JP2002522525A

JP2002522525A - 視力および記憶障害のための複素環チオエステルまたはケトン

Info

Publication number: JP2002522525A
Application number: JP2000564933A
Authority: JP
Inventors: ダグラス，ティー．ロス，; ハンスヨルグザウアー，; グレゴリー，エス．ハミルトン，; ジョゼフ，ピー．シュタイナー，
Original assignee: ジーピーアイエヌアイエルホールディングス，インコーポレイテッド
Priority date: 1998-08-14
Filing date: 1999-08-12
Publication date: 2002-07-23
Also published as: US6384056B1; EP1104298A2; WO2000009479A2; WO2000009479A3; CA2340668A1; AU5397199A; MXPA01001668A

Abstract

(57)【要約】【解決手段】複素環チオエステルおよびケトンを用いた視力障害治療、視力改善、記憶減退治療または記憶挙動向上のための薬学的合成物および方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景１．発明の属する分野この発明は、低分子量、低分子複素環チオエステル又はケトンを使って、視力
損失、視力退化防止および視力再生（「ネオプシス」）高揚の治療のための薬剤
合成と方法に関するものである。

【０００２】２．関連技術視覚システムは、眼球、視覚付属器官、および進路でできている。システムの
機能障害は、慢性又は一時的な視覚の減退につながる。即ち１つ以上の目の機能
が、通常から外れることである。視覚減退は種々の状態で現れ、広い範囲の視覚
機能障害や不安を含んでいる。限界なしに、それらの機能障害や不安は、視力の
部分的または全体の視力消失、近隣および遠方の目的物に対する視覚の鋭敏さを
矯正したいという願望、視界範囲の損失、複視なしの減退視覚の自動性（２重に
見えること）、減退又はゆがんだ色感覚、明かりや暗闇に対する限られた順応、
減少した順応、変形したゆがみ、減退した両眼の視力、順応のまひ、虹彩括約筋
のまひ、眼瞼内反、眼瞼外反、流涙、兎眼、およびおびえを含む。眼科医の卓上
参考書（ＰＤＲ）第１６版、６：４７（１９８８）参照。視覚システムは、限界
なしに、遺伝的傷害；［非遺伝的傷害]；加齢または退行性の病気に伴う障害；
外力から起こる目、頭、または体の他の部分の傷害に関連した障害；環境要因か
らの障害；広い範囲からの病気から生ずる障害；および上記いずれかとの組み合
わせで生ずる障害も含めて、種々の眼科的障害、病気、傷害、および複雑な状態
によって影響を受ける。

【０００３】視覚システムは多くの部分から成る複雑なシステムである。視覚減退は、環境
の性質によって、全ての視覚システム、全ての要素、または全ての要素の組み合
わせを含む。眼球は、水晶体でできており、それはジンファンデルの小帯の中に
吊るされ、毛様体によって焦点が合う。毛様体は又体液を分泌し、それは後室を
満たして、瞳孔を通って前室に入り、シュレムの導管を経ておおむね流出する。
虹彩は、中央開口部即ち瞳孔の大きさを調節することによって眼球に入る光量を
調節する。視覚イメージは、網膜上に焦点を合わせ、くぼみの中央が最も視覚が
鋭い区域である。結膜は粘液のメンブランで、それは瞼と眼球の輪郭を取って、
境の結膜のところで急に終わる。結膜の端は、角膜に覆い被さっている。角膜は
、透き通っていて眼球を繊維状に覆った透明な前部である；それは光の屈折に重
要であり、多くの点で結膜の皮膜と異なった皮膜で覆われている。

【０００４】網膜は、眼球の最奥で光を感ずる部分であり、２つの型の光受容器を擁し、一
方は錐体で、それはより明るい光の中で色の感知をつかさどり、他方は桿体で、
それは暗い光の中での視力に欠くことができないが色は感じない。光が角膜、水
晶体システム、およびガラス質の体液を通過すると、それは内側から網膜に入る
；即ち、光は、最も外側の色素上皮層のすぐ内側の、網膜外側近くに位置する光
受容器の層にそれが最終的に到着する前に、神経節細胞と神経繊維、内部と外部
の網状層、内部と外部の神経層、および内部と外部の限定メンブレンを通過する
。色素上皮層の細胞は、眼球の外側にある体液や物質に対する解剖組織上の障壁
として作用し、「血液網膜」障壁を形成し、滋養物や酸素、ビタミンＡのような
機能的に有用な物質の素、および光受容器の細胞に対して分解物の食菌作用をも
たらす。色素上皮と光受容器層の間には、解剖組織上のつながりはなく、病気を
扱う立場において層の分離を可能にしている。

【０００５】桿体や錐体が光によって刺激されると、信号が網膜の中の連続する神経を通っ
て視神経繊維に伝えられ、最終的に大脳皮質に伝えられる。桿体および錐体は共
に、光に当たると分解する物質を含んでおり、その行程で、眼球から繋がる神経
細胞を興奮させる。桿体の中の分子は、ロドプシンである。錐体の中の３つの光
感応分子は、総称してヨードプシンと言われるが、ロドプシンとはほんの少し違
った構造を持っていて、赤、青、又は緑の光によってそれぞれ最高に刺激される
。

【０００６】桿体も錐体も動作ポテンシアルは創り出さない。それよりも、桿体または錐体
外部の光感知部分で創られた光誘導メンブレンの過分極は、電磁誘導と呼ばれる
電圧の直接誘導によって内側部分を通って外側部分からシナプス本体に移動する
。シナプス本体でメンブレンのポテンシアルは、未知の伝達分子の放出を制御す
る。薄明かりの中では桿体と錐体の細胞のメンブレンは分極せず、伝達分子の放
出割合は最大である。光誘導の過分極は、伝達分子を放出すると著しく低下する
。

【０００７】桿体および錐体細胞によって放出された伝達分子は、双極神経細胞や水平細胞
の中で信号を誘発する。それら両方の細胞中の信号は、動作ポテンシアルでなく
電磁誘導によって伝達する。

【０００８】桿体双極神経細胞は、５０もの桿体細胞と連結するが、一方、小型拡散双極細
胞は、１個または数個の錐体細胞と連結する。減極する双極細胞は、その連結桿
体または錐体が光にさらされると刺激を受ける。伝達分子の放出は、減極する双
極細胞を抑える。それゆえ桿体や錐体が、大量の伝達分子を分泌する暗がりでは
、減極する双極細胞は抑えられる。明るいところでは、桿体や錐体からの伝達分
子の放出の減少は双極細胞の抑制を減らし、興奮状態に導く。このようにして積
極的信号と消極的信号の両方が、桿体や錐体からアマクリンや神経節細胞に異な
った双曲細胞を通して伝達されるのである。

【０００９】それらの名前の通り、水平細胞は水平に網膜中に投影し、そこでそれらは桿体
、錐体、その他の水平細胞または種々のタイプの細胞と接合する。光受容器の信
号の集中メカニズムが仮定されているが、水平細胞の機能は不明である。

【００１０】全ての種類の双曲細胞は神経節細胞と連結し、それには２つの基本的な形があ
る。Ａ−タイプの神経節細胞は、きわだって棒状双曲細胞と連結するが、一方Ｂ
−タイプの神経節細胞は、きわだって小拡散双曲細胞と連結する。それは、Ａ−
タイプの神経節細胞が光の強さと動きの感覚のコントラストに敏感で、Ｂ−タイ
プの神経節細胞は、色の視覚や視覚の鋭敏さに関係があるようにみえる。

【００１１】水平細胞に似てアマクリンの細胞は、数個以上の他の細胞、この場合には双曲
細胞、神経節細胞、および他のアマクリン細胞と接合する。アマクリン細胞の機
能も又不明である。

【００１２】神経節細胞の軸索突起は、信号を眼球の神経細胞層に運び、そこで軸索突起は
神経繊維に集まり、神経繊維はさらに視覚円板に集まって、そこでそれらは視覚
神経として眼球を出る。神経節細胞は、それらの信号を視覚神経繊維を通して大
脳に、行動ポテンシアルの形で伝達する。それらの細胞は、刺激がないときでも
連続した神経インパルスを基本的に最低毎秒約５回の割合で送り出す。視覚信号
はこの神経節細胞の刺激の基本レベルに重ね合わされる。それは基本線の割合を
越えたインパルス数による刺激性の信号かまたは、基本線の割合を下回った神経
インパルス数による抑制信号である。

【００１３】中央神経システムの部分として、眼球は大脳の延長線上にある；それだけでは
、再生の能力には限界がある。この限られた再生能力では、視力矯正、視覚シス
テムの機能障害解明、および目の障害の治療または保護、またはそのいずれかの
挑発的な仕事を混乱させる。網膜の光に関する障害、虚血誘導眼障害、年齢に関
係した黄斑退化、遊離放射線誘導眼障害、その他多くの障害は、全く治療できな
いと考えられている。例えば恒久的視覚退化から起こる障害のようなその他の眼
障害は、いろいろな成功段階のある眼科の器具や手術またはそのいずれかによっ
てしか治療できない。

【００１４】免疫抑制剤ＦＫ５０６、ラパマイシン、やシクロスポリンは、有力なＴ細胞特
有の免疫抑制剤としてよく知られており、自己免疫、移植拒否、炎症、アレルギ
反応、その他の自己免疫または免疫でつくられた病気、および伝染病に対して効
果がある。シクロスポリン、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、バスピロン、スピペ
ロン、およびそれらの誘導体またはそのいずれかは、それらタイプの眼科障害の
治療に効果がある。いくつかの眼科障害または視力障害は自己免疫や免疫学的に
成立させた活動と結びついていることが知られている；従って神経調節化合物は
、これらのタイプの眼科的障害または視力問題の治療に対し効果を示すことが期
待される。

【００１５】ＦＫ５０６、ラパマイシン、および眼病に関連する薬剤の効果は、いくつかの
米国特許に開示されている（Ｇｏｕｌｅｔ他、米国特許第５，５３２，２４８号
；Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ他、米国特許第５，５１４，６８６号；Ｌｕｌｙ他、米国
特許第５，４５７，１１１号；Ｒｕｓｓｏ他、米国特許第５，４４１，９３７号
；Ｋｕｌｋａｒｎｉ、米国特許第５，３８７，５８９号；Ａｓａｋｕｒａ他、米
国特許第５，３６８，８６５号；Ｇｏｕｌｅｔ他、米国特許第５，２５８，３８
９号；Ａｒｍｉｓｔｅａｄ他、米国特許第５，１９２，７７３号；Ｇｏｕｌｅｔ
他、米国特許第５，１８９，０４２号；およびＦｅｈｒ、米国特許第５，０１１
，８４４号）。これらの特許は、ＦＫ５０６またはラパマイシンに関係した化合
物について特許を受けていて、ＦＫ５０６またはラパマイシンに関係した化合物
をＦＫ５０６とラパマイシンの免疫抑制効果と連携して、眼科障害の治療に使用
することを開示している。それらの特許に開示された化合物は比較的大きな物で
ある。更に、引用した特許は、自己免疫または関連した病、または免疫学的に成
立した病の治療に限定した神経調節化合物に関係がある。これらの病に対しては
ＦＫ５０６とラパマイシンの効果は良く知られている。

【００１６】他の米国特許は、眼病治療に使うため、シクロスポリン、スピペロン、バスピ
ロン、それらの誘導体、および他の免疫抑制効果のある化合物の使用を開示して
いる。（Ｓｈａｒｐｅ他、米国特許第５，７０３，０８８号；Ｓｈａｒｐｅ他、
米国特許第５，６９３，６４５号；Ｓｕｌｌｉｖａｎ、米国特許第５，６８８，
７６５号；Ｓｕｌｌｉｖａｎ、米国特許第５，６２０，９２１号；Ｓｈａｒｐｅ
他、米国特許第５，５７４，０４１号；Ｅｂｅｒｌｅ、米国特許第５，２８４，
８２６号；Ｓｈａｒｐｅ他、米国特許第５，２４４，９０２号；Ｃｈｉｏｕ他、
米国特許第５，１９８，４５４号および第５，１９４，４３４号；およびＫａｓ
ｗａｎ、米国特許第４，８３９，３４２号）。これらの特許は又、自己免疫病の
治療に役立つ化合物にも関係があり、目の炎症や他の免疫学的に成立した眼病の
治療にシクロスポリン、スピペロン、バスピロン、それらの誘導体、および他の
免疫抑制効果のある化合物の使用を引用している。

【００１７】過去の技術に開示された免疫抑制効果のある化合物には、定義で免疫システム
を公表しておらず、他の有毒な影響を述べている。従って、視力の改善；予防、
治療、と視力減退又は視覚システムの障害の矯正、またはそのいずれか；および
予防、治療、と眼病の消散又はそのいずれかに役立つような、免疫抑制のない小
分子量の化合物や、それら化合物の合成や使用方法の要求がある。

【００１８】また負傷治療を可能にして奨励し（障害からであろうが手術からであろうが）
；目の中の圧力調整（ときどき緑内障から起こる）をし；網膜神経細胞の損傷や
障害、網膜神経節細胞の損傷や障害、および黄班退化を含んだ神経退化眼障害の
調整をし；神経突起の成長を刺激し；遊離放射能によって起こる酸化損傷を保護
又は減らし；および低い血流量から起こる減退した屑除去と同様な、酸素や滋養
物の減退供給を治療するための利用である方法を開示した免疫抑制効果のない化
合物に関する多くのパテントがある。これらの免疫抑制効果のない物質は、２つ
の範疇の内の１つに相当する：蛋白、グリコ蛋白、ペプチン、ホルモン、および
成長要素、のような自然に存在する分子；と合成分子である。

【００１９】自然に見出される免疫抑制効果のない分子のグループの中でいくつかのホルモ
ン、成長要素、および信号分子は自然に見出される量の補足としての利用のため
に特許出願されてきた。同様に特別な分子が完全な状態では自然に見出せないよ
うな細胞を目標としていた。それらの特許は普通、眼病の症状の減少又は予防、
または視力損失の抑止または逆転のために使う方法を特許としている。

【００２０】具体的に言うと、Ｌｏｕｉｓ他、米国特許第５，７３６，５１６号および第５
，６４１，７４９号は、緑内障または他の退化または外傷性網膜病または傷害に
よって起こった網膜神経細胞（即ち光受容器）および網膜の神経節細胞の退化を
停止させるか逆転させるため、神経膠細胞ラインから引き出した神経組織栄養素
（ＧＤＮＦ）の使用を開示している。Ｏ’Ｂｒｉｅｎ他、米国特許第５，７１４
，４５９号および第５，７００，９０９号は、神経突起の刺激やミエリン化の増
加のためグリコ蛋白、サポシン、およびその誘導体を使用することを開示してい
る。網膜神経細胞の退化を止めたり逆転させるため、ＬａＶａｉｌ他、米国特許
第５，６６７，９６８号は、大脳から抜き出した神経組織栄養素、毛様体神経組
織栄養素、神経組織栄養素−３または神経組織栄養素−４、酸性または塩基性の
繊維芽細胞成長素、インターロイキン、腫瘍壊死要素−α、インシュリン様成長
要素−２、およびその他成長要素を含んだ種々の神経組織栄養蛋白を、使用する
ことを開示している。Ｗｏｎｇ他米国特許第５，６３２，９８４号は、出血の減
少と神経導管化を抑えることによる黄班退化症状の治療のために、インターフェ
ロン、特にインターフェロンα−２ａの使用を開示している。最後に、Ｗａｌｌ
ａｃｅ他、米国特許第５，４４１，９３７号は、毛様体神経節や副交感神経細胞
の機能を維持するため、肺から抜き出した神経組織栄養素（ＮＴＦ）を使用する
ことを開示している。

【００２１】特別な細胞系から抜き出した要素の重要特性は、それらの特別細胞系または組
織への局部化であり；それら分子による組織的治療は、意図しないそして潜在的
に危険な影響を細胞系にもたらすかもしれず、そこではそれら分子を記号化する
遺伝子は働いていない。同様に、ホルモンや成長要素は、度々多くの細胞系の中
の、多くの遺伝子を活性化し；再びそれら分子の局部化しない応用が、不適当な
そして潜在的に危険な応答を引き起こすという重大な危険をもたらすかもしれな
い。

【００２２】合成分子の範疇では、特許権を取った殆どの化合物は、免疫抑制効果があり、
上記のごとく、炎症性の、自己免疫性の、およびアレルギー性の反応の治療での
使用を開示している。免疫抑制効果がない化合物は他にいくつかしかなく、細胞
の退化を治療し、ある場合には細胞の再生を促進し、酸化防止の状況では頻繁に
細胞の再生を促進する能力があるという特許を取っている。

【００２３】特に、Ｔｓｏ他、米国特許第５，５２７，５３３号は、遊離放射能の存在から
起こる光受容器の損傷を防ぎ減ずるため、アスタキサンチン、カロチノイド酸化
防止剤、の使用を開示している。同様にＢａｂｃｏｃｋ他米国特許第５，２５２
，３１９号は、酸化による損傷の抵抗を増加する眼病や眼傷害の治療に、酸化防
止剤アミノステロイドの使用を開示している。Ｆｒｅｅｍａｎ、米国特許第５，
４６８，７５２号は、異常に増加した眼圧を減ずるために、抗ウィルスフォス
フォニルメトキシアルキルシトシンの使用を開示している。

【００２４】ＨａｍｉｌｔｏｎとＳｔｅｉｎｅｒは、米国特許第５，６１４，５４７号で、
新しい種類のピロリジンカルボキシレート化合物を開示していて、それは免疫フ
ィリンＦＫＢＰ１２に結びついて神経の成長を刺激するが、免疫抑制効果に欠け
る。それら免疫抑制効果のない化合物が、視力の改善を促し、目の障害を解消す
るという事が突然発見された。しかしそれらの新しい種類の小分子構造や免疫抑
制効果のない特性は、それらをＦＫ５０６や従来技術に見られる関連免疫抑制化
合物と区別している。

【００２５】更に、それら化合物は、それら新しい種類の小分子構造やそれらの一般的、全
身的効果の欠如によって、視力傷害の治療に使われる免疫抑制効果のない化合物
と区別される。自然に見られるホルモン、成長要素、シトキン、および信号用分
子は、普通多機能で、多くの遺伝子を多様な神経系の中で活性化する。現在の化
合物はそれゆえ、予期しない、そして基本的に危険な全身的使用の側面効果を避
ける。同様に、現在の化合物は又、自然に見られなくても細胞系に特殊な分子を
他の細胞系に取り入れるというような、基本的に予期しない側面効果を避ける。

【００２６】発明の総括この発明は、視力障害、視力改善、記憶退化治療、又は動物の記憶挙動の高揚
のための治療方法に関するもので、それは前記動物へ複素環チオエステル又はケ
トンの効果的な量の投与も含む。

【００２７】この発明は更に次のような薬剤合成にも関係する。（ｉ）視力障害、視力改善、記憶退化治療、又は動物の記憶挙動の高揚治療のた
めの複素環チオエステル又はケトンの効果的な量の合成；および（ｉｉ）薬剤的
にふさわしい担体の合成。

【００２８】発明の詳細な説明、定義ここで「目」とは人間や他の動物において視力を与える解剖学上の構造を言う
ものであり、水晶体、ガラス体、毛様体、前房、後房、瞼、角膜、虹彩、シュレ
ム管、小帯、結膜、絨網、網膜、網膜中央管、視神経その他の解剖学上の構造を
その範疇に含むものである。水晶体、硝子体、毛様体、後房、前房、瞳孔、角膜
、虹彩、シュレム管、チン氏帯、縁、結膜、じゅう毛、網膜、網膜中央管、視覚
神経、中心窩、黄斑および強膜など。

【００２９】「ＧＰＩ１６０５」はつぎの構造式の化合物を言う。

【化１１】

【００３０】「ＧＰＩ１０４６」は３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１
−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキ
シレートおよびつぎの構造式の化合物を言う。

【化１２】

【００３１】「ＧＰＩ１３１２」はつぎの構造式の化合物を言う。

【化１３】

【００３２】「ＧＰＩ１５７２」はつぎの構造式の化合物を言う。

【化１４】

【００３３】「ＧＰＩ１３８９」はつぎの構造式の化合物を言う。

【化１５】

【００３４】「ＧＰＩ１５１１」はつぎの構造式の化合物を言う。

【化１６】

【００３５】「ＧＰＩ１２３４」はつぎの構造式の化合物を言う。

【化１７】

【００３６】「異性体」とは同じ分子構造式を持った異なる化合物を言う。「立体異性体」
とは原子の空間配置のみが異なる異性体を言う。「鏡像異性体」とは互いに非重
合性の鏡像である立体異性体の一部を言う。「ジアステレオ異性体」とは互いに
鏡像ではない立体異性体を言う。「ラセミ混合物」とは等量の鏡像異性体を含ん
だ混合物を言う。「非ラセミ混合物」とは非等量の鏡像または立体異性体を含ん
だ混合物を言う。

【００３７】「記憶挙動の向上」とは、過去の経験や知識やアイデアや感情や思考や印象を
登録または保持または思い出す精神的能力を、改善または増加させることを言う
。

【００３８】「記憶減退」とは過去の経験や知識やアイデアや感情や思考や印象の精神的登
録または保持または思出しの減少を言う。記憶減退は、短期および長期情報保持
、空間的関係の才能、記憶（復唱）戦略および言語回復と生成、に影響する。記
憶減退の一般的な原因としては年齢、頭部重傷、脳無酸素症または虚血、アルコ
ール摂取症および薬物中毒などがある。記憶減退の例としては軽度の忘却、記憶
喪失および記憶欠陥が存在する傷害（コルサコフ記憶喪失精神病、痴呆および学
習傷害など）がある。

【００３９】「ネオプシック（ｎｅｏｐｓｉｃ）要因」または「ネオプシックス（ｎｅｏｐ
ｓｉｃｓ）」とは視力喪失の治療、視力退化の防止または視力再生の促進に有用
な化合物を言う。また「ネオプシス（ｎｅｏｐｓｉｓ）とは視力喪失の治療、視
力退化の防止または視力再生の促進などの過程を言う。

【００４０】「眼科学」という用語はｏｃｕｌａｒ、ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃおよびｏｐｈｔ
ｈａｌｍｏｌｏｇｉｃなどの用語と同じ意味で使われる。

【００４１】「薬学的に受容可能な塩、エステルまたは溶媒和物」とは、所望の薬学的活性
を有し、生物学的に望ましくなくはない化合物を言う。塩、エステルまたは溶媒
和物は、アセテート、アジペート、アルジネート、アスパルテート、ベンゾエー
ト、ベンゼンサルフォネート、ビサルフェート、ブチレート、シトレート、カン
フォレート、カンフォルサルフォネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグ
ルコネート、ドデシルサルフェート、エタンサルフォネート、ヒューマレート、
グルコヘプタノエート、グルコネート、グリセロフォスフェート、ヘミサルフェ
ート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロライド、ヒドロブロマイド
、ヒドロイオダイド、２−ヒドロキシエタンサルフォネート、ラクテート、マリ
エート、メタンサルフォネート、ナフチレート、２−ナフタレンサルフォネート
、ニコチネート、オキサレート、サルフェート、チオシアネート、トシレートお
よびアンデカノエートなど、のような無機酸で生成される。

【００４２】塩基塩、エステルまたは溶媒和物の例としては、アンモニア塩；ナトリウムお
よびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩などの
アルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基を有した塩；Ｎ−
メチル−Ｄ−グルカミン；アルギニンやリシンなどのアミノ塩基を有した塩があ
る。

【００４３】また塩基窒素含有基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、
ブロマイドおよびイオダイドなどの低級アルキルハライド；ジメチル、ジエチル
、ジブチルおよびジアミルサルフェートなどのジアルキルサルフェート；デシル
、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびイオダ
イドなどの長鎖ハライド；およびベンジルおよびフェネチルブロマイドなどのア
ルキルハライドなどの薬剤によりクォータナイズ（ｑｕａｒｔｅｒｎｉｚｅ）さ
れ得るものである。これにより水溶性、油溶性または分散性の製品が得られる。

【００４４】「視力減退の予防」とは、視力に影響する減退性病気を有していると新たに診
断された患者、または視力に影響する新たな減退性病気を進行する危険のある患
者における視力の減退を防止する能力、すでに視力に影響する病気の症状に悩ま
されているかを有している患者におけるさらなる視力の減退を予防する能力、を
言うものである。

【００４５】「視力再生の促進」とは、眼科学的な障害、病気または傷害の有無に拘わらず
視力を改善または向上させるように視覚システムの１以上の成分の回復または再
活性化を保持、改善、刺激または促進する、ことを言う。

【００４６】「治療」とは、（ｉ）病気および／または状態になり易いがまだそれを有して
いるとは診断されていない主体中に起きる病気および／または状態を防止する、
（ｉｉ）病気および／または状態を禁止する、すなわちその進展の引止める、（
ｉｉｉ）病気および／または状態を解放する、つまりその後退を行わせる、こと
を言う。

【００４７】「視力」とは像を処理する人間や動物の能力であって、ｓｉｇｈｔやｓｅｅｉ
ｎｇなどと同じ意味の用語である。

【００４８】「視力障害」とは視力に影響する障害を言うものであり、視力減退、眼科障害
、涙分泌器官障害、瞼障害、結膜障害、角膜障害、白内障、虹彩管障害、網膜障
害、視神経または視覚酸素反応障害、遊離基原因眼障害および眼病、免疫性眼障
害および眼病、眼傷害および眼病、眼傷害、眼障害合併症を含むものである。

【００４９】「視力減退」とは視力の機能不全を言い、視力（例えば両眼、中央、周縁、暗
所視）、遠近の視覚正確さ、視野、眼運動、色感受、明暗への適応性、水晶体調
節、屈折および落涙の乱れまたは減少を含む（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓＤｅｓ
ｋＲｅｆｅｒｅｃｅ（ＰＤＲ）ｆｏｒＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１６
版６：４７、１９９８年参照）。

【００５０】この発明の方法この発明は動物における視力障害の治療、視力改善、記憶減退の治療または記
憶挙動の向上方法に関するものであって、複素環チオエステルまたはケトンの有
効量を動物に投与することを含んでなるものである。

【００５１】この発明の方法は、視的障害、病気、傷害、合併症、一般的な障害、年齢に伴
う障害または視力減退病、眼への物理的な傷害に関係する視力障害、外部原因に
よる身体の他の部分の障害、環境に起因する視力障害、種々の病気に因ってくる
視力障害およびこれらの組合せ症状などの種々の視力障害の治療に有効である。

【００５２】特にこの発明の合成物と方法とは視力改善または視覚システムにおける減退や
能力減少の治療または予防などに有用であり、永久または一時的な視力減退など
もその対象に入るものである。また眼科学的な病気や障害の予防、傷害を受けた
眼の治療、視力不能や視力喪失または像処理能力の減少などを起こす病気や傷害
や傷害やそれらの合併症の予防と治療にもこの発明は有用である。

【００５３】この発明の対象はこれらに限定されるものではなく、種々の原因による病気ま
たは傷害環境などに有用であり、特に老化、細胞または生理的な減退、中枢神経
システムまたは神経性傷害、血管欠陥、筋肉欠陥、悪性環境状態への暴露などに
よる視力の喪失または不全に有効である。

【００５４】さらにこの発明の方法と合成物とは、視力障害の矯正、治療または改善に特に
有用である。種々の程度の視力障害は眼の１以上の機能の正常状態からの偏倚に
より起きるものであり、偏倚するものとしては（１）遠近の対象物についての視
覚的な正確さ、（２）視野および（３）二重視なしの眼の運動などである。Ｐｈ
ｙｓｉｃｉａｎ’ｓＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）ｆｏｒＯｐ
ｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１６版、６：４７、１９９８年参照。３通り全ての整
合した機能なしには視力は不完全となる。

【００５５】この発明の方法と合成物とはその他の機能、例えば色彩感受、明暗適応性、メ
タモルフォプシア（ｍｅｔａｍｏｒｐｈｏｐｓｉａ）および二重視の矯正、治療
または改善に有用である。

【００５６】この発明の合成物と方法とは、眼の乱れを治療、改善または予防するのに有用
であり、例えば適合麻痺、イリドプレジア（ｉｒｉｄｏｐｌｅｇｉａ）、エント
ロピオン（ｅｎｔｒｏｐｉｏｎ）、エクトロピオン（ｅｃｔｒｏｐｉｏｎ）、流
涙症、負傷、ガラス体混濁、非活性瞳孔、角膜光拡散撹乱および眼窩の永久変形
などである。

【００５７】この発明の方法と合成物とは視力の改善と視力喪失治療に特に有用である。軽
度失明から完全失明に亙る視力喪失はこの発明の方法と合成物の使用により治療
または予防できる。眼撹乱、眼病および傷害のこの発明による治療により視力は
改善できるが、これらに限定されるものではない。

【００５８】視力傷害とは下記の諸症状を含むものである。つまり遠近対象物についての視
覚正確度の減少、視野現象その他の運動性減少などの視覚減退；眼蜂窩炎症、海
綿状膿血栓症および眼球突出症などの眼傷害；ダクリオステノシス（ｄａｃｒｙ
ｏｓｔｅｎｏｓｉｓ）、先天性ダクリオステノシスおよびダクリオシスチチス（
ｄａｃｒｙｏｃｙｓｔｉｔｉｓ）などの涙分泌傷害；瞼浮腫、眼瞼炎、下垂症、
ベル麻痺、眼瞼痙攣、ホルデオラム（ｈｏｒｄｅｏｌｕｍ）、霞粒腫、外ホルデ
オラム、内ホルデオラム、腫瘍、瞼内転、瞼外転、キサンセラスマ（ｘａｎｔｈ
ｅｌａｓｍａ）、バジル細胞癌腫、鱗細胞癌腫、マイボーム腺癌腫および悪性黒
腫などの瞼傷害。

【００５９】翼状片、腫瘍、急性結膜炎、慢性結膜炎、成人淋菌結膜炎、新生児結膜炎、ト
ラコーマ、細胞内結膜炎、新生児細胞内結膜炎、成人細胞内結膜炎、春角膜結膜
炎、春角膜結膜炎乾燥症、上強膜炎、強膜炎、瘢痕状天然痘、サブ結膜炎出血な
どの結膜の傷害：斑点状角膜炎、無痛性潰瘍、反回角膜腐蝕、角膜上皮基膜ジス
トロフィー、角膜内皮ジストロフィー、ヘルペス単式角膜炎、模樹角膜炎、円状
角膜炎、眼ヘルペスゾスター（ｚｏｓｔｅｒ）、フリクテヌラー（ｐｈｌｙｃｔ
ｅｎｕｌａｒ）異形結膜炎、周縁潰瘍角膜炎、ケラトマシア（ｋｅｒａｔｏｍａ
ｌａｃｉａ）、眼球乾燥症、円錐角膜および水泡ケラトパシー（ｋｅｒａｔｏｐ
ａｔｈｙ）などの角膜傷害

【００６０】ぶどう膜炎、前ぶどう膜炎、中間ぶどう膜炎、後ぶどう膜炎、虹彩炎、シクリ
チス（ｃｙｃｌｉｔｉｓ）、脈絡膜炎、強直性脊椎炎、ライター症、パルスプ
ラニチス（ｐａｒｓｐｌａｎｉｔｉｓ）、トキソプラズマ症、シトメガロヴィ
ールス（ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ）、網膜ネクロシス（ｎｅｃｒｏｓｉ
ｓ）、トクソカリアシス（ｔｏｘｏｃａｒｉａｓｉｓ）、ヒトプラズマ症および
ベーチェットなどの虹彩管障害：遊離基原因眼障害および眼病；グレーヴズオ
フサルモパシー（ｏｐｈｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ）、円錐角膜、ジストロフィー
、エピセリアリス（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｉｓ）角膜、角膜白斑、眼天然瘡、モ
レン潰瘍および類肉腫などの免疫性目障害および眼病（ＴｈｅＭｅｒｃｋＭ
ａｎｕａｌ、１６版、２１７：２３６５−２３９７、１９９２年およびＴｈｅ
ＥｙｅＢｏｏｋ、ＣａｓｓｅｌＢｉｌｌｉｇおよびＲａｎｄａｌｌ、Ｔｈｅ
ＪｏｈｎｓＨｏｐｋｉｎｓＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ、１９９８
年参照）。

【００６１】この発明の方法と合成物とは下記の眼傷害、症状および合併症の治療に有用で
ある。結膜および角膜外物傷害、角膜摩擦、眼球内外物傷害、裂傷、瞼裂傷、打
撲傷、瞼打撲傷、眼球外傷、虹彩裂傷、白内障、水晶体撹乱、緑内障、ガラス体
出血、眼床破裂、網膜出血または剥離、眼球破裂、外房出血、火傷、瞼火傷、化
学火傷、角膜と結膜の化学火傷および紫外線火傷（ＴｈｅＭｅｒｃｋＭａｎ
ｕａｌ、１６版、２１７：２３６４−２３６５、１９９２年参照）。

【００６２】サブ結膜出血、ガラス体出血、網膜出血、飛蚊症、網膜剥離、光線恐怖症、眼
痛、暗点、誤屈折、正視、屈折異常、遠視、近視、乱視、不同像症、老眼、放血
、再発放血、交感神経眼炎、炎症、膨腫、赤目、眼興奮、角膜潰瘍と火傷、イリ
ドシクリチス（ｉｒｉｄｏｃｙｃｌｉｔｉｓ）、眼球穿孔、瞼変形、眼球突出、
眼動減退、瞼膨張、ケモシス（ｃｈｅｍｏｓｉｓ）、視力喪失、全盲および部分
盲、眼神経症、発熱、不快症状、血栓静脈炎、海綿洞血栓症、パノフサルミチス
（ｐａｎｏｐｈｔｈａｌｍｉｔｉｓ）、髄膜および脳感染症、パピレデマ（ｐａ
ｐｉｌｌｅｄｅｍａ）、重い大脳症、頭蓋神経麻痺、流涙症、粘液または膿過還
流、小脳サブ結膜過形成、角膜管発達、結膜瘢痕、角膜および瞼パンヌス、前房
ちくのう、ラゴフサルモス（ｌａｏｇｏｐｈｔｈａｌｍｏｓ）、小水泡、ルベオ
ーシス、イリジス（ｉｒｉｄｉｓ）複側葉半無視症および同側無視症（Ｔｈｅ
ＭａｒｃｋＭａｎｕａｌ、１６版、２１７：２３６２−２３６３、１９９２年
参照）。

【００６３】誘導体は視力障害治療、視力改善、記憶減退治療または記憶挙動向上に有益な
１種以上の有効量の因子と組み合わせて投与してもよい。

【００６４】好ましき実施例においては、誘導体と組み合わされるこれらの因子としては自
己免疫、炎症および免疫原因障害の治療用免疫抑制剤；傷害や手術い起因する傷
の治療のための傷治療剤；眼内圧異常上昇治療のための抗緑内障薬剤；神経減退
障害または刺激神経性過成長治療のための神経栄養因子および成長因子；筋肉減
退治療のための出血またはネオ管抑制または予防に有効な化合物および眼筋肉へ
の酸化傷害治療のための抗酸化剤からなる群から選ばれるものがある。

【００６５】この発明の薬学的合成物この発明は（ｉ）動物における視力障害治療、視力改善、記憶減退の治療また
は記憶挙動の向上のための有効量の誘導体と、（ｉｉ）薬学的に受容可能なキャ
リアーとを含んだ薬学合成物に関するものである。該合成物は視力障害治療、視
力改善、記憶減退治療または記憶挙動向上に有益な１以上の因子と組み合わせて
投与してもよい。

【００６６】複素環チオエステルおよびケトンこの発明の方法および薬学的合成物に用いる複素環チオエステルおよびケトン
は低分子量の小分子化合物であって、ＦＫＢＰ１２などのＦＫＢＰ−タイプの免
疫フィリンに対する親和力を有している。複素環チオエステルまたはケトンがＦ
ＫＢＰ−タイプの免疫フィリンに結合すると、結合タンパクのプロリル−ペプチ
ジル（ｐｒｏｌｙｌ−ｐｅｐｔｉｄｙｌ）シス−トランス異性またはロタマーゼ
（ｒｏｔａｍａｓｅ）活性を禁止することが発見された。これらの化合物はいか
なる顕著な免疫抑制活性を有してなく、その有益な例を下記する。

【００６７】構造式Ｉ複素環チオエステルまたはケトンは下記の構造式Ｉの化合物またはその薬学的
に受容可能な塩、エステルまたは溶媒和物であってもよい。

【化１８】

【００６８】ここでＡとＢは付加された窒素および炭素原子と一緒に５〜７員飽和または非
飽和複素環を形成し、該複素環は窒素原子に加えて、１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、Ｓ
Ｏ₂、Ｎ、ＮＨまたはＮＲ₂異種原子を含んでいる。

【００６９】ＸはＯまたはＳであり；ＺはＳ、ＣＨ₂、ＣＨＲ₁またはＣＲ₁Ｒ₃であり；Ｗと
Ｙは独立にＯ、Ｓ、ＣＨ₂またはＨ₂である。

【００７０】Ｒ₁とＲ₃とは独立にＣ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキルまたはＣ₂−Ｃ₆直鎖また
は側鎖アルケニルである。ここで該アルキルまたはアルケニルは１以上の置換基
により置換されており、該置換基は（Ａｒ₁）_n、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキ
ル、（Ａｒ₁）_nで置換されたＣ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シク
ロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルで置換
されたＣ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニルおよびＡｒ₂からなる群から独立に選
ばれる。ｎは１または２である。

【００７１】Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₉直鎖または側鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₉直鎖または側鎖アルケニル
、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、またはＡｒ₁である。
該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは非置換また
は１以上の置換基により置換されている。該置換基はＣ₁−Ｃ₄直鎖または側鎖ア
ルキル、Ｃ₂−Ｃ₄直鎖または側鎖アルケニルおよびヒドロキシからなる群から独
立に選ばれる。

【００７２】Ａｒ₁およびＡｒ₂は独立に脂環または芳香族、モノ−、ビ−または三環、カル
ボ−または複素環である。該環は非置換または１以上の置換基により置換されて
いる。該置換基はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直
鎖または側鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキ
シ、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジロキシおよびアミノからな
る群から独立に選ばれる。各環のサイズは５〜８員である。また各複素環はＯ、
ＮおよびＳからなる群から選ばれる１〜６個の異種原子を含んでいる。

【００７３】有益なカルボ−および複素環としてはフェニル、ベンジル、ナフチル、インデ
ニル、アズレニル、フルオレニル、アンスラセニル、インドリル、イソインドリ
ル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベン
ジミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニ
ル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル
、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリ
ル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリ
ル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チ
アジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリ
チアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエ
ニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニ
ル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジ
ニル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルなどがある。

【００７４】構造式Ｉの好ましき実施例においては、複素環チオエステルまたはケトンは下
記の構造式のＧＰＩ１３８９、

【化１９】

【００７５】下記の構造式のＧＰＩ１５１１、

【化２０】

【００７６】および下記の構造式のＧＰＩ１２３４、

【化２１】

【００７７】からなる群から選ばれる。

【００７８】構造式ＩＩ複素環チオエステルまたはケトンは下記の構造式ＩＩまたはその薬学的に受容
可能な塩、エステルまたは溶媒和物であってもよい。

【化２２】

【００７９】ここでｎは１または２であり；ＸはＯまたはＳであり；ＺはＳ、ＣＨ₂、ＣＨ
Ｒ₁およびＣＲ₁Ｒ₃からなる群から選ばれるものである。

【００８０】ここでＲ₁とＲ₃は独立にＣ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖また
は側鎖アルケニルおよびＡｒ₁からなる群から選ばれる。該アルキル、アルケニ
ルおよびＡｒ₁は非置換または１以上の置換基により置換される。該置換基はハ
ロ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケ
ニル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルオキシ、フェノキ
シ、ベンジロキシ、アミノおよびＡｒ₁からなる群から独立に選ばれる。

【００８１】Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₉直鎖または側鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₉直鎖または側鎖アルケニル
、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニルおよびＡｒ₁からなる群
から選ばれる。

【００８２】Ａｒ₁はフェニル、ベンジル、ピリジル、フルオレニル、チオインドリルまた
はナフチルである。該Ａｒ₁は非置換または１以上の置換基により置換される。
該置換基はハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖また
は側鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ ₂ −Ｃ₄アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジロキシおよびアミノからなる群か
ら独立に選ばれる。

【００８３】構造式ＩＩの好ましき化合物を表１に示す。

【００８４】

【表１】

【００８５】表１の好ましい化合物は下記の名を挙げて紹介する：１．（２Ｓ）−２−（｛１−オキソ−５−フェニル｝−ペンチル−１−（
３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）ピロリジン２．３，３−ジメチル−１−[（２Ｓ）−２−（５−（３−ピリジル）ペ
ンタノイル）−１−ピロリジン]−１，２−ペンタンジオン３．（２Ｓ）−２−（｛１−オキソ−４−フェニル｝−ブチル−１−（３
，３−ジメチル−１，２−ジオキソブチル）ピロリジン９．２−フェニル−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１
，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート１０．２−フェニル−１−エチル１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオ
キソペンチル）−２−ピペリジンカルボチオエート１１．（３−チオインドリル）メチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル
−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート１２．２−フェニル−１−エチル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−
１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート１４．２−フェニル−１−エチル１−（２−フェニル−１，２−ジオキソ
エチル）−２−ピペリジンカルボチオエート２８．２−フェニル−１−エチル（２Ｓ）−１−（１−シクロペンチル−
１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート２９．３−フェニル−１−プロピル１−（３，３−ジメチル−１，２−ジ
オキソブチル）−２−ピペリジンカルボチオエート３０．３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−
１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート３１．３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジ
メチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート３２．３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル
−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート３３．４−フェニル−１−ブチル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−
１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート３４．４−フェニル−１−ブチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１
，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート３５．３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロ
ヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート３６．３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメ
チル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート３７．３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘ
キシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート３８．３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（
３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエ
ート３９．４−フェニル−１−ブチル１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメ
チルブチル）−２−ピぺリジンカルボチオエート４０．１，５−ジフェニル−３−ペンチル１−（３，３−ジメチル−１，
２−ジオキソペンチル）−２−ピぺリジンカルボチオエート４１．１，５−ジフェニル−３−メルカプトペンチル１−（３−フェニル
−１，２−ジオキソエチル）−２−ピペリジンカルボチオエート４２．３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピル１−（１，２−ジ
オキソ−３，３−ジメチルペンチル）ピペリジン−２−カルボチオエート４３．３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピル１−（２−フェニ
ル−１，２−ジオキソエチル）ピペリジン−２−カルボチオエート４４．３−（１−ナフチル）−１−プロピル１−（３，３−ジメチル−１
，２−ジオキソペンチル）ピペリジン−２−カルボチオエート４５．３，３−ジ（パラ−フルオロ）フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−
１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボ
チオエート４６．４，４−ジ（パラ−フルオロフェニル）ブチル１−（３，３−ジメ
チル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート４７．３−（１−ナフチル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル
−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート４８．２，２−ジフェニルエチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２
−オキソペンタノイル）テトラヒドロ−１Ｈ−２−ピロリジンカルボチオエート４９．２，２−ジフェニルエチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２
−オキソペンタノイル）−２−ピぺリジンカルボチオエート５０．３，３−ジフェニルプロピル１−（３，３−ジメチル−２−オキソ
ペンタノイル）−２−ピぺリジンカルボチオエート５１．３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル（２Ｓ）−
１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチ
オエート５２．３−（２−ナフチル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル
−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート５３．３−（２−ナフチル）プロピル（２Ｒ，Ｓ）−１−（３，３−ジメ
チル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート５４．３−（３−クロロフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジ
メチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート５５．３−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]プロピル（２Ｓ）−１
−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオ
エート５６．３−（１−ビフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチ
ル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート５７．３−（２−フルオロフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−
ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート５８．３−（３−フルオロフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−
ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート５９．４−フェニルブチル１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノ
イル）−２−ピペリジンカルボチオエート６０．３−フェニルプロピル１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタ
ノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート６１．３−（２−クロロフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジ
メチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート６２．３−（２−クロロフェニル）プロピル１−（３，３−ジメチル−２
−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート６３．３−（２−フルオロフェニル）プロピル１−（３，３−ジメチル−
２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート６４．３−（３−フルオロフェニル）プロピル１−（３，３−ジメチル−
２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート６５．３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３
，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート６６．（２Ｓ）−２−（｛１−オキソ−４−フェニル｝−ブチル−１−（２
−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）ピロリジン６７．２−（｛１−オキソ−４−フェニル｝−ブチル−１−（３，３−ジメ
チル−１，２−ジオキソブチル）ピロリジン６８．２−（｛１−オキソ−６−フェニル｝−ヘキシル−１−（２−シクロ
ヘキシル−１，２−ジオキソエチル）ピペリジン６９．２−（｛１−オキソ−[２−｛２’−フェニル｝エチル]−４−フェニ
ル｝−ブチル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソブチル）ピペリジン７０．１−｛（２Ｓ）−２−[５，５−ジ（４−フルオロフェニル）ペンタ
ノイル]−２−ピロリジン｝−３，３−ジメチル−１，２−ペンタンジオン７１．３，３−ジメチル−１−[２−（４−フェニルペンタノイル）ピペリ
ジン]−１，２−ペンタンジオン

【００８６】構造式ＩＩの他の好ましき実施例においては、複素環チオエステルまたはケト
ンは下記のものからなる群から選ばれる。

【００８７】下記構造式のＧＰＩ１３８９、

【化２３】

【００８８】下記構造式のＧＰＩ１５１１。

【化２４】

【００８９】および下記構造式のＧＰＩ１２３４。

【化２５】

【００９０】構造式ＩＩＩ複素環チオエステルまたはケトンは下記構造式ＩＩＩの化合物またはその薬学
的に受容可能な塩、エステルまたは溶媒和物であってもよい。

【化２６】

【００９１】ここでＡ、Ｂ、Ｃは独立にＣＨ₂、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨまたはＮＲ₂で
あり；ＸはＯまたはＳであり；ＺはＳ、ＣＨ₂、ＣＨＲ₁またはＣＲ₁Ｒ₃である。

【００９２】Ｒ₁とＲ₃は独立にＣ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキルまたはＣ₂−Ｃ₆直鎖または
側鎖アルケニルである。該アルキルまたはアルケニルは１以上の置換基により置
換されている。該置換基は（Ａｒ₁）_n、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキルまたは
（Ａｒ₁）_nで置換されたＣ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロア
ルキル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキルまたはＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルで置換
されたＣ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニルおよびＡｒ₂からなる群から独立に選
ばれる。ｎは１または２である。

【００９３】Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₉直鎖または側鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₉直鎖または側鎖アルケニル
、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニルまたはＡｒ₁である。該
アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは非置換または
１以上の置換基により置換され、該置換基はＣ₁−Ｃ₄直鎖または側鎖アルキル、
Ｃ₂−Ｃ₄直鎖または側鎖アルケニルおよびヒドロキシルからなる群から独立に選
ばれる。

【００９４】Ａｒ₁とＡｒ₂は独立に脂環または芳香族、モノ−または三環、カルボ−または
複素環であり、該環は非置換または１以上の置換基により置換されている。該置
換基はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖または側
鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂−
Ｃ₄アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジロキシおよびアミノからなる群から
独立に選ばれる。各環のサイズは５〜８員である。

【００９５】複素環はＯ、ＮおよびＳからなる群から独立に選ばれる１〜６個の異種原子を
含んでいる。

【００９６】構造式ＩＩＩの好ましき化合物を表２に示す。

【００９７】

【表２】

【００９８】構造式ＩＩＩの他の好ましき実施例においては複素環チオエステルまたはケト
ンは下記の群から選ばれるものである。

【００９９】下記構造式のＧＰＩ１３８９、

【化２７】

【０１００】下記構造式のＧＰＩ１５１１、

【化２８】

【０１０１】および下記構造式のＧＰＩ１２３４

【化２９】

【０１０２】構造式ＩＶ複素環チオエステルまたはケトンはまた構造式ＩＶの化合物またはその薬学的
に受容可能な塩、エステルまたは溶媒和物であってもよい。

【化３０】

【０１０３】ここでＡ、Ｂ、ＣおよびＤは独立にＣＨ₂、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨまたは
ＮＲ₂であり；ＸはＯまたはＳであり；ＺはＳ、ＣＨ₂、ＣＨＲ₁またはＣＲ₁Ｒ₃
である。

【０１０４】Ｒ₁とＲ₃は独立にＣ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキルまたはＣ₂−Ｃ₆直鎖または
側鎖アルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは１以上の置換基により置
換されている。該置換基は（Ａｒ₁）_n、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキルまたは
（Ａｒ₁）_nで置換されたＣ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロア
ルキル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキルまたはＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルで置換
されたＣ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニルおよびＡｒ₂からなる群から独立に選
ばれる。ｎは１または２である。

【０１０５】Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₉直鎖または側鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₉直鎖または側鎖アルケニル
、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニルまたはＡｒ₁であり、該
アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは非置換または
１以上の置換基により置換されている。該置換基はＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ ₁ −Ｃ₄直鎖または側鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄直鎖または側鎖アルケニルおよびヒド
ロキシからなる群から独立に選ばれる。

【０１０６】Ａｒ₁とＡｒ₂は独立に脂環または芳香族、モノ−、ビ−または三環、カルボ−
または複素環であり、該環は非置換または１以上の置換基により置換されている
。該置換基はハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖
または側鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ
、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジロキシおよびアミノからなる
群から独立に選ばれる。各環のサイズは５〜８員であり、複素環はＯ、Ｎおよび
Ｓからなる群から選ばれる１〜６個の異種原子を含んでいる。

【０１０７】構造式ＩＶの好ましき化合物を表３に示す。

【０１０８】

【表３】

【０１０９】構造式Ｖ複素環チオエステルまたはケトンは下記の構造式Ｖの化合物またはその薬学的
に受容可能な塩、エステルまたは溶媒和物であってもよい。

【化３１】

【０１１０】ここでＶはＣ、ＮまたはＳである。

【０１１１】ＡとＢは付加された炭素原子と一緒になって５〜７員の不飽和または飽和複素
環を形成し、該複素環はＶに加えて１以上の異種原子を含んでいる。該異種原子
はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ₄からなる群から独立に選ばれる。

【０１１２】Ｒ₄はＣ₁−Ｃ₉直鎖または側鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₉直鎖または側鎖アルケニル
、Ｃ₃−Ｃ₉シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニルまたはＡｒ₃であり、か
つ非置換または１以上の置換基により置換されている。該置換基はハロ、ハロア
ルキル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、
Ｃ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニル、Ｃ₁−
Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジロキシ、チオ
アルキル、アルキルチオ、スルファヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、アミノ
アルキル、アミノカルボキシルおよびＡｒ₄からなる群から独立に選ばれる。

【０１１３】Ａｒ₃とＡｒ₄とは独立に脂環または芳香族、モノ−、ビ−または三環、カルボ
−または複素環であり、各環のサイズは５〜８員である。該複素環はＯ、Ｎおよ
びＳからなる群から選ばれる１〜６個の異種原子を含んでいる。Ｒ₁、Ｒ₂、Ｗ、
Ｘ、ＹおよびＺは上記の構造式Ｉにおいて定義した通りである。

【０１１４】構造式Ｉ〜Ｖの化合物は全て非対称の中心を有しており、したがって立体異性
体または各Ｒ−およびＳ−立体異性体の混合物として生成され得るものである。
各立体異性体は光学的に活性な出発材料を用いることにより、合成の適宜な段階
における中間物のラセミまたは非ラセミ混合物を溶解することにより、または構
造式Ｉ〜Ｖの化合物を溶解することにより、得ることができる。構造式Ｉ〜Ｖの
化合物とは個々の立体異性体およびそれらの混合物（ラセミおよび非ラセミ）を
包含する。この発明の薬学的合成物にはＳ−立体異性体を用いるのが望ましい。

【０１１５】ＦＫＢＰ１２に対する親和性この発明において用いる化合物および合成物はＦＫ５０６結合タンパク、特に
ＦＫＢＰ１２に対して親和性を有している。ＦＫＢＰのプロリル・ペプチジル（
Ｐｒｏｌｙｌｐｅｐｔｉｄｙｌ）シス−トランス活性を測定して親和性の尺度
とすることができる。

【０１１６】Ｋ_iテスト手順この発明の方法および薬学的合成物において用いられる化合物のペプチジル・
プロリル異性化酵素（ロタマーゼ）活性禁止は公知の手法で評価される（Ｈａｒ
ｄｉｎｇ他、Ｎａｔｕｒｅ、１９８９、３４１：７５８−７６０；Ｈｏｌｔ他、
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１５：９９２３−９９３８）。これらの値は見
かけのＫ₁として得られて、表４に代表的な化合物として示されている。

【０１１７】模型基材、Ｎ−サクシニル−アラ−アラ−プロ−フェ−ｐ−ニトロアニライド
、中のアラニン−プロリン結合のシス−トランス異性化酵素化がキモトリプシン
−結合分析中の分光測光的にモニターされた。これは基材のトランス形態からパ
ラ−ニトロアニライドを解放するものである。種々の濃度の抑制剤添加による反
応禁止が決定され、かつデータは抑制剤濃度の関数として第１レート定数の変化
として分析されて、見掛けのＫ₁値を得た。

【０１１８】プラスチックのキュベット中に９５０ｍＬの氷冷分析緩衝液（２５ｍＭのＨＥ
ＰＥＳ、ｐＨ７．８、１００ｍＭのＮａＣｌ）、１０ｍＬのＦＫＢＰ（１０ｍＭ
のＴｒｉｓ−Ｃｌ中に２．５ｍＭ、ｐＨ７．５、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭ
のジチオスレイトール）、２５ｍＬのキモトリキシン（１ｍＭのＨＣｌ中に５０
ｍｇ／ｍｌ）およびジメチルサルフォキサイド中で種々の濃度の１０ｍＬのテス
ト化合物が添加される。反応は５ｍＬの基材（サクシニル−アラ−フェ−プロ−
フェ−パラ−ニトロアニライド、トリフルオロエタノール中の２．３５ｍＭのＬ
ｉＣｌ中に５ｍｇ／ｍＬ）の添加により開始される。分光測光計を用いて３９０
ｎｍにおける吸光度対時間を９０秒モニターし、吸光度対時間データからレート
定数を決定する。

【０１１９】

【表４】

【０１２０】投与の方法失明の治療や視力再生を効果的に行うには、この発明において使用する化合物
は目的とされた領域に容易に影響を与えるものでなければならない。皮膚の局部
的な施与には、化合物は懸濁または溶解した化合物を含んだ適宜な軟膏に形成で
きる。例えば鉱物油、液体ペトロラタム、白ペトロラタム、プロピン・グリコー
ル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン化合物、エマルジョン化ワック
スおよび水などの１以上の混合物である。

【０１２１】これに代えて化合物は懸濁または溶解活性化合物を含んだローションまたはク
リームに形成できる。例えば鉱物油、ソルビタン・モノステアレート、ポリソル
ベイト６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オキチルド
デカノール、ベンジルアルコールおよび水などの１以上の混合物である。その他
にも薬学の分野で公知の投与方法を採用することもできる。

【０１２２】投薬量上記の状態の治療においては活性成分化合物の約０．１ｍｇ〜１０，０００ｍ
ｇくらいが有用であるが、好ましくは約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。
特定の患者への投薬レベルは種々の因子により変わってくる。例えば用いられた
特定の化合物の活性、体重、一般的健康、性別および食餌、投与の時間、分泌レ
ート、薬剤の組合せ、治療中の病気の重度、投与形態などである。基本的には実
験結果が患者投与のよいガイドとなる。動物実験の研究も有用である。適切な投
薬レベルの決定は公知の方法で行われる。

【０１２３】化合物はその他の毛髪再生剤と一緒に投与できる。該毛髪再生剤の投薬レベル
は前記の因子および組合せの有効度に依存する。

【０１２４】実施例以下の例はこの発明を例証しているだけで、それだけに限定しているわけでは
ない。他に注がない限り、全てのパーセンテージは最終合成成分の重量パーセン
トである。

【０１２５】例１（２Ｓ）−２−（｛１−１−オキソ−５−フェニル｝−ペンチル−１−（３，
３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）ピロリジンの合成（化合物１）（２Ｓ）−２−（１−オキソ−４−フェニル）ブチル−Ｎ−ベンジルピロリジ
ンＴＨＦ２０ｍＬに溶かした１−クロロ−４−フェニルブタン（１．７８ｇ；１
０．５ｍｍｏｌ）を、還流液ＴＨＦ５０ｍＬに溶かしたマグネシウム削り屑０．
２４ｇ（１０ｍｍｏｌ）に加える。加え終わったら混合物を更に５時間還流し、
１００ｍＬのＴＨＦに溶かしたＮ−ベンジル−Ｌ−プロリンエチルエステル２．
３０ｇ（１０ｍｍｏｌ）の還流液にゆっくりと加える。更に２時間還流して混合
物を冷却し、５ｍＬの２ＮＨＣｌで処理する。反応混合物をエーテル（１００
ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃、水およびブラインで洗浄する。生成物を乾
燥、濃縮、クロマトグラフにかけ、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＡｃ５：１で抽出し２
．０５ｇ（６４％）のケトンのオイルを得る。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；３００
ＭＨｚ）：１．４９−２．１８（ｍ，８Ｈ）；２．３２−２．４６（ｍ，１Ｈ）
；２．５６−２．６５（ｍ，２Ｈ）；２．９７−３．０６（ｍ，１Ｈ）；３．１
７−３．３４（ｍ，１Ｈ）；３．４４−３．６２（ｍ，１Ｈ）；４．０２−４．
２３（ｍ，２Ｈ）；７．０１−７．４４（ｍ，１０Ｈ）。

【０１２６】（２Ｓ）−２−（１−オキソ−４−フェニル）ブチルピロリジンケトン化合物（５００ｍｇ）とパラジウムヒドロキサイド（２０％炭素添加、
５０ｍｇ）をパールシェーカーで４０ｐｓｉで一晩水素で処理する。触媒は濾過
して除去し、溶剤は真空で除去する。遊離アミンは黄色オイルとして得る（２３
０ｍｇ；１００％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；３００ＭＨｚ）：１．７５−２
．３４（ｍ，１０Ｈ）；２．５５（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｄｍ，１Ｈ）；３．
４５−３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；７．３７（ｍ，５Ｈ）。

【０１２７】（２Ｓ）−２−（１−オキソ−４−フェニル）ブチル−１−（１，２−ジオキ
ソ−２−メトキシエチル）ピロリジン０℃のＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）に溶かした（２Ｓ）−２−（１−オキソ−４−
フェニル）ブチルピロリジン（２３０ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）溶液にメチルオキ
サリルクロライド（１３５ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）を滴下する。０℃で３時間攪
拌してその反応物を飽和ＮＨ₄Ｃｌで急冷し、生成物を水とブラインで洗い、乾
燥、濃縮する。未精製の残差はシリカゲル塔で精製され、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＡ
ｃ２０：１で抽出し、澄んだオイル（９８％）として３００ｍｇのオキサメー
トを得る。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；３００ＭＨｚ）：１．６８（ｍ，４Ｈ）；
１．９１−２．３８（ｍ，４Ｈ）；２．６４（ｔ，２Ｈ）；３．６６−３．８０
（ｍ，２Ｈ）；３．７７，３．８５（ｓ，全３Ｈ）；４．１６（ｍ，２Ｈ）；４
．９０（ｍ，１Ｈ）；７．１６（ｍ，３Ｈ）；７．２７（ｍ，２Ｈ）。

【０１２８】（２Ｓ）−２−（｛１−オキソ−５−フェニル｝−ペンチル−１−（３，３−
ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）ピロリジン（１） −７８℃に冷やされた無水エーテル（１５ｍＬ）に溶かした上記オキサメート
（２５０ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ）溶液に１，１−ジメチルプロピル−マグネシ
ウムクロライド（エーテルに溶かした１．０Ｍ溶液０．８ｍＬ；０．８ｍｍｏｌ
）を加える。−７８℃で２時間混合物を攪拌後、２ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌを加え
て急冷し、次にＥｔＯＡｃ１００ｍＬを加える。生成物をブラインで洗い、乾燥
、濃縮し、シリカゲル塔で精製し、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＡｃ５０：１で抽出す
ると、化合物１が、１２０ｍｇ澄んだオイルとして得られる。¹ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５）；１．２２（
ｓ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，３Ｈ）；１．６７（ｍ，４Ｈ）；１．７０−２．３
３（ｍ，６Ｈ）；２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１）；３．５２（ｍ，２Ｈ）；
４．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２）；４．５２（ｍ，１Ｈ）；７．１６−７．４
９（ｍ，５Ｈ）。Ｃ₂₂Ｈ₃₁ＮＯ₃−Ｈ₂Ｏで計算した分析：Ｃ，７０．３７；Ｈ，
８．８６；Ｎ，３．７３。結果：７０．４８；Ｈ，８．３５；Ｎ，３．６９。

【０１２９】例２２−フェニル−１−エチル１−（３,３―ジメチル１,２−ジオキソペンチル
）−２−ピペリジンカルボチオエートの合成（１０）メチル（２Ｓ）−１−（１,２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピ
ロリジンカルボキシレート乾燥メチレンクロライドに溶かしたＬ−プロリンメチルエステルヒドロクロラ
イド（３．０８ｇ；１８．６０ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミ
ン（３．９２ｇ；３８．７４ｍｍｏｌ；２．１ｅｑ）で処理する。生成したスラ
リーを窒素の雰囲気下で１５分間攪拌して、メチレンクロライド（４５ｍＬ）に
溶かしたメチルオキサリルクロライド（３．２０ｇ；２６．１２ｍｍｏｌ）を滴
下する。生成混合物を０°Ｃで１．５時間攪拌する。固形物を除去するために濾
過をした後生成物をブラインで洗い、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し濃縮する。未精製の
残差は、シリカゲル塔で精製してヘキサンに溶かした５０％エチルアセテートで
抽出し、赤みがかったオイル３．５２ｇ（８８％）を得る。シス−トランスア
ミド回転体の混合物のデータは、トランス回転体だった。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）：δ１．９３（ｄｍ，２Ｈ）；２．１７（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｍ，２
Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．７９，３．８４（ｓ，全３Ｈ）；４．８６（
ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，３．３）。

【０１３０】メチル（２Ｓ）−１−（１,２−ジオキソ−３,３−ジメチルペンチル）−２
−ピロリジンカルボキシレートテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍＬに溶かしたメチル（２Ｓ）−１−（１
,２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２
．３５ｇ；１０．９０ｍｍｏｌ）溶液を−７８°Ｃに冷却し、ＴＨＦに溶かした
１,１−ジメチルプロピルマグネシウムクロライドの１．０Ｍ溶液１４．２ｍＬ
で処理する。均質な生成物を３時間−７８℃で攪拌した後、混合物を飽和アンモ
ニウムクロライド（１００ｍｌ）中に注ぎエチルアセテートで抽出する。生成物
を水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。溶剤を除去して得られた未精製材料をシリカ
ゲル塔で精製し、ヘキサン中で２５％エチルアセテートで抽出し、２．１０ｇ（
７５％）のオキサメートを無色のオイルとして得る。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
：δ０．８８（ｔ，３Ｈ）；１．２２，１．２６（ｓ，各３Ｈ）；１．７５（ｄ
ｍ，２Ｈ）；１．８７−２．１０（ｍ，３Ｈ）；２．２３（ｍ，１Ｈ）；３．５
４（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；４．５２（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，
３．４）。

【０１３１】（２Ｓ）−１−（１,２−ジオキソ−３,３−ジメチルペンチル）−２−ピロリ
ジン−カルボキシリックアシッドメチル（２Ｓ）−１−（１,２−ジオキソ−３,３−ジメチルペンチル）−２
−ピロリジンカルボキシレート（２．１０ｇ；８．２３ｍｍｏｌ），１ＮＬｉＯ
Ｈ（１５ｍＬ）とメタノール（５０ｍＬ）の混合物を０℃で３０分攪拌し、室温
で一晩攪拌する。この混合物を１ＮＨＣｌでｐＨ１の酸性にして水で希釈し、１
００ｍＬのメチレンクロライドに抽出する。生成抽出物をブラインで洗浄、濃縮
して、１．７３ｇ（８７％）の亜鉛華の固体ができる。これはさらに精製する必
要はない。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８７（ｔ，３Ｈ）；１．２２，１
．２５（ｓ，各３Ｈ）；１．７７（ｄｍ，２Ｈ）；２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．
１７（ｍ，１Ｈ）；２．２５（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．
４，７．３）；４．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，４．１）。

【０１３２】２−フェニル−１−エチル１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペン
チル）−２−ピペリジンカルボチオエート（１０）ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）に溶かした（２Ｓ）−１−（１,２−ジオキソ−３,３
−ジメチルペンチル）−２−ピロリジン−カルボキシリックアシッド（２４１ｍ
ｇ；１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジシクロヘキシルカルボ−ジイミド（２２６ｍ
ｇ；１．１ｍｍｏｌ）を加える。できた混合物を５分間攪拌した後、その溶液を
０℃に冷却して、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ５ｍｌに溶かしたフェニルメルカプタン（１３８
ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ）の溶液で処理
する。混合物は攪拌しながら一晩室温にまで温める。固形物を濾過して除去し、
ろ過液を真空中で濃縮する。未精製残差は、蒸発クロマトグラフ（ヘキサン：Ｅ
ｔＯＡｃ１０：１）によって精製し、３０２ｍｇ（８４％）の化合物１０をオ
イルとして得る。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ０．８５（ｔ，
３Ｈ，Ｊ＝７．５）；１．２９（ｓ，３Ｈ）；１．３１（ｓ，３Ｈ）；１．７０
−２．３２（ｍ，６Ｈ）；２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４）；３．２２（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝７．４）；３．５８（ｍ，２Ｈ）；４．７２（ｍ，１Ｈ）；７．２３
−７．３４（ｍ，５Ｈ）。Ｃ₂₀Ｈ₂₇ＮＯ₃Ｓ−０．４Ｈ₂Ｏで計算した分析：Ｃ，
６５．１５；Ｈ，７．６０；Ｎ，３．８０。結果：Ｃ，６５．４１；Ｈ，７．４
９；Ｎ，３．７２。

【０１３３】例３２−フェニル−１−エチル（２Ｓ）−１−（３,３−ジメチル−１,２−ジオ
キソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエートの合成（９）メチル１−（１,２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピペリジン−
カルボキシレート乾燥メチレンクロライド（１００ｍＬ）に溶かしたメチルピペコレートヒドロ
クロライド（８．５０ｇ；４７．３１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、トリエチルア
ミン（１０．５ｇ；１０３ｍｍｏｌ；２．１ｅｑ）で処理する。生成スラリーを
窒素雰囲気下で１５分間攪拌した後、メチレンクロライド（７５ｍＬ）に溶かし
たメチルオキサリルクロライド（８．５０ｇ；６９．４ｍｍｏｌ）を滴下する。
生成混合物を０℃で１．５時間攪拌し、固形物を除去するため濾過して生成物を
水洗、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮する。未精製残さはシリカゲル塔で精製し、ヘ
キサンに溶かした５０％エチルアセテートで抽出して、赤みがかったオイル９．
３４ｇ（８６％）を得る。シス−トランスアミド回転体の混合物のデータはト
ランス回転体だった。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２２−１．４５（ｍ，
２Ｈ）；１．６７−１．７８（ｍ，３Ｈ）；２．２９（ｍ，１Ｈ）；３．３３（
ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，１Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．８５，３．８
７（ｓ，全３Ｈ）；４．５２（ｄｄ，１Ｈ）。

【０１３４】メチル１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピペリ
ジン−カルボキシレートテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）７５ｍＬに溶かしたメチル１−（１，２−ジ
オキソ−２−メトキシエチル）−２−ピペリジンカルボキシレート（３．８０ｇ
；１６．５７ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦに溶かした１,１−ジ
メチル−プロピルマグネシウムクロライド１．０Ｍ溶液２０．７ｍＬで処理する
。精製した均一混合物を−７８℃で３時間攪拌し、混合物を飽和アンモニウムク
ロライド（１００ｍＬ）中に注ぎ、エチルアセテートで抽出する。生成物を水洗
し、乾燥、濃縮する。溶剤を除去して得た粗製材料をシリカゲル塔で精製し、ヘ
キサンに溶かした２５％エチルアセテートで抽出して、３．３２ｇ（７４％）の
オキサメートを無色のオイルとして得る。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８
８（ｔ,３Ｈ）；１．２１，１．２５（ｓ，各３Ｈ）；１．３５−１．８０（ｍ
，７Ｈ）；２．３５（ｍ，１Ｈ）；３．２４（ｍ，１Ｈ）；３．４１（ｍ，１Ｈ
）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；５．３２（ｄ，１Ｈ）。

【０１３５】１−（１,２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピペリジン−カ
ルボキシリックアシッドメチル１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピペリ
ジンカルボキシレート（３．３０ｇ；１２．２５ｍｍｏｌ），１ＮＬｉＯＨ（１
５ｍＬ）とメタノール（６０ｍＬ）の混合物を０℃で３０分攪拌し、次に一晩室
温で攪拌する。混合物を１ＮＨＣｌでｐＨ１の酸性にして、水で希釈し、１００
ｍＬのメチレンクロライドで抽出する。生成物をブラインで洗浄して濃縮すると
、２．８０ｇ（８７％）の亜鉛華ができる。それは更に精製の必要がない。¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８９（ｔ，３Ｈ）；１．２１，１．２４（ｓ，
各３Ｈ）；１．４２−１．８５（ｍ，７Ｈ）；２．３５（ｍ，１Ｈ）；３．２２
（ｄ，１Ｈ）；３．４２（ｍ，１Ｈ）；５．３１（ｄ，１Ｈ）。

【０１３６】２−フェニル−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジ
オキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート（９）ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）に溶かした１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチ
ルペンチル）−２−ピペリジン−カルボキシリックアシッド（２５５ｍｇ；１．
０ｍｍｏｌ）の溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド（２２６ｍｇ；１．１ｍ
ｍｏｌ）を加える。生成混合物を５分間攪拌して０℃に冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ５
ｍｌに溶かしたフェニルメルカプタン（１３８ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）と４−ジ
メチルアミノピリジン（６ｍｇ）の溶液で処理する。混合物を一晩攪拌しながら
室温に温める。固形物を濾過して除去し、濾過液を真空中で濃縮する。未精製残
さを蒸発クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１０：１）で精製して３
００ｍｇ（８０％）の化合物９をオイルとして得る。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，
３００ＭＨｚ）：ｄ０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５）；１．２７（ｓ，３Ｈ
）；１．３０（ｓ，３Ｈ）；１．３４−１．８８（ｍ，

【０１３７】例４３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３,３−ジメチル−１，２−
ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレートの合成（１）メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピ
ロリジンカルボキシレート乾燥メチレンクロライドに溶かしたＬ−プロリンメチルエステルヒドロクロラ
イド（３．０８ｇ；１８．６０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルア
ミン（３．９２ｇ；３８．７４ｍｍｏｌ）で処理する。生成したスラリーを窒素
雰囲気下で１５分攪拌し、メチレンクロライド（４５ｍｌ）に溶かしたメチルオ
キサリルクロライド（３．２０ｇ；２６．１２ｍｍｏｌ）に滴下する。生成物を
０℃で１．５時間攪拌する。固形物を除去するため濾過し、生成物を水洗してＭ
ｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮する。未精製残さをシリカゲル塔で精製し、ヘキサンに
溶かした５０％エチルアセテートで抽出して、３．５２ｇ（８８％）の赤みがか
ったオイルを得る。シス−トランスアミド回転体の混合物を調査した結果トラ
ンス回転体のデータが得られた。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．９３（ｄ
ｍ,２Ｈ）；２．１７（ｍ,２Ｈ）；３．６２（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ
）；３．７９，３．８４（ｓ，全３Ｈ）；４．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４,
３．３）。

【０１３８】メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−
２−ピロリジンカルボキシレートテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍｌに溶かしたメチル（２Ｓ）−１−（
１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（
２．３５ｇ；１０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦに溶かし
た１,１−ジメチルプロピルマグネシウムクロライド１．０Ｍ溶液１４．２ｍｌ
で処理する。生成した均一混合物を−７８℃で３時間攪拌し、混合物を飽和アン
モニウムクロライド（１００ｍｌ）に注ぎ込み、エチルアセテートで抽出する。
生成物を水洗し、乾燥して濃縮する。溶剤を除去して得られた未精製材料をシリ
カゲル塔で精製し、ヘキサンに溶かした２５％エチルアセテートで抽出すると、
２．１０ｇ（７５％）の無色のオキサメートを得る。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
：ｄ０．８８（ｔ，３Ｈ）；１．２２，１．２６（ｓ，各３Ｈ）；１．７５（
ｄｍ，２Ｈ）；１．８７−２．１０（ｍ，３Ｈ）；２．２３（ｍ，１Ｈ）；３．
５４（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；４．５２（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．４
，３．４）。

【０１３９】（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロ
リジンカルボキシリックアシッドの合成メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−
２−ピロリジンカルボキシレート（２．１０ｇ；８．２３ｍｍｏｌ），１ＮＬｉ
ＯＨ（１５ｍｌ）とメタノール（５０ｍｌ）の混合物を０℃３０分間攪拌し、室
温で一晩攪拌する。混合物を１ＮＨＣｌでｐＨ１の酸性にして、水で希釈し、１
００ｍｌのメチレンクロライドで抽出する。生成物をブラインで洗浄して濃縮し
１．７３ｇ（８７％）の亜鉛華の固体を得る。これは更に精製する必要はない。 ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．８７（ｔ，３Ｈ）；１．２２，１．２５（
ｓ，各３Ｈ）；１．７７（ｄｍ，２Ｈ）；２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．１７（ｍ
，１Ｈ）；２．２５（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．４，７．
３）；４．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，４．１）。

【０１４０】３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−
ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（１）メチレンクロライド（２０ｍｌ）に溶かした、（２Ｓ）−１−（１，２−ジオ
キソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシリックアシッド
（６００ｍｇ；２．４９ｍｍｏｌ），３−フェニル−１−プロパノール（５０８
ｍｇ；３．７３ｍｍｏｌ），ジシクロヘキシルカルボジイミド（８２２ｍｇ；３
．９８ｍｍｏｌ），カンフォルスルフォニックアシッド（１９０ｍｇ；０．８ｍ
ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ；０．８ｍｍｏｌ）の
混合物を、窒素雰囲気下で一晩攪拌する。反応混合物はセリットで濾過して固形
物を除去し、真空中で濃縮する。未精製材料は蒸発塔（ヘキサンに溶かした２５
％エチルアセテート）で精製し、例１の無色オイル７２０ｍｇ（８０％）を得る
。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．８４（ｔ，３Ｈ）；１．１９（ｓ，３Ｈ
）；１．２３（ｓ，３Ｈ）；１．７０（ｄｍ，２Ｈ）；１．９８（ｍ，５Ｈ）；
２．２２（ｍ，１Ｈ）；２．６４（ｍ，２Ｈ）；３．４７（ｍ，２Ｈ）；４．１
４（ｍ，２Ｈ）；４．５１（ｄ，１Ｈ）；７．１６（ｍ，３Ｈ）；７．２６（ｍ
，２Ｈ）。

【０１４１】図１ＧＰＩ１０４６は網膜の神経節細胞を網膜の虚血から起こる変質に対して保
護する。側面がひざ状に曲がった神経核の中に双方からのフルオロゴールドを注射する
ことによって、大人のねずみの網膜神経節細胞を逆ラベルする。普通のねずみの
網膜中で分類された神経節細胞は、暗い背景に対して白い外郭のように見える（
図１Ａ）。完全な網膜の虚血は、眼球中の圧力が動脈血の圧を越えるまで、それ
ぞれの眼球の網膜のガラス質腔に普通の食塩水を注射することによって起こる。
虚血エピソードの２８日後に、網膜神経節細胞の広範囲にわたる変質が、フルオ
ロゴールドで分類した細胞密度の大幅な減少によって明らかになる（図１Ｂ）。
虚血エピソードの１時間前（１０ｍｇ／ｋｇ）と次の４日間１０ｍｇ／ｋｇ／日
のＧＰＩ１０４６投与で、多くの傷つきやすい神経節細胞集団の目覚しい保護
を行った（図１Ｃ）。

【０１４２】図２ＧＰＩ１０４６は、網膜の虚血から起こる視神経軸索突起やミエリンの変質
を防ぐ。同じ網膜の虚血による視神経の問題の試験で、ＧＰＩ１０４６が虚血による
変質から視神経要素を劇的に保護することを明らかにしている。視神経の断面に
エポンをはめ込んで着色するトルイジンブルーが、普通のねずみの視神経におけ
るミエリンさや（白い円筒）と視神経軸索突起（黒い中芯）の詳細をあばいた。
１時間の網膜虚血エピソードをして２８日後に調査した媒体治療による視神経は
、視神経軸索突起の減少した密度と、多くの変質したミエリンの外観（透明に白
く詰まった芯）によって特徴付けられる。ＧＰＩ１０４６での治療は、大部分
の視神経軸索突起を変質から防ぎ、又変質したミエリンの密度を劇的に減少した
。

【０１４３】図３ＧＰＩ１０４６は、視神経切断後、網膜神経節細胞の消滅に対して適当な保
護を与える。眼球から５ｍｍの視神経の完全切断は、網膜神経節細胞の大きな変質をつくり
、損傷９０日後で普通の神経節細胞数の＞８７％の損失となる（表５）。変質細
胞の破片を消化してフルオロゴールドのラベルを取り上げる小グリア細胞集団の
間で、媒体で治療した事例（大きな白い形状）には、フルオロゴールドであらか
じめ分類した神経節細胞は少ししか存在しない（図３Ａ）。１４日間のＧＰＩ
１０４６での治療で、切断後９０日間生き延びた網膜神経節細胞の密度は少しは
増加したが激しくは増加しなかった（表５）。しかし、切断後最初の２８日間Ｇ
ＰＩ１０４６で治療したものは、傷つきやすい神経節細胞集団の１２．６％と
いう適度ではあるがしかし重要な保護を行った（表５，図３Ｂ）。

【０１４４】図４ＧＰＩ１０４６の治療を継続すると、視神経軸索突起切断後の変質過程に大
きな影響を与える。同様な事例から、視神経切断基部での視神経軸索突起密度の調査が、ＧＰＩ
１０４６の治療によってより劇的な保護がもたらされたことを明らかにした。切
断後９０日では神経節細胞軸索突起は、視神経内に少数しか残留せず（図４Ｂ）
通常の数の５．６％しかない。軸索突起の損失は、網膜神経節細胞の消滅と退化
、即ち小さな残存神経節細胞集団の〜７０％の軸索突起が網膜自体に「死んで戻
る」という両方をもたらす（表５）。視神経切断後最初の１４日間ＧＰＩ１０
４６で治療すると、視神経軸索突起の５．３％という小さいが重要な保護をする
（図４Ｄ,表５）、しかし２８日間ＧＰＩ１０４６を同量投与した治療では、
余備の網膜神経節細胞の大部分（８１．４％）の視神経軸索突起を保護した（図
４Ｃ,表５）。

【０１４５】図５ＧＰＩ１０４６の治療は、神経節細胞よりも視神経軸索突起に大きな影響を
与える。この総括図は、図３の神経節細胞保護と視神経軸索突起保護の高出力顕微鏡写
真（図５ＡおよびＢ，上部区画）である。２８日間のＧＰＩ１０４６治療で、
大、特に中、小直径の視神経軸索突起の密度に著しい増加があった（図５Ｃおよ
びＤ，下部区画）。

【０１４６】図６視神経切断後２８日間ＧＰＩ１０４６で治療すると、切断基部のミエリンの
変質を防ぐ。ミエリンベースの蛋白免疫性組織学では、神経繊維束を普通の視神経内ミエリ
ン化軸索突起の（暗く表した「島」）と呼んでいる（図６Ａ,上部左）。切断９
０日後、ミエリンの広範囲にわたる変質が媒体で治療した事例の中に見られ、神
経繊維束組織の消失と多くの大密度の変質ミエリン体の外観が特徴である（図６
Ｂ,上部右）。視神経切断後最初の１４日間ＧＰＩ１０４６で治療しても、ミ
エリンの変質は変わらず（図６Ｃ,下左区画）、ミエリン密度で１．６％という
微々たる量の回復しか生じない。視神経切断後最初の２８日間ＧＰＩ１０４６
での治療を伸ばすと、視神経の神経繊維束基部でのミエリンベース蛋白に対し神
経繊維束の劇的な保存が生じ、変質ミエリン体の密度が減少し（図６Ｄ,下右区
画）、ミエリン密度を‘７０％も回復する（表５）。

【０１４７】図７ＦＫＢＰ−１２免疫性組織学では、視神経繊維束の間にあってミエリンや視神
経軸索突起をつくる細胞である（繊維状突起のある大きな黒ずんだ細胞）をオリ
ゴデンドログリアと呼んでいる。

【０１４８】図８視神経切断後２８日間ＧＰＩ１０４６で治療すると末端基部でのミエリンの
変質を防ぐ。視神経を完全に切断すると、末端部（神経節細胞体から分離した軸索突起片）
の変質とミエリンさやの変質をきたす。ミエリンベースの蛋白免疫性組織学は、
切断後９０日（図８Ｂ）で殆ど全部の神経繊維束組織（普通の視神経内に存在す
る）が消滅し、高密度の変質ミエリン体が存在することを明らかにしている。量
的に表示すると、切断した末端基部の断面積は３１％収縮し、ミエリンの約１／
２が消失する（表５）。切断後最初の１４日間ＧＰＩ１０４６で治療すると、
変質ミエリン体の密度は高いまま残るが、末端基部の収縮は防げないがミエリン
密度は少し増加する（図８Ｃ,表５）。最初の２８日間ＧＰＩ１０４６で治療
すると、ミエリン表示の神経繊維束パターンを劇的に保護し、変質ミエリン体の
密度を下げ、切断神経の末端基部の断面収縮を防ぎ、ミエリンの水準を普通の水
準である〜９９％まで維持する（図８Ｄ,表５）。

【０１４９】図９糖尿病誘発ストレプトゾトシンの発症後８週間で始めたＧＰＩ１０４６によ
る２８日間の治療は、網膜内外における神経導管化の範囲を減少させ、内部核層
（ＩＮＬ）や神経節細胞層（ＧＣＬ）内の神経単位を変質から防ぐ。接線方向の網膜部分に着色したクレシルバイオレットのイメージで、周核が３
層になっていることがわかる（図９Ａ）。ストレプトゾトシンで治療し媒体だけ
を投与した(図９Ｂ)動物の網膜は、ＯＮＬとＩＮＬの細胞の消失、外側基部層（
ＯＮＬとＩＮＬの間の暗い部分）の厚みの減少、およびＩＮＬ、ＯＰＬ、ＯＮＬ
と光受容器層（ＰＲ、ＯＮＬ上の灰色に縮んだ区域）中の網膜血管のサイズと密
度において劇的な増加を示す。ＧＰＩ１０４６の治療は、ＰＲ、ＯＮＬ、ＯＰ
ＬおよびＩＮＬ中の神経導管化を減ずる（即ち血管の増殖を防ぐ）。ＧＰＩ１
０４６は、ＯＮＬ中の神経単位の消失を防がない様だが、ストレプトゾトシンと
媒体で治療したコントロールに比べて、ＩＮＬとＧＣＬ両方の神経単位の消失は
減らす様だ。

【０１５０】例５生体内での網膜神経節細胞と視神経軸索突起のテスト網膜神経節細胞と視神経軸索突起の変質減少又は保護の範囲は、視神経への機
械的ダメージをシミュレートするのに、外科的に視神経の切断を利用した視力消
失モデルで決まる。網膜神経節細胞の神経保護や視神経軸索突起の密度に対する
いくつかの神経免疫フィリンＦＫＢＰリガンドの効果は、１４日間と２８日間の
神経免疫フィリンＦＫＢＰリガンドの治療を比較して実験的に決められる。網膜
神経節細胞や視神経軸索突起に対する神経免疫フィリンＦＫＢＰリガンドの治療
効果は、相互に関連している。

【０１５１】手術手順大人でオスのスプレイグドーリーねずみ（生後３ヶ月，２２５−２５０ｇ）を
ケタミン（８７ｍｇ／ｋｇ）とキシラジン（１３ｍｇ／ｋｇ）の混合液で麻痺さ
せる。網膜神経節細胞は、双方からの定位置注射で、ＬＧＮｄ（ポストβで４．
５ｍｍ，側面で３．５ｍｍ，脳脊髄硬膜下４．６ｍｍ）と同等のものであるとこ
ろの逆行的に輸送されたマーカーフルオロゴールド（ＦＧ，生食中に２．５％液
０．５μｌ）によりあらかじめラベルする。４日後ＦＧで識別したねずみに、眼
窩後方４−５ｍｍの内側眼縁部視神経切断を双方向から顕微外科的におこなう２
回目の手術を施す。

【０１５２】実験に使う動物は、１グループ当たり６匹のねずみ（１２個の眼球）で、６グ
ループに分ける。１つのグループが１４日間神経免疫フィリンＦＫＢＰリガンド
（ＰＥＧ媒体中１０ｍｇ／ｋｇ／日ｓｃ（２０％プロピレングリコール，２０
％エタノール,および６０％サリン））を受ける。２番目のグループも同じ神経
免疫フィリンＦＫＢＰリガンドの投与を２８日間受ける。それぞれの治療グルー
プには、まがいものグループと手術して切断し１４日又は２８日間媒体だけを投
与したグループがある。

【０１５３】全ての動物は、視神経切断後９０日で殺し、心膜の周囲をフォルマリン漬けに
する。全ての眼球と視神経基部は除去する。視神経の脈管構造が破損しているか
もしれないし、ＦＧラベリングが網膜中になかったりするかもしれないため、事
例は研究から除外する。

【０１５４】網膜の神経節細胞のカウント網膜は眼球から除去し、全載分析に供する。それぞれのグループに対し濃厚で
強くラベルした５個の眼球が２０倍の水晶体を使って量的分析用に選定する。中
央部網膜の５つの部分（視神経先端に向かって３−４ｍｍ放射状に配置されてい
る）からデジタルな映像を得る。ＦＧで印した大（＞１８μｍ）、中（１２−１
６μｍ）、小（＜１０μｍ）神経節細胞と小グリア細胞を、１事例当たり５つの
４００μｍ×４００μｍ区域内、グループ当たり５事例でカウントする。

【０１５５】視神経の調査基部および末端部の視神経の切り株を識別し、測定し、３０％サックロースサ
リンに移す。５つの神経基部の切り株をブロックしてチャックに固定し、１０ミ
クロンの横断面を冷却器上で切り、１セット当たり１０個のうち１個を保存する
。眼窩の後ろ１−２ｍｍの区域を含む部分をＲＴ９７神経繊維免疫性組織に反応
させる。視神経の軸索突起密度の分析は、６３倍のオイル浸漬水晶体即ちデイジ
８１カメラと、シンプル映像分析プログラムを使って行う。ＲＴ９７視神経軸索
突起は神経当たり３つの２００μｍ×２００μｍ区域中で数える。この神経区域
は又、それぞれの事例に対し１０倍で決める。

【０１５６】表５と６にグラフで示したごとく、神経免疫フィリンＦＫＢＰリガンドによる
１４日間のコースは、視神経切断後２８日後に観察される網膜神経節細胞の適当
な神経保護を行なう。しかしながら、切断後９０日までは、神経節細胞数のほん
の５％だけが生存する。

【０１５７】視神経切断９０日後視神経の切断基部に残存する軸索突起数は、媒体だけ又は
神経免疫フィリンＦＫＢＰリガンド投与による１４日間の治療を受けた動物グル
ープ中で、生き延びた神経節細胞数の約半分を示す。これらの結果は、切断した
神経節細胞軸索突起の半分以上が視神経先端から引っ込んで、視神経切断後最初
の１４日間の神経免疫フィリンＦＫＢＰリガンドの治療は、この引っ込みを抑え
るのに不充分であるということを示している。

【０１５８】表５および６のグラフで示した様に、２８日間の治療コースの間に神経免疫フ
ィリンＦＫＢＰリガンドの投与を更に伸ばすと、網膜の神経節細胞の神経保護が
適当に増加する。傷つきやすい網膜神経節細胞数の約１２％が保護さる。余備視
神経軸索突起密度の似たような釣り合い（〜５０％）が見られる。これらの結果
は、神経免疫フィリンＦＫＢＰリガンドの治療期間を切断後２８日に伸ばすと、
全ての生き残った網膜神経節細胞集団に対して、損傷した軸索突起の退化を本質
的に完全に抑えるというすばらしい結果を示している。補足的な結果は表７と８
に示す。

【０１５９】

【表５】

【０１６０】

【表６】

【０１６１】

【表７】

【０１６２】

【表８】

【０１６３】例６網膜黄班の退化を患っている患者がいるが、上記に特定した誘導体それのみ、
又は、その他の１つ又はそれ以上の新要素と組み合わせるか、又は同じものを含
んだ調合薬を患者に投与できる。視力損失の軽減、視力退化の保護および視力再
生の促進、またはそのいずれかは、次のような治療でできることが期待されてい
る。

【０１６４】例７緑内障を患い、視神経の円板カッピングが起こって神経繊維を損傷する患者が
いるが、上記に特定した誘導体それのみ、又は、その他の１つ又はそれ以上の新
要素と組み合わせるか、又は同じものを含んだ調合薬を患者に投与できる。視力
損失の軽減、視力退化の保護および視力再生の促進、またはそのいずれかは、次
のような治療でできることが期待されている。

【０１６５】例８白内障を患って手術を受けたい患者がいるが、以下のような手術、上記に特定
した誘導体それのみ、又は、その他の１つ又はそれ以上の新要素と組み合わせる
か、又は同じものを含んだ調合薬を患者に投与できる。視力損失の軽減、視力退
化の保護および視力再生の促進、またはそのいずれかは、次のような治療ででき
ることが期待されている。

【０１６６】例９糖尿病網膜症に関連する網膜への血液供給の減退又は停止、虚血性視神経障害
、又は網膜動脈又は静脈閉塞を患っている患者がいるが、上記に特定した誘導体
それのみ、又は、その他の１つ又はそれ以上の新要素と組み合わせるか、又は同
じものを含んだ調合薬を患者に投与できる。視力損失の軽減、視力退化の保護お
よび視力再生の促進、またはそのいずれかは、次のような治療でできることが期
待されている。

【０１６７】例１０網膜剥離を患っている患者がいるが、上記に特定した誘導体それのみ、又は、
その他の１つ又はそれ以上の新要素と組み合わせるか、又は同じものを含んだ調
合薬を患者に投与できる。視力損失の軽減、視力退化の保護および視力再生の促
進、またはそのいずれかは、次のような治療でできることが期待されている。

【０１６８】例１１ぶどう膜炎または結膜炎で起こる炎症が原因の組織損傷を患っている患者がい
るが、上記に特定した誘導体それのみ、又は、その他の１つ又はそれ以上の新要
素と組み合わせるか、又は同じものを含んだ調合薬を患者に投与できる。視力損
失の軽減、視力退化の保護および視力再生の促進、またはそのいずれかは、次の
ような治療でできることが期待されている。

【０１６９】例１２慢性又は急性紫外線暴露で起こった光受容器の損傷を患っている患者がいるが
、上記に特定した誘導体それのみ、又は、その他の１つ又はそれ以上の新要素と
組み合わせるか、又は同じものを含んだ調合薬を患者に投与できる。視力損失の
軽減、視力退化の保護および視力再生の促進、またはそのいずれかは、次のよう
な治療でできることが期待されている。

【０１７０】例１３視神経の神経炎を患っている患者がいるが、上記に特定した誘導体それのみ、
又は、その他の１つ又はそれ以上の新要素と組み合わせるか、又は同じものを含
んだ調合薬を患者に投与できる。視力損失の軽減、視力退化の保護および視力再
生の促進、またはそのいずれかは、次のような治療でできることが期待されてい
る。

【０１７１】例１４「目が乾く」機能障害という組織損傷を患っている患者がいるが、上記に特定
した誘導体それのみ、又は、その他の１つ又はそれ以上の新要素と組み合わせる
か、又は同じものを含んだ調合薬を患者に投与できる。視力損失の軽減、視力退
化の保護および視力再生の促進、またはそのいずれかは、次のような治療ででき
ることが期待されている。

【０１７２】例１５視神経切断から起こる退化から網膜神経節細胞軸索突起を守る種々の免疫フィ
リンリガンド系シリーズは、表９に示す。

【０１７３】

【表９】

【０１７４】例１６ＦＫＢＰ神経免疫フィリンリガンドＧＰＩ−１０４６は、網膜神経節細胞の生
残を高め、視神経切断から起こる軸索突起の退化を抑制する。哺乳類の視神経切断は短期不全型に終わるが、大部分の軸索切断した神経細胞
は死に、多くの残存神経節細胞からの軸索突起は、視神経先端を越えて退化する
。この例は、視神経切断に次いで起こるＧＰＩ−１０４６の神経保護効果を試験
するために設計される。

【０１７５】大人でオスのスプレイグドーレイねずみの網膜神経節細胞に、ＬＧＮＤへのフ
ルオロゴールドの注射によって逆ラベルし、４日後に視神経を眼球の背後５ｍｍ
で切断する。動物のグループは、ＧＰＩ−１０４６１０ｍｇ／ｋｇ／日ｓ．
ｃ．または２８日間の媒体を受けた。全ての実験動物とコントロールは、切断後
殺された。

【０１７６】ＲＴ９７神経繊維免疫性組織学で見られるごとく、９０日間でＦＧでラベルし
た神経節細胞集団の−１０％だけが生き延びるが、それら神経細胞の半分未満が
視神経の先端を越えて延びる軸索突起を維持する。ＧＰＩ−１０４６治療は、２
５％の神経節細胞集団を残して適度な細胞神経保護をもたらし、切断された神経
の切断基部に、実質的に全て保護された神経細胞の軸索突起を保存する。それら
の結果は、ＦＫＢＰ神経免疫フィリンリガンドＧＰＩ−１０４６は、ＣＮＳ区域
の障害に次いで起こる病的プロセスに、根本的な変更をもたらすということを示
している。

【０１７７】これらの結果は又、小分子のＦＫＢＰ神経免疫フィリンリガンドＧＰＩ１０
４６は、培養細胞中で神経の成長を高め、周辺神経の再生を高め、部分的な求心
路遮断に次いで起こるＣＮＳ内の発芽を刺激するということを示している。

【０１７８】例１７神経免疫フィリンリガンドは、障害がストレプトゾトシン誘発の糖尿病と関係
付けられる周辺感覚伝達神経障害からの回復を促進する。周辺神経障害は、糖尿病患者のおそらく３０−４０％がかかっているタイプ２
の糖尿病合併症で一般に体を衰弱させる。神経成長要素（ＮＧＦ）のような神経
組織要素は、周辺神経システム（ＰＮＳ）の発育中または大人の神経細胞の生き
残りを促進し、また糖尿病の周辺神経障害の治療に評価されてきた。小分子のＧ
ＰＩ−１０４６のような神経免疫フィリンリガンドＦＫＢＰ−１２の選択的軸索
突起のいくつかは、中央および周辺の神経システムの修復と再生を促進すること
が示されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’１．Ａｃａｄ．ＵＳＡ９４、２０１９−２
０２４、１９９７）。

【０１７９】この例では、ＧＰＩ−１０４６の潜在的な治癒効果は、ストレプトゾトシン誘
発糖尿病のねずみでの感覚伝達作用を改善する能力が評価された。この過程では
ストレプトゾトシン（６５ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．）の注射をしたオスのウイスタ
ねずみを使った。血糖値が最初の３週間毎と試験の最後の週に測られた。動物は
、週毎に、通常型ホットプレートとテールフリック装置試験要領を使って、感覚
伝達神経障害を評価した。６週間後にＧＰＩ−１０４６または媒体で治療を行っ
た。

【０１８０】ホットプレートとテールフリック装置を使った挙動テストが、ＧＰＩ−１０４
６１０ｍｇ／ｋｇｓ．ｃ．で６週間治療した障害動物に潜在的な改善がある
ことを、この結果は明示した。この結果が又、ＧＰＩ−１０４６が糖尿病の感覚
伝達神経障害の行動後遺症を改善し、糖尿病の周辺神経障害を患う患者にある程
度の救いをもたらすかもしれないことを示した。

【０１８１】モーリスの水迷路と老化と記憶テスト手順年取ったケッシ類動物は、２つの選択をする修正Ｔ迷路の空間区別、円形プラ
ットフォーム任務の空間区別、受身回避、円形迷路任務および水のプール中の航
法を含む種々の行動任務のしぐさで個々に際立った相違を示す。

【０１８２】それら全ての任務において、年老いたねずみとマウスの比率は殆ど大部分の若
いコントロール動物と同様であるが、他の動物は、若い動物と比較して記憶機能
に激しい減退を示す。例えば、Ｆｉｓｃｈｅｒとその仲間は、ねずみの比率が年
齢と共に航法で激しい減退を示していて、（Ｆｉｓｃｈｅｒ他、１９９１ｂ）で
全生後１２ヶ月の８％、生後１８ヶ月の４５％、生後２４ヶ月の５３％、そして
全生後３０ヶ月の９０％のねずみが、若いコントロールに関係あるモーリス迷路
任務の空間取得に減退を示す。

【０１８３】特にケッシ類動物の年よりの間の空間認識と記憶の低下は、人間の老人痴呆と
相互依存関係にあると興味を抱かせる動物モデルとして、多くの研究者によって
認められている。海馬の中のコリン作動機能は、ケッシ類動物の空間認識要素と
して広く研究されてきた。そして海馬のコリン作動機能の低下は、認識と記憶の
減退の増加と並行して顕著になっている。さらに他の神経伝達システムは、ドー
パミン作動性の、ノルアドレナリン作動性の、セロトニン作動性の、そしてグル
タミン酸作動性のシステムのごとく、空間認識に寄与し加齢によって低下すると
いわれている。

【０１８４】また、海馬を長期間に渡って機能を高めておくこと（ＬＴＰ）と誘導が年齢に
関係して欠損する、シータリズム頻度の減少、海馬の場所単位の経験に依存する
柔軟性の低下、海馬の蛋白キナーゼＣの減少に関するレポートは、ケッシ類動物
では１つの基本的な神経障害は年齢に関係した挙動減退の原因として特定できな
いという概念と容認状態にある。しかしながら年取ったケッシ類動物の記憶機能
を改善するため行った種々の治癒効果実験アプローチは、コリン作動性の仮説に
対して傾いている。

【０１８５】モーリスの水迷路は、実験動物において空間の記憶形成と保持の評価に広く使
われている。このテストは水タンク中の水没避難プラットフォームの位置を確か
めるため空間の視覚情報を利用する動物の能力に依存する。タンクそれ自体がで
きるだけ空間で形が見えないことが大切で、そのためプラットフォームはいつも
形が円形で、側面は滑らかに色は均一な暗い色に保つ。水は無毒の色の顔料又は
粉ミルクで不透明にする。これは、実験者によって特別に与えられたより多くの
距離の視覚的暗示または内部迷路の暗示だけを使って動物が潜水するのを保証す
るためである。

【０１８６】タンクは動物が自由に泳げる深さに水を入れる。普通のマウスやねずみは、テ
ストの泳ぐ部分に対しては嫌悪感を持っていて、暖房した休憩ケージに行ける避
難プラットフォームに登ってそこに残ろうとする。

【０１８７】もしもプラットフォームが見えると（即ち水面上）、タンク中におかれた動物
は、すばやくプラットフォームに向かってそこに登ることを覚える。見えるプラ
ットフォームでのテストは、実験動物はめくらではなく任務を行うのに充分なモ
ーチベーションとスタミナを示すことを請合うが、年取ったケッシ類動物を含ん
だ実験ではこれは大事なことである。もしもプラットフォームが見えないと（即
ち水面直下）、普通の動物は試験タンク中の帰巣本能で、試験室中の距離視覚暗
示を使うことを覚え、プラットフォームがタンク中に置かれると、そのだいたい
の位置に向かいプラットフォームが見つかるまでその区域の中を旋回する。

【０１８８】動物の通り道、スピード、および泳いだ時間は、後のコンピュータ分析のため
に天井カメラで追跡される。何回かの成功トライアルで、タンク中の場所から見
えないプラットフォームまで泳いだ時間又は使った時間の低下として空間認識が
明らかにされる。

【０１８９】このテストは、空間記憶のいくつかの面の評価に使われる：ａ）暗示任務の取
得、ここでは、１つの視覚暗示を直接避難プラットフォームと連結させるという
動物の能力は、皮質から成る機能に依存する（すなわち、１つのボールが避難プ
ラットフォームの上からつるされると、動物はプラットフォームを見つけるため
に、この暗示に従うことを覚える）；ｂ）空間任務の取得、ここでは、距離視覚
暗示の組み合わせに基づいて水に沈んだ避難プラットフォームの位置を覚える動
物の能力は、海馬の機能に依存する（すなわち、動物は、ペーパーと塔のディス
ペンサをドアと天井のランプに目視的に整列させることによって、タンク中の位
置を三角形にすることによって覚える）；ｃ）うまいこと習得した空間任務の保
持、これは圧倒的に皮質の機能に依存する（すなわち、動物は数週間以上プラッ
トフォームの空間位置を覚えておかなければならない）；ｄ）海馬に依存する逆
転任務、ここでは動物は新しい空間プラットフォームの位置を再取得しなければ
ならない（すなわち、水泳トライアルの間にプラットフォームを新しい場所に移
動し、動物は前の検索戦略を捨てて、新しい検索戦略を立てなければならない）
。

【０１９０】これらモーリス水迷路の種々の変更は、次々に同じセットの実験動物に適用さ
れ、それらの空間記憶挙動と通常の加齢による低下について完全な特徴づけを行
う。更に、そのような一連の記憶テストは、空間記憶の取得と保持に含まれた特
定頭脳システムの完全な機能状態に光りを当てる（例えば、海馬のコリン作動性
の障害のあるねずみは、数週間前に覚えたプラットフォームの位置を覚えている
かもしれないが、古いプラットフォームを取り除いた後そのプラットフォームの
位置を覚えつづける）。

【０１９１】例１８年取ったケッシ類動物の空間認識と記憶に長期にわたるＧＰＩ−１０４６治療
をした影響この例は、年取ったケッシ類動物の空間認識と記憶に、組織的に利用できるＦ
ＫＢＰ−リガンドによって長期にわたるＧＰＩ−１０４６治療をした影響を示す
。

【０１９２】この過程では、(若い)生後３ヶ月と生後１８−１９ヶ月の（年取った）オスマ
ウスＣ５７ＢＬと６Ｎ−Ｎｉａを使った。これらのマウスは、良く知られ慣習的なモーリス水迷路で、４トライアル／日
、３−４日間、目に見えるプラットフォームの訓練によって慣らされた。その後
の空間取得テストは次の様に行った：全てのマウスに、５日間４トライアル／日
（ブロック）を行う。最高水泳時間は９０秒。もしも彼等４−５ブロックの取得
状態のしぐさが、「若い」マウスの平均以上の＞１Ｓ．Ｄ．であると、年取っ
たマウスを老年減退グループに割り振り、もしも彼等のしぐさが、「若い」マウ
スの平均以下の＜０．５Ｓ．Ｄ．であると、「年を取っても減退しない」グル
ープに割り振る。年取ったグループは、そのときに統計的に似通った「ＧＰＩ−
１０４６」と「媒体」グループに分割する。

【０１９３】１０ｍｇ／ｋｇＧＰＩ−１０４６による毎日の治療は、取得訓練終了後３日
で始め、保持テストを通して継続する。保持テストは、取得テストと同じ方法を
使って投与３週後に始める。水泳距離（ｃｍ）は、分析ファクタとしてグループ
とブロック（１−５）を含む７×５ＡＮＯＶＡの中で分析され、ブロックは反
復単位として扱う。

【０１９４】計画した対比が、「若い」グループと「老減退−媒体とＧＰＩ−１０４６」で
治療したグループ間には、取得相がそれぞれＦ_1.58＝２６．７５、Ｐ＝０．００
０１およびＦ_1.58＝１７．７０、Ｐ＝０．０００１の終了時点で、著しい相違が
あるということを明らかにしたと、この結果は示している。一方、２つの「年取
って減退した」グループＦ_1.58＝０．６７、Ｐ＝０．４２の間には著しい差はな
い。しかしながら、保持テストの間では、「老減退−媒体」で治療した動物のし
ぐさは、Ｆ_1.69＝８．１１、Ｐ＝０．００６およびＦ_1.69＝２５．４５、Ｐ＝０
．０００１である「老減退ＧＰＩ−１０４６」や「若い」動物よりも著しく鈍い
。「若い」グループと「老減退ＧＰＩ−１０４６」で治療したグループの間には
、保持相Ｆ_1.69＝３．０９、Ｐ＝０．０８でもはや統計的に著しい差はない。総
括すると、ＧＰＩ−１０４６での組織的な治療は、年齢に関係する空間記憶が減
退したマウスの空間記憶挙動を著しく高める。

【０１９５】この発明は以下のごとく記されているが、同一の事が幾通りにも書けることは
明らかである。そのような変化は、発明の精神と意図からの乖離とはみなされず
、全てそのような書き換えは次のクレームの範疇に含まれる。

【図面の簡単な説明】

【図１】Ａ、ＢおよびＣは、ＧＰＩ１０４６が、網膜の神経節細胞が網膜の虚血から
おこる変質に対して保護することを示す。

【図２】ＧＰＩ１０４６が、虚血からおこる視神経軸索突起やミエリンの変質を防ぐ
ことを示す。

【図３】ＧＰＩ１０４６が、視神経切断後網膜の神経節細胞の消滅に対して適当な保
護を与えることを示す。

【図４】ＧＰＩ１０４６の治療を継続すると、視神経軸索突起切断後の変質過程に大
きな影響を与えることを示す。

【図５】ＧＰＩ１０４６治療は、神経節細胞よりも視神経軸索突起に大きな影響を与
えることを示す。

【図６】視神経切断後２８日間ＧＰＩ１０４６で治療すると切断基部のミエリンの変
質を防ぐことを示す。

【図７】免疫性組織学では、ＦＫＢＰ−１２を視神経繊維束と視神経軸索突起の間にあ
って、ミエリンをつくる細胞をオリゴデンドログリア（繊維状の突起のある大き
な黒ずんだ細胞）と呼んでいる。

【図８】視神経切断後２８日間ＧＰＩ１０４６で治療すると末端基部でのミエリンの
変質を防ぐことを示す。

【図９】糖尿病を誘発するストレプトゾトシンの開始後８週間で始めたＧＰＩ１０４
６による２８日の治療は、網膜内外における神経導管化の範囲を減少させ、内部
核層（ＩＮＬ）や神経節細胞層（ＧＣＬ）内の神経単位を変質から防ぐことを示
す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 ４Ｃ０６９ 31/445 31/445 ４Ｃ０８６ 31/4523 31/4523 31/5375 31/5375 31/54 31/54 Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｐ 27/02 37/06 37/06 43/00 １０１ 43/00 １０１１７１１７１Ｃ０７Ｄ 211/60 Ｃ０７Ｄ 211/60 233/02 233/02 265/30 265/30 277/06 277/06 279/12 279/12 401/12 401/12 417/12 417/12 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ザウアー，ハンスヨルグアメリカ合衆国メリーランド 20901 シルヴァースプリングロレーンアヴェニュー 10617 (72)発明者ハミルトン，グレゴリー，エス．アメリカ合衆国メリーランド 21228 カトンスヴィルフレデリックロード 6501 (72)発明者シュタイナー，ジョゼフ，ピー．アメリカ合衆国メリーランド 21048 フィンクスバーグルイスヴィルロード 4150 Ｆターム(参考） 4C033 AB04 AB06 AB17 AB20 4C036 AA06 AA09 AA13 AA17 AA20 4C054 AA02 CC03 DD04 DD05 DD31 EE01 FF01 4C056 AA02 AB01 AC03 AD01 AE01 EA10 EB01 EC07 ED01 4C063 AA01 BB07 CC94 DD03 EE01 4C069 AA17 BB02 BB22 BD08 4C086 AA01 AA02 AA03 BB03 BC07 BC17 BC21 BC38 BC73 BC82 BC88 GA04 GA07 GA08 GA16 MA01 MA04 ZA33 ZB08 ZC61

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】複素環チオエステルまたはケトンの有効量を投与することを
含む動物における視覚障害治療、視力改善、記憶減退治療または記憶挙動改善方
法。
【請求項２】複素環チオエステルまたはケトンが免疫抑制的または非免疫
抑制的であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】複素環チオエステルまたはケトンがＦＫＢＰ−タイプの免疫
フィリンに親和性を有していることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】ＦＫＢＰ−タイプの免疫フィリンがＦＫＢＰ−１２であるこ
とを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】視力障害が視覚減退、眼窩障害、涙分泌機関障害、瞼障害、
結膜障害、角膜障害、白内障、虹彩管障害、網膜障害、視覚神経または視覚酵素
反応障害、遊離基原因眼障害または眼病、免疫原因眼障害または眼病、眼傷害、
眼病症状および合併症、眼傷害のいずれかであることを特徴とする請求項１に記
載の方法。
【請求項６】眼科学的な障害、病気または傷害なしに動物中の自然に起き
る視力回復のためであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】複素環チオエステルまたはケトンが下記の構造式Ｉの化合物【化１】またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたは溶媒和物であって：ＡとＢとはそれに付加された窒素または炭素原子とともに５〜７員飽和または非
飽和複素環を生成し、該複素環は窒素原子に加えて１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ₂ 、Ｎ、ＮＨまたはＮＲ₂異種原子を含んでおり；ＸはＯまたはＳであり；ＺはＳ、ＣＨ₂、ＣＨＲ₁またはＣＲ₁Ｒ₃であり；ＷとＹとは独立にＯ、Ｓ、ＣＨ₂、またはＨ₂であり；Ｒ₁とＲ₃とは独立にＣ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキルまたはＣ₂−Ｃ₆直鎖または
側鎖アルケニルであり、ここでアルキルまたはアルケニルは１以上の置換基によ
り置換されており、該置換基は（Ａｒ₁）_n、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキルま
たは（Ａｒ₁）_nで置換されたＣ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シク
ロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルで
置換されたＣ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニルおよびＡｒ₂からなる群から選ば
れ；ｎは１または２であり；Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₉直鎖または側鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₉直鎖または側鎖アルケニル、
Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニルまたはＡｒ₁であり：該ア
ルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ａｒ₁またはシクロアルケニルは非置換
または１以上の置換基により置換されており、該置換基はＣ₁−Ｃ₄直鎖または側
鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄直鎖または側鎖アルケニルおよびヒドロキシからなる群か
ら独立に選ばれ；Ａｒ₁とＡｒ₂とは独立に脂環または芳香族、モノ−、ビ−または三環、カルボ−
または複素環であって、該環は非置換または１以上の置換基により置換されてお
り；該置換基はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖
または側鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ
、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジロキシおよびアミノからなる
群から独立に選ばれ；各環のサイズは５〜８員であり；複素環がＯ、ＮおよびＳ
からなる群から独立に選ばれる１〜６個の異種原子を含んでいることを特徴とす
る請求項１に記載の方法。
【請求項８】モノ−または二環、カルボ−または複素環がナフチル、イン
ドリル、フリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニ
ル、フルオレニルおよびフェニルからなる群から選ばれることを特徴とする請求
項７に記載の方法。
【請求項９】複素環チオエステルまたはケトンが下記の構造式ＩＩの化合
物【化２】またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたは溶媒和物であって：ｎが１、２または３であり；ＸがＯまたはＳであり；ＺはＳ、ＣＨ₂、ＣＨＲ₁およびＣＲ₁Ｒ₃からなる群から選ばれ；Ｒ₁とＲ₃はＣ₁−Ｃ₅直鎖または側鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅直鎖または側鎖アルケニ
ルおよびＡｒ₁からなる群から独立に選ばれ；Ｒ₁は非置換または１以上の置換基
により置換され；該置換基はハロ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキル、
Ｃ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂−
Ｃ₄アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジロキシ、アミノおよびＡｒ₁からなる
群から独立に選ばれ；Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₉直鎖または側鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₉直鎖または側鎖アルケニル、
Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニルおよびＡｒ₁からなる群か
ら選ばれ；Ａｒ₁はフェニル、ベンジル、ピリジル、フルオレニル、チオインドリルまたは
ナフチルであって、かつ非置換または１以上の置換基により置換され；該置換基
はハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖ア
ルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₄ア
ルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジロキシおよびアミノからなる群から独立に
選ばれることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】ｎが１であり；Ｘが０であることを特徴とする請求項９に
記載の方法。
【請求項１１】ＺがＣＨ₂であることを特徴とする請求項１０に記載の方
法。
【請求項１２】化合物が（２Ｓ）−２−（｛１−オキソ−５−フェニル｝−ペンチル−１−（３，３
−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）ピロリジン；３，３−ジメチル−１−［（２Ｓ）−２−（５−（３−ピリジル）ペンタノ
イル）−１−ピロリジン］−１，２−ペンタンジオン；（２Ｓ）−２−（｛１−オキソ−４−フェニル｝−ブチル−１−（３，３−
ジメチル−１，２−ジオキソブチル）ピロリジン；（２Ｓ）−２−（｛１−オキソ−４−フェニル｝−ブチル−１−（２−シク
ロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）ピロリジン；２−（｛１−オキソ−４−フェニル｝−ブチル−１−（３，３−ジメチル−
１，２−ジオキソブチル）ピロリジン；１−｛（２Ｓ）−２−［５，５−ジ（４−フルオロフェニル）ペンタノイル
］−２−ピロリジン｝−３，３−ジメチル−１，２−ペンタネオジン；およびこれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよび溶媒和物からなる群から選ばれ
ることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】ＺがＳであることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】化合物が２−フェニル−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−
ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート；（３−チオインドリル）メチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，
２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート；２−フェニル−１−エチル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２
−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート；２−フェニル−１−エチル（２Ｓ）−１−（１−シクロペンチル−１，２
−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２
−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート；３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル
−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，
２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート；４−フェニル−１−ブチル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２
−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート；４−フェニル−１−ブチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−
ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート；３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシ
ル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート；３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−
１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート；３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル
−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート；３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３
−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート；３，３−ジ（パラ−フルオロ）フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（
３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエ
ート；４，４−ジ（パラ−フルオロフェニル）ブチル１−（３，３−ジメチル−
２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート；３−（１−ナフチル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−
オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート；２，２−ジフェニルエチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキ
ソペンタノイル）テトラヒドロ−１Ｈ−２−ピロリジンカルボチオエート；３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル（２Ｓ）−１−（
３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエー
ト；３−（２−ナフチル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−
オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート；３−（３−クロロフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル
−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート；３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル（２Ｓ）−１−（
３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエー
ト；３−（１−ビフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２
−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート；３−（２−フルオロフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチ
ル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート；３−（３−フルオロフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチ
ル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート；３−（２−クロロフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル
−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート；３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−
ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート；およ
びそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよび溶媒和物からなる群から選ばれ
ることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】化合物が３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−
１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボ
チオエートまたはその薬学的に受容可能な塩、エステルおよび溶媒和物であるこ
とを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】化合物が３−（１−ナフチル）プロピル（２Ｓ）−１−
（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエ
ートまたはその薬学的に受容可能な塩、エステルおよび溶媒和物であることを特
徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】化合物が２，２−ジフェニルエチル（２Ｓ）−１−（３
，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）テトラヒドロ−１Ｈ−２−ピロリジ
ンカルボチオエートまたはその薬学的に受容可能な塩、エステルおよび溶媒和物
であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】化合物が３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プ
ロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−
ピロリジンカルボチオエートまたはその薬学的に受容可能な塩、エステルおよび
溶媒和物であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】化合物が３−（２−ナフチル）プロピル（２Ｓ）−１−
（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエ
ートまたはその薬学的に受容可能な塩、エステルおよび溶媒和物であることを特
徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】ｎが１であり；ＸがＳであることを特徴とする請求項９に
記載の方法。
【請求項２１】ＺがＣＨ₂であることを特徴とする請求項２０に記載の方
法。
【請求項２２】ＺがＳであることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】ｎが２であり；Ｘが０であることを特徴とする請求項９に
記載の方法。
【請求項２４】ＺがＣＨ₂であることを特徴とする請求項２３に記載の方
法。
【請求項２５】化合物が２−（｛１−オキソ−６−フェニル｝−ヘキシル−１−（２−シクロヘキシ
ル−１，２−ジオキソエチル）ピペリジン；３，３−ジメチル−１−［２−（４−フェニルペンタノイル）ピペリジノ]
−１，２−ペンタンジオン；およびこれらと薬学的に受容可能な塩、エステルおよび溶媒和物からなる群から選ばれ
ることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】ＺがＳであることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】化合物が２−フェニル−１−エチル１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペ
ンチル）−２−ピペリジンカルボチオエート；２−フェニル−１−エチル１−（２−フェニル−１，２−ジオキソエチル
）−２−ピペリジンカルボチオエート；３−フェニル−１−プロピル１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソ
ブチル）−２−ピペリジンカルボチオエート；４−フェニル−１−ブチル１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルブ
チル）−２−ピペリジンカルボチオエート；１，５−ジフェニル−３−ペンチル１−（３，３−ジメチル−１，２−ジ
オキソペンチル）−２−ピペリジンカルボチオエート；１，５−ジフェニル−３−メルカプトペンチル１−（３−フェニル−１，
２−ジオキソエチル）−２−ピペリジンカルボチオエート；３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピル１−（１，２−ジオキソ
−３，３−ジメチルペンチル）ピペリジン−２−カルボチオエート；３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピル１−（２−フェニル−１
，２−ジオキソエチル）ピペリジン−２−カルボチオエート；３−（１−ナフチル）−１−プロピル１−（３，３−ジメチル−１，２−
ジオキソペンチル）ピペリジン−２−カルボチオエート；２，２−ジフェニルエチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキ
ソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート；３，３−ジフェニルプロピル１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタ
ノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート；３−（２−ナフチル）プロピル（２Ｒ，Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−
２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート；４−フェニルブチル１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）
−２−ピペリジンカルボチオエート；３−フェニルプロピル１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル
）−２−ピペリジンカルボチオエート；３−（２−クロロフェニル）プロピル１−（３，３−ジメチル−２−オキ
ソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート；３−（２−フルオロフェニル）プロピル１−（３，３−ジメチル−２−オ
キソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート；３−（３−フルオロフェニル）プロピル１−（３，３−ジメチル−２−オ
キソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート；およびそれらの薬学的受容可能な塩、エステルおよび溶媒和物からなる群から選ばれる
ことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】化合物が３，３−ジフェニルプロピル１−（３，３−ジ
メチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエートまたはそ
の薬学的受容可能な塩、エステルおよび溶媒和物であることを特徴とする請求項
２７に記載の方法。
【請求項２９】ｎが２であり；ＸがＳであることを特徴とする請求項９に
記載の方法。
【請求項３０】ＺがＣＨ₂であることを特徴とする請求項２９に記載の方
法。
【請求項３１】ＺがＳであることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】ＺがＣＨＲ₁であることを特徴とする請求項２９に記載の
方法。
【請求項３３】化合物が２−（｛１−オキソ−［２−｛２’−フェニル｝
エチル］−４−フェニル｝−ブチル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキ
ソブチル）ピペリジンまたはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたは溶媒和
物であることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】複素環チオエステルまたはケトンが下記の構造式ＩＩＩの
化合物【化３】またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたは溶媒和物であって；Ａ、Ｂ、Ｃは独立にＣＨ₂、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨまたはＮＲ₂であり；ＸはＯまたはＳであり；ＺはＳ、ＣＨ₂、ＣＨＲ₁またはＣＲ₁Ｒ₃であり；Ｒ₁とＲ₃は独立にＣ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキルまたはＣ₂−Ｃ₆直鎖または側
鎖アルケニルであり；該アルキルまたはアルケニルは１以上の置換基により置換
され；該置換基は（Ａｒ₁）_n、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキルまたは（Ａｒ₁
）_nで置換されたＣ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル
、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキルまたはＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルで置換された
Ｃ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニルおよびＡｒ₂からなる群から選ばれ；Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₉直鎖または側鎖アルキルまたはＣ₂−Ｃ₉直鎖または側鎖アルケニ
ル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニルまたはＡｒ₁であり；
該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ａｒ₁またはシクロアルケニルは非
置換または１以上の置換基により置換され；該置換基はＣ₁−Ｃ₄直鎖または側鎖
アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄直鎖または側鎖アルケニルおよびヒドロキシからなる群から
独立に選ばれ；Ａｒ₁とＡｒ₂は独立に脂、芳香族、モノ−、ビ−または三環、カルボ−または複
素環であり；該環は非置換または１以上の置換基により置換され；該置換基はハ
ロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキ
ル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₄アルケ
ニルオキシ、フェノキシ、ベンジロキシおよびアミノからなる群からから独立に
選ばれ；各環は５〜８員環であり；複素環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選ば
れた１〜６個の異種原子を含んでいることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３５】ＡがＣＨ₂であり；ＢがＣＨ₂またはＳであり；ＣがＣＨ₂またはＮＨであり；ＸがＯまたはＳであり；ＺがＳまたはＣＨ₂であり；Ｒ₁が２−フェネチルまたは３−フェニルプロピルであり；Ｒ₂が１，１−ジメチルプロピルであることを特徴とする請求項３４に記載の方
法。
【請求項３６】複素環チオエステルまたはケトンが下記の構造式ＩＶの化
合物【化４】またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたは溶媒和物であって：ここでＡ、Ｂ、ＣおよびＤは独立にＣＨ₂、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨまたはＮ
Ｒ₂であり；ＸはＯまたはＳであり；ＺはＳ、ＣＨ₂、ＣＨＲ₁またはＣＲ₁Ｒ₃であり；Ｒ₁とＲ₃は独立にＣ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキルまたはＣ₂−Ｃ₆直鎖または側
鎖アルケニルであり；該アルキルまたはアルケニルは１以上の置換基により置換
され；該置換基は（Ａｒ₁）_n、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキルまたは（Ａｒ₁
）_nで置換されたＣ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル
、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキルまたはＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルで置換された
Ｃ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニルおよびＡｒ₂からなる群から独立に選ばれ；
ｎは１または２であり；Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₉直鎖または側鎖アルキルまたはＣ₂−Ｃ₉直鎖または側鎖アルケニ
ル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニルまたはＡｒ₁であり；
該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ａｒ₁またはシクロアルケニルは非
置換または１以上の置換基により置換され；該置換基はＣ₁−Ｃ₄直鎖または側鎖
アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄直鎖または側鎖アルケニルおよびヒドロキシからなる群から
独立に選ばれ；Ａｒ₁とＡｒ₂は独立に脂、芳香族、モノ−、ビ−、三環、カルボ−または複素環
であって；該環は非置換または１以上の置換基により置換され；該置換基はハロ
、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキル
、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニ
ルオキシ、フェノキシ、ベンジロキシおよびアミノからなる群から選ばれ；各環
は５〜８員であり；複素環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれた１〜６個の
異種原子を含んでいることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３７】ＡがＣＨ₂であり；ＢがＣＨ₂であり；ＣがＳまたはＯであり；ＤがＣＨ₂であり；ＸがＯであり；ＺがＣＨ₂またはＳであり；Ｒ₁が３−フェニルプロピルまたは２−フェネチルであり；Ｒ₂が１，１−ジメチルプロピルであることを特徴とする請求項３６に記載の方
法。
【請求項３８】複素環チオエステルまたはケトンが下記の構造式Ｖの化合
物【化５】またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたは溶媒和物であり；ＶはＣ、ＮまたはＳであり；ＡとＢはそれが附加されている炭素原子とともに５〜７員の飽和または不飽和複
素環を形成し；該複素環はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ₄からなる
群から独立に選ばれた１以上の異種原子を含んでおり（上記のＶを含んで）；Ｒ₄はＣ₁−Ｃ₉直鎖または側鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₉直鎖または側鎖アルケニル、
Ｃ₃−Ｃ₉シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニルまたはＡｒ₃であり：Ｒ₄は
非置換または１以上の置換基により置換されており；該置換基はハロ、ハロアル
キル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ ₁ −Ｃ₆直鎖または側鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄ アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジロキシ、チオアル
キル、アルキルチオ、スルファヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアル
キル、アミノカルボキシルおよびＡｒ₄からなる群から独立に選ばれ；Ａｒ₃とＡｒ₄は独立に脂環または芳香族、モノ−、ビ−または三環、カルボ−ま
たは複素環であり；各環は５〜８員であり；複素環はＯ、ＮおよびＳからなる群
から選ばれた１〜６個の異種原子を含んでおり；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは請求項７に定義したものであることを特徴とす
る請求項１に記載の方法。
【請求項３９】視力障害治療、視力改善、記憶減退治療または記憶挙動向
上に有用な１以上の因子の有効量とともに小分子スルフォンアミドが動物に投与
されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４０】１以上の因子が自己免疫性疾患、炎症および免疫的に影響
された障害治療用免疫抑制剤；傷治療用治療剤；異常上昇眼球内圧力治療用抗緑
内障薬剤；神経退化障害治療または軸索突起生育刺激用の神経性潰瘍因子および
成長因子；角膜白班退化治療用出血または新血管形成制約または防止に効果ある
化合物；目筋肉への参加傷害治療用抗酸化剤からなる群から選ばれることを特徴
とする請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】（ｉ）動物における視力障害治療、視力改善、記憶減退治
療または記憶挙動向上のための有効量の複素環チオエステルまたはケトンと；（ｉｉ）薬学的に受容可能なキャリアーとを含んでなる薬学的合成物。
【請求項４２】複素環チオエステルまたはケトンが免疫抑制的または非免
疫抑制的であることを特徴とする請求項４１に記載の合成物。
【請求項４３】複素環チオエステルまたはケトンがＦＫＢＰ−タイプの免
疫フィリンに親和力を有していることを特徴とする請求項４１に記載の合成物。
【請求項４４】ＦＫＢＰ−タイプの免疫フィリンがＦＫＢＰ−１２である
ことを特徴とする請求項４３に記載の合成物。
【請求項４５】視力障害が視力減退；眼窩障害；涙分泌機関障害；瞼障害
；結膜障害；角膜障害；白内障；虹彩管障害；網膜障害；視覚神経または視覚酵
素反応障害；遊離基原因眼障害または眼病；免疫原因眼障害または眼病；眼傷害
；眼病症状および合併症；眼傷害からなる群から選ばれることを特徴とする請求
項４１に記載の合成物。
【請求項４６】視力再生が動物における眼科的な障害、病気または傷害で
ない自然的な視力の改善のために行われることを特徴とする請求項４１に記載の
合成物。
【請求項４７】複素環チオエステルまたはケトンが下記の構造式Ｉの化合
物【化６】またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたは溶媒和物であり：ＡとＢはそれに附加された窒素および炭素原子と一緒に５〜７員の飽和または非
飽和複素環を形成し；該複素環は窒素原子に加えて１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ₂ 、Ｎ、ＮＨまたはＮＲ₂異種原子を含み；ＸはＯまたはＳであり；ＺはＳ、ＣＨ₂、ＣＨＲ₁またはＣＲ₁Ｒ₃であり；ＷとＹは独立にＯ、Ｓ、ＣＨ₂またはＨ₂であり；Ｒ₁とＲ₃は独立にＣ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキルまたはＣ₂−Ｃ₆直鎖または側
鎖アルケニルであり；該アルキルまたはアルケニルは１以上の置換基により置換
され；該置換基は（Ａｒ₁）_n、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキルまたは（Ａｒ₁
）_nにより置換されたＣ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアル
キル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキルまたはＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルにより置
換されたＣ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニルおよびＡｒ₂からなる群から選ばれ
；ｎは１または２であり；Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₉直鎖または側鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₉直鎖または側鎖アルケニル、
Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニルまたはＡｒ₁であり；該ア
ルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ａｒ₁またはシクロアルケニルは非置換
または１以上の置換基により置換されており；該置換基はＣ₁−Ｃ₄直鎖または側
鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄直鎖または側鎖アルケニルおよびヒドロキシからなる群か
ら独立に選ばれ；Ａｒ₁とＡｒ₂は独立に脂環または芳香族、モノ−、ビ−または三環、カルボ−ま
たは複素環であり；該環は非置換またはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオ
ロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニ
ル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジロキ
シおよびアミノからなる群から独立に選ばれた１以上の置換基により置換されて
おり；各環のサイズは５〜８員であり；複素環はＯ、ＮおよびＳからなる群から
独立に選ばれた１〜６個の異種原子を含んでいることを特徴とする請求項４１に
記載の合成物。
【請求項４８】モノ−または二環、カルボ−または複素環がナフチル、イ
ンドリル、フリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリ
ニル、フルオレニルおよびフェニルからなる群から選ばれることを特徴とする請
求項４７に記載の合成物。
【請求項４９】複素環チオエステルまたはケトンが下記の構造式ＩＩの化
合物【化７】またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたは溶媒和物であり；ｎは１、２または３であり；ＸはＯまたはＳであり；ＺはＳ、ＣＨ₂、ＣＨＲ₁およびＣＲ₁Ｒ₃からなる群から選ばれ；Ｒ₁とＲ₃はＣ₁−Ｃ₅直鎖または側鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅直鎖または側鎖アルケニ
ルおよびＡｒ₁からなる群から独立に選ばれ；該アルキル、アルケニルまたはＡ
ｒ₁は非置換または１以上の置換基により置換され；該置換基はハロ、ニトロ、
Ｃ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニル、ヒドロ
キシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジロ
キシ、アミノおよびＡｒ₁からなる群から独立に選ばれ；Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₉直鎖または側鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₉直鎖または側鎖アルケニル、
Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニルおよびＡｒ₁からなる群か
ら選ばれ；Ａｒ₁はフェニル、ベンジル、ピリジル、フルオレニル、チオインドリルまたは
ナフチルであり；Ａｒ₁は非置換または１以上の置換基により置換され；該置換
基はハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖
アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₄ アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジロキシおよびアミノからなる群から独立
に置換されることを特徴とする請求項４１に記載の合成物。
【請求項５０】ｎが１であり；ＸはＯであることを特徴とする請求項４９
に記載の合成物。
【請求項５１】ＺがＣＨ₂であることを特徴とする請求項５０に記載の合
成物。
【請求項５２】化合物が（２Ｓ）−２−（｛１−オキソ−５−フェニル｝−ペンチル−１−（３，３
−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）ピロリジン；ピロリジンカルボチオエート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２
−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート；３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル
−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，
２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート；４−フェニル−１−ブチル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２
−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート；４−フェニル−１−ブチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−
ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート；３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシ
ル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート；３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−
１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート；３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル
−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート；３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３
−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート；３，３−ジ（パラ−フルオロ）フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（
３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエ
ート；４，４−ジ（パラ−フルオロフェニル）ブチル１−（３，３−ジメチル−
２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート；３−（１−ナフチル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−
オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート；３，３−ジメチル−１−［（２Ｓ）−２−（５−（３−ピリジル）ペンタノ
イル）−１−ピロリジン］−１，２−ペンタンジオン；（２Ｓ）−２−（｛１−オキソ−４−フェニル｝−ブチル−１−（３，３−
ジメチル−１，２−ジオキソブチル）ピロリジン；（２Ｓ）−２−（｛１−オキソ−フェニル｝−ブチル−１−（２−シクロヘ
キシル−１，２−ジオキソエチル）ピロリジン；２−（｛１−オキソ−４−フェニル｝−ブチル−１−（３，３−ジメチル−
１，２−ジオキソブチル）ピロリジン；１−｛（２Ｓ）−２−［５，５−ジ（４−フルオロフェニル）ペンタノイル
］−２−ピロリジン｝−３，３−ジメチル−１，２−ペンタンジオン；およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよび溶媒和物からなる群から選ばれ
ることを特徴とする請求項５１に記載の合成物。
【請求項５３】ＺがＳであることを特徴とする請求項５０に記載の合成物
。
【請求項５４】化合物が２−フェニル−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−
ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート；（３−チオインドリル）メチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，
２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート；２−フェニル−１−エチル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２
−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート；２−フェニル−１−エチル（２Ｓ）−１−（１−シクロペンチル−１，２
−ジオキソエチル）−２− ２，２−ジフェニルエチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキ
ソペンタノイル）テトラヒドロ−１Ｈ−２−ピロリジンカルボチオエート；３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル（２Ｓ）−１−（
３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエー
ト；３−（２−ナフチル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−
オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート；３−（３−クロロフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル
−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート；３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル（２Ｓ）−１−（
３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエー
ト；３−（１−ビフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２
−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート；３−（２−フルオロフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチ
ル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート；３−（３−フルオロフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチ
ル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート；３−（２−クロロフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル
−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート；３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−
ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート；およ
びそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよび溶媒和物からなる群から選ばれ
ることを特徴とする請求項５３に記載の合成物。
【請求項５５】化合物が３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−
１−（３，３−ジメチル−１，２ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチ
オエートまたはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたは溶媒和物であること
を特徴とする請求項５４に記載の合成物。
【請求項５６】化合物が３−（１−ナフチル）プロピル（２Ｓ）−１−
（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエ
ートまたはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたは溶媒和物であることを特
徴とする請求項５４に記載の合成物。
【請求項５７】化合物が２，２−ジフェニルエチル（２Ｓ）−１−（３
，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）テトラヒドロ−１Ｈ−２−ピロリジ
ンカルボチオエートまたはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたは溶媒和物
であることを特徴とする請求項５４に記載の合成物。
【請求項５８】化合物が３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プ
ロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−
ピロリジンカルボチオエートまたはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたは
溶媒和物であることを特徴とする請求項５４に記載の合成物。
【請求項５９】化合物が３−（２−ナフチル）プロピル（２Ｓ）−１−
（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエ
ートまたはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたは溶媒和物であることを特
徴とする請求項５４に記載の合成物。
【請求項６０】ｎが１であり；ＸがＳであることを特徴とする請求項４９
に記載の合成物。
【請求項６１】ＺがＣＨ₂あることを特徴とする請求項６０に記載の合成
物。
【請求項６２】ＺがＳであることを特徴とする請求項６０に記載の合成物
。
【請求項６３】ｎが２であり；ＸがＯであることを特徴とする請求項４９
に記載の合成物。
【請求項６４】ＺがＣＨ₂であることを特徴とする請求項６３に記載の合
成物。
【請求項６５】化合物が２−（｛１−オキソ−６−フェニル｝−ヘキシル−１−（２−シクロヘキシ
ル−１，２−ジオキソエチル）ピペリジン；３，３−ジメチル−１−［２−（４−フェニルペンタノイル）ピペリジノ］
−１，２−ペンタンジオン；およびそれらと薬学的に受容可能な塩、エステルおよび溶媒和物からなる群から選ばれ
ることを特徴とする請求項６４に記載の合成物。
【請求項６６】ＺがＳであることを特徴とする請求項６３に記載の合成物
。
【請求項６７】化合物が２−フェニル−１−エチル１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペ
ンチル）−２−ピペリジンカルボチオエート；２−フェニル−１−エチル１−（２−フェニル−１，２−ジオキソエチル
）−２−ピペリジンカルボチオエート；３−フェニル−１−プロピル１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソ
ブチル）−２−ピペリジンカルボチオエート；４−フェニル−１−ブチル１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルブ
チル）−２−ピペリジンカルボチオエート；１，５−ジフェニル−３−ペンチル１−（３，３−ジメチル−１，２−ジ
オキソペンチル）−２−ピペリジンカルボチオエート；１，５−ジフェニル−３−メルカプトペンチル１−（３−フェニル−１，
２−ジオキソエチル）−２−ピペリジンカルボチオエート；３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピル１−（１，２−ジオキソ
−３，３−ジメチルペンチル）ピペリジン−２−カルボチオエート；３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピル１−（２−フェニル−１
，２−ジオキソエチル）ピペリジン−２−カルボチオエート；３−（１−ナフチル）−１−プロピル１−（３，３−ジメチル−１，２−
ジオキソペンチル）ピペリジン−２−カルボチオエート；２，２−ジフェニルエチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキ
ソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート；３，３−ジフェニルプロピル１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタ
ノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート；３−（２−ナフチル）プロピル（２Ｒ，Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−
２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート；４−フェニルブチル１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）
−２−ピペリジンカルボチオエート；３−フェニルプロピル１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル
）−２−ピペリジンカルボチオエート；３−（２−クロロフェニル）プロピル１−（３，３−ジメチル−２−オキ
ソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート；３−（２−フルオロフェニル）プロピル１−（３，３−ジメチル−２−オ
キソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート；３−（３−フルオロフェニル）プロピル１−（３，３−ジメチル−２−オ
キソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート；およびこれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよび溶媒和物からなる群から選ばれ
ることを特徴とする請求項６６に記載の合成物。
【請求項６８】化合物が３，３−ジフェニルプロピル１−（３，３−ジ
メチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエートまたはこ
れらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよび溶媒和物であることを特徴とする
請求項６７に記載の合成物。
【請求項６９】ｎが２であり；ＸがＳであることを特徴とする請求項４９
に記載の合成物。
【請求項７０】ＺがＣＨ₂であることを特徴とする請求項６９に記載の合
成物。
【請求項７１】ＺがＳであることを特徴とする請求項６９に記載の合成物
。
【請求項７２】ＺがＣＨＲ₁であることを特徴とする請求項６９に記載の
合成物。
【請求項７３】化合物が２−（｛１−オキソ−［２−｛２’−フェニル｝
エチル］−４−フェニル｝−ブチル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキ
ソブチル）ピペリジンであることを特徴とする請求項７２に記載の合成物。
【請求項７４】複素環チオエステルまたはケトンが下記の構造式ＩＩＩの
化合物【化８】またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたは溶媒和物であり：Ａ、Ｂ、Ｃが独立にＣＨ₂、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨまたはＮＲ₂であり；ＸがＯまたはＳであり；ＺがＳ、ＣＨ₂、ＣＨＲ₁またはＣＲ₁Ｒ₃であり；Ｒ₁とＲ₃は独立にＣ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキルまたはＣ₂−Ｃ₆直鎖または側
鎖アルケニルであり；該アルキルまたはアルケニルは１以上の置換基により置換
され；該置換基は（Ａｒ₁）_n、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキルまたは（Ａｒ₁
）_nで置換されたＣ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル
、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキルまたはＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルで置換された
Ｃ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニルおよびＡｒ₂からなる群から独立に選ばれ；
Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₉直鎖または側鎖アルキルまたはＣ₂−Ｃ₉直鎖または側鎖アルケニ
ル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニルまたはＡｒ₁であり；
該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ａｒ₁またはシクロアルケニルは非
置換または１以上の置換基により置換され；該置換基はＣ₁−Ｃ₄直鎖または側鎖
アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄直鎖または側鎖アルケニルおよびヒドロキシからなる群から
独立に選ばれ；Ａｒ₁とＡｒ₂は独立に脂環または芳香族、モノ−、ビ−または三環、カルボ−ま
たは複素環であり；該環は非置換または１以上の置換基により置換され；該置換
基はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖
アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₄ アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジロキシおよびアミノからなる群から独立
に選ばれ；各環のサイズは５〜８員であり；複素環はＯ、ＮおよびＳからなる群
から選ばれた１〜６個の異種原子を含んでいることを特徴とする請求項４１に記
載の合成物。
【請求項７５】ＡがＣＨ₂であり；ＢがＣＨ₂またはＳであり；ＣがＣＨ₂またはＮＨであり；ＸがＯまたはＳであり；ＺがＳまたはＣＨ₂であり；Ｒ₁は２−フェネチルまたは３−フェニルプロピルであり；Ｒ₂が１，１−ジメチルプロピルであることを特徴とする請求項７４に記載の合
成物。
【請求項７６】複素環チオエステルまたはケトンが下記の構造式ＩＶの化
合物【化９】またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたは溶媒和物であり：Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは独立にＣＨ₂、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨまたはＮＲ₂
であり；ＸはＯまたはＳであり；ＺはＳ、ＣＨ₂、ＣＨＲ₁またはＣＲ₁Ｒ₃であり；Ｒ₁とＲ₃は独立にＣ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキルまたはＣ₂−Ｃ₆直鎖または側
鎖アルケニルであり；該アルキルまたはアルケニルは１以上の置換基により置換
され；該置換基は（Ａｒ₁）_n、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキルまたは（Ａｒ₁
）_nで置換されたＣ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル
、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖アルキルまたはＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルで置換された
Ｃ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニルおよびＡｒ₂からなる群から独立に選ばれ；
ｎは１または２であり；Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₉直鎖または側鎖アルキルまたはＣ₂−Ｃ₉直鎖または側鎖アルケニ
ル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニルまたはＡｒ₁であり；
該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ａｒ₁またはシクロアルケニルは非
置換または１以上の置換基により置換され；該置換基はＣ₁−Ｃ₄直鎖または側鎖
アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄直鎖または側鎖アルケニルおよびヒドロキシからなる群から
独立に選ばれ；Ａｒ₁とＡｒ₂は独立に脂環または芳香族、モノ−、ビ−または三環、カルボ−ま
たは複素環であり；該環は非置換または１以上の置換基により置換され；該置換
基はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖または側鎖
アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₄ アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジロキシおよびアミノからなる群から独立
に選ばれ；各環のサイズは５〜８員であり；複素環はＯ、ＮおよびＳからなる群
から選ばれた１〜６個の異種原子を含んでいることを特徴とする請求項３８に記
載の合成物。
【請求項７７】ＡがＣＨ₂であり；ＢがＣＨ₂であり；ＣがＳまたはＯであり；ＤがＣＨ₂であり；ＸがＯであり；ＺがＣＨ₂またはＳであり；Ｒ₁が３−フェニルプロピルまたは２−フェネチルであり；Ｒ₂が１，１−ジメチルプロピルであることを特徴とする請求項７５に記載の合
成物。
【請求項７８】複素環チオエステルまたはケトンが下記の構造式Ｖの化合
物【化１０】またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたは溶媒和物であり：ＶがＣ、ＮまたはＳであり；ＡとＢはＶおよびそれぞれ附加された炭素原子と一緒に５〜７員の飽和または不
飽和複素環を形成し；該複素環はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ₄か
らなる群から独立に選ばれた１以上の異種原子（上記したＶを含んで）を含んで
おり；Ｒ₄はＣ₁−Ｃ₉直鎖または側鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₉直鎖または側鎖アルケニル、
Ｃ₃−Ｃ₉シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニルまたはＡｒ₃であり；Ｒ₄は
非置換または１以上の置換基により置換され；該置換基はハロ、ハロアルキル、
カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆ 直鎖または側鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖または側鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコ
キシ、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジロキシ、チオアルキル、
アルキルチオ、スルファヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、
アミノカルボキシルおよびＡｒ₄からなる群から独立に選ばれ；Ａｒ₃とＡｒ₄は独立に脂環または芳香族、モノ−、ビ−または三環、カルボ−ま
たは複素環であり；各環は５〜８員であり；複素環はＯ、ＮおよびＳからなる群
から独立に選ばれた１〜６個の異種原子を含んでおり；かつＲ₁、Ｒ₂、Ｗ、Ｘ、
ＹおよびＺは請求項４７に定義したとおりであることを特徴とする請求項４１に
記載の合成物。