JP2002522486A - 視覚及び記憶疾患のためのヘテロ環式チオエステルのｎ−結合尿素又はカルバメート - Google Patents

視覚及び記憶疾患のためのヘテロ環式チオエステルのｎ−結合尿素又はカルバメート

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ティー． ロス，ダグラス
サオアー，ハンスジョルク
エス． ハミルトン，グレゴリー
ピー． スタイナー，ジョセフ
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ジーピーアイ エヌアイエル ホールディングス， インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 視覚及び記憶疾患のためのヘテロ環式チオエステルのＮ−結合尿素又はカルバメートを提供する。 【解決手段】 本発明は、ヘテロ環式チオエステル誘導体のＮ−結合尿素又はカルバメートを使用して、視覚疾患を治療し、視覚を改善し、記憶障害を治療し、又は記憶能力を増強するための医薬組成物及び方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明の背景 １．発明の分野 本発明は、低分子量の小分子誘導体を使用して、視覚喪失を治療する、視覚変
性を防止する、及び視覚再生（“ネオプシス”）を促進する医薬組成物及び方法
に関する。
【０００２】 ２．関連技術の説明 視覚系は、眼、眼球付属器及び視覚路から構成される。該視覚系の機能不全は
、永続的又は一時的な視覚疾患、即ち、眼の一つ又はそれ以上の機能における正
常からの逸脱に導き得る。視覚疾患はそれ自身様々な方法で発現し、そして広範
囲の視覚の機能不全及び障害を含む。制限無しに、これらの機能不全及び障害は
、部分的又は全体的な視覚の喪失、近距離及び遠距離の物体のための視力の矯正
についての必要、視野の喪失、複視（二重視）を伴わない障害を受けた眼の運動
性、損傷を受けた又は歪められた色覚、明所及び暗所への制限された適応、減ぜ
られた調節、変視症の歪み、損傷を受けた両眼視、調節の不全麻痺、虹彩麻痺、
内反、外反、流涙症、兎眼及び傷付きを含む。Physicians' Desk Reference (PD
R) for Ophthalmology, 16th Edition, 6:47 (1988)参照。視覚系は、制限無し
に、遺伝性疾患；［非遺伝性疾患；］加齢に関連した疾患又は変性疾患；外力か
ら生じた眼、頭部又は身体の他の部分への物理的損傷に相互関係のある疾患；環
境的要因から生じた疾患；広範囲にわたる疾病から生じた疾患；及び上記のあら
ゆる組み合わせを含む様々な眼科学的な疾患、疾病、損傷、及び合併症により不
利に影響を受ける。
【０００３】 視覚系は、多数の要素から構成される複雑な系である。視覚疾患は、状況の厳
密な性質に依存して、全体の視覚系、いずれか一つの要素、又は要素のあらゆる
組み合わせに影響することができる。眼は水晶体から構成され、該水晶体はチン
小帯に吊られ、そして毛様体により焦点を定められる。毛様体はまた房水を分泌
し、該房水は後眼房を満たし、瞳孔を通過して前眼房中に入り、その後シュレム
管を介して主に流出する。虹彩は、その中央の開口部である瞳孔の寸法を調製す
ることにより、眼に進入する光量を調節する。視覚画像は網膜上に焦点を定めら
れ、網膜の中心窩が最も鮮明な視力の網膜分野である。結膜は眼瞼及び眼球を線
で仕切る粘膜であり、そして角膜に重なる結膜の縁部で不意に終わる。角膜は透
明で透き通った眼の前面部分の繊維状被膜であり、光の屈折に重要で、また結膜
上皮とは多くの観点で異なる上皮で覆われている。
【０００４】 網膜は最も内側の光を感受する眼の部分であり、より明るい光における色覚の
原因である錐状体と、薄暗い光における視覚の原因であるが色は知覚しない杆状
体である二種類の光受容体を含む。光が角膜、レンズ系及び硝子体液を通過した
後、内側から網膜に進入し、即ち、網膜の外側付近でかつ最も外側の色素上皮層
の直ぐ内側に位置する光受容体の層に最終的に到達する前に、ガングリオン細胞
及び神経繊維、内側及び外側の網状層、内側及び外側の核層、並びに内側及び外
側の境界膜を通過する。色素上皮層の細胞は、眼の外側に位置する液及び物質に
対する解剖学的障壁として作用して、“血液−網膜”障壁を形成し、そして栄養
、酸素、ビタミンＡのような機能的に有用な物質の供給源、及び光受容体細胞へ
の分解生成物の食細胞活動を与える。色素上皮層と光受容体層との間には解剖学
的な接続は存在せず、いくつかの病理学的状態における層の分離を可能にする。
【０００５】 杆状体又は錐状体が光により興奮させられると、信号が網膜自身の中の連続す
るニューロンを通して、視神経繊維中に、そして結局は大脳皮質に伝達される。
杆状体及び錐状体の双方は、光への暴露で分解し、その過程で眼から導かれる神
経繊維を興奮させる分子を含む。杆状体中の該分子はロドプシンである。集合的
にヨードプシンと呼ばれる錐状体中の三種類の感光性分子は、ロドプシンのもの
とは僅かにのみ異なる構成を有し、そして、それぞれ赤色光、青色光、又は緑色
光により最大に興奮させられる。
【０００６】 杆状体及び錐状体はいずれも活動電位を生じない。むしろ、杆状体細胞又は錐
状体細胞の外側の感光性部位において生じる光誘発膜過分極が、それ自身の電気
電圧の直接伝導である電子伝導と呼ばれる過程により、外側部位から内側部位を
通してシナプス体に伝達される。シナプス体では、膜電位が未知の伝達物質分子
の放出を制御する。弱い光では、杆状体及び錐状体の細胞膜は分極し、そして伝
達物質の放出比率は最も大きい。光誘発過分極は、伝達物質分子の放出における
顕著な減少を引き起こす。
【０００７】 杆状体又は錐状体の細胞により放出された伝達物質は、双極ニューロン及び水
平細胞における信号を誘発する。これら双方の細胞中の信号はまた、電子伝導に
よって、そして活動電位によってではなく伝達される。
【０００８】 杆状体双極ニューロンは５０個にも及ぶ杆状体細胞と接続し、一方、小双極細
胞及び拡散双極細胞は１個又は数個の錐状体細胞と接続する。脱分極可能な双極
細胞は、その接続する杆状体又は錐状体が光に暴露されたときに刺激される。伝
達物質分子の放出は脱分極可能な双極細胞を阻害する。従って、暗所において、
杆状体又は錐状体が大量の伝達物質分子を分泌するとき、脱分極可能な双極細胞
は阻害される。明所において、杆状体又は錐状体からの伝達物質分子の放出の減
少は双極細胞の阻害を減じて、興奮されるようになることを可能にする。このよ
うにして、正信号及び負信号の双方は、異なる双極細胞を通して、杆状体又は錐
状体から無軸索及びガングリオンの細胞に伝達されることができる。
【０００９】 その名前が示すように、水平細胞は網膜中に水平に突出し、そこでそれらは、
杆状体、錐状体、他の水平細胞、又は細胞種の組み合わせとシナプスを形成する
。光受容体の信号発信の収斂における幾つかの機構は仮定されているけれども、
水平細胞の機能は不明である。
【００１０】 全ての種類の双極細胞はガングリオン細胞と接続し、該ガングリオン細胞は二
つの主要な型からなる。Ａ−型ガングリオン細胞は主に杆状体双極細胞と接続し
、一方、Ｂ−型ガングリオン細胞は主に小双極細胞及び核酸双極細胞と接続する
。Ａ−型ガングリオン細胞は、コントラスト、光強度、及び運動の知覚に感覚を
有すると思われ、一方、Ｂ−型ガングリオン細胞は、色覚及び視力の鋭敏さに関
連していると思われる。
【００１１】 水平細胞のように、無軸索細胞は、幾つかないし多くの他の細胞、この場合は
双極細胞、ガングリオン細胞、及び他の無軸索細胞と水平にシナプスを形成する
。無軸索細胞の機能もまた不明である。
【００１２】 ガングリオン細胞の軸索は眼の神経繊維層中に信号を運び、ここで軸策は、視
神経乳頭で更に収斂する繊維中に収斂し、それらは視神経として眼から出て行く
。ガングリオン細胞は、視神経細胞繊維を通して脳に、活動電位の形態でそれら
の信号を伝達する。これらの細胞は、刺激を受けないときでさえ、約１秒当り５
の平均ベースライン比率で、連続した神経インパルスを伝達する。視覚信号は、
このガングリオン細胞刺激のベースライン水準に重ねられる。ベースライン比率
より上に増加した数のインパルスを有する興奮信号、又はベースライン比率より
下に減少した数の神経インパルスを有する阻害信号のいずれであることもできる
。
【００１３】 中枢神経系の一部として、眼はある意味では脳の延長であるが、それ自身では
、再生について制限された能力を有する。この制限された再生能力は、視覚を改
善すること、視覚系の機能不全を解決すること、及び／又は眼科学的な疾患を治
療又は予防することからなる作業に挑むことを更に複雑にする。網膜光性損傷、
網膜虚血誘発眼性損傷、年齢関連斑状変性、遊離ラジカル誘発眼性損傷、並びに
数々の他の疾患のような目の多くの疾患は、完全に治療不可能であると見なされ
ている。他の眼科学的な疾患、例えば、永続的な視覚疾患を引き起こす疾患は、
変化する成功の度合いを伴い眼科的な装置及び／又は手術の使用によってのみ矯
正されている。
【００１４】 免疫抑制剤ＦＫ５０６、ラパマイシン、及びシクロスポリンは、有力なＴ−細
胞特異的免疫抑制剤として良く知られており、そして自己免疫、移植又は移植片
の拒絶、炎症、アレルギー性反応、他の自己免疫性又は免疫介在性の疾病、及び
感染症に対して有効である。シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ブス
ピロン、スピペロン、及び／又はそれらの誘導体の適用が、これらの型の幾つか
の眼科学的な疾患を治療することにおいて有効であることは開示されている。幾
つかの眼科学的な疾患又は視覚問題は、自己免疫性又は免疫介在性の活性と関連
することが既知であり、それ故、免疫調節化合物が、それらの型の眼科学的な疾
患又は視覚問題を治療するために効力を示すことが期待される。
【００１５】 眼科学的な疾患を治療することにおけるＦＫ５０６、ラパマイシン、及び関連
する薬剤の効果は、幾つかの合衆国特許に開示される（ゴウレット等の米国特許
第５，５３２，２４８号；モチズキ等の米国特許第５，５１４，６８６号；ジュ
ルリー等の米国特許第５，４５７，１１１号；ルッソ等の米国特許第５，４４１
，９３７号；クルカルニ等の米国特許第５，３８７，５８９号；アサクラ等の米
国特許第５，３６８，８６５号；ゴウレット等の米国特許第５，２５８，３８９
号；アーミステッド等の米国特許第５，１９２，７７３号；ゴウレット等の米国
特許第５，１８９，０４２号；及びファー等の米国特許第５，０１１，８４４号
。）。これらの特許は、ＦＫ５０６又はラパマイシンに関連した化合物を特許請
求し、そしてＦＫ５０６及びラパマイシンの既知の免疫抑制効果と関連した眼科
学的な疾患の治療におけるＦＫ５０６又はラパマイシンに関連した化合物の既知
の使用を開示する。これらの特許において開示された化合物は比較的大きい。更
に、引用した特許は、自己免疫若しくは関連した疾病、又は免疫介在性疾病であ
って、ＦＫ５０６及びラパマイシンの効力が良く知られている疾病を治療するこ
とに制限された免疫調節化合物に関している。
【００１６】 他の米国特許は、眼科学的な疾病の治療において使用するための、シクロスポ
リン、スピペロン、ブスピロン、それらの誘導体、及び他の免疫抑制化合物の使
用を開示する（シャープ等の米国特許第５，７０３，０８８号；シャープ等の米
国特許第５，６９３，６４５号；サリバンの米国特許第５，６８８，７６５号；
サリバンの米国特許第５，６２０，９２１号；シャープ等の米国特許第５，５７
４，０４１号；エベールの米国特許第５，２８４，８２６号；シャープ等の米国
特許第５，２４４，９０２号；チオウ等の米国特許第５，１９８，４５４号及び
第５，１９４，４３４号；及びカスワンの米国特許第４，８３９，３４２号。）
。これらの特許はまた、自己免疫疾病を治療するために有用な化合物にも関し、
そして眼の炎症及び他の免疫介在性眼科学的疾病を治療することにおけるシクロ
スポリン、スピペロン、ブスピロン、それらの誘導体、及び他の免疫抑制化合物
の既知の使用を引用している。
【００１７】 従来技術に開示される免疫抑制化合物は、定義によれば、免疫系を抑制し、そ
してまた他の有毒な副作用も示す。従って、非免疫抑制性の小分子化合物であっ
て、視覚の改善すること、視覚疾患の又は視覚系の機能不全を予防、治療、及び
／又は回復すること、並びに眼科学的な疾患を予防、治療、及び／又は解決する
ことにおいて有用な化合物、並びにそのような化合物の使用のための組成物及び
方法についての必要が存在する。
【００１８】 非免疫抑制性化合物について、傷（傷害又は手術による）の治療を可能にする
か又は促進する；眼圧（しばしば、緑内障から生じる）の調節；網膜ニューロン
に対する傷害又は損傷、網膜ガングリオン細胞に対する傷害又は損傷、及び斑状
変性を含む神経変性眼性疾患を制御する；神経突起成長を刺激する；遊離ラジカ
ルにより引き起こされる酸化傷害を予防又は減少する；及び低血流から生じる、
障害を受けた酸素及び栄養の供給、並びに障害を受けた廃棄物除去を治療するた
めの使用方法を開示する多数の特許もまた存在する。これらの非免疫抑制性物質
は、二つのうちの一つの一般的な分類に入る、タンパク質、糖タンパク質、ペプ
チド、ホルモン、及び成長因子のような自然発生分子、及び合成分子に含まれる
。
【００１９】 自然発生非免疫抑制分子の群の中では、幾つかのホルモン、成長因子、及び信
号分子が、そのような分子の天然発生量に対する補足としての使用について、並
びに成熟した個体中では特別な分子が自然に発生しない場所の特定の細胞を目標
とすることについて特許とされている。これらの特許は、一般に、眼性疾病の症
状を軽減若しくは予防するか、又は視覚喪失を阻止若しくは逆転するための使用
方法を特許請求している。
【００２０】 特に、ルイス等の米国特許第５，７３６，５１６号及び第５，６４１，７４９
号は、緑内障、又は他の変性性若しくは外傷性の網膜の疾病若しくは損傷により
引き起こされた、網膜ニューロン（即ち、光受容体）及び網膜ガングリオン細胞
の変性を停止又は逆転するための、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）の
使用を開示する。オブライエン等の米国特許第５，７１４，４５９号及び第５，
７００，９０９号は、神経突起成長を刺激する及び髄鞘形成を促進するための、
糖タンパク質、サポシン、及びその誘導体の使用を開示する。網膜ニューロンの
変性を停止又は逆転するために、ラバイル等の米国特許第５，６６７，９６８号
は、脳由来神経栄養因子、毛様体神経栄養因子、ニューロトロフィン−３又はニ
ューロトロフィン−４、酸性又は塩基性のフィブロブラスト成長因子、インター
ロイキン、腫瘍壊死因子−α、インシュリン状成長因子−２及び他の成長因子を
含む様々な神経栄養タンパク質の使用を開示する。ワン等の米国特許第５，６３
２，９８４号は、出血を減じ、そして新血管形成を制限することにより斑状変性
の症状を治療するための、インターフェロン、特にインターフェロンα−２ａの
使用を開示する。最後に、ウォーレス等の米国特許第５，４４１，９３７号は、
毛様体ガングリオン及び副交感神経ニューロン細胞の機能を維持するための、肺
由来神経栄養因子（ＮＴＦ）の使用を開示する。
【００２１】 特定の細胞系から誘導された因子の鍵となる特徴は、特定の細胞系又は組織に
対するそれらの局在化であるが、これらの分子での全身性の治療は、これらの分
子をコード化する遺伝子が不活性である場所の細胞系における、意図せずそして
潜在的に危険な効果についての実質的な危険を受けるだろう。同様に、ホルモン
及び成長因子はしばしば、多くの細胞系で大量の遺伝子を活性化し、これらの分
子の非局在化適用は、不適当でそして潜在的に危険な反応を起こさせることにつ
いての実質的な危険を受けるだろう。
【００２２】 合成分子の分類の中で、特許となっているほとんどの分子は免疫抑制性であり
、そして、上記したように、炎症、自己免疫及びアレルギー性反応を治療するこ
とにおける使用を開示する。幾つかの他のものが非免疫抑制性であり、そして、
ほとんどしばしばそれらの酸化防止特性に関連した細胞変性を治療する、及びあ
る場合には細胞再生を促進する能力を特許請求する。
【００２３】 特に、フォ等の米国特許第５，５２７，５３３号は、遊離ラジカルの存在から
生じる光受容体傷害を予防又は軽減するための、カロチノイド酸化防止剤である
アスタキサンシンの使用を開示する。同様に、バボコック等の米国特許第５，２
５２，３１９号は、酸化傷害への耐性を増大することにより眼の疾病及び損傷を
治療するための、酸化防止剤アミノステロイドの使用を開示する。フリーマン等
の米国特許第５，４６８，７５２号は、異常に増加した眼内圧を減ずるための、
抗ウイルス性ホスホニルメトキシアルキルシトシンの使用を開示する。
【００２４】 ハミルトン及びスタイナーは、米国特許第５，６１４，５４７号において、イ
ムノフィリンＦＫＢＰ１２に結合しそして神経成長を刺激するが、免疫抑制効果
を欠いた新規ピロリジンカルボキシレート化合物を開示する。思いもよらず、こ
れらの非免疫抑制化合物が視覚における改善を促進し、そして眼科学的な疾患を
解決することが見出された。その上、それらの新規な小分子構造及び非免疫抑制
特性は、従来技術において見出されたＦＫ５０６及び関連する免疫抑制化合物か
らそれらを区別する。
【００２５】 更に、これらの化合物は、それらの新規な小分子構造及びそれらの一般的な全
身性の効果の欠如により、視覚疾患を治療するために使用される非免疫抑制性化
合物から区別され得る。自然発生ホルモン、成長因子、サイトカイン、及び信号
分子は一般に多機能であり、そして多様な細胞系において多くの遺伝子を活性化
する。本発明の化合物はそれをせず、それ故、全身性の使用の思いかけずそして
潜在的に危険な副作用を回避する。同様に、本発明の化合物はまた、細胞系に特
有の分子をそれらが自然に発生しない他の細胞系に導入することの潜在的な思い
がけない副作用をも回避する。
【００２６】 本発明の要約 本発明は、ヘテロ環式チオエステル化合物のＮ−結合尿素又はカルバメートの
有効量を動物に投与することからなる、前記動物の視覚疾患を治療し、視覚を改
善し、記憶障害を治療し、又は記憶能力を増強するための方法に関する。 本発明は更に、 （ｉ） 動物の視覚疾患を治療し、視覚を改善し、記憶障害を治療し、又は記憶
能力を増強するために有効な量の、ヘテロ環式チオエステル化合物のＮ−結合尿
素又はカルバメート、及び （ii） 医薬的に許容され得る担体 からなる、動物の視覚疾患を治療し、視覚を改善し、記憶障害を治療し、又は記
憶能力を増強するための医薬組成物に関する。
【００２７】 図面の簡単な説明 図１Ａ，図１Ｂ及び図１Ｃは、ＧＰＩ１０４６が網膜虚血後の変性対する網膜
ガングリオン細胞を保護することを示す。 図２Ａ，図２Ｂ及び図２Ｃは、ＧＰＩ１０４６が網膜虚血後の視神経軸索及び
ミエリンの変性を予防することを示す。 図３Ａ及び図３Ｂは、ＧＰＩ１０４６が、視神経離断後の網膜ガングリオン細
胞死亡に対する中程度の保護を与えることを示す。 図４Ａ，図４Ｂ，図４Ｃ及び図４Ｄは、ＧＰＩ１０４６治療期間が離断後の視
神経アクソンの変性の過程に有意に影響することを示す。 図５Ａ，図５Ｂ，図５Ｃ及び図５Ｄは、ＧＰＩ１０４６治療がガングリオン細
胞本体よりも視神経軸索についてより大きい影響を生じることを示す。 図６Ａ，図６Ｂ，図６Ｃ及び図６Ｄは、視神経離断後２８日間のＧＰＩ１０４
６治療が近位断端におけるミエリン変性を予防することを示す。 図７は、ＦＫＢＰ−１２免疫組織化学が視神経繊維束の間に位置するミエリン
を産生する寡突起膠細胞（繊維状突起を有する大きい暗い細胞）及びまた幾つか
の視神経軸索を標識することを示す。 図８Ａ，図８Ｂ，図８Ｃ及び図８Ｄは、視神経離断後２８日間のＧＰＩ１０４
６治療が遠位断端におけるミエリン変性を予防することを示す。 図９Ａ，図９Ｂ及び図９Ｃは、ストレプトゾトシン誘発糖尿病の発症８週間後
に始めたＧＰＩ１０４６治療での２８日間治療は、内側及び外側の網膜における
血管新生の程度を低下させ、そして内核層（ＩＮＬ）及びガングリオン細胞層（
ＧＣＬ）中のニューロンを変性から保護することを示す。
【００２８】 発明の詳細な説明 定義 「眼」はヒト及び他の動物の視覚に必要な解剖学的構造に関するものであり、
そして以下の解剖学的構造を限定することなく包含する：水晶体、硝子体、毛様
体、後眼房、前眼房、瞳孔、角膜、虹彩、シュレム管、チン小帯、縁、結膜、脈
絡膜、網膜、網膜の中心血管、視神経、中心窩、黄斑及び強膜。
【００２９】 “ＧＰＩ１６０５”は次式：
【化１１】
の化合物を示す。
【００３０】 “ＧＰＩ１０４６”は、３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２ｓ）−１−
（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシ
レートである、次式：
【化１２】 の化合物を示す。
【００３１】 “ＧＰＩ１３１２”は、次式：
【化１３】 の化合物を示す。
【００３２】 “ＧＰＩ１５７２”は、次式：
【化１４】 の化合物を示す。
【００３３】 “ＧＰＩ１３８９”は、次式：
【化１５】 の化合物を示す。
【００３４】 “ＧＰＩ１５１１”は、次式：
【化１６】 の化合物を示す。
【００３５】 “ＧＰＩ１２３４”は、次式：
【化１７】 の化合物を示す。
【００３６】 “異性体”とは同じ分子構造を有する異なる化合物である。“立体異性体”と
は原子が空間に配列される点のみが異なる異性体である。“エナンチオマー”と
は重ね合わせることのできないそれぞれの鏡像体である立体異性体の対である。
“ジアステレオマー”とはそれぞれの鏡像体ではない立体異性体である。“ラセ
ミ体混合物”とは個々のエナンチオマーの当量部を含む混合物を意味する。“非
ラセミ体混合物”とは個々のエナンチオマー又は立体異性体の非当量部を含む混
合物を意味する。
【００３７】 “記憶能力の増強”は過去の経験、知識、観念、感覚、思考若しくは印象を登
録し、保持し、又は想起する精神的能力を改善し又は増強することを示す。 “記憶障害”は過去の経験、知識、観念、感覚、思考若しくは印象の、低下し
た精神登録、保持、又は想起を示す。記憶障害は、短期及び長期情報保持、空間
的関係の容易さ、記憶（リハーサル）戦略、及び言語的検索及び提示に影響を及
ぼし得る。記憶障害の通常の原因は老化、激烈な頭部外傷、脳無酸素症、又は虚
血、アルコール性栄養性疾病及び薬物中毒症である。非限定的な記憶障害の例は
、良性の忘却症、健忘症及び記憶欠損があるいずれかの障害、例えばコルサコフ
健忘精神病、痴呆及び学習障害である。 “ネオプシック因子（neopsic factor) ”又は“ネオプシックス(neopsics)”
とは視覚喪失を治療し、視覚変性を予防し、又は視覚再生を促進させるのに有用
な化合物を示す。 “ネオプシス(neopsis) ”は視覚喪失を治療し、視覚変性を予防し、又は視覚
再生を促進させる方法を示す。 “眼科学的”とは眼についての又は眼に関するいずれかを非限定的に示し、及
び“眼に関する（ocular）”、“眼の(ophthalmic)”、“眼科学的(ophthalmolo
gical)”及び他の同様の用語を非限定的に交換可能に使用する。
【００３８】 “医薬的許容可能な塩、エステル若しくは溶媒和物”は、望ましい薬理活性を
有し、そして生物学的にもその他にも望ましくなくない目的化合物の塩、エステ
ル若しくは溶媒和物である。塩、エステル又は溶媒和物は、有機酸又は無機酸、
例えば、アセテート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエー
ト、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、シトレート、カンホ
レート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネ
ート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタ
ノエート、グルコネート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノ
エート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、
２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネ
ート、ナフチレート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、オキサレー
ト、スルフェート、チオシアネート、トシレート及びウンデカノエートを用いて
形成することができる。塩基性塩、エステル又は溶媒和物の例は、アンモニウム
塩、アルカリ金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩、アルカ
リ土類金属塩、例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩、有機塩基との塩、例え
ばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、及びアミノ酸、例
えばアルギニン、リジンその他との塩を含む。また、塩基性窒素含有基は、メチ
ル、エチル、プロピル及びブチルクロリド、ブロミド及びヨージドのような低級
アルキルハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルスルフェートの
ようなジアルキルスルフェート；デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル
クロリド、ブロミド及びヨージドのような長鎖アルキルハライド；ベンジル及び
フェネチルブロミド等のようなアリール又はアラルキルハライド等、のような試
薬と四級化されることができる。
【００３９】 “視覚変性を予防すること”とは、視覚に影響を及ぼす変性性疾病を持つと新
たに診断された患者、又は視覚に影響を及ぼす新たな変性性疾病を進行させる危
険にある患者における視覚の変性を予防する能力、並びに既に視覚に影響を及ぼ
す変性性疾病にかかり若しくは症状を持つ患者の更なる視覚の変性を予防する能
力をいう。 “視覚再生を促進すること”とは、如何なる眼科学的疾患、疾病又は損傷のい
ずれかの存在若しくは不在において、視覚を改善し又は強化するように、視覚系
の一つ又はそれより多くの成分の回復を維持し、改善し、刺激し又は促進するか
、或いはそれらに活力を与えることをいう。
【００４０】 “治療”は、 (i) 疾病及び／又はその状態に罹り易いかもしれないが未だその状態にあるとは
診断されない対象における疾病及び／又はその状態の発症を予防すること； (ii)疾病及び／又はその状態を阻害すること、すなわちその進行を抑制すること
； (iii) 疾病及び／又はその状態を軽減すること、すなわち病気及び／又はその状
態を退縮させること、を言う。
【００４１】 “視覚（vision）”は、ヒト及び他の動物における像を形成する能力を言い、
“視力(sight) ”、“見ること（seeing）”及び他の用語を非限定的に交換可能
に使用する。 “視覚疾患”は視覚障害、眼窩の疾患、涙器の疾患、眼瞼の疾患、結膜の疾患
、角膜の疾患、白内障、眼球血管膜の疾患、網膜の疾患、視神経又は視覚路の疾
患、遊離ラジカル誘発性疾患若しくは疾病、免疫介在性の眼疾患及び疾病、眼の
損傷、並びに眼の疾病、眼の疾患又は眼の損傷の症状及び合併症を非限定的に包
含する視覚に影響を及ぼし又は関連するあらゆる疾患をいう。 “視覚障害”は視覚（例えば、両眼の、中心の、辺縁の、暗順応の）、近く及
び遠くの物に対する視力、視野、眼の運動性、色彩知覚、明暗への順応、調節、
屈折調整及び流涙における障害及び低減を非限定的に含む、視覚のあらゆる機能
障害をいう。Physicians' Desk Reference (PDR) for Ophthalmology, 16th Edi
tion, 6:47(1988)を参照。
【００４２】 本発明の方法 本発明は、誘導体の有効量を動物に投与することからなる、前記動物の視覚疾
患を治療し、視覚を改善し、記憶障害を治療し、又は記憶能力を増強するための
方法に関する。 本発明の方法は、視覚疾患、疾病、損傷及び合併症、遺伝的な疾患；老化又は
変性性視覚疾病に関連する疾患；外部の力に起因する眼、頭、又は体の他の部分
への外傷に相関をもつ視覚疾患；環境学的因子に起因する視覚疾患；広範囲の疾
病に起因する視覚疾患；並びに上記のいずれかの組合せを非限定的に含む、様々
な眼性疾患を治療するのに特に有用である。
【００４３】 特に、本発明の組成物及び方法は、視覚を改善し、又は視覚の（眼に関する）
障害又は永続的な及び一時的な視覚障害を非限定的に含む視覚系の機能障害を矯
正し、治療し、又は予防する。本発明はまた、眼科学的な疾病及び疾患を予防し
及び治療し、損傷し及び外傷を受けた眼を治療し、及び視覚欠損、視覚喪失又は
見ること又は像形成の減少した能力、並びにこれらに起因する症状及び合併症を
生じる疾病、疾患及び損傷を予防し及び治療するために有用である。本発明の組
成物及び方法によって治療され又は予防される眼の疾病及び疾患は、前記疾病又
は疾患の原因に関するものに限定されない。従って、本発明の組成物及び方法は
、疾病又は疾患が遺伝学的又は環境学的因子、並びにいずれかの他の影響によっ
て引き起こされるかどうかのいずれにせよ適用可能である。本発明の組成物及び
方法は非限定的に下記に示す全てに関連する眼の問題又は視覚喪失又は欠損のた
めに特に有用である：老化、細胞的若しくは生理学的変性、中枢神経系又は神経
学的疾患、脈管の欠陥、筋肉の欠陥及び有害な環境状態又は物質への曝露。
【００４４】 本発明の組成物及び方法は視覚障害を矯正し、治療し又は改善することに特に
制限なく有用である。（１）遠く及び近くにおける物への視力；（２）視野；及
び（３）複視のない眼球運動を含む、眼の一つ又はそれより多くの機能における
正常からの偏りの存在下では、程度の変化する視覚障害が生じる。Physicians'
Desk Reference (PDR) for Ophthalmology, 16th Edition, 6:47(1988)を参照。
視覚は全ての３つの調和した機能なしには不完全である。Ｉｄ 前記組成物及び方法の使用はまた、色彩知覚、明暗への順応、調節、変視症、
及び両眼視覚を、非限定的に含むその他の眼の機能を矯正し、治療し又は改善す
ることに有用である。本発明の組成物及び方法の使用は調節不全麻痺、虹彩麻痺
、内反、外反、流涙病、兎眼、瘢痕、硝子体混濁、非反応性瞳孔、角膜又は他の
媒体の光散乱障害、及び眼窩の永続的変形を制限なく含む、眼性障害を矯正し、
治療し又は改善する。
【００４５】 本発明の組成物及び方法の使用はまた、視覚を改善し及び視覚喪失を治療する
ことにおいて非常に有用である。僅かな喪失ないし完全な喪失までの範囲の視覚
喪失は、前記組成物及び方法の使用を用いて治療し又は予防される。視覚は本発
明の組成物及び方法を使用して眼の疾患、疾病及び損傷を治療することによる改
善され得る。しかしながら、本発明の組成物及び方法の使用を用いることによる
視覚の改善は、それらに限定されず、そしてこのような疾患、疾病又は損傷のい
ずれもがなくとも生じる。
【００４６】 本発明の組成物及び方法はまた、以下の非限定的に例示する疾病及び疾患、な
らびにそれらに起因する症状及び合併症の治療及び予防にも有用である。
【００４７】 視覚疾患は以下のものを非限定的に含む： 低減した近くや遠くの物体に対する視力、視野及び眼球運動等の視覚障害；眼
窩蜂巣炎, 眼窩周囲蜂巣炎、海面静脈洞血栓、眼球突出症（眼球前方転位）等の
眼窩疾患；涙管閉鎖、先天性涙管閉鎖症及び涙嚢炎（急性又は慢性）等の涙器管
の疾患；眼瞼水腫、眼瞼炎、下垂症、ベル麻痺、眼瞼痙攣、麦粒腫（ものもらい
）、外麦粒腫、内麦粒腫（マイボーム腺麦粒腫）、さん粒腫、眼瞼内反（眼瞼の
内転）、眼瞼外反（眼瞼の外転）、腫瘍（良性及び悪性）、黄色腫、基底細胞癌
腫、扁平上皮細胞癌腫、マイボーム腺癌腫、黒色腫等の眼瞼疾患；瞼裂斑、翼状
片や他の部位の腫瘍、急性結膜炎、慢性結膜炎、成人淋菌性結膜炎、新生児結膜
炎、トラコーマ（顆粒性結膜炎 又はエジプト眼炎）、封入体結膜炎（封入体膿
漏又はプール性結膜炎）、新生児封入体結膜炎、成人封入体結膜炎、春季角結膜
炎、乾性角結膜炎（乾性角膜炎又はドライアイ症）、上強膜炎、強膜炎、瘢痕性
類天疱瘡（眼球瘢痕性類天疱瘡又は良性粘膜性天疱瘡）、及び結膜下出血等の結
膜疾患；表在性点状角膜炎、角膜潰瘍、無痛潰瘍、再発性角膜糜爛、角膜上皮基
底膜ジストロフィー、角膜内皮細胞ジストロフィー、単純ヘルペス性角膜炎（ヘ
ルペス・シンプレックス角結膜炎）、樹状角膜炎、円板状角膜炎、眼性ヘルペス
帯状疱疹、水疱性角結膜炎（水疱性又は湿潤性結膜炎）、間質性角膜炎（実質性
角膜炎）、辺縁部潰瘍性角膜炎（辺縁部角膜剥離又は近縁部リュウマチ様潰瘍形
成）、角膜軟化症（乾性角膜炎）、眼球乾燥症、円錐角膜、水疱性角膜症等の角
膜の疾患；発育性又は先天性白内障、若年又は成人性白内障、核性白内障、後部
皮膜下白内障等の白内障；ぶどう膜炎（ぶどう膜路又は網膜の炎症）、前部ぶど
う膜炎、中間部ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、虹彩炎、毛様体炎、脈絡膜炎、強
直性脊椎炎、ライター症候群、毛様体輪炎、トキソプラズマ症、サイトメガロウ
イルス（CMV ）、急性網膜壊死、トキソカラ症、散弾状脈絡膜症、ヒストプラズ
マ症（推定眼ヒストプラズマ病症候群）、ベーチェット症候群、交感性眼炎、フ
ォークト―小柳―原田症候群、サルコイドーシス、細網肉腫、大細胞リンパ腫、
梅毒、結核、若年性関節リュウマチ、眼内炎、及び脈絡膜の悪性黒色腫等の眼球
血管膜の疾患；脈管性網膜症（例えば動脈硬化性網膜症及び高血圧性網膜症）、
網膜中心及び枝動脈閉塞、網膜中心及び枝静脈閉塞、糖尿病性網膜症（例えば増
殖性網膜症及び非増殖性網膜症）、老人性黄斑変性（加齢性黄斑変性又は老年性
黄斑変性）、血管新生黄斑変性、網膜剥離、色素性網膜炎、光性網膜損傷、網膜
虚血誘発眼性損傷、緑内障（例えば一次性緑内障、慢性開放隅角緑内障、急性又
は慢性閉鎖隅角緑内障、先天性（乳児性）緑内障、二次性緑内障及び絶対緑内障
）等の網膜の疾患；乳頭水腫（鬱血乳頭）、乳頭炎（視神経炎）、眼後視神経炎
、虚血性視神経障害、毒性弱視、視神経萎縮病、高次視覚路損傷、眼球運動疾患
、第三脳神経麻痺、第四脳神経麻痺、第六脳神経麻痺、核間性眼筋麻痺及び注視
麻痺等の視神経又は視覚路の疾患；遊離ラジカル誘発眼疾患及び疾病；及びグラ
ーブス眼病、円錐角膜、角膜上皮性異栄養症、角膜白斑、眼性天疱瘡、モーレン
潰瘍、強膜炎及びサルコイドーシス等の免疫系が関与する眼の疾患及び疾病 (Me
rck Manual, Sixteenth Edition, 217:2365-2397 (1992) 及びThe Eye Book, Ca
ssel, Billig and Randall, The Johns Hopkins University Press (1998) 参照
) 。
【００４８】 本発明の組成物及び方法は、下記の非限定な目の損傷、及び損傷に伴う症状及
び合併症の治療にも又有用である：異物による結膜及び角膜の損傷、角膜剥離、
眼内異物による損傷、裂傷、眼瞼裂傷、挫傷、眼瞼打撲傷（眼瞼皮下出血）、眼
球外傷、虹彩の裂傷、白内障、水晶体転置、緑内障、硝子体出血、眼窩床骨折、
網膜出血又は剥離、及び眼球の裂開、眼前房出血（外傷による前房出血）、熱傷
、眼瞼熱傷、化学薬品による熱傷、角膜及び結膜の化学薬品による熱傷、及び紫
外線による熱傷（日焼け）(Merck Manual, Sixteenth Edition, 217:2364-2365 (1992)参照) 。
【００４９】 本発明の組成物及び使用方法は、下記の典型的な眼性疾病、眼性疾患又は眼性
損傷の非限定的な症状及び合併症の治療及び／又は予防に有用である：結膜下出
血、硝子体出血、網膜出血、蚊飛症、網膜剥離、羞明症、眼性疼痛、暗点（虚性
及び実性）、屈折異常、正常視、屈折異常症、遠視（遠視）、近視（近視）、乱
視、屈折左右不同視症、不等像視症、老視、出血、再発性出血、交感神経性眼炎
、炎症、腫脹、目の充血、眼過敏、角膜潰瘍形成及び痕跡化、虹彩毛様体炎、眼
球の穿孔、眼瞼奇形、眼球突出、眼球の運動障害、眼瞼腫脹、結膜浮腫、部分的
及び全盲を含む視覚喪失、視神経炎、発熱、倦怠、血栓性静脈炎、海面静脈洞血
栓、汎眼球炎、髄膜及び脳の感染症、乳頭浮腫、強烈な大脳関与の症状（頭痛、
認識度減少及び痙攣）、脳神経麻痺、流涙症（慢性又は持続性流涙）、粘液又は
膿の過剰逆流、濾胞性結膜下過形成症、角質血管新生、結膜、角膜及び眼瞼の瘢
痕形成、パンヌス、前房蓄膿、兎眼、小水疱症、虹彩ルベオ−シス、両耳側半音
、及び周側性半盲 (The Merck Manual, Sixteenth Edition, 217:2362-2363 (19
92) 参照) 。
【００５０】 本誘導体は視覚疾患を治療し、視覚を改善し、記憶障害を治療し又は記憶能力
を増強させること等に有用である一つ又はそれより多くの因子（因子類）の有効
量とを組み合わせて投与しても良い。
【００５１】 好ましい態様においては、本誘導体と組み合わせられる因子（因子類）は、自
己免疫、炎症性及び免疫関与の疾患の治療のための免疫抑制薬；障害又は外科治
療に由来する損傷の治療のための創傷治療薬；異常に高い眼内圧の治療のための
抗緑内障薬；神経変性の治療や神経突起成長の刺激のための神経栄養因子及び成
長因子；黄斑変性症の治療のための出血又は血管新生の制限又は予防に有効な化
合物；及び眼組織に対する酸化損傷の治療のための抗酸化薬よりなる群から選択
される。
【００５２】 本発明の医薬組成物 本発明はまた、 （ｉ）動物において、視覚障害を治療し、視覚を改善し、記憶障害を治療又は記
憶能力を増強するための有効量の誘導体と、 （ｉｉ）医薬的に許容可能なキャリア を含む医薬組成物に関する。 前記誘導体は視覚障害を治療し、視覚を改善し、記憶障害を治療又は記憶能力
を増強するのに有用な一つ又はそれより多くの因子（因子類）の有効量と組み合
わせて投与することができる。
【００５３】 ヘテロ環式チオエステルのＮ−結合尿素又はカルバメート 本発明の方法及び医薬組成物に使用されるヘテロ環式チオエステルのＮ−結合
尿素又はカルバメートは、ＦＫＢＰ型イムノフィリン、例えばＦＫＢＰ１２に親
和性を有する低分子量の、小分子化合物である。ヘテロ環式チオエステルのＮ−
結合尿素又はカルバメートがＦＫＢＰ型イムノフィリンに結合する場合、結合タ
ンパク質であるプロリル−ペプチジルシス−トランスイソメラーゼ、すなわちロ
タマーゼ、の活性を抑制することが見出された。予想外なことに、前記化合物は
また毛髪成長を促進することも見出された。前記化合物は、ほとんど免疫抑制性
がない。
【００５４】 式Ｉ 本ヘテロ環式チオエステルのＮ−結合尿素又はカルバメートは、次式（Ｉ）：
【化１８】 ［式中、 Ａ及びＢは、それらがそれぞれ結合された窒素原子及び炭素原子と一緒になっ
て、窒素原子に加えて、一つ又はそれより多くの付加的なＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、Ｎ、ＮＨ又はＮＲ3 ヘテロ原子（群）を含む５ないし７員の飽和又は不飽和ヘ
テロ環式環を形成し、 ＸはＯ又はＳのいずれかを表し、 Ｙは直接結合、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又
は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基を表し、前記アル
キル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの位置若しく
はそれより多い位置にて、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカル
ボニル基、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シア
ノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒド
リル基、チオアルキル基、スルホニル基、若しくはカルボニル基を形成する酸素
原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいず
れも所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で代替され、 Ｒ3 は水素原子、炭素原子数１ないし６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素
原子数３ないし６の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基又はアルキニル基、及び炭素
原子数１ないし４の架橋アルキル基からなる群より選択され、前記窒素原子と該
ヘテロ原子を含む前記アルキル基又は前記アルケニル基の一つの炭素原子との間
で一つの架橋が形成されることにより環が形成され、そして前記ヘテロ環式環は
所望によりＡｒ基に縮合され、 Ａｒは脂環式又は芳香族の、単−、双−又は三環式、炭素−又はヘテロ環式環
を表し、前記環は非置換又はアルキルアミノ基、アミド基、アミノ基、アミノア
ルキル基、アゾ基、ベンジルオキシ基、炭素原子数１ないし９の直鎖又は分岐鎖
のアルキル基、炭素原子数１ないし９の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基、炭素原
子数２ないし９のアルケニルオキシ基、炭素原子数２ないし９の直鎖又は分岐鎖
のアルケニル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数５ない
し７のシクロアルケニル基、カルボニル基、カルボキシ基、シアノ基、ジアゾ基
、エステル基、ホルムアニリド基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ
基、イミノ基、イソシアノ基、イソニトリロ基、ニトリロ基、ニトロ基、ニトロ
ソ基、フェノキシ基、スルフヒドリル基、スルホニルスルホキシ基、チオ基、チ
オアルキル基、チオカルボニル基、チオシアノ基、チオエステル基、チオホルム
アミド基、トリフルオロメチル基、並びに脂環式構造及び芳香族構造を含むカル
ボキシル部分及びヘテロ環式部分を包含するが、しかしこれらに限定されない群
から独立して選択された一つ若しくはそれより多くの置換基（群）により置換さ
れており、個々の前記環の大きさは５ないし８員であり、前記ヘテロ環式環は、
Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より独立して選択された１ないし６個のヘテロ原子（群
）を含み、そして前記芳香族アミン又は第三アルキルアミンは所望により相当す
るＮ−オキシドに酸化され、 Ｚは直接結合、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又
は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基を表し、前記アル
キル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの位置若しく
はそれより多い位置にて、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカル
ボニル基、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シア
ノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒド
リル基、チオアルキル基、スルホニル基、若しくはカルボニル基を形成する酸素
原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいず
れも所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で代替され、 Ｃ及びＤは独立して、水素原子、Ａｒ基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しく
は分岐鎖のアルキル基、又は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
ケニル基を表し、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所
望により一つの位置若しくはそれより多い位置にて、炭素原子数３ないし８のシ
クロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、ヒドロキシ基、
カルボニル酸素原子、及びＡｒ基からなる群より独立して選択された一つ又はそ
れより多くの置換基（群）により置換され、前記アルキル基、前記アルケニル基
、前記シクロアルキル基又は前記シクロアルケニル基は所望により、炭素原子数
１ないし６のアルキル基、炭素原子数２ないし６のアルケニル基、ヒドロキシ基
、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカルボニル基、エステル基、
チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シアノ基、ニトロ基、イミノ
基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒドリル基、チオアルキル基
、又はスルホニル基で置換され、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原
子はいずれも所望により一つの位置若しくはそれより多い位置にて、カルボニル
基を形成する酸素原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル基
の炭素原子はいずれも所望により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で代
替され、 ＷはＯ又はＳを表し、そして ＵはＯ又はＮのいずれかを表し、但し、 ＵがＯを表す場合には、Ｒ1 は孤立電子対を表し、そしてＲ2 は、Ａｒ基、炭
素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは
分岐鎖のアルキル基、及び炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケ
ニル基からなる群より選択され、前記アルキル基又は前記アルケニル基は一つの
位置若しくはそれより多い位置にて、Ａｒ基及び炭素原子数３ないし８のシクロ
アルキル基からなる群より独立して選択され、そして ＵがＮを表す場合には、Ｒ1 及びＲ2 は、水素原子、Ａｒ基、炭素原子数３な
いし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
キル基、及び炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基からな
る群より独立して選択され、前記アルキル基又は前記アルケニル基は一つの位置
若しくはそれより多い位置にて、Ａｒ基及び炭素原子数３ないし８のシクロアル
キル基からなる群より独立して選択され、又はＲ1 及びＲ2 は一緒になって、ピ
ロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、及びピペラジンからな
る群より選択されたヘテロ環式環を形成する］で表される化合物又はその医薬的
に許容され得る塩、エステル、又は溶媒和物であってよい。
【００５５】 有用な炭素−及びヘテロ環は、特に限定されないが、フェニル基、ベンジル基
、ナフチル基、インデニル基、アズレニル基、フルオレニル基、アントラセニル
基、インドリル基、イソインドリル基、インドリニル基、ベンゾフラニル基、ベ
ンゾチオフェニル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズチアゾリ
ル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピリジル基、ピロリ
ル基、ピロリジニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、プリニル基、キノリニ
ル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノリジニル基、フリル
基、チオフェニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ベンズオキサゾリル基
、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソトリアゾリル基、オキサジアゾリル基
、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラ
ジニル基、トリアジニル基、トリチアニル基、インドリジニル基、ピラゾリル基
、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、チエニル基、テトラヒドロイソキノリニ
ル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、
ナフチリジニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナ
ジニル基、フェノチアジニル基及びフェノキサジニル基を含む。
【００５６】 式Ｉの好ましい態様において、Ａｒはフェニル基、ベンジル基、ナフチル基、
インドリル基、ピリジル基、ピロリル基、ピロリジニル基、ピリジニル基、ピリ
ミジニル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フリル基、フルオ
レニル基、チオフェニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、
ピラゾリル基及びチエニル基からなる群より選択される。
【００５７】 式Ｉで表される化合物のより好ましい態様において、ヘテロ環式チオエステル
のＮ−結合尿素又はカルバメートは次式
【化１９】 で表される化合物ＧＰＩ１６０５である。
【００５８】 式II 本ヘテロ環式チオエステルのＮ−結合尿素又はカルバメートは次式（II）：
【化２０】 ［式中、 Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＪは、ＣＨ2 、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、ＮＨ又はＮＲ3 からな
る群より独立して選択され、 ＸはＯ又はＳのいずれかを表し、 Ｙは直接結合、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又
は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基を表し、前記アル
キル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの位置若しく
はそれより多い位置にて、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカル
ボニル基、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シア
ノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒド
リル基、チオアルキル基、スルホニル基、若しくはカルボニル基を形成する酸素
原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいず
れも所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で代替され、 Ｒ3 は水素原子、炭素原子数１ないし４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素
原子数３又は４の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基又はアルキニル基、及び炭素原
子数１ないし４の架橋アルキル基からなる群より選択され、前記窒素原子と該ヘ
テロ原子を含む前記アルキル基又は前記アルケニル基の一つの炭素原子との間で
一つの架橋が形成されることにより環が形成され、前記環は所望によりＡｒ基に
縮合され、 Ａｒは脂環式又は芳香族の、単−、双−又は三環式、炭素−又はヘテロ環式環
を表し、前記環は非置換又はアルキルアミノ基、アミド基、アミノ基、アミノア
ルキル基、アゾ基、ベンジルオキシ基、炭素原子数１ないし９の直鎖又は分岐鎖
のアルキル基、炭素原子数１ないし９のアルコキシ基、炭素原子数２ないし９の
アルケニルオキシ基、炭素原子数２ないし９の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基、
炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアル
ケニル基、カルボニル基、カルボキシ基、シアノ基、ジアゾ基、エステル基、ホ
ルムアニリド基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、イミノ基、イ
ソシアノ基、イソニトリロ基、ニトリロ基、ニトロ基、ニトロソ基、フェノキシ
基、スルフヒドリル基、スルホニルスルホキシ基、チオ基、チオアルキル基、チ
オカルボニル基、チオシアノ基、チオエステル基、チオホルムアミド基、トリフ
ルオロメチル基、並びに脂環式構造及び芳香族構造を含むカルボキシル部分及び
ヘテロ環式部分を包含するが、しかしこれらに限定されない群から独立して選択
された一つ若しくはそれより多くの置換基（群）により置換されており、個々の
前記環の大きさは５ないし８員であり、前記ヘテロ環式環は、Ｏ、Ｎ及びＳから
なる群より独立して選択された１ないし６個のヘテロ原子（群）を含み、そして
前記芳香族アミン又は第三アルキルアミンは所望により相当するＮ−オキシドに
酸化され、 Ｚは直接結合、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又
は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基を表し、前記アル
キル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの位置若しく
はそれより多い位置にて、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカル
ボニル基、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シア
ノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒド
リル基、チオアルキル基、スルホニル基、若しくはカルボニル基を形成する酸素
原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいず
れも所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で代替され、 Ｃ及びＤは独立して、水素原子、Ａｒ基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しく
は分岐鎖のアルキル基、又は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
ケニル基を表し、前記アルキル基又は前記アルケニル基は所望により炭素原子数
３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、
ヒドロキシ基、カルボニル酸素原子、及びＡｒ基からなる群より独立して選択さ
れた一つ又はそれより多くの置換基（群）により置換され、前記アルキル基、前
記アルケニル基、前記シクロアルキル基又は前記シクロアルケニル基は所望によ
り、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数２ないし６のアルケニル基
、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカルボニル基
、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シアノ基、ニ
トロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒドリル基、
チオアルキル基、又はスルホニル基で置換され、前記アルキル基又は前記アルケ
ニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの位置若しくはそれより多い位置に
て、カルボニル基を形成する酸素原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前
記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ
又はＳＯ2 で代替され、 ＷはＯ又はＳを表し、そして ＵはＯ又はＮのいずれかを表し、但し、 ＵがＯを表す場合には、Ｒ1 は孤立電子対を表し、そしてＲ2 は、Ａｒ基、炭
素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは
分岐鎖のアルキル基、及び炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケ
ニル基からなる群より選択され、前記アルキル基又は前記アルケニル基は所望に
より、Ａｒ基及び炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基からなる群より独立
して選択された一つ又はそれより多くの置換基（群）により置換され、そして ＵがＮを表す場合には、Ｒ1 及びＲ2 は、水素原子、Ａｒ基、炭素原子数３な
いし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
キル基、及び炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基からな
る群より独立して選択され、前記アルキル基又は前記アルケニル基は所望により
、Ａｒ基及び炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基からなる群より独立して
選択された一つ又はそれより多くの置換基（群）により置換され、又はＲ1 及び
Ｒ2 は一緒になって、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン
、及びピペラジンからなる群より選択されたヘテロ環式５又は６員環を形成する
］で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル、又は溶媒和物
であってもよい。
【００５９】 有用な炭素−及びヘテロ環は、特に限定されないが、フェニル基、ベンジル基
、ナフチル基、インデニル基、アズレニル基、フルオレニル基、アントラセニル
基、インドリル基、イソインドリル基、インドリニル基、ベンゾフラニル基、ベ
ンゾチオフェニル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズチアゾリ
ル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピリジル基、ピロリ
ル基、ピロリジニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、プリニル基、キノリニ
ル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノリジニル基、フリル
基、チオフェニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ベンズオキサゾリル基
、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソトリアゾリル基、オキサジアゾリル基
、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラ
ジニル基、トリアジニル基、トリチアニル基、インドリジニル基、ピラゾリル基
、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、チエニル基、テトラヒドロイソキノリニ
ル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、
ナフチリジニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナ
ジニル基、フェノチアジニル基及びフェノキサジニル基を含む。
【００６０】 式IIの好ましい態様において、Ａｒはフェニル基、ベンジル基、ナフチル基、
ピロリル基、ピロリジニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、プリニル基、キ
ノリニル基、イソキノリニル基、フリル基、チオフェニル基、イミダゾリル基、
オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基及びチエニル基からなる群より選
択される。
【００６１】 式III 更に、本ヘテロ環式チオエステルのＮ−結合尿素又はカルバメートは次式（II
I ）：
【化２１】 ［式中、 Ｅ、Ｆ及びＧは、ＣＨ2 、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、ＮＨ及びＮＲ3 からなる群
より独立して選択され、 ＸはＯ又はＳのいずれかを表し、 Ｙは直接結合、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又
は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基を表し、前記アル
キル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの位置若しく
はそれより多い位置にて、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカル
ボニル基、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シア
ノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒド
リル基、チオアルキル基、スルホニル基、若しくはカルボニル基を形成する酸素
原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいず
れも所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で代替され、 Ｒ3 は水素原子、炭素原子数１ないし４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素
原子数３又は４の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基又はアルキニル基、及び炭素原
子数１ないし４の架橋アルキル基からなる群より選択され、前記窒素原子と該ヘ
テロ原子を含む前記アルキル基又は前記アルケニル基の一つの炭素原子との間で
一つの架橋が形成されることにより環が形成され、前記環は所望によりＡｒ基に
縮合され、 Ａｒは脂環式又は芳香族の、単−、双−又は三環式、炭素−又はヘテロ環式環
を表し、前記環は非置換又はアルキルアミノ基、アミド基、アミノ基、アミノア
ルキル基、アゾ基、ベンジルオキシ基、炭素原子数１ないし９の直鎖又は分岐鎖
のアルキル基、炭素原子数１ないし９のアルコキシ基、炭素原子数２ないし９の
アルケニルオキシ基、炭素原子数２ないし９の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基、
炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアル
ケニル基、カルボニル基、カルボキシ基、シアノ基、ジアゾ基、エステル基、ホ
ルムアニリド基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、イミノ基、イ
ソシアノ基、イソニトリロ基、ニトリロ基、ニトロ基、ニトロソ基、フェノキシ
基、スルフヒドリル基、スルホニルスルホキシ基、チオ基、チオアルキル基、チ
オカルボニル基、チオシアノ基、チオエステル基、チオホルムアミド基、トリフ
ルオロメチル基、並びに脂環式構造及び芳香族構造を含むカルボキシル部分及び
ヘテロ環式部分を包含するが、しかしこれらに限定されない群から独立して選択
された一つ若しくはそれより多くの置換基（群）により置換されており、個々の
前記環の大きさは５ないし８員であり、前記ヘテロ環式環は、Ｏ、Ｎ及びＳから
なる群より独立して選択された１ないし６個のヘテロ原子（群）を含み、そして
前記芳香族アミン又は第三アルキルアミンは所望により相当するＮ−オキシドに
酸化され、 Ｚは直接結合、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又
は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基を表し、前記アル
キル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの位置若しく
はそれより多い位置にて、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカル
ボニル基、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シア
ノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒド
リル基、チオアルキル基、スルホニル基、若しくはカルボニル基を形成する酸素
原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいず
れも所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で代替され、 Ｃ及びＤは独立して、水素原子、Ａｒ基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しく
は分岐鎖のアルキル基、又は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
ケニル基を表し、前記アルキル基又は前記アルケニル基は所望により炭素原子数
３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、
ヒドロキシ基、カルボニル酸素原子、及びＡｒ基からなる群より独立して選択さ
れた一つ又はそれより多くの置換基（群）により置換され、前記アルキル基、前
記アルケニル基、前記シクロアルキル基又は前記シクロアルケニル基は所望によ
り、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数２ないし６のアルケニル基
、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカルボニル基
、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シアノ基、ニ
トロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒドリル基、
チオアルキル基、又はスルホニル基で置換され、前記アルキル基又は前記アルケ
ニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの位置若しくはそれより多い位置に
て、カルボニル基を形成する酸素原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前
記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ
又はＳＯ2 で代替され、 ＷはＯ又はＳを表し、そして ＵはＯ又はＮのいずれかを表し、但し、 ＵがＯを表す場合には、Ｒ1 は孤立電子対を表し、そしてＲ2 は、Ａｒ基、炭
素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは
分岐鎖のアルキル基、及び炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケ
ニル基からなる群より選択され、前記アルキル基又は前記アルケニル基は所望に
より、Ａｒ基及び炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基からなる群より独立
して選択された一つ又はそれより多くの置換基（群）により置換され、そして ＵがＮを表す場合には、Ｒ1 及びＲ2 は、水素原子、Ａｒ基、炭素原子数３な
いし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
キル基、及び炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基からな
る群より独立して選択され、前記アルキル基又は前記アルケニル基は所望により
、Ａｒ基及び炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基からなる群より独立して
選択された一つ又はそれより多くの置換基（群）により置換され、又はＲ1 及び
Ｒ2 は一緒になって、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン
、及びピペラジンからなる群より選択されたヘテロ環式５又は６員環を形成する
］で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル、又は溶媒和物
であってよい。
【００６２】 有用な炭素−及びヘテロ環は、特に限定されないが、フェニル基、ベンジル基
、ナフチル基、インデニル基、アズレニル基、フルオレニル基、アントラセニル
基、インドリル基、イソインドリル基、インドリニル基、ベンゾフラニル基、ベ
ンゾチオフェニル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズチアゾリ
ル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピリジル基、ピロリ
ル基、ピロリジニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、プリニル基、キノリニ
ル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノリジニル基、フリル
基、チオフェニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ベンズオキサゾリル基
、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソトリアゾリル基、オキサジアゾリル基
、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラ
ジニル基、トリアジニル基、トリチアニル基、インドリジニル基、ピラゾリル基
、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、チエニル基、テトラヒドロイソキノリニ
ル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、
ナフチリジニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナ
ジニル基、フェノチアジニル基及びフェノキサジニル基を含む。
【００６３】 式III の好ましい態様において、Ａｒはフェニル基、ベンジル基、ナフチル
基、ピロリル基、ピロリジニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、プリニル基
、キノリニル基、イソキノリニル基、フリル基、チオフェニル基、イミダゾリル
基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基及びチエニル基からなる群よ
り選択される。
【００６４】 式III で表される化合物のより好ましい態様において、ヘテロ環式チオエステ
ルのＮ−結合尿素又はカルバメートは次式：
【化２２】 で表される化合物ＧＰＩ１６０５である。
【００６５】 式IV 本ヘテロ環式チオエステルのＮ−結合尿素又はカルバメートは更に、次式（IV
）：
【化２３】 ［式中、 ｎは、１、２又は３を表し、 ＸはＯ又はＳのいずれかを表し、 Ｙは直接結合、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又
は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基を表し、前記アル
キル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの位置若しく
はそれより多い位置にて、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカル
ボニル基、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シア
ノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒド
リル基、チオアルキル基、スルホニル基、若しくはカルボニル基を形成する酸素
原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいず
れも所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で代替され、 Ｒ3 は水素原子、炭素原子数１ないし４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素
原子数３又は４の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基又はアルキニル基、及び炭素原
子数１ないし４の架橋アルキル基からなる群より選択され、前記窒素原子と該ヘ
テロ原子を含む前記アルキル基又は前記アルケニル基の一つの炭素原子との間で
一つの架橋が形成されることにより環が形成され、前記環は所望によりＡｒ基に
縮合し、 Ａｒは脂環式又は芳香族の、単−、双−又は三環式、炭素−又はヘテロ環式環
を表し、前記環は非置換又は以下のもの：アルキルアミノ基、アミド基、アミノ
基、アミノアルキル基、アゾ基、ベンジルオキシ基、炭素原子数１ないし９の直
鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素原子数１ないし９のアルコキシ基、炭素原子数
２ないし９のアルケニルオキシ基、炭素原子数２ないし９の直鎖又は分岐鎖のア
ルケニル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７
のシクロアルケニル基、カルボニル基、カルボキシ基、シアノ基、ジアゾ基、エ
ステル基、ホルムアニリド基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、
イミノ基、イソシアノ基、イソニトリロ基、ニトリロ基、ニトロ基、ニトロソ基
、フェノキシ基、スルフヒドリル基、スルホニルスルホキシ基、チオ基、チオア
ルキル基、チオカルボニル基、チオシアノ基、チオエステル基、チオホルムアミ
ド基、トリフルオロメチル基、並びに脂環式構造及び芳香族構造を含むカルボン
酸部分及びヘテロ環式部分、を含む群から独立して選択されるが、しかしそれら
に限定されない、一つ若しくはそれより多くの置換基（群）により置換されてお
り、個々の前記環の大きさは５ないし８員であり、前記ヘテロ環式環は、Ｏ、Ｎ
及びＳからなる群より独立して選択された１ないし６個のヘテロ原子（群）を含
み、そして前記芳香族アミン又は第三アルキルアミンは所望により相当するＮ−
オキシドに酸化され、 Ｚは直接結合、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又
は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基を表し、前記アル
キル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの位置若しく
はそれより多い位置にて、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカル
ボニル基、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シア
ノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒド
リル基、チオアルキル基、スルホニル基、若しくはカルボニル基を形成する酸素
原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいず
れも所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で代替され、 Ｃ及びＤは独立して、水素原子、Ａｒ基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しく
は分岐鎖のアルキル基、又は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
ケニル基を表し、前記アルキル基又は前記アルケニル基は所望により炭素原子数
３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、
ヒドロキシ基、カルボニル酸素原子、及びＡｒ基からなる群より独立して選択さ
れた一つ又はそれより多くの置換基（群）により置換され、前記アルキル基、前
記アルケニル基、前記シクロアルキル基又は前記シクロアルケニル基は所望によ
り、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数２ないし６のアルケニル基
、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカルボニル基
、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シアノ基、ニ
トロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒドリル基、
チオアルキル基、又はスルホニル基で置換され、前記アルキル基又は前記アルケ
ニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの位置若しくはそれより多い位置に
て、カルボニル基を形成する酸素原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前
記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ
又はＳＯ2 で代替され、 ＷはＯ又はＳを表し、そして ＵはＯ又はＮのいずれかを表し、但し、 ＵがＯを表す場合には、Ｒ1 は孤立電子対を表し、そしてＲ2 は、Ａｒ基、炭
素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは
分岐鎖のアルキル基、及び炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケ
ニル基からなる群より選択され、前記アルキル基又は前記アルケニル基は所望に
より、Ａｒ基及び炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基からなる群より独立
して選択された一つ又はそれより多くの置換基（群）により置換され、そして ＵがＮを表す場合には、Ｒ1 及びＲ2 は、水素原子、Ａｒ基、炭素原子数３な
いし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
キル基、及び炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基からな
る群より独立して選択され、前記アルキル基又は前記アルケニル基は所望により
、Ａｒ基及び炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基からなる群より独立して
選択された一つ又はそれより多くの置換基（群）により置換され、又はＲ1 及び
Ｒ2 は一緒になって、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン
、及びピペラジンからなる群より選択されたヘテロ環式５又は６員環を形成する
］で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル、又は溶媒和物
であってよい。
【００６６】 有用な炭素−及びヘテロ環は、特に限定されないが、フェニル基、ベンジル基
、ナフチル基、インデニル基、アズレニル基、フルオレニル基、アントラセニル
基、インドリル基、イソインドリル基、インドリニル基、ベンゾフラニル基、ベ
ンゾチオフェニル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズチアゾリ
ル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピリジル基、ピロリ
ル基、ピロリジニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、プリニル基、キノリニ
ル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノリジニル基、フリル
基、チオフェニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ベンズオキサゾリル基
、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソトリアゾリル基、オキサジアゾリル基
、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラ
ジニル基、トリアジニル基、トリチアニル基、インドリジニル基、ピラゾリル基
、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、チエニル基、テトラヒドロイソキノリニ
ル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、
ナフチリジニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナ
ジニル基、フェノチアジニル基及びフェノキサジニル基を含む。
【００６７】 式IVの好ましい態様において、Ａｒはフェニル基、ベンジル基、ナフチル基、
ピロリル基、ピロリジニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、プリニル基、キ
ノリニル基、イソキノリニル基、フリル基、チオフェニル基、イミダゾリル基、
オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基及びチエニル基からなる群より選
択される。
【００６８】 式IVで表される化合物の例を表Ａに示す。
【表１】
【表２】
【００６９】 式IVで表される最も好ましい化合物は、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル−２Ｓ−１−［（２−メチルブチル）カ
ルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレート、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル−２Ｓ−１−［（１’，１’−ジメチル
プロピル）カルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレート、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル−２Ｓ−１−［（シクロヘキシル）チオ
カルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレート、及び その医薬的に許容され得る塩、エステル、又は溶媒和物からなる群より選択さ
れる。
【００７０】 式Ｖ 本ヘテロ環式チオエステルのＮ−結合尿素又はカルバメートは次式（Ｖ）：
【化２４】 ［式中、 ＶはＣ、Ｎ又はＳを表し、 Ｙは直接結合、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又
は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基を表し、前記アル
キル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの位置若しく
はそれより多い位置にて、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカル
ボニル基、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シア
ノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒド
リル基、チオアルキル基、スルホニル基、若しくはカルボニル基を形成する酸素
原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいず
れも所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で代替され、 Ｒ3 は水素原子、炭素原子数１ないし６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素
原子数３ないし６の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基又はアルキニル基、及び炭素
原子数１ないし４の架橋アルキル基からなる群より選択され、前記窒素原子と該
ヘテロ原子を含む前記アルキル基又は前記アルケニル基の一つの炭素原子との間
で一つの架橋が形成されることにより環が形成され、前記環は所望によりＡｒ基
に縮合され、 Ａｒは脂環式又は芳香族の、単−、双−又は三環式、炭素−又はヘテロ環式環
を表し、前記環は非置換又は一つ若しくはそれより多くの置換基（群）により置
換されており、個々の前記環の大きさは５ないし８員であり、前記ヘテロ環式環
は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より独立して選択された１ないし６個のヘテロ原子
（群）を含み、そして前記芳香族アミン又は第三アルキルアミンは所望により相
当するＮ−オキシドに酸化され、 Ｚは直接結合、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又
は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基を表し、前記アル
キル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの位置若しく
はそれより多い位置にて、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカル
ボニル基、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シア
ノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒド
リル基、チオアルキル基、スルホニル基、若しくはカルボニル基を形成する酸素
原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいず
れも所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で代替され、 Ｃ及びＤは独立して、水素原子、Ａｒ基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しく
は分岐鎖のアルキル基、又は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
ケニル基を表し、前記アルキル基又は前記アルケニル基は所望により炭素原子数
３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、
ヒドロキシ基、カルボニル酸素原子、及びＡｒ基からなる群より独立して選択さ
れた一つ又はそれより多くの置換基（群）により置換され、前記アルキル基、前
記アルケニル基、前記シクロアルキル基又は前記シクロアルケニル基は所望によ
り、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数２ないし６のアルケニル基
、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカルボニル基
、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シアノ基、ニ
トロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒドリル基、
チオアルキル基、又はスルホニル基で置換され、前記アルキル基又は前記アルケ
ニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの位置若しくはそれより多い位置に
て、カルボニル基を形成する酸素原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前
記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ
又はＳＯ2 で代替され、 Ａ、Ｂ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｕ、Ｗ及びＸは、上記式Ｉにおいて先に定義されたもの
と同じ意味を表す］で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステ
ル、又は溶媒和物であってよい。
【００７１】 式ＩないしＶで表される化合物の全ては非対称中心を有しており、それ故、立
体異性体の混合物として又は個々のＲ−及びＳ−立体異性体として製造され得る
。個々の立体異性体は、光学活性出発物質を使用することにより、合成のいずれ
かの適当な段階で中間体のラセミ又は非ラセミ混合物を分別することにより、又
は式ＩないしＶで表される化合物を分別することにより、得ることができる。式
ＩないしＶで表される化合物は、個々の立体異性体並びに立体異性体の混合物（
ラセミ又は非ラセミ）を含むと理解されている。好ましくは、Ｓ−立体異性体が
、本発明の医薬組成物及び方法で使用される。
【００７２】 ヘテロ環式チオエステルのＮ−結合尿素及びカルバメートの合成 式ＩないしＶで表される化合物は、以下に記載された一般的な合成経路を用い
る有機化学の標準的な技術により、容易に合成することができる。スキームＩに
記載されているように、アミノ酸窒素原子が適当なブロック基Ｐで保護された環
状アミノ酸１をチオールＲＳＨと反応させて、チオエステル２を生成させること
ができる。保護基を除去した後、該種の遊離アミン３を種々のイソシアネート又
はイソチオシアネートと反応させて、各々、最終的に尿素又はチオ尿素を得るこ
とができる。
【００７３】
【化２５】
【００７４】 スキームIIに記載されているように、イソシアネート（Ｒ’ＮＣＯ）又はイソ
チオシアネート（Ｒ’ＮＣＳ）４は、ホスゲン又はチオホスゲンと反応させるこ
とにより、相当する容易に入手可能なアミンから都合良く製造することができる
。
【化２６】
【００７５】 スキームIII に記載されているように、チオールＲ−ＳＨは、硫黄によるハラ
イドの２段階置換を介して、相当する容易に入手可能なアルコール又はハライド
から都合良く製造することができる。ハライドをチオ尿素と反応させ、次いで相
当するアルキルチオウロニウム塩を加水分解して、チオールＲ−ＳＨを得ること
ができる。出発物質としてアルコールが使用される場合には、それらは先ず、標
準的な方法により、相当するハライドに変換され得る。
【化２７】
【００７６】 ＦＫＢＰ１２に対する親和性 本発明の方法で使用される化合物及び医薬組成物は、ＦＫ５０６結合タンパク
質、特にＦＫＢＰ１２に対して親和性を有する。ＦＫＢＰのプロリルペプチジル
シス−トランスイソメラーゼ活性の阻害は、前記親和性の尺度として測定され得
る。
【００７７】 Ｋi 試験方法 本発明の方法及び医薬組成物に使用される化合物のペプチジル−プロリルイソ
メラーゼ（ロタマーゼ）活性の阻害は文献（Harding 等，Nature，1989，341:75
8-760; Holt 等, J. Am. Chem. Soc., 115:9923-9938）に記載の公知方法により
評価され得る。これらの値は見掛けのＫi ’として得られ、そして表IIに代表的
な化合物に関して提示されている。
【００７８】 モデル基質、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロ
アニリド中のアラニン−プロリン結合のシス−トランス異性化は、基質のトラン
ス体からパラニトロアニリドを放出するキモトリプシン結合アッセイにおいて分
光光度法により追跡される。異なる濃度の阻害剤の添加により引き起こされるこ
の反応の阻害が決定され、そしてデータは阻害剤濃度の関数としての１次速度定
数における変化として分析されて、見掛けのＫi 値が得られる。
【００７９】 プラスチック製キュベット中で、氷冷アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ
，ｐＨ７．８，１００ｍＭ ＮａＣｌ）９５０ｍＬ、ＦＫＢＰ（１０ｍＭトリス
−Ｃｌ ｐＨ７．５中２．５ｍＭ，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭジチオトレイ
トール）１０ｍＬ、キモトリプシン（１ｍＭ ＨＣｌ中５０ｍｇ／ｍＬ）２５ｍ
Ｌ及び、ジメチルスルホキシド中の種々の濃度にある試験化合物１０ｍＬを添加
する。反応は基質（スクシニル−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−パラ−ニト
ロアニリド，トリフルオロエタノール中の２．３５ｍＭ ＬｉＣｌ中５ｍｇ／ｍ
Ｌ）５ｍＬの添加により開始される。
【００８０】 時間に対する３９０ｎｍでの吸光度が分光光度計を用いて９０秒間追跡され、
そして速度定数が時間データファイルに対する吸光度から決定される。
【表３】
【００８１】 化合物の相対的な有効性は、下記の尺度に従って順位付けられる：＋＋＋＋は
Ｋ1 又はＥＤ５０が＜１ｎＭであることを表す；＋＋＋はＫ1 又はＥＤ５０が１
〜５０ｎＭであることを表す；＋＋はＫ1 又はＥＤ５０が５１〜２００ｎＭであ
ることを表す；＋はＫ1 又はＥＤ５０が２０１〜５００ｎＭであることを表す。
【００８２】 投与方法 効果的に視覚喪失を治療するために、又は視覚再生を促進するために、本発明
の方法で使用される化合物及び医薬組成物は、標的の領域に迅速に効果を及ぼさ
なければならない。これらの目的に関して、前記化合物は好ましくは、皮膚に局
所的に投与される。 医薬分野で公知である他の投与方法も、本発明で考慮される。
【００８３】 投与量 活性成分化合物の約０．１ｍｇないし約１００００ｍｇ程度の投与量レベルは
上記症状の治療に有用であり、好ましいレベルは約０．１ｍｇないし約１０００
ｍｇである。いずれかの特定の患者に対する特定の投与量レベルは、使用される
特定化合物の活性；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別及び食生活；投与
時間；排泄率；薬剤配合；治療される特定疾病の重症度；及び投与の形態を含む
種々の因子に依存して変化するであろう。典型的には、試験管内の投与量効果は
、患者への投与に関する適切な投与量について有用な指標を提供する。動物モデ
ルにおける研究も有用である。適切な投与量レベルの決定に関する考慮は、当該
分野ではよく知られている。 前記化合物は、視覚喪失を治療するための、視覚変性を防止するための、又は
視覚再生を促進するための他の薬剤と共に投与されてよい。他の毛髪回復剤に関
する特定の投与量レベルは、前述の因子及び薬剤配合の効果に依存するであろう
。
【００８４】 実施例 以下の実施例は本発明を説明するが、それらに限定することを意図しない。他
に特定されない限り、全ての百分率は最終組成物の１００重量％に基づく。
【００８５】 実施例１ ３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチル２Ｓ−１−［（２−メチル ブチル）カルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレートの合成 （１） ３−（３−ピリジル）−１−プロピルクロライド クロロホルム（１００ｍＬ）中の３−（３−ピリジル）−１−プロパノール（
１０ｇ、７２．４ミリモル）の溶液に、クロロホルム（５０ｍＬ）中のチオニル
クロライド（１２．９ｇ、１０８．６ミリモル）の溶液を滴下添加した。生じた
混合物を１時間還流し、その後氷冷５０％水性水酸化カリウム（１５０ｍＬ）中
に注ぎ入れた。層を分離し、そして有機層を乾燥し、濃縮し、そしてヘキサン中
の４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、透明油状物と
してクロライド１０ｇ（６５％）を得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）：δ２．０２−２．１１（ｍ，２
Ｈ）；２．７７（ｍ，２Ｈ）；３．５１（ｍ，２Ｈ）；７．２０（ｍ，１Ｈ）；
７．４９（ｍ，１Ｈ）；８．４５（ｍ，２Ｈ）
【００８６】 ３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプタン エタノール（１０ｍＬ）中の３−（３−ピリジル）−１−プロピルクロライド
（３ｇ、１９．４ミリモル）及びチオ尿素（１．４８ｇ、１９．４ミリモル）の
混合物を２４時間還流した。水性水酸化ナトリウム、０．７５Ｎ溶液１５ｍＬを
添加し、そして混合物を更に２時間還流した。室温へ冷却した後、溶媒を真空中
で除去した。ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムによる
粗チオールのクロマトグラフィー精製は、透明液状物として３−（３−ピリジル
）−１−プロピルメルカプタン１．２ｇを与えた。 1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）：δ１．３４（ｍ，１Ｈ）；１．
９０（ｍ，２Ｈ）；２．５２（ｍ，２Ｈ）；２．７１（ｍ，２Ｈ）；７．８１（
ｍ，１Ｈ）；７．４７（ｍ，１Ｈ）；８．４２（ｍ，２Ｈ）
【００８７】 ３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチルＮ−（第三ブチルオキシカ ルボニル）ピロリジン−２−カルボキシレート 乾燥塩化メチレン（１００ｍＬ）中のＮ−（第三ブチルオキシカルボニル）−
（Ｓ）−プロリン（３．０ｇ、１３．９ミリモル）、３−（３−ピリジル）−１
−プロピルメルカプタン（３．２０ｇ、２０．９ミリモル）、ジシクロヘキシル
カルボジイミド（４．５９ｇ、２２．２４ミリモル）、カンファスルホン酸（１
．０８ｇ、４．６３ミリモル）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．６０ｇ
、４．６３ミリモル）の混合物を一晩攪拌した。反応混合物を塩化メチレン（５
０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈し、そして層を分離した。有機層を水（３
×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、そして
粗残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、濃油状物として
チオエステル４．６０ｇ（９５％）を得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．
７０−２．０５（ｍ，５Ｈ）；２．３２（ｍ，１Ｈ）；２．７１（ｔ，２Ｈ）；
２．８５（ｍ，２Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；４．１８（ｍ，１Ｈ）；７．２
４（ｍ，１Ｈ）；７．５１（ｍ，１Ｈ）；８．４８（ｍ，２Ｈ）
【００８８】 ３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチルピロリジン−２−カルボキ シレート 塩化メチレン（６０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）中の３−（３−ピ
リジル）−１−メルカプチルＮ−（第三ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−
２−カルボキシレート（４．６０ｇ、１３．１ミリモル）の溶液を室温で３時間
攪拌した。飽和炭酸カリウムをｐＨが塩基性となるまで添加し、そして反応混合
物を塩化メチレン（３×）で抽出した。混合された有機抽出物を乾燥し、そして
濃縮し、濃油状物として遊離アミン２．３６ｇ（７５％）を得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）：δ１．８７−２．２０（ｍ，６
Ｈ）；２．７９（ｍ，２Ｈ）；３．０３−３．１５（ｍ，４Ｈ全体）；３．８４
（ｍ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，１Ｈ）；８．５７（ｍ，
２Ｈ）
【００８９】 ３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチル２Ｓ−１−［（２−メチル ブチル）カルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレート（１） 塩化メチレン（５ｍＬ）中の２−メチルブチルアミン（１１３ｍｇ、１．３ミ
リモル）及びトリエチルアミン（１３２ｍｇ、１．３ミリモル）の溶液を、塩化
メチレン（５ｍＬ）中のトリホスゲン（１２８ｍｇ、０．４３ミリモル）の溶液
に添加した。得られた混合物を１時間還流し、そしてその後室温に冷却した。塩
化メチレン５ｍＬ中の３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチルピロリ
ジン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３ミリモル）を添加し、そして
得られた混合物を１時間攪拌し、そしてその後水と酢酸エチル及びヘキサンの１
：１混合物との間で分配した。有機相を乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマト
グラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、油状物として実施例
１の化合物（化合物１、表II）２５０ｍｇ（５５％）を得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）：ｄ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ）：δ０．８９−０．９３（ｍ，６Ｈ）；１．１０−１．２０（
ｍ，１Ｈ）；１．２７（ｓ，１Ｈ）；１．３６−１．６０（ｍ，２Ｈ）；１．７
２（ｓ，２Ｈ）；１．９７−２．２８（ｍ，６Ｈ）；２．７０−２．７５（ｍ，
２Ｈ）；２．９２−３．５４（ｍ，６Ｈ）；４．４５−４．４７（ｍ，１Ｈ）；
７．２１−７．２９（ｍ，１Ｈ）；７．５３−７．５６（ｄｄ，１Ｈ）；８．４
６−８．４８（ｓ，２Ｈ）
【００９０】 実施例２ ３−（３−ピリジル）−１−プロピル２Ｓ−１−［（１’，１’−ジメチルプ ロピル）カルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレートの合成 （２） 実施例１について記載したように、３−（３−ピリジル）−１−プロピルメル
カプチルピロリジン−２−カルボキシレートと第三アミルアミン及びトリホスゲ
ンから生成したイソシアナートとの反応は、収率６２％で実施例２の化合物（化
合物２、表II）を与えた。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ）：δ０．８３（ｔ，３Ｈ）；１．
２７（ｓ，６Ｈ）；１．６４−１．７１（ｍ，２Ｈ）；１．９１−２．０２（ｍ
，７Ｈ）；２．６６−２．７１（ｔ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；３．２９
−３．４２（ｍ，２Ｈ）；４．１１（ｂｒ，１Ｈ）；４．３７−４．４１（ｍ，
１Ｈ）
【００９１】 実施例３ ３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチル２Ｓ−１−［（シクロヘキ シル）チオカルバモイル］−ピロリジン−２−カルボキシレートの合成 （７） 塩化メチレン２０ｍＬ中のシクロヘキシルイソチオシアナート（１２０ｍｇ、
０．９ミリモル）、３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチルピロリジ
ン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９ミリモル）及びトリエチルアミ
ン（９０ｍｇ、０．９ミリモル）の混合物を１時間攪拌し、そして水と酢酸エチ
ル及びヘキサンの１：１混合物との間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、そ
してカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、
実施例３の化合物（化合物７、表II）１６０ｍｇ（４７％）を得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ）：δ１．１６−１．４０（ｍ，６
Ｈ）；１．５０−１．７１（ｍ，４Ｈ）；１．９５−２．０８（ｍ，７Ｈ）；２
．７０−２．７５（ｔ，２Ｈ）；３．０３（ｍ，２Ｈ）；３．４０−３．６０（
ｍ，２Ｈ）；４．９５−４．９８（ｄ，１Ｈ）；５．２６−５．２９（ｄ，１Ｈ
）；７．１７−７．２５（ｍ，１Ｈ）
【００９２】 実施例４ ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジ オキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレートの合成 （１） メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロ リジンカルボキシレート 乾燥塩化メチレン中のＬ−プロリンメチルエステル・ヒドロクロライド（３．
０８ｇ、１８．６０ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン
（３．９２ｇ、３８．７４ミリモル、２．１当量）で処理した。窒素雰囲気下で
１５分間、形成されたスラリーを攪拌後、塩化メチレン（４５ｍＬ）中のメチル
オキサリルクロライド（３．２０ｇ、２６．１２ミリモル）の溶液を滴下添加し
た。得られた混合物を０℃で１．５時間攪拌した。固形分を除去するために濾過
した後、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、そして濃縮した。粗残渣
をヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、
赤みを帯びた油状物として生成物３．５２ｇ（８８％）を得た。シス−トランス
アミド回転異性体の混合物。 得られたトランス回転異性体に対するデータ； 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：ｄ １．９３（ｄｍ，２Ｈ）；２．１７（ｍ，
２Ｈ）；３．６２（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．７９，３．８４（
ｓ，３Ｈ全体）；４．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，３．３）
【００９３】 メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２ −ピロリジンカルボキシレート テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍＬ中の（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキ
ソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．３５ｇ、１
０．９０ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ中の１，１−ジメ
チルプロピルマグネシウムクロライドの１．０Ｍ溶液１４．２ｍＬで処理した。
得られた均質混合物を−７８℃で３時間攪拌後、この混合物を飽和塩化アンモニ
ウム（１００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル中に抽出した。有機相を水で洗浄
し、乾燥し、そして濃縮し、そして溶媒を除去して得られた粗物質を、ヘキサン
中の２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、無色油状物
としてオキサメート２．１０ｇ（７５％）を得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：ｄ ０．８８（ｔ，３Ｈ）；１．２２，１．２
６（ｓ，３Ｈ各々）；１．７５（ｄｍ，２Ｈ）；１．８７−２．１０（ｍ，３Ｈ
）；２．２３（ｍ，１Ｈ）；３．５４（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；４
．５２（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，３．４）
【００９４】 （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロ リジンカルボン酸の合成 メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２
−ピロリジンカルボキシレート（２．１０ｇ、８．２３ミリモル）、１Ｎ Ｌｉ
ＯＨ（１５ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）の混合物を０℃で３０分間、次い
で室温で一晩攪拌した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、水で希
釈し、そして塩化メチレン１００ｍＬ中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗
浄し、そして濃縮して、更に精製することを必要としないスノーホワイトの固体
１．７３ｇ（８７％）を得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：ｄ ０．８７（ｔ，３Ｈ）；１．２２，１．２
５（ｓ，３Ｈ各々）；１．７７（ｄｍ，２Ｈ）；２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．１
７（ｍ，１Ｈ）；２．２５（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．４
，７．３）；４．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，４．１）
【００９５】 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジ オキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート 塩化メチレン（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−
ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸（６００ｍｇ、２．４９ミリモ
ル）、３−フェニル−１−プロパノール（５０８ｍｇ、３．７３ミリモル）、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（８２２ｍｇ、３．９８ミリモル）、カンファス
ルホン酸（１９０ｍｇ、０．８ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（１
００ｍｇ、０．８ミリモル）の混合物を、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。固形分
を除去するために、この反応混合物をセライトを通して濾過し、そして真空下で
濃縮し、そして粗物質をフラッシュ・カラム（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）
上で精製して、無色油状物として実施例１の化合物７２０ｍｇ（８０％）を得た
。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：ｄ ０．８４（ｔ，３Ｈ）；１．１９（ｓ，３
Ｈ）；１．２３（ｓ，２３）；１．７０（ｄｍ，２Ｈ）；１．９８（ｍ，５Ｈ）
；２．２２（ｍ，１Ｈ）；２．６４（ｍ，２Ｈ）；３．４７（ｍ，２Ｈ）；４．
１４（ｍ，２Ｈ）；４．５１（ｄ，１Ｈ）；７．１６（ｍ，３Ｈ）；７．２６（
ｍ，２Ｈ）
【００９６】 図１．ＧＰＩ１０４６は、網膜虚血後の退化に対して網膜ガングリオン細胞を
保護する。 網膜ガングリオン細胞は、アダルト・ラットの外側膝状核中に弗化金を両側注
射することにより、アダルト・ラットに逆行標識された。健常ラット網膜中の標
識されたガングリオン細胞は、暗い背景に対して白い輪郭として示される（図１
Ａ）。眼内圧が動脈の血圧を超えるまで、通常の生理食塩水溶液を各々の眼の網
膜の硝子体腔に注入することにより、完全な網膜性虚血が生じた。虚血性エピソ
ード２８日後に、網膜ガングリオン細胞の広範囲な退化は、弗化金により標識さ
れた細胞の密度の大きい低下によって証明された（図１Ｂ）。前記虚血性エピソ
ードの１時間前及び続く４日間の１０ｍｇ／ｋｇ／日でのＧＰＩ１０４６の皮下
注投与（１０ｍｇ／ｋｇ，ｓ．ｃ．）は、傷つき易いガングリオン細胞群の大き
な比率の認識可能な保護を生じさせた。
【００９７】 図２．ＧＰＩ１０４６は、網膜虚血後の視神経軸索及びミエリンの退化を阻害
する。 同一の網膜虚血からの視神経の観察は、ＧＰＩ１０４６は虚血性退化からの視
神経エレメントの劇的な保護を生じさせることを明示した。エポンに包埋された
視神経の横断面のトルイジン・ブルー染色は、健常ラット視神経のミエリン鞘（
白色環）及び視神経軸索（黒色中心）を詳細に示す。１時間網膜虚血性エピソー
ド後に２８日間試験されたビヒクル処理ケースからの視神経は、視神経軸索の低
下した密度及び多数の退化したミエリン像の外観（明るい白色で満たされた環）
を特徴とする。ＧＰＩ１０４６を用いる治療は、退化から視神経軸索の大部分を
保護し、そして、退化したミエリン像の密度を劇的に減少させた。
【００９８】 図３．ＧＰＩ１０４６は、視神経離断後の網膜ガングリオン細胞死に対して中
程度の保護を与える。 眼球から５ｍｍ後の視神経の完全な離断は、傷害９０日後には健常ガングリオ
ン細胞比率の＞８７％の損失を示すような網膜ガングリオン細胞の大きい退化を
生じさせる（表１）。ほんの少数の助かった弗化金で予備標識されたガングリオ
ン細胞（大きい白色の像）が、退化細胞の残骸を消化し且つ弗化金標識を取り込
む多数の小さいミクログリア細胞の間のビークル処理ケースに存在する（図３Ａ
）。１４日間のＧＰＩ１０４６治療は、離断後９０日生存した網膜ガングリオン
細胞の密度における小さく統計上有意差のない増加をもたらしたが（表１）、し
かし、離断後最初の２８日間のＧＰＩ１０４６治療は、傷つき易いガングリオン
細胞群の１２．６％に中程度であるが統計上有意差のある保護を生じさせた（表
１，図３Ｂ）。
【００９９】 図４．ＧＰＩ１０４６治療の期間は、離断後の視神経軸索の退化の過程に大き
な影響を及ぼす。 前記同一ケースからの視神経の近位断端における視神経軸索密度の観察は、Ｇ
ＰＩ１０４６治療により得られる一層劇的な保護を示した。離断９０日後に、僅
かなガングリオン細胞軸索が視神経内に残り（図４Ｂ）、通常の細胞群の５．６
％のみを示した。軸索の損失は、網膜ガングリオン細胞の死及び僅かに生存して
いるガングリオン細胞群の約７０％の軸索が網膜それ自体への後退又は“退化”
の両方を反映している。視神経離断後の最初の１４日間のＧＰＩ１０４６治療は
、視神経軸索の小さいが統計上有意差のある５．３％の保護を生じたが（図４Ｄ
，表１）、しかし、２８日間のＧＰＩ１０４６の同一投与量を用いた治療は、残
った網膜ガングリオン細胞の大部分（８１．４％）に対する視神経軸索の保護を
与えた（図４Ｃ，表１）。
【０１００】 図５．ＧＰＩ１０４６治療は、ガングリオン細胞体よりも視神経軸索に対して
一層大きな効果を生じさせる。 この事をまとめた図は、図３のガングリオン細胞保護からのデータ及び視神経
軸索保護の一層高倍率の顕微鏡写真に示される（図５Ａ及び図５Ｂ，上部パネル
）。ＧＰＩ１０４６を用いる２８日治療は、大きい、そして特に中程度及び小さ
い径の視神経軸索の密度の満足できる増加を生じさせる（図５Ｃ及び図５Ｄ，下
部パネル）。
【０１０１】 図６．視神経離断後の２８日間のＧＰＩ１０４６治療は、近位断端におけるミ
エリン退化を阻害する。 ミエリン塩基性蛋白質免疫組織化学は、健常視神経中のミエリン化された軸索
の束（より暗く標識された’島’）を標識する（図６Ａ，上部左）。離断９０日
後に、束組織の損失及び多数の大きい密な退化ミエリン像の外観を特徴とする、
ミエリンの広範囲な退化が、ビヒクル治療ケースにおいて示される（図６Ｂ，上
部右）。視神経離断後の最初の１４日間のＧＰＩ１０４６を用いる治療は、ミエ
リン退化のパターンを変化させず（図６Ｃ，下部左パネル）、そしてミエリン密
度における統計上有意差のない１．６％の定量的回復を与えた（表１）。視神経
離断後の最初の２８日間にわたるＧＰＩ１０４６治療コースの延長は、視神経の
近位断端におけるミエリン塩基性蛋白質に対する束染色パターンの劇的な保護を
生じさせ、そして退化ミエリン像の密度を減少させ（図６Ｄ，下部右パネル）、
ミエリン密度の７０％の回復を示した（表１）。
【０１０２】 図７．ＦＫＢＰ−１２免疫組織化学は、視神経繊維束の間に位置するミエリン
を産生する寡突起膠細胞（繊維状突起を有する大きい暗い細胞）及びまた幾つか
の視神経軸索を標識する。
【０１０３】 図８．視神経離断後の２８日間のＧＰＩ１０４６治療は、遠位断端におけるミ
エリン退化を阻害する。 視神経の完全な離断は、遠位セグメント（ガングリオン細胞体から分離された
軸索フラグメント）の退化、及びそれらのミエリン鞘の退化を導く。離断９０日
後に（図８Ｂ）、ミエリン塩基性蛋白質免疫組織化学は、束組織（健常視神経中
に存在する，図８Ａ）のほぼ全体の損失及び多数の密の退化ミエリン像の存在を
示す。定量化は、離断された遠位断端の断面積の３１％収縮、及びそのミエリン
のほぼ１／２の損失を示す（表１）。離断後の最初の１４日間のＧＰＩ１０４６
を用いる治療は遠位断端の収縮を保護しなかったが、しかし、退化ミエリン像の
密度は高いまま残されたけれども、ミエリンの密度を僅かに増加させた（図８Ｃ
，表１）。最初の２８日間にわたるＧＰＩ１０４６治療は、ミエリン標識の束パ
ターンの劇的な保護を生じさせ、退化ミエリン像の密度を減少させ、離断された
神経の遠位断端の断面収縮を阻止し、そしてミエリンのレベルを健常レベルの約
９９％に維持した（図８Ｄ，表１）。
【０１０４】 図９．ストレプトゾトシン(streptozotocin)誘発糖尿病の発症８週間後に始ま
るＧＰＩ１０４６治療を用いる２８日間の治療は、内側及び外側の網膜における
血管新生の程度を低下させ、そして、内核層（ＩＮＬ）及びガングリオン細胞層
（ＧＣＬ）中の神経を退化から保護する。 クレシル・バイオレットで染色された周縁網膜セクションの陰画は、三つの細
胞層における核周辺を示す（図９Ａ）。ビヒクルのみを投与されたストレプトゾ
トシン治療動物の網膜（図９Ｂ）は、ＯＮＬ及びＩＮＬからの細胞損失、外部網
状層（ＯＮＬとＩＮＬとの間の暗い領域）の厚さの減少、及びＩＮＬ，ＯＰＬ，
ＯＮＬ及び光受容体層（ＰＲ，ＯＮＬの上の灰色の不明確な領域）における網膜
血管（大きい黒い環状の外形）の寸法及び密度の劇的な増加を示した。ＧＰＩ１
０４６治療は、ＰＲ，ＯＮＬ，ＯＰＬ及びＩＮＬにおける血管新生を減少させた
（すなわち、血管の増殖を防止した）。ＧＰＩ１０４６はＯＮＬにおける神経損
失に対する保護を示さなかったけれども、ストレプトゾトシン／ビヒクル治療対
照と比較して、ＩＮＬ及びＧＣＬの両方における神経損失を減少させることが示
された。
【０１０５】 実施例５ 生体内網膜ガングリオン細胞及び視神経軸索試験 視神経に対する機械的損傷をシュミレーションするために、手術による視神経
横断を利用している視力損失モデルにおいて、網膜ガングリオン細胞及び視神経
軸索における変性の減少又は防止の範囲を決定した。網膜ガングリオン細胞神経
保護及び視神経軸索密度に及ぼす幾つかのニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガ
ンドの効果は、１４日及び２８日のニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド治
療を比較することで実験的に決定された。網膜ガングリオン細胞及び視神経軸索
に及ぼすニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドによる治療効果は相関した。
【０１０６】 手術手順 成熟オス スプラグダウレイ(Sprague Dawley)ラット（生後３ヶ月、２２５な
いし２５０グラム）はケタミン（８７ｍｇ／ｋｇ）及びキシラジン（１３ｍｇ／
ｋｇ）混合物により麻酔をかけられた。網膜ガングリオン細胞は、ＬＧＮｄ（４
．５ミリメートル後位β，３．５ミリメートル外側，４．６ミリメートル硬膜下
）の座標において、蛍光逆移送マーカー、フルオロ−ゴールド（ＦＧ，生理食塩
水中２．５％溶液０．５ミクロリットル）の両側固定注入により前ラベルされた
。４日後、ＦＧラベルされたラットに、眼窩の４ないし５ミリメートル後方の両
側眼窩内視神経横断の顕微手術による２回目の手術を行った。
【０１０７】 実験動物は、１グループにつき６匹のラット（目１２個）からなる６つの実験
グループに分割された。一つのグループは、ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリ
ガンド（１キロ当たり、１日当たり、皮下へＰＥＧ賦形剤（２０％プロピレング
リコール、２０％エタノール及び６０％生理食塩水）中１０ミリグラム）を１４
日間受けた。二つ目のグループは同様のニューロイムノフィリンＦＫＢＰ投与を
２８日間受けた。それぞれ治療されたグループは、相当する１４又は２８日投与
を賦形剤のみにより受ける、相当する擬似／手術及び横断制御グループを有する
。 全動物は、視神経横断後９０日で安楽死され、ホルマリンにより心膜から灌流
された。全ての目及び視神経根を除去した。視神経脈管構造が損傷している場合
、又はＦＧラベルが網膜上に存在しない場合は、試験から除外された。
【０１０８】 網膜ガングリオン細胞数 網膜は目から除去され、全載分析のために準備された。それぞれのグループに
関して、２０倍率対物レンズを使用する量的分析のために、濃密で倍率のＦＧラ
ベルを有する５つの目が選ばれた。デジタルイメージは、中心網膜の５箇所の領
域（視神経頭部に対して３ないし４ミリメートル外側）から得られた。ＦＧラベ
ルされた大（＞１８μｍ）、中（１２ないし１６μｍ）及び小（＜１０μｍ）ガ
ングリオン細胞及びミクログリアは、１ケースにつき５箇所の４００μｍ×４０
０μｍの領域、１グループにつき５ケースで数えられた。
【０１０９】 視神経の観察 近位の、及び遠位の視神経根は確認され、測定され、そして３０％スクロース
生理食塩水に移動される。５つの神経の近位根はブロックされ、チャック(chuck
) に貼り付けられ、そして１０ミクロンの横断面がクリオスタットで切断され、
一セットにつき、１０断面のうちの一つが取っておかれた。眼窩の裏側の１ない
し２ｍｍの領域を含む断面はＲＴ９７ニューロフィラメント免疫組織化学に対し
て反応された。視神経軸索密度の分析は、６３倍率オイル浸漬レンズ、デイジ(D
age)８１カメラ、及びシンプルイメージアナリシス(Simple Image Analysis) プ
ログラムを使用して行われた。ＲＴ９７陽性視神経軸策は、一つの神経につき、
３箇所の２００μｍ×２００μｍの領域で数えられる。神経の領域は、また、そ
れぞれの場合について、１０倍率で決定される。
【０１１０】 表Ｉ及びＩＩに図示されているように、ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガ
ンドによる治療１４日コースは、視神経横断後２８日に観測される網膜ガングリ
オン細胞の穏やかな神経保護を提供した。しかしながら、横断後９０日では、ガ
ングリオン細胞細胞群の５％のみが生存できる状態で残っていた。 視神経横断後９０日に、視神経の近位根に生存している軸索数は、賦形剤を単
独で受けるか、又はニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドによる治療１４日
コースの動物の群で生存しているガングリオン細胞数の約２分の１であった。こ
れらの結果は、横断ガングリオン細胞軸索の半分以上は視神経頭部の後部まで退
縮すること、そして視神経横断後最初の１４日間ニューロイムノフィリンＦＫＢ
Ｐリガンドで治療することは、この退縮を阻止するめに充分ではないことを示し
ている。
【０１１１】 表Ｉ及びIIに図示されているように、治療２８日コースの間のニューロイムノ
フィリンＦＫＢＰリガンドによる、より延長された治療は、網膜ガングリオン細
胞神経保護における穏やかな増加をもたらした。攻撃を受けやすい網膜ガングリ
オン細胞群のおよそ１２％が保護された。同じような比率の（５０％まで）視神
経軸索密度の救助についても観測された。これらの結果は、ニューロイムノフィ
リンＦＫＢＰリガンドによる治療期間を横断後２８日まで延長することは、本質
的には網膜ガングリオン細胞の全体の生存している細胞群に必要な、損傷を受け
た軸策の退縮を完全に阻止するという驚くべき結果を実証する。 付加的な結果は表III 及びIVに記載されている。
【０１１２】 表Ｉ 視神経横断後９０日の網膜ガングリオン細胞生存、視神経軸索保護及びミエリ
ン形成に及ぼす、延長されたＧＰＩ１０４６治療の効果
【表４】 * 有意性Ｐ＜０．００１1 ４００μｍ×４００μｍ試料グリッド領域におけるフルオロ−ゴールドでラベ
ルされた網膜ガングリオン細胞（ＲＧＣ）の平均密度＋ＳＥＭ2 焦点になっている２００μｍ×２００μｍ領域におけるＲＴ９７ニューロフィ
ラメント抗体でラベルされた視神経（ＯＮ）軸索の平均密度＋ＳＥＭ* ２００μｍ×２００μｍ領域においては、健常ラットの視神経は１２００００
ＲＧＣ軸索があると推定され、その平均横断面積は０．６３０ｍｍ2 と測定する
評価3 視神経直径に対して調製された4 軸索密度をＯＮ領域で掛け算することにより算出された5 視神経横断面の領域範囲％の２０倍分析から決定された
【０１１３】 表II 視神経横断後の網膜ガングリオン細胞におけるＧＰＩ１０４６神経保護の効果
【表５】
【０１１４】 表III 視神経横断及び１４又は２８日ＧＰＩ１０４６治療後の９０日に救助された網
膜ガングリオン細胞及び視神経軸索の相関
【表６】
【０１１５】 表IV 横断に続く近位根におけるＧＰＩ１０４６保護視神経軸索
【表７】
【０１１６】 実施例６ 患者は、斑状変性を患っている。上記で認識された誘導体、単独又は他のネオ
プシック(neopsic) 因子の一つ若しくはそれより多くとの組み合わせ、或いは同
様のものを含む医薬組成物は、該患者に投与されてよい。視力損失における減少
、視覚変性の予防、及び／又は視力回復の促進が治療に続いて生じることが期待
される。 実施例７ 患者は、緑内障を患っており、視神経円板の称状形成及び神経繊維の損傷が生
じている。上記で認識された誘導体、単独又は他のネオプシック因子の一つ若し
くはそれより多くとの組み合わせ、或いは同様のものを含む医薬組成物は、該患
者に投与されてよい。視力損失における減少、視覚変性の予防、及び／又は視力
回復の促進が治療に続いて生じることが期待される。
【０１１７】 実施例８ 患者は、手術を必要とする白内障を患っている。手術の後、上記で認識された
誘導体、単独又は他のネオプシック因子の一つ若しくはそれより多くとの組み合
わせ、或いは同様のものを含む医薬組成物は、該患者に投与されてよい。視力損
失における減少、視覚変性の予防、及び／又は視力回復の促進が治療に続いて生
じることが期待される。 実施例９ 患者は、糖尿病性網膜症、虚血性視神経疾患又は網膜動脈若しくは静脈の閉塞
に関連した網膜血行障害又は閉塞を患っている。上記で認識された誘導体の単独
、又は他のネオプシック因子の一つ若しくはそれより多くとの組み合わせ、或い
は同様のものを含む医薬組成物は、該患者に投与されてよい。視力損失における
減少、視覚変性の防止、及び／又は視力回復の促進が治療に続いて生じることが
期待される。
【０１１８】 実施例１０ 患者は、網膜剥離を患っている。上記で認識された誘導体の単独、又は他のネ
オプシック因子の一つ若しくはそれより多くとの組み合わせ、或いは同様のもの
を含む医薬組成物は、該患者に投与されてよい。視力損失における減少、視覚変
性の防止、及び／又は視力回復の促進が治療に続いて生じることが期待される。 実施例１１ 患者は、ブドウ膜炎又は結膜炎に関連する炎症により引き起こされた組織損傷
を患っている。上記で認識された誘導体の単独、又は他のネオプシック因子の一
つ若しくはそれより多くとの組み合わせ、或いは同様のものを含む医薬組成物は
、該患者に投与されてよい。視力損失における減少、視覚変性の防止、及び／又
は視力回復の促進が治療に続いて生じることが期待される。
【０１１９】 実施例１２ 患者は、紫外線光への慢性又は急性暴露により引き起こされた光受容体損傷を
患っている。上記で認識された誘導体の単独、又は他のネオプシック因子の一つ
若しくはそれより多くとの組み合わせ、或いは同様のものを含む医薬組成物は、
該患者に投与されてよい。視力損失における減少、視覚変性の防止、及び／又は
視力回復の促進が治療に続いて生じることが期待される。 実施例１３ 患者は、視神経炎を患っている。上記で認識された誘導体の単独、又は他のネ
オプシック因子の一つ若しくはそれより多くとの組み合わせ、或いは同様のもの
を含む医薬組成物は、該患者に投与されてよい。視力損失における減少、視覚変
性の防止、及び／又は視力回復の促進が治療に続いて生じることが期待される。
【０１２０】 実施例１４ 患者は、“ドライアイ”疾患に関連する組織損傷を患っている。上記で認識さ
れた誘導体の単独、又は他のネオプシック因子の一つ若しくはそれより多くとの
組み合わせ、或いは同様のものを含む医薬組成物は、該患者に投与されてよい。
視力損失における減少、視覚変性の防止、及び／又は視力回復の促進が治療に続
いて生じることが期待される。 実施例１５ 網膜ガングリオン細胞軸索を視神経横断後の変性から保護することにおける、
種々のイムノフィリンリガンド系列からの代表的な化合物の効能を表Ｖに示す。
【０１２１】 表Ｖ 網膜ガングリオン細胞軸索を視神経横断後の変性から保護することにおける、
種々のイムノフィリンリガンド系列からの代表的な化合物の効能
【表８】
【表９】 表Ｖ続き
【表１０】 表Ｖ続き
【０１２２】 実施例１６ ＦＫＢＰニューロイムノフィリンリガンドＧＰＩ−１０４６が、網膜ガングリ
オン細胞の生存を増大し、そして視神経離断後の軸索退化を阻止する。 哺乳類視神経の離断は短期間の結局は実を結ばない再生を生じるが、しかし軸
索形成されたニューロンの大部分は死亡し、そして多くの残存するガングリオン
細胞からの軸索は視神経細胞頭部を越えて退化する。本実施例は、視神経離断後
のＧＰＩ−１０４６の神経保護効果を調査することをもくろんだ。 成熟した雄スプラギューダウレイラット中の網膜ガングリオン細胞を、ＬＧＮ
ｄにおけるフルオロゴールド（fluorogold）注射により逆行標識し、そして４日
後、視神経を眼球の裏５ｍｍで離断した。動物の群は、ＧＰＩ−１０４６の１０
ｍｇ／ｋｇ／日の皮下注射又はビヒクルのいずれかを２８日間受けた。全ての実
験動物及び対照は、離断の９０日後に安楽死させた。 ９０日のみでは、ＦＧ標識したガングリオン細胞母集団の１０％が生存してい
たが、しかし、ＲＴ９７ニューロフィラメント免疫組織化学で検出される通り、
これらのニューロンの半分以下が視神経頭部を過ぎて延びる軸索を維持していた
。ＧＰＩ−１０４６治療は中程度の核周囲部の神経保護を生じて、ガングリオン
細胞母集団の２５％を助け、そして離断された神経の近位断端における実質的に
全ての保護されたニューロンの軸索は保持した。これらの結果は、ＦＫＢＰニュ
ーロイムノフィリンリガンドＧＰＩ−１０４６での治療が、ＣＮＳ路への損傷後
の病理学的過程における根本的な改善作用を生じることを示した。 これらの結果はまた、小分子のＦＫＢＰニューロイムノフィリンリガンドＧＰ
Ｉ−１０４６が、組織における神経突起成長を増大し、末梢神経再生を増大し、
そして部分的な求心路遮断後のＣＮＳ内の発生を促進することを示した。
【０１２３】 実施例１７ ニューロイムノフィリンリガンドが、ストレプトゾトシン誘発糖尿病に関連す
る末梢感覚神経障害からの回復を促進する。 末梢神経障害は、糖尿病患者のおよそ３０〜４０％における、一般に衰弱させ
る２型糖尿病の合併症である。神経成長因子（ＮＧＦ）のような神経栄養因子は
、末梢神経系（ＰＮＳ）の発達中及び成熟したニューロンの生存を促進すること
が既知であり、そしてまた、糖尿病性末梢神経障害のための治療として評価され
ている。小分子ＧＰＩ−１０４６のような、ニューロイムノフィリンＦＫＢＰ−
１２の選択的なリガンドの幾つかはまた、中枢及び末梢の神経系における修復及
び再生を促進することも表されている（Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 94, 2019
-2024, 1997）。 本実施例においては、ＧＰＩ−１０４６の可能性の高い治療効果を、ストレプ
トゾトシン誘発糖尿病のラットにおける感覚機能を改善するその能力について評
価した。手順は、ストレプトゾトシンの一回の注射（６５ｍｇ／ｋｇ、脈管内注
射）を受けた雄ウイスターラットを使用することを伴う。血中グルコース濃度は
、最初の３週間について毎週、及び実験の最後の週について決定した。動物は、
感覚神経障害の兆項について、慣用のホットプレート及びテールフリック器具試
験手順を使用して毎週評価した。６週間後、ＧＰＩ−１０４６又はビヒクルでの
治療を開始した。 結果は、ホットプレート及び尻尾打ち器具を使用した行動試験が、６週間、１
０ｍｇ／ｋｇの皮下注射でのＧＰＩ−１０４６で治療した病変した動物における
潜在時間の改善を示した。該結果はまた、ＧＰＩ−１０４６が糖尿病性感覚神経
障害の行動後遺症を改善し、そして糖尿病性末梢神経障害を被る患者について幾
らかの軽減を与えうることを表した。
【０１２４】 モリスの水迷路／老化及び記憶試験手順 老齢のげっ歯類は、改良Ｔ型迷路における二者選択空間識別、円形台作業にお
ける空間識別、受動的回避、放射状迷路作業、及び水プールにおける空間進行を
含む様々な行動作業についての能力において顕著な個々の差異を示す。 これらの作業の全てにおいて、老齢のラット又はマウスの一部は若齢の対照動
物の大部分と同じくらい良好に実行するが、一方、他の動物は、若齢の動物に比
較して記憶機能における甚だしい障害を示す。例えば、フィッシャー及び同僚は
、空間進行において有意な障害を示すラットの比率は年齢と共に増加し（フィッ
シャー等、１９９１ｂ）、全ての１２月齢の８％、１８月齢の４５％、２４月齢
の５３％、及び全ての３０月齢の９０％のラットが、若齢の対象と比較して、モ
リスの水迷路の空間把握における障害を示すことを表した。 特に、げっ歯類の空間の学習及び記憶が加齢の間に衰えることは、ヒト老年痴
呆の興味のある相関した動物モデルとして、多くの調査者により認められている
。海馬におけるコリン作用性機能は、げっ歯類における空間学習の要素として多
方面にわたり研究されており、また、学習及び記憶の障害の進行と平行した、海
馬のコリン作用性機能の衰弱が注目されている。加えて、他の神経伝達物質系が
空間学習に寄与し、そしてドーパミン作用性及びノルアドレナリン作用性、セロ
トニン作用性、並びにグルタメート作用性の系のように、年齢と共に衰えること
が表されている。 また、海馬長期間電位（ＬＴＰ）−誘発の年齢関連衰弱、シータリズム頻度に
おける減少、海馬定置単位の経験依存可塑性の喪失、及び海馬プロテインキナー
ゼＣにおける減少についての報告は、単一の根底にある病理学がげっ歯類におけ
る年齢関連行動障害の原因として確認されることはできないという構想と一致す
る。しかしながら、老齢のげっ歯類における記憶機能を改善するために取られて
いる様々な実験的な治療方法は、コリン作用性仮説に向けて幾らか傾いている。 モリスの水迷路は、実験動物における空間記憶の形成及び保持を評価するため
に広く使用される。該試験は、水タンク中に水没した脱出台の位置を示すための
、動物の空間視覚情報を利用する能力に依存する。タンク自身は可能な限り特有
の視覚特徴を欠いており、それ故、常に形状が円形で、側面は滑らかでかつ均一
なくすんだ色に保たれ、そして水は非毒性の水性着色顔料又は粉乳で不透明にさ
れる。これは、より遠方の視覚手掛かりの使用によるか、又は実験者によって特
別に与えられる迷路内手掛かりの使用によってのみ動物が進行することを確実に
する。タンクは、動物に積極的に泳ぐことを強制する水位まで満たされている。
通常のマウス及びラットは、試験の水泳部分に対して嫌がるように反応し、脱出
台に上りそしてその上に止まるので、その後、熱せられた休息ケージへと移動さ
せる。 台が視認可能（即ち、水面より上）な場合、タンク中に置かれた動物は、台上
に帰ることを素早く学習し、そして台上に攀じ登る。視認可能な台での試験はま
た、実験動物が盲目で無くかつ作業を実行するに十分な動機付け及び元気を表す
ことであって、老齢のげっ歯類に伴う実験において重要なこととなり得ることを
促進する。台が視認不可能（即ち、水面の直下に水没する）な場合、普通の動物
は、試験タンク中での方向決定のために、試験室中の遠方の視覚手掛かりを使用
することを学習し、そして、タンク中に置かれたとき、台のおよその位置の方向
に素早く帰り、そして、台が見付かるまで、その範囲で回っている。 動物の経路、速度、及び水泳時間を、後のコンピューター分析のために天井カ
メラで移動して撮影した。数回の成功した試行の間にわたり、従って、空間学習
は、タンク中の位置から視認不可能な台上への脱出するまでの、泳いだ距離の低
下、又は経過した時間として定義した。 該試験は、空間記憶の幾つかの側面を評価するために適合させることができる
：ａ）手掛かり作業の把握、一つの視覚手掛かりを脱出台と直接結び付ける動物
の能力は皮質の機能に依存する（即ち、玉が脱出台の上に吊るされ、そして動物
が台を見出すためにこの手掛かりを辿ることを学習する。）；ｂ）空間作業の把
握、遠方の視覚手掛かりの組み合わせに基づき水没した脱出台の位置を学習する
動物の能力は海馬の機能に依存する（即ち、動物が、ペーパータオル引出容器を
ドア及び天井ランプと視覚的に整列させることによって、タンク中での位置を三
角測量することを学習する。）；ｃ）皮質の機能に依存する、十分に獲得した空
間作業の保持、（即ち、動物は数週にわたって台の空間位置を覚えていなければ
ならない。）；ｄ）動物が新しい台の位置を再把握しなければならない、海馬依
存性逆転作業（即ち、台の位置が水泳試行の間に新しい位置へと移動され、そし
て動物が以前の捜査手法を放棄して新しいものを把握しなければならない。）。 これらの異なるモリスの水路の改良は、実験動物の同じ組に連続して適用され
ることができ、そしてそれらの空間記憶能力及び通常の加齢によるその衰弱の完
全な特徴付けを可能にする。その上、そのような一連の連続する記憶試験は、空
間記憶の獲得及び保持に影響する特定の脳系の機能完全性について幾らか明らか
にする（例えば、海馬のコリン作用性病変を有するラットは、数週間前に獲得し
た台の位置を思い出し得るが、しかし、台が動かされた後も、古い台の位置に固
執する。）。
【０１２５】 実施例１８ 老齢のげっ歯類における空間の学習及び記憶についての慢性ＧＰ−１０４６投
与の効果 本実施例は、老齢のげっ歯類における空間の学習及び記憶についての、全身性
で利用可能なＦＫＢＰ−リガンド、ＧＰＩ−１０４６での慢性治療の効果を表す
。 手順は、４試行／日、３〜４日の目視可能な台の訓練段階の間、良く知られか
つ慣用のモリスの水迷路に習熟させた、３月齢（若齢）及び１８〜１９月齢（老
齢）のオスのＣ５７ＢＬ／６Ｎ−Ｎｉａマウスを使用することを伴った。引き続
き、空間把握試験を以下のように行った：全てのマウスに、５日間、４試行／日
（ブロック）を行った。最大水泳時間は９０秒とした。老齢のマウスは、把握段
階のブロック４又は５の間のそれらの能力が“若齢”マウスの平均より高い＞１
Ｓ．Ｄ．である場合、“老齢障害を受けた”群に、またそれらの能力が“若齢”
マウスの平均より高い＜０．５Ｓ．Ｄ．である場合、“老齢障害を受けない”群
に取り除けた。老齢の群をその後、統計的に同様な“ＧＰＩ−１０４６”及び“
ビヒクル”の群に分けた。 １０ｍｇ／ｋｇのＧＰＩ−１０４６での毎日の治療を把握訓練の終了３日後に
開始し、そして保持試験を通して継続した。保持試験は、投薬３週間後、把握段
階と同じ方法を使用して始めた。水泳距離（ｃｍ）を、分析における要素として
の群及びブロック（１〜５）、反復手段としての治療ブロックを含めて、７×５
ＡＮＯＶＡにおいて分析した。 結果は、それぞれＦ1.58＝２６．７５、Ｐ＝０．０００１、及びＦ1.58＝１７
．７０、Ｐ＝０．０００１であり、“若齢”と“老齢障害を受け−ビヒクル及び
ＧＰＩ−１０４６”治療した群との間に有意な差異が存在するという計画した著
しい相違が現われたことを表す。一方、Ｆ1.58＝０．６７、Ｐ＝０．４２であり
、二つの“老齢障害を受けた”群の間に有意な差異は存在しなかった。しかしな
がら、保持試験の間、“老齢障害を受け−ビヒクル”治療した動物は、それぞれ
Ｆ1.69＝８．１１，Ｐ＝０．００６、及びＦ1.69＝２５．４５、Ｐ＝０．０００
１である、“老齢損傷を受け−ＧＰＩ−１０４６”、及び“若齢”の動物よりも
有意に乏しく実行した。Ｆ1.69＝３．０９、Ｐ＝０．０８であり、“若齢”と“
老齢で障害を受け−ＧＰＩ−１０４６”治療した群との間に、もはや統計的に有
意な差異は存在しなかった。まとめると、ＧＰＩ−１０４６での全身性の治療は
、年齢関連空間記憶障害を有するマウスの空間記憶能力を有意に増大した。 このように本発明を記載したが、それが多くの方法で変形され得ることは明ら
かである。そのような変法は、本発明の思想及び範囲を逸脱するものと見なされ
ず、そして全てのそのような変法は、本特許請求の範囲内に含まれるとことを意
図する。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】 図１Ａは、ＧＰＩ１０４６が網膜虚血後の変性に対する網膜ガングリオン細胞
を保護することを示す第一の図である。
【図１Ｂ】 図１Ｂは、ＧＰＩ１０４６が網膜虚血後の変性に対する網膜ガングリオン細胞
を保護することを示す第二の図である。
【図１Ｃ】 図１Ｃは、ＧＰＩ１０４６が網膜虚血後の変性に対する網膜ガングリオン細胞
を保護することを示す第三の図である。
【図２Ａ】 図２Ａは、ＧＰＩ１０４６が網膜虚血後の視神経軸索及びミエリンの変性を予
防することを示す第一の図である。
【図２Ｂ】 図２Ｂは、ＧＰＩ１０４６が網膜虚血後の視神経軸索及びミエリンの変性を予
防することを示す第二の図である。
【図２Ｃ】 図２Ａは、ＧＰＩ１０４６が網膜虚血後の視神経軸索及びミエリンの変性を予
防することを示す第三の図である。
【図３Ａ】 図３Ａは、ＧＰＩ１０４６が、視神経離断後の網膜ガングリオン細胞死亡に対
する中程度の保護を与えることを示す第一の図である。
【図３Ｂ】 図３Ｂは、ＧＰＩ１０４６が、視神経離断後の網膜ガングリオン細胞死亡に対
する中程度の保護を与えることを示す第二の図である。
【図４Ａ】 図４Ａは、ＧＰＩ１０４６治療期間が離断後の視神経アクソンの変性の過程に
有意に影響することを示す第一の図である。
【図４Ｂ】 図４Ｂは、ＧＰＩ１０４６治療期間が離断後の視神経アクソンの変性の過程に
有意に影響することを示す第二の図である。
【図４Ｃ】 図４Ｃは、ＧＰＩ１０４６治療期間が離断後の視神経アクソンの変性の過程に
有意に影響することを示す第三の図である。
【図４Ｄ】 図４Ｄは、ＧＰＩ１０４６治療期間が離断後の視神経アクソンの変性の過程に
有意に影響することを示す第四の図である。
【図５Ａ】 図５Ａは、ＧＰＩ１０４６治療がガングリオン細胞本体よりも視神経軸索につ
いてより大きい影響を生じることを示す第一の図である。
【図５Ｂ】 図５Ｂは、ＧＰＩ１０４６治療がガングリオン細胞本体よりも視神経軸索につ
いてより大きい影響を生じることを示す第二の図である。
【図５Ｃ】 図５Ｃは、ＧＰＩ１０４６治療がガングリオン細胞本体よりも視神経軸索につ
いてより大きい影響を生じることを示す第三の図である。
【図５Ｄ】 図５Ｄは、ＧＰＩ１０４６治療がガングリオン細胞本体よりも視神経軸索につ
いてより大きい影響を生じることを示す第四の図である。
【図６Ａ】 図６Ａは、視神経離断後２８日間のＧＰＩ１０４６治療が近位断端におけるミ
エリン変性を予防することを示す第一の図である。
【図６Ｂ】 図６Ｂは、視神経離断後２８日間のＧＰＩ１０４６治療が近位断端におけるミ
エリン変性を予防することを示す第二の図である。
【図６Ｃ】 図６Ｃは、視神経離断後２８日間のＧＰＩ１０４６治療が近位断端におけるミ
エリン変性を予防することを示す第三の図である。
【図６Ｄ】 図６Ｄは、視神経離断後２８日間のＧＰＩ１０４６治療が近位断端におけるミ
エリン変性を予防することを示す第四の図である。
【図７】 図７は、ＦＫＢＰ−１２免疫組織化学が、視神経繊維束の間に位置するミエリ
ンを産生する寡突起膠細胞（繊維状突起を有する大きい暗い細胞）及びまた幾つ
かの視神経軸索を標識することを示す図である。
【図８Ａ】 図８Ａは、視神経離断後２８日間のＧＰＩ１０４６治療が遠位断端におけるミ
エリン変性を予防することを示す第一の図である。
【図８Ｂ】 図８Ｂは、視神経離断後２８日間のＧＰＩ１０４６治療が遠位断端におけるミ
エリン変性を予防することを示す第二の図である。
【図８Ｃ】 図８Ｃは、視神経離断後２８日間のＧＰＩ１０４６治療が遠位断端におけるミ
エリン変性を予防することを示す第三の図である。
【図８Ｄ】 図８Ｄは、視神経離断後２８日間のＧＰＩ１０４６治療が遠位断端におけるミ
エリン変性を予防することを示す第四の図である。
【図９Ａ】 図９Ａは、ストレプトゾトシン誘発糖尿病の発症８週間後に始めたＧＰＩ１０
４６治療での２８日間治療は、内側及び外側の網膜における血管新生の程度を低
下させ、そして内核層（ＩＮＬ）及びガングリオン細胞層（ＧＣＬ）中のニュー
ロンを変性から保護することを示す第一の図である。
【図９Ｂ】 図９Ｂは、ストレプトゾトシン誘発糖尿病の発症８週間後に始めたＧＰＩ１０
４６治療での２８日間治療は、内側及び外側の網膜における血管新生の程度を低
下させ、そして内核層（ＩＮＬ）及びガングリオン細胞層（ＧＣＬ）中のニュー
ロンを変性から保護することを示す第二の図である。
【図９Ｃ】 図９Ｃは、ストレプトゾトシン誘発糖尿病の発症８週間後に始めたＧＰＩ１０
４６治療での２８日間治療は、内側及び外側の網膜における血管新生の程度を低
下させ、そして内核層（ＩＮＬ）及びガングリオン細胞層（ＧＣＬ）中のニュー
ロンを変性から保護することを示す第三の図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 27/00 Ａ６１Ｐ 27/00 27/02 27/02 27/12 27/12 // Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 211/60 211/60 211/96 211/96 401/12 401/12 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 サオアー，ハンスジョルク アメリカ合衆国，メリーランド 20901， シルバー スプリング，ロレイン アベニ ュー 10617 (72)発明者 ハミルトン，グレゴリー エス． アメリカ合衆国，メリーランド 21228， カトンスビル，フレデリック ロード 6501 (72)発明者 スタイナー，ジョセフ ピー． アメリカ合衆国，メリーランド 21048， フィンクスバーグ，ルイスビル ロード 4150 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC04 CC08 DD31 DD33 DD38 EE01 FF01 4C063 AA01 BB03 BB08 CC12 CC62 DD03 DD12 EE01 4C069 AA17 AA23 BA01 BC18 BC24 BD08 4C084 AA17 NA14 ZA332 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC17 BC21 BC82 GA07 GA08 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA33

Claims (35)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヘテロ環式チオエステル化合物のＮ−結合尿素又はカルバメ
    ートの有効量を動物に投与することからなる、前記動物の視覚疾患を治療し、視
    覚を改善し、記憶障害を治療し、又は記憶能力を増強するための方法。
  2. 【請求項２】 前記ヘテロ環式チオエステル化合物のＮ−結合尿素又はカル
    バメートが免疫抑制性又は非免疫抑制性である請求項１の方法。
  3. 【請求項３】 前記ヘテロ環式チオエステル化合物のＮ−結合尿素又はカル
    バメートがＦＫＢＰ−型イムノフィリンに対する親和性を有する請求項１の方法
    。
  4. 【請求項４】 前記ＦＫＢＰ−型イムノフィリンがＦＫＢＰ−１２である請
    求項３の方法。
  5. 【請求項５】 前記視覚疾患が、視覚障害、眼窩の疾患、涙器の疾患、眼瞼
    の疾患、結膜の疾患、角膜の疾患、白内障、眼球血管膜の疾患、網膜の疾患、視
    神経又は視覚路の疾患、遊離ラジカル誘発性の眼疾患及び疾病、免疫介在性の眼
    疾患及び疾病、眼の損傷、並びに眼の疾病、眼の疾患又は眼の損傷の症状及び合
    併症からなる群より選択される請求項１の方法。
  6. 【請求項６】 如何なる眼科学的疾患、疾病又は損傷も存在しない、動物の
    自然の視覚を改善するための請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 ヘテロ環式チオエステル化合物のＮ−結合尿素又はカルバメ
    ートが次式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ａ及びＢは、それらがそれぞれ結合された窒素原子及び炭素原子と一緒になっ
    て、ＣＨ2 、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、Ｎ、ＮＨ及びＮＲ3 のいずれかの組み合わ
    せを含む５ないし７員の飽和又は不飽和ヘテロ環式環を形成し、 ＸはＯ又はＳのいずれかを表し、 ＹはＺに対する直接結合、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
    キル基、又は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基を表し
    、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの
    位置若しくはそれより多い位置にて、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基
    、チオカルボニル基、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキ
    シ基、シアノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、
    スルフヒドリル基、チオアルキル基、スルホニル基、若しくはカルボニル基を形
    成する酸素原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素
    原子はいずれも所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で代替され、 Ｒ3 は水素原子、炭素原子数１ないし６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素
    原子数３ないし６の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基又はアルキニル基、及び炭素
    原子数１ないし４の架橋アルキル基からなる群より選択され、前記架橋アルキル
    基は、ＮＲ1 の窒素原子から出発し、そして前記アルキル又はアルケニル鎖の一
    つの炭素原子で終わるヘテロ環式環を形成し、そして前記ヘテロ環式環は所望に
    よりＡｒ基に縮合され、 Ａｒは脂環式又は芳香族の、単−、双−又は三環式、炭素−又はヘテロ環式環
    を表し、前記環は非置換又はアルキルアミノ基、アミド基、アミノ基、アミノア
    ルキル基、アゾ基、ベンジルオキシ基、炭素原子数１ないし９の直鎖又は分岐鎖
    のアルキル基、炭素原子数１ないし９のアルコキシ基、炭素原子数２ないし９の
    アルケニルオキシ基、炭素原子数２ないし９の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基、
    炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアル
    ケニル基、カルボニル基、カルボキシ基、シアノ基、ジアゾ基、エステル基、ホ
    ルムアニリド基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、イミノ基、イ
    ソシアノ基、イソニトリロ基、ニトリロ基、ニトロ基、ニトロソ基、フェノキシ
    基、スルフヒドリル基、スルホニルスルホキシ基、チオ基、チオアルキル基、チ
    オカルボニル基、チオシアノ基、チオエステル基、チオホルムアミド基、トリフ
    ルオロメチル基、並びに脂環式構造及び芳香族構造を含むカルボキシル部分及び
    ヘテロ環式部分を包含するが、しかしこれらに限定されない群から独立して選択
    された一つ若しくはそれより多くの置換基（群）により置換されており、個々の
    前記環の大きさは５ないし８員であり、前記ヘテロ環式環は、Ｏ、Ｎ及びＳから
    なる群より独立して選択された１ないし６個のヘテロ原子（群）を含み、そして
    前記芳香族アミン又は第三アルキルアミンは所望により相当するＮ−オキシドに
    酸化され、 Ｚは直接結合、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又
    は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基を表し、前記アル
    キル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの位置若しく
    はそれより多い位置にて、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカル
    ボニル基、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シア
    ノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒド
    リル基、チオアルキル基、スルホニル基、若しくはカルボニル基を形成する酸素
    原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいず
    れも所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で代替され、 Ｃ及びＤは独立して、水素原子、Ａｒ基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しく
    は分岐鎖のアルキル基、又は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
    ケニル基を表し、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所
    望により一つの位置若しくはそれより多い位置にて、炭素原子数３ないし８のシ
    クロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、ヒドロキシ基、
    カルボニル酸素原子、又はＡｒ基で置換され、前記アルキル基、前記アルケニル
    基、前記シクロアルキル基又は前記シクロアルケニル基は所望により、炭素原子
    数１ないし６のアルキル基、炭素原子数２ないし６のアルケニル基、ヒドロキシ
    基、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカルボニル基、エステル基
    、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シアノ基、ニトロ基、イミ
    ノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒドリル基、チオアルキル
    基、又はスルホニル基で置換され、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素
    原子はいずれも所望により一つの位置若しくはそれより多い位置にて、カルボニ
    ル基を形成する酸素原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル
    基の炭素原子はいずれも所望により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で
    代替され、 ＷはＯ、Ｓ、ＣＨ2 又はＨ2 を表し、そして ＵはＯ又はＮのいずれかを表し、但し、 ＵがＯを表す場合には、Ｒ1 は孤立電子対を表し、そしてＲ2 は、Ａｒ基、炭
    素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは
    分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基、及び炭素原子数２ないし６の直鎖若しく
    は分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基からなる群より選択され、前記アルキル
    基又は前記アルケニル基は一つの位置若しくはそれより多い位置にて、Ａｒ基、
    アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル
    基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、炭素原子数２な
    いし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基、カルボニル基、チオカルボニル基
    、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シアノ基、ニ
    トロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒドリル基、
    チオアルキル基、スルホニル基で置換され、そして置換されたアルキル基又はア
    ルケニル基において、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれ
    も所望により、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、Ｏ又はＮＲ3 で代替され、そして ＵがＮを表す場合には、Ｒ1 及びＲ2 は、水素原子、Ａｒ基、炭素原子数３な
    いし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
    キル基又はアルケニル基、及び炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のア
    ルキル基又はアルケニル基からなる群より独立して選択され、前記アルキル基又
    は前記アルケニル基は一つの位置若しくはそれより多い位置にて、Ａｒ基、アミ
    ノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、
    炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、炭素原子数２ないし
    ６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基、カルボニル基、チオカルボニル基、エ
    ステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シアノ基、ニトロ
    基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒドリル基、チオ
    アルキル基、スルホニル基で置換され、そして置換されたアルキル基又はアルケ
    ニル基において、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所
    望により、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、Ｏ又はＮＲ3 で代替され、 又はＲ1 及びＲ2 は一緒になって、ヘテロ環式環を形成してよい］で表される
    化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル、又は溶媒和物である請求項
    １の方法。
  8. 【請求項８】 Ａｒがナフチル基、インドリル基、フリル基、チアゾリル基
    、チエニル基、ピリジル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フルオレニル基
    、及びフェニル基からなる群より選択される請求項７の方法。
  9. 【請求項９】 前記ヘテロ環式チオエステル化合物のＮ−結合尿素又はカル
    バメートが次式（II）： 【化２】 ［式中、 Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＪは独立して、ＣＨ2 、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、ＮＨ又はＮＲ 3 を表し、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＪの少なくとも二つはＣＨ2 を表し、 ＸはＯ又はＳのいずれかを表し、 ＹはＺに対する直接結合、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
    キル基、又は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基を表し
    、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの
    位置若しくはそれより多い位置にて、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基
    、チオカルボニル基、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキ
    シ基、シアノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、
    スルフヒドリル基、チオアルキル基、スルホニル基、若しくはカルボニル基を形
    成する酸素原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素
    原子はいずれも所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で代替され、 Ｒ3 は水素原子、炭素原子数１ないし６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素
    原子数３ないし６の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基又はアルキニル基、及び炭素
    原子数１ないし４の架橋アルキル基からなる群より選択され、前記架橋アルキル
    基は、ＮＲ1 の窒素原子から出発し、そして前記アルキル又はアルケニル鎖の一
    つの炭素原子で終わるヘテロ環式環を形成し、そして前記ヘテロ環式環は所望に
    よりＡｒ基に縮合され、 Ａｒは脂環式又は芳香族の、単−、双−又は三環式、炭素−又はヘテロ環式環
    を表し、前記環は非置換又はアルキルアミノ基、アミド基、アミノ基、アミノア
    ルキル基、アゾ基、ベンジルオキシ基、炭素原子数１ないし９の直鎖又は分岐鎖
    のアルキル基、炭素原子数１ないし９のアルコキシ基、炭素原子数２ないし９の
    アルケニルオキシ基、炭素原子数２ないし９の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基、
    炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアル
    ケニル基、カルボニル基、カルボキシ基、シアノ基、ジアゾ基、エステル基、ホ
    ルムアニリド基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、イミノ基、イ
    ソシアノ基、イソニトリロ基、ニトリロ基、ニトロ基、ニトロソ基、フェノキシ
    基、スルフヒドリル基、スルホニルスルホキシ基、チオ基、チオアルキル基、チ
    オカルボニル基、チオシアノ基、チオエステル基、チオホルムアミド基、トリフ
    ルオロメチル基、並びに脂環式構造及び芳香族構造を含むカルボキシル部分及び
    ヘテロ環式部分を包含するが、しかしこれらに限定されない群から独立して選択
    された一つ若しくはそれより多くの置換基（群）により置換されており、個々の
    前記環の大きさは５ないし８員であり、前記ヘテロ環式環は、Ｏ、Ｎ及びＳから
    なる群より独立して選択された１ないし６個のヘテロ原子（群）を含み、そして
    前記芳香族アミン又は第三アルキルアミンは所望により相当するＮ−オキシドに
    酸化され、 Ｚは直接結合、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又
    は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基を表し、前記アル
    キル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの位置若しく
    はそれより多い位置にて、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカル
    ボニル基、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シア
    ノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒド
    リル基、チオアルキル基、スルホニル基、若しくはカルボニル基を形成する酸素
    原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいず
    れも所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で代替され、 Ｃ及びＤは独立して、水素原子、Ａｒ基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しく
    は分岐鎖のアルキル基、又は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
    ケニル基を表し、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所
    望により一つの位置若しくはそれより多い位置にて、炭素原子数３ないし８のシ
    クロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、ヒドロキシ基、
    カルボニル酸素原子、又はＡｒ基で置換され、前記アルキル基、前記アルケニル
    基、前記シクロアルキル基又は前記シクロアルケニル基は所望により、炭素原子
    数１ないし６のアルキル基、炭素原子数２ないし６のアルケニル基、ヒドロキシ
    基、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカルボニル基、エステル基
    、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シアノ基、ニトロ基、イミ
    ノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒドリル基、チオアルキル
    基、又はスルホニル基で置換され、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素
    原子はいずれも所望により一つの位置若しくはそれより多い位置にて、カルボニ
    ル基を形成する酸素原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル
    基の炭素原子はいずれも所望により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で
    代替され、 ＷはＯ、Ｓ、ＣＨ2 又はＨ2 を表し、そして ＵはＯ又はＮのいずれかを表し、但し、 ＵがＯを表す場合には、Ｒ1 は孤立電子対を表し、そしてＲ2 は、Ａｒ基、炭
    素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは
    分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基、及び炭素原子数２ないし６の直鎖若しく
    は分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基からなる群より選択され、前記アルキル
    基又は前記アルケニル基は一つの位置若しくはそれより多い位置にて、Ａｒ基、
    アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル
    基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、炭素原子数２な
    いし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基、カルボニル基、チオカルボニル基
    、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シアノ基、ニ
    トロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒドリル基、
    チオアルキル基、スルホニル基で置換され、そして置換されたアルキル基又はア
    ルケニル基において、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれ
    も所望により、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、Ｏ又はＮＲ3 で代替され、そして ＵがＮを表す場合には、Ｒ1 及びＲ2 は、水素原子、Ａｒ基、炭素原子数３な
    いし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
    キル基又はアルケニル基、及び炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のア
    ルキル基又はアルケニル基からなる群より独立して選択され、前記アルキル基又
    は前記アルケニル基は一つの位置若しくはそれより多い位置にて、Ａｒ基、アミ
    ノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、
    炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、炭素原子数２ないし
    ６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基、カルボニル基、チオカルボニル基、エ
    ステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シアノ基、ニトロ
    基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒドリル基、チオ
    アルキル基、スルホニル基で置換され、そして置換されたアルキル基又はアルケ
    ニル基において、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所
    望により、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、Ｏ又はＮＲ3 で代替され、 又はＲ1 及びＲ2 は一緒になって、ヘテロ環式環を形成してよい］で表される
    化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル、又は溶媒和物である請求項
    １の方法。
  10. 【請求項１０】 Ａｒがナフチル基、インドリル基、フリル基、チアゾリル
    基、チエニル基、ピリジル基、及びフェニル基からなる群より選択される請求項
    ９の方法。
  11. 【請求項１１】 前記ヘテロ環式チオエステルのＮ−結合尿素又はカルバメ
    ートが次式（III ）： 【化３】 ［式中、 Ｅ、Ｆ及びＧは独立して、ＣＨ2 、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、ＮＨ及びＮＲ3 を
    表し、Ｅ、Ｆ及びＧの少なくとも二つはＣＨ2 を表し、 ＸはＯ又はＳのいずれかを表し、 ＹはＺに対する直接結合、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
    キル基、又は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基を表し
    、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの
    位置若しくはそれより多い位置にて、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基
    、チオカルボニル基、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキ
    シ基、シアノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、
    スルフヒドリル基、チオアルキル基、スルホニル基、若しくはカルボニル基を形
    成する酸素原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素
    原子はいずれも所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で代替され、 Ｒ3 は水素原子、炭素原子数１ないし６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素
    原子数３ないし６の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基又はアルキニル基、及び炭素
    原子数１ないし４の架橋アルキル基からなる群より選択され、前記架橋アルキル
    基は、ＮＲ1 の窒素原子から出発し、そして前記アルキル又はアルケニル鎖の一
    つの炭素原子で終わるヘテロ環式環を形成し、そして前記ヘテロ環式環は所望に
    よりＡｒ基に縮合され、 Ａｒは脂環式又は芳香族の、単−、双−又は三環式、炭素−又はヘテロ環式環
    を表し、前記環は非置換又はアルキルアミノ基、アミド基、アミノ基、アミノア
    ルキル基、アゾ基、ベンジルオキシ基、炭素原子数１ないし９の直鎖又は分岐鎖
    のアルキル基、炭素原子数１ないし９のアルコキシ基、炭素原子数２ないし９の
    アルケニルオキシ基、炭素原子数２ないし９の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基、
    炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアル
    ケニル基、カルボニル基、カルボキシ基、シアノ基、ジアゾ基、エステル基、ホ
    ルムアニリド基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、イミノ基、イ
    ソシアノ基、イソニトリロ基、ニトリロ基、ニトロ基、ニトロソ基、フェノキシ
    基、スルフヒドリル基、スルホニルスルホキシ基、チオ基、チオアルキル基、チ
    オカルボニル基、チオシアノ基、チオエステル基、チオホルムアミド基、トリフ
    ルオロメチル基、並びに脂環式構造及び芳香族構造を含むカルボキシル部分及び
    ヘテロ環式部分を包含するが、しかしこれらに限定されない群から独立して選択
    された一つ若しくはそれより多くの置換基（群）により置換されており、個々の
    前記環の大きさは５ないし８員であり、前記ヘテロ環式環は、Ｏ、Ｎ及びＳから
    なる群より独立して選択された１ないし６個のヘテロ原子（群）を含み、そして
    前記芳香族アミン又は第三アルキルアミンは所望により相当するＮ−オキシドに
    酸化され、 Ｚは直接結合、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又
    は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基を表し、前記アル
    キル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの位置若しく
    はそれより多い位置にて、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカル
    ボニル基、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シア
    ノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒド
    リル基、チオアルキル基、スルホニル基、若しくはカルボニル基を形成する酸素
    原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいず
    れも所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で代替され、 Ｃ及びＤは独立して、水素原子、Ａｒ基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しく
    は分岐鎖のアルキル基、又は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
    ケニル基を表し、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所
    望により一つの位置若しくはそれより多い位置にて、炭素原子数３ないし８のシ
    クロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、ヒドロキシ基、
    カルボニル酸素原子、又はＡｒ基で置換され、前記アルキル基、前記アルケニル
    基、前記シクロアルキル基又は前記シクロアルケニル基は所望により、炭素原子
    数１ないし６のアルキル基、炭素原子数２ないし６のアルケニル基、ヒドロキシ
    基、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカルボニル基、エステル基
    、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シアノ基、ニトロ基、イミ
    ノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒドリル基、チオアルキル
    基、又はスルホニル基で置換され、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素
    原子はいずれも所望により一つの位置若しくはそれより多い位置にて、カルボニ
    ル基を形成する酸素原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル
    基の炭素原子はいずれも所望により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で
    代替され、 ＷはＯ、Ｓ、ＣＨ2 又はＨ2 を表し、そして ＵはＯ又はＮのいずれかを表し、但し、 ＵがＯを表す場合には、Ｒ1 は孤立電子対を表し、そしてＲ2 は、Ａｒ基、炭
    素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは
    分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基、及び炭素原子数２ないし６の直鎖若しく
    は分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基からなる群より選択され、前記アルキル
    基又は前記アルケニル基は一つの位置若しくはそれより多い位置にて、Ａｒ基、
    アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル
    基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、炭素原子数２な
    いし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基、カルボニル基、チオカルボニル基
    、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シアノ基、ニ
    トロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒドリル基、
    チオアルキル基、スルホニル基で置換され、そして置換されたアルキル基又はア
    ルケニル基において、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれ
    も所望により、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、Ｏ又はＮＲ3 で代替され、そして ＵがＮを表す場合には、Ｒ1 及びＲ2 は、水素原子、Ａｒ基、炭素原子数３な
    いし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
    キル基、及び炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基からな
    る群より独立して選択され、前記アルキル基又は前記アルケニル基は一つの位置
    若しくはそれより多い位置にて、Ａｒ基、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキ
    ル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖若し
    くは分岐鎖のアルキル基、炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケ
    ニル基、カルボニル基、チオカルボニル基、エステル基、チオエステル基、アル
    コキシ基、アルケノキシ基、シアノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基
    、アミノアルキル基、スルフヒドリル基、チオアルキル基、スルホニル基で置換
    され、そして置換されたアルキル基又はアルケニル基において、前記アルキル基
    又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、Ｏ
    又はＮＲ3 で代替され、 又はＲ1 及びＲ2 は一緒になって、ヘテロ環式環を形成してよい］で表される
    化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル、又は溶媒和物である請求項
    １の方法。
  12. 【請求項１２】 Ａｒがナフチル基、インドリル基、フリル基、チアゾリル
    基、チエニル基、ピリジル基、及びフェニル基からなる群より選択される請求項
    １１の方法。
  13. 【請求項１３】 前記ヘテロ環式チオエステル化合物のＮ−結合尿素又はカ
    ルバメートが次式（IV）： 【化４】 ［式中、 ｎは１、２又は３を表し、５ないし７員ヘテロ環式環を形成し、 ＸはＯ又はＳのいずれかを表し、 ＹはＺに対する直接結合、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
    キル基、又は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基を表し
    、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの
    位置若しくはそれより多い位置にて、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基
    、チオカルボニル基、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキ
    シ基、シアノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、
    スルフヒドリル基、チオアルキル基、スルホニル基、若しくはカルボニル基を形
    成する酸素原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素
    原子はいずれも所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で代替され、 Ｒ3 は水素原子、炭素原子数１ないし６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素
    原子数３ないし６の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基又はアルキニル基、及び炭素
    原子数１ないし４の架橋アルキル基からなる群より選択され、前記架橋アルキル
    基は、ＮＲ1 の窒素原子から出発し、そして前記アルキル又はアルケニル鎖の一
    つの炭素原子で終わるヘテロ環式環を形成し、そして前記ヘテロ環式環は所望に
    よりＡｒ基に縮合され、 Ａｒは脂環式又は芳香族の、単−、双−又は三環式、炭素−又はヘテロ環式環
    を表し、前記環は非置換又はアルキルアミノ基、アミド基、アミノ基、アミノア
    ルキル基、アゾ基、ベンジルオキシ基、炭素原子数１ないし９の直鎖又は分岐鎖
    のアルキル基、炭素原子数１ないし９のアルコキシ基、炭素原子数２ないし９の
    アルケニルオキシ基、炭素原子数２ないし９の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基、
    炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアル
    ケニル基、カルボニル基、カルボキシ基、シアノ基、ジアゾ基、エステル基、ホ
    ルムアニリド基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、イミノ基、イ
    ソシアノ基、イソニトリロ基、ニトリロ基、ニトロ基、ニトロソ基、フェノキシ
    基、スルフヒドリル基、スルホニルスルホキシ基、チオ基、チオアルキル基、チ
    オカルボニル基、チオシアノ基、チオエステル基、チオホルムアミド基、トリフ
    ルオロメチル基、並びに脂環式構造及び芳香族構造を含むカルボキシル部分及び
    ヘテロ環式部分を包含するが、しかしこれらに限定されない群から独立して選択
    された一つ若しくはそれより多くの置換基（群）により置換されており、個々の
    前記環の大きさは５ないし８員であり、前記ヘテロ環式環は、Ｏ、Ｎ及びＳから
    なる群より独立して選択された１ないし６個のヘテロ原子（群）を含み、そして
    前記芳香族アミン又は第三アルキルアミンは所望により相当するＮ−オキシドに
    酸化され、 Ｚは直接結合、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又
    は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基を表し、前記アル
    キル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの位置若しく
    はそれより多い位置にて、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカル
    ボニル基、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シア
    ノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒド
    リル基、チオアルキル基、スルホニル基、若しくはカルボニル基を形成する酸素
    原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいず
    れも所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で代替され、 Ｃ及びＤは独立して、水素原子、Ａｒ基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しく
    は分岐鎖のアルキル基、又は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
    ケニル基を表し、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所
    望により一つの位置若しくはそれより多い位置にて、炭素原子数３ないし８のシ
    クロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、ヒドロキシ基、
    カルボニル酸素原子、又はＡｒ基で置換され、前記アルキル基、前記アルケニル
    基、前記シクロアルキル基又は前記シクロアルケニル基は所望により、炭素原子
    数１ないし６のアルキル基、炭素原子数２ないし６のアルケニル基、ヒドロキシ
    基、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカルボニル基、エステル基
    、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シアノ基、ニトロ基、イミ
    ノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒドリル基、チオアルキル
    基、又はスルホニル基で置換され、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素
    原子はいずれも所望により一つの位置若しくはそれより多い位置にて、カルボニ
    ル基を形成する酸素原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル
    基の炭素原子はいずれも所望により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で
    代替され、 ＷはＯ、Ｓ、ＣＨ2 又はＨ2 を表し、そして ＵはＯ又はＮのいずれかを表し、但し、 ＵがＯを表す場合には、Ｒ1 は孤立電子対を表し、そしてＲ2 は、Ａｒ基、炭
    素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは
    分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基、及び炭素原子数２ないし６の直鎖若しく
    は分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基からなる群より選択され、前記アルキル
    基又は前記アルケニル基は一つの位置若しくはそれより多い位置にて、Ａｒ基、
    アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル
    基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、炭素原子数２な
    いし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基、カルボニル基、チオカルボニル基
    、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シアノ基、ニ
    トロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒドリル基、
    チオアルキル基、スルホニル基で置換され、そして置換されたアルキル基又はア
    ルケニル基において、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれ
    も所望により、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、Ｏ又はＮＲ3 で代替され、そして ＵがＮを表す場合には、Ｒ1 及びＲ2 は、水素原子、Ａｒ基、炭素原子数３な
    いし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
    キル基、及び炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基からな
    る群より独立して選択され、前記アルキル基又は前記アルケニル基は一つの位置
    若しくはそれより多い位置にて、Ａｒ基、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキ
    ル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖若し
    くは分岐鎖のアルキル基、炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケ
    ニル基、カルボニル基、チオカルボニル基、エステル基、チオエステル基、アル
    コキシ基、アルケノキシ基、シアノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基
    、アミノアルキル基、スルフヒドリル基、チオアルキル基、スルホニル基で置換
    され、そして置換されたアルキル基又はアルケニル基において、前記アルキル基
    又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、Ｏ
    又はＮＲ3 で代替され、 又はＲ1 及びＲ2 は一緒になって、ヘテロ環式環を形成してよい］で表される
    化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル、又は溶媒和物である請求項
    １の方法。
  14. 【請求項１４】 Ａｒがナフチル基、インドリル基、フリル基、チアゾリル
    基、チエニル基、ピリジル基、及びフェニル基からなる群より選択される請求項
    １３の方法。
  15. 【請求項１５】 式中、 ｎが１又は２を表し、 Ｙが（ＣＨ2 ）2 又は直接結合を表し、 ＺがＣＨを表し、 Ｃが３−ピリジル基、４−メトキシフェニル基、フェニル基又は２−フェニル
    エチル基を表し、 Ｄが水素原子、フェニル基又は２−フェニルエチル基を表し、 Ｒ1 が水素原子を表し、そして Ｒ2 が２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、シクロヘキシル基
    、１−アダマンチル基又はフェニル基を表す請求項１３の方法。
  16. 【請求項１６】 化合物が、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル−２Ｓ−１−［（２−メチルブチル）カ
    ルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレート、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル−２Ｓ−１−［（１’，１’−ジメチル
    プロピル）カルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレート、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル−２Ｓ−１−［（シクロヘキシル）チオ
    カルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレート、及び その医薬的に許容され得る塩、エステル、又は溶媒和物から選択される請求項
    １３の方法。
  17. 【請求項１７】 前記ヘテロ環式チオエステルのＮ−結合尿素又はカルバメ
    ートが次式（Ｖ）： 【化５】 ［式中、 ＶはＣ、Ｎ又はＳを表し、 Ｙは直接結合、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又
    は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基を表し、前記アル
    キル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの位置若しく
    はそれより多い位置にて、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカル
    ボニル基、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シア
    ノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒド
    リル基、チオアルキル基、スルホニル基、若しくはカルボニル基を形成する酸素
    原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいず
    れも所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で代替され、 Ｒ3 は水素原子、炭素原子数１ないし６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素
    原子数３ないし６の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基又はアルキニル基、及び炭素
    原子数１ないし４の架橋アルキル基からなる群より選択され、前記窒素原子と該
    ヘテロ原子を含む前記アルキル基又は前記アルケニル基の一つの炭素原子との間
    で一つの架橋が形成されることにより環が形成され、前記環は所望によりＡｒ基
    に縮合され、 Ａｒは脂環式又は芳香族の、単−、双−又は三環式、炭素−又はヘテロ環式環
    を表し、前記環は非置換又は一つ若しくはそれより多くの置換基（群）により置
    換されており、個々の前記環の大きさは５ないし８員であり、前記ヘテロ環式環
    は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より独立して選択された１ないし６個のヘテロ原子
    （群）を含み、そして前記芳香族アミン又は第三アルキルアミンは所望により相
    当するＮ−オキシドに酸化され、 Ｚは直接結合、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又
    は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基を表し、前記アル
    キル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの位置若しく
    はそれより多い位置にて、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカル
    ボニル基、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シア
    ノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒド
    リル基、チオアルキル基、スルホニル基、若しくはカルボニル基を形成する酸素
    原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいず
    れも所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で代替され、 Ｃ及びＤは独立して、水素原子、Ａｒ基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しく
    は分岐鎖のアルキル基、又は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
    ケニル基を表し、前記アルキル基又は前記アルケニル基は所望により炭素原子数
    ３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、
    ヒドロキシ基、カルボニル酸素原子、及びＡｒ基からなる群より独立して選択さ
    れた一つ又はそれより多くの置換基（群）により置換され、前記アルキル基、前
    記アルケニル基、前記シクロアルキル基又は前記シクロアルケニル基は所望によ
    り、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数２ないし６のアルケニル基
    、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカルボニル基
    、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シアノ基、ニ
    トロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒドリル基、
    チオアルキル基、又はスルホニル基で置換され、前記アルキル基又は前記アルケ
    ニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの位置若しくはそれより多い位置に
    て、カルボニル基を形成する酸素原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前
    記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ
    又はＳＯ2 で代替され、 Ａ、Ｂ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｕ、Ｗ及びＸは、上記請求項７において先に定義された
    ものと同じ意味を表す］で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エ
    ステル、又は溶媒和物である請求項１の方法。
  18. 【請求項１８】 ヘテロ環式チオエステル化合物のＮ−結合尿素又はカルバ
    メートを、動物の視覚疾患を治療し、視覚を改善し、記憶障害を治療し、又は記
    憶能力を増強するために有用な一つ又はそれより多くの因子（類）の有効量と組
    み合わせて、前記動物に投与する請求項１記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記一つ又はそれより多くの因子（類）が、自己免疫、炎
    症性及び免疫関与の疾患の治療のための免疫抑制薬；障害又は外科治療に由来す
    る損傷の治療のための創傷治療薬；異常に高い眼内圧の治療のための抗緑内障薬
    ；神経変性の治療や神経突起成長の刺激のための神経栄養因子及び成長因子；黄
    斑変性症の治療のための出血又は血管新生の制限又は予防に有効な化合物；及び
    眼組織に対する酸化損傷の治療のための抗酸化薬からなる群より選択される請求
    項１８記載の方法。
  20. 【請求項２０】 （ｉ） 動物の視覚疾患を治療し、視覚を改善し、記憶障
    害を治療し、又は記憶能力を増強するために有効な量の、ヘテロ環式チオエステ
    ル化合物のＮ−結合尿素又はカルバメート、及び （ii） 医薬的に許容され得る担体 からなる、動物の視覚疾患を治療し、視覚を改善し、記憶障害を治療し、又は記
    憶能力を増強するための医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 前記ヘテロ環式チオエステル化合物のＮ−結合尿素又はカ
    ルバメートが免疫抑制性又は非免疫抑制性である請求項２０の医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 前記ヘテロ環式チオエステル化合物のＮ−結合尿素又はカ
    ルバメートがＦＫＢＰ−型イムノフィリンに対する親和性を有する請求項２０の
    医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 前記ＦＫＢＰ−型イムノフィリンがＦＫＢＰ−１２である
    請求項２２の医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 前記視覚疾患が、視覚障害、眼窩の疾患、涙器の疾患、眼
    瞼の疾患、結膜の疾患、角膜の疾患、白内障、眼球血管膜の疾患、網膜の疾患、
    視神経又は視覚路の疾患、遊離ラジカル誘発性の眼疾患及び疾病、免疫介在性の
    眼疾患及び疾病、眼の損傷、並びに眼の疾病、眼の疾患又は眼の損傷の症状及び
    合併症からなる群より選択される請求項２０の医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 前記ヘテロ環式チオエステル化合物のＮ−結合尿素又はカ
    ルバメートが次式（Ｉ）： 【化６】 ［式中、 Ａ及びＢは、それらがそれぞれ結合された窒素原子及び炭素原子と一緒になっ
    て、ＣＨ2 、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、Ｎ、ＮＨ及びＮＲ3 のいずれかの組み合わ
    せを含む５ないし７員の飽和又は不飽和ヘテロ環式環を形成し、 ＸはＯ又はＳのいずれかを表し、 ＹはＺに対する直接結合、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
    キル基、又は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基を表し
    、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの
    位置若しくはそれより多い位置にて、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基
    、チオカルボニル基、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキ
    シ基、シアノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、
    スルフヒドリル基、チオアルキル基、スルホニル基、若しくはカルボニル基を形
    成する酸素原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素
    原子はいずれも所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で代替され、 Ｒ3 は水素原子、炭素原子数１ないし６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素
    原子数３ないし６の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基又はアルキニル基、及び炭素
    原子数１ないし４の架橋アルキル基からなる群より選択され、前記架橋アルキル
    基は、ＮＲ1 の窒素原子から出発し、そして前記アルキル又はアルケニル鎖の一
    つの炭素原子で終わるヘテロ環式環を形成し、そして前記ヘテロ環式環は所望に
    よりＡｒ基に縮合され、 Ａｒは脂環式又は芳香族の、単−、双−又は三環式、炭素−又はヘテロ環式環
    を表し、前記環は非置換又はアルキルアミノ基、アミド基、アミノ基、アミノア
    ルキル基、アゾ基、ベンジルオキシ基、炭素原子数１ないし９の直鎖又は分岐鎖
    のアルキル基、炭素原子数１ないし９のアルコキシ基、炭素原子数２ないし９の
    アルケニルオキシ基、炭素原子数２ないし９の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基、
    炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアル
    ケニル基、カルボニル基、カルボキシ基、シアノ基、ジアゾ基、エステル基、ホ
    ルムアニリド基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、イミノ基、イ
    ソシアノ基、イソニトリロ基、ニトリロ基、ニトロ基、ニトロソ基、フェノキシ
    基、スルフヒドリル基、スルホニルスルホキシ基、チオ基、チオアルキル基、チ
    オカルボニル基、チオシアノ基、チオエステル基、チオホルムアミド基、トリフ
    ルオロメチル基、並びに脂環式構造及び芳香族構造を含むカルボキシル部分及び
    ヘテロ環式部分を包含するが、しかしこれらに限定されない群から独立して選択
    された一つ若しくはそれより多くの置換基（群）により置換されており、個々の
    前記環の大きさは５ないし８員であり、前記ヘテロ環式環は、Ｏ、Ｎ及びＳから
    なる群より独立して選択された１ないし６個のヘテロ原子（群）を含み、そして
    前記芳香族アミン又は第三アルキルアミンは所望により相当するＮ−オキシドに
    酸化され、 Ｚは直接結合、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又
    は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基を表し、前記アル
    キル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの位置若しく
    はそれより多い位置にて、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカル
    ボニル基、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シア
    ノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒド
    リル基、チオアルキル基、スルホニル基、若しくはカルボニル基を形成する酸素
    原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいず
    れも所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で代替され、 Ｃ及びＤは独立して、水素原子、Ａｒ基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しく
    は分岐鎖のアルキル基、又は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
    ケニル基を表し、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所
    望により一つの位置若しくはそれより多い位置にて、炭素原子数３ないし８のシ
    クロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、ヒドロキシ基、
    カルボニル酸素原子、又はＡｒ基で置換され、前記アルキル基、前記アルケニル
    基、前記シクロアルキル基又は前記シクロアルケニル基は所望により、炭素原子
    数１ないし６のアルキル基、炭素原子数２ないし６のアルケニル基、ヒドロキシ
    基、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカルボニル基、エステル基
    、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シアノ基、ニトロ基、イミ
    ノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒドリル基、チオアルキル
    基、又はスルホニル基で置換され、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素
    原子はいずれも所望により一つの位置若しくはそれより多い位置にて、カルボニ
    ル基を形成する酸素原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル
    基の炭素原子はいずれも所望により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で
    代替され、 ＷはＯ、Ｓ、ＣＨ2 又はＨ2 を表し、そして ＵはＯ又はＮのいずれかを表し、但し、 ＵがＯを表す場合には、Ｒ1 は孤立電子対を表し、そしてＲ2 は、Ａｒ基、炭
    素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは
    分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基、及び炭素原子数２ないし６の直鎖若しく
    は分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基からなる群より選択され、前記アルキル
    基又は前記アルケニル基は一つの位置若しくはそれより多い位置にて、Ａｒ基、
    アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル
    基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、炭素原子数２な
    いし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基、カルボニル基、チオカルボニル基
    、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シアノ基、ニ
    トロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒドリル基、
    チオアルキル基、スルホニル基で置換され、そして置換されたアルキル基又はア
    ルケニル基において、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれ
    も所望により、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、Ｏ又はＮＲ3 で代替され、そして ＵがＮを表す場合には、Ｒ1 及びＲ2 は、水素原子、Ａｒ基、炭素原子数３な
    いし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
    キル基、及び炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基からな
    る群より独立して選択され、前記アルキル基又は前記アルケニル基は一つの位置
    若しくはそれより多い位置にて、Ａｒ基、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキ
    ル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖若し
    くは分岐鎖のアルキル基、炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケ
    ニル基、カルボニル基、チオカルボニル基、エステル基、チオエステル基、アル
    コキシ基、アルケノキシ基、シアノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基
    、アミノアルキル基、スルフヒドリル基、チオアルキル基、スルホニル基で置換
    され、そして置換されたアルキル基又はアルケニル基において、前記アルキル基
    又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、Ｏ
    又はＮＲ3 で代替され、 又はＲ1 及びＲ2 は一緒になって、ヘテロ環式環を形成してよい］で表される
    化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル、又は溶媒和物である請求項
    ２０の医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 Ａｒがナフチル基、インドリル基、フリル基、チアゾリル
    基、チエニル基、ピリジル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フルオレニル
    基、及びフェニル基からなる群より選択される請求項２０の医薬組成物。
  27. 【請求項２７】 ヘテロ環式チオエステル化合物のＮ−結合尿素又はカルバ
    メートが次式（II）： 【化７】 ［式中、 Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＪは独立して、ＣＨ2 、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、ＮＨ又はＮＲ 3 を表し、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＪの少なくとも二つはＣＨ2 を表し、 ＸはＯ又はＳのいずれかを表し、 ＹはＺに対する直接結合、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
    キル基、又は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基を表し
    、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの
    位置若しくはそれより多い位置にて、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基
    、チオカルボニル基、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキ
    シ基、シアノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、
    スルフヒドリル基、チオアルキル基、スルホニル基、若しくはカルボニル基を形
    成する酸素原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素
    原子はいずれも所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で代替され、 Ｒ3 は水素原子、炭素原子数１ないし６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素
    原子数３ないし６の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基又はアルキニル基、及び炭素
    原子数１ないし４の架橋アルキル基からなる群より選択され、前記架橋アルキル
    基は、ＮＲ1 の窒素原子から出発し、そして前記アルキル又はアルケニル鎖の一
    つの炭素原子で終わるヘテロ環式環を形成し、そして前記ヘテロ環式環は所望に
    よりＡｒ基に縮合され、 Ａｒは脂環式又は芳香族の、単−、双−又は三環式、炭素−又はヘテロ環式環
    を表し、前記環は非置換又はアルキルアミノ基、アミド基、アミノ基、アミノア
    ルキル基、アゾ基、ベンジルオキシ基、炭素原子数１ないし９の直鎖又は分岐鎖
    のアルキル基、炭素原子数１ないし９のアルコキシ基、炭素原子数２ないし９の
    アルケニルオキシ基、炭素原子数２ないし９の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基、
    炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアル
    ケニル基、カルボニル基、カルボキシ基、シアノ基、ジアゾ基、エステル基、ホ
    ルムアニリド基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、イミノ基、イ
    ソシアノ基、イソニトリロ基、ニトリロ基、ニトロ基、ニトロソ基、フェノキシ
    基、スルフヒドリル基、スルホニルスルホキシ基、チオ基、チオアルキル基、チ
    オカルボニル基、チオシアノ基、チオエステル基、チオホルムアミド基、トリフ
    ルオロメチル基、並びに脂環式構造及び芳香族構造を含むカルボキシル部分及び
    ヘテロ環式部分を包含するが、しかしこれらに限定されない群から独立して選択
    された一つ若しくはそれより多くの置換基（群）により置換されており、個々の
    前記環の大きさは５ないし８員であり、前記ヘテロ環式環は、Ｏ、Ｎ及びＳから
    なる群より独立して選択された１ないし６個のヘテロ原子（群）を含み、そして
    前記芳香族アミン又は第三アルキルアミンは所望により相当するＮ−オキシドに
    酸化され、 Ｚは直接結合、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又
    は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基を表し、前記アル
    キル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの位置若しく
    はそれより多い位置にて、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカル
    ボニル基、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シア
    ノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒド
    リル基、チオアルキル基、スルホニル基、若しくはカルボニル基を形成する酸素
    原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいず
    れも所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で代替され、 Ｃ及びＤは独立して、水素原子、Ａｒ基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しく
    は分岐鎖のアルキル基、又は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
    ケニル基を表し、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所
    望により一つの位置若しくはそれより多い位置にて、炭素原子数３ないし８のシ
    クロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、ヒドロキシ基、
    カルボニル酸素原子、又はＡｒ基で置換され、前記アルキル基、前記アルケニル
    基、前記シクロアルキル基又は前記シクロアルケニル基は所望により、炭素原子
    数１ないし６のアルキル基、炭素原子数２ないし６のアルケニル基、ヒドロキシ
    基、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカルボニル基、エステル基
    、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シアノ基、ニトロ基、イミ
    ノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒドリル基、チオアルキル
    基、又はスルホニル基で置換され、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素
    原子はいずれも所望により一つの位置若しくはそれより多い位置にて、カルボニ
    ル基を形成する酸素原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル
    基の炭素原子はいずれも所望により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で
    代替され、 ＷはＯ、Ｓ、ＣＨ2 又はＨ2 を表し、そして ＵはＯ又はＮのいずれかを表し、但し、 ＵがＯを表す場合には、Ｒ1 は孤立電子対を表し、そしてＲ2 は、Ａｒ基、炭
    素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは
    分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基、及び炭素原子数２ないし６の直鎖若しく
    は分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基からなる群より選択され、前記アルキル
    基又は前記アルケニル基は一つの位置若しくはそれより多い位置にて、Ａｒ基、
    アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル
    基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、炭素原子数２な
    いし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基、カルボニル基、チオカルボニル基
    、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シアノ基、ニ
    トロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒドリル基、
    チオアルキル基、スルホニル基で置換され、そして置換されたアルキル基又はア
    ルケニル基において、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれ
    も所望により、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、Ｏ又はＮＲ3 で代替され、そして ＵがＮを表す場合には、Ｒ1 及びＲ2 は、水素原子、Ａｒ基、炭素原子数３な
    いし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
    キル基、及び炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基からな
    る群より独立して選択され、前記アルキル基又は前記アルケニル基は一つの位置
    若しくはそれより多い位置にて、Ａｒ基、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキ
    ル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖若し
    くは分岐鎖のアルキル基、炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケ
    ニル基、カルボニル基、チオカルボニル基、エステル基、チオエステル基、アル
    コキシ基、アルケノキシ基、シアノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基
    、アミノアルキル基、スルフヒドリル基、チオアルキル基、スルホニル基で置換
    され、そして置換されたアルキル基又はアルケニル基において、前記アルキル基
    又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、Ｏ
    又はＮＲ3 で代替され、 又はＲ1 及びＲ2 は一緒になって、ヘテロ環式環を形成してよい］で表される
    化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル、又は溶媒和物である請求項
    ２０の医薬組成物。
  28. 【請求項２８】 Ａｒがナフチル基、インドリル基、フリル基、チアゾリル
    基、チエニル基、ピリジル基、及びフェニル基からなる群より選択される請求項
    ２７の医薬組成物。
  29. 【請求項２９】 前記ヘテロ環式チオエステル化合物のＮ−結合尿素又はカ
    ルバメートが次式（III ）： 【化８】 ［式中、 Ｅ、Ｆ及びＧは独立して、ＣＨ2 、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、ＮＨ及びＮＲ3 を
    表し、Ｅ、Ｆ及びＧの少なくとも二つはＣＨ2 を表し、 ＸはＯ又はＳのいずれかを表し、 ＹはＺに対する直接結合、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
    キル基、又は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基を表し
    、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの
    位置若しくはそれより多い位置にて、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基
    、チオカルボニル基、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキ
    シ基、シアノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、
    スルフヒドリル基、チオアルキル基、スルホニル基、若しくはカルボニル基を形
    成する酸素原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素
    原子はいずれも所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で代替され、 Ｒ3 は水素原子、炭素原子数１ないし６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素
    原子数３ないし６の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基又はアルキニル基、及び炭素
    原子数１ないし４の架橋アルキル基からなる群より選択され、前記架橋アルキル
    基は、ＮＲ1 の窒素原子から出発し、そして前記アルキル又はアルケニル鎖の一
    つの炭素原子で終わるヘテロ環式環を形成し、そして前記ヘテロ環式環は所望に
    よりＡｒ基に縮合され、 Ａｒは脂環式又は芳香族の、単−、双−又は三環式、炭素−又はヘテロ環式環
    を表し、前記環は非置換又はアルキルアミノ基、アミド基、アミノ基、アミノア
    ルキル基、アゾ基、ベンジルオキシ基、炭素原子数１ないし９の直鎖又は分岐鎖
    のアルキル基、炭素原子数１ないし９のアルコキシ基、炭素原子数２ないし９の
    アルケニルオキシ基、炭素原子数２ないし９の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基、
    炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアル
    ケニル基、カルボニル基、カルボキシ基、シアノ基、ジアゾ基、エステル基、ホ
    ルムアニリド基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、イミノ基、イ
    ソシアノ基、イソニトリロ基、ニトリロ基、ニトロ基、ニトロソ基、フェノキシ
    基、スルフヒドリル基、スルホニルスルホキシ基、チオ基、チオアルキル基、チ
    オカルボニル基、チオシアノ基、チオエステル基、チオホルムアミド基、トリフ
    ルオロメチル基、並びに脂環式構造及び芳香族構造を含むカルボキシル部分及び
    ヘテロ環式部分を包含するが、しかしこれらに限定されない群から独立して選択
    された一つ若しくはそれより多くの置換基（群）により置換されており、個々の
    前記環の大きさは５ないし８員であり、前記ヘテロ環式環は、Ｏ、Ｎ及びＳから
    なる群より独立して選択された１ないし６個のヘテロ原子（群）を含み、そして
    前記芳香族アミン又は第三アルキルアミンは所望により相当するＮ−オキシドに
    酸化され、 Ｚは直接結合、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又
    は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基を表し、前記アル
    キル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの位置若しく
    はそれより多い位置にて、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカル
    ボニル基、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シア
    ノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒド
    リル基、チオアルキル基、スルホニル基、若しくはカルボニル基を形成する酸素
    原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいず
    れも所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で代替され、 Ｃ及びＤは独立して、水素原子、Ａｒ基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しく
    は分岐鎖のアルキル基、又は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
    ケニル基を表し、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所
    望により一つの位置若しくはそれより多い位置にて、炭素原子数３ないし８のシ
    クロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、ヒドロキシ基、
    カルボニル酸素原子、又はＡｒ基で置換され、前記アルキル基、前記アルケニル
    基、前記シクロアルキル基又は前記シクロアルケニル基は所望により、炭素原子
    数１ないし６のアルキル基、炭素原子数２ないし６のアルケニル基、ヒドロキシ
    基、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカルボニル基、エステル基
    、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シアノ基、ニトロ基、イミ
    ノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒドリル基、チオアルキル
    基、又はスルホニル基で置換され、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素
    原子はいずれも所望により一つの位置若しくはそれより多い位置にて、カルボニ
    ル基を形成する酸素原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル
    基の炭素原子はいずれも所望により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で
    代替され、 ＷはＯ、Ｓ、ＣＨ2 又はＨ2 を表し、そして ＵはＯ又はＮのいずれかを表し、但し、 ＵがＯを表す場合には、Ｒ1 は孤立電子対を表し、そしてＲ2 は、Ａｒ基、炭
    素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは
    分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基、及び炭素原子数２ないし６の直鎖若しく
    は分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基からなる群より選択され、前記アルキル
    基又は前記アルケニル基は一つの位置若しくはそれより多い位置にて、Ａｒ基、
    アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル
    基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、炭素原子数２な
    いし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基、カルボニル基、チオカルボニル基
    、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シアノ基、ニ
    トロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒドリル基、
    チオアルキル基、スルホニル基で置換され、そして置換されたアルキル基又はア
    ルケニル基において、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれ
    も所望により、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、Ｏ又はＮＲ3 で代替され、そして ＵがＮを表す場合には、Ｒ1 及びＲ2 は、水素原子、Ａｒ基、炭素原子数３な
    いし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
    キル基、及び炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基からな
    る群より独立して選択され、前記アルキル基又は前記アルケニル基は一つの位置
    若しくはそれより多い位置にて、Ａｒ基、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキ
    ル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖若し
    くは分岐鎖のアルキル基、炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケ
    ニル基、カルボニル基、チオカルボニル基、エステル基、チオエステル基、アル
    コキシ基、アルケノキシ基、シアノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基
    、アミノアルキル基、スルフヒドリル基、チオアルキル基、スルホニル基で置換
    され、そして置換されたアルキル基又はアルケニル基において、前記アルキル基
    又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、Ｏ
    又はＮＲ3 で代替され、 又はＲ1 及びＲ2 は一緒になって、ヘテロ環式環を形成してよい］で表される
    化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル、又は溶媒和物である請求項
    ２０の医薬組成物。
  30. 【請求項３０】 Ａｒがナフチル基、インドリル基、フリル基、チアゾリル
    基、チエニル基、ピリジル基、及びフェニル基からなる群より選択される請求項
    ２９の医薬組成物。
  31. 【請求項３１】 前記ヘテロ環式チオエステル化合物のＮ−結合尿素又はカ
    ルバメートが次式（IV）： 【化９】 ［式中、 ｎは１、２又は３を表し、５ないし７員ヘテロ環式環を形成し、 ＸはＯ又はＳのいずれかを表し、 ＹはＺに対する直接結合、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
    キル基、又は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基を表し
    、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの
    位置若しくはそれより多い位置にて、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基
    、チオカルボニル基、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキ
    シ基、シアノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、
    スルフヒドリル基、チオアルキル基、スルホニル基、若しくはカルボニル基を形
    成する酸素原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素
    原子はいずれも所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で代替され、 Ｒ3 は水素原子、炭素原子数１ないし６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素
    原子数３ないし６の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基又はアルキニル基、及び炭素
    原子数１ないし４の架橋アルキル基からなる群より選択され、前記架橋アルキル
    基は、ＮＲ1 の窒素原子から出発し、そして前記アルキル又はアルケニル鎖の一
    つの炭素原子で終わるヘテロ環式環を形成し、そして前記ヘテロ環式環は所望に
    よりＡｒ基に縮合され、 Ａｒは脂環式又は芳香族の、単−、双−又は三環式、炭素−又はヘテロ環式環
    を表し、前記環は非置換又はアルキルアミノ基、アミド基、アミノ基、アミノア
    ルキル基、アゾ基、ベンジルオキシ基、炭素原子数１ないし９の直鎖又は分岐鎖
    のアルキル基、炭素原子数１ないし９のアルコキシ基、炭素原子数２ないし９の
    アルケニルオキシ基、炭素原子数２ないし９の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基、
    炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアル
    ケニル基、カルボニル基、カルボキシ基、シアノ基、ジアゾ基、エステル基、ホ
    ルムアニリド基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、イミノ基、イ
    ソシアノ基、イソニトリロ基、ニトリロ基、ニトロ基、ニトロソ基、フェノキシ
    基、スルフヒドリル基、スルホニルスルホキシ基、チオ基、チオアルキル基、チ
    オカルボニル基、チオシアノ基、チオエステル基、チオホルムアミド基、トリフ
    ルオロメチル基、並びに脂環式構造及び芳香族構造を含むカルボキシル部分及び
    ヘテロ環式部分を包含するが、しかしこれらに限定されない群から独立して選択
    された一つ若しくはそれより多くの置換基（群）により置換されており、個々の
    前記環の大きさは５ないし８員であり、前記ヘテロ環式環は、Ｏ、Ｎ及びＳから
    なる群より独立して選択された１ないし６個のヘテロ原子（群）を含み、そして
    前記芳香族アミン又は第三アルキルアミンは所望により相当するＮ−オキシドに
    酸化され、 Ｚは直接結合、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又
    は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基を表し、前記アル
    キル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの位置若しく
    はそれより多い位置にて、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカル
    ボニル基、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シア
    ノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒド
    リル基、チオアルキル基、スルホニル基、若しくはカルボニル基を形成する酸素
    原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいず
    れも所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で代替され、 Ｃ及びＤは独立して、水素原子、Ａｒ基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しく
    は分岐鎖のアルキル基、又は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
    ケニル基を表し、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所
    望により一つの位置若しくはそれより多い位置にて、炭素原子数３ないし８のシ
    クロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、ヒドロキシ基、
    カルボニル酸素原子、又はＡｒ基で置換され、前記アルキル基、前記アルケニル
    基、前記シクロアルキル基又は前記シクロアルケニル基は所望により、炭素原子
    数１ないし６のアルキル基、炭素原子数２ないし６のアルケニル基、ヒドロキシ
    基、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカルボニル基、エステル基
    、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シアノ基、ニトロ基、イミ
    ノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒドリル基、チオアルキル
    基、又はスルホニル基で置換され、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素
    原子はいずれも所望により一つの位置若しくはそれより多い位置にて、カルボニ
    ル基を形成する酸素原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル
    基の炭素原子はいずれも所望により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で
    代替され、 ＷはＯ、Ｓ、ＣＨ2 又はＨ2 を表し、そして ＵはＯ又はＮのいずれかを表し、但し、 ＵがＯを表す場合には、Ｒ1 は孤立電子対を表し、そしてＲ2 は、Ａｒ基、炭
    素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは
    分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基、及び炭素原子数２ないし６の直鎖若しく
    は分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基からなる群より選択され、前記アルキル
    基又は前記アルケニル基は一つの位置若しくはそれより多い位置にて、Ａｒ基、
    アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル
    基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、炭素原子数２な
    いし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基、カルボニル基、チオカルボニル基
    、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シアノ基、ニ
    トロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒドリル基、
    チオアルキル基、スルホニル基で置換され、そして置換されたアルキル基又はア
    ルケニル基において、前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれ
    も所望により、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、Ｏ又はＮＲ3 で代替され、そして ＵがＮを表す場合には、Ｒ1 及びＲ2 は、水素原子、Ａｒ基、炭素原子数３な
    いし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
    キル基、及び炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基からな
    る群より独立して選択され、前記アルキル基又は前記アルケニル基は一つの位置
    若しくはそれより多い位置にて、Ａｒ基、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキ
    ル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖若し
    くは分岐鎖のアルキル基、炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケ
    ニル基、カルボニル基、チオカルボニル基、エステル基、チオエステル基、アル
    コキシ基、アルケノキシ基、シアノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基
    、アミノアルキル基、スルフヒドリル基、チオアルキル基、スルホニル基で置換
    され、そして置換されたアルキル基又はアルケニル基において、前記アルキル基
    又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、Ｏ
    又はＮＲ3 で代替され、 又はＲ1 及びＲ2 は一緒になって、ヘテロ環式環を形成してよい］で表される
    化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル、又は溶媒和物である請求項
    ２０の医薬組成物。
  32. 【請求項３２】 Ａｒがナフチル基、インドリル基、フリル基、チアゾリル
    基、チエニル基、ピリジル基、及びフェニル基からなる群より選択される請求項
    ３１の医薬組成物。
  33. 【請求項３３】 式中、 ｎが１又は２を表し、 Ｙが（ＣＨ2 ）2 又は直接結合を表し、 ＺがＣＨを表し、 Ｃが３−ピリジル基、４−メトキシフェニル基、フェニル基又は２−フェニル
    エチル基を表し、 Ｄが水素原子、フェニル基又は２−フェニルエチル基を表し、 Ｒ1 が水素原子を表し、そして Ｒ2 が２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、シクロヘキシル基
    、１−アダマンチル基又はフェニル基を表す請求項３１の医薬組成物。
  34. 【請求項３４】 化合物が、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル−２Ｓ−１−［（２−メチルブチル）カ
    ルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレート、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル−２Ｓ−１−［（１’，１’−ジメチル
    プロピル）カルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレート、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル−２Ｓ−１−［（シクロヘキシル）チオ
    カルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレート、及び その医薬的に許容され得る塩、エステル、又は溶媒和物から選択される請求項
    ３１の医薬組成物。
  35. 【請求項３５】 前記ヘテロ環式チオエステル化合物のＮ−結合尿素又はカ
    ルバメートが次式（Ｖ）： 【化１０】 ［式中、 ＶはＣ、Ｎ又はＳを表し、 Ｙは直接結合、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又
    は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基を表し、前記アル
    キル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの位置若しく
    はそれより多い位置にて、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカル
    ボニル基、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シア
    ノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒド
    リル基、チオアルキル基、スルホニル基、若しくはカルボニル基を形成する酸素
    原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいず
    れも所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で代替され、 Ｒ3 は水素原子、炭素原子数１ないし６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素
    原子数３ないし６の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基又はアルキニル基、及び炭素
    原子数１ないし４の架橋アルキル基からなる群より選択され、前記窒素原子と該
    ヘテロ原子を含む前記アルキル基又は前記アルケニル基の一つの炭素原子との間
    で一つの架橋が形成されることにより環が形成され、前記環は所望によりＡｒ基
    に縮合され、 Ａｒは脂環式又は芳香族の、単−、双−又は三環式、炭素−又はヘテロ環式環
    を表し、前記環は非置換又は一つ若しくはそれより多くの置換基（群）により置
    換されており、個々の前記環の大きさは５ないし８員であり、前記ヘテロ環式環
    は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より独立して選択された１ないし６個のヘテロ原子
    （群）を含み、そして前記芳香族アミン又は第三アルキルアミンは所望により相
    当するＮ−オキシドに酸化され、 Ｚは直接結合、炭素原子数１ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又
    は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基を表し、前記アル
    キル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの位置若しく
    はそれより多い位置にて、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカル
    ボニル基、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シア
    ノ基、ニトロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒド
    リル基、チオアルキル基、スルホニル基、若しくはカルボニル基を形成する酸素
    原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前記アルケニル基の炭素原子はいず
    れも所望によりＯ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2 で代替され、 Ｃ及びＤは独立して、水素原子、Ａｒ基、炭素原子数１ないし６の直鎖若しく
    は分岐鎖のアルキル基、又は炭素原子数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖のアル
    ケニル基を表し、前記アルキル基又は前記アルケニル基は所望により炭素原子数
    ３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、
    ヒドロキシ基、カルボニル酸素原子、及びＡｒ基からなる群より独立して選択さ
    れた一つ又はそれより多くの置換基（群）により置換され、前記アルキル基、前
    記アルケニル基、前記シクロアルキル基又は前記シクロアルケニル基は所望によ
    り、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数２ないし６のアルケニル基
    、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、チオカルボニル基
    、エステル基、チオエステル基、アルコキシ基、アルケノキシ基、シアノ基、ニ
    トロ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、スルフヒドリル基、
    チオアルキル基、又はスルホニル基で置換され、前記アルキル基又は前記アルケ
    ニル基の炭素原子はいずれも所望により一つの位置若しくはそれより多い位置に
    て、カルボニル基を形成する酸素原子で置換され、或いは前記アルキル基又は前
    記アルケニル基の炭素原子はいずれも所望により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ3 、Ｓ、ＳＯ
    又はＳＯ2 で代替され、 Ａ、Ｂ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｕ、Ｗ及びＸは、上記請求項２５において先に定義され
    たものと同じ意味を表す］で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩、
    エステル、又は溶媒和物である請求項２０の医薬組成物。
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