MXPA01000596A - Carbamatos o ureas de molecula pequena para trastornos de la memoria y la vision. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a composiciones farmaceuticas y metodos para tratar un desorden de la vision, mejorar la vision, tratar trastorno de la menoria, o incrementar el rendimiento de la memoria utilizando carbamatos y ureas de molecula pequena..

Description

CARBAMATOS O UREAS DE MOLÉCULA PEQUEÑA PARA TRASTORNOS DE LA MEMORIA Y LA VISION DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona a composiciones farmacéuticas y métodos para tratar la pérdida de visión, prevenir la degeneración de la visión, y promover la regeneración de la visión ("neopsis") utilizando carbamatos o ureas de bajo peso molecular, de molécula pequeña. El sistema visual está compuesto de los ojos, anexos oculares y las vías visuales. La disfunción del sistema visual puede llevar al daño visual permanente o temporal, es decir, una desviación de lo normal en una o más funciones del ojo. El daño visual manifiesta por si mismo en varias formas e incluye un amplio rango de disfunciones y perturbaciones visuales. Sin alguna limitación, estas disfunciones y perturbaciones incluyen pérdida parcial o total de la visión, la necesidad de corrección de la agudeza visual para objetos cercanos, lejanos, pérdida del campo de visión, movimiento ocular dañado sin diplopía (visión doble) , percepción del color dañada o sesgada, adaptación limitada a la luz y obscuridad, acomodamiento disminuido, distorsión metamorfósico, visión binocular dañada, parálisis de acomodamiento, iridoplejía, entropión, ectropión, epifora, lagoftalmía, y marcado con cicatriz. Véase Physicians ' Desk Reference (PDR) ) para Oftalmología, 16 Edición, 6:47 (1988) .

El sistema visual puede afectarse adversamente por varios desórdenes oftalmológicos, enfermedades, lesiones, y complicaciones, que incluyen, sin limitación, desórdenes genéticos; [desórdenes no genéticos] ; desórdenes asociados con las enfermedades de la edad o degenerativas; desórdenes que se correlacionan con el daño físico al o o, cabeza, u otras partes del cuerpo que resultan de las fuerzas externas; desórdenes que resultan de los factores ambientales; desórdenes que resultan de un amplio rango de enfermedades; y combinaciones de cualquiera de lo anterior. El sistema visual es un sistema complejo compuesto de numerosos componentes. El deterioro visual puede involucrar todo el sistema .visual, cualquier componente, o cualquier combinación de componentes, que dependen de la naturaleza precisa de las circunstancias. El ojo está compuesto de una lente, la cual es suspendida en las zónulas de Zinn y se enfoca por el cuerpo ciliar. El cuexpo ciliar también secreta humor acuoso, el cual llena la cámara posterior, pasa a través de la pupila dentro de la cámara anterior, después drena principalmente mediante el canal de Schlemm. El iris regula la cantidad de luz que entra al ojo ajustando el tamaño de su abertura central, la pupila. Una imagen visual se enfoca sobre la retina, la fosa central que es el área de la retina de la agudeza visual más aguda. La conjuntiva es la membrana mucosa que cubre los párpados y el globo del ojo, y termina abruptamente en la conjuntiva del limbo, el borde de la conjuntiva que superpone la córnea. La córnea es la porción anterior clara, transparente de la túnica fibrosa del ojo; es importante en la refracción de la luz y se cubre con un epitelio que difiere en muchos respetos del epitelio conjuntivo. La retina es la parte más profunda, la porción sensible a la luz del ojo, que contiene dos tipos de fotoreceptores, conos, que son responsables de la visión a color en la luz más luminosa, y bastoncitos, que son esenciales para la visión en la luz oscura, pero no perciben los colores. Después de que la luz pasa a través de la córnea, el sistema de la lente, y el humor vitreo, entra a la retina desde el interior; es decir, pasa a través de las células del ganglio y las fibras del nervio, las capas plexiformes internas y externas, las capas nucleares internas y externas, y las membranas limitantes internas y externas antes de que finalmente alcance la capa de fotoreceptores localizados cerca del lado exterior- de la retina, justo dentro de la capa del epitelio de pigmento más externo. Las células de la capa del epitelio de pigmento actúan como una barrera anatómica a los líquidos y substancias localizadas fuera del ojo, que forman la barrera de la "sangre de la retina", y proporcionan nutriente, oxígeno, una fuente de sustancias funcionalmente útiles como vitamina A, y fagocitosis de productos de descomposición a las células fotoreceptoras . No existe conexión anatómica entre el epitelio de pigmento y la capa del fotoreceptor, que permita la separación de las capas en algunas situaciones patológicas .~ Cuando los bastoncitos o conos son estimulados por la luz, las señales se transmiten a través de las neuronas sucesivas en la retina misma, dentro de las fibras del nervio ptico, y finalmente a la corteza cexebral. Los bastoncitos y conos contienen moléculas que se descomponen a la exposición a la luz y, en el proceso, estimula las fibras del nervio encabezando a partir del ojo. La molécula en los bastoncitos es rodopsina. Las tres moléculas sensibles a la luz en los conos, llamadas colectivamente yodopsinas, tiene sólo composiciones ligeramente diferentes de aquella de rodopsina y son estimuladas en grado máximo por la luz roja, azul, o verde, respectivamente. Ni los bastoncitos ni los conos generan potenciales de acción. En vez de ello, la hiperpolaxización de la membrana inducida por la luz generada en el exterior, el segmento fotosensible de un bastoncito o célula cónica es transmitido desde el segmento exterior a través del segmento interno al cuerpo sináptico por la conducción directa del propio voltaje eléctrico, un proceso llamado conducción electrónica^ En el cuerpo sináptico, el potencial de membrana controla la liberación de una molécula transmisora desconocida. En luz baja, el bastoncito y las membranas celulares cónicas se despolariza y la proporción de liberación del transmisor es más grande. La hiperpolarización inducida por la luz provoca una disminución marcada en la liberación de las moléculas transmisoras. Los transmisores liberados por el bastoncito y las células cónicas inducen las señales en las neuronas bipolares y las células horizontales. Las señales en ambas células también se transmiten mediante conducción electrotónica y no por el potencial de acción. Las neuronas bipolares del bastoncito se conectan tanto como con 50 células cónicas, mientras las células bipolares enanas y difusas se conectan con una o varias células cónicas . Una célula bipolar de despolarización es estimulada cuando sus bastoncitos o conos se exponen a la luz . La liberación de moléculas transmisoras inhibe la célula bipolar de despolarización. Por lo tanto, en la oscuridad, cuando los bastoncitos y conos están secretando grandes cantidades de moléculas transmisoras, se inhiben las células bipolares de despolarización. En la luz, la disminución en la liberación de moléculas transmisoras a partir de los bastoncitos y conos reducen la inhibición de la célula bipolar, permitiéndole estimularse. De está forma, ambas señales positiva y negativa pueden transmitirse a través de las diferentes células bipolares desde los bastoncitos y conos hasta las células amacrinas y ganglionares. Como su nombre sugiere, las células horizontales se proyectan horizontalmente en la retina, donde pueden hacer sinapsis con los bastoncitos, conos, otras células horizontales, o una combinación de tipos de células. La función de las células horizontales es incierta, aunque cierto mecanismo en la convergencia de la señalización del fotoreceptor se ha postulado. Todos los tipos de células bipolares se conectan con células ganglionares, los cuales son dos tipos primarios. Las células ganglionares tipo A predominantemente se conectan con células bipolares del bastoncito, mientras las células ganglionares predominantemente se conectan con las células bipolares enanas y difusas. Parece .que las células ganglionares tipo A son sensibles al contraste, intensidad de luz, y percepción de movimiento, mientras que las células ganglionares "tipo B parecen tener más que ver con la visón a color y la agudeza visual. Como las células horizontales, las células Amacrinas horizontalmente hacen sinapsis con muchas otras células, en este caso células bipolares, células ganglionares, y otras células Amacrinas. La función de las células Amacrinas también es inciexta. Los axones de las células ganglionares portan señales dentro de la capa fibrosa del nervio del ojo, donde los axones convergen en fibras, que además convergen en el disco óptico, donde salen del ojo como el nervio óptico. Las células ganglionares transmiten sus señales a través de las fibras del nervio óptico hasta el cerebro en la forma de potenciales de acción. Estas células, aún cuando no están estimuladas, transmiten impulsos nerviosos continuos a una velocidad de línea base promedio de aproximadamente 5 por segundo. La señal visual es superpuesta por este nivel de línea base de estimulación de célula ganglionar. Puede ser una señal ya sea estimulatoria, con el número de impulsos que se incrementan sobre la velocidad de línea base, o como una señal inhibitoria, con el número de impulsos nerviosos que se disminuyen por debajo de la velocidad de línea base. Como parte del sistema nervioso central, el ojo es de alguna forma una extensión del cerebro; tal así, que tiene una capacidad limitada para regeneración. Esta capacidad de regeneración limitada además complica la tarea difícil de mejorar la visión, resolver la disfunción del sistema visual, y/o tratar o prevenir los desordenes oftalmológicos. Muchos desordenes del ojo, daño fótico de la retina, daño del ojo inducido por la isquemia retinal, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedades del ojo inducidas por radicales libres, así como otros desordenes diversos, que se consideran ser completamente intratables . Otros desordenes oftalmológicos, por ejemplo, desordenes que provocan daño visual permanente, se corrigen sólo por el uso de dispositivos oftálmicos y/o cirugía, con varios grados de logros . Los fármacos FK506 inmunosupresores, rapamicina, y ciclosporina son bien conocidos como inmunosupresores específicos de célula T potentes, y son efectivos contra la autoinmunidad, rechazo de transplante o injerto, inflamación, respuestas alérgicas, otras enfermedades autoinmunes o inmunomediadas, y enfermedades infecciosas. Se ha descrito que la aplicación de Ciclosporina, FK-506, Rapamicina, Buspirona, Espepírona, y/o sus "carbamato o urea"s son efectivos en el tratamiento de algunos desordenes oftalmológicos de estos tipos. Varios desordenes of almológicos o problemas de la visión se conocen por estar asociados con las actividades autoinmunes e inmunológicamente mediadas; por consiguiente, se espera demostrar la efectividad de los compuestos inmunomodulatorios para tratar estos tipos de desordenes of almológicos o problemas de la visión. Los efectos de FK506, Rapamicina y agentes relacionados en el tratamiento de enfermedades oftalmológicas se describen en las diversas patentes Norteamericanas (Goulet et al., Patente Norteamericana No. 5,532,248; Mochizuki et al., Patente "Norteamericana No. 5,514,686; Luly et al., Patente Norteamericana No. 5,457,111; Russo et al., Patente Norteamericana ~ No . 5,441,937; Kulkarni, Patente Norteamericana No. 5,387,589; Asakura et al., Patente Norteamericana No. 5,368,865; Goulet et al., Patente Norteamericana No 5,258,389; Armistead et al., Patente Norteamericana No. 5,192,773; Goulet et al., Patente Norteamérica^ No. 5,189,042; y Fehr, Patente Norteamericana No. 5,011,844). Estas patentes reclaman los compuestos relacionados con FK506 o Rapamicina en el tratamiento de desordenes oftalmológicos en asociación con los efectos inmunosupresores de FK506 y Rapamicina. Los compuestos descritos en esas patentes son relativamente grandes. Además, las patentes citadas se relacionan con compuestos inmunomodulatorios limitados al tratamiento de autoinmunidad o enfermedades relacionadas, o enfermedades inmunológicamente mediadas, por lo que es bien conocida la efectividad de FK506 y Rapamicina. Otras patentes Norteamericanas describen el uso de ciclosporina, Espiperona, Buspirona, sus "carbamato o urea"s, y otros compuestos inmunosupresores para el uso en el tratamiento de enfermedades oftalmológicas (Sharpe et al., Patente Norteamericana No. 5,703,088; Sharpe et al., Patente Norteamericana No. 5,693,645; Sullivan, Patente Norteamericana No. 5,688,765; Sullivan, Patente Norteamericana No. 5,620,921; Sharpe et al., Patente Norteamericana No. 5,574,041; Eberle, Patente Norteamericana No. 5,284,826; Sharpe et al., Patente Norteamericana No. 5,244,902; Chiou et al., Patentes Norteamericanas Nos. 5,198,454 y 5,194,434; y Kas an, Patente Norteamericana No. 4,839,342) . Estas patentes también se relacionan a compuestos útiles para tratar enfermedades autoinmunes y citan el uso conocido de ciclosporina, Espiperona, Buspirona, sus "carbamato o urea"s, y otros compuestos inmunosupresores en el tratamiento de inflamación ocular y otras enfermedades oftalmológicas inmunológicamente mediadas. Los compuestos inmunosupresores descritos en la técnica anterior suprimen el sistema inmune, por definición, y también exhiben otros efectos secundarios tóxicos . Por consiguiente, existe una necesidad por compuestos de molécula pequeña sin inmunosupresión, y composiciones y métodos para el uso de tales compuestos, que son útiles en mejorar la visión, prevenir, tratar, y/o resolver desordenes oftalmológicos . También existe un número de patentes sobre compuestos no inmunosupresores que describen métodos de uso para permitir o promover la curación de heridas (ya sea por lesión o herida) ; controlar la presión intraocular (con frecuencia lo que resulta de glaucoma) ; controlar los desordenes del ojo neurodegenerativos, incluyendo daño o lesión a las neuronas de la retina, daño o lesión a las células ganglionares de la retina, y la degeneración macular; estimular la excrecencia de axón; prevenir o reducir el daño oxidativo provocado por los radicales libres; y tratar el oxígeno deteriorado y el suministro de nutriente, así como la remoción del producto de desecho dañado, dando como resultado del bajo flujo sanguíneo. Estas sustancias no inmunosupresoras caen dentro de una de las dos categorías naturales: moléculas que ocurren naturalmente, como proteínas, glicloproteínas , péptidos, hormonas, y factores de crecimiento; y moléculas sintéticas. Dentro del grupo de las moléculas no inmunosupresoras que ocurren naturalmente, varias hormonas, factores de crecimiento, y moléculas de señalización que se han patentado para el uso como suplementos para cantidades que ocurren naturalmente de moléculas, así como para el objetivo de células específicas dónde la molécula particular no ocurre naturalmente en un individuo maduro. Estas patentes generalmente reclaman los métodos de uso para reducir o prevenir los síntomas de enfermedad ocular, o detener o revertir la pérdida de la visión. Específicamente, Louis et al., Patentes Norteamericanas Nos. 5,736,516 y 5,641,749, describen el uso de una línea celular glial derivada del factor neurotrófico (GDNF) para detener o revertir la degeneración de neuronas de la retina (es decir, los fotoreceptores) y las células ganglionares de la retina provocadas por el glaucoma, u otras enfermedades o lesiones degenerativas o traumáticas de la retina. O'Brien, et al., Patentes Norteamericanas Nos. 5,714,459 y 5,700,909, describen el uso de una glicoproteína, Saposina, y sus "carbamato o urea"s para estimular la excrecencia de axón e incrementar la mielinación. Para o revertir la degeneración de las neuronas de la retina, LaVail et al., Patente Norteamericana No. 5,667,968, describe el uso de una variedad de proteínas neurotróficas, incluyendo el factor neurotrófico "carbamato o urea" del cerebro, factor neurotrófico ciliar, neurotropin-3 o neurotropin-4 , factores de crecimiento de fibroblasto acídico o básico, interleuquina, factar- de necrosis tumoral, factor-2 de crecimiento tipo insulina y otros factores de crecimiento. Wong et al., Patente Norteamericana No. 5,632,984, describe el uso de interferones, especialmente interferón a-2a para tratar los síntomas de degeneración macular reduciendo la hemorragia y limitando la neovascularización. Finalmente, Wallace et al., Patente Norteamericana No. 5,441,937, describe el uso de un factor neurotrófico "carbamato o urea" del pulmón (NTF) para mantener la funcionalidad de las células ganglionares ciliares y células de la neurona parasimpática . Una clave característica de factores "carbamato o urea"s de las líneas celulares específicas es su localización para especificar líneas celulares o tejidos, el tratamiento sistémico con estas moléculas llevarían a un riesgo sustancial de efectos no pretendidos, y potencialmente peligrosos én líneas celulares dónde los genes que codifican estas moléculas están inactivos. Similarmente, las hormonas y factores de crecimiento con frecuencia activan un gran número de genes en muchas líneas celulares; nuevamente, una aplicación no localizada de estas moléculas llevarían a un riesgo sustancial para provocar una respuesta inapropiada, y potencialmente peligrosa. Dentro de la categoría de las moléculas sintéticas, la mayoría de los compuestos patentados son inmunosupresores y describen usos en _ el tratamiento.. de respuestas inflamatorias, autoinmunes, y alérgicas, como se describe en lo anterior. Algunos otros son no inmunosupresoxes y reclaman la capacidad de tratar degeneración celular, y en algunos casos promover la regeneración celular, con mayor frecuencia en el contexto de sus propiedades antioxidantes. Específicamente, Tso et al., Patente Norteamericana No. 5,527,533, describe el uso de astaxantina, un antioxidante carotenoide, para prevenir o reducir el daño fotoreceptor que resulta de la presencia de radicales libres . Similarmente, Babcock et al., Patente Norteamericana No. 5,252,319, describe el uso de aminoesteroides antioxidantes para tratar enfermedad y lesión del ojo, incrementando la resistencia al daño oxídativo. Freeman, Patente Norteamericana No. 5,468,752, describe el uso de las fosfonilmetoxialquilcitosinas antivirales para reducir la presión intraocular anormalmente incrementada. Hamilton y Steiner describen en la Patente Norteamericana No. 5,614,547 compuestos de pirrolidina carboxilada novedosos que enlazan a la inmunofilina FKBP12 y estimulan el crecimiento del nervio, aunque carecen de efectos inmunosupresoxes . Inesperadamente, se ha descubierto que estos compuestos no inmunosupresores promueven mejoras en la visión y resuelven los desórdenes oftalmológicos . Aún su estructura de molécula pequeña novedosa y sus propiedades inmunosupresoras que las distinguen de FK506 y los compuestos inmunosupresores relacionados encontrados en la técnica anterior. Además, estos compuestos pueden diferenciarse de los compuestos no inmunosupresores utilizados para tratar los desórdenes de la visión por su estructura de molécula pequeña novedosa y su falta de efectos sistémicos generales. Las hormonas que ocurren naturalmente, factores de crecimiento, citoquinas, y moléculas de señalización son generalmente multifuncionales y activan muchos genes en diversas líneas celulares. Los compuestos actuales de este modo no evitan, los efectos secundarios, potencialmente peligrosos e lo inesperados del uso sistémico. Similarmente, los compuestos actuales también evitan los efectos secundarios potenciales inesperados para introducir las moléculas específicas de línea celular en otras líneas celulares donde no ocurrieron naturalmente . La presente invención se relaciona a un método para tratar un desorden de la visión, mejorar la visión, tratar trastorno de la memoria, o mejorar el rendimiento de la memoria en un animal, el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un carbamato o urea de molécula pequeña de bajo peso molecular. La presente invención se relaciona adicionalmente a una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad efectiva de un carbamato o urea de molécula pequeña para tratar un desorden de la visión, mejorar la visión, tratar trastorno de la memoria, o mejorar el rendimiento de la memoria en un animal, y (ii) un portador farmacéuticamente aceptable. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 A, B, y C, muestran que la GPI 1046 protege las células, ganglionares de la retina contra la degeneración que sigue la isquemia retinal. La Figura 2 muestra que GPI 1Q46 previene la degeneración de los axones de nervio óptico y la mielina que sigue la isquemia retinal. ~ Lá Figura 3 muestra que la GPI 1046 proporciona la protección moderada contra la muerte de la célula ganglionar de la retina después de la transección del nervio óptico. La Figura 4 muestra que la duración del tratamiento de GPI 1046 significativamente afecta el proceso de la degeneración axonal del nervio óptico después de la transección. La Figura 5 muestra que el tratamiento de la GPI 1046 produce un mayor efecto sobre los axones del nervio óptico que los cuerpos celulares ganglionares. La Figura 6 muestra que el tratamiento de la GPI 1046 .durante 28 días después de la transección del nervio óptico previene la degeneración de mielina en el muñón próximo . La Figura 7 muestra que lá inmunohistoquímica FKBP-12 designa la oligodendroglía (células obscuras grandes con procesos fibrosos) , las células que producen mielina, localizadas entre los fascículos de fibras del nervio óptico, y también algunos axones del nervio óptico. ~~ La Figura 8 muestra que el tratamiento de la GPI 1046 durante 28 días después de la transección del nervio óptico previene la degeneración de mielina en el muñón distal . La Figura 9 muestra que el tratamiento de 28 días con el tratamiento de GPi 1046 que comienza 8 semanas después del inicio de la diabetes inducida por estreptozotocina disminuye la proporción de neovascularización en la retina interior y exterior y protege las neuronas en la capa nuclear interna (INL) y la capa celular ganglionar (GCL) de la degeneració . Definiciones El "ojo" se refiere a la estructura anatómica responsable de la visión en los humanos y otros animales, y abarca las siguientes estructuras anatómicas, sin limitación: lente, cuerpo vitreo, cuerpo ciliar, cámara posterior, cámara anterior, pupila, córnea, iris, canal de Schlemm, zónulas de Zinn, limbo, conjuntiva, coroide, retina, vasos centrales de la retina, nervio óptico, fóvea central, mácula lútea, y esclera. "GPI 1044" se refiere al compuesto en donde B es 3-Fenilpropilo, D es 3-Fenilpropilo, y L es fenilo. "GPI 1102" se refiere a 4-fenil-1- (3-fenilpropil) butil-1- (3, 3-dimetil-2-oxopentanoil) -2-piperidinecarboxilado . "GPI 1116" se refiere a l-fenetil-3-fenilpropil 1-3, 3-dimetil-oxopentanoil) -2-piperidinecarboxilado . "GPI 1206" se refiere a un compuesto de la fórmula Los "Isómeros" se refieren a compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular. Los "Estereoisómeros" son isómeros que sólo difieren de en la forma en que los átomos están acomodados en el espacio. Los "Enantiómeros" son un par de estereoisómeros son imágenes al espejo superpuestas entre si. Los "Diastereoisómeros" son estereoisómeros que no son imágenes al espejo entre si. "Mezcla de racémicas" quiere decir una mezcla que contiene partes iguales de enantiómeros individuales. "Mezcla no racémica" es una mezcla que contiene partes desiguales de enantiómeros individuales o estereoisómeros . "Incrementar el rendimiento de la memoria" se refiere a mejorar o incrementar la facultad mental por el cual se registra, retiene, recuerda experiencias pasadas, conocimiento, ideas, pensamientos o impresiones. "Deterioro de la memoria" se refiere a un registro mental disminuido, retención o revocación de experiencias pasadas, conocimiento, ideas, sensaciones, pensamientos o impresiones. El deterioro de la memoria puede afectar la retención de información a corto o largo plazo, la facilidad con relaciones espaciales, estrategias de memoria (práctica), recuperación y producción verbal. Causas comunes del deterioro -de la memoria son la edad, trauma severo de la cabeza, anoxia o isquemia del cerebro, enfermedades alcohólicas-nutricionales, e intoxicaciones con fármacos. Ejemplos de deterioro de la memoria, incluyen, sin limitación, falla de memoria inicial, amnesia, y cualquier desorden en el que esté presente la deficiencia de memoria, tal como la psicosis amnésica de Korsakoff , demencia y desórdenes de aprendizaje. "Factores Neopsicos" o "neopsicos" se refiere, a compuestos útiles en el tratamiento de la pérdida de la visión, prevención de la degeneración de la visión, o promoción de la regeneración de la visión. "Neopsis" se refiere al proceso para tratar la pérdida de la visión, prevenir la degeneración de la visión, o promover la regeneración de la visión. "Oftalmológico" se refiere a cualquier cosa sobre o que tenga que ver con el ojo, sin limitación, y se utiliza intercambiablemente con "ocular", "oftálmico", "oftalmológico", y otros términos, sin limitación. "Sal, éster, solvato farmacéuticamente aceptables", se refiere a una sal, éster, o solvato, de un compuesto objetivo que posee la actividad farmacológica deseada y la cual no es biológicamente pi de otra manera indeseable. Una sal, éster, o solvato puede formarse con ácidos inorgánicos tal como acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, camforsulfonato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodeciisulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, gluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoate, hexanoato, clorhidrato, hidrobromuro, hiodroyoduro, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, naftilato, 2-naftelensulfonato, nicotínato, oxalato, sulfato, tiocianato, tosilato y un undecanoato. Ejemplos sales base, esteres, o solvatos incluyen sales de amonio; sales de metal álcali, tales como sales sódicas y de potasio; sales de metal alcalinotérreas, tales como sales de calcio y de magnesio; sales .con bases orgánicas, tales como sales diciclóhexilaminas; N-metil-D-glucamina; y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina, etc. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden quaternizarse con tales agentes como alquilhaluros inferiores, tales como cloruros de metilo, etilo, propilo, y butilo, bromuros, y yoduros; dialquilsulfatos, tales como dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo sulfatos; haluros de cadena larga, tales como cloruros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo, bromuros, y yoduros; aralquilhaluros, tales como bromuros de bencilo y fenetilo; y otros. Se obtienen con esto productos dispersables o solubles en aceite o agua. "Prevención de la degeneración de visión" se refiere a la capacidad para prevenir de degeneración de la visión en pacientes recientemente diagnosticados en cuanto a que tienen una enfermedad degenerativa que afecta la visión, o en riesgo de desarrollar una nueva enfermedad degenerativa que afecte la visión, y para prevenir la degeneración adicional de la visión en pacientes que ya están sufriendo o teniendo síntomas de una enfermedad degenerativa que afecte la visión. "Promover la regeneración de la visión" se refiere a mantener, mejorar, estimular o acelerar la recuperación de, o revitalizar uno o más componentes del sistema visual de una forma que mejore o incremente la visión, ya sea en la presencia o ausencia de cualquier desorden, enfermedad, o lesión oftalmológica. "Tratamiento" se refiere a: (i) prevenir que una enfermedad y/o condición ocurra en un sujeto que puede predisponerse a la enfermedad y/o condición pero que aún no se ha diagnosticado que lo tiene; (ii) inhibir la enfermedad y/o condición, es decir, detener su desarrollo; o (iii) remediar la enfermedad y/o condición, es decir, provocar la regresión de la enfermedad y/o condición. "Visión" se refiere a la capacidad de humanos y otros animales de procesar imágenes, y se utiliza intercambiablemente con "vista", "visión", y otros términos, sin limitación. "Desorden de la visión" se refiere a cualquier desorden que afecte o involucre la visión, incluyendo sin limitación el deterioro visual, desórdenes orbitales, desórdenes del aparato lacrimal, desórdenes de los párpados, desórdenes de la conjuntiva, desórdenes de la córnea, cataratas, desórdenes del tracto, uveal, desórdenes de la retina, desórdenes del nervio óptico o vías visuales, desórdenes dei ojo inducidos por radicales .libres, desórdenes y enfermedades del ojo inmunológicamente mediadas, lesiones del ojo, y síntomas y complicaciones de la enfermedad del ojo, desorden del ojo, o lesión del ojo. "Deterioro visual" se refiere a cualquier disfunción en la visión incluyendo sin limitación, disturbios o disminución en la visión (por ejemplo, binocular, central, periférico, escotópico) , agudeza visual para objetos cercanos y lejanos, campo visual, movimiento ocular, percepción de color, adaptación a la luz y oscuridad, acomodamiento, refracción, y lacrimación. Véase PhysicJLans ' Desk Reference (PDR) ) para Oftalmología, 16 Edición, 6:47 (1988). Métodos de la Presentes Invención La presente invención se relaciona a un método para tratar un desorden de la visión, mejorar la visión, tratar el deterioro de la memoria, o incrementar el rendimiento de la memoria en un animal, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un carbamato o urea de molécula pequeña. Los métodos inventivos son particularmente útiles para tratar varios desórdenes del ojo incluyendo pero no limitándose a desórdenes visuales, enfermedades, lesiones, y complicaciones, desórdenes genéticos; desórdenes asociados con la edad o enfermedades de la visión degenerativas; desórdenes de la visión que se correlacionan a la lesión física a ojo, cabeza, u otras partes del cuerpo que resultan de fuerzas externas; desórdenes de la visión que resultan de factores ambientales; desórdenes que resultan de un amplio rango de enfermedades; y combinaciones de cualquiera de lo anterior. En particular, las composiciones y métodos de la presente invención son útiles para mejorar la visión, o corregir, tratar, o prevenir el deterioro visual (ocular) o disfunción del sistema visual, incluyendo el deterioro visual permanente y temporal, sin limitación. La presente invención también es útil en prevenir y tratar enfermedades y desórdenes oftalmológicos, tratar ojos dañados y lastimados, y prevenir y tratar enfermedades, desórdenes, y lesiones que resultan en la deficiencia de la visión, pérdida de la visión, o capacidad reducida para ver o procesar imágenes, y los síntomas y complicaciones que resultan del mismo. Las enfermedades del ojo, desórdenes que pueden tratarse o prevenirse por las composiciones y métodos de la presente invención no se limitan con respecto a ia causa de las enfermedades o desórdenes. Por consiguiente, las composiciones y métodos son aplicables si la enfermedad o el desorden se causa por los factores genéticos o factores ambientales, así como cualquier otra influencia. Las composiciones y métodos de la presente invención son particularmente útiles para problemas del ojo o pérdida de la visión o deficiencia asociadas con todo lo siguiente, sin limitación: la edad, degeneración celular o fisiológica, sistema nervioso central o desorden fisiológico, defectos vasculares, defectos musculares, y la exposición a las condiciones o substancias ambientales adversas. Las composiciones y métodos de la presente invención son particularmente útiles en corregir, tratar, o prevenir el deterioro visual, sin limitación. El deterioro visual ocurre en varios grados en presencia de una desviación de lo normal en una o más funciones del ojo, (1) agudeza visual para objetos a distancia y cercanos, (2) campos visuales; y (3) movimiento ocular sin diplopía. Véase Physiclans ' Desk. Reference (PDR) ) para Oftalmología, 16 Edición, 6:47 (1988). La visión es imperfecta sin la función coordinada de las tres. Id. Las composiciones y métodos de uso también son útiles en corregir, tratar, o mejorar otras funciones oculares incluyendo, sin limitación, percepción del color, adaptación a la luz y obscuridad, acomodamiento, metamorfopsia, y visión binocular. Las composiciones y métodos de uso son particularmente útiles en tratar, corregir, o prevenir los disturbios oculares incluyendo, sin limitación, parálisis de acomodamiento, iridoplejía, entropión, ectropión, epifora, lagoftalmía, marcado con cicatriz, opacidades del cuerpo vitreo, pupila no reactiva, disturbios de la diseminación de la luz de la córnea u otro medio, y deformidades permanentes de la órbita. Las composiciones y métodos de uso de la presente invención también son altamente útiles en mejorar la visión y tratar la pérdida de visión. La pérdida de visión varía desde la pérdida ligera hasta la pérdida absoluta que puede tratarse o prevenirse utilizando las composiciones y métodos de uso. La visión puede ser mejorada por el tratamiento de desórdenes, enfermedades, y lesiones del ojo que utilizan las composiciones y métodos de la invención. Sin embargo, las mejoras en- la visión que utilizan las composiciones y métodos de uso no se limitan así, y pueden ocurrir en la ausencia de cualquier desorden, enfermedad, o lesión. Las composiciones y métodos de la presente invención también son útiles en el tratamiento o prevención de las siguientes enfermedades ejemplares no limitantes, y síntomas y complicaciones que resulten de los mismos . Los desórdenes de la visión incluyen pero no se limitan a lo siguiente: deterioro visual, como agudeza visual disminuida para objetos cercanos y lejanos, campos visuales, y movimiento ocular; desórdenes orbitales, celulitis orbital, celulitis periorbital, trombosis del seno cavernoso, y exoftalmos (proptosis); desórdenes del aparato lacrimal, tal como dacriostenosis, dacriostenosis congénita, y dacriocistitis (aguda o crónica) ; desórdenes de los párpados, tal como edema palpebfal, o blefaritis, ptosis, parálisis facial de Bell, blefaroespasmo, hordeolum, (orzuelo), hordeolum externo, hordeolum interno, (orzuelo meibomiano) chalazión, entropión (inversión del párpado) , ectropión (aversión del párpado) , tumores (benignos y malignos), xantelasma, carcinoma celular de la albahaca, carcinoma celular escamoso, carcinoma de la glándula meibomiana, y melanoma; desórdenes de la conjuntiva, el pinguécula, pterigión, y otros neoplasmas, conjuntivitis aguda, conjuntivitis crónica," conjuntivitis gonocócica adulta, conjuntivitis neonatal, tracoma ( conjuntivitis granular u oftalmía egipcia), conjuntivitis de inclusión (conjuntivitis de blenorrea de. inclusión o de piscina), conjuntivitis de inclusión neonatal, conjuntivitis de inclusión adulta, queratoconjuntivitis vernal, queratoconjuntivitis sica (queratitis sica o síndrome del ojo seco), episcleritis, escleritis, pemfigoideo cicatrizal (pemfigsideo cicatrizal ocular o pemfigoideo de la membrana mucosa benigno) , y hemorragia subconjuntiva; desórdenes de la córnea, tal como queratitis punteada superficial, úlcera de la córnea, úlcera indolente, erosión de la córnea recurrente, distrofia de la membrana de base epitelial de la córnea, distrofia de célula endotelial de la- córnea, queratitis de herpes simple (queratoconjuntivitis de herpes simple), queratitis dendrítica, queratitis disciforme, herpes zóster oftálmico, queratoconjuntivitis flictenular, (conjuntivitis flictenular o conjuntivitis eccematosa) , queratitis intersticial (queratitis parenquimatosa) , queratitis ulcerativa periférica, (queratolisis marginal o ulceración reumatoide periférica) , queratomalacia (queratitis xerótica) , xeroftalmia, queratocono, queratopatía hulosa; cataratas, incluyendo cataratas de desarrollo o congénitas, cataratas juveniles o adultas, catarata nuclear, cataratas subcapsulares posteriores; desórdenes del tracto uveal, tal como uveítis (inflamación del tracto o retina uveal) , uveítis anterior, uveítis intermedia, uveítis posterior, iritis, ciclitis, coroiditis, espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, planitis pars, toxoplasmosis, citomegalovirus (CMV) , necrosis retinal aguda, toxocariasis, coroidopatía disparo de pájaro, histoplasmosis (síndrome de histoplasmosis ocular presunta) , síndrome de Behcet; desórdenes y enfermedades del ojo inducidos por radicales libres; y desordenes y enfermedades del ojo inmunológicamente mediados, tal como oftalmopatía de Grave, córnea cónica, córnea epitelial de distrofia, córnea del leucoma, pemfigus ocular, úlcera de Mooren, escleritis, y sarcoidosis ( Véase The Merck Manual , Sixteenth Edition, 217:2365-2397 (1992) y The Eye Book, Cassel, Billig, y_ Randall, The Johns Hopkins University Press (1998)) . Las composiciones y métodos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de las siguientes lesiones del ojo no limitantes, y síntomas y complicaciones que resultan de los mismos: lesiones de cuerpos extraños en la conjuntiva y córnea, abrasión de la córnea, lesiones de cuerpos extraños infraoculares, laceraciones, laceraciones palpedrales, contusiones, contusiones palpedrales (ojo negro), trauma al globo, laceración del iris, catarata, lente dislocada, glaucoma, hemorragia vitrea, fracturas del suelo orbital, hemorragia o separación de la retina, o ruptura del globo ocular, hemorragia de la cámara anterior (hifema traumática) , quemaduras, quemaduras de los párpados, quemaduras químicas, quemaduras químicas de la córnea y conjuntiva, y quemaduras por luz ultravioleta (quemadura de sol) . Véase The Merck Manual, Sixteenth Edition, 217:2365-2397 (1992). Las composiciones y métodos de la presente invención también son útiles en tratar y/o prevenir los siguientes síntomas ejemplares no limitantes y complicaciones de enfermedad del ojo, desorden del ojo o lesión del ojo: hemorragias subconjuntivas, hemorragias vitreas, hemorragias de la retina, moscas volantes, separaciones de la retina, fotofobia, dolor ocular, escotomas (negativa y positiva) , errores de refracción, emetropía, ametropía, hiperopía (presbiopía) , miopía (cortedad de la vista) , astigmatismo, anisometropía, aniseiconía, presbiopía, hemorragia, hemorragia recurrente, oftalmía, inflamación, hinchazón, rojez del ojo, irritación del ojo, ulceración de la córnea y marcado con cicatriz, iridocilitis, perforación del globo, deformidades palpedrales, exoftalmos, movilidad dañada del ojo, hinchazón del ojo, quemssis, pérdida de la visión, incluyendo ceguedad parcial o total, neuritis óptica, fiebre, malestar, tromboflebitis, trombosis del seno cavernoso, panoftalmitís, infección de las meninges y el cerebro, edema papilar, síntomas cerebrales severos (dolor de cabeza, nivel disminuido de conciencia, y convulsiones), parálisis del nervio craneal, epífora (secreción crónica o persistente) , reflujo copioso de mucosidad o pus, hiperplasia subconj untiva folicular, vascularización de la córnea, cicatrización de la conjuntiva, córnea, y palpebrales, cataratas, hipopión, lagoftalmos, flictenulares, iridis rubeosis, hemianopía bitemporal, y hemianopía homónima. Idéase The Merck Manual , Sixteenth Edition, 217:2365-2397 (1992). El "carbamato o urea" puede ser administrado en combinación con una cantidad efectiva de uno o más factores útiles en el tratamiento de desorden de la visión, visión mejorada, tratamiento del deterioro- de la memoria o realización de la memoria. En una modalidad preferida, los factores al ser combinados con el carbamato o urea se seleccionan del grupo que consiste de inmunosupresores para tratar los desórdenes autoinmunes, inflamatorios, inmunológicamente mediadas; agentes de curación de herida para tratar heridas que resultan de lesión o herida; medicaciones antiglaucomatosa para tratar presión intraocular anormalmente elevada; factores neurotróficos y factores de crecimiento para tratar desórdenes neurodegenerativos o estimular la excrecencia de axó?; compuestos efectivos en limitar o prevenir la hemorragia o neovascularización para tratar la degeneración macular; y antioxidantes __ para tratar el daño oxidativo para los tejidos del ojo. Composiciones Farmacéuticas de la Presente Invención La presente invención también se relaciona a una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad efectiva de un "carbamato o urea" para tratar un desorden de la visión, mejorar la visión, tratar el deterioro de la memoria, incrementar el rendimiento de la memoria en un animal; y ' (ü) un portador farmacéuticamente aceptable. El "carbamato o urea" puede administrarse en combinación con una cantidad efectiva de uno o más factores útiles en tratar el desorden de la visión, mejorar la visión, tratar el deterioro de la memoria, o reforzar el rendimiento de la memoria. CARBAMATOS Y UREAS DE MOLÉCULA PEQUEÑA Los carbamatos y ureas usadas en los métodos y composiciones farmacéuticas de la presente invención son compuestos de bajo peso molecular, de molécula pequeña que tienen una afinidad para inmunofilinas de tipo FKBP, tales como FKBP12. Cuando un carbamato o urea enlaza a una inmunofilina del tipo FKBP, se ha encontrado que inhibe la propil-peptidil cis-trans isomerasa, o rotamasa, actividad de la proteína de enlace. Estos compuestos que inhiben la rotamasa no son inmunosupresores. Ejemplos de compuestos útiles se establecen posteriormente. FORMULA I Una urea o carbamato de molécula pequeña ejemplar es un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato de la misma, en donde: A es CH2, O, NH o N- (alquilo de C?_-C ); B y D son independientemente Ar, hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Ce, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de Cs-C sustituido de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6 o alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-C6, cicloalquenilo de C5-C7 sustituido de alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß o alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-C6, Ar sustituido de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6 o Ar sustituido de alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-C6; en donde cualquier átomo de carbono del alquilo está opcionalmente reemplazado por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, SO, S02 y NR, en donde R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C4, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-C y alquilo en conexión de C1-C4 en donde un puente está formado entre el nitrógeno y un átomo de carbono de la cadena que contiene heteroátomo para formar un anillo, y en donde el anillo está opcionalmente fusionado a un grupo Ar; J se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C6, y -CH2Ar; K se selecciona del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4, -CH2Ar, y ciclohexilmetilo; o J y K se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros, el cual está sustituido con O, S, SO, o S02; Z es 0 o S; Y es 0 o N, con la condición de que cuando Y es O, entonces _R? es un solo par de electrones y R2 se selecciona del grupo que consiste de Ar, alquilo de cadena lineal o "ramificada de ?-Cts Y alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-C6; y cuando Y es N, entonces Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Ar, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, y alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-C6,- o Ri y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, y piperazina; Ar es un grupo aromático carbocíclico seleccionado del grupo que consiste de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, y antracenilo; o un grupo aromático seleccionado del grupo que consiste de 2-furilo, 3-fuxilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-píridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piraxolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotriazolilo, 1 , 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1,3,4-tíadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1, 3, 5-txiatianilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [b]furanilo, benzo [b]tio-fenilo, lH-indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, 1, 2, 3, -tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1, 8-naftidinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, y fenoxazinilo; en donde Ar está sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, -S03H, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, O- (alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß) , O- (alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4), O-bencilo, O-fenilo, 1, 2-metilendioxi, -NR3R4, carboxilo, N-(alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C5 o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C1-C5) carboxamidas, N,N-di- (alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C5 o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C5) carboxamidas, morfolinilo, piperidinilo, O-X, CH2- (CH2) q-X, 0-(CH2)q-X, (CH2)q-0-X, y CH=CH-X; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cd, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C6, hidrógeno,- y bencilo; o R3 y R4 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; X se selecciona del grupo que consiste de 4-metoxifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirazilo, quinolilo, 3, 5-dimetilisoxazolilo, isoxazolilo, 2-metiltiazolilo, tiazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo y pirimidilo; q es 0-2; y n es 0 ó 1.

En una modalidad preferida de la Fórmula I, J y K se toman juntos para formar un anillo de 5-7 miembros. En una modalidad más preferida de la Fórmula I, al menos uno de B y D está/están representados independientemente por la fórmula - (CH2) E- (X) - (CH2) S-Ar, en donde : r es 1-4; s es 0-1; Ar es como se definió anteriormente en la Fórmula I; y cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste de CH2, O, S, SO, S02, y NR, en donde R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C4, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4, y alquilo en conexión de C?-C4 en donde un puente está formado entre el átomo de nitrógeno y Ár . En otra modalidad preferida de la Fórmula I, Ar se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1, 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolinilo y 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, en donde Ar está sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, O- (alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß) , halógeno, S03H, y NR3R4; y R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C6, hidrógeno y bencilo; o R3 y R4 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros. En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula I, la molécula pequeña de carbamato o urea es el compuesto GPI 1206, de la fórmula FORMULAS II Y III Otro molécula pequeña de carbamato o urea ejemplar es un compuesto de la Fórmula II o III II III o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y, Ri y R2 son como se definieron anteriormente en la Fórmula I; ?r es como se -definió anteriormente en la Fórmula I; J es hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C±-CQ , O alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C6; y w es 1 ó 2. FORMULAS IV Y V Una molécula pequeña de carbamato o urea ejemplarmente adicional es un compuesto de la Fórmula IV o V IV V o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y, Ri y R2 son como se definieron anteriormente en la Fórmula I; Ar es como se definió anteriormente en la Fórmula I; J es hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C6; y w es 1 ó 2. FORMULA VI Un carbamato. o urea de pequeña molécula ejemplarmente adicional es un compuesto de la Fórmula VI o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: V es C, N, o S; J y K, tomados juntos con V y el átomo de carbono al cual están unidos respectivamente, a partir de un anillo heterocíclico de 5-7 miembros saturado o insaturado que contiene, en adición a V, uno o más heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de O, S, SO, S02, N, NH, y NR; R es ya sea alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C9, cicloalquilo de C3-C9, cicloalquenilo de C5-C7, o Ari, en donde R está ya sea sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, haloalquilo, carbonilo, carboxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Ce, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, tioalquilo, alquiltio, sulfhidrilo, amino, alquilamino, aminoalquilo, aminocarboxilo y Ar2; Ari y Ar2 son independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono-, bi- o tricíclico, carbo- o heterocíclico; en donde el tamaño del anillo individual es de 5-8 miembros; en donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroát'omos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de O, N y S; A, B, D, Ri, R2, Y, Z y n son como se definen en la Fórmula I anterior. Los compuestos representativos de las Fórmulas I-VI son presentados en la Tabla I. TABLA I Compuesto m Z n D B R2 1 1 ,0 2 3-piridilo H 2-metilbutilo H 2 1 0 2 3-piridilo H 1, 1-dimetilpropilo H 3 1 S 2 3-piridilo H ciciohexilo H 4 1 0 2 3-piridilo H ciciohexilo H 5 1 S 2 3-piridilo H 1-adamantilo H Todos los compuestos de las fórmulas I-VI poseen centros asimétricos y así pueden ser producidos como mezclas de estereoisómeros o Como estereoisómeros R y S individuales.

Los estereoisómeros individuales pueden ser obtenidos utilizando un material de partida ópticamente activo, resolviendo una mezcla racémica o no racémica de un intermediario a alguna etapa apropiada de la síntesis, o resolviendo los compuestos de las Fórmulas I-VI. Se entenderá que los compuestos de las Fórmulas I-VI abarcan estereoisómeros individuales así como también mezclas (racémicas y no racémicas) de estereoisómeros.

Preferiblemente, los S-estereoisómeros son usados en las composiciones. y métodos farmacéuticos de la presente invención . Síntesis de la Molécula Pequeña de Carbamatos y Ureas Los compuestos de las Fórmulas I-VI pueden ser fácilmente preparados por técnicas estándares de química orgánica, utilizando el camino sintético general representado en lo siguiente. Como se describe en el Esquema I, los aminoácidos cíclicos 1 protegidos por grupos de bloqueo adecuados P en el nitrógeno de aminoácido pueden ser reactivos con alcoholes ROH para generar esteres 2. Después de remover el grupo de protección, la amina libre 3 puede ser reactiva con una variedad de isocianatos o isotiocianatos para proveer las ureas o tioureas finales, respectivamente. Alternativamente, la reacción de 1 con aminas provee los compuestos amida correspondientes.

ESQUEMA I teccióp Isocianatos (R1NCO) o isotiocianatos (R1NCS) 4 pueden ser convenientemente preparados a partir de las aminas fácilmente disponibles correspondientes por la reacción con fosgeno o tiafósgeno, como se representa en el Esquema II.

ESQUEMA 11 Afinidad para FKBP12 Los compuestos utilizados en los métodos inventivos y composiciones farmacéuticas tienen una afinidad para la proteína de unión FK506, particularmente FKBP12. La inhibición de la actividad de la propil peptidil cis-trans isomerasa de FKBP puede ser medida como un indicador de esta afinidad. Procedimiento de Prueba de Kj. La inhibición de la actividad de peptidil-propil isomerasa (rotamasa) de los compuestos usados en los métodos inventivos y composiciones farmacéuticas puede ser evaluada por métodos conocidos descritos en la literatura (Harding et al., Na ture, 1989, 341:758-760; Holt et al. J. Am . Chem . Soc . , 115:9923-9938). Estos valores son obtenidos como Kx aparentes y son presentados por compuestos representativos en la TABLA II La isomerización cis-trans de un enlace de alanina-prolina en un sustrato modelo, N-succinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida, es verificado espectrofotométricamente en un ensayo acoplado de quimiotripsína, el cual libera para-nitroanilida de la forma trans del sustrato. La inhibición de esta reacción provocada por la adición de diferentes concentraciones del inhibidor es determinada, y los datos se analizan como un cambio en la constante de velocidad de primer orden como una función de concentración para producir los valores Kx aparentes . En una cubeta de plástico se agregan 950 ml de regulador de ensayo frío (25 mM de HEPES, pH 7.8, 100 mM de NaCl), 10 ml de FKBP (2.5 mM en 10 mM de Tris-Cl pH 7.5, 100 mM de NaCl, 1 mM de ditiotreitol) , 25 ml de quimiotripsina (50 mg/ml en 1 mM de HCl) y 10 ml del compuesto de prueba a diversas concentraciones en sulfóxido de dimetilo. La reacción es iniciada por la adición de 5 ml del sustrato ( succinil-Ala-Phe-Pro-Phe-para-nitroanilida, 5 mg/ml en 2.35 mM de LiCl en trifluoroetanol) . Es verificada la absorbancia a 390 nm contra el tiempo durante 90 segundos utilizando un espectrofotómetro y las constantes de velocidad son determinadas a partir de la absorbancia contra el tiempo de los archivos de datos .

TABLA II Resultados de Prueba Xn Vltro - Fórmulas I-V Compuesto K¡_ (nM) 1 70 2 742 3 131 4 1482 5 116 Ruta de Administración Para tratar efectivamente alopecia o provocar el crecimiento del pelo, los compuestos usados en los métodos inventivos y composiciones farmacéuticas pueden afectar fácilmente las áreas objetivo. Para aplicación tópica a la piel, los compuestos pueden ser formulados en ungüentos adecuados que contienen los compuestos suspendidos o disueltos en, por ejemplo, mezclas con uno o más de lo siguiente: aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol, compuesto polioxietileno políoxipropileno, cera emulsificadora y agua. Alternativamente, los compuestos pueden ser formulados en lociones o cremas adecuadas que contienen el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de lo siguiente: aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de cetiléster, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Otras rutas de administración conocidas en la técnica farmacéutica son también contempladas por esta invención. Dosis Los niveles de dosis del orden de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10,000 mg del compuesto del ingrediente activo son útiles en el tratamiento de condiciones _ anteriores, con niveles preferidos de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1,000 mg . El nivel de_ dosis específico para cualquier paciente particular variará dependiendo de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo " de administración; la velocidad de excreción; combinación de fármaco; la severidad de la enfermedad particular siendo tratada; y la forma de administración. Típicamente, los resultados del efecto de dosis in vi tro proveen la guía útil en las dosis correctas para administración al paciente. Estudios en animales son también útiles. Las consideraciones para determinar los niveles de dosis correctos son bien conocidas en la técnica. Los compuestos pueden ser administrados con otros agentes de revitalización del pelo. Los niveles de dosis específicos para los otros agentes de revitalización del pelo dependerán de los factores previamente establecidos y la efectividad de la combinación del fármaco. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención y no pretenden ser limitaciones de los mismos. A menos que de otra manera se indique, todos los porcentajes están basados arriba del 100% por peso de la composición final . Ejemplo 1 Síntesis de 3- (3-piridil) -1-propil ( 2 S) -l-[ (2-metilbutil) carbamoil]pirrolidin-2-carboxilato 3-piridil) -1-propil (25) -N- ( er-butiloxi-carbonil) pirrolidina- 2-carboxilato Se, agitó durante la noche una mezcla de N- ( ter-butiloxicarbonil) - (S) -prolina (3.0 g; 13.9 mmoles), 3- (3-piridil) -1-propanol (2.90 g; 20.9 mmoles), diciclohexilcarbodiimida (4.59 g; 22.24 mmoles), ácido canfosulfónico (1-.08 g; 4.63 mmoles), y 4-dimetilaminopiridina (0.60 g; 4.63 mmoles) en cloruro de metileno secó (100 ml) . La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y agua (100 ml) , y las capas se separan. La fase orgánica se lavó con agua (3 x 100 ml) , se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra, y el residuo sin purificar se purifica en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para obtener 4.60 g (95%) del éster como un aceite espeso. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : d 1.45 (s, 9H) ; 1.70-2.05 (m, 5H) ; 2.32 (m, ÍH) ; 2.71 (t, 2H) ; 3.50 (m, 2H) ; 4.15 (m, 2H) ; 4.18 (m, 1H) ; 7.24 (m, ÍH) ; 7.51 (m, 1H) ; 8.48 (m, 2H) . Pirrolidin-2-carboxilato de 3- (3-piridil) -1-propilo Se agitó a temperatura ambiente durante tres horas una solución de (25) -N- ( ter-butiloxicarbonil) pirrolidin-2-carboxilato de 3- (3-piridil) -1-propilo (3.00 g; 9 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml) y ácido trifluoroacético (5 ml) . Se agregó carbonato de potasio saturado hasta que el pH fue básico, y la mezcla de reacción fue extraída con cloruro de metileno (3x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron y el concentrado produjo 2.00 g (95%) de la amina libre como un aceite espeso. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 1.87-2.20 (m, 6H) ; 2.79 (m, 2H) ; 3.03 (m, 2H total); 3.07 \ , 2H) ; 3.84 (m, ÍH) ; 4.24 (m, 2H) ; 7.32 (m, lH) ; 7.60 (m, ÍH) ; 8.57 (m, 2H) . (25) -1- [ (2-metilbutil) -carbamoil]pirrolidin-2-carboxilato de 3- (3-piridil) -1-propilo (1) Se agregó una solución de 2-metilbutilamina (113 mg; 1.3 mmoles) y trietilamina (132 mg; 1.3 mmoles) y cloruro de metileno (5 ml) a una solución de trifósgeno (128 mg; 0.43 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) . La mezcla resultante se llevó a reflujo durante 1 hora y luego se enfrío a temperatura ambiente. Se agregó (25) -pirrolidin-2-carboxilato de 3- (3-piridil) -1-propilo (300 mg; 1.3 mmoles) en 5 ml de cloruro de metileno y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora y luego se dividió entre agua y una mezcla de 1:1 de acetato de etilo y hexano. La fase orgánica se secó, se concentró y se purificó a través de cromatografía en columna (50% de acetato de etilo/hexano) para obtener 250 mg (55%) del compuesto del Ejemplo 1 (Compuesto 1, Tabla I) como un aceite. 1R NMR (CDC13, 300 MHz) : d 0.89-0.93 (m, 6H) ; 1.10-1.20 (m, ÍH) ; 1.27 (s, ÍH) ; 1.36-1.60 (m, 2H) ; 1.72 (s, 2H) ; 1.97-2.28 (m, 6H) ; 2.70-2.75 (m, 2H) ; 2.92-3.54 (m, 4H) , 4.16-4.20 (dt, 2H) ; 4.45-4.47 (m, 2H) ; 7.21-7.29 (m, ÍH) ; 7.53-7.56 (dd, ÍH) ; 8.46-8.48 (s, 2H) . Análisis calculado para C?9H29N3O3-0.5 H20 : C, 64.02; H, 8.48; N, 11.79. Encontrado: C, 63.72; H, 8.42; N, 11.83. Ejemplo 2 Síntesis de (25)-l-[(l',l' -dimetilpropil ) -carbamoil]-pirrolidin-2-carboxilato de 3- (3-piridil) -1-propilo (2 ) La reacción de (25) -pirrolidin-2-carboxilato de 3- (3-piridil) -1-propilo con el isocianato generado a partir de ter-amilamina y trifósgeno, como se describe por el Ejemplo 1, a condición del compuesto del Ejemplo 2 (Compuesto 2, Tabla I) en un rendimiento del 62%. 1R NMR (CDC13, 300 MHz) : d 0.83 (t, 3H) ; 1.27 (s, 6H) ; 1.64-1.71 (m, 2H) ; 1.91-2.02 (m, 7H) ; 2.66-2.71 (t, 2H) ; 3.29-3.42 (m, 2H) ; 4.11-4.15 (t, 3H) ; 4.37-4.41 (m, 1H) . Análisis calculado para C?9H2aN3O3-0.5 H20 : C, 64.04; H, 8.48; N, 11.79. Encontrado: C, 64.23; H, 8.31; N, 11.30. Ejemplo 3 Síntesis del (25) -1- [ (ciciohexil) tiocarbamoil]pirrolidin-2- carboxilato de 3- (3-piridil) -1-propilo ( 3 ) Se agitó durante ~1 hora una mezcla de ciclohexilisotiocianato - (120 mg; 0.9 mmoles), (25)- pirrolidin-2-carboxilato de 3- (3-piridil) -1-propilo (200 mg; 0.9 mmo?es) trietilamina (90 mg; 0.9 mmoles) en 20 ml de cloruro de metileno y luego se dividió entre agua y una -mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexano. La fase orgánica se secó, se concentró y se purificó a través de cromatografía en columna (50% de acetato de etilo/hexano) para obtener 160 mg (47%) del compuesto del Ejemplo 3 (Compuesto 3, Tabla I) . 1R NMR (CDC13, 300 MHz): d 1.16-1.40 (m, 6H) ; 1.50-1.71 (m, 4H) ; 1.95-2.08 (m, 7H) ; 2.70-2.75 (t, 2H) ; 3.40-3.60 (m, 2H) ; 4.17-4.26 (m, 2H) ; 4.95-4.98 (d, ÍH) ; 5.26-5.29 (d, ÍH) ; 7.17-7.25 (m, 1H) . Análisis calculado para C20H29N3O2S : C, 63.97; H, 7.78; N, 11.19. Encontrado. C, 63.25; H, 7.80; N, 11.07. Ejemplo 4 Síntesis de (25) -1- [ (ciciohexil) carbamoillpirrolidin-2- carboxilato de 3- (3-piridil) -1-propilo (4) Se agitó durante 1 hora una mezcla de ciclohexilisocianato (100 mg; 0.9 mmoles), (2S) -pirralidin-2- carboxilato de 3- (3-piridil) -1-propilo (200 mg; 0.9 mmoles) y trietilamina (90 mg; 0.9 mmoles) en 20 ml de cloruro de metileno y luego se dividió entre agua y una mezcla de 1:1 de acetato de etilo y hexano. La fase orgánica se secó, se concentró y purificó por cromatografía en columna (50% de acetato de etilo/hexano) para obtener 120 mg (36%) del compuesto del Ejemplo 4 (Compuesto 4, Tabla I) . 1H NMR (CDC13, 300 MHz): d 1.10-1.27 (m, 6H) ; 1.69-1.75 (m, 4H) ; 1.94-2.03 (m, 4H); 2.67-2.73 (t, 2H) ; 3.31-3.44 (m, 3H) ; 4.12-4.16 (m, 2H) ; 4.39-4.42 (m, 1H) ; 7.25-7.34 (m, ÍH) ; 7.25-7.55 (dd, ÍH) ; 8.45 (s, 2H) . Análisis calculado para C2oH29N303 - 0.6 H20: C, 64.88; H, 8.22; N, 11.35. Encontrado: C, 64.60; H, 8.18; N, 11.21. Ejemplo 5 Síntesis del (25) -1- [ (1-adamantil) tíocarbamoil]pirrolidin-2- carboxilato de 3- (3-piridil) -1-propilo (5) Se agitó durante 1 hora una mezcla de 1-adamantilisocianato (250 mg; 0.9 mmoles), (25) -pírrolidin-2-carboxilato de 3- (3-piridil) -1-propilo (200 mg; 0.9 mmoles) y trietilamina (90 mg; 0.9 mmoles) en 20 ml de cloruro de metileno y luego se dividió entre agua y una mezcla de 1:1 de acetato de etilo y hexano. La fase orgánica se secó, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (50% de acetato de etilo/hexano) para obtener 150 mg (38%) del compuesto del Ejemplo 5 (Compuesto 5, Tabla I), 1H NMR (CDC13, 300 MHz): d 1.39-1.44 (d, 2H) ; 1.65 (s, 4H); 1.95-2.07 (m, 8H) ; 2.07-2.20 (m, 5H) ; 2.71-2.76 (m, 2H) ; 3.37-3.45 (m, 1H) ; 3.50-3.60 (m, ÍH) ; 4.09-4.18 (m, 2H) ; 4.99-5.21 (d, ÍH) ; 7.21-7.25 (m, ÍH) . Análisis calculado para C24H3N302S - 0.4 H20: C, 66.30; H, 7.84; N, 9.66. Encontrado: C, 66.41; H, 7.79; N, 9.50. Ejemplo 6 Síntesis de (2S) -1- (3 , 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2- pirrolidincarboxilato de 3-fenil-l-propilo (1) (25) -1- (l,2-dioxo-2-metoxietil) -2-pirrolidincarboxilato de metilo Se enfrió una solución de clorhidrato de metiléster de L-prolina (3.08 g; 18.60 mmoles) en cloruro de metileno seco a 0°C y se trató con trietilamina (3.92 g; 38.74 mmoles; 2.1 eq) . Después de agitar, se agregó por goteo una suspención formada bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos, una solución de cloruro metiloxalilo (3.20 g; 26.12 mmoles) en cloruro de metileno (45 ml) . La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1.5 horas. Después de filtrar para remover los sólidos, se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo por 50% de acetato de etilo en hexano, para obtener 3.52 g del producto (88%) como un aceite rojizo. La mezcla de rotámeros cis-trans amida; dados los datos para el rotámero trans. 1H NMR (CDC13) : d 1.93 (dm, 2H) ; 2.17 (m, 2H) ; 3.62 (m, 2H) ; 3.71 (s, 3H) ; 3.79, 3.84 (s, 3H total); 4.86 (dd, ÍH; J = 8.4, 3.3). (2S) -1- (l,2-dioxo-3, 3-dimetilpentil ) -2-pirrolidincarboxilato de metilo Se enfrió una solución de (2S) -1- (1, 2-dioxo-3, 3-dimetilpentil) -2-pirrolidincarboxilato de metilo (2.35 g; 10.90 mmoles) en 30 ml de tetrahidrofurano (THF) a -78°C y se trató con 14.2 ml de una solución de 1.0 M de cloruro de 1,1-dimetilpropilmagnesio en THF. Después se agitó, la mezcla homogénea resultante a -78°C durante 3 horas, la mezcla se vertió dentro de cloruro de amonio saturado (100 ml) y se extrajo en acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó y se concentró, y el material crudo obtenido con la remoción del solvente se purificó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con 25% de acetato de etilo en hexano, para obtener 2.10 g del oxamato (75%) como un aceite incoloro. ^ NMR (CDC13) : d 0.88 (t, 3H) ; 1.22, 1.26 (cada s, 3H) ; 1.75 (dm, 2H) ; 1.87- 2.10 (m, 3H) ; 2.23 (m, ÍH) ; 3.54 (m, 2H) ; 3.76 (s, 3H) ; 4.52 (dm, ÍH, J = 8.4, 3.4). Síntesis de ácido (2S) -1- (l,2-dioxo-3,3-dimetilpentil) -2-pirrolidincarboxílico _ Se agitó una mezcla de (2S) -1- (1, 2-dioxo-3, 3-dimetilpentil) -2-pirrolidincarboxilato de metilo (2.10 g; 8.23 mmoles), 1 N LiOH (15 ml), y metanol (50 ml) a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidificó a pH 1 con 1 N HCl, diluida con agua, y se extrajo en 100 ml en cloruro de metileno. Se lavó el extracto orgánico con salmuera y se concentró para dar 1.73 g (87% del sólido blanco como la nieve que no requirieron purificación adicional. 1H NMR (CDC13) : d 0.87 (t, 3H) ; 1.22, 1.25 Tcada s, 3H) ; 1.77 (dm, 2H) ; 2.02 (m, 2H) ; 2.17 (m, ÍH) ; 2.25 (m, ÍH) ; 3.53 (dd, 2H, J = 10.4, 7.3); 4.55 (dd, 1H, J = 8.6, 4.1) . (2S) -1- (3, 3-dimetil-l, 2-dioxopentil) -2-pirrolidincarboxilato de 3-fenil-1-propilo Se agitó una mezcla de ácido carboxílico (2S)-1- (1, 2-dioxo-3, 3-dimetilpentil) -2-pirrolidina (600 mg; 2.49 mmoles), 3-fenil-1-propanl (508 mg; 3.73 mmoles), diciclohexilcarbodiimida (822 mg; 3.98 mmoles), ácido camforsulfónico (190 mg; 0.8 mmoles) y 4-dimetilaminopir?dina (100 mg; 0.8 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml) durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite para remover los sólidos y se concentró in vacuo, y el material crudo se purificó en columna instantánea (25% de acetato de etilo en hexano) para obtener 720 g del Ejemplo 1 (80%) como un aceite incoloro. tñ NMR (CDC13) : d 0.84 (t, 3H) ; 1.19 (s, 3H) ; 1.23 (s, 3H) ; 1.70 (dm, 2H) ; 1.98 (m, 5H); 2.22 (m, ÍH) ; 2.64 (m, 2H) , 3.47 (m, 2H) ; 4.14 (m, 2H) ; 4.51 (d, ÍH) ; 7.16 (m, 3H) ; 7.26 (m, 2HT . Figura 1. GPI 1046 protege las células ganglionares de la retina contra la degeneración que sigue la isquemia de la retina . Las células ganglionares de la retina se etiquetaron retrógradamente en ratas adultas por inyección bilateral de fluoro-oxo en sus núcleos geniculados laterales. Las células ganglionares etiquetadas en la retina de rata normal parecen como los perfiles blancos contra el fondo oscuro (Figura ÍA) . Se produjo la isquemia de la retina completa por infusión de solución salina normal dentro de la cavidad vitrea de la retina de cada ojo hasta que se excedió la presión intraocular de la presión arterial sanguínea. 28 días después 'de la degeneración extensiva del episodio isquémico de la célula ganglionar de la retina que se hizo evidente por la reducción masiva en la densidad en las células etiquetadas de fluoro-oro (Figura IB) . La administración de GPI 1046 (lOmg/kg, s.c.) 1 hora antes del episodio isquémico y a lOmg/kg/día durante los siguientes cuatro días produjo la protección notable de una gran proporción de población celular ganglionar vulnerable (Figura 1C) . Figura 2. GPI 1046 previene la degeneración de los axones ópticos y mielina que sigue la isquemia de la retina. El examen de los nervios ópticos de los mismos casos de isquemia de la retina revela esa GPI 1046 produce la protección dramática del elemento del nervio óptico a partir de la degeneración isquémica. La trnción azul de toluid na de los cortes transversales del nervio óptico reveló el detalle de las vainas de mielína (círculos blancos) y axones del nervio óptico (centros negros) en el nervio óptico de rata normal. Los nervios ópticos de los casos tratados con vehículo examinados 28 días después de 1 hora del episodio isquémico de la retina están caracterizados por una densidad disminuida de axones del nervio óptico y la apariencia de numerosas figuras de mielina que degeneran (círculos rellenos de blanco brillante) . El tratamiento con GPI 1046 protegió la mayoría de los axones del nervio óptico de la degeneración y también dramáticamente disminuyó la densidad de las figuras de mielina que degeneran. Figura 3. GPI 1046 proporciona la protección moderada contra la muerte de células ganglionares de la retina después de la transección del nervio óptico La transección completa del nervio óptico de 5 mm del globo ocular produce la degeneración masiva de las células ganglionares de la retina, representando la pérdida riel >87% de la población de células ganglionares normales 90 días después de la lesión (Tabla 1) . Algunas células ganglionares pre-etiquetadas de fluoro-oro guardadas están presentes en los casos tratados con vehículo (figuras blancas grandes) entre una población de microglia pequeña que digiere los restos, de las células degenerativas y extraídas de la etiqueta de fluoro-oro (Figura 3A) . El tratamiento de GPI 1046 durante 14 días resultó en un pequeño pero no significante aumento en la densidad de las células ganglionares de la retina que sobrevivieron 90 días después de la transección (Tabla 1) pero el tratamiento con GPI 1046 durante los primeros 28 días después de la transección produjeron protección moderada pero significante de 12. ó% de la población celular ganglionar vulnerable (Tabla 1, Figura 3B) . Figura 4. La duración del tratamiento de GPI 1046 afecta significativamente el proceso de la degeneración axonal del nervio óptico después de la transección. El examen de la densidad de axón del nervio óptico en el muñón próximo del nervio óptico de los mismos casos reveló una protección más dramática otorgada por el tratamiento GPI 1046. 90 dias después de la transección, algunos axones celulares ganglionares permanecen dentro del nervio óptico (Figura 4B) , representando sólo 5.6% de la población normal. La pérdida de axones refleja tanto la muerte de las células ganglionares de la retina como la regresión o "regreso de la muerte" de los axones de ~ 70% de la población de células ganglionares de supervivencia pequeña dentro de la propia retina (Tabla A) . El tratamiento con GPI 1046 durante los primeros 14 días después de la transección del nervio óptico produjeron una pequeña pero significante protección del 5.3% de axones del nervio óptico (Figura 4D, Tabla 1) , aunque el tratamiento con la misma dosis de GPI 1046 durante 28 días resultó en la protección de axones del nervio óptico ara la vasta mayoría [81.4%) de las células ganglionarés de la retina guardadas (Figura 4C, Tabla A) . Figura 5. El tratamiento de GPI 1046 produce un mayor efecto los axones del nervio óptico que los cuerpos celulares ganglionares Esta figura sumaria muestra los datos de la Figura 3 de la protección celular ganglionar y las fotomicrografías de alto poder de la protección del axón del nervio óptico (Figura 5A&B, paneles superiores) . El tratamiento de 28 días con GPI 1046 produjo un aumento significante en la densidad axones del nervio óptico de diámetro medio, pequeño y grande particularmente (Figura 5C&D, paneles inferiores). Figura 6. El tratamiento de GPI 1046 durante 28 días después de transección del nervio óptico previene la degeneración de mielina en el muñón próximo Los fascículos de etiquetas de inmunoquímica de proteína básica de mielina ('insulares' etiquetados más oscuros) de los axones mielinados en el nervio óptico normal (Figura 6A, izquierda superior) . 90 días después de la degeneración extensiva de transección de mielina es evidente en casos tratados con vehículo, caracterizado por la pérdida organización fasciculada en la apariencia de numerosas figuras de mielina de degeneración densa grande (Figura 6B, derecha superior) . El tratamiento con GPI 1046 durante los primeros 14 días después de la transección del nervro óptico no alteró el patrón de degeneración de mielina (Figura 6C, panel izquierdo inferior) , y rindió una recuperación cuantitativa insignificante de 1.6% en la densidad de mielina (Tabla A) . Extender el curso de tratamiento de GPI 1046 durante los primeros 28 días después de la transección del nervio óptico produjo una preservación dramática del patrón de mancha fasciculada para la proteína básica de mielina en el muñón próximo del nervio óptico y disminuyó la densidad de las figuras de mielina que degeneran (Figura 6D, panel derecho inferior), representando un '70% de recuperación de densidad de mielina (Tabla A) . Figura 7. La inmunohistoquímica FKBP-12 etiqueta la oligodendroglía (células oscuras grandes con procesos fibrosos) , las células que producen mielina, localizadas entre los fascículos de las fibras del nervio óptico y también algunos de los axones del nervio óptico . Figura 8. Tratamiento con GPI 1046 durante 28 días después de la transección del nervio óptico previene la degeneración de mielina en el muñón distal. La transección completa del nervio óptico lleva a la degeneración de los segmentos distales (fragmentos de axones desconectados de los cuerpos celulares ganglionares), y la degeneración de sus vainas de mielina. 90 días después de la transección (Figura 8B) , de inmunohistoquímica de proteína básica de mielina rebela la pérdida casi total de la organización fasciculada (presente en el nervio óptico normal, Figura 8A) y la presencia de numerosas figuras de mielina que degeneran densas. La quantitación revela que el área en sección cruzada del muñón distal seccionada se encoge cerca del 31% y pierde aproximadamente 1/2 de su mielina (Tabla A) . El tratamiento con GPI 1046 durante los primeros 14 días después de la transección no protegieron contra el encogimiento del muñón distal pero aumentó ligeramente la densidad de mielina, aunque la densidad para degenerar las figuras de mielina siguió elevado (Figura 8C, Tabla A) . El tratamiento de GPI 1046 durante los primeros 28 días produjo protección dramática del patrón fasciculado de etiqueta de mielina, disminuyó la densidad de las figuras de mielina que degeneran, evitó el encogimiento en corte transversal del muñón distal del nervio del transectado y mantuvo los niveles de mielina a -99% de los niveles .normales (Figura 8D, Tabla A) . Figura 9. 28 días con el tratamiento de GPI 1046 comenzando 8 semanas después del inicio de la diabetes inducida por estreptozotocina disminuye el grado de neovascularización en la retina interior y exterior y protege las neuronas en la capa nuclear interior (INL) y la capa celular ganglionar (GCL) de la degeneración. Las imágenes negativas de las secciones de la retina tangenciales manchadas de violeta cresol revelan los pericariones en las tres capas celulares (Figura 9A) . Las retinas de los anímales tratados con estreptozotocina administró sólo el vehículo (Figura 9B) , exhibió pérdida de células de ONL e INL, disminuyó el espesor de la capa plexiforme Exterior (el área oscura entre ONL e INL) y un aumento dramático en el tamaño y densidad de los vasos sanguíneos de la retina (contornos circulares negros grandes) en INL, OPL, ONL y la capa fotoreceptora (PR, el área rizada gris encima de ONL) . El tratamiento de GPI 1046 redujo la neovascularización (es decir, evitó la proliferación de vasos sanguíneos) en PR, ONL, OPL e INL. Aunque GPI 1046 no pareció proteger contra la pérdida de neuronas en ONL, pareció disminuir la pérdida de neuronas en INL y GCL comparado con los controles tratados con estreptozotocina/vehículo. Ejemplo 7 Pruebas de Célula Ganglionar de la Retina In Vivo y del axón del nervio óptico El grado de reducción o prevención de la degeneración en células ganglionares de la retina y axones del nervio óptico se determinó en un modelo de pérdida de visión que utiliza transección del nervio óptico quirúrgica para simular 'el daño mecánico al nervio óptico. Los efectos de varios ligandos FKBP de neuroinmunofilina sobre la neuroprotección de células ganglionares de la retina y la densidad de axón del nervio óptico se determinaron experimentalmente, comparando tratamientos de ligandos FKBP de neuroinmunofilina de 14 días y 28 días. Los efectos de tratamientos con ligandos FKBP de neuroinmunofilina sobre las células ganglionares de la retina y los axones del nervio óptico se correlacionaron. Procedimientos Quirúrgicos Ratas macho adultas de Sprague Dawley (3 meses de edad, 225-250 gramos) se anestesiaron con una mezcla de ketamina (87 mg/kg) y xilazina (13 mg/kg) . Se pre-etiquetaron las células ganglionares de la retina por inyección estereotáxica bilateral del marcador fluorescente de fluoro-oro transportado retrógradamente (FG, 0.5 microlitros de 2.5% de solución en salina) en las coordenadas de la LGNd (4.5 milímetros después de ß, 3.5 milímetros laterales, 4.6 milímetros debajo de la duramadre) . Cuatro días después, las ratas etiquetadas FG sufrieron una segunda cirugía para la transección del nervio óptico intraorbital bilateral microquirúrgico de 4-5 milímetros detrás de la órbita. Se dividieron los animales experimentales en seis grupos experimentales de seis ratas (12 ojos) por grupo. Un grupo recibió un ligando de FKBP de neuroinmunofilina (10 miligramos por kg por día sc en el vehículo PEG (20 porciento de propilenglicol, 20 porciento de etanol, y 60 porciento de salina)) durante 14 días. Un segundo grupo recibió la misma dosis de ligando FKBP de neuroinmunofilina durante 28 días. Cada grupo tratado tuvo una cirugía/apariencia correspondiente y grupo de control de transección que recibió dosificación de 14 ó 28 días correspondientes con el vehículo solo . Se sacrificaron todos los animales 90 días después de la transección del nervio óptico y se inundaron periódicamente con formalina. Se removieron todos los ojos y muñones de los nervios ópticos. Se excluirían los casos del estudio si la vasculatura del nervio óptica fuera dañada o si estuviera ausente la etiqueta FG en la retina. Cuentas de las Células Ganglionares de la Retina Las retinas se removieron de los ojos y se prepararon para análisis de cantidad completa. Para cada grupo, 5 ojos con etiqueta de FG. densa e intensa se seleccionaron para análisis cuantitativo utilizando objetivos de potencia 20. Las imágenes digitales se obtuvieron a partir de cinco campos a partir de en la retina central (3-4 ml del radial hasta la cabeza del nervio óptico) . Las células ganglionares grandes (>18 µm) , medias (12-16 µm) , y pequeñas (<10 µm) etiquetadas con FG y microglía se contaron en campo de 400 µm por 400 µm por caso, 5 casos por grupo.

Examen de Nervios Ópticos Los millones del nervio óptico distal y próximo se identificaron, midieron, y transfirieron a 30% de solución salina sacarosa. Los muñones próximos de cinco nervios se bloquearon y fijaron a un mandril y 10 secciones de corte de 10 mieras se cortaron sobre un criostato; uno en diez secciones se salvaron por grupo. Las secciones incluyen la región l-2mm de tras de la órbita que se hizo reaccionar por inmunohistoquímica de neurofilamento RT97. El análisis de la densidad del axón del nervio óptico se realizó utilizando una lente de inmersión de aceite de potencia 63, una cámara 81 Dage, y el programa de análisis de imagen simple. Se contaron los axones del nervio óptico positivo RT97 en tres campos de 200 µm por 20TT µm por nervio. El área del nervio también fue determinada por cada caso en potencia 10. Como se representa gráficamente en la Tabla I y II, el transcurso del día 14 del tratamiento con un ligando de FKBP de neuroinmunofilina proporcionó la neuroprotección modulada de las células ganglionares de la retina observadas 28 días después de la transección del nervio óptico. Sin embargo, casi 90 días después de la transección, solamente 5% de la población de célula ganglionar siguió viable. 90 días después de la transección del nervio óptico, el número de acciones persistente en el muñón próximo del nervio óptico representó aproximadamente la mitad del número de células ganglionares sobrevivientes en grupos de animales que recibió el vehículo solo o el transcurso de 14 días del tratamiento con un ligando de FKBP de neuroinmunofilina . Estos resultados indican que más de la mitad de los axones de célula glanglionar seccionada se retrae más allá de la cabeza del nervio óptico, y que el tratamiento con un ligando de FKBP de neuroinmunofilina durante los primeros 14 días después de la transección del nervio óptico no es suficiente para detener esta retracción. _ Como se representa gráficamente en la Tabla I y II, el tratamiento más prolongado con un ligando FKBP de neuroinmunofilina durante el transcurso de los 28 días del tratamiento produjo un incremento moderado en la neuroprotección de la célula ganglionar de la retina. Aproximadamente 12% de la población de célula ganglionar de la retina vulnerable fue protegida. Una proporción similar (~50%) de la separación de densidad de axón del nervio óptico también se observó. Estos resultados demuestran el resultado inicial que extiende la duración del tratamiento con ligandos FKBP de neuroinmunofilina a 28 días después de la transección que completamente detiene la regresión de los axones dañados esencialmente para toda la población sobreviviente de células ganglionares de la retina. Los resultados adicionales se establecen en las Tablas III y IV • ' Tabla A Efecto de tratamiento GPl 1046 prolongado en la supervivencia celular glanglionar de la retina, la preservación de axón del nervio óptico, y mielinación a 90 días después de la transección del nervio óptico *significancia p<.001 1Densidad media +SE^yl de células ganglionares de la retina etiquetadas de fluoro-oro (RGC) en 400 µm x,400 µm campos visuales de muestra. 10 2Densidad media +SEM de los axones de nervio óptico marcado de anticuerpo de neurofilamento (ON) en 200µm x 200µm región de interés *estimado para 200µm x 200µm región en el nervio óptico normal asumiendo axones 120,000 RGC en el .nervio óptico de rata normal, medido para ser el área seccional transversal media de 0.630 mm2 15 3ajustado para el diámetro del nervio óptico 4calculada por la densidad axonal multiplicada por el área ON 5 determinada de análisis 20X de cubierta de la superficie del área de sección transversal del nervio óptico Tabla B Efecto neuroprotector de GPl 1046 en las células ganglio retinal siguiendo transección del nervio óptico Apariencia ONT/Veh 0NT/14d ONT/28d GPM 046 GPl 1046 Tabla c Correlación entre la Célula Ganglionar de la Retina y la Apariencia Axón del Nervio Óptico a 90 díads siguindo la transección del nervio óptico y tratamiento GPl 1046 a 28 días Células ganglionares de la retina % conservada Tabla D GPl 1046 Preserva axones de nervio óptico en el muñón próximo siguiendo la transección Fila de Números Ejemplo 8 Un paciente que está sufriendo de degeneración macular. Un derivativo como se identifica en lo anterior, solo o en combinación con uno o más factores neopsicos, o una composición farmacéutica que comprende lo mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de visión, prevención de la degeneración de visión, y/o promoción de la regeneración de visión se espera que ocurran siguiendo el tratamiento. Ejemplo 9 Un paciente que está sufriendo de glaucoma, dando como resultado en el sangrado de globo del nervio óptico y daño a las fibras del nervio. Un derivativo como se identifica en lo anterior, solo o en combinación con uno o más factores neopsicos, o una composición farmacéutica que comprende lo mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de visión, prevención de la degeneración de visión, y/o promoción de la regeneración de visión se espera que ocurran siguiendo el tratamiento. Ejemplo 10 Un paciente que está sufriendo de cataratas que requiere cirugía. Después de la cirugía, un derivativo como se identifica en lo anterior, solo o en combinación con uno o más factores neopsicos, o una composición farmacéutica que contiene lo mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de visión, prevención de la degeneración de visión, y/o promoción de la regeneración de visión se espera que ocurran siguiendo el tratamiento. Ejemplo 11 Un paciente que está sufriendo de un deterioro o bloqueo del suministro de sangre a la retina con relación a la retinopatía diabética, neuropatía óptica isquémica, o arteria de la retina o bloqueo de la vena. Un derivativo como se identifica en lo anterior, solo o en combinación con uno o más factores neopsicos, o una composición farmacéutica que contiene lo mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de visión, prevención de la degeneración de visión, y/o promoción de la regeneración de visión se espera que ocurran siguiendo -el tratamiento. Ejemplo 12 Un paciente que está sufriendo de una retina separada. Un derivativo como se identifica en lo anterior, solo o en combinación con uno o más factores neopsicos, o una composición farmacéutica que contiene lo mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de visión, prevención de la degeneración de visión, y/o promoción de la regeneración de visión se espera que ocurran siguiendo el tratamiento. Ejemplo 13 Un paciente que está sufriendo de daño del tejido provocado por la inflamación asociada con uveitis o conjuntivitis. Un derivativo como se identifica en lo anterior, solo o en combinación con uno o más factores neopsicos, o una composición farmacéutica que contiene lo mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de visión, prevención de la degeneración de visión, y/o promoción de la regeneración de visión se espera que ocurran siguiendo el tratamiento. Ejemplo 14 Un paciente que está sufriendo del daño del fotoreceptor provocado por exposición crónica o aguda a la luz ultravioleta. Un derivativo como se identifica en lo anterior, solo o en combinación con uno o más factores neopsicos, o una composición farmacéutica que contiene lo mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de visión, prevención de la degeneración de visión, y/o promoción de la regeneración de visión se espera que ocurran siguiendo el tratamiento. Ejemplo 15 Un paciente que está sufriendo de neuritis óptica.

Un derivativo como se identifica en lo anterior, solo o en combinación con uno o más factores neopsicos, o una composición farmacéutica que contiene lo mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de visión, prevención de la degeneración de visión, y/o promoción de la regeneración de visión se espera que ocurran siguiendo el tratamiento. Ejemplo 16 Un paciente que está sufriendo de daño de tejido asociado con un desorden del "ojo seco" Un derivativo como se identifica en lo anterior, solo o en combinación con uno o más factores neopsicos, o una composición farmacéutica que contiene lo mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de visión, prevención de la degeneración de visión, y/o promoción de la regeneración de visión se espera que ocurran siguiendo el tratamiento. Ejemplo 17 Efectividad de los compuestos representativos de las diferentes series de ligando de inmunofilina para proteger los axones celulares ganglionares de la retina de la degeneración siguiendo la transección del nervio óptico se establece en la Tabla V.

Tabla E Eficacia de compuestos representativos de las series de ligando de inmunofilina diferentes en protección de los axones de célula ganlisn retinal desde la degeneración siguiendo la transección del nervio óptico Tabla E? continuación axón 14 Tabla E continuación EJEMPLO 18 EL LIGANDO DE NEUROINMUNOFILINA FKPB DE GPI-1046 INCREMENTA LA SUPERVIVENCIA DE CÉLULAS GANGLIONARES DE LA RETINA Y DETIENE EL REGRESO A LA MUERTE AXONAL SIGUIENDO LA . TRANSECCIÓN DEL NERVIO ÓPTICO La transección de los resultados del nervio óptico e mamífero en un breve periodo de regeneración abortiva, aunque la mayoría de las neuronas axotomizadas mueren y los axones de muchas células ganglionares persistentes vuelven a morir más allá de la cabeza del nervio óptico. El presente Ejemplo fue diseñado para examinar los efectos neuroprotectores de GPI-1046 siguiendo la transección del nervio óptico. Las células ganglionares' de la retina en las ratas hembras adultas de Sprague Dawley fueron etiquetadas retrógradamente mediante inyección de fluoruro-oro en LGNd y cuatro dias más tarde los nervios ópticos se seccionaron 5 mm detrás del globo. Los grupos de animales recibieron GPI-1046 lOmg/kg/día s.c. o vehículo durante 28 días. Todos los animales experimentales y controles se sacrificaron 90 días después de la transección. Durante únicamente 90 días - 10% de la población de célula ganglionar etiquetada con FG sobrevivió, aunque menos de la mitad de estas neuronas mantuvo axones que se extendieron más allá de la cabeza del nervio óptico, cuando se detecto con inmunohistoquímica de neurofilamento de RT97. El tratamiento de GPI-1046 produjo un grado moderado de neuroprotección de pericariones , la separación del 25% de la población de célula ganglionar, y preservó los axones de todas las neuronas virtualmente protegidas en el muñón próximo del nervio transectado. Estos resultados indican que el tratamiento con el ligando FKBP de neuroinmunofilina de GPI-1046 produce una alteración fundamental en el proceso patológico que sigue a la lesión de los tractos CNS . Estos resultados también demuestran que el ligando FKBP de neuroinmunofilina de molécula pequeña de GPl 1046 incrementa la excrecencia de axones en cultivo, mejoran la regeneración del nervio periférico, y estimulan el brote dentro del CNS siguiendo la deaferentación parcial. Ejemplo 19 LOS LIGANDOS DE NEUROINMUNOFILINA PROMUEVEN LA RECUPERACIÓN DE LA NEUROPATÍA SENSORIAL PERIFÉRICA ASOCIADA CON LA DIABETES INDUCIDA POR ESTREPTOZOTOCINA La neuropatía periférica es una complicación de debilitamiento común de diabetes Tipo II en parte del 30-40% de los pacientes diabéticos. Los factores neurotróficos tales como el factor de crecimiento del nervio (NGF) son conocidos para promover la supervivencia de neuronas adultas y el desarrollo del sistema nervioso periférico (PNS) y también se han evaluado como tratamientos para la neuropatía periférica diabética. Parte de los ligandos selectivos de la FKBP-12 de neuroinmunofilina tal como la molécula pequeña de GPI-1046, también se han mostrado para promover el reparo y regeneración en el sistema nervioso central y periférico (Proc-Nat'l. Acat. Sci. USA 94, 2019-2Q24, 1997). En este Ejemplo, los efectos terapéuticos potencíales de GPl 1046 se evaluaron para su capacidad para mejorar la función sensorial en la rata diabética inducida por estreptozotocina. El procedimiento involucró usar ratas Male Wistar a las que se les dio una inyección individual de estreptozotocina (65 mg/kg i.v.) . Los niveles de glucosa sanguínea se determinaron semanalmente durante las primeras tres semanas y en la última semana del experimento. Los animales se evaluaron semanalmente para señales de la neuropatía sensorial utilizando placa caliente convencional y procedimientos de _ prueba de a aparato de golpe de cola. Después de seis semanas, el tratamiento con GPl 1046 o vehículo se inició. Los resultados demostraron que la prueba situacional utilizando la placa caliente y el aparato de golpe de cola indicaron la mejora en latencia en animales lesionados tratados durante 6 semanas con GP1-1046 en 10 mg/kg s.c. los resultados también mostraron que GPI-1046 disminuye las secuelas situacionales de neuropatía sensorial diabética y puede ofrecer cierto alivio para pacientes que sufren de neuropatía periférica diabética. El procedimiento de Prueba de Edad y Memoria/Morris Watermaze Los roedores viejos exhibieron diferencias individuales marcadas en rendimiento sobre una variedad de pruebas situacionales, incluyendo dos elecciones de distinción espacial en un laberinto T modificado, distinción espacial en una prueba de plataforma circular, evasión pasiva, pruebas de laberinto radial, y navegación espacial en una piscina. En todas estas pruebas, una proporción de la representación de ratas o ratones viejos así como la basta mayoría de los animales de control jóvenes, a pesar de que otros animales muestran deterioros severos en la función de la memoria comparados con los animales jóvenes. Por ejemplo, Fischer y colaboradores mostraron que la proporción de ratas que muestran deterioros significantes en navegación espacial se incrementan con la edad, (Fisher et al. 1991b) con 8% de todas las ratas de 12 meses, 45% de 18 meses, 53% de 24 meses y 90% de 30 meses de edad que muestran deterioros en la adquisición espacial de la prueba Morris Watermaze con relación a los controles jóvenes. Específicamente, el aprendizaje y memoria espacial de los roedores declina durante el envejecimiento, se ha aceptado por muchos investigadores como modelo de animal correlativo intrigante de demencia senil humana . La función colinéxgica en el hipocampo se ha estudiado extensivamente co o un componente de aprendizaje espacial en roedores, y la función colinérgica del hipocampo en declinamiento se ha notado en paralelo con el desarrollo de los deterioros de aprendizaje y memoria. Además, otros sistemas neurotransmisores se han mostrado para contribuir al ~ aprendizaje espacial y para declinar con la edad, tal como los sistemas dopaminérgicos y noradrenérgicos, serotonérgicos y glutamatérgicos . También, los reportes sobre los déficit relacionados con la edad de la potenciación del hipocampo a largo plazo (LTP) -inducción, una reducción en la frecuencia tetarítmica, una perdida de plasticidad que depende de la experiencia de las unidades de lugar del hipocampo, y reducciones en la quinasa C proteínica del hipocampo son para mantener con el concepto con el concepto de que ninguna patología subyacente individual pueda identificarse como la causa del deterioro situacional relacionado con la edad en roedores. Sin embargo, los diversos alcances terapéuticos experimentales que han sido extraídos para mejorar la función de la . memoria en roedores viejos han sido de alguna forma inclinados hacia la hipótesis colinérgica. La Morris Watermaze es ampliamente utilizada para aprobar la retención y formación de la memoria espacial en animales experimentales. La prueba depende de la habilidad del animal para utilizar la información visual espacial con el fin de localizar una plataforma de escape sumergida en un tanque de agua. Es importante que el propio tanque este carente de características visuales específicas tanto como sea posible de este modo, siempre es circular en configuración, los lados se mantienen lizos y en colores opacos uniformes, y el agua se hace opaca con pigmento colorante no tóxico o leche en polvo. Esto es para asegurar que el animal navegue sólo por el uso de más pistas visuales distantes, o por el uso de pistas dentro del laberinto específicamente proporcionadas por el experimentador. El tanque se llena hasta un animal que fuerce al animal a nadar activamente. Los ratones normales y las ratas reaccionan adversamente a la parte de la natación de la prueba y escalará, y permanecerá sobre una plataforma de escape de la cual se remueven a una caja de descanso caliente. Si la plataforma es visible (es decir, encima de la superficie) , los animales colocados en el tanque rápidamente aprenderán a dirigirse hacia la plataforma y a escalarla. La prueba con una plataforma visible también asegurará que los animales experimentales no estén ciegos y muestren suficiente motivación es estiamina para realizar la tarea, la cual puede ser Importante en experimentos que involucran roedores viejos. Si la plataforma es invisible (es decir, sumergida justo debajo de la superficie), los animales normales aprenden a usar las pistas visuales distantes en el salón de prueba para la orientación en el tanque de prueba y cuando se coloquen en el tanque, se dirigirán rápidamente sobre la ubicación próxima de la plataforma y circularán en aquella área hasta que la plataforma se encuentre. La trayectoria, velocidad y tiempo de nado de los animales se sigue con una cámara de techo para análisis computarizado más adelante.

Durante el transcurso de las diversas pruebas sucesivas, el aprendizaje espacial puede definirse por lo tanto como una caída de nado a distancia, o tiempo transcurrido, desde la colocación en el tanque hasta el escape sobre la plataforma invisible. La prueba puede adaptarse para tener acceso a diferentes aspectos de la memoria espacial: a) adquisición de una prueba con pistas, en donde la habilidad del animal para enlazar una pista visual directamente con la plataforma de escape depende de la función csrtica (es decir, una bola es suspendida sobre la plataforma de escape y el animal aprende a seguir esta pista para encontrar la plataforma); b) adquisición de una tarea espacial, donde la habilidad del animal para aprender la ubicación de una plataforma de escape sumergida "basándose en una combinación de pistas visuales distantes depende de la función del hipocampo (es decir, el animal aprende a triangular su posición en el tanque alineando visualmente el despachador de servilletas con la puerta y la lámpara de techo) ; c) retención de una tarea espacial adquirida exitosamente, lo cual depende predominantemente sobre la función córtica (por ejemplo, el animal' debe recordar la ubicación espacial de la plataforma durante semanas) ; d) una tarea inversa que depende del hipocampo donde los animales deben volver a adquirir una nueva ubicación de plataforma espacial (por ejemplo, la plataforma se mueve en una nueva ubicación entre las pruebas de nado y el animal debe abandonar su estrategia de búsqueda previa y adquirir una nueva) . Estas diferentes modificaciones de procedimiento de Morris Watermaze pueden aplicarse en secuencia al mismo juego de animales experimentales y permitir toda una caracterización de su rendimiento de ^memoria espacial y su decline con el envejecimiento normal. Por otra parte, tal serie de pruebas de memoria secuencial arrojan cierta luz sobre la integridad funcional de los sistemas de cerebro_ específicos involucrados en la adquisición y retención de memoria espacial (por ejemplo, ratas con lesiones colinérgicas del hipocampo pueden recordar una ubicación de plataforma adquirida semanas antes, pero mantiene la ubicación de , la plataforma vieja después de que se mueve la plataforma) . Ejemplo 20 EFECTOS DE ADMINISTRACIÓN DE GPI-1046 CRÓNICA SOBRE APRENDIZAJE Y MEMORIA ESPACIAL EN ROEDORES VIEJOS ~ "Este Ejemplo muestra los efectos de tratamiento crónico con el ligando de FKBP sistémicamente disponible de GPI-1046 sobre aprendizaje y memoria espacial en roedores viej os . El procedimiento- involucrado utiliza ratones machos de tres meses de edad (jóvenes) y de 18-19 meses C57BL/6N-Nia (viejos) los cuales se habituaron a la prueba de Morris watermaze convencional y bien conocida durante una fase de entrenamiento de 4 pruebas/días, 3-4 días en plataforma visible. La prueba de adquisición espacial subsecuente se dirige como sigue: a todos los ratones se les dio 4 pruebas/día (bloque), durante 5 días. El tiempo de nado máximo fue 90 segundos. Los ratones viejos se alojan en un grupo "dañado por la edad" en caso de que su rendimiento durante los bloques 4 ó 5 de la fase de adquisición fuera de >1 S.D. anterior, el significado de ratones "jóvenes", y para un grupo "no dañado por la edad" si su rendimiento fue <0.5 S.D. anterior, el significado de ratones "jóvenes". Los ratones viejos entonces se dividieron en grupos substancialmente similares de "GPI-1046" y "vehículo". ?l tratamiento diario con lOmg/kg de GPI-1046 se inició 3 dias después del término de entrenamiento de adquisición, y continuó durante la prueba retención. La prueba de retención inició después de 3 semanas de dosificación utilizando los mismos métodos como la fase adquisición. Las distancias de nado (cm) se analizaron en una ANOVA 7 X 5 incluyendo los Grupos y Bloques (1-5) como factores en el análisis, los Bloques de tratamiento como una medida repetida. Los resultados mostraron que los contrastes planeados revelaron que habían diferencias significantes entre los grupos tratados "jóvenes" y "vehículo dañado por la edad y GPI-1046" al término de la fase de adquisición, F?.5a = 26.75, P=0.0001, y F?.58 = 17.70, P=0.0001 respectivamente. Mientras no hubo diferencias significantes entre los dos grupos "dañados por la edad" i.sß = 0.67, P = 0.42. durante la prueba de retención, sin embargo, los animales tratados con "vehículo dañado por la edad" realizaron significativamente más deficiencia que los animales "GPI-1046 dañado por la edad" y "jóvenes", F?.69 = 8.11, P = 0.006, y ?.69 = 25.45, P = 0.0001 respectivamente. Ya no hubo ninguna diferencia estadísticamente significante entre los grupos -tratados "jóvenes" y "GPI-1046 dañada por la edad" durante la fase de retención, F?.69 = 3.09, P = 0.08. En resumen, el tratamiento sistémico . con GPI-1046 significativamente incrementó la realización de memoria espacial de ratones con deterioros de la memoria espacial relacionados con la edad. Será obvio que la invención siendo descrita de este modo, puede variarse de muchas formas. Tales variaciones no serán consideradas como una salida del espíritu y alcance de la invención y todas las modificaciones pretenden incluirse dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (28)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar un desorden de la visión, mejorar la visión, tratar el deterioro de la memoria, o incrementar el rendimiento de la memoria en un animal, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un carbamato o urea de molécula pequeña.
2. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el carbamato o urea de molécula pequeña es inmunosupresora o no inmunosupresora.
3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el carbamato o urea de molécula pequeña tiene una afinidad para una inmunofilina del tipo FKBP.
4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la inmunofilina del tipo FKBP es FKBP-12.
5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el desorden de la visión se selecciona del grupo que consiste de: desórdenes del aparato lacrimal; desórdenes de los párpados; desórdenes de la conjuntiva; desórdenes de la córnea; cataratas; desórdenes del tracto uveal; desórdenes de la retina; desórdenes del nervio óptico o vías visuales; desórdenes y enfermedades del ojo inducidos por radicales libres; desórdenes y enfermedades del ojo inmunológícamente mediadas, lesiones del ojo; y síntomas y complicaciones de la enfermedad del ojo, desorden del ojo, o lesión del ojo.
6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es para mejorar la visión que ocurre naturalmente en un animal, en la ausencia de cualquier desorden oftalmológico, enfermedad, o lesión.
7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el carbamato o urea es un compuesto de la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato de la misma, en donde: A es CH2, O, NH o N- (alquilo de C?_-C4) ; B y D son independientemente Ar, hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C5-C7 sustituido de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6 o alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-C6, cicloalquenilo de C5-C7 sustituido de alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß o alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-C6, Ar sustituido de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6 o Ar sustituido de alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de" C3-Ce; en donde cualquier átomo de carbono del alquilo está opcionalmente reemplazado por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de 0, S, SO, S02 y NR, en donde R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C , alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4 y alquilo en conexión de C?~C en donde un puente está formado entre el nitrógeno y un átomo de carbono de la cadena que contiene heteroátomo para formar un anillo, y en donde el anillo está opcionalmente fusionado a un grupo Ar; J se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Ce, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-Cß, y -CH2Ar; K se selecciona del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4, -CH2Ar, y ciclohexilmetilo; o J y K se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros, el cual está sustituido con O, S, SO, o S02; Z es 0 o S; Y es O o N, con la condición de que cuando Y es 0, entonces Ri es un solo par de electrones y R2 se selecciona del grupo que consiste de Ar, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6 y alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-C6," y cuando Y es N, entonces Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Ar, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C3, y alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-C6; o Ri y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, y piperazina; _ Ar es un grupo aromático carbocíclico seleccionado del grupo que consiste de fenílo, 1-naftilo, 2-naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, y antracenilo; o un grupo aromático seleccionado del grupo que consiste de 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piraxolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotriazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1, 3, 5-triatianilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [b]furanilo, benzo [b]tio-fenilo, lH-indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1, 8-naftidinilo, pteridinilo, carbazolilo, ~acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, y fenoxazinilo; en donde Ar está sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, -S03H, trifluorometílo, trifluorometoxi, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, O- (alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß) , O- (alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4) , 0- bencilo, O-fenilo, 1 , 2-metilendioxi, -NR3R4, carboxilo, N- (alquilo de ca ena lineal o ramificada de C1-C5 o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C1-C5) carboxamidas, N,N-di- (alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C5 o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C-3-C5) carboxamidas, morfolinilo, piperidinilo, O-X, CH2- (CH2) q-X, 0-(CH2)q-X, _(CH2)q-O-X, y CH=CH-X; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cd, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-Ce, hidrógeno, y bencilo; o R3 y R4 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; X se selecciona del grupo que consiste de 4-metoxifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirazilo, quinolilo, 3, 5-dimetilisoxazolilo, isoxazolilo, 2-metiltiazolilo, tiazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo y pirimidilo; q es 0-2; y n es O ó 1.
8. 8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque J y K se toman juntos para formar un anillo de 5-7 miembros.
9. 9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque por lo menos uno de B y D son independientemente representados por la fórmula -(CH2)r-(X)- (CH2)s-Ar, en donde: r es 1-4; s es 0-1; Ar es como se definió anteriormente en la Fórmula i; y cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste de CH2, O, S, SO, S02, y NR, en donde R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4, y alquilo en conexión de C?-C4 en donde un puente está formado entre el átomo de nitrógeno y Ar .
10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: Ar se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinilo y 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolinilo, en donde Ar está sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, O- (alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg) , halógeno, S03H, y NR3R4; y R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C6, hidrógeno y bencilo; o R3 y R4 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
11. 11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el carbamato o urea de molécula pequeña es un Compuesto de la fórmula II o III II III o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y, Ri y R2 son como se definieron en la reivindicación 7; Ar es como se definieron en la reivindicación 7; J es hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Ce, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C6; y w es 1 ó 2.
12. 12. Él método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el carbamato o urea de molécula pequeña es un compuesto de la fórmula IV o V IV V - "g una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y, Ri y R2 son como se definieron en la reivindicación 7; Ar eá como se definieron en la reivindicación 7 ; J es hidrógeno, alquilo de cadena lineal o , ramificada de Ci-Ce, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C6; y - - - w es 1 ó 2.
13. 13. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el carbamato o urea es un compuesto de la fórmula VI o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: V es C, N, o S; J y K, tomados juntos con V y el átomo de carbono al cual están unidos respectivamente, a partir de un anillo heterocíclico -de 5-7 miembros saturado o insaturado que contiene, en adición a V, uno o más heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de O, S, SO, S02, N, NH, y NR; R es ya sea alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C9, cicloalquilo de C3-Cg, cicloalquenilo de C5-C7, o Ari, en donde R está - ya sea sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, haloalquilo, carbonilo, carboxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-Cd, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, tioalquilo, alquiltio, jsulfhidrilo, amino, alquilamino, aminoalquilo, amínocarboxilo y Ar2; Ar y Ar son independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono-, bi- o tricíclico, carbo- o heterocíclico; en donde el tamaño del anillo individual es de 5-8 miembros; en donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de O, N y S; A, B, D, Ri, R2/ Y, Z y n son como se definen en la Fórmula I anterior.
14. 14. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el carbamato o urea se administra al animal en combinación con una cantidad efectiva de uno o más factores útiles en el tratamiento de desorden de la visión, visión mejorada tratamiento del deterioro de la memoria o realización de la memoria en un animal.
15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque uno o más factores es/son seleccionados del grupo que consiste de inmunosupresores para tratar los desórdenes autoinmunes, inflamatorios, inmunológicamente mediadas; agentes de curación de herida para tratar heridas que resultan de lesión o herida; medicaciones antiglaucomatosa para tratar presión intraocular anormalmente elevada; factores neurotrófico.s y factores de crecimiento para tratar desórdenes .neurodegenerativos o estimular la excrecencia de axón; compuestos efectivos en limitar o prevenir la hemorragia o neovascularización para tratar Ja degeneración macular; y antioxidantes para tratar el daño oxidativo para los tejidos del oj_o.
16. 16. Una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad efectiva de un —carbamato o urea" para tratar un desorden de la visión, mejorar la visión, tratar el deterioro de la memoria, incrementar el rendimiento de la memoria en un animal; y (ii) un portador farmacéuticamente aceptable.
17. 17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el carbamato o urea de molécula pequeña es inmunosupresivo o no inmunosupresivs .
18. 18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el carbamato o urea de molécula pequeña tiene una afinidad por una inmunofilina de tipo FKBP.
19. 19. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la inmunofilina de tipo FKBP es FKBP-12.
20. 20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el desorden de la visión se selecciona del grupo que consiste de: desórdenes del aparato lacrimal; desórdenes de los párpados; desórdenes de la conjuntiva; desórdenes de la córnea; cataratas; desórdenes del tracto uveal; desórdenes de la retina; desórdenes del nervio óptico o vías visuales; desórdenes y enfermedades del ojo inducidos por radicales libres; desórdenes y enfermedades del ojo inmunológicamente mediadas, lesiones del ojo; y síntomas y complicaciones de la enfermedad del ojo, desorden del ojo, o lesión del ojo. ,
21. 21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es para mejorar la visión que ocurre naturalmente en un animal, en la ausencia de cualquier desorden oftalmológico, enfermedad, o lesión.
22. 22. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el carbamato o urea es un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato de la misma, en donde: A es CH2, 0,_ NH o N- (alquilo de C?_-C ); B y D son independientemente Ar, hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6j alquenilo o alquinílo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C5-C-7 sustituido de alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß o alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-C6, cicloalquenilo de Cs-C7 sustituido de alquilo de cadena lineal o ramificada de C±-Cß o alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-C6, Ar sustituido de alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cs o Ar sustituido de alquenilo o ' alquinilo de cadena lineal o ramificada de C -C6/ en donde cualquier átomo de carbono del alquilo está opcionalmente reemplazado por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de 0, S, SO, S02 y NR, en donde R se selecciona del 'grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4 y alquilo en conexión de C1-C4 en donde un puente está formado entre el nitrógeno y un átomo de carbono de la cadena que contiene heteroátomo para formar un anillo, y en donde el anillo está opcionalmente fusionado a un grupo Ar; J se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C6, y -CH2Ar; K se selecciona del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4, -CH2Ar, y ciclohexilmetilo; o J y K se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros, el cual está sustituido con O, S, SO, o S02," Z es O o S; Y es O o N, con la condición de que cuando Y es O, entonces Ri es un solo par de electrones y R se selecciona del grupo que consiste de Ar, alquilo de cadena lineal o ramificada de CI-CT y alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-C6," y cuando Y es N, entonces R? y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Ar, alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C6, y alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C -C6," o Ri y R2 se toman juntos para formar un anillo heterociclico de 5-6 miembros seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, y piperazina; Ar es un grupo aromático carbocíclico seleccionado del grupo que consiste de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, y antracenilo; o un grupo aromático seleccionado del grupo que consiste de 2-furilo, 3-furilo, 2-tiepilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piraxolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotriazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirímidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1, 3, 5-triatianilo, indqlizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [b]furanilo, benzo [b]tio-fenilo, lH-indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahídroquinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1, 8-naftidinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, y fenoxazinilo; en donde Ar está sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, -S03H, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Ce, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, 0- (alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß) , 0- (alquénilo de cadena lineal o ramificada de C3-C ) , 0-bencilo, 0-fenilo, 1, 2-metilendioxi, -NR3R4, carboxilo, N- (alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C5 o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C1-C5) carboxamidas, N,N-di- (alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C5 o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C5) carboxamidas, morfolínilo, piperidinilo, O-X, CH2- (CH2) q-X, 0-(CH2)q-X, (CH2)q-0-X, y CH=CH-X; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Ce, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C6, hidrógeno, y bencilo; o R3 y R4 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; X se selecciona del grupo que consiste de 4-metoxifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pira^ilo, quinolilo, 3, 5-dimetilisoxazolilo, isoxazolilo, 2-metiltiazolilo, tiazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo y pirimidilo; q es 0-2; y n es 0 ó 1.
23. 23. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque J y K se toman juntos para formar un anillo de 5-7 miembros".
24. 24. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque por lo menos uno de B y D son independientemente representados por la fórmula -(CH2)r- (X) -(CH2)S-Ar, en' donde: r es 1-4; s es 0-1; y cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste de CH2, O, S, SO, S02, y NR, en donde R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de C3-C4, y alquilo en conexión de C?-C4 en donde un puente está formado entre el átomo de nitrógeno y Ar .
25. 25. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque: Ar se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1, 2 , 3, 4-tetrah?droisoquinolinilo y 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolinilo, en donde Ar está sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de O- (alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß) , halógeno, S03H, y NR3R4; y R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de C?~C6, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C6, hidrógeno y bencilo; o R3 y R4 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
26. 26. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el carbamato o urea de molécula pequeña es un compuesto de la fórmula II o III II III o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y, R y R2 son como se definieron en la reivindicación 7; Ar es como se definieron en la reivindicación 7; J es hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Ce, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C6; y w es 1 ó 2.
27. 27. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el carbamato o urea de molécula pequeña es un compuesto de la fórmula IV o V IV V o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y, Ri y R2 son como se definieron en la reivindicación 7; Ar es como se definieron en la reivindicación 7; J es hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cg, o alquenilo de cadena lineal o ramificada de C3-C6; y w es '1 ó 2.
28. 28. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el carbamato o urea es un compuesto de la fórmula VI o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: V es C, N, o S; J y K, tomados juntos con V y el átomo de carbono al cual están unidos respectivamente, a partir de un anillo heterociclico de 5-7 miembros saturado o insaturado que contiene, en adición a V, uno o más heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de O, S, SO, S02, N, NH, y NR; R es ya sea alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C9, alquenílo de cadena lineal o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C9, cicloalquenilo de C5-C7, o Ari, en donde R está ya sea sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, haloalquilo, carbonilo, carboxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cß, alquénilo de cadena lineal o ramificada de C2-C6, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, tioalquilo^ alquiltio, sulfhidrilo, amino, alquilamino, aminoalquilo, aminocarboxilo y Ar2; Ar?_ y Ar2 son independientemente un anillo alicíclico o aromático, mono-, bi- o tricíclico, carbo- o heterocíclico; en donde el tamaño del anillo individual es de 5-8 miembros; en donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de O, N y S; A, B, D, R , R2, Y, Z y n son como se definen en la Fórmula I anterior.