, 순서를 생각하고, 실시하는 일련의 행동이 곤란한 장애), (7) 주의 장애 (주의력 및 집중력의 저하), (8) 행동과 정서의 장애 (사소한 것으로 흥분하여 충동적이 되거나, 현저한 불안에 빠져 패닉상태를 일으키거나, 반대로 자발성이 저하되는 등의 상태를 가리킨다) 등의 뇌기능 장애를 들 수 있다 (Merk Manual 제 17 판, 제 169 장, Total Rehabilitation, 제 11 권, p.605-608 (1983년), 신생리과학대계 12, p.1-5 (1988년), 스즈키히사오 편, 의학서원출판 등 참조).
이들 고차 뇌기능 장애의 원인이 되는 뇌손상을 일으키는 질환으로는, 예를 들어 두부 외상 (예를 들어, 경막외혈종, 경막하혈종, 뇌좌상, 뇌내출혈 등), 뇌혈관 장애 (예를 들어 뇌내출혈, 뇌경색, 뇌졸중, 저산소뇌증, 지주하출혈, 몽롱병 등), 감염증 (예를 들어 뇌염, AIDS 뇌증 등), 자기면역 질환 (예를 들어 전신성 에리토마토데스, 신경 베체트(Behcet)병 등), 중독 질환 (예를 들어 알콜 중독, 일산화탄소 중독, 약물 중독 등), 뇌종양 등을 들 수 있다.
한편, 후술하는 식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물을 포함하는 크산틴 유도체의 대부분은, 예를 들어 항파킨슨병 작용, 중추 흥분작용, 신경변성 억제작용 등을 갖는 것이 알려져 있다 (일본 특허공보 소47-26516호, 일본 공개특허공보 평6-211856호, 일본 공개특허공보 평6-239862호, 일본 공개특허공보 평6-16559호, WO99/12546 등 참조). 또한, 예를 들어 아데노신 A2 수용체 길항작용, 항울작용, 항천식작용, 골흡수 억제작용, 혈당 강하작용, 혈소판 증식 억제작용 등을 갖는 것이 알려져 있다 [WO92/06976, WO94/01114, WO95/23165, WO99/35147, J. Med. Chem., 제 34 권, p.1431 (1991년), J. Med. Chem., 제 36 권, p.1333 (1993년)].
발명의 개시
본 발명의 목적은, 예를 들어 크산틴 유도체 또는 그 약리적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제 등을 제공하는 데 있다.
본 발명은, 이하의 (1)∼(14) 에 관한 것이다.
(1) 식 (Ⅰ)
Figure 112006039850296-PCT00001
[식 중, R1, R2 및 R3 은 동일하거나 상이하고 수소원자, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고,
R4 는 시클로알킬, -(CH2)n-R5 (식 중, R5 는 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기를 나타내고, n 은 0∼4 의 정수를 나타낸다) 또는 식 (Ⅱ)
Figure 112006039850296-PCT00002
(식 중, Y1 및 Y2 는 동일하거나 상이하고 수소원자, 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고, Z 는 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기를 나타낸다) 를 나타내고,
X1 및 X2 는 동일하거나 상이하고 산소원자 또는 황원자를 나타낸다] 로 표시되는 크산틴 유도체 또는 그 약리적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제.
(2) X1 및 X2 가 산소원자인 상기 (1) 기재의 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제.
(3) R4 가 식 (Ⅱ)
Figure 112006039850296-PCT00003
(식 중, Y1, Y2 및 Z 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 인 상기 (1) 또는 (2) 기재의 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제.
(4) Y1 및 Y2 가 수소원자인 상기 (3) 기재의 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제.
(5) Z 가 치환 또는 비치환의 아릴 또는 식 (Ⅲ)
Figure 112006039850296-PCT00004
(식 중, R6 은 수소원자, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 아미노를 나타내고, m 은 1∼3 의 정수를 나타낸다) 인 상기 (3) 또는 (4) 기재의 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제.
(6) 고차 뇌기능 장애가, 뇌손상에 의한 고차 뇌기능 장애인 상기 (1)∼(5) 중 어느 하나에 기재된 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제.
(7) 뇌손상이, 연령 증가로 인한 뇌손상인 상기 (6) 기재의 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제.
(8) 뇌손상이, 두부 외상 및 뇌혈관 장애로 이루어지는 군에서 선택되는 질환에 의한 뇌손상인 상기 (6) 기재의 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제.
(9) 고차 뇌기능 장애가, 기억, 사고, 인식, 행위 및 학습으로 이루어지는 군에서 선택되는 뇌의 고차적인 작용에 대한 장애인 상기 (1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제.
(10) 고차 뇌기능 장애가, 실인증, 건망증 및 실행증으로 이루어지는 군에서 선택되는 뇌기능 장애인 상기 (1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제.
(11) 고차 뇌기능 장애가, 기억 장애인 상기 (1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제.
(12) 고차 뇌기능 장애가, 학습 장애인 상기 (1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제.
(13) 식 (Ⅰ)
Figure 112006039850296-PCT00005
(식 중, R1, R2, R3, R4, X1 및 X2 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 표시되는 크산틴 유도체 또는 그 약리적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료방법.
(14) 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제의 제조를 위한, 식 (Ⅰ)
Figure 112006039850296-PCT00006
(식 중, R1, R2, R3, R4, X1 및 X2 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 표시되는 크산틴 유도체 또는 그 약리적으로 허용되는 염의 사용.
본 발명에 있어서, 「고차 뇌기능 장애」란 「뇌가 여러가지 원인에 의해 손상됨으로써, 일상생활을 영위하기 위한 예를 들어 기억, 사고, 인식, 행위, 학습, 언어, 주의 등의 뇌의 고차적인 작용에 장애가 일어난 상태」를 말한다. 구체적으로는, 병, 사고 또는 연령 증가로 인한 「뇌손상」에 의해 생기는 「고차 뇌기능 장애」를 들 수 있으며, 더욱 구체적으로는, 병, 사고 또는 연령 증가로 인한「뇌손상」에 의해 생기는 (1) 반측공간무시, (2) 실어증 (웰닛케 실어증 (유창성 실어), 브로커 실어증 (비유창성 실어) 등), (3) 실행증, (4) 실인증 (신체 실인 (병태 실인), 시각 실인, 상모 실인, 청각 실인 등), (5) 기억 장애 (건망증 등), (6) 수행기능 장애, (7) 주의 장애, (8) 행동과 정서의 장애 등의 뇌기능 장애를 들 수 있다. 이들 고차 뇌기능 장애의 원인이 되는 「뇌손상」을 일으키는 질환으로는, 예를 들어 두부 외상 (예를 들어, 경막외혈종, 경막하혈종, 뇌좌상, 뇌내출혈 등), 뇌혈관 장애 (예를 들어 뇌내출혈, 뇌경색, 뇌졸중, 저산소뇌증, 지주하출혈, 몽롱병 등), 감염증 (예를 들어 뇌염, AIDS 뇌증 등), 자기면역 질환 (예를 들어 전신성 에리토마토데스, 신경 베체트병 등), 중독 질환 (예를 들어 알콜 중독, 일산화탄소 중독, 약물 중독 등), 뇌종양 등을 들 수 있다.
그 중에서도, 본 발명의 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제에 의해 바람직하게 예방 및/또는 치료되는 「뇌의 고차적인 작용에 대한 장애」로는, 예를 들어 기억, 사고, 행위, 학습 등, 및 이들의 하나 이상이 조합된 기능인 인식, 인지, 수행 등에 대한 장애를 들 수 있다. 그 중에서도, 기억, 사고, 행위, 학습, 인식, 인지 및 수행에 대한 장애에서 선택되는 하나 이상의 뇌의 고차적인 작용에 대한 장애가 바람직하게 예방 및/또는 치료된다.
또한, 그 중에서도, 본 발명의 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제에 의해 바람직하게 예방 및/또는 치료되는 「고차 뇌기능 장애」로는, 상기에서 예시한 병, 사고 또는 연령 증가로 인한 「뇌손상」에 의해 생기는 「고차 뇌기능 장애」를 들 수 있다. 그 중에서도, 반측공간무시, 실행증, 실인증, 기억 장애, 학습 장애, 수행기능 장애 등이 바람직하게 예방 및/또는 치료된다.
식 (Ⅰ) 의 각 기의 정의에 있어서,
저급 알킬 및 저급 알콕시의 저급 알킬 부분으로는, 예를 들어 직쇄 또는 분지형 탄소수 1∼6 의 알킬을 들 수 있고, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 들 수 있다.
저급 알케닐로는, 예를 들어 직쇄 또는 분지형 탄소수 2∼6 의 알케닐을 들 수 있고, 구체적으로는 비닐, 알릴, 메타크릴, 크로틸, 3-부테닐, 2-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 5-헥세닐 등을 들 수 있다.
저급 알키닐로는, 예를 들어 직쇄 또는 분지형 탄소수 2∼6 의 알키닐을 들 수 있고, 구체적으로는 에티닐, 프로파르길, 2-부티닐, 3-부티닐, 2-펜티닐, 4-펜티닐, 2-헥시닐, 5-헥시닐, 4-메틸-2-펜티닐 등을 들 수 있다.
시클로알킬로는, 예를 들어 탄소수 3∼8 의 시클로알킬을 들 수 있고, 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬, 요오드의 각 원자를 의미한다.
아릴로는, 예를 들어 탄소수 6∼14 의 아릴을 들 수 있고, 구체적으로는 페닐, 나프틸, 안트릴 등을 들 수 있다.
복소환기로는, 예를 들어 질소원자, 산소원자 및 황원자에서 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 복소환기, 3∼8원의 고리가 축합한 2고리 또는 3고리성으로 질소원자, 산소원자 및 황원자에서 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 축합성 복소환기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸리닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤조이미다졸릴, 2-옥소벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 1,3-벤조디옥소릴, 1,4-벤조디옥사닐, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세피닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프타라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 퀴나졸리닐, 신노리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 디히드로벤조피라닐 등을 들 수 있다.
치환 아릴 및 치환 복소환기에 있어서의 치환기로는, 동일하거나 상이하고 예를 들어 치환수 1∼3 의 치환기을 들 수 있고, 구체적으로는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 디 저급 알킬아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 저급 알카노일, 저급 알카노일옥시, 아로일, 아로일옥시, 아릴알카노일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르바모일, 디 저급 알킬카르바모일, 술포, 저급 알콕시술포닐, 저급 알킬술파모일, 디 저급 알킬술파모일 등을 들 수 있다.
여기서 나타낸 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 디 저급 알킬아미노, 저급 알카노일, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르바모일, 디 저급 알킬카르바모일, 저급 알콕시술포닐, 저급 알킬술파모일 및 디 저급 알킬술파모일의 저급 알킬 부분은, 상기 저급 알킬과 동일한 의미이고, 할로겐, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 각각 상기와 동일한 의미이다. 디 저급 알킬아미노, 디 저급 알킬카르바모일 및 디 저급 알킬술파모일의 2개의 저급 알킬 부분은, 각각 동일해도 되고 상이해도 된다. 아릴 및 아릴옥시의 아릴 부분은 상기 아릴과 동일한 의미이고, 아르알킬 및 아르알킬옥시의 아르알킬 부분으로는, 예를 들어 벤질, 페네틸 등을 들 수 있다. 아로일 및 아로일옥시의 아로일 부분으로는, 예를 들어 벤조일, 나프토일 등을 들 수 있다. 아릴알카노일옥시의 아릴알킬 부분으로는, 예를 들어 벤질, 페네틸 등을 들 수 있다. 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기로는, 예를 들어 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, 아지드, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐 등을 들 수 있다. 여기서, 저급 알콕시 및 저급 알콕시카르보닐의 저급 알킬 부분은, 상기 저급 알킬과 동일한 의미이고, 할로겐은 상기와 동일한 의미이다.
이하, 식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물을 화합물 (Ⅰ) 이라고 한다.
화합물 (Ⅰ) 의 약리적으로 허용되는 염으로는, 예를 들어 약리적으로 허용되는 산 부가염, 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 들 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 의 약리적으로 허용되는 산 부가염으로는, 예를 들어 염산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 초산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 메탄술폰산염 등의 유기산염을 들 수 있고, 약리적으로 허용되는 금속염으로는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리토류 금속염, 알루미늄염, 아연염 등을 들 수 있고, 약리적으로 허용되는 암모늄염으로는, 예를 들어 암모늄, 테트라메틸암모늄 등의 염을 들 수 있고, 약리적으로 허용되는 유기 아민 부가염으로는, 모르폴린, 피페리딘 등의 부가염을 들 수 있고, 약리적으로 허용되는 아미노산 부가염으로는, 리신, 글리신, 페닐알라닌 등의 부가염을 들 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 은, 일본 특허공보 소47-26516호, J. Med. Chem., 제 34 권, p.1431 (1991년), J. Med. Chem., 제 36 권, p.1333 (1993년), WO92/06976, 일본 공개특허공보 평6-211856호, 일본 공개특허공보 평6-239862호, WO95/23165, 일본 공개특허공보 평6-16559호, WO94/01114, WO99/12546, WO99/35147 등에 개시된 방법으로 또는 그것들에 준하여 제조할 수 있다. 각 제조법에 있어서의 목적 화합물은, 유기 합성화학에서 상용되는 정제법, 예를 들어 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 등을 실시하여 단리 정제할 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 의 염을 취득하고자 할 때, 화합물 (Ⅰ) 이 염의 형태로 얻어지는 경우에는, 그대로 정제하면 되고, 또한, 유리 염기의 형태로 얻어지는 경우에는, 화합물 (Ⅰ) 을 적당한 용매에 용해 또는 현탁하고, 산 또는 염기를 첨가하여 염을 형성시키면 된다.
또한, 화합물 (Ⅰ) 및 그 약리적으로 허용되는 염은, 물 또는 각종 용매와의 부가물의 형태로 존재하는 경우도 있지만, 이들 부가물도 본 발명의 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제에 사용할 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 중에는 광학 이성체 등이 존재할 수 있는 것도 있지만, 모든 가능한 입체 이성체 및 그것들의 혼합물도 본 발명의 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제에 사용할 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 의 구체예를 표 1 에 나타낸다.
Figure 112006039850296-PCT00007
이하에 시험예에 의해 본 발명의 효과를 구체적으로 설명한다.
시험예 1: 능동적 회피학습 시험
SD 계 웅성 래트 (체중 220-280g) 를 1군에 10마리를 사용하여 실험을 행하였다.
2개의 상자로 이루어지는 셔틀 박스 (shuttle box) 장치 (TK-401S; 유니컴) 를 사용하여, 이 래트에 조건 회피행동을 학습훈련 (회피훈련) 시켰다. 이 회피훈련에 있어서의 1시행으로서, 이 래트에 조건자극으로서 라이트와 버저에 의한 경고자극을 8초간 주고, 경고자극을 주기 시작하고 4초 이내에 옆 상자로 이동 (경고자극에 의한 회피행동) 하지 않는 경우에는, 바닥 그리드에 3㎃ 의 전류를 흐르게 하는 것에 의한 무조건자극 (학습강화인자) 을 4초간 주었다. 시행의 반복에는 5초간의 간격 (interval time) 을 취하고, 각 회피훈련을 50시행/1훈련/1일로서 10일간 이상 행하였다.
시험 화합물은, 0.3% Tween-80 을 함유하는 주사용 증류수 (오오쓰카제약사 제조; 0.3% Tween-80 용액) 의 현탁액으로서 사용하여, 상기 래트에 10mL/㎏ 의 용량으로, 시험의 1시간 전에 경구 투여하였다 (시험 화합물 투여군). 별도로, 상기 래트에 0.3% Tween-80 용액만을 10mL/㎏ 의 용량으로, 시험의 1시간 전에 경구 투여하여, 용매 투여군으로 하였다.
시험 결과의 해석은, PC (닛폰덴키; PC-9821Xe) 에 각종 파라미터를 혼입하여, 회피율(%) (10마리에서의 평균치; 경고자극에 의한 회피행동을 한 것을 회피 성공으로 하고, 50시행 전체에 있어서 회피 성공한 경우를 회피율 100% 로 하였다) 및 전체 반응 잠시(潛時)의 변동 (전체 시행완료에 요구된 시간) 을 용매 투여군과 비교하여, Steel-test 에 의해 행하였다. 그 결과를 표 2 에 나타낸다.
투여군(투여량 ㎎/㎏) 회피율(%) 전체 시행완료에 요구된 시간(초)
용매 90.8 99.1
화합물2(0.03) 화합물2(0.3) 화합물2(3.0) 96.2 97.2 99.2** 81.2 64.9* 65.3**
Steel - test : *=p<0.05; **=p<0.01
상기의 결과, 이하의 것이 판명되었다.
화합물 2 의 투여군에 있어서, 용매 투여군에 있어서의 회피율 (90.8%) 보다 높은 회피율이 얻어졌다. 또한, 화합물 2 (3.0㎎/㎏) 의 투여군에 있어서, 회피율이 유의적으로 상승하였다 (p<0.01: Steel-test).
한편, 화합물 2 의 투여군에 있어서, 용매 투여군에 있어서의 전체 시행완료에 요한 시간 (99.1초) 보다, 짧은 시간에 전체 시행을 완료하였다. 또한, 화합물 1 (0.3㎎/㎏) 및 화합물 1 (3.0㎎/㎏) 의 투여군에 있어서, 전체 시행완료에 요한 시간이 각각 유의적으로 단축되었다 (각각 p<0.05 및 p<0.01: Steel-test).
시험예 2: 수동적 회피학습 시험
알비노계 자성 래트 (체중 약 100g) 를 1군에 32마리를 사용하여 실험을 행하였다.
수동적 회피학습 시험은, 1.1㎃ 의 전기 쇼크를 랜덤하게 주는 것이 가능한 스테인리스의 바닥 그리드를 깐 시험상자 (40㎝×31㎝×29㎝) 를 사용하여 행하였다. 이 시험상자는, 바닥의 한쪽 각이 0.5㎝ 두께의 플라스틱 평판 (15㎝×5㎝) 으로 커버되어 있고, 플라스틱 평판에 놓여진 래트가, 시험상자의 바닥 그리드로 내려감으로써 전기 쇼크를 받는 구조를 갖고 있다. 통상, 래트는 전기 쇼크가 주어지면 바로 플라스틱 평판으로 되돌아가, 다시 바닥으로 내려가려고 하지만, 이 때, 바닥으로 내려감으로써 다시 전기 쇼크를 받는다. 통상, 이들 행동은 되풀이됨 (학습훈련) 으로써 점차 변화하여, 래트는 플라스틱 평판에 머물게 된다 (수동적 회피행동).
학습훈련시킨 후, 이하의 기억유지 시험에 근거하여, 기억을 유지한 래트만을 선별하여 시험에 사용하였다. 래트를 플라스틱 평판에 놓고, 이 시점을 개시시점으로 하여, (1) 래트가 60초 이내에 바닥에 내려간 경우, 및 (2) 60초 후에 가볍게 밀려 바닥에 떨어뜨려지는 것에 래트가 저항하지 않는 경우를, 각 래트가 수동적 회피행동의 학습을 기억 유지하고 있지 않다고 판정하였다.
시험 화합물은, 0.3% Tween-80 을 함유하는 증류수의 현탁액으로서 사용하고, 스코폴라민 (Scopolamine) 은 증류수 (Sigma 제조) 의 용액으로서 사용하였다.
수동적 회피행동을 학습한 래트에, 학습한 후 즉시 스코폴라민 (피하 투여) 을 1㎎/㎏ (2mL/㎏ 의 용량) 및 시험 화합물 (경구 투여) 을 2mL/㎏ 의 용량으로 동시 투여하여 (시험 화합물 투여군), 투여로부터 2시간 후에 수동적 회피행동의 학습을 기억 유지하고 있는지를 평가하였다. 별도로, 수동적 회피행동을 학습한 래트에, 학습한 후 즉시 0.3% Tween-80 용액만을 2mL/㎏ 의 용량으로 경구 투여한 것을 용매 투여군, 마찬가지로 스코폴라민만을 1㎎/㎏ (2mL/㎏ 의 용량) 으로 피하 투여한 것을 스코폴라민 투여군으로 하였다.
시험 결과의 해석은, 수동적 회피행동을 나타낸 래트의 비율을 스코폴라민 투여군과 비교하여, 양측 X2 검정 (Two-tailed Chi Square test) 에 의해 행하였다. 그 결과를 표 3 에 나타낸다.
투여군(투여량 ㎎/㎏) 수동적 회피행동을 나타낸 래트의 비율(%)
용매 스코폴라민 26/32*(81.3%) 4/32(12.5%)
스코폴라민+화합물2(0.3) 스코폴라민+화합물2(3.0) 스코폴라민+화합물2(30) 17/32*(53.1%) 24/32*(75.0%) 27/32*(84.4%)
Two - tailed Chi Square test : *=p<0.05
상기의 결과, 이하의 것이 판명되었다.
스코폴라민의 투여에 의해 기억과정의 장애를 야기시킨 스코폴라민 투여군에 있어서, 수동적 회피행동을 나타내는 래트의 비율이, 용매 투여군과 비교하여 현저히 감소하였다. 한편, 화합물 2 를 스코폴라민와 동시 투여한 군 (시험 화합물군) 에 있어서, 수동 회피행동을 나타내는 래트의 비율이, 스코폴라민 투여군과 비교하여 유의적으로 증가하였다 (p<0.05: Two-tailed Chi Square test).
시험예 3: 양측 총경동맥 결찰 래트의 미로학습 시험
본 시험은, 이하의 문헌에 기재된 방법에 준하여 행하였다.
(1) Acta. Neuropathol. 87, p.484-492(1994년)
(2) Brain Res. 729, p.55-65(1996년)
(3) Neuroscience, 79, p.1039-1050(1997년)
(4) 일약리지, 113, p.85-95(1999년)
(5) Stroke, 26, p.1415-1422(1995년)
(6) 뇌신경, 49, p.639-644(1997년)
(7) Jpn. J. Pharmacol., 75, p.443-446(1997년)
위스타계 자성 래트 (체중 210∼310g) 를 1군에 10마리를 사용하여 실험을 행하였다.
펜토바르비탈 마취하에 있어서, 래트 경부를 절개하고, 양측 총경동맥을 결찰하였다 (결찰 처치 래트). 별도로, 래트 경부의 절개만으로 양측 경동맥 결찰을 행하지 않은 래트를 위장(僞)수술 처치 래트로 하였다. 펜토바르비탈 마취하, 래트를 래트용 뇌고정장치 (나리시게; SR-6) 에 고정하였다. 뇌좌표 (A 2.0, L 2.0, D-2.0) 에 수소 전극 (유니크메디칼; UHE-100, IS 니들 타입) 을 삽입하였다. 수소 불관(不關) 전극 (유니크메디칼) 을 래트 경부에 놓았다. 래트에 인공호흡장치 (시나노제작소; SN-480-7) 에 의해 인공호흡을 실시하고, 인공호흡장치를 통하여 수소가스 약 40mL 를 약 15분 간격으로 2, 3회 강제적으로 흡입시켰다.
미로학습 시험에는 회색 염화비닐제의 방사형 미로를 사용하였다. 이 미로는, 바닥으로부터 50㎝ 의 높이에 설정되어 있는 방사형으로 연장된 8개의 주행로 (12㎝×60㎝) 와 중심의 플랫폼으로 이루어지고, 주행로의 선단에는 보수(報酬)용 밀크를 두기 위한 오목부 (직경 3㎝, 깊이 1㎝) 를 갖는다.
이 미로학습 시험은 2주행으로 이루어진다. 제 1 주행에 있어서는, 보수용 밀크를 8주행로 전부에 두고, 그 중 4주행로에 블록을 두어 진입할 수 없도록 하였다. 제 1 주행으로서 래트에 이 미로로 자유롭게 진입시켜, 래트가 4개의 밀크를 얻어 플랫폼으로 되돌아가면, 원통을 설치하여 래트를 플랫폼 상에 구속하고, 이 사이에 4주행로의 블록을 제거하였다. 래트를 구속하고 나서 10초 후에 원통을 제거하고, 제 2 주행을 실시하였다. 이 제 2 주행에 있어서, 래트는 나머지 4주행로에 놓여 있는 밀크를 얻을 수 있었다. 이 때, 제 2 주행에 있어서 4개의 밀크를 얻는 데 요한 주행로의 선택수를 16선택까지 기록하였다.
이 미로학습 시험은, 양측 경동맥 결찰 처치의 4주간 후부터 개시하고, 제 1 주행과 제 2 주행을 합쳐 1시행으로 하여, 1일에 2시행의 훈련을, 약 15분의 시행간격으로 10일간 연속하여 실시하였다. 제 1 시행 및 제 2 시행에 있어서의 선택수의 평균치를 학습성적으로 하였다. 제 1 주행에 있어서 블록을 두는 주행로에 관해서는, 래트마다 정하고, 이것을 시험기간 중 일정하게 하였다.
시험 화합물은, 0.5% 메틸셀룰로오스 (MC) 를 함유하는 주사용 증류수 (오오쓰카제약사 제조) 의 현탁액으로서 사용하여, 상기 결찰 처치 래트에 10mL/㎏ 의 용량으로, 제 1 시행 개시의 1시간 전에 경구 투여하였다 (시험 화합물 투여군). 별도로, 상기 위장수술 처치 래트 및 상기 결찰 처치 래트에, 각각 0.5% MC 용액만을 10mL/㎏ 의 용량으로, 제 1 시행 개시의 1시간 전에 경구 투여하여, 각각 위장수술 처치군 및 용매 투여군으로 하였다.
시험결과의 해석은, 미로학습 시험의 제 2 주행에 있어서 4개의 밀크를 얻는 데 요한 주행로의 선택수 (주행로 선택수) 를 용매 투여군과 비교하여, Bonferroni 의 다중성 조정법 (Bonferroni-type multiple testing procedures) 에 의해 행하였다. 그 결과를 도 1 에 나타낸다.
상기의 결과, 이하의 것이 판명되었다.
용매 투여군에 있어서는, 주행로 선택수가, 위장수술 처치군과 비교하여 유의적으로 증가하여, 학습성적의 저하가 인정되었다 (p<0.01: Bonferroni 의 다중성 조정법). 화합물 1 (1㎎/㎏) 및 화합물 1 (3㎎/㎏) 을 각각 투여한 시험 화합물투여군에서는, 양측 경동맥 결찰에 의해 생긴 학습성적의 저하가 각각 유의적으로 (P<0.025 및 p<0.005: Bonferroni 의 다중성 조정법) 개선되었다.
시험예 4: 지연교대 과제 학습 시험 (non-matching to sample)
본 시험은, Drug Dev. Res., 35, p.83-95(1996년) 에 기재된 방법에 준하여 행하였다.
위스타 (Han) 계 웅성 래트 (체중 200∼250g) 를 1군에 10마리를 사용하여 실험을 행하였다.
실험에는 모이통 (45㎎ 모이 펠릿을 공급) 에 연결되는 흡인식 레버 3개 (중앙, 좌, 우) 를 갖는 스키너 상자 (30㎝×25㎝×30㎝) 를 사용하고, 실험조건의 컨트롤 및 데이터 집적은, MED.PC 프로그램 시스템과 연동시킴으로써 자동적으로 행하였다.
각 래트에, 레버 누름의 학습훈련을 시킨 후, 계속해서 지연교대 과제 학습훈련을 행하였다. 레버 누름의 학습훈련에 있어서는, 중앙 및 좌우의 어느 흡인식 레버를 누르더라도 모이가 얻어지는 것을 이 래트에 학습훈련시켰다. 이어서 지연교대 과제 학습훈련에 있어서는, 맨 처음에 좌우 어느 한쪽의 흡인식 레버로 모이가 얻어지면, 그 레버는 흡인되고, 5초 후에 좌우 양쪽의 레버가 제시되는데, 전회와 반대측의 레버를 누르는 것에 의해서만 모이가 공급되는 것을 이 래트에 학습훈련시켰다.
각 레버의 제시시간은 20초간으로 하고, 이 시간내에 래트가 레버를 누르지 않는 경우에는 레버는 흡인되고, 10초 후에 다음 시행을 개시하였다.
시험 화합물은, 0.5% 메틸셀룰로오스 (MC) 를 함유하는 주사용 증류수 (오오쓰카제약사 제조) 의 현탁액으로서 사용하고, 레버 누름을 학습훈련시킨 래트에 10mL/㎏ 의 용량으로, 지연교대 과제 학습훈련 개시시부터 하루 1회, 1주간 연속으로 경구 투여하였다 (시험 화합물 투여군). 별도로, 상기의 레버 누름을 학습훈련시킨 래트에, 0.5% MC 용액만을 10mL/㎏ 의 용량으로, 지연교대 과제 학습훈련 개시시부터 하루 1회, 1주간 연속으로 경구 투여하여, 용매 투여군으로 하였다.
반응 정확률은, 좌우의 레버 선택의 정답률 (%) (10마리의 평균치) 로 나타내고, 시험결과의 해석은, one-way ANOVA-Student's t test 에 의해 행하였다. 그 결과를 표 4 에 나타낸다.
투여군 (투여량 ㎎/㎏) 각 일마다의 반응 정답률(%) (평균치±표준편차) 주간 반응 정답률(%) (평균치±표준편차)
1일째 3일째 5일째
용매 48.3±2.9 39.4±2.9 47.7±2.1 45.4±1.6
화합물2 (0.3) 49.7±2.1 NS 49.4±3.4* 60.0±3.0** 50.6±1.5*
Student's t test: NS=Not Significant; *=p<0.05; **=p<0.01
상기의 결과, 이하의 것이 판명되었다.
지연교대 과제시험에 있어서의 화합물 2 투여군의 반응 정답률은, 용매 투여군에 비하여 유의적으로 증가하고, 1주간에서의 반응 정답률 (주간 반응 정답률) 은 용매 투여군 45.4±1.6(%) 에 대하여 50.6±1.5(%) 로 유의적으로 증가하였다.
이상의 시험예 1∼4 의 결과로부터, 화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리적으로 허용되는 염은, 예를 들어 기억, 학습, 사고, 행위, 인지, 인식, 수행 등의 뇌의 고차적인 작용을 개선 및/또는 증강시키는 작용을 갖는 것이 판명되었다. 요컨대, 화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리적으로 허용되는 염은, 고차 뇌기능 장애 (예를 들어, 병, 사고 또는 연령 증가로 인한, 뇌손상에 의해 생기는 반측공간무시, 실행증, 실인증, 기억 장애, 학습 장애, 수행기능 장애 등) 의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 것이 나타났다.
화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리적으로 허용되는 염은 그대로 또는 각종 제약 형태로 사용할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은, 활성성분으로서, 유효한 양의 화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리적으로 허용되는 염을 약리적으로 허용되는 담체와 균일하게 혼합하여 제조할 수 있다. 이들 제약 조성물은, 예를 들어 직장 투여, 경구 또는 비경구 (피하, 정맥내 및 근육내를 포함) 등의 투여에 대하여 적합한 단위 복용 형태에 있는 것이 바람직하다.
경구 복용 형태에 있는 조성물의 조제에 있어서는, 어떠한 유용한 약리적으로 허용되는 담체를 사용할 수 있다. 예를 들어 현탁제 및 시럽제와 같은 경구 액체 조제물은, 물, 수크로스, 소르비톨, 프룩토스 등의 당류, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 등의 글리콜류, 참기름, 올리브유, 대두유 등의 기름류, p-히드록시벤조산에스테르류 등의 방부제, 스트로베리 플레이버, 페퍼민트 등의 플레이버류 등을 사용하여 제조할 수 있다. 가루제, 환제, 캡슐제 및 정제는, 락토오스, 글루코스, 수크로스, 만니톨 등의 부형제, 전분, 알긴산소다 등의 붕괴제, 스테아르산마그네슘, 탤크 등의 활택제, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필셀룰로오스, 젤라틴 등의 결합제, 지방산에스테르 등의 표면활성제, 글리세린 등의 가소제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐제는, 투여가 용이하다는 이유로, 가장 유용한 단위 경구 투여제이다. 정제나 캡슐제를 제조할 때에는 고체의 제약 담체가 사용된다.
또한, 주사제는, 증류수, 염 용액, 글루코스 용액 또는 염수와 글루코스 용액의 혼합물 등으로 이루어지는 담체를 사용하여 조제할 수 있다. 이 때, 통상적인 방법에 따라 적당한 보조제를 사용하여, 용액, 현탁액 또는 분산액으로서 조제된다.
화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리적으로 허용되는 염은, 상기 제약 형태로 경구적으로 또는 주사제 등으로서 비경구적으로 투여할 수 있고, 그 유효 용량 및 투여 회수는, 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 증상 등에 따라 달라지지만, 1∼100㎎/60㎏/일, 바람직하게는 1∼20㎎/60㎏/일을 하루 1회 또는 수회에 나누어 투여하는 것이 적당하다.
도 1 은, 양측 총경동맥 결찰 래트의 미로학습 시험에 있어서의 화합물 1 의 효과를 나타낸 것이다. 종축은 미로학습 시험의 제 2 주행에 있어서 4개의 밀크를 얻는 데 필요한 주행로의 선택수 (주행로 선택수) 를 나타내고, 횡축은 시험 개시로부터의 경과일수 (일) 를 나타낸다. 그래프 상의 각 플롯의 의미는, 각각 이하와 같다.
Figure 112006039850296-PCT00008
: 위장수술 처치군
-○-: 용매 투여군
-△-: 화합물 1 (1㎎/㎏) 투여군
-□-: 화합물 1 (3㎎/㎏) 투여군
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하에, 실시예에 의해 본 발명의 양태를 설명한다.
실시예 1: 정제
통상적인 방법에 의해, 다음 조성으로 이루어지는 정제를 조제한다.
화합물 1 의 40g, 락토오스 286.8g 및 감자 전분 60g 을 혼합하여, 이것에 히드록시프로필셀룰로오스의 10% 수용액 120g 을 첨가한다. 이 혼합물을 통상적인 방법에 의해 혼합하고, 조립하여 건조시킨 후, 정립하여 타정용 과립으로 한다. 이것에 스테아르산마그네슘 1.2g 을 첨가하여 혼합하고, 직경 8㎜ 의 절굿공이를 가진 타정기 (기쿠스이사 제조 RT-15형) 로 타정을 행하여, 정제 (1정 당 활성성분 20㎎ 을 함유한다) 를 얻는다.
처방 화합물 1 20㎎
락토오스 143.4㎎
감자 전분 30㎎
히드록시프로필셀룰로오스 6㎎
스테아르산마그네슘 0.6㎎
200㎎
실시예 2: 캡슐제
통상적인 방법에 의해, 다음 조성으로 이루어지는 캡슐제를 조제한다.
화합물 2 의 200g, 아비셀 995g 및 스테아르산마그네슘 5g 을 통상적인 방법에 의해 혼합한다. 이 혼합물을 캡슐 충전기 (Zanasi 사 제조, LZ-64형) 에 의해, 하드 캡슐 4호 (1캡슐 당 120㎎ 용량) 에 충전하여, 캡슐제 (1캡슐 당 활성성분 20㎎ 을 함유한다) 를 얻는다.
처방 화합물 2 20㎎
아비셀 99.5㎎
스테아르산마그네슘 0.5㎎
120㎎
실시예 3: 주사제
통상적인 방법에 의해, 다음 조성으로 이루어지는 주사제를 조제한다.
화합물 3 의 1g 을 정제 대두유 100g 에 용해시키고, 정제 난황 레시틴 12g 및 주사용 글리세린 25g 을 첨가한다. 이 혼합물을 통상적인 방법에 의해 주사용 증류수로 1000mL 로 하여 혼합·유화시킨다. 얻어진 분산액을 0.2㎛ 의 디스포저블형 멤브레인 필터를 사용하여 무균 여과 후, 유리 바이알에 2mL 씩 무균적으로 충전하여, 주사제 (1바이알 당 활성성분 2㎎ 을 함유한다) 를 얻는다.
처방 화합물 3 2㎎
정제 대두유 200㎎
정제 난황 레시틴 24㎎
주사용 글리세린 50㎎
주사용 증류수 1.72mL
2.00mL
실시예 4: 항문 좌제
통상적인 방법에 의해, 다음 조성으로 이루어지는 직장 투여용 제제를 조제한다.
위테프졸(Witepsol) TMH15 (다이나마이트노벨사 제조) 678.8g 및 위테프졸 TME75 (다이나마이트노벨사 제조) 290.9g 을 40∼50℃ 에서 용융시킨다. 이것에 화합물 4 의 2.5g, 제 1 인산칼륨 13.6g 및 제 2 인산나트륨 14.2g 을 각각 균일하게 혼합분산시킨다. 이어서 이 혼합분산시킨 것을 플라스틱제 좌제의 틀에 충 전한 후, 서서히 냉각시켜 항문 좌제 (1제제 당 활성성분 2.5㎎ 을 함유한다) 를 얻는다.
처방 화합물 4 2.5㎎
위테프졸 TMH15 678.8㎎
위테프졸 TME75 290.9㎎
제 1 인산칼륨 13.6㎎
제 2 인산나트륨 14.2㎎
1,000㎎
본 발명에 의해, 예를 들어 크산틴 유도체 또는 그 약리적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제 등이 제공된다.

Claims (14)

  1. 식 (Ⅰ)
    Figure 112006039850296-PCT00009
    [식 중, R1, R2 및 R3 은 동일하거나 상이하고 수소원자, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고,
    R4 는 시클로알킬, -(CH2)n-R5 (식 중, R5 는 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기를 나타내고, n 은 0∼4 의 정수를 나타낸다) 또는 식 (Ⅱ)
    Figure 112006039850296-PCT00010
    (식 중, Y1 및 Y2 는 동일하거나 상이하고 수소원자, 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고, Z 는 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기를 나타낸다) 를 나타내고,
    X1 및 X2 는 동일하거나 상이하고 산소원자 또는 황원자를 나타낸다] 로 표시되는 크산틴 유도체 또는 그 약리적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X1 및 X2 가 산소원자인 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R4 가 식 (Ⅱ)
    Figure 112006039850296-PCT00011
    (식 중, Y1, Y2 및 Z 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 인 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제.
  4. 제 3 항에 있어서,
    Y1 및 Y2 가 수소원자인 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    Z 가 치환 또는 비치환의 아릴 또는 식 (Ⅲ)
    Figure 112006039850296-PCT00012
    (식 중, R6 은 수소원자, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 아미노를 나타내고, m 은 1∼3 의 정수를 나타낸다) 인 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고차 뇌기능 장애가, 뇌손상에 의한 고차 뇌기능 장애인 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제.
  7. 제 6 항에 있어서,
    뇌손상이, 연령 증가로 인한 뇌손상인 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제.
  8. 제 6 항에 있어서,
    뇌손상이, 두부 외상 및 뇌혈관 장애로 이루어지는 군에서 선택되는 질환에 의한 뇌손상인 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고차 뇌기능 장애가, 기억, 사고, 인식, 행위 및 학습으로 이루어지는 군에서 선택되는 뇌의 고차적인 작용에 대한 장애인 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고차 뇌기능 장애가, 실인증, 건망증 및 실행증으로 이루어지는 군에서 선택되는 뇌기능 장애인 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고차 뇌기능 장애가, 기억 장애인 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고차 뇌기능 장애가, 학습 장애인 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제.
  13. 식 (Ⅰ)
    Figure 112006039850296-PCT00013
    (식 중, R1, R2, R3, R4, X1 및 X2 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 표시 되는 크산틴 유도체 또는 그 약리적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료방법.
  14. 고차 뇌기능 장애의 예방 및/또는 치료제의 제조를 위한, 식 (Ⅰ)
    Figure 112006039850296-PCT00014
    (식 중, R1, R2, R3, R4, X1 및 X2 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 표시되는 크산틴 유도체 또는 그 약리적으로 허용되는 염의 사용.
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