JP2002522482A - 視力及び記憶障害に対する多様な異種原子を有するヘテロサイクリック環化合物のカルボン酸及び同配体 - Google Patents

視力及び記憶障害に対する多様な異種原子を有するヘテロサイクリック環化合物のカルボン酸及び同配体

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サウアー ハンスジョーグ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、多様な（例えば、一つ又は複数の）異種原子をそのヘテロサイクリック環内に有するヘテロサイクリック環化合物のカルボン酸及び同配体と、それらにN-結合したジケト、スルホンアミド、尿素及びカルバミン酸を有するそれらの誘導体が、動物の視力障害を治療、又は視力を改善、又は記憶障害を治療、又は記憶行動を亢進するために有用であることができるとの驚くべき発見に関する。従って、多様な（例えば、一つ又は複数の）異種原子をそのヘテロサイクリック環内に有するヘテロサイクリック環化合物のカルボン酸及び同配体と、それらにN-結合したジケト、スルホンアミド、尿素及びカルバミン酸を有するそれらの誘導体を使用する、新規組成物及び方法が提供される。本発明でのその化合物の好ましい特徴は、それらが何ら有意な免疫抑制活性を有していないことである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 1. 発明の属する技術分野 本発明は、視力喪失を治療し、視力退行を防止し、そして視力再生（視力新
生）を促進するための、低分子量で小分子の誘導体を用いた医薬組成物及びその
方法に関する。
【０００２】 2. 関連技術の説明 視覚系は、眼、眼球付属器官及び視覚路より構成されている。その視覚系の
機能不全は、永久的又は一時的な視力損傷、例えば、一つ又は複数の眼機能の正
常状態からの逸脱に至るかもしれない。視力損傷は、種々の方法で発現し、広汎
な視覚機能不全や障害を含有する。これらの機能不全及び障害は、限定されるこ
となく、部分的又は全体的な視力喪失、遠近の対象物に対する視力補正の必要、
視野の喪失、複視（二重視）をもたないレンズ体の運動障害、損傷又は歪曲され
た色認識、明暗への適応制限、調節の消失、変態性歪曲、両眼の視力障害、順応
麻痺、虹彩麻痺、眼瞼内反、眼瞼外反、流漏、兎眼及び瘢痕を含有する。眼科学
のためのフィジシャンズ・デスク・レファランス（Physician's Desk Reference
, PDR）、第16版、第6巻、：第47頁（1988年）を参照のこと。視覚系は、種々の
眼科障害、疾患、損傷及び遺伝性疾患；[非遺伝性疾患]老化又は変性疾患に関連
した障害；外部の力に起因した眼、頭部又は体の他の部分への物理的傷害に関係
した障害；環境因子による障害；広汎な疾患に起因した障害；及び上記のいずれ
かの組み合わせなどの合併症により影響される。
【０００３】 視覚系は、多数の構成物より成る複雑な系である。視力損傷は、その精密な
環境本態に依存している全ての視覚系、ある一つの構成物又は構成物の何らかの
集合体を含有する。眼は、チン小帯に懸垂され、毛様体により焦点を調節されて
いる水晶体より構成されている。その毛様体は、後眼房を満たし、瞳孔を通って
前眼房に達し、それから主にシュレム管を介して流出する眼房水をまた分泌する
。虹彩は、その中心にある瞳孔を開口し、径サイズを調整することにより眼へ入
力する光量を調節している。視覚映像は、最も視力が鮮明な網膜部位である網膜
中心窩上に、焦点化させられる。結膜は、眼瞼と眼球を一列に並べた粘膜であり
、角膜と重なっている結膜の縁である結膜縁で終わっている。角膜は、眼の線維
外膜の明瞭で透明な前部部分であり、それは光屈折において重要で、結膜上皮と
は多くの点で異なっている上皮細胞で覆われている。
【０００４】 網膜は、最奥部にある眼の光受容体であり、二種類の光受容体：明色光の色
視に責任を負う錐状体と、薄暗い光の下での視力に必須の杆状体を含有する。光
は、角膜、水晶体及び硝子体液をを通過した後、内側から網膜に入る；即ち光は
、最も外側の色素上皮細胞層の真に内側にあり、網膜の外側近くに局在する光受
容体層に最終的に達する前に、神経節細胞、神経線維、内外網状層、内外核層及
び内外部の境界膜を通過する。その色素上皮細胞層は、“血液−網膜”関門を形
成し、眼の外部にある液体や物質への解剖学的バリヤーとして作用し、滋養物、
酸素、ビタミンAのような機能的に有用な物質の源をまた提供すると共に、光受
容体細胞へ分解産物の貪食を供与する。色素上皮と光受容体層との間に解剖学的
連絡は何もなく、ある種の病理学的状態ではその二層は分離する。
【０００５】 杆状体又は錐状体が光で興奮すると、信号は、網膜内部の神経を通って視神
経線維内へ、そして最後には大脳皮質へ伝達される。杆状体及び錐状体の両細胞
は、光暴露に対して分解する分子を含んでおり、その過程で眼から投射している
神経線維を興奮させる。その杆状体内分子は、ロドプシンである。錐状体の三種
の光感受性分子は、集合的にイオドプシンと呼ばれ、ロドプシンとはほんのわず
か異なった成分を有し、各々、赤色、青色又は緑色光で最大に興奮させられる。
【０００６】 杆状体と錐状体は、どちらも活動電位を発生しない。むしろ、杆状体又は錐
状体細胞の外側の光感受性分節で生じた光誘発性の膜の過分極が、その外側分節
から内側分節を通って、電気伝導と言われる電気電圧そのものの直接伝導過程に
よってシナプス体へ伝達される。そのシナプス体での膜電位は、未知の伝達物質
分子の遊離を調節する。杆状体及び錐状体細胞電位は低照度光で脱分極し、伝達
物質遊離率は最大となる。光誘発性過分極は、伝達物質分子の遊離を顕著に減少
させる。
【０００７】 杆状体及び錐状体細胞から遊離された伝達物質は、双極細胞と水平細胞で信
号を誘導する。これら両細胞での信号は、活動電位によってではなく、電気伝導
によりまた伝達される。
【０００８】 杆状体の双極細胞は、50個ほどの杆状体細胞とつながり、一方、矮小で散在
性の双極細胞は、1個又は数個の杆状体細胞と連絡している。脱分極性の双極細
胞は、それが連絡している杆状体又は錐状体が光暴露されると刺激される。伝達
物質分子の遊離は、脱分極性の双極細胞を抑制する。それ故、暗所では、杆状体
及び錐状体が大量の伝達物質分子を分泌し、その脱分極性の双極細胞は抑制され
る。明所においては、杆状体及び錐状体からの伝達物質分子の遊離減少が双極細
胞の抑制を減弱し、結果的に興奮を引き起こす。この方式で、正負の信号は、杆
状体及び錐状体から異なった双極細胞を通って、アマクリン及び神経節細胞へ伝
達されることが可能となる。
【０００９】 それらの名前が暗示している如く、水平細胞は、杆状体、錐状体、他の水平
細胞又は複数の細胞共同体とシナプスを形成している網膜へ水平に投射している
。水平細胞は、光受容体信号の集束化におけるある種の機構に関与していると仮
定されているが、機能は不明である。
【００１０】 全種類の双極細胞は、二つの主要なタイプの神経節細胞と連絡している。Ａ
タイプの神経節細胞は、優先的に杆状体双極細胞に、他方、Ｂタイプの神経節細
胞は、優先的に矮小で散在性の双極細胞と連絡している。Ａタイプの神経節細胞
は、コントラスト、光強度、運動の認知に鋭敏であり、他方、Ｂタイプの神経節
細胞は、色視覚と視力により関連していると考えられる。
【００１１】 水平細胞と同様に、アクマリン細胞は、数個から多数の双極細胞、神経節細
胞及び他のアクマリン細胞などの他細胞と水平にシナプスしている。アクマリン
細胞の機能も、また不明である。
【００１２】 神経節細胞の軸索は、眼の神経線維層内へ信号を運搬する。そこは、軸索が
線維内へ集合し、視神経乳頭でさらに収束し、視神経として眼を出ていく部位で
ある。神経節細胞は、活動電位の形成中に、それらの信号をその視神経を通して
脳へ伝達する。これらの細胞は、たとえ刺激されていない時でさえも、1秒間当
り約5回の平均基礎値で連続的な神経インパルスを伝達する。視覚信号は、神経
節細胞刺激のこの基礎値に重ねられる。それは、その基礎値を上回るインパルス
数を持った興奮性信号、又は基礎値を下回る神経インパルスを有した抑制性信号
のいずれかである。
【００１３】 中枢神経系の一部として、眼は、幾つかの方法で脳の付属器官である；例え
ば、眼の再生は、能力的に限定されている。この限定された再生能力は、視力を
改善する挑戦的課題、視覚系の機能不全の回復及び/又は眼科疾患の治療又は予
防を更に複雑化させている。多くの他の疾患と同様に、多くの眼疾患、例えば網
膜傷害、網膜虚血誘発性眼障害、老化性の黄班変性、フリーラジカル誘発性眼疾
患は、全く治療不可能であると考えられている。他の眼疾患、例えば、永久的な
視力障害を生じる疾患は、成功度合いが異なっている眼の補助装置や手術によっ
てのみ矯正される。
【００１４】 免疫抑制剤FK506、ラパマイシン及びサイクロスポリンは、T細胞特異的な免
疫抑制剤として公知であり、自己免疫、移植又は移植片拒絶、炎症、アレルギー
反応、他の自己免疫性又は免疫介在性疾患及び感染症に対して有効である。サイ
クロスポリン、FK506、ラパマイシン、ブスピロン、スピペロン及び/又はそれら
の誘導体の適用は、これらタイプの幾つかの眼疾患を治療する上で効果的である
ことが公示されている。数種の眼科疾患又は視力上の問題は、自己免疫及び免疫
学的に介在される活性と関連していることが知られている；それ故、免疫調節性
化合物が、それらタイプの眼科疾患又は視力上の問題を治療するための薬効を証
明することが期待されている。
【００１５】 眼科疾患の治療におけるFK506、ラパマイシン及び関連薬剤の効果は、幾報
かの米国特許［ゴレットら、米国特許第5,532,248号明細書；望月（Mochizuki）
ら、米国特許第5,514,686号明細書；ラリーら、米国特許第5,457,111号明細書；
ラッソーら、米国特許第5,441,937号明細書；カルカーニ、米国特許第5,387,589
号明細書；朝倉（Asakura）ら、米国特許第5,368,865号明細書；ゴレットら、米
国特許第5,258,389号明細書；アーミステッドら、米国特許第5,192,773号明細書
；ゴレットら、米国特許第5,189,042号明細書；及びフェール（Fehr）、米国特
許第5,011,844号明細書］に公示されている。これらの特許は、FK506又はラパマ
イシン関連化合物を請求し、FK506及びラパマイシンの公知の免疫抑制効果と関
連して、眼科疾患の治療におけるFK506又はラパマイシン関連化合物の既知の使
用を公示している。これら特許の中で公示された化合物は、比較的大型である。
更に、その引用された特許は、FK506及びラパマイシンの薬効が公知である、自
己免疫又は関連疾患あるいは免疫学的に介在される疾病を治療することに限定さ
れた、免疫調節性化合物に関する。
【００１６】 他の米国特許は、サイクロスポリン、スピペロン、ブスピロン及びそれらの
誘導体、そして他の免疫抑制性化合物の眼科疾病の治療に対する使用を公示して
いる[シャープら、米国特許第5,703,088号明細書；シャープら、米国特許第5,69
3,645号明細書；サリバン、米国特許第5,688,765号明細書；サリバン、米国特許
第5,620,921号明細書；シャープら、米国特許第5,574,041号明細書；エバーレ、
米国特許第5,284,826号明細書；シャープら、米国特許第5,244,902号明細書；Ch
iouら、米国特許第5,198,454号明細書及び第5,194,434号明細書；及びカスワン
、米国特許第4,839,342号明細書]。これらの特許はまた、自己免疫疾患を治療す
るために有用な化合物に関係し、眼の炎症及び他の免疫学的に介在される眼科疾
患を治療するための、サイクロスポリン、スピペロン、ブスピロン及びそれらの
誘導体、そして他の免疫抑制性化合物の公知の使用に関する。
【００１７】 先行する技術の中で公示された免疫抑制性化合物は、その定義に基づいて免
疫系を抑制し、そして又毒性のある副作用を発現する。従って、視力を改善し、
視力障害又は視覚系不全を予防し、治療し、及び/又は修復する；そして眼科疾
患を予防し、治療し、及び/又は解決する非免疫抑制剤で小分子化合物、そして
そのような化合物の使用に対する組成物及び方法が必要とされている。
【００１８】 創傷治癒（外傷又は手術による）を可能にする、又は促進することに対する
使用方法を公示している非免疫抑制性化合物に関して、多くの特許がある；眼内
圧の調節（度々緑内障から生じる）；網膜神経への損傷又は外傷、網膜神経節細
胞への損傷又は外傷、そして黄班変性を含む神経変性性眼疾患の調節；神経突起
成長の刺激；フリーラジカルによる酸化的損傷の防止又は減弱；そして、低血流
に起因した消費産物の除去障害と同様な、酸素及び栄養物の供給障害の治療。こ
れらの非免疫抑制性物質は、二つの一般的な分類：蛋白質、糖蛋白質、ペプチド
、ホルモン、及び成長因子などの自然界に存在する分子；そして合成分子のどち
らか一方に当てはまる。
【００１９】 天然の非免疫抑制性分子の中で、数種のホルモン、成長因子、及び信号伝達
分子は、その特殊な分子が成熟固体で自然に産生されないような特異的細胞を標
的にすると同様に、自然産生量へのそれらの分子の添加物としての使用のために
特許化されている。これらの特許は、眼病の症状を減弱又は防止するための、あ
るいは視力喪失を阻止又は回復させるための使用方法を、一般的に請求している
。
【００２０】 特異的に、ルイスらは、米国特許第5,736,516号明細書及び第5,641,749号明
細書の中で、緑内障による網膜神経（例えば、光受容体）及び網膜神経節の変性
、あるいは他の変性性又は外傷性網膜疾患又は傷害を阻止又は回復させるための
、グリア細胞株由来神経栄養因子（GDNF）の使用を公示している。オブライエン
らは、米国特許第5,714,459号明細書及び第5,700,909号明細書の中で、神経突起
の成長を刺激し、髄鞘形成を増加するための、糖蛋白質サポニン及びその誘導体
の使用を公示している。網膜神経の変性を阻止し、又は回復させるため、ラヴェ
イルらは、米国特許第5,667,968号明細書の中で、脳由来神経栄養因子、毛様体
神経栄養因子、ニューロトロフィン−3又はニューロトロフィン−4、酸性又は塩
基性線維芽細胞成長因子、インターロイキン、腫瘍壊死因子−α、インスリン様
成長因子−2、及び他の成長因子を含む多様な神経栄養蛋白質の使用を公示して
いる。ウォンらは、米国特許第5,632,984号明細書の中で、出血を減少し、血管
新生を制限することにより、黄班変性を治療するためのインターフェロン、特に
インターフェロンα−2aの使用を公示している。最後に、ウォーレスらは、米国
特許第5,441,937号明細書の中で、毛様体神経節及び副交感神経細胞の機能を維
持するための、肺由来神経栄養因子（NTF）の使用を公示している。
【００２１】 特殊な細胞株に由来する因子の重要な特徴は、それらの特殊細胞株又は組織
への局在である；これら分子の全身投与は、これら分子をコード化している遺伝
子が不活性化している細胞株において、故意的ではない、潜在的に危険な事実上
の効果を顕在化させることだろう。同様に、ホルモン及び成長因子は、しばしば
多くの細胞株において大量の遺伝子を活性化させる；これら分子の非局所的投与
は、ここでもまた、不適切で、潜在的に危険な事実上の反応を引き起こすことだ
ろう。
【００２２】 合成分子の分類の中で、特許化された化合物の大半は、免疫抑制性であり、
上述した如く、炎症、自己免疫そしてアレルギー反応の治療における使用を公示
している。他の少数の化合物は、非免疫抑制性であり、そのほとんどは、それら
の抗酸化剤特性に基づいた細胞変性の治療能力を、そしてある場合には、細胞再
生の促進能力を請求している。
【００２３】 ソー（Tso）らの米国特許第5,527,533号明細書は、フリーラジカルの存在に
起因する光受容体損傷を防止又は減少させる、カロチノイド系抗酸化剤であるア
スタキサンチンの使用を、特異的に公示している。同様に、バブコックらの米国
特許第5,252,319号明細書は、眼疾患及び外傷を治療するために、酸化的損傷に
対する抵抗性を増大させる、抗酸化剤であるアミノステロイドの使用を公示して
いる。フリーマンの米国特許第5,468,752号明細書は、異常に上昇した眼内圧を
減少させるため、抗ウイルス剤のフォスフォニルメトキシアルキルシトシンの使
用を公示している。
【００２４】 ハミルトンとスタイナーは、米国特許第5,614,547号明細書の中で、免疫抑
制効果を有さずにイミュノフィリンFKBP12に結合し、神経成長を刺激する新規ピ
ロリジンカルボン酸化合物を公示している。思いがけないことに、これらの非免
疫抑制性化合物は、視力の改善を促進し、眼科疾患を改善することが発見されて
いる。そうであるにも拘わらず、それら新規低分子構造と非免疫抑制特性は、そ
れら化合物を従来の技術の中で見出されたFK506及び関連した免疫抑制性化合物
から区別している。
【００２５】 更に、これら化合物は、それらの新規低分子構造と一般的な全身効果の欠如
により、視力障害を治療するために用いられる非免疫抑制性化合物から区別され
ることができる。天然に産生されるホルモン、成長因子、サイトカイン及び信号
伝達分子は、一般的に多機能型であり、多様な細胞株で多くの遺伝子を活性化す
る。かくて、当該化合物は、全身投与による思いがけない潜在的で危険な副作用
を無効にすることはない。同様に、当該化合物はまた、ある細胞株に特異的な分
子をその分子を自然産生しない他の細胞株に導入することによる、潜在的で思い
がけない副作用を避け得る。
【００２６】 発明の要約 本発明は、多様な（例えば、一つ又は複数の）異種原子をそのヘテロサイク
リック環内に有するヘテロサイクリック環化合物のカルボン酸及び同配体と、そ
れらにN-結合したジケト、スルホンアミド、尿素及びカルバミン酸を有するそれ
らの誘導体が、動物の視力障害を治療、又は視力を改善、又は記憶障害を治療、
又は記憶行動を亢進するために有用であることができるとの驚くべき発見に関す
る。従って、多様な（例えば、一つ又は複数の）異種原子をそのヘテロサイクリ
ック環内に有するヘテロサイクリック環化合物のカルボン酸及び同配体と、それ
らにN-結合したジケト、スルホンアミド、尿素及びカルバミン酸を有するそれら
の誘導体を使用する、新規組成物及び方法が提供される。本発明でのその化合物
の好ましい特徴は、それらが何ら有意な免疫抑制活性を有していないことである
。
【００２７】 この発明の好ましい具体的内容は、以下の化学式（Ｉ）を有する化合物を含
む方法と組成物を含有する：
【００２８】
【化７】 そこで、 Ｘ, Ｙ及びＺは、これら全てがＣではなく、Ｃ, Ｏ, Ｓ又はＮより構成さ
れるグループから自由に選択される； ｎは、1-3である； Ａは、Ｌ1, Ｌ2, Ｌ3又はＬ4より構成されるグループから選択される， そこで、
【００２９】
【化８】 Ｒ1及びＥは、水素、Ｃ1-Ｃ9直鎖又は分枝鎖アルキルあるいはアルケニル、
Ｃ2-Ｃ9直鎖又は分枝鎖アルケニル、アリル、ヘテロアリル、カルボサイクル及
びヘテロサイクルより構成されるグループから、自由に選択される; Ｒ2は、カルボン酸又はカルボン酸同配体である； その中で、上述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、ヘテロアリ
ル、カルボサイクル、ヘテロサイクル又はカルボン酸同配体は、Ｒ3から選択さ
れた一つ又は複数の置換基で任意に置換されている；そこで Ｒ3は、水素、ハイドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキ
シ、アルケノキシ、アルキルアリロキシ、アリロキシ、アリルアルキロキシ、シ
アノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフハイドリル、
チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ1-Ｃ6直鎖又は分枝鎖アルキル、
Ｃ2-Ｃ6直鎖又は分枝鎖アルケニルあるいはアルキニル、アリル、ヘテロアリル
、カルボサイクル、ヘテロサイクル、またはR4が、水素又はＣ1-Ｃ9直鎖又は分
枝鎖アルキルあるいはアルケニルであるＣＯ2Ｒ4；あるいは医薬品として許容し
得る、それからの塩、エステル又は溶媒化合物である。
【００３０】 この発明の特に好ましい具体的内容は、Ｒ2が、以下のグループから選択さ
れることである：
【００３１】
【化９】 そこで、前述の環構造の原子は、Ｒ3により一つ又は複数の部位で任意に置換さ
れることができる、 そこで、 Ｒ3は、水素、ハイドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキ
シ、アルケノキシ、アルキルアリロキシ、アリロキシ、アリルアルキロキシ、シ
アノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフハイドリル、
チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ1-Ｃ6直鎖又は分枝鎖アルキル、
Ｃ2-Ｃ6直鎖又は分枝鎖アルケニルあるいはアルキニル、アリル、ヘテロアリル
、カルボサイクル、ヘテロサイクル、またはR4が、水素あるいはＣ1-Ｃ9直鎖又
は分枝鎖アルキルあるいはアルケニルであるＣＯ2Ｒ4である。
【００３２】 この発明の別に好ましい具体的内容は、Ｒ2が、-ＣＯＯＨ, -ＳＯ3Ｈ, ＳＯ 2 ＨＮＲ3, -ＰＯ2 (Ｒ3)2, -ＣＮ, -ＰＯ3(Ｒ3)2, -ＯＲ3, -ＳＲ3, -ＮＨＣＯ
Ｒ3, -Ｎ(Ｒ3)2, -ＣＯＮ(Ｒ3)2, -ＣＯＮＨ(Ｏ)Ｒ3, -ＣＯＮＨＮＨＳＯ2Ｒ3,
-ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ3, -ＣＯＮＲ3ＣＮより構成されるグループから、選択される
ことである。
【００３３】 ［定義］ “眼”は、人及び他の動物における視力に責任を有する解剖学的構造物を指
し、以下の解剖学的構造物を限定されることなく取り囲んでいる：水晶体、硝子
体、毛様体、後眼房、前眼房、瞳孔、角膜、虹彩、シュレム管、チン小帯、縁、
結膜、脈絡膜、網膜、網膜中心管、視神経、中心窩、黄班及び強膜。
【００３４】 “アルキル”とは、指定数の炭素原子を含む分岐又は非分岐飽和炭化水素鎖
を意味する。例えば、Ｃ1-Ｃ6直線状又は分枝状アルキル炭化水素鎖は、1-6個の
炭素原子を含有し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、tert-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、その他同類のものなどの置換
基を限定されずに含む。“アルキル”は、上述したアルキルの炭素原子のいずれ
かがＯ, ＮＨ, Ｓ又はＳＯ2で任意に置換されている炭化水素鎖にも関係するこ
とができるとの内容は、本発明にまた包含されるものである。例えば、ｎ-ペン
チルの2位の炭素原子は、プロピルオキシメチルを形成するため、Ｏで置換され
ることが可能である。
【００３５】 “アルケニル”とは、指定数の炭素原子を含む分岐又は非分岐不飽和炭化水
素鎖を意味する。例えば、Ｃ2-Ｃ6直線状又は分枝状アルケニル炭化水素鎖は、
少なくとも一つの二重結合を有する2-6個の炭素原子を含有し、エテニル、プロ
ペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、tert-ブテニル、ｎ-ペンテ
ニル、ｎ-ヘキセニル、その他同類のものなどの置換基を限定されずに含む。“
アルケニル”は、上述したアルケニルの炭素原子のいずれかがＯ, ＮＨ, Ｓ又は
ＳＯ2で任意に置換されている不飽和炭化水素鎖にも関係することができるとの
内容は、本発明にまた包含されるものである。例えば、4-ペンテンの2位の炭素
原子は、（2-プロペン）オキシメチルを形成するため、Ｏで置換されることが可
能である。
【００３６】 “アルコキシ”とは、Ｒがこの中で定義されたアルキルである-ＯＲグルー
プを意味する。好ましくは、Ｒが1-6個の炭素原子を含む、分岐又は非分岐飽和
炭化水素鎖である。
【００３７】 “アリル、ヘテロアリル、カルボサイクル又はヘテロサイクル”とは、サイ
クリック又は融合サイクリック環を意味し、環の一つ又は複数の位置が、水素、
ハイドロキシ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ニ
トロソ、ニトリロ、イソニトリロ、イミノ、アゾ、ジアゾ、スルホニル、スルフ
ハイドリル、スルホキシ、チオ、チオカルボニル、チオシアノ、ホルマニリド、
チオホルマミド、スルフハイドリル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル
、アルコキシ、アルケノキシ、アルキルアリロキシ、アリロキシ、アリルアルキ
ロキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、チオアルキル、アルキルチオ、Ｃ1-
Ｃ6直鎖又は分枝鎖アルキル、C2-C6直鎖又は分枝鎖アルケニルあるいはアルキニ
ル、アリル、ヘテロアリル、カルボサイクル、ヘテロサイクル、またはR4が、水
素又はＣ1-Ｃ9直鎖又は分枝鎖アルキルでカルボサイクリック及びヘテロサイク
リック部分であるＣＯ2Ｒ4で非置換又は置換されているかのいずれかである、モ
ノ-、ビ-又はトリサイクリック、カルボ-又はヘテロサイクリック環を含有する
。カルボサイクリック部分は、アリサイクリック及び芳香族構造を含む；その中
で、個々の環サイズは、5-8員環である；その中で、ヘテロサイクリック環は、
Ｏ, Ｎ又はＳより構成されるグループから選択される1-4個の異種原子を含有す
る;その中で、芳香族又は三級アルキルアミンは、任意に相当するＮ-オキサイド
に酸化される。有用なアルキルグループの例は、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ｎ-ペンチル、2-メチルペンチル、その他同
類のものなどを限定されずに含有する。有用なカルボサイクリック及びヘテロサ
イクリック部分の例は、フェニール、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレ
ニル、フルオレニル、アンスラセニル、インドリル、インドリニル、ベンゾフラ
ニル、ベンゾチオフェニール、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチア
ゾリル、テトラハイドロフラニル、テトラハイドロピラニル、ピリジル、ピロリ
ル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プイニル、キノリニル、イソキ
ノリニル、テトラハイドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニール
、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾ
リル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、
ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、イン
ドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラハ
イドロイソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリ
ニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルボゾリル、アクリジニル、フェナジ
ニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、及びアダマンチルを制限なく含有
する。
【００３８】 “ハロ”とは、少なくとも一つのフッ素、塩素、臭素又はヨー素部分を意味
する。
【００３９】 “医薬品として許容し得る塩、エステル又は溶媒化合物”とは、望ましい薬
理学的活性を有し、生物学的にも他の方法でも望ましくないことのない申請化合
物の塩、エステル又は溶媒化合物を指す。塩、エステル又は溶媒化合物は、酢酸
、アジピン酸、アルギン酸、アスパルギン酸、安息香酸、ベンゾールスルホン酸
、重硫酸、酪酸、クエン酸、樟脳酸、カンクルスルホン酸、サイクロペンタンプ
ロピオン酸、重グルコン酸、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸、フマール酸、グ
ルコヘプタン酸、グルコン酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサ
ン酸、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、2-ハイドロキシエタンスルホン酸、乳酸、
マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフチル酸、2-ナフタレン硫酸、ニコチン酸、
オキザル酸、硫酸、チオシアン酸、トシル酸及びウンデカン酸などの無機酸又は
有機酸で形成されることが可能である。塩基性塩、エステル又は溶媒化合物は、
アンモニウム塩、リチウム、ナトリウム及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、
カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ性土類金属塩、ジサイクロヘキ
シラミン塩、Ｎ-メチル-Ｄ-グルカミンなどの有機塩基塩、およびアルギニン、
リジンなどのアミノ酸塩等を含有する。また塩基性の窒素含有グループは、１）
メチル、エチル、プロピル及び塩化ブチル、臭化物そしてヨウ化物などの低級ア
ルキルハロゲン化物；２）ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸など
のジアルキル硫酸；３）一個又は複数のクロライド、臭化物そしてヨウ化物など
のハロゲン化物で置換された、デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリル
等の長鎖ハロゲン化物；４）ベンジル及びフェネチルブロマイドなどのアリル又
はアラルキルハロゲン化物といった試薬で、四分割されることが可能である。
【００４０】 本発明の化合物は、少なくとも一個の非対称中心を持ち、立体異性体の混合
物あるいは個別の鏡像異性体又はジアステレオマーとして、製造されることがで
きる。その個々の立体異性体は、光学活性のある出発原料を用い、合成のある適
当な段階での中間代謝物のラセミ又は非ラセミ混合物を分解することにより、あ
るいは式（Ｉ）の化合物の分解によって得られることができる。立体異性体の混
合物（ラセミ及び非ラセミ）と同様に、その個々の立体異性体は、本発明に包含
される。式（Ｉ）の1位でのＳ-立体異性体は、本発明で最も優先される具体的項
目である。
【００４１】 “立体異性体”とは、原子が空間に配列された方向でのみ異なっている異性
体を指す。
【００４２】 “異性体”とは、同一の分子式を有する異なった化合物であり、例えば、環
部分の（イソ）インドール及び他の異性体形などの環異性体を含有する。
【００４３】 “鏡像異性体”とは、二重重ね不能な相互の鏡像である立体異性体の対称を
指す。
【００４４】 “ジアステレオアイソマー”とは、相互の鏡像ではない立体異性体を指す。
【００４５】 “ラセミ混合物”とは、個々の光学異性体を等量づつ含有する混合物を意味
する。“非ラセミ混合物”は、個々の鏡像異性体又は立体異性体を非等量に含有
する混合物である。
【００４６】 “同配体”とは、異なった分子式を持つ異なった化合物であるが、同一又は
同様な特性を有している。例えば、テトラゾールは、たとえそれら両者が非常に
異なった分子式を有していようとも、カルボン酸の特性を模倣している限り、カ
ルボン酸の同配体である。テトラゾールは、カルボン酸の多くの可能な同配体置
換の一つである。本発明が包含する他のカルボン酸同配体は、-ＣＯＯＨ, -ＳＯ 3 Ｈ, ＳＯ2ＨＮＲ3, -ＰＯ2 (Ｒ3)2, -ＣＮ, -ＰＯ3(Ｒ3)2, -ＯＲ3, -ＳＲ3, -
ＮＨＣＯＲ3, -Ｎ(Ｒ3)2, -ＣＯＮ(Ｒ3)2, -ＣＯＮＨ(Ｏ)Ｒ3, -ＣＯＮＨＮＨＳ
Ｏ2Ｒ3, -ＣＯＨＮＳＯ2Ｒ3及び-ＣＯＮＲ3ＣＮを含有する。
【００４７】 加えて、カルボン酸同配体は、上述した環構造の原子のいずれかが、一個又
は複数の位置で任意に置換されている化学的に安定な酸化状態において、ＣＨ2,
Ｏ, Ｓ又はＮのいずれかの組み合わせを含む、5-7員環のカルボサイクル又はヘ
テロサイクルを含有することができる。以下の構造は、本発明で包含される、優
先的なカルボサイクリック及びヘテロサイクリック同配体の限定されない例であ
る。
【化１０】 そこで、上述の環構造の原子は、一個又は複数の位置をＲ3で任意に置換される
ことができる。本発明は、化学的置換基がカルボン酸同配体に加えられ、当該化
合物がカルボン酸同配体の特性を保有している時、それらを包含する。 本発明は、カルボン酸同配体がＲ3から選択された一個又は複数の部分で任意に
置換され、その置換が当該化合物のカルボン酸同配体特性を排除できない時、そ
れらを包含する。本発明は、カルボサイクリック又はヘテロサイクリック同配体
への一個又は複数のＲ3置換基の配位が、仮に当該化合物のカルボン酸同配体特
性を喪失させるとするならば、当該化合物のカルボン酸同配体特性を保持してい
る、又はその特性に欠かせない原子部位には、それら配位が存在しないことを包
含する。
【００４８】 本特許申請書の中で、特別に例示又は記載されていない他のカルボン酸同配
体も、また本発明に包含される。
【００４９】 この中で使用されている用語の“治療”とは、動物、特にヒトにおける病気
及び/又はその状態のどんな治療をも包含し、以下の内容を指す： （１）病気及び/又はその状態であると未だ診断されていないが、罹患する
可能性が高いとみなされる患者における病気及び/又はその状態の発症を予防す
る； （２）病気及び/又はその状態の発症を停止させる等により、病気及び/又は
その状態を抑制する；又は （３）病気及び/又はその状態を退行させる等により、病気及び/又はその状
態を軽減させる。
【００５０】 本発明の化合物の命名に使用された体系は、使用例として式Ｉの化合物を用
いて、以下に示されている。
【００５１】 本発明の化合物、特にその中で、ｎは1、ＸはＯ、Ｄは化学結合、Ｒ1は1,1,
ジメチルプロピル、そしてＲ2は-ＣＮである式Ｉは、(2S)-1-(1,2-ジオキソ-3,3
-ジメチルペンチル)-2-ピロリジンカルボニトリルと命名される。
【００５２】 “記憶行動の亢進”とは、過去の経験、知識、アイデア、感動、思考又は印
象を登録し、保有し、又は喚起するための精神能力を改善し、又は増大すること
を指す。
【００５３】 “記憶障害”とは、過去の経験、知識、アイデア、感動、思考又は印象の精
神的記銘、保持又は再生の消失を指す。記憶障害は、短期及び長期間の情報保持
、空間的関係能力、記憶（リハーサル）戦略、そして言語想起及び形成に影響す
る。記憶障害の共通の原因には、老化、重篤な頭部外傷、脳の酸素欠乏又は虚血
、アルコール性栄養疾患及び薬物中毒などがある。記憶障害例は、限定されるこ
となく、良性の忘却、健忘及び記憶欠損が存在している何らかの疾患、例えば、
コルサコフの健忘精神病、痴呆及び学習障害等を含有する。
【００５４】 “視力新生因子”又は“視力新生剤”とは、視力喪失を治療し、視力退行を
防止し、又は視力再生を促進するために有用な化合物を指す。
【００５５】 “視力新生”とは、視力喪失を治療し、視力退行を防止し、又は視力再生を
促進するその過程を指す。
【００５６】 “眼科学の（ophthalmological）”とは、限定されることなく、眼について
の又は眼に関する何物をも指し、“眼の（ocular）”、“眼の（ophthalmic）”
、“眼科学の（ophthalmologic）”及び他の類縁語と、制限されること無く交換
して使用可能である。
【００５７】 “視力退行の防止“とは、視力に影響する変性性疾患を有している、又は視
力に影響する新規変性性疾患を発症する危険性があると新たに診断された患者の
視力退行を予防する能力、そして視力に影響する変性性疾患に既に罹患している
、又はその症状を有している患者における視力の更なる低下を防止する能力を指
す。
【００５８】 “視力再生の促進”とは、何らかの眼科疾患、疾病又は傷害の存否に拘わら
ず、視力を改善又は亢進する方法で、視覚系の一つ又は複数の構成要素の回復を
維持、改善、刺激又は促進する、あるいはそれらを復活させることを指す。
【００５９】 “治療”とは、以下の内容を指す： （１）病気及び/又はその状態であると未だ診断されていないが、罹患する
可能性が高いとみなされる患者における病気及び/又はその状態の発症を予防す
る； （２）病気及び/又はその状態の発症を停止させる等により、病気及び/又は
その状態を抑制する；又は （３）病気及び/又はその状態を退行させる等により、病気及び/又はその状
態を軽減させる。
【００６０】 “視力”とは、像を情報処理するための人及び他の動物の能力を指し、“視
覚（sight）”、“見ること（seeing）”又は他の類縁語と、制限されることな
く交換して使用可能である。
【００６１】 “視力障害”とは、視力損傷、眼窩疾患、涙分泌器官の障害、眼瞼障害、結
膜障害、角膜障害、白内障、眼球血管膜障害、網膜障害、視神経又は視覚路障害
、フリーラジカル誘発性眼疾患及び疾病、免疫学的に介在される眼疾患及び疾病
、眼外傷、及び眼病、眼疾患又は眼外傷の症状及び合併症を制限されることなく
含有し、視力に影響するどのような疾患をも指す。
【００６２】 “視力損傷“とは、視力（例えば、両眼の、中心性の、末梢性の、暗順応の
）、遠近の事物に対する視力、視野、眼球運動、色認識、明暗への適応、順応、
光屈折及び流涙における、限定されることのない障害又は低下を含む視力の何ら
かの機能不全を指す。眼科学のためのフィジシャンズ・デスク・レファランス（
Physician's Desk Reference, PDR）、第16版、第6巻、：第47頁（1988年）を参
照のこと。
【００６３】 [本発明の方法] 本発明は、誘導体の効果的用量を投与された上述の動物において、視力障害
を治療し、視力を改善し、記憶障害を治療し、又は記憶行動を促進するための方
法に関する。
【００６４】 本発明の方法は、視力障害、疾病、外傷及び合併症に限定されずに、遺伝性
疾患；老化性又は退行性視力疾患に関連した障害；外部の力に起因した眼、頭部
又は体の他の部分への物理的傷害に関係している視力障害；環境因子による視力
障害；広汎な疾患に起因した視力障害；及び上記のいずれかの組み合わせを含む
種々の眼疾患を治療するために特に有用である。
【００６５】 本発明の組成物及び方法は、限定されることなく、視力を改善するため、あ
るいは永久的及び一時的視力損傷を含む視力（眼の）損傷又は視覚系の機能不全
を正常化し、治療し、又は予防するために特に有用である。本発明はまた、眼科
疾患及び障害を予防及び治療し、損傷及び傷害された眼を治療し、そして視力低
下、視力喪失又は像を見たり、情報処理するための能力低下、そして同様に誘発
される症状や合併症を結果的に引き起こす疾病、疾患及び外傷を、予防および治
療することにおいて有用である。本発明の組成物および方法により治療又は予防
される眼疾病及び疾患は、それら疾病及び疾患の成因に制限されるものではない
。従って、その組成物及び方法は、疾病又は疾患が他の何らかの影響と同様に、
遺伝性又は環境性因子により引き起こされたとしても、適用可能である。本発明
の組成物及び方法は、以下の全てに、制限なく関連した視覚上の問題又は視力喪
失又は視力低下に対して特に有用である：老化、細胞性又は生理的変性、中枢神
経系又は神経学的疾患、血管奇形、筋肉奇形、そして有害な環境条件又は物質へ
の暴露。
【００６６】 本発明の組成物及び方法は、視力損傷を正常化し、治療又は改善することに
おいて、制限されることなく特に有用である。異なった程度をもった視力損傷は
、（１）遠近位の事物に対する視力；（２）視野；そして（３）複視のない眼球
運動を含む、眼の一つ又は複数の機能が正常状態から逸脱して発生する。眼科学
のためのフィジシャンズ・デスク・レファランス（Physician's Desk Reference
, PDR）、第16版、第6巻、：第47頁（1988年）を参照のこと。視力は、それら全
ての三機能を整合すること無しには不完全である。
【００６７】 上述された使用の組成物及び方法は、限定されることなく、色認識、明暗へ
の適応、順応、変態及び両眼視界を含む他の眼機能を正常化し、治療又は改善す
る上においてまた有用である。その組成物及び方法の使用は、制限なしに、順応
麻痺、虹彩麻痺、眼瞼内反、眼瞼外反、流漏、兎眼、瘢痕、硝子体混濁、非反応
性瞳孔、角膜又は他の媒体の光散乱障害、そして眼窩の永久的不具を含む眼障害
を治療し、正常化又は予防する上で特に有用である。
【００６８】 本発明の組成物及び方法の使用は、視力を改善し、視力喪失を治療すること
においてまた高度に有用である。些少な欠損から完全な欠損までの視界欠損は、
上述した組成物及び方法を用いて、治療又は予防されることが可能である。視力
は、本発明の組成物及び方法を用いて、眼疾患、疾病及び外傷を治療することに
より改善可能である。しかしながら、その組成物及び方法を用いた視力の改善は
、限定されることはなく、そのようないずれの疾患、疾病又は外傷が存在しない
状態でも行われることが可能である。
【００６９】 本発明の組成物及び方法は、次の制限されない模範的な疾病及び疾患、そし
てそこから起こる症状及び合併症の治療又は予防にまた有用である。
【００７０】 視力障害は、以下の内容を制限されずに含有する： 遠近の事物に対する視力、視野及び眼球運動の喪失などの視力損傷； 眼窩蜂巣炎、眼窩骨膜蜂巣炎、海綿静脈洞血栓症及び眼球突出症（突出）な
どの眼窩損傷； 涙道狭窄症、先天性涙道狭窄症及び涙嚢炎（急性又は慢性）などの涙器障害
； 眼瞼浮腫、眼瞼炎、眼瞼下垂、ベル麻痺、眼瞼痙攣、麦粒腫（ものもらい）
、外麦粒腫、内麦粒腫（マイボーム麦粒腫）、霰粒腫、眼瞼内反（眼瞼内転）、
眼瞼外反（眼瞼外転）、腫瘍（良性及び悪性）、黄色腫、基底細胞癌、扁平上皮
癌、マイボーム腺癌及び黒色腫などの眼瞼障害； 瞼裂班、翼状片及び他の新生物、急性結膜炎、慢性結膜炎、成人淋菌性結膜
炎、新生結膜炎、トラコーマ（顆粒性結膜炎又はエジプト眼炎）、封入体性結膜
炎（封入体膿漏又はプール結膜炎）、新生児封入体結膜炎、成人封入体結膜炎、
春季カタル、乾性角結膜炎（乾性角膜炎又はドライアイ症候群）、上強膜炎、強
膜炎、瘢痕性類天疱瘡（眼瘢痕性類天疱瘡又は良性粘膜類天疱瘡）、そして結膜
下出血などの結膜障害； 点状表層角膜炎、角膜潰瘍、無痛潰瘍、再発性角膜びらん、角膜上皮性基底
膜異栄養症、角膜上皮性異栄養症、単純ヘルペス性角膜炎（単純ヘルペス角結膜
炎）、樹枝状角膜炎、円板状角膜炎、眼帯状ヘルペス、フリクテン性角結膜炎（
フリクテン又は湿疹性結膜炎）、角膜実質炎（実質性角膜炎）、辺縁潰瘍性角膜
炎（辺縁性角膜溶解又は辺縁性リューマチ性潰瘍）、角膜軟化症（乾燥性角膜炎
）、眼球乾燥症、円錐角膜、水疱性角膜症などの角膜障害； 発育異常又は先天性の白内障、若年性又は成人の白内障、核性白内障、後嚢
下白内障を含有する白内障； ブドウ膜炎（眼球血管膜又は網膜の炎症）、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ
膜炎、後部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、脈絡膜炎、強直性脊椎炎、ライター
症候群、周辺性ブドウ膜炎、トキソプラズマ症、サイトメガロウィルス（CMV）
、急性網膜壊死、トキソカラ症、Birdshot脈絡膜症、ヒストプラズマ症（推定眼
ヒストプラズマ症候群）、ベーチェット症候群、交感性眼炎、フォークト・小柳
・原田症候群、サルコイドーシス、小神経膠腫症、大細胞リンパ腫、梅毒、結核
、若年性慢性関節リウマチ、眼内炎、及び脈絡膜の悪性黒色腫などの眼球血管膜
障害； 血管性網膜症（例えば、動脈硬化性網膜症及び高血圧性網膜症）、中心及び
分岐網膜動脈狭窄、中心及び分岐網膜静脈狭窄、糖尿病性網膜症（例えば、増殖
性網膜症及び非増殖性網膜症）、老人の黄班変性（老化に関連した黄班変性又は
老人性黄班変性）、新生血管性黄班変性、網膜剥離、色素性網膜炎、網膜光傷害
、網膜虚血誘発性眼傷害、そして緑内障（例えば、原発性緑内障、慢性開放角緑
内障、急性又は慢性閉塞隅角緑内障、先天性（乳児期）緑内障、続発性緑内障、
及び絶対緑内障）などの網膜障害； 乳頭水腫（乳頭炎）、乳頭炎（視神経炎）、眼球後神経炎、虚血性視神経症
、毒性性弱視、眼萎縮、上位視覚路損傷、眼球運動障害（例えば、第ＩＩＩ脳神
経麻痺、第ＩＶ脳神経麻痺、第ＶＩ脳神経麻痺、核間眼筋麻痺、及び注視麻痺）
、視神経又は視覚路障害； フリーラジカル誘発性眼疾患及び疾病；そして グラヴェス眼症、円椎角膜、上皮角膜性ジストロフィー、角膜白班、眼窩天
疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、及びサルコイドーシスなどの免疫学的に介在され
る眼疾患及び疾病［メルク・マニュアル（The Merck Manual）、第16版、第217
章、第2365−2397頁（1992）並びにカッセル、ビリッグ及びランドール、アイ・
ブック（The Eye Book）、ジョン・ホプキンス大学出版（1998）を参照のこと］
。
【００７１】 本発明の組成物及び方法は、以下の制限されない眼外傷、そしてそれらに起
因する症状及び合併症の治療にまた有用である：結膜と角膜の異物外傷、角膜擦
過傷、眼内異物外傷、破裂、眼瞼破裂、挫傷、眼瞼挫傷（黒眼）、眼球への外傷
、虹彩破裂、白内障、転位水晶体、緑内障、硝子体出血、眼窩床骨折、網膜出血
又は剥離、眼球破裂、前房出血（外傷性前房出血）、熱傷、眼瞼熱傷、化学的熱
傷、角膜と結膜の化学的熱傷、そして紫外線熱傷（太陽熱傷）。メルク・マニュ
アル（The Merck Manual）、第16版、第217章、第2364−2365頁（1992）を参照
のこと。
【００７２】 本発明の組成物及び方法は、以下の制限されない模範的症状及び眼疾病、眼
疾患又は眼外傷の合併症を治療及び/又は予防することにおいてまた有用である
：結膜下出血、硝子体出血、網膜出血、眼前浮遊物、網膜剥離、光恐怖症、眼窩
痛、暗点（虚性及び実性）、屈折エラー、正視眼、屈折異常、遠視（遠視）、近
視（近視）、乱視、不同視、不等像視、老視、出血、再発出血、交感性眼炎、炎
症、腫脹、眼潮紅、眼刺激、角膜潰瘍及び瘢痕、虹彩毛様体炎、眼球穿孔、眼瞼
奇形、眼球突出、眼球運動の障害、眼瞼腫脹、浮腫、半盲又は全盲を含む視力喪
失、視神経炎、熱、倦怠、血栓静脈炎、海綿静脈洞血栓症、全眼球炎、髄膜及び
脳の感染、乳頭浮腫、重篤な脳症状（頭痛、覚醒状態の低下、及び痙攣）、脳神
経麻痺、流涙症（慢性的又は持続性の流涙）、粘液及び膿のおびただしい逆流、
濾胞性結膜下増殖、角膜内血管侵入、結膜、角膜及び眼瞼の瘢痕形成、パンヌス
、前房蓄膿、兎眼、フリクテン症、虹彩血管新生、両耳側半盲、そして同名半盲
。メルク・マニュアル（The Merck Manual）、第16版、第217章、第2362−2363
頁（1992）を参照のこと。
【００７３】 その誘導体は、視力障害を治療し、視力を改善し、記憶障害を治療し、又は
記憶行動を亢進するために有用な、一つ又は複数の因子の効果的用量と併用投与
されることが可能である。
【００７４】 好ましい具体的内容の中で、その誘導体と併用される因子は、自己免疫、炎
症及び免疫学的に介在される疾患を治療するための免疫抑制剤；外傷又は手術に
起因する創傷を治療するための創傷治癒剤；異常に上昇した眼内圧を治療するた
めの抗緑内障剤；神経変性疾患を治療する、又は神経突起の成長を刺激するため
の神経栄養因子及び成長因子；黄班変性を治療するために、出血又は血管新生を
制限又は防止する上で効果的な化合物；そして眼組織への酸化的損傷を治療する
ための抗酸化剤より構成されるグループから選択される。
【００７５】 ［本発明の医薬組成物］ 本発明はまた、以下を含む医薬組成物に関する： （１）動物における視力障害を治療し、視力を改善し、記憶障害を治療し、
又は記憶行動を亢進するための誘導体の効果的用量；そして （２）医薬品として許容し得る担体 その誘導体は、視力障害を治療し、視力を改善し、記憶障害を治療し、又は
記憶行動を亢進するために有用な、一つ又は複数の因子の効果的用量と併用投与
されることが可能である。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】 化合物95-188は、また本発明の中で例示されており、Ｙは、表Ｉ、ＩＩ及び
ＩＩＩに記載の化合物1-94のそのヘテロサイクリック環の3位に配置されている
如く、そしてｎ, Ａ, Ｄ, Ｙ, Ｘ, Ｒ1及びＲ2は、化合物1-94に対して定義され
ていると同様に保持されると定義される。
【００７６】 模範的化合物189は、Ｓがそのヘテロサイクリック環の3位に配置されており
(3-チアゾリジン)、ｎは1、Ｒ1は1,1-ジメチルプロピル、Ｄは化学結合、Ｒ2は
ＣＯＯＨであると定義される。
【００７７】 模範的化合物190は、Ｏがそのヘテロサイクリック環の2位に配置されており
(2-オキソペンタノイル)、ｎは1、Ｒ1は1,1-ジメチルプロピル、Ｄは化学結合、
Ｒ2はＣＯＯＨであると定義される（例えば、3-(3,3-ジメチル-2-オキソペンタ
ノイル)-1,3-オキサゾリジン-4-カルボン酸）。
【００７８】 本発明はまた、神経栄養性のヘテロサイクリック化合物内での、異種原子Ｏ
, Ｎ及びＳの他部位への環配位も包含する。本発明で又包含されるものは、Ｏ,
Ｎ及びＳから自由に選択される三つ又はそれ以上の異種原子を含む、神経栄養性
のヘテロサイクルである。
【表８】 以下の例は、本発明の好ましい具体的内容の実例であるが、それに本発明を
限定すると解釈されるべきではない。全てのポリマー分子量は、分子量の平均値
である。全パーセンテージは、最終的な譲渡式、又は他に指示されていなければ
、調製された化学式の重量を標準にしたパーセントに基づき、総和は、重量換算
で100%に等しい。
【００７９】 （合成経路図） 本発明のその新規化合物は、ジケト誘導体、スルホンアミド誘導体及び尿素
又はカルバメイト誘導体に対して以下に図示された、一般的合成経路を利用する
有機化学の標準的手法により、容易に製造されることができる。
【００８０】 アミノ酸窒素に対する適切なブロックグループＰで保護された環状アミノ酸
は、チオエステル2を調製するため、チオールＲＳＨと反応させることができる
。その保護グループの除去後、その遊離型アミン3は、最終的に尿素又はチオ尿
素を与えるため、それぞれ多様なイソシアネイト又はイソチオシアネイトと反応
させることができる。
【００８１】
【化１１】 尿素又はカルバメイトを調製するための別の経路図が、下に示されている。
【００８２】
【化１２】 イソシアネイト（Ｒ'ＮＣＯ）又はイソチオシアネイト（Ｒ'ＮＣＳ）4は、
以下に示される如く、その相当する容易に入手可能ななアミンから、ホスゲン又
はチオホスゲンとの反応により便利良く調製されることができる。
【００８３】
【化１３】 チオールＲ-ＳＨは、以下に記述された如く、その相当する容易に入手可能
なアルコール又はハロゲン化物から、イオウによるハロゲンの二段階置換を経由
して便利良く調製されることができる。ハロゲン化物は、チオールＲＳＨを与え
るため、チオ尿素、そしてその相当する加水分解されたアルキルチオウロニュー
ム塩と反応させることができる。アルコールが出発原料として使用されるならば
、それらは、標準的方法で最初に相当するハロゲン化物に変換される方が良い。
【００８４】
【化１４】 Ｎ-グリオキシルプロリン誘導体は、以下に示される如く、Ｌ-プロリンメチ
ルエステルを塩化メチルオキザリルと反応させて調製されることができる。結果
として得られるオキサミン酸は、本発明の化合物を得るため、又は本発明の化合
物を調製するために有用な化合物を得るため、多様な炭素救核試薬と反応させる
ことができる。
【００８５】
【化１５】 スルホンアミド誘導体を調製するための合成経路は、技術的に公知であり、
本発明の化合物は、例えば、以下に示される経路を用いて合成されることができ
る。
【００８６】
【化１６】
【００８７】
【化１７】 〔FKBP12への親和性〕 本発明の方法及び医薬組成物に使用される化合物は、FK506結合蛋白質、特
にFKBP12に対する親和性を持つ。FKBPのプロリル ペプチジルcis-transイソメラ
ーゼ活性の抑制が、この親和性の指標として測定されることができる。
【００８８】 〔Ki試験の方法〕 本発明の方法及び医薬組成物に使用される化合物によるペプチジル-プロリ
ルイソメラーゼ（ロタマーゼ）活性の抑制は、文献〔ハーディングら、ネイチャ
ー（Nature）、第341巻、第758-760頁（1989年）；ホルトら、ジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソサイティ（J. Am. Chem. Soc.）第115巻、第9923-9
938頁〕に記載されている公知の方法で評価されることが可能である。これらの
値は、見掛けのKi値として得られる。
【００８９】 モデル基質であるＮ-サクシニル−アラニン−アラニン−プロリン−フェニ
ールアラニン−ｐ-ニトロアニリド内のアラニン−プロリン結合のcis-trans異性
化反応は、trans型の基質からパラ-ニトロアニリドを遊離するキモトリプシン共
役活性試験において、分光光度学的に測定される。種々の濃度の阻害剤添加によ
るこの反応の抑制が測定され、データは、見掛けのKi値をもたらす阻害濃度の機
能である一次反応速度定数の変化として解析される。
【００９０】 氷冷された測定バッファー（25 mM ヘペス、pH 7.8、100 mM塩化ナトリウム
）950 mL、FKBP（100 mM塩化ナトリウム及び1 mMジチオスレイトールを含むpH 7
.5の10 mMトリス−クロライド中に2.5 mM）10 mL、キモトリプシン（1 mM塩酸に
50 mg/ml）25 mL及びジメチルスルホキサイドに溶解した各種濃度の被検化合物1
0 mLを、プラスチックキュベットに加える。反応は、5 mLの基質（2.35 mM塩化
リチウムを含むトリフルオロエタノール中に、サクシニル−アラニン−フェニー
ルアラニン−プロリン−フェニールアラニン−パラ-ニトロアニリド 5 mg/mL）
を添加することにより開始される。
【００９１】 時間に対する390 nmでの吸光度を、分光光度計を用いて90秒間測定し、反応
速度定数が時間−吸光度データファイルから決定される。
【００９２】 〔投与経路〕 視力喪失を効果的に治療し、視力再生を効果的に促進するために、本発明の
方法および医薬組成物に使用される化合物は、容易に標的範囲に影響しなければ
ならない。
【００９３】 医薬品技術の中で公知の他の投与経路が、この発明にまた包含される。
【００９４】 〔用量〕 その活性成分の約0.1 mgから約10,000 mgオーダーの用量が、約0.1 mgから
約1,000 mgの適正用量と合わせて、上記条件下の治療に有用である。何らかの特
別な患者のための特別な用量は、採用されるその特定化合物の活性；患者の年齢
、体重、全般的な健康状態、性別及び食事；投与時間；排泄速度；併用薬剤；治
療している特殊な疾患の重症度；及び投与形態を含む種々の要素に依存して変化
することができる。インビトロでの用量―効果結果は、患者へ投与するための適
正用量に関する有用な手引きを特徴的に提供する。動物モデルにおける研究も、
また助けとなる。適正用量を決定するための考え方は、その技術の中で公知であ
る。
【００９５】 その化合物は、視力喪失を治療し、視力退行を予防又は視力再生を促進する
ために、他剤と併用投与されることが可能である。そのような他剤に対する特別
な用量は、上述された要素と薬剤併用の効果に依存することができる。
【００９６】
【実施例】
以下の例は、本発明の実施例であるが、その上これらに限定されるものでは
ない。別の方法で指摘されていなければ、全てのパーセンテージは、最終化合物
の重量を100%として表示されている。
【００９７】 ［実施例１］3-(3,3-ジメチル-2-オキソペンタノイル)-1,3-オキサゾリジン-4-カルボン酸の
合成 （４）（化合物１９０）。
【００９８】メチル1,3-オキサゾリジン-4-カルボキシレイト(１) は、ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）第33巻、第1459-1469頁（1990年）
に見出される方法に従って合成される。
【００９９】メチル2-［4-(メトキシカルボニル)(1,3-オキサゾリジン-3-イル)］-2-オキソ酢
酸 (２) 。氷冷したメチル1,3-オキサゾリジン-4-カルボキシレイト(１)（0.65 g
, 4.98 mM）の溶液に、トリエチルアミン（0.76 ml, 5.45 mM）と塩化メチルオ
キザリル（0.5 ml, 5.45 mM）を添加した。この混合物は、0℃で2時間攪拌され
た。その後、混合物は、水、それから食塩水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム
で乾燥され、濾過され、そして蒸留乾固された。結果的に得られた薄い黄色の油
は、30%酢酸エチル/ヘキサン、50%酢酸エチル/ヘキサン、そして最後に75%酢酸
エチル/ヘキサンで閃光クロマトグラフされた。清澄な油状生産物（0.52 g, 48%）が、得られた。分析結果（Ｃ8Ｈ11ＮＯ6）Ｃ,Ｈ,Ｎ。 1Ｈ ＮＭＲ (ＣＤ
Ｃｌ3, 400 MHz): ｄ（2回転体 1:1）3.78 (ｓ, 1.5Ｈ); 3.79 (ｓ, 1.5Ｈ); 3.
87 (ｓ, 1.5Ｈ); 3.91 (ｓ, 1.5Ｈ); 4.14-4.36 (ｍ, 2Ｈ); 4.70 (ｄｄ, 0.5Ｈ
, Ｊ＝4.1, 6.8); 5.08 (ｄｄ, 0.5Ｈ,Ｊ＝3.1, 6.7); 5.10 (ｄ, 0.5Ｈ,Ｊ＝5.
9); 5.27 (ｄ, 0.5Ｈ,Ｊ＝5.8); 5.36 (ｄｄ, 1Ｈ,Ｊ＝5.3, 17.8)。
【０１００】メチル3-(3,3-ジメチル-2-オキソペンタノイル)-1,3-オキサゾリジン-4-カルボ
キシレイト(３) -78℃に冷却されたメチル2-［4-(メトキシカルボニル)(1,3-オキサゾリジン
-3-イル)］-2-オキソ酢酸 (２)（0.84 g, 3.87 mM）のTHF溶液（50 ml）に、1,1
-ジメチルプロピル塩化マグネシウム（THFに溶解した1M濃度溶液、8 ml, 8 mM）
を添化した。-78℃に3時間静置後、その混合物は、飽和NH4Cl（50 ml）で和らげ
られ、酢酸エチル（100 ml）で抽出された。有機層は、分離され、食塩水（100
ml）で洗浄され、無水硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして蒸留乾固
された。結果的に得られた薄い黄色の油は、20%酢酸エチル/ヘキサンで閃光クロ
マトグラフされた。清澄な油（３）（0.61 g, 61%）が、得られた。1Ｈ ＮＭＲ
(ＣＤＣｌ3, 400 MHz): ｄ 0.85（ｔ, 3Ｈ, Ｊ＝7.5）; 1.25 (ｓ, 3Ｈ); 1.26
(ｓ, 3Ｈ); 1.67-1.94 (ｍ, 2Ｈ); 3.79 (ｓ, 3Ｈ); 4.12-4.31 (ｍ, 2Ｈ); 4.6
4 (ｄｄ, 1Ｈ, Ｊ＝4.1, 6.8); 5.04 (ｄｄ, 2Ｈ,Ｊ＝4.9, 9.4)。
【０１０１】3-（3,3-ジメチル-2-オキソペンタノイル）-1,3-オキサゾリジン-4-カルボン酸(
４) メタノールに溶解されたメチル3-(3,3-ジメチル-2-オキソペンタノイル)-1,
3-オキサゾリジン-4-カルボキシレイト(３)（0.6 g, 2.33 mmol）溶液に、水酸
化リチウム（水に溶解した1M濃度溶液、10 ml, 10 mM）を添化した。この混合物
は、室温で一晩攪拌された。その後、蒸留乾固され、その乾固物を酢酸エチル（
50 ml）と2N塩酸（50 ml）の間に分配した。その水層は、酢酸エチル（2 x 25 m
l）で2回以上抽出された。プールされた抽出物は、食塩水（50 ml）で洗浄され
、無水硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして蒸留乾固された。清澄な
油状生産物（0.49 g, 86%）が、得られた。分析結果（Ｃ11Ｈ17ＮＯ5）Ｃ,Ｈ,Ｎ
。 1Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3, 400 MHz):ｄ 0.84（ｔ, 3Ｈ, Ｊ＝7.5）; 1.25 (ｓ
, 6Ｈ); 1.70-1.95 (ｍ, 2Ｈ); 4.22-4.29 (ｍ, 2Ｈ); 4.66 (ｄｄ, 1Ｈ, Ｊ＝4
.6, 6.5); 5.04 (ｄｄ, 2Ｈ,Ｊ＝5.0, 8.9); 7.67 (ｂｓ, 1Ｈ)。
【０１０２】 ［実施例２］3-フェニール-1-プロピル(2S)-1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソペンチル)-2- ピロリジンカルボキシレイトの合成（１） メチル(2S)-1-(1,2-ジオキソ-2-メトキシエチル)-2-ピロリリジンカルボキシレ
イト 無水塩化メチレンに溶解されたL-プロリンメチルエステル塩酸 (3.08 g; 18
.60 mmol) 溶液が、0℃に冷却され、トリエチルアミン（3.92 g; 38.74 mmol; 2
.1 eq）で処理された。その形成されたスラリーを窒素通気下で15分間攪拌後、
塩化メチレン（45 ml）に溶解された塩化メチルオキザリル（3.20 g; 26.12 mmo
l）溶液が、滴下により添化された。結果的に生じた混合物は、0℃で1.5時間攪
拌された。固形物を除去するための濾過後、その有機層は、水で洗浄され、硫酸
マグネシウムで乾燥され、そして濃縮された。その粗残渣は、赤色油としての生
産物3.52 g（88%）を得るため、50%酢酸エチル−ヘキサンでシリカゲルカラムか
ら溶出し、精製された。1Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):ｄ 1.93（ｄｍ, 2Ｈ）; 2.17
(ｍ, 2Ｈ); 3.62 (ｍ, 2Ｈ); 3.71 (ｓ, 3Ｈ); 3.79, 3.84 (ｓ, 3Ｈ合計); 4.8
6 (ｄｄ, 1Ｈ, Ｊ＝8.4, 3.3)。
【０１０３】メチル(2S)-1-(1,2-ジオキソ-3,3-ジメチルペンチル)-2-ピロリリジンカルボキ
シレイト テトラハイドロフラン（THF）30 mlに溶解されたメチル(2S)-1-(1,2-ジオキ
ソ-2-メトキシエチル)-2-ピロリジンカルボキシレイト（2.35 g; 10.90 mmol）
溶液が、-78℃に冷却され、THF に溶解した1,1-ジメチルプロピル塩化マグネシ
ウムの1.0 M溶液14.2 mlで処理された。結果的に生じた均一な混合物を-78℃で
３時間攪拌後、その混合物は、飽和塩化アンモニウム（100 ml）中へ注ぎ込まれ
、酢酸エチルで抽出された。その有機層は、水で洗浄され、乾燥され、そして濃
縮され、その溶媒除去後に得られた粗残渣は、無色油としてのオキサミン酸2.10
g（75%）を得るため、25%酢酸エチル−ヘキサンでシリカゲルカラムから溶出し
、精製された。1Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):ｄ 0.88（ｔ, 3Ｈ）; 1.22, 1.26 (ｓ,
3Ｈ各々); 1.75 (ｄｍ, 2Ｈ); 1.87-2.10 (ｍ, 3Ｈ); 2.23 (ｍ, 1Ｈ); 3.54 (
ｍ, 2Ｈ); 3.76 (ｓ, 3Ｈ); 4.52 (ｄｍ, 1Ｈ,Ｊ＝8.4, 3.4）。
【０１０４】(2S)-1-(1,2-ジオキソ-3,3-ジメチルペンチル)-2-ピロリジンカルボン酸の合成
） (2S)-1-(1,2-ジオキソ-3,3-ジメチルペンチル)-2-ピロリジンカルボキシレ
イト（2.10 g; 8.23 mmol）、1N水酸化リチウム（15 ml）及びメタノール（50 m
l）の混合物が、0℃で30分間攪拌され、続いて室温で一晩攪拌された。その混合
物は、1N塩酸でpH 1に調製され、水で希釈され、塩化メチレン100 mlで抽出され
た。その有機層は、食塩水で洗浄され、それ以上の精製を必要としない雪白の固
体1.73 g（87%）をもたらすため、濃縮された。1Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3): ｄ 0.
87 (ｔ, 3Ｈ); 1.22, 1.25 (ｓ, 3Ｈ各々); 1.77 (ｄｍ, 2Ｈ); 2.02 (ｍ, 2Ｈ)
; 2.17 (ｍ, 1Ｈ); 2.25 (ｍ, 1Ｈ); 3.53 (ｄｄ, 2Ｈ, Ｊ=10.4, 7.3); 4.55 (
ｄｄ, 1Ｈ, Ｊ=8.6, 4.1)。
【０１０５】3-フェニール-1-プロピル-(2S)-1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソペンチル)-2-ピ
ロリジンカルボキシレイト（１） 塩化メチレン（20 ml）中に、(2S)-1-(1,2-ジオキソ-3,3-ジメチルペンチル
)-2-ピロリジンカルボン酸（600 mg; 2.49 mmol）、3-フェニール-1-プロパノー
ル（508 mg; 3.73 mmol）、ジサイクロヘキシルカルボジイミド（822 mg; 3.98
mmol）、カンクルスルホン酸（190 mg; 0.8 mmol）及び4-ジメチルアミノピリジ
ン（100 mg; 0.8 mmol）を含む混合物が、窒素通気下で一晩攪拌された。その反
応混合物は、固形物を除去するためにCeliteを介して濾過され、減圧下で濃縮さ
れ、そしてその粗残渣は、無色油としての実施例1の化合物720 mg（80%）を得る
ため、閃光カラム（25%酢酸エチル−ヘキサン）で精製された。1Ｈ ＮＭＲ (Ｃ
ＤＣｌ3): ｄ 0.84 (ｔ, 3Ｈ); 1.19 (ｓ, 3Ｈ), 1.23 (ｓ, 3Ｈ); 1.70 (ｄｍ,
2Ｈ); 1.98 (ｍ, 5Ｈ); 2.22 (ｍ, 1Ｈ); 2.64 (ｍ, 2Ｈ); 3.47 (ｍ, 2Ｈ), 4
.14 (ｍ, 2Ｈ); 4.51 (ｄ, 1Ｈ); 7.16 (ｍ, 3Ｈ); 7.26 (ｍ, 2Ｈ)。
【０１０６】 図１. GPI 1046は、網膜虚血後の変性に対して網膜神経節細胞を保護する。
成熟ラットの網膜神経節細胞は、外側膝状核に蛍光金を両側注入することにより
逆行的に標識された。その正常ラット網膜内の標識神経節細胞は、暗色背景に対
して白色状に認められる（図１Ａ）。網膜の完全虚血は、眼内圧が動脈血圧を超
えるまで、各々の眼の網膜硝子体腔内へ正常生理食塩水を灌流することによって
作製された。虚血作製28日後には、網膜神経節細胞の広汎な変性が、蛍光金で標
識された細胞の広範囲に及ぶ密度減少によって証拠づけられた（図１Ｂ）。GPI
1046の虚血作製1時間前（10 mg/kg、皮下投与）及び続く4日間の10 mg/kg/日の
投与は、易傷害性の神経節細胞を大部分にわたって顕著に保護した（図面１Ｃ）
。
【０１０７】 図２. GPI 1046は、網膜虚血後の視神経軸索とミエリンの変性を防止する。
同一の網膜虚血固体の視神経観察は、GPI 1046が、視神経要素を虚血変性から劇
的に保護していることを示している。エポン封埋された視神経交差切片のトルイ
ジンブルー染色は、正常なラット視神経において、ミエリン鞘（白丸）及び視神
経軸索（黒点）の細部を示した。1時間の網膜虚血の28日後に検討されたビヒク
ル処置固体からの視神経は、視神経軸索の密度減少と、多数の変性しているミエ
リン模様（明るい白塗りの丸）の出現によって特徴づけられている。GPI 1046投
与は、変性から視神経軸索の大半を保護し、変性しているミエリン模様の密度を
また劇的に減少させた。
【０１０８】 図３. GPI 1046は、視神経切断後の網膜神経節細胞死を中程度保護する。 眼球から5 mmの位置での視神経の完全切断は、その傷害90日後に、正常神経節細
胞の87%以上を欠損させ、網膜神経節細胞の広範囲にわたる変性を来たす（表Ｉ
）。蛍光金で予め標識された未傷害の神経節細胞（大きな白模様）は、変性細胞
の断片を消化し、蛍光金標識を捕獲する小ミクログリアの間には、ビヒクル処置
固体でほとんど存在していない（図３Ａ）。GPI 1046の14日間投与は、切断90日
後まで生存した網膜神経節細胞数の有意ではない、軽度の増加を引き起こしたが
（表Ｉ）、切断後の最初の28日間にわたるその投与は、易傷害性の神経節細胞数
を12.6%と中程度かつ有意に保護した（表Ｉ、図３Ｂ）。
【０１０９】 図４. GPI 1046の投与期間は、切断後の視神経軸索変性過程に有意に影響す
る。 同一固体からの視神経近位断端における視神経軸索密度の検討は、GPI 1046処置
が、より劇的な保護作用を示すことを表した。切断90日後の神経節細胞軸索は、
視神経内にほとんど残存しておらず、正常細胞数のわずか5.6%を認めるのみであ
る（図４Ｂ）。その軸索の消失は、網膜神経節細胞の死と、網膜そのもの内部で
僅かに生存している神経節細胞の約70%の軸索が瀕死に陥っていることの両方を
反映している（表Ｉ）。視神経切断後のGPI 1046の初期14日間投与は、視神経軸
索の軽度ではあるが有意な、5.3%の保護を示したが（図４Ｄ、表Ｉ）、28日間に
わたる同一用量のGPI 1046投与は、未傷害の網膜神経節細胞のほとんど大部分（
81.4%）に対して、その視神経軸索を保護した（図４Ｃ、表Ｉ）。
【０１１０】 図５. GPI 1046投与は、神経節細胞体より視神経軸索に多大な効果を発揮す
る。 この要約図は、図3の神経節細胞の保護作用と、視神経軸索保護に関する高倍率
顕微鏡写真からのデータを示している（図５ＡとＢ、上部パネル）。GPI 1046の
28日間投与は、大型の、そして特に中型及び小型の管腔径をもつ視神経軸索の密
度を有意に増加した（図５ＣとＤ、下部パネル）。
【０１１１】 図６. 視神経切断後のGPI 1046の28日間投与は、近位断端におけるミエリン
変性を防止する。 ミエリン塩基性蛋白質の免疫組織化学は、正常な視神経では、髄鞘をもつ軸索束
（より暗く標識された“島”）を標識する（図６Ａ,上部左）。ビヒクル処置さ
れた固体は、切断90日後に束組織の消失と、多数の大型で緻密な変性の進むミエ
リン束の出現によって特徴付けられる、ミエリンの広汎な変性が明白化する（図
６Ｂ，上部右）。視神経切断後のGPI 1046の初期14日間投与は、ミエリンの変性
パターンを変えず（図６Ｃ、下部左パネル）、そしてミエリン密度の有意ではな
いが、1.6%の定量的回復を引き起こした（表Ｉ）。視神経切断初期のGPI 1046投
与期間の28日間にわたる延長は、ミエリン密度の70%回復により示されるとおり
（表Ｉ）、視神経近位断端のミエリン塩基性蛋白質に対する束染色パターンを劇
的に保護し、変性の進むミエリン模様の密度を減少させた（図６Ｄ、下部右パネ
ル）。
【０１１２】 図７. FKBP-12の免疫組織化学は、視神経線維束間そして又ある視神経軸索
間に局在するミエリンの産生細胞である、オリゴデンドログリア（線維化過程を
もつ大型の暗色細胞）を標識する。
【０１１３】 図８. 視神経切断後のGPI 1046の28日間投与は、遠位断端におけるミエリン
変性を防止する。 視神経の完全切断は、遠位断節（神経節細胞体から分離された軸索断片）の変性
及びそれらのミエリン鞘の変性につながる。切断90日後（図８Ｂ）のミエリン塩
基性蛋白質の免疫組織化学は、束組織（正常な視神経に存在、図８Ａ）のほとん
ど全ての欠損と多数の緻密な変性の進むミエリン模様の存在を示している。定量
は、その切断された遠位断端の交差切断部が31%縮小し、ミエリンのほぼ1/2が喪
失していることを表している（表Ｉ）。切断後のGPI 1046の初期14日間投与は、
その遠位断端の縮小を防止しなかったが、変性の進むミエリン模様が高密度に残
存したにも拘わらず、ミエリン密度を僅かに増加させた（図８Ｃ、表Ｉ）。最初
の28日間にわたるGPI 1046の投与は、ミエリン束の標識パターンを劇的に保護し
、変性の進むミエリン模様密度を減少し、切断神経遠位断端の交差断面の縮小を
阻止し、そしてミエリン量を正常値の約99%に維持した（図８Ｄ、表Ｉ）。
【０１１４】 図９. ストレプトゾトシン糖尿病の誘発８週間後に開始されるGPI 1046の2
8日間投与は、内外網膜における血管新生の程度を減少し、内核層（INL）及び神
経節細胞層（GCL）を変性から保護する。 染色された未変性の網膜切片のクレシルバイオレット陰性像は、その三細胞層で
の細胞質を表している（図９Ａ）。ビヒクルのみを投与されたストレプトゾトシ
ン処置動物の網膜は（図９Ｂ）、ONL及びINLからの細胞脱落、外網状層（ONLとI
NL間の暗色部分）の厚みの低下、そしてINL、OPL、ONL及び光受容体層（PR、ONL
上の灰色のぼやけた部分）における網膜血管の径及び密度の劇的な増加を呈して
いた。GPI 1046投与は、PR、ONL、OPL及びINLでの血管新生を減弱させた（例え
ば、血管増殖の阻止）。GPI 1046は、ONLでの神経脱落を防止するようには思わ
れなかったが、ストレプトゾトシン/ビヒクル処置対照群と比較して、INL及びGC
Lの両組織における神経脱落を減少させる傾向であった。
【０１１５】 ［実施例３］ 網膜神経節細胞及び視神経軸索のin vivo試験 網膜神経節細胞及び視神経軸索における変性抑制又は阻止の程度が、視神経
への機械的損傷を模倣する、外科的視神経切断を利用した視力欠損モデルで測定
された。網膜神経節細胞の神経保護と視神経軸索密度に対する幾つかのニューロ
イミュノフィリンFKBPリガンドの効果が、ニューロイミュノフィリンFKBPリガン
ドの14日間及び28日間投与の影響を比較することにより、実験的に測定された。
網膜神経節細胞及び視神経軸索に対するニューロイミュノフィリンFKBPリガンド
の投与効果が、関連付けられた。
【０１１６】 外科的方法 成熟した雄性Sprague Dawley系ラット（3ケ月齢、225-250 g）が、ケタミン
（87 mg/kg）とキシラジン（13 mg/kg）の混合液で麻酔された。網膜神経節細胞
は、逆行性に輸送される蛍光マーカーである蛍光−金（FG、生理食塩水に溶解し
た2.5%溶液の0.5 μl）を、脳定位固定装置を用いてLGNdの座標（βの後方4.5 m
m、3.5 mm外側、硬膜下4.6 mm）に両側注入することにより予め標識された。そ
の4 日後に、FG標識されたラットは、眼窩の4-5 mm下で眼窩内の視神経を顕微手
術により両側切断するため、2回目の手術を行われた。
【０１１７】 実験動物は、1群当り6匹のラット（12眼）より成る6つの実験群に分割され
た。第1群は、ニューロイミュノフィリンFKBPリガンド［PEGビヒクル（20%プロ
ピレングリコール、20%エタノール及び60%生理食塩水）に溶解し、10 mg/kg/日
を皮下投与］を14日間投与された。第2群は、ニューロイミュノフィリンFKBPリ
ガンドの同一用量を28日間投与された。各投与群は、ビヒクルのみを14日間又は
28日間投与された、対応する偽手術及び切断対照群を各々有していた。
【０１１８】 全動物は、視神経切断の90日後に屠殺され、ホルマリンで心膜性に灌流され
た。全ての眼と視神経断端が摘出された。視神経血管が損傷している、又は網膜
がFG標識されていない固体は、試験から除外された。
【０１１９】 網膜神経節細胞の計測 網膜が眼から摘出され、全封入分析用に調製された。各群に対して、緻密で
強いFG標識を持った5個の眼が、20倍の対物レンズを用いた定量分析用に選択さ
れた。デジタル像は、中心網膜（視神経頭部の3-4 mm外側）内の五視野から得ら
れた。FG標識された大型（>18 μm）、中型（12-16 μm）及び小型（<10 μm）
の神経節細胞とマイクログリアが、1群5匹、1匹当り五個所の400 μm x 400 μm
視野内で計測された。
【０１２０】 視神経の試験 近遠位の視神経断端が同定され、測定され、そして30%ショ糖生理食塩水に
移された。5つの神経の近位断端が型どりされ、チャックに貼り付けられ、そし
て10 μmの交差切片がクリオスタットで切り出された；10切片中の1切片は、セ
ット毎に保存された。眼窩の1-2 mm後方の部位を含む切片は、RT97ニューロフィ
ラメント免疫組織化学用に反応させられた。視神経軸索密度の分析は、63倍の油
浸レンズ、デイジ81カメラ及び簡易イメージ分析プログラムを用いて行われた。
RT97陽性の視神経軸索が、1神経当り三個所の200μm x 200 μm視野内で計測さ
れた。その神経部位は、各個体に対して10倍でまた測定された。
【０１２１】 表Ｉ及びＩＩでグラフとして描写されている如く、ニューロイミュノフィリ
ンFKBPリガンドの14日間投与は、視神経の切断28日後に、網膜神経節細胞の中程
度の神経保護を示した。しかしながら、切断90日後には、その神経節細胞数の5%
のみが生存していたに過ぎなかった。
【０１２２】 視神経切断90日後に、その視神経の近位断端で保持されていた軸索数は、ビ
ヒクル単独又はニューロイミュノフィリンFKBPリガンドを14日間投与された動物
群における生存神経節細胞数のほぼ半分であった。これらの結果は、その切断さ
れた神経節細胞軸索の半数以上が、視神経頭部の下にひっこんでおり、視神経切
断の初期14日間にわたるニューロイミュノフィリンFKBPリガンドの投与は、この
収縮を停止させるには十分でないことを指摘している。
【０１２３】 表Ｉ及びＩＩでグラフ化されている如く、28日間のより長期にわたるニュー
ロイミュノフィリンFKBPリガンドの投与は、網膜神経節細胞保護を中程度に増大
した。易傷害性の網膜神経節細胞のほぼ12%が、保護された。未傷害の視神経軸
索密度の同様な割合（約50%）が、また観察された。これらの結果は、切断28日
後までのニューロイミュノフィリンFKBPリガンドの投与期間の延長が、本質的に
生存している全ての網膜神経節細胞に対して、損傷した軸索の退行を完全に阻止
するとの驚くべき結果を証明している。 追加結果が、以後の表ＩＩＩ及びＩＶに示されている。
【０１２４】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【０１２５】 ［実施例４］ 患者は、黄班変性に罹患している。上で同定された誘導体が、単独あるいは
一つ又は複数の他の視力新生因子との併用で、あるいはそれと同一な成分を含有
する医薬組成物が、その患者に投与されることができる。視力喪失の減弱、視力
退行の防止、及び/又は視力再生の促進が、治療後にもたらされることが期待さ
れる。
【０１２６】 ［実施例５］ 患者は、緑内障に罹患しており、結果的に視神経乳頭のくぼみと神経線維へ
の損傷を起こしている。上で同定された誘導体が、単独あるいは一つ又は複数の
他の視力新生因子との併用で、あるいはそれと同一な成分を含有する医薬組成物
が、その患者に投与されることができる。視力喪失の減弱、視力退行の防止、及
び/又は視力再生の促進が、治療後にもたらされることが期待される。
【０１２７】 ［実施例６］ 患者は、手術を必要とする白内障に罹患している。手術後、上で同定された
誘導体が、単独あるいは一つ又は複数の他の視力新生因子との併用で、あるいは
それと同一な成分を含有する医薬組成物が、その患者に投与されることができる
。視力喪失の減弱、視力退行の防止、及び/又は視力再生の促進が、治療後にも
たらされることが期待される。
【０１２８】 ［実施例７］ 患者は、糖尿病性網膜症、虚血性視神経障害あるいは網膜動脈又は静脈の遮
断に関係して、網膜血液の供給障害又は遮断に罹患している。上で同定された誘
導体が、単独あるいは一つ又は複数の他の視力新生因子との併用で、あるいはそ
れと同一な成分を含有する医薬組成物が、その患者に投与されることができる。
視力喪失の減弱、視力退行の防止、及び/又は視力再生の促進が、治療後にもた
らされることが期待される。
【０１２９】 ［実施例８］ 患者は、網膜剥離に罹患している。上で同定された誘導体が、単独あるいは
一つ又は複数の他の視力新生因子との併用で、あるいはそれと同一な成分を含有
する医薬組成物が、その患者に投与されることができる。視力喪失の減弱、視力
退行の防止、及び/又は視力再生の促進が、治療後にもたらされることが期待さ
れる。
【０１３０】 ［実施例９］ 患者は、ブドウ膜炎又は結膜炎に関連した炎症によって誘発される組織損傷
に罹患している。上で同定された誘導体が、単独あるいは一つ又は複数の他の視
力新生因子との併用で、あるいはそれと同一な成分を含有する医薬組成物が、そ
の患者に投与されることができる。視力喪失の減弱、視力退行の防止、及び/又
は視力再生の促進が、治療後にもたらされることが期待される。
【０１３１】 ［実施例１０］ 患者は、紫外線への慢性又は急性暴露によって誘発される光受容体損傷に罹
患している。上で同定された誘導体が、単独あるいは一つ又は複数の他の視力新
生因子との併用で、あるいはそれと同一な成分を含有する医薬組成物が、その患
者に投与されることができる。視力喪失の減弱、視力退行の防止、及び/又は視
力再生の促進が、治療後にもたらされることが期待される。
【０１３２】 ［実施例１１］ 患者は、視神経炎に罹患している。上で同定された誘導体が、単独あるいは
一つ又は複数の他の視力新生因子との併用で、あるいはそれと同一な成分を含有
する医薬組成物が、その患者に投与されることができる。視力喪失の減弱、視力
退行の防止、及び/又は視力再生の促進が、治療後にもたらされることが期待さ
れる。
【０１３３】 ［実施例１２］ 患者は、“ドライアイ”症候群に関連した組織損傷に罹患している。上で同
定された誘導体が、単独あるいは一つ又は複数の他の視力新生因子との併用で、
あるいはそれと同一な成分を含有する医薬組成物が、その患者に投与されること
ができる。視力喪失の減弱、視力退行の防止、及び/又は視力再生の促進が、治
療後にもたらされることが期待される。
【０１３４】 ［実施例１３］ 視神経切断後の変性から網膜神経節細胞軸索を保護する上で、一連の異なっ
たイミュノフィリンリガンドからの代表的化合物の薬効が、以後の表Ｖに示され
ている。
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【０１３５】 ［実施例１４］ FKBPニューロイミュノフィリンリガンドGPI-1046は、視神経切断後の網膜神
経節細胞の生存を亢進し、軸索の瀕死状態を阻止する 哺乳動物の視神経切断は、結果として短期間の頓挫性再生を引き起こすが、
軸索切断された神経の大半は死亡してしまい、多数の生存神経節細胞からの軸索
は、その視神経頭部の下で死に瀕している。本試験例は、視神経切断後のGPI-10
46の神経保護効果を検討するために、考案された。
【０１３６】 成熟した雄性Sprague Dawley系ラットの網膜神経節細胞が、LGNdへの蛍光金
の注入により逆行性に標識され、4日後に、その視神経が眼球下5 mmの位置で切
断された。動物群は、GPI-1046 10 mg/kg/日の皮下投与又はビヒクルのいずれか
を、28日間投与された。全ての実験動物及び対照動物は、切断の90日後に屠殺さ
れた。
【０１３７】 90日までに、FG標識された神経節細胞の約10%のみが生存していたが、これ
ら神経の半数以下は、RT97ニューロフィラメント免疫組織化学で検出された如く
、その視神経頭部を越えて広がった軸索を保持していた。GPI-1046投与は、神経
節細胞の25%を無傷に維持する中程度の神経保護作用を示し、その切断神経の近
位断端において、事実上全ての保護された神経軸策を保持した。これらの結果は
、FKBPニューロイミュノフィリンリガンドGPI-1046の投与が、中枢神経系経路へ
の外傷後の病理学的過程に、基本的変化を引き起こしていることを指示している
。
【０１３８】 これらの結果は、小分子のFKBPニューロイミュノフィリンリガンドGPI-1046
が、培養系での神経突起の成長を亢進し、末梢神経再生を促進し、そして部分的
な求心路遮断後の中枢神経系内での発芽成長を刺激することを、また証明してい
る。
【０１３９】 ［実施例１５］ ニューロイミュノフィリンリガンドは、ストレプトゾトシン誘発性糖尿病に
関連した末梢感覚神経障害からの回復を促進する 末梢神経障害は、糖尿病患者の30-40%に見られる、Type 2糖尿病の共通な消
耗性合併症である。神経成長因子（NGF）などの神経栄養因子は、末梢神経系（P
NS）の発達過程にある神経及び成熟している神経の生存を促進することが知られ
ており、糖尿病性末梢神経障害の治療薬としても、又評価されている。小分子で
あるGPI-1046などのニューロイミュノフィリンFKBP 12の選択的リガンドの幾つ
かは、中枢及び末梢神経系の修復と再生を促進することがまた示されている［プ
ロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Pr
oc. Nat'l. Acad. Sci.）、第94巻、第2019-2024頁（1997年）］。
【０１４０】 この試験例では、GPI-1046の潜在的な治療効果が、ストレプトゾトシン誘発
性糖尿病ラットの感覚機能に対する改善能力に関して評価された。方法は、スト
レプトゾトシン（65 mg/kg静脈内投与）を単回投与された雄性Wistar系ラットを
使用した。血中グルコース濃度が、実験の最初の3週間と最後の1週間に、週1回
測定された。動物は、伝統的なホットプレート及びテイルフリック装置を使用し
て、感覚神経障害の症候を毎週評価された。6週間後に、GPI-1046又はビヒクル
のいずれかの投与が開始された。
【０１４１】 その結果は、ホットプレート及びテイルフリック装置を用いた行動学的試験
が、GPI-1046 10 mg/kgを6週間にわたって皮下投与された障害動物において、
潜時の改善を示したことを証明した。その結果はまた、GPI-1046が糖尿病性感覚
神経障害の行動学的後遺症を正常化し、糖尿病性末梢神経障害に罹患している患
者を救済し得る可能性を示した。
【０１４２】 モーリス水迷路/老化及び記憶試験方法 老齢げっ歯類は、変法Ｔ迷路における二方向空間弁別、円形プラットフォー
ム課題での空間弁別、受動回避、放射状迷路課題、そして水プールにおける空間
ナビゲーションなどを含む多様な行動学的課題に対する行動に、顕著な固体差を
示す。
【０１４３】 これら全ての課題において、一部の老齢ラット又はマウスは、若齢対照動物
のほとんど大部分と同様に行動するが、他は、若齢動物と比較して記憶機能の重
篤な障害を示す。例えば、フィッシャーらは、空間ナビゲーションで有意な障害
を示すラットの比率は、加齢と共に上昇することを明らかにした。［フィッシャ
ーら、（1991年b）］：モーリス水迷路の空間獲得で障害を示すラットの割合は
、若齢対照群と比較して、12ケ月齢で8%、18ケ月齢で45%、24ケ月齢で53%、そして3 0ケ月齢で90%になる。
【０１４４】 げっ歯類の空間学習及び記憶機能が、老化の過程で特異的に減退することは
、ヒトの老人性痴呆に相関的な興味をそそる動物モデルとして、多数の研究者に
受け入れられている。海馬のアセチルコリン作動性神経機能は、げっ歯類におけ
る空間学習機能の一要素として広汎に検討され、そして海馬アセチルコリン作動
性神経機能の低下は、学習及び記憶障害の発症と平行して注目されている。加え
て、ドパミン、ノルアドレナリン、セロトニン及びグルタミン作動性神経系など
他の神経伝達物質系が、空間学習に関与し、老化で活性減少することが示されて
いる。
【０１４５】 海馬の長期増強（LTP）誘導の加齢に関連した消失、シータリズムの減少、
海馬place-unitsの経験依存的可塑性の消失、そして海馬プロテインキナーゼＣ
の低下についての報告は、げっ歯類における加齢に関連した行動障害の原因とし
て、単一の基礎的病変は何ら同定されることができないとの概念と共に、また保
持されている。しかしながら、老齢げっ歯類の記憶機能を改善するために為され
てきた種々の治療に向けての実験的アプローチは、アセチルコリン作動性仮説に
やや傾倒している。
【０１４６】 モーリス水迷路は、実験動物の空間記憶の形成及び保持を評価するために、
広く使用されている。その試験は、水槽内の水中に沈められた逃避用のプラット
フォームを特定するために、空間視覚情報を利用する動物の能力に依拠している
。水槽自身は、可能な限り特別な視覚的特徴をもたないことが重要であるため、
それは常に円形であり、周辺は滑らかで均一の目立たない色になっており、水は
、無毒性の水色色素又は粉ミルクにより不透明にされている。これは、動物がよ
り遠方の視覚的手掛かり、又は実験者が特別に与える迷路内の手掛かりを使用す
ることによってのみ航行することを、確実にするためである。
【０１４７】 水槽は、動物を活発に強制水泳させるに必要なレベルまで水で満たされる。
正常なマウス及びラットは、その試験の水泳部分に対して忌避的に反応し、彼ら
が加温された休息用ケージに移されるまで、逃避用プラットフォームに登り、そ
こに留まることだろう。
【０１４８】 もしプラットフォームが可視のものであるならば（例えば、水面上）、水槽
内の動物は、そのプラットフォーム上に登りきり、そこに立ち帰ることを素早く
学習することだろう。可視のプラットフォームを用いた試験は又、老齢げっ歯類
を含む実験では重要と考えられ、実験動物が盲目的でなく、その課題を遂行する
ために十分なモティベーションとスタミナを発揮することを、また保証するだろ
う。もしそのプラットフォームが不可視であるならば（例えば、水面直下に沈め
られている）、正常動物は、試験水槽内での方位認識のため試験室内の遠方の視
覚手掛かりを使用することを学習し、水槽内にいる時、プラットフォームが見つ
かるまでは、その地帯のプラットフォーム及び円の適切な位置上に素早く立ち帰
ることだろう。動物の通過跡、速度及び水泳時間は、後のコンピューター解析用
に、天井のカメラで探知される。それ故、数回の連続的試行を経過した後の空間
学習は、水槽への配置から不可視のプラットフォーム上へ逃避するまでに泳いだ
距離、又は要した時間の短縮として、定義されることができる。
【０１４９】 その試験は、空間記憶の幾つかの特徴を評価するために適応可能である：a
）手掛かり課題での獲得、一つの視覚手掛かりを逃避用プラットフォームに直接
結びつけるそこでの動物の能力は、大脳皮質機能に依存している（例えば、一つ
のボールが逃避用プラットフォーム上に吊るされており、動物は、そのプラット
フォームを発見するため、この手掛かりをたどることを学習する）；b）空間課
題での獲得、遠方の視覚手掛かりの組み合わせに基づいて、水に沈められた逃避
用プラットフォームの位置を学習するためのそこでの動物の能力は、海馬機能に
依存している（例えば、動物は、紙タオル分配器を視覚的にドアー及び天井ラン
プと整列させることにより、水槽内でのその位置を三角測量することを学習する
）；c）上首尾に獲得された空間課題の保持、それは、優先的に皮質機能に依存
している（例えば、動物は、そのプラットフォームの空間的配置を数週間にわた
って憶えていなければならない）；d）動物は、プラットフォームの新しい空間
的配置を再獲得しなければならない、海馬依存性の逆転課題（例えば、そのプラ
ットフォームが水泳試行の間に新たな位置に移動されており、動物はそれ以前の
探索戦略を廃棄し、新規の探索戦略を獲得しなければならない）。
【０１５０】 モーリス水迷路法のこれら異なった変法は、同一の実験動物に順次適用可能
であり、彼らの空間記憶行動と正常な老化に伴ったその減退を完全に特徴づける
ことができる。更に、そのような一連の連続的記憶試験は、空間記憶の獲得及び
保持に含まれる特異的脳体系の機能的統合化に関して、光明を投じている（例え
ば、海馬のアセチルコリン作動性神経を障害されたラットは、数週前に獲得した
プラットフォーム位置を記憶していることはできるが、そのプラットフォームが
移動された後も、元のプラットフォーム位置に固執してしまう）。
【０１５１】 ［実施例１６］ 老齢げっ歯類の空間学習及び記憶に対するGPI-1046慢性投与の効果 この試験例は、老齢げっ歯類の空間学習及び記憶に対する、全身投与可能な
FKBPリガンドGPI-1046の慢性投与効果を示している。
【０１５２】 その方法は、一日4試行で3-4日間の可視プラットフォーム訓練相の間に、公
知の伝統的なモーリス水迷路に慣らされた、3ケ月齢（若齢）及び18-19ケ月齢（老 齢）の雄性C57BL/6N-Nia系マウスを含有した。その後の空間獲得試験は、以下の
如く行なわれた：全てのマウスは、5日間にわたり、一日4試行（ブロック）を為
された。最大水泳時間は、90秒であった。老齢マウスは、獲得相のブロック4又
は5の期間中に、彼らの行動が“若齢”マウスの平均値を1標準偏差以上上回って
いたならば、それら動物は“老齢障害”群に配属され、“若齢”マウスの平均値
を0.5標準偏差以下上回っていたならば、“老齢非障害”群に配属された。老齢
群は、それから統計的に差のない“GPI-1046”と“ビヒクル”群とに分割された
。
【０１５３】 GPI-1046 10 mg/kgの連続投与は、獲得訓練終了の3日後に開始され、再生試
験をとおして継続された。再生試験は、獲得相と同一の方法を用いて、投与3週
間後に始まった。水泳距離（cm）は、分析要因として群とブロック（1-5）、反
復測定要因として治療ブロックを含む7 x 5 ANOVAで解析された。
【０１５４】 その結果は、計画された対比が、獲得相の最後の“若齢”群と“老齢障害−
ビヒクル及びGPI-1046”投与群との間に、各々F1.58=26.75, P=0.0001及びF1.58 =17.70, P=0.0001の有意差があることを表すことを示した。一方、その“老齢障
害”の二群間には、何ら有意な差は認められなかった（F1.58=0.67, P=0.42）。
しかしながら、再生試験の間、“老齢障害−ビヒクル”投与動物群は、“老齢障
害−GPI-1046”投与群及び“若齢”群より有意に劣って行動した（各々F1.69=8.
11, P=0.006及びF1.69=25.45, P=0.0001）。再生相では、“若齢”群と“老齢障
害−GPI-1046”投与群との間には、もはや統計的に有意な差はなかった（F1.69=
3.09, P=0.08）。要約として、GPI-1046の全身投与は、老化に関連した空間記憶
障害を有するマウスの空間記憶行動を、有意に亢進した。
【０１５５】 かくて、目下の本発明は、多くの方法の中で変えられることができる。その
ような変動は、その発明の精神及び範囲を逸脱するものではなく、それら全ての
変更は、以下の特許請求範囲内に含有されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図1Ａ、Ｂ、及びＣは、GPI 1046が、網膜虚血後の変性に対して網膜
神経節細胞を保護することを示している。
【図２】 図2は、GPI 1046が、網膜虚血後の視神経軸索及びミエリンの変性を
防止することを示している。
【図３】 図3は、GPI 1046が、視神経切断後の網膜神経節細胞死を中程度保護
することを示している。
【図４】 図4は、GPI 1046が、その処置期間中に切断後の視神経軸索変性過程
に有意に影響することを示している。
【図５】 図5は、GPI 1046処置が、神経節細胞体より視神経軸索に対してより
強力な効果を発揮することを示している。
【図６】 図6は、視神経切断後の28日間にわたるGPI 1046処置が、近位断端の
ミエリン変性を防止することを示している。
【図７】 図７は、FKBP-12免疫組織化学が、視神経線維束間そして又ある視神
経軸索間に局在するミエリンの産生細胞である、オリゴデンドログリア（線維化
過程をもつ大型の暗色細胞）を標識していることを示している。
【図８】 図8は、視神経切断後の28日間にわたるGPI 1046処置が、遠位断端で
のミエリン変性を防止することを示している。
【図９】 図9は、ストレプトゾトシンによる糖尿病誘導の8週間後に開始された
GPI 1046の28日間にわたる処置が、内外網膜での血管新生の程度を減少させ、内
核層（INL）及び神経節細胞層（GCL）内の神経を変性から保護することを示して
いる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/427 Ａ６１Ｋ 31/427 31/433 31/433 31/4439 31/4439 31/505 31/505 31/506 31/506 31/5355 31/5355 31/54 31/54 31/541 31/541 // Ｃ０７Ｄ 233/02 Ｃ０７Ｄ 233/02 239/04 239/04 263/06 263/06 277/04 277/04 277/06 277/06 279/06 279/06 401/06 401/06 403/12 403/12 413/04 413/04 413/12 413/12 417/04 417/04 417/06 417/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ハンスジョーグ サウアー アメリカ合衆国 メリーランド州 20901 シルバー スプリング， ローレイン アベニュー 10617 (72)発明者 グレゴリー エス ハミルトン アメリカ合衆国 メリーランド州 21228 ケイトンスビィレ，フレドリック ロー ド 6501 (72)発明者 ジョーセフ ピー スタイナー アメリカ合衆国 メリーランド州 21048 フィンクスバーグ，ローイスビィレ ロ ード 4150 Ｆターム(参考） 4C033 AB03 AB04 AB09 AC20 4C036 AA09 AA13 AA20 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE01 BB09 BB14 BC04 BC08 BC09 4C063 AA01 AA03 BB01 BB04 BB09 CC23 CC29 CC62 CC75 CC92 DD06 DD12 DD41 DD47 DD52 DD54 EE01 4C086 AA01 AA02 BC38 BC42 BC62 BC69 BC71 BC72 BC82 BC85 BC87 GA02 GA03 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 NA14 ZA15 ZA33

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 二つ又はそれ以上の異種原子をそのヘテロサイクリック環内に
    有し、そのヘテロサイクリック環は、それに結合し、ジケト、スルホンアミド、
    尿素、カルバミン酸及びそれらの置換誘導体より構成されるグループから選択さ
    れた少なくとも一つの置換基を有する、ヘテロサイクリック環化合物のカルボン
    酸又は同配体の効果的用量を投与された動物において、視力障害を治療し、視力
    を改善し、記憶障害を治療し、又は記憶行動を亢進するための方法。
  2. 【請求項２】 請求項１の方法に記載の、二つ又はそれ以上のの異種原子をそ
    のヘテロサイクリック環内に有するヘテロサイクリック環化合物のカルボン酸又
    は同配体は、免疫抑制性又は非免疫抑制性である。
  3. 【請求項３】 請求項１の方法に記載の、二つ又はそれ以上のの異種原子をそ
    のヘテロサイクリック環内に有するヘテロサイクリック環化合物のカルボン酸又
    は同配体は、FKBP型イミュノフィリンに親和性を有する。
  4. 【請求項４】 請求項３に記載のFKBP型イミュノフィリンは、FKBP-12である
    。
  5. 【請求項５】 請求項１の方法に記載の視力障害は、視力損傷；眼窩疾患；涙
    器障害；眼瞼障害；結膜障害；角膜障害；白内障；眼球血管膜障害；網膜障害；
    視神経又は視覚路障害；フリーラジカル誘発性眼疾患及び疾病；免疫学的に介在
    される眼疾患及び疾病；眼外傷；そして眼病、眼疾患又は眼外傷の症状及び合併
    症より構成されるグループから選択される。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の方法は、どのような眼科疾患、疾病又は外傷
    も存在しない動物において、自然発生する視力を改善するためのものである。
  7. 【請求項７】 請求項１の方法に記載の、二つ又はそれ以上のの異種原子をそ
    のヘテロサイクリック環内に有するヘテロサイクリック環化合物のカルボン酸又
    は同配体は、化学式Ｉの化合物である： 【化１】 そこで、 Ｘ, Ｙ及びＺは、これら全てがＣではなく、Ｃ, Ｏ, Ｓ又はＮより構成さ
    れるグループから自由に選択される； ｎは、1-3である； Ａは、Ｌ1, Ｌ2, Ｌ3又はＬ4より構成されるグループから選択される， そこで、 【化２】 Ｒ1及びＥは、水素、Ｃ1-Ｃ9直鎖又は分枝鎖アルキルあるいはアルケニル、
    Ｃ2-Ｃ9直鎖又は分枝鎖アルケニル、アリル、ヘテロアリル、カルボサイクル及
    びヘテロサイクルより構成されるグループから、自由に選択される; Ｒ2は、カルボン酸又はカルボン酸同配体である； その中で、上述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、ヘテロアリ
    ル、カルボサイクル、ヘテロサイクル又はカルボン酸同配体は、Ｒ3から選択さ
    れた一つ又は複数の置換基で任意に置換されている；そこで Ｒ3は、水素、ハイドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキ
    シ、アルケノキシ、アルキルアリロキシ、アリロキシ、アリルアルキロキシ、シ
    アノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフハイドリル、
    チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ1-Ｃ6直鎖又は分枝鎖アルキル、
    Ｃ2-Ｃ6直鎖又は分枝鎖アルケニルあるいはアルキニル、アリル、ヘテロアリル
    、カルボサイクル、ヘテロサイクル、またはR4が、水素又はＣ1-Ｃ9直鎖又は分
    枝鎖アルキルあるいはアルケニルであるＣＯ2Ｒ4；あるいは医薬品として許容し
    得る、それからの塩、エステル又は溶媒化合物である。
  8. 【請求項８】 請求項７の方法に記載のＲ2は、上述した環構造の原子のいず
    れかが、一つ又は複数の位置でＲ3に任意に置換されている化学的に安定な酸化
    状態において、ＣＨ2, Ｏ, Ｓ又はＮのいずれかの組み合わせを含む、カルボサ
    イクル又はヘテロサイクルであり、その中で、 Ｒ3は、水素、ハイドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキ
    シ、アルケノキシ、アルキルアリロキシ、アリロキシ、アリルアルキロキシ、シ
    アノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフハイドリル、
    チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ1-Ｃ6直鎖又は分枝鎖アルキル、
    Ｃ2-Ｃ6直鎖又は分枝鎖アルケニルあるいはアルキニル、アリル、ヘテロアリル
    、カルボサイクル、ヘテロサイクル、そしてR4が、水素又はＣ1-Ｃ9直鎖又は分
    枝鎖アルキルあるいはアルケニルであるＣＯ2Ｒ4である。
  9. 【請求項９】 請求項７の方法に記載のＲ2は、以下のグループから選択され
    る： 【化３】 そこで、上述の環構造Ｒ2の原子は、一つ又は複数の位置でＲ3に任意に置換され
    ることができ、その中で、 Ｒ3は、水素、ハイドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキ
    シ、アルケノキシ、アルキルアリロキシ、アリロキシ、アリルアルキロキシ、シ
    アノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフハイドリル、
    チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ1-Ｃ6直鎖又は分枝鎖アルキル、
    Ｃ2-Ｃ6直鎖又は分枝鎖アルケニルあるいはアルキニル、アリル、ヘテロアリル
    、カルボサイクル、ヘテロサイクル、そしてR4が、水素又はＣ1-Ｃ9直鎖又は分
    枝鎖アルキルあるいはアルケニルであるＣＯ2Ｒ4である。
  10. 【請求項１０】 請求項７の方法に記載のＲ2は、以下の置換基より構成され
    るグループから選択される：-ＣＯＯＨ, -ＳＯ3Ｈ, ＳＯ2ＨＮＲ3, -ＰＯ2 (Ｒ3 )2, -ＣＮ, -ＰＯ3(Ｒ3)2, -ＯＲ3, -ＳＲ3, -ＮＨＣＯＲ3, -Ｎ(Ｒ3)2, -ＣＯ
    Ｎ(Ｒ3)2, -ＣＯＮＨ(Ｏ)Ｒ3, -ＣＯＮＨＮＨＳＯ2Ｒ3, -ＣＯＨＮＳＯ2Ｒ3, そ
    して-ＣＯＮＲ3ＣＮ。
  11. 【請求項１１】 請求項７の方法に記載の、二つ又はそれ以上のの異種原子を
    そのヘテロサイクリック環内に有するヘテロサイクリック環化合物のカルボン酸
    又は同配体は、以下の化合物より構成されるグループから選択される； (2S)-1-(フェニールメチル)カルバモイル-2-ハイドロキシメチル(4-チアゾリジ
    ン)； (2S)-1-(1,1-ジメチルプロピル)カルバモイル-2-(4-チアゾリジン)テトラゾール
    ； (2S)-1-(フェニールメチル)カルバモイル-2-(4-チアゾリジン)カルボニトリル； (2S)-1-(1,1-ジメチルプロピル)カルバモイル-2-(4-チアゾリジン)テトラゾール
    ； 3-(3,3-ジメチル-2-オキソペンタノイル)-1,3-オキサゾリジン-4-カルボン酸； (2S)-1-(3,3-ジメチル 1,2-ジオキソプロピル)-2-(3-チアゾリジン)カルボン酸
    ；そして 本明細書の中で記載されている化合物1-94。
  12. 【請求項１２】 動物における視力障害を治療し、視力を改善し、記憶障害を
    治療し、又は記憶行動を亢進するための、以下の内容より成る医薬組成物に関す
    る： （a)二つ又はそれ以上のの異種原子をそのヘテロサイクリック環内に有し、そ
    のヘテロサイクリック環は、それに結合し、ジケト、スルホンアミド、尿素、カ
    ルバミン酸及びそれらの置換誘導体より構成されるグループから選択された少な
    くとも一つの置換基を有する、ヘテロサイクリック環化合物のカルボン酸又は同
    配体の、動物における視力障害を治療し、視力を改善し、記憶障害を治療し、又
    は記憶行動を亢進するための効果的用量；そして （b)医薬品として許容し得る担体。
  13. 【請求項１３】 請求項１２の医薬組成物に記載の、二つ又はそれ以上のの異
    種原子をそのヘテロサイクリック環内に有するヘテロサイクリック環化合物のカ
    ルボン酸又は同配体は、免疫抑制性又は非免疫抑制性である。
  14. 【請求項１４】 請求項１２の医薬組成物に記載の、二つ又はそれ以上のの異
    種原子をそのヘテロサイクリック環内に有するヘテロサイクリック環化合物のカ
    ルボン酸又は同配体は、FKBP型イミュノフィリンに親和性を有する。
  15. 【請求項１５】 請求項１４の医薬組成物に記載のFKBP型イミュノフィリンは
    、FKBP-12である。
  16. 【請求項１６】 請求項１２の医薬組成物に記載の視力障害は、視力損傷；眼
    窩疾患；涙器障害；眼瞼障害；結膜障害；角膜障害；白内障；眼球血管膜障害；
    網膜障害；視神経又は視覚路障害；フリーラジカル誘発性眼疾患及び疾病；免疫
    学的に介在される眼疾患及び疾病；眼外傷；そして眼病、眼疾患又は眼外傷の症
    状及び合併症より構成されるグループから選択される。
  17. 【請求項１７】 請求項１２み記載の医薬組成物は、どのような眼科疾患、疾
    病又は外傷も存在しない動物において、自然発生する視力を改善するためのもの
    である。
  18. 【請求項１８】 請求項１２の医薬組成物に記載の、二つ又はそれ以上のの異
    種原子をそのヘテロサイクリック環内に有するヘテロサイクリック環化合物のカ
    ルボン酸又は同配体は、化学式（Ｉ）の化合物である： 【化４】 そこで、 Ｘ, Ｙ及びＺは、これら全てがＣではなく、Ｃ, Ｏ, Ｓ又はＮより構成さ
    れるグループから自由に選択される； ｎは、1-3である； Ａは、Ｌ1, Ｌ2, Ｌ3又はＬ4より構成されるグループから選択される， そこで、 【化５】 Ｒ1及びＥは、水素、Ｃ1-Ｃ9直鎖又は分枝鎖アルキルあるいはアルケニル、
    Ｃ2-Ｃ9直鎖又は分枝鎖アルケニル、アリル、ヘテロアリル、カルボサイクル及
    びヘテロサイクルより構成されるグループから、自由に選択される; Ｒ2は、カルボン酸又はカルボン酸同配体である； その中で、上述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、ヘテロアリ
    ル、カルボサイクル、ヘテロサイクル又はカルボン酸同配体は、Ｒ3から選択さ
    れた一つ又は複数の置換基で任意に置換されている；そこで Ｒ3は、水素、ハイドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキ
    シ、アルケノキシ、アルキルアリロキシ、アリロキシ、アリルアルキロキシ、シ
    アノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフハイドリル、
    チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ1-Ｃ6直鎖又は分枝鎖アルキル、
    Ｃ2-Ｃ6直鎖又は分枝鎖アルケニルあるいはアルキニル、アリル、ヘテロアリル
    、カルボサイクル、ヘテロサイクル、またはR4が、水素又はＣ1-Ｃ9直鎖又は分
    枝鎖アルキルあるいはアルケニルであるＣＯ2Ｒ4；あるいは医薬品として許容し
    得る、それからの塩、エステル又は溶媒化合物である。
  19. 【請求項１９】 請求項１８の医薬組成物に記載のＲ2は、上述した環構造の
    原子のいずれかが、一つ又は複数の位置でＲ3に任意に置換されている化学的に
    安定な酸化状態において、ＣＨ2, Ｏ, Ｓ又はＮのいずれかの組み合わせを含む
    、カルボサイクル又はヘテロサイクルである。
  20. 【請求項２０】 請求項１８の医薬組成物に記載のＲ2は、以下のグループか
    ら選択される： 【化６】 そこで、上述の環構造の原子は、一つ又は複数の位置でＲ3に任意に置換される
    ことができる。
  21. 【請求項２１】 請求項１８の医薬組成物に記載のＲ2は、以下の置換基より
    構成されるグループから選択される：-ＣＯＯＨ；-ＳＯ3Ｈ；ＳＯ2ＨＮＲ3；-Ｐ
    Ｏ2 (Ｒ3)2；-ＣＮ；-ＰＯ3(Ｒ3)2；-ＯＲ3；-ＳＲ3；-ＮＨＣＯＲ3；-Ｎ(Ｒ3)2 ；-ＣＯＮ(Ｒ3)2；-ＣＯＮＨ(Ｏ)Ｒ3；-ＣＯＮＨＮＨＳＯ2Ｒ3；-ＣＯＨＮＳＯ2 Ｒ3；そして-ＣＯＮＲ3ＣＮ。
  22. 【請求項２２】 請求項１８の医薬組成物に記載の、二つ又はそれ以上のの異
    種原子をそのヘテロサイクリック環内に有するヘテロサイクリック環化合物のカ
    ルボン酸又は同配体は、以下の化合物より構成されるグループから選択される； (2S)-1-(フェニールメチル)カルバモイル-2-ハイドロキシメチル(4-チアゾリジ
    ン)； (2S)-1-(1,1-ジメチルプロピル)カルバモイル-2-(4-チアゾリジン)テトラゾール
    ； (2S)-1-(フェニールメチル)カルバモイル-2-(4-チアゾリジン)カルボニトリル； (2S)-1-(1,1-ジメチルプロピル)カルバモイル-2-(4-チアゾリジン)テトラゾール
    ； 3-(3,3-ジメチル-2-オキソペンタノイル)-1,3-オキサゾリジン-4-カルボン酸； (2S)-1-(3,3-ジメチル 1,2-ジオキソプロピル)-2-(3-チアゾリジン)カルボン酸
    ；そして 本明細書書の中で記載された化合物1-94。
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