MXPA01001649A - Derivados de acido pipecolico y su uso para trastornos de la vision y de la memoria. - Google Patents

Derivados de acido pipecolico y su uso para trastornos de la vision y de la memoria.

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Abstract

Esta invencion se refiere a composiciones farmaceuticas y metodos para tratar un trastorno de la vision, mejorar la vision, tratar el deterioro de memoria o incrementar el rendimiento de memoria en un animal, usando derivados de acido pipecolico.

Description

f DERIVADOS DE ACIDO PIPECOLICO Y SU USO PARA TRASTORNOS DE LA VISION Y DE LA MEMORIA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas y métodos para tratar pérdida de la vista, prevenir degeneración de la vista y promover regeneración de la vista ("neopsis"), usando derivados de molécula pequeña de peso molecular bajo. 10 DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA RELACIONADA El sistema visual está compuesto de los ojos, los anexos oculares y las vías visuales. La disfunción del sistema visual puede llevar a 15 un deterioro visual permanente o temporal, es decir, una desviación de una o más de las funciones normales del ojo. El deterioro visual se manifiesta por sí solo de varias formas, e incluye un amplio espectro de disfunciones y disturbios visuales. Sin limitación, estas disfunciones y disturbios incluyen pérdida parcial o total de la vista, necesidad de corrección de la agudeza 20 visual para objetos cercanos y lejanos, pérdida del campo visual, deteriorO de la motilidad ocular sin diplopia (visión doble), percepción deteriorada o falsa de color, adaptación limitada a la luz y oscuridad, acomodación disminuida, distorsión metamorfópsica, visión binocular deteriorada, paresia de ^?^ M ^aé acomodación, iridoplegia, entropión, ectropión, epifora, lagoftalmos y cicatrización. Véase el "Physicians' Desk Reference (PDR) for Ophtalmology" -Referencia de escritorio de oftalmología para médicos-, 16a. edición, 6:47 (1988). El sistema visual puede ser afectado adversamente por varios trastornos, enfermedades, daños y complicaciones oftalmológicas que incluyen, sin limitación, trastornos genéticos; [trastornos no genéticos;] trastornos asociados con el envejecimiento o con enfermedades degenerativas; trastornos correlacionados con daño físico del ojo, cabeza u otras partes del cuerpo, originado por fuerzas externas; trastornos que se originan de factores del medio ambiente; trastornos que se originan de una amplia gama de enfermedades; y combinaciones de cualquiera de los anteriores. El sistema visual es un sistema complejo compuesto de muchos componentes. El deterioro visual puede incluir todo el sistema visual, cualquier componente, o cualquier combinación de componentes, dependiendo de la naturaleza precisa de las circunstancias. El ojo está compuesto de un cristalino que está suspendido en las zónulas de Zinn y es enfocado por medio del cuerpo ciliar. El cuerpo ciliar también secreta humor acuoso que llena la cámara posterior, pasa a través de la pupila en la cámara anterior, después drena principalmente mediante el conducto de Schlemm. El iris regula la cantidad de luz que entra al ojo ajustando el tamaño de su abertura central, la pupila. Una imagen visual es enfocada sobre la retina, siendo la fóvea central el área retinal de la agudeza visual más fina. La conjuntiva es la membrana mucosa que reviste los párpados y el globo ocular, y termina abruptamente en el limbo de la conjuntiva, el borde de la conjuntiva que se traslapa con la córnea. La córnea es la porción anterior, clara, transparente, de la túnica fibrosa del ojo; es importante en la refracción de la luz y está cubierta con un epitelio que difiere en muchos aspectos del epitelio de la conjuntiva. La retina es la porción más interna del ojo sensible a la luz; contiene dos tipos de fotorreceptores, conos, que son responsables de la visión de color en la luz más brillante, y bastones, que son esenciales para la visión con luz escasa pero no perciben los colores. Después de que la luz pasa a través de la córnea, el sistema del cristalino y el humor vitreo, entra a la retina desde el interior; es decir, pasa a través de las células ganglionares y fibras nerviosas, las capas plexiformes internas y externas, las capas nucleares internas y externas, y las membranas limitantes internas y externas, antes de alcanzar finalmente la capa de fotorreceptores localizada cerca del exterior de la retina, dentro de la capa pigmentada más externa del epitelio. Las células de la capa pigmentada del epitelio actúan como una barrera anatómica para los líquidos y sustancias localizadas fuera del ojo, formando la barrera "sangre-retina", y proveen alimento, oxígeno, una fuente de sustancias funcion lmente útiles como vitamina A, y fagocitosis de productos de descomposición para las células fotorreceptoras. No hay conexión anatómica entre el epitelio del pigmento y la capa fotorreceptora, permitiendo la separación de capas en algunas situaciones patológicas.
Cuando los conos o bastones son excitados por la luz, son transmitidas señales a través de neuronas sucesivas en la misma retina, hacia las fibras del nervio óptico, y finalmente hacia la corteza cerebral. Tanto los conos como los bastones contienen moléculas que se descomponen por 5 exposición a la luz y, en el proceso, excitan a las fibras nerviosas que derivan del ojo. La molécula en los bastones es la rodopsina. Las tres moléculas sensibles a la luz en los conos, llamadas colectivamente yodopsina, tienen composiciones solo ligeramente diferentes de la rodopsina, y son excitadas en forma máxima por la luz roja, azul o verde, respectivamente. 10 Ni bastones ni conos generan potenciales de actividad. En su • lugar, la hiperpolarización de la membrana inducida por la luz y generada en el segmento externo fotosensible de una célula de bastón o cono, es transmhida desde el segmento externo a través del segmento interno hasta el cuerpo sináptico por conducción directa de voltaje eléctrico por sí solo, un 15 proceso denominado conducción electrotónica. En el cuerpo sináptico, el potencial de membrana controla la liberación de una molécula transmisora desconocida. En la luz escasa, las membranas celulares de bastones y conos • se despolarizan y la velocidad de liberación del transmisor es mayor. La hiperpolarización inducida por la luz ocasiona una notable reducción de la 20 liberación de las moléculas transmisoras. Los transmisores liberados por células de bastón y cono inducen señales en las neuronas bipolares y las células horizontales. Las señales en estas dos células también son transmitidas por conducción electrotónica y no por potencial de actividad. Las neuronas bipolares de bastón se conectan con hasta 50 células de bastón, mientras que las células bipolares difusas y enanas se • 5 conectan con una o varias células de cono. Una célula bipolar despolarizante es estimulada cuando sus bastones o conos conectivos están expuestos a la luz. La liberación de moléculas transmisoras inhibe la célula bipolar despolarizante. Por lo tanto, en la oscuridad, cuando los bastones y conos están secretando grandes cantidades de moléculas transmisoras, las células 10 bipolares despolarizantes están inhibidas. En la luz, la disminución de la • liberación de moléculas transmisoras de los bastones y conos, reduce la inhibición de la célula bipolar, permitiéndole excitarse. De esta manera, pueden ser transmitidas señales tanto positivas como negativas a través de diferentes células bipolares desde los bastones y conos hasta las células 15 amacrinas y ganglionares. Como su nombre lo sugiere, las células horizontales se proyectan horizontalmente en la retina, en donde pueden hacer sinapsis con los bastones, conos, otras células horizontales, o una combinación de tipos celulares. La función de las células horizontales no está clara, aunque se ha 20 postulado cierto mecanismo en la convergencia de señalización del fotorreceptor. Todos los tipos de células bipolares se conectan con células ganglionares, que son de dos tipos primarios. Las células ganglionares de tipo A se conectan predominantemente con células bipolares de bastón, mientras que las células ganglionares de tipo B se conectan predominantemente con células bipolares enanas y difusas. Parece que las células ganglionares del tipo A son sensibles a contraste, intensidad de luz y 5 percepción de movimiento, mientras que las células ganglionares del tipo B parecen estar más relacionadas con la visión de color y la agudeza visual. Como las células horizontales, las células amacrinas hacen sinapsie; horizontalmente con varias y hasta muchas otras células, en este caso células bipolares, células ganglionares y otras células amacrinas. La 10 función de las células amacrinas tampoco está clara. • Los axones de las células ganglionares llevan señales en la capa de fibra nerviosa del ojo, en donde los axones convergen en fibras que además convergen en el disco óptico, en donde salen del ojo como el nervio óptico. Las células ganglionares transmiten sus señales a través de las fibras 15 del nervio óptico hacia el cerebro en forma de potenciales de actividad. Estas células, aún cuando no están estimuladas, transmiten impulsos nerviosos continuos a una velocidad basal promedio de aproximadamente 5 por • segundo. La señal visual es sobrepuesta sobre este nivel basal de estimulación de la célula ganglionar. Puede ser una señal excitadora, con el 20 número de impulsos aumentando por arriba de la velocidad basal, o una señal inhibidora, con el número de impulsos nerviosos disminuyendo por abajo de la velocidad basal.
Como parte del sistema nervioso central, el ojo es, en algunas formas, una extensión del cerebro; como tal, tiene una capacidad limitada de regeneración. Esta capacidad de regeneración limitada complica aún más la tarea desafiante de mejorar la vista, resolver la disfunción del sistema visual 5 y/o tratar o prevenir trastornos oftalmológicos. Muchos trastornos del ojo, tales como daño fótico retinal, daño ocular inducido por isquemia retinal, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedades oculares inducidas por radicales libres, así como también otros muchos trastornos, son considerados completamente intratables. Otros trastornos oftalmológicos, por 10 ejemplo trastornos que ocasionan deterioro visual permanente, son corregidos solamente mediante el uso de dispositivos oftálmicos y/o cirugía, con grados variables de éxito. Los fármacos inmunosupresores FK506, rapamicina y ciclosporina, son bien conocidos como potentes inmunosupresores lf específicos de células T, y son efectivos contra autoinmunidad, rechazo de transplante o injerto, inflamación, respuestas alérgicas, otras enfermedades autoinmunes o mediadas por inmunidad, y enfermedades infecciosas. Se ha descrito que la aplicación de ciclosporina, FK-506, rapamicina, buspirona, espiperona y/o sus derivados, es efectiva en el tratamiento de algunos 20 trastornos oftalmológicos de estos tipos. Se sabe que varios trastornos oftalmológicos o problemas de la vista están asociados con actividades autoinmunes y mediadas ¡nmunológicamente; por tanto, se espera que -****?lM^. -. i-aa., i compuestos inmunomoduladores muestren efectividad en el tratamiento de tales tipos de trastornos oftalmológicos o problemas de la vista. Los efectos de FK506, rapamicina y agentes relacionados en el tratamiento de enfermedades oftalmológicas, se describen en varias patentes • 5 de E.U.A. (Goulet y otros, patente de E.U.A. No. 5,532,248; Mochizuki y otros, patente de E.U.A. No. 5,514,686; Luly y otros, patente de E.U.A. No. 5,457,1 1 1 ; Russo y otros, patente de E.U.A. No. 5,441 , 937; Kulkarni, patente de E.U.A. No. 5,387,589; Asakura y otros, patente de E.U.A. No. 5,368,865; Goulet y otros, patente de E.U.A. No. 5,258,389; Armistead y otros, patente de 10 E.U.A. No. 5,192,773; Goulet y otros, patente de E.U.A. No. 5,189,042; y Fehr, patente de E.U.A. No. 5,01 1 ,844). Estas patentes reclaman compuestos relacionados con FK506 o rapamicina, y describen el uso conocido de compuestos relacionados con FK506 o rapamicina en el tratamiento de trastornos pftalmológicos, en asociación con los efectos inmunosupresores 15 conocidos de FK506 y rapamicina. Los compuestos descritos en estas patentes son relativamente grandes. Además, las patentes citadas se refieren a compuestos inmunomoduladores limitados al tratamiento de autoinmunidad • o enfermedades relacionadas, o enfermedades mediadas inmunológicamente, para las cuales es bien conocida la eficacia de FK506 y rapamicina. 20 Otras patentes de E.U.A. describen el uso de ciclosporina, espiperona, buspirona, sus derivados y otros compuestos inmunosupresores, para usar en el tratamiento de enfermedades oftalmológicas (Sharpe y otros, patente de E.U.A. No. 5,703,088; Sharpe y otros, patente de E.U.A. No. 5,693,645; Sullivan, patente de E.U.A. No. 5,688,765; Sullivan, patente de E.U.A. No. 5,620,921 ; Sharpe y otros, patente de E.U.A. No. 5,574,041 ; Eberle, patente de E.U.A. No. 5,284,826; Sharpe y otros, patente de E.U.A. No. 5,244,902; Chiou y otros, patentes de E.U.A. Nos. 5,198,454 y 5,194,434; y Kaswan, patente de E.U.A. No. 4,839,342). Estas patentes también se refieren a compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y citan el uso conocido de ciclosporina, espiperona, buspirona, sus derivados y otros compuestos inmunosupresores, en el tratamiento de inflamación ocular y otras enfermedades oftalmológicas mediadas inmunológicamente. Los compuestos inmunosupresores descritos en la técnica anterior, por definición, suprimen el sistema inmune y también exhiben otros efectos secundarios tóxicos. Consecuentemente, existe la necesidad de compuestos no inmunosupresores de molécula pequeña, y composiciones y métodos para el uso de tales compuestos, que sean útiles para mejorar la vista; prevenir, tratar y/o restaurar el deterioro visual o la disfunción del sistema visual; y prevenir, tratar y/o resolver trastornos oftalmológicos. También hay varias patentes sobre compuestos no inmunosupresores que describen métodos de uso para permitir o promover la cicatrización de heridas (ya sea de lesión o cirugía); controlar la presión intraocular (frecuentemente originada de glaucoma); controlar trastornos neurodegenerativos del ojo, incluyendo daño o lesión de las neuronas retínales, daño o lesión de las células ganglionares retínales y degeneración macular; estimular el crecimiento de neurita; prevenir o reducir el daño oxidativo causado por radicales libres; y tratar el suministro deteriorado de oxígeno y nutrientes, así como también la remoción deteriorada de productos de desecho, que se origina de un escaso flujo sanguíneo. Estas sustancias • 5 no ¡nmunosupresoras caen en una de dos categorías generales: moléculas que ocurren naturalmente tales como proteínas, glicoproteínas, péptidos, hormonas y factores de crecimiento; y moléculas sintéticas. Dentro del grupo de moléculas no inmunosupresoras de ocurrencia natural, se han patentado varias hormonas, factores de crecimiento 10 y moléculas de señalización, para usar como suplementos de las cantidades • que ocurren naturalmente de tales moléculas, así como para dirigirlas a • células específicas en donde la molécula particular no ocurre naturalmente en un individuo maduro. Estas patentes reclaman en general métodos de uso para reducir o prevenir los síntomas de enfermedad ocular, o para detener o 15 revertir la pérdida de vista. Específicamente, Louís y otros, patente de E.U.A. No. 5,736,516 y 5,641 ,749, describen el uso de un factor neurotrófico derivado de una línea • de células guales (GDNF) para detener o revertir la degeneración de neuronas retínales (es decir, fotorreceptores) y células ganglionares retínales, 20 ocasionada por glaucoma u otras enfermedades o lesiones degenerativas o traumáticas de la retina. O'Bríen y otros, patentes de E.U.A. Nos. 5,714,459 y 5,700,909, describen el uso de una glícoproteína, Saposína, y sus derivados, para estimular el crecimiento de neurita y aumentar la mielinación. Para ~~J¿l?A*^ detener o revertir la degeneración de neuronas retínales, LaVail y otros, patente de E.U.A. No. 5,667,968, describen el uso de una variedad de proteínas neurotróficas, incluyendo factor neurotrófico derivado de cerebro, factor neurotrófico ciliar, neurotrofina 3 o neurotrofina 4, factores ácido o • 5 básico de crecimiento de fibroblasto, interleucina, factor de necrosis tumoral factor 2 de crecimiento semejante a insulina, y otros factores de crecimiento. Wong y otros, patente de E.U.A. No. 5,632,984, describen el uso de interferones, especialmente ¡nterferón -2a, para tratar los síntomas de degeneración macular reduciendo la hemorragia y limitando la 10 neovascularización. Finalmente, Wallace y otros, patente de E.U.A. No. • 5,441 ,937, describen el uso de un factor neurotrófíco (NTF) derivado de pulmón para mantener la funcionalidad de células ganglionares ciliares y neuronas parasímpáticas. Una característica clave de los factores derivados de líneas 15 celulares específicas es su localización en líneas celulares o tejidos específicos; con el tratamiento sistémico con estas moléculas, se correría un riesgo sustancial de efectos indeseables y potencíalmente peligrosos en líneas celulares en donde los genes que codifican estas moléculas están inactivos. De manera similar, las hormonas y los factores de crecimiento 20 frecuenl emente activan un gran número de genes en muchas líneas celulares; nuevamente, con la aplicación no localizada de estas moléculas, se correría un riesgo sustancial de provocar una respuesta inapropiada y potencialmente peligrosa.
-*-*» ^-"" Dentro de la categoría de moléculas sintéticas, la mayoría de los compueistos patentados son inmunosupresores y describen usos en el tratamiento de respuestas inflamatorias, autoinmunes y alérgicas, como se mencionó arriba. Otras pocas no son ¡nmunosupresoras y reclaman la capacidad para tratar degeneración celular, y en algunos casos promueven la regeneración celular, muy frecuentemente en el contexto de sus propiedades antioxidantes. Específicamente, Tso y otros, patente de E.U.A. No. 5,527,533, describen el uso de astaxantina, un antíoxidante carotenoíde, para prevenir o reducir el daño a los fotorreceptores ocasionado por la presencia de radicales libres. Similarmente, Babcock y otros, patente de E.U.A. No. 5,252,319, describen el uso de aminoesteroides antioxidantes para tratar enfermedad y lesión del ojo, aumentando la resistencia al daño oxidativo. Freeman, patente de E.U.A. No. 5,468,752, describe el uso de las fosfonilmetoxíalquilcítosinas antivirales para reducir la presión intraocular incrementada anormalmente. Hamilton y Steiner describen en la patente de E.U.A. No. 5,614,547 compuestos novedosos de pirrolidinacarboxilato que se unen a la inmunolilina FKBP12 y estimulan el crecimiento de nervio, pero carecen de efectos inmunosupresores. Inesperadamente, se ha descubierto que estos compuestos no inmunosupresores promueven el mejoramiento de la vista y resuelven trastornos oftalmológicos. Además, su estructura de molécula pequeña novedosa y sus propiedades no inmunosupresoras, los diferencian de FK506 y compuestos inmunosupresores relacionados encontrados en la técnica anterior. Adicionalmente, estos compuestos se pueden diferenciar de los compuestos no inmunosupresores usados para tratar trastornos de la vista, por su estructura de molécula pequeña novedosa y su falta de efectos sistémicos generales. Por lo general, las hormonas, factores de crecimiento, citocinas y moléculas de señalización de ocurrencia natural, son multifuncionales y activan muchos genes en diversas líneas celulares. Los presentes compuestos no lo hacen, evitando así los efectos secundarios inesperados y potencialmente peligrosos del uso sistémico. De manera similar, los presentes compuestos también están exentos de los potenciales efectos secundarios inesperados de la introducción de moléculas específicas de una línea celular en otras líneas en donde no ocurren naturalmente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para tratar un trastorno de la vista, mejorar la vista, tratar el deterioro de la memoria o incrementar el rendimiento de la memoria en un animal, que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un derivado de ácido pípecólico de molécula pequeña, de peso molecular bajo. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad efectiva de un derivado de ácido pipecólíco para tratar un trastorno de la vista, mejorar la vista, tratar el deterioro de la memoria, o incrementar el rendimiento de la memoria en un animal; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las figuras 1 A, B y C muestran que GPI 1046 protege las células ganglionares retínales contra degeneración después de isquemia retinal. La figura 2 muestra que GPI 1046 previene la degeneración de axones del nervio óptico y mielina después de isquemia retinal. La figura 3 muestra que GPI 1046 provee protección moderada contra muerte de la célula ganglionar retinal después de transección del nervio óptico. La figura 4 muestra que la duración del tratamiento con GPI 1046 afecta significativamente el proceso de degeneración axonal del nervio óptico después de transección. La figura 5 muestra que el tratamiento con GPI 1046 produce un efecto mayor sobre los axones del nervio óptico que sobre los cuerpos de la célula ganglionar.
La figura 6 muestra que el tratamiento con GPI 1046 durante 28 días después de transección del nervio óptico, previene la degeneración de míelina en el fragmento proximal. La figura 7 muestra que la inmunohistoquímíca de FKBP-12 5 marca la oligodendroglía (células oscuras grandes con proyecciones fibrosas), las células que producen mielina, localizadas entre los fascículos de las fibras del nervio óptico, y también algunos axones del nervio óptico. La figura 8 muestra que un tratamiento con GPI 1046 durante 28 días después de transección del nervio óptico, previene la degeneración de 10 mielina en el fragmento distal. • La figura 9 muestra que un tratamiento de 28 días con GPI 1046, comenzando el tratamiento 8 semanas después de la aparición de diabetes inducida por estreptozotocina, reduce la magnitud de neovascularización en la retina interna y externa, y protege de degeneración a las neuronas en la capa 15 nuclear interna (INL) y la capa de células ganglionares (GCL). La figura 10 muestra que un curso de 14 días de tratamiento con un ligando de neuroinmunofilína FKBP provee una neuroprotección moderada • de células ganglíonares retínales que se observa 28 días después de transección del nervio óptico. Un tratamiento más prolongado durante el 20 curso de 28 días de tratamiento, produce un incremento moderado de la protección ganglionar retinal. La figura 11 muestra una correlación entre la células gangliopares retínales y los axones del nervio óptico persistentes después de 90 días de transección del nervio óptico y 14 o 28 días de tratamiento con GPI 1046. La figura 12 muestra que GPI 1046 conserva los axones del nervio óptico en el fragmento proximal después de transección del nervio óptico.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones "Ojo" se refiere a la estructura anatómica responsable de la visión en los humanos y otros animales, y abarca las siguientes estructuras anatómicas, sin limitación: cristalino, vitreo, cuerpo ciliar, cámara posterior, cámara anterior, pupila, córnea, iris, conducto de Schlemm, zónulas de Zinn, limbo, conjuntiva, coroides, retina, vasos centrales de la retina, nervio óptico, fóvea central, mácula lútea, y esclerótica. "GPI 1044" se refiere al compuesto 4. "GPI 1102" se refiere a 1-(3,3-dimet¡l-2-oxopentanoil)-2-piperidínacarboxilato de 4-fenil-1-(3-fenilpropil)butilo. "GPI 1116" se refiere a 1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-píperidinacarboxílato de 1-fenetil-3-fenílpropilo. "GPI 1206" se refiere al compuesto de fórmula: "Isómeros" se refiere a compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular. "Estereoisómeros" son isómeros que difieren solo en la forma en que los átomos están dispuestos en el espacio. "Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que no son imágenes especulares superponibles entre sí. "Díasterómeros" son estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí. "Mezcla racémica" significa una imezcla que contiene partes ¡guales de enantiómeros individuales. "Mezcla no racémíca" es una mezcla que contiene partes diferentes de enantiómeros o estereoisómeros individuales. . "Incrementar el rendimiento de la memoria" se refiere a mejorar o aumentar la facultad mental por medio de la cual se registran, retienen o recuerdan experiencias pasadas, conocimiento, ¡deas, sensaciones, pensamientos o impresiones. "Deterioro de la memoria" se refiere a una disminución del registro mental, retención o recuerdo de experiencias pasadas, conocimiento, ideas, sensaciones, pensamientos o impresiones. El deterioro de la memoria puede afectar la retención de información a corto y a largo plazo, la destreza con las relaciones espacíales, estrategias de memoria (repetición), y recuperación y producción verbal. Las causas comunes del deterioro de la memoria son la edad, trauma severo de la cabeza, anoxia o isquemia cerebral, enfermedades nutricionales alcohólicas e intoxicaciones con sustancias químicas. Los ejemplos de deterioro de memoria incluyen, sin limitación, olvido benigno, amnesia y cualquier trastorno en el cual esté presente una deficiencia de la memoria, tal como en psicosis amnésica de Korsakoff, demencia y trastornos del aprendizaje. "Factores neópsícos" o "neópsicos" se refiere a compuestos útiles en el tratamiento de pérdida de la vista, prevención de la degeneración de la vista, o promoción de la regeneración de la vista. "Neopsis" se refiere al proceso de tratamiento de pérdida de la vista, prevención de la degeneración de la vista o promoción de la regeneración de la vista. "Oftalmológico" se refiere a cualquier cosa relacionada o concerniente al ojo, sin limitación, y se usa intercambiablemente con "ocular", "oftálmico", "oftalmológica" y otros términos semejantes, sin limitación. "Sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal, éster o solvato de un compuesto sujeto que posee la actividad farmacológica deseada y que no es inconveniente ni biológicamente ni de ninguna otra forma. Una sal, éster o solvato se pueden formar con ácidos inorgánicos, por ejemplo acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, cítrato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, dígluconato, dodecílsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, gluconato, glícerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromohidrato, yodohidrato, 2-hidroxí-etanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, naftilato, 2-naftalenosulfonato, nicotínato, oxalato, sulfato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Ejemplos de sales de base, esteres o solvatos, incluyen sales de amonio; sales de metal alcalino tales como las sales de sodio y potasio; sales de metal alcalinotérreo tales como las sales de calcio y magnesio; sales con bases orgánicas tales como las sales de diciclohexilamina; N-metil-D-glucamina; y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, etcétera. También, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuatemizar con agentes tales como halogenuros de alquilo como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, díetilo, dibutilo y diamilo; halogenuros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; halogenuros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo; y otros. Se obtienen de esta manera productos solubles o dispersables en agua o aceite. "Prevenir la degeneración de la vista" se refiere a la capacidad para prevenir la degeneración de la vista en pacientes recién diagnosticados con una enfermedad degenerativa que afecta la vista, o en riesgo de desarrollar una nueva enfermedad degenerativa que afecte la vista, y para prevenir mayor degeneración de la vista en pacientes que ya sufren o tienen síntomas de una enfermedad degenerativa que afecta la vista.
"Promover regeneración de la vista" se refiere a mantener, mejorar, estimular o acelerar la recuperación, o revitalizar uno o más componentes del sistema visual, de tal manera que se mejore o incremente la vista, ya sea en presencia o en ausencia de cualquier trastorno, enfermedad o lesión oftalmológica. "Tratar" se refiere a: (i) prevenir la ocurrencia de una enfermedad y/o condición en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad y/o condición, pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (ii) inhibir la enfermedad y/o condición, es decir, detener su desarrollo; o (iii) aliviar la enfermedad y/o condición, es decir, ocasionar regresión de la enfermedad y/o condición.-- "Vista" se refiere a la capacidad de los humanos y otros anímales a procesar imágenes, y se usa intercambiablemente con "visión", "ver" y otros términos semejantes, sin limitación. "Trastorno de la vista" se refiere a cualquier trastorno que afecta o involucra a la vista, incluyendo sin limitación, deterioro visual, trastornos del orbital, Irastornos del aparato lagrimal, trastornos de los párpados, trastornos de la conjuntiva, trastornos de la córnea, cataratas, trastornos del tracto uveal, trastornos de la retina, trastornos del nervio óptico o las vías visuales, trastornos y enfermedades inducidas por radicales libres, trastornos y enfermedades del ojo mediadas inmunológícamente, lesiones del ojo y síntomas y complicaciones de enfermedad del ojo, trastorno del ojo o lesión del ojo. "Deterioro visual" se refiere a cualquier disfunción de la vista, incluyendo sin limitación, perturbaciones o disminución de la visión (por ejemplo, binocular, central, periférica, escotópica), agudeza visual para objetos cercanos y lejanos, campo visual, motilidad ocular, percepción de color, adaptación a la luz y oscuridad, acomodación, refracción y lagrimeo. Véase el "Physicians' Desk Reference (PDR) for Ophtalmology", 16a. edición, 6:47 (1988).
Métodos de la presente invención La presente invención se refiere a un método de tratamiento de un trastorno de la vista, de mejoramiento de la vista, de tratamiento de deterioro de la memoria, o de incremento del rendimiento de la memoria en un animal, que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un derivado de ácido pipecólico. Los métodos de la invención son particularmente útiles para tratar varios trastornos del ojo que incluyen, sin limitación, trastornos, enfermedades, lesiones y complicaciones de la vista, trastornos genéticos; trastornos asociados con la edad o enfermedades degenerativas de la vista; trastornos de la vista que se correlacionan con lesión física del ojo, cabeza u otras partes del cuerpo, originada por fuerzas externas; trastornos de la vista ocasionados por factores del medio ambiente; trastornos de la vista ocasionados por una amplía gama de enfermedades; y combinaciones de cualquiera de los anteriores. En particular, las composiciones y métodos de la presente invención son útiles para mejorar la vista o corregir, tratar o prevenir el deterioro visual (ocular) o disfuncíón del sistema visual, incluyendo deterioro visual permanente y temporal, sin limitación. La presente invención también es útil en la prevención y tratamiento de enfermedades y trastornos oftalmológicos, en el tratamiento de ojos dañados y lesionados, y en la prevención y tratamiento de enfermedades, trastornos y lesiones que ocasionan deficiencia de la vista, pérdida de la vista o reducción de la capacidad para ver o procesar imágenes, y los síntomas y complicaciones que se originan de los mismos. Las enfermedades y trastornos del ojo que se pueden tratar o prevenir con las composiciones y métodos de la presente invención, no están limitados con respecto a la causa de dichas enfermedades o trastornos. Consecuentemente, dichas composiciones y métodos son aplicables sin importar si la enfermedad o trastorno es ocasionado por factores genéticos o del medio ambiente, o también por cualquier otra influencia. Las composiciones y métodos de la presente invención son particularmente útiles para problemas del ojo o pérdida o deficiencia de la vista asociados con todo lo siguiente, sin limitación: envejecimiento, degeneración celular o fisiológica, trastorno del sistema nervioso central o neurológico, defectos vasculares, defectos musculares y exposición a condiciones del medio ambiente o sustancias adversas.
Las composiciones y métodos de la presente invención son particularmente útiles en la corrección, tratamiento o mejoramiento del deterioro visual, sin limitación. Ocurre deterioro visual en grados variables en presencia de una desviación de lo normal en una o más funciones del ojo, incluyendo (1 ) agudeza visual para objetos a distancia y cercanos; (2) campos visuales; y (3) motilidad ocular sin diplopia. Véase el "Physicians' Desk Reference (PDR) for Ophtalmology", 16a. edición, 6:47 (1988). La vista es imperfecta sin la función coordinada de los tres. Id. Dichas composiciones y métodos de uso también son de utilidad para corregir, tratar o mejorar otras funciones oculares que incluyen, sin limitación, percepción de color, adaptación a la luz y la oscuridad, acomodación, metamorfopsia y visión binocular. Las composiciones y métodos de uso son particularmente útiles en el tratamiento, corrección o prevención de perturbaciones oculares que incluyen, sin limitación, paresis de acomodación, iridoplegia, entropión, ectropión, epifora, lagoftalmos, cicatrización, opacidades vitreas, pupila no reactiva, perturbaciones de la dispersión de luz de la córnea u otros medios, y deformidades permanentes de la órbita. Las composiciones y métodos de uso de la presente invención también son muy útiles para mejorar la vista y para tratar la pérdida de la vista. La pérdida de la vista que varía de ligera a absoluta, se puede tratar o prevenir usando dichas composiciones y métodos de uso. La vista puede mejorar mediante el tratamiento de trastornos, enfermedades y lesiones del ¡ & ^j íj? ojo usando las composiciones y métodos de la invención. Sin embargo, los mejoramientos de la vista usando las composiciones y métodos de uso, no están limitados así, y pueden ocurrir en ausencia de cualquier trastorno, enfermedad o lesión. Las composiciones y métodos de la presente invención también son útiles en el tratamiento o prevención de las siguientes enfermedades y trastornos ejemplares no limitativos, y los síntomas y complicaciones causados por los mismos. Los trastornos de la vista, que incluyen, sin limitación, los siguientes: deterioro visual tal como agudeza visual disminuida para objetos cercanos y lejanos, campos visuales y motilidad ocular; trastornos de la órbita, tales como celulitis orbital, celulitis periorbital, trombosis del seno cavernoso y exoftalmia (proptosis); trastornos del aparato lagrimal, tales como dacrioestenosis, dacrioestenosis congénita y dacriocistitis (aguda o crónica); trastornos de los párpados, tales como edema del párpado, blefaritis, ptosis, parálisis de Bell, blefaroespasmo, hordéolo (orzuelo), hordéolo externo, hordéolo interno (orzuelo meibomiano), calado, entropión (inversión del párpado), ectropión (eversión del párpado), tumores (benignos y malignos), xantelasma, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, carcinoma de la glándula de Meibomío y melanoma; trastornos de la conjuntiva, tales como pinguécula, pterigión y otros neoplasmas, conjuntivitis aguda, conjuntivitis crónica, conjuntivitis gonocócica de adulto, conjuntivitis neonatal, tracoma (conjuntivitis granular u oftalmía Egipcia), conjuntivitis de exclusión (blenorrea de inclusión o conjuntivitis de alberca), conjuntivitis de inclusión neonatal, conjuntivitis de inclusión de adulto, queratoconjuntivitis vernal, queratoconjuntivítis sícca o síndrome del ojo seco), epíscleritis, escleritis, penfigoide cicatrizal (penfigoide cicatrizal ocular o penfigoide benigno de la membrana mucosa), y hemorragia subconjuntival; trastornos de la córnea, tales como queratitis punteada -. superficial, ulceración corneal, ulceración indolente, erosión corneal recurrente, distrofia de la membrana basal del epitelio corneal, distrofia de células endoteliales de la córnea, queratitis por herpes simplex (queratoconjuntivitis por herpes simplex), queratitis dendrítíca, queratitis discíforme, herpes zoster oftálmico, queratoconjuntivitis flictenular (conjuntivitis flictenular o eczematosa), queratitis intersticial (queratitis parenquimatosa), queratitis ulcerativa periférica (queratolisís marginal o ulceración reumatoide periférica), queratomalacia (queratitis xerótica), xeroftalmía, queratoconos, queratopatía bullosa; cataratas, incluyendo cataratas de desarrollo o congénita, cataratas juvenil o de adulto, catarata nuclear, cataratas subcapsulares posteriores; trastornos del tracto uveal, tales como uveitís (inflamación del tracto uveal o retina), uveitís anterior, uveitís intermedia, uveitis posterior, iritis, ciclitis, coroiditis, espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, par planitis, toxoplasmosis, citomegalovirus (CMV), necrosis retinal aguda, toxocariasis, coroidopatía en perdigonada, histoplasmosís (síndrome de presunta histoplasmosis ocular), síndrome de Behcet; trastornos y enfermedades del ojo inducidos por radicales libres; y trastornos y enfermedades del ojo mediadas inmunológicamente, tales como oftalmopatía de Graves, córnea cónica, distrofia epitelial de la •córnea, leucoma corneal, penfigoíde ocular, úlcera de Mooren, escleritis y sarcoidosis (véase "The Merck Manual" -El manual Merck-, 16a. edición, 217:2365-2397 (1992) y "The Eye Book" -El libro del ojo-, Cassel, Billing y Randall, The Johns Hopkins University Press (1998)). Las composiciones y métodos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de las siguientes lesiones del ojo, no limitativas, y los síntomas y complicaciones originados de los mismos: lesiones conjuntivales y corneales por cuerpo extraño, abrasión corneal, lesiones intraocu lares por cuerpo extraño, laceraciones, laceraciones palpebrales, contusiones, contusiones palpebrales (ojo morado), trauma del globo, laceración del iris, catarata, cristalino dislocado, glaucoma, hemorragia vitrea, fracturas orbítal-fondo, hemorragia o desprendimiento retinal y ruptura del globo del ojo, hemorragia de la cámara anterior (hifema traumático), quemaduras, quemaduras del párpado, quemaduras químicas, quemaduras químicas de la córnea y conjuntiva, y quemaduras por luz ultravioleta (quemadura solar). Véase "The Merck Manual ", 16a. edición, 217:2364-2365 (1992). • 5 Las composiciones y métodos de la presente invención también son útiles en el tratamiento y/o prevención de los siguientes síntomas y complicaciones ejemplares y no limitativos de enfermedades del ojo, trastornos del ojo o lesiones del ojo: hemorragias subconjuntivales, hemorragias vitreas, hemorragias retínales, visión de cuerpos flotantes, 10 desprendimientos retínales, fotofobia, dolor ocular, escotomas (negativos y positivos), errores de refracción, emetropía, ametropía, híperopía (hipermetropía), miopía, astigmatismo, anisometropia, aniseikonía, presbicia, sangrado, sangrado recurrente, oftalmía simpática, inflamación, hinchazón, enrojecimiento del ojo, irritación del ojo, ulceración y cicatrización de la 15 córnea, irídociclitis, perforación del globo, deformidades del párpado, exoftalmos, movilidad deteriorada del ojo, hinchazón del párpado, quemosis, pérdida de la vista, incluyendo ceguera parcial o total, neuritis óptica, fiebre, • malestar, tromboflebitis, trombosis del seno cavernoso, panoftalmítis, infección de las meninges y cerebro, papiledema, síntomas cerebrales severos (dolor 20 de cab€'za, nivel reducido de conciencia y convulsiones), parálisis del nervio craneal, epifora (lagrimeo crónico o persistente), reflujo copioso de moco o pus, hiperplasia subconjuntival folicular, vascularización corneal, cicatrización de la conjuntiva, córnea y párpados, panoftalmía, hipopión, lagoftalmos, flicténulas, rubeosís iridis, hemianopia bitemporal y hemianopia homónima. Véase "The Merck Manual", 16a. edición, 217:2362-2363 (1992). El derivado se puede administrar en combinación con una cantidad efectiva de uno o más factores útiles en el tratamiento de trastornos de la vista, el mejoramiento de la vista, el tratamiento de deterioro de la memori a o el incremento de rendimiento de la memoria. En una modalidad preferida, el factor o factores a combinar con el derivado de pirrolidina, se selecciona del grupo que consiste de ¡nmunosupresores para tratar trastornos autoinmunes, inflamatorios y mediados inmunológicamente; agentes de cicatrización de heridas para tratar heridas causadas por lesiones o cirugía; medicamentos contra glaucoma para el tratamiento de presión intraocular anormalmente elevada; factores neurotróficos y factores . de crecimiento para tratar trastornos neurodegenerativos o para estimular el crecimiento de neurita; compuestos efectivos para limitar o prevenir hemorragia o neovascularización en el tratamiento de degeneración macular; y antioxidantes para tratar daño oxidativo a los tejidos del ojo.
Composiciones farmacéuticas de la presente invención La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad efectiva de un derivado para tratar un trastorno de la vista, mejorar la vista, tratar el deterioro de la memoria o incrementar el rendimiento de la memoria en un animal; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable. El derivado se puede administrar en combinación con una cantidad efectiva de uno o más factores útiles en el tratamiento de trastornos de la vista, el mejoramiento de la vista, el tratamiento de deterioro de la memoria, o el incremento de rendimiento de la memoria.
Derivados de Acido Pipecólico Los derivados de ácido pipecólico usados en los métodos y composiciones farmacéuticas de la presente invención son compuestos de molécula pequeña de peso molecular bajo que tienen una afinidad por inmunof ¡linas de tipo FKBP, tal como FKBP12. Se ha encontrado que cuando un derivado de ácido pipecólíco se une a una inmunofílina de tipo FKBP, inhibe la actividad prolil-peptídil cis-trans ¡somerasa, o rotamasa, de la proteíns de unión. Estos compuestos inhibidores de rotamasa pueden ser ¡nmunosupresores o no inmunosupresores. A continuación se muestran ejemplos de compuestos útiles.
Fórmula I Un derivado de ácido pipecólico ejemplar es un compuesto de fórmula I: o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: m es 0-3; 10 A es CH2, O, NH, o N-(alquilo de d-C4); • B y D son independientemente Ar; alquilo de cadena recta o ramificada de C?-C6 o alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-G3 sustituidos con cicloalquilo de C5-C ; alquilo de cadena recta o ramificada de C-i-Cß o alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C6 sustituidos con 15 cicloalquenilo de C5-C7; o alquilo de cadena recta o ramificada de C-¡ -Ce o alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C6 sustituidos con Ar; en donde, . en cada caso, uno o dos átomos de carbono de dicho alquilo o alquenilo pueden estar sustituidos con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, azufre, SO y SO2 en 20 patrones de sustitución químicamente razonables, o en donde Q es hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de CrC6 o alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C6; y T es Ar o cicloalquílo de Cs-C7 sustituido en las posiciones 3 y 4 con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, 0-(alquilo de C C ), O-(alquenilo de C2-C4) y carbonilo; Ar se selecciona del grupo que consiste de 1-naftílo, 2-naftilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tíenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-pirídilo y fenilo, sistemas de anillo heterocíclico monocíclicos y bicíclicos con tamaños individuales de anillo de 5 o 6, que contienen en uno o ambos anillos un total de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde Ar contiene 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxí, hidroximetilo, nitro, CF3, trifluorometoxi, alquilo de cadena recta o ramificada de CrC6, alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C6, C-(alquilo de cadena recta o ramificada de C-1-C4), 0-(alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C4), O-bencilo, O-fenilo, amino, 1 ,2-metilendioxi, carbonilo y fenilo; L es hidrógeno o U; M es oxígeno o CH-U, con la condición de que si L es hidrógeno, entonces M es CH-U, o si M es oxígeno, entonces L es U; U es hidrógeno, O-(alquilo de cadena recta o ramificada de C C4), 0-(alquen¡lo de cadena recta o ramificada de C2-C4), alquilo de cadena recta o ramificada de C1-C6, alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C7 sustituido con alquilo de cadena recta o ramificada de C1-C4 o alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C4, (alquilo de C1-C4 o alquenilo de C2-C4)-Ar o Ar; J es hidrógeno, alquilo de C1 o C2, o bencilo; K es alquilo de cadena recta o ramificada de C1-C4, bencilo o ciciohexilmetilo; o J y K se toman juntos para formar un anillo heterocíclíco de 5-7 miembros que está sustituido con oxígeno, azufre, SO o S02; y dicho derivado de ácido pipecólico tiene una afinidad por ¡nmunoíilinas de tipo FKBP. Las especies representativas de fórmula I se presentan en el cuadro A.
CUADRO A Compuesto n m B D L 1 2 0 3-fenilpropilo 3-(3-piridil)propilo fenilo 2 2 0 3-fenilpropílo 3-(2-piridil)propilo fenilo 3 2 0 3-feni I propilo 2-(4-metoxifenil)etilo fenilo 4 2 0 3-fenilpropilo 3-fenilpropilo fenilo 5 2 0 3-fenilpropilo 3-fenilpropilo 3,4,5-trimetoxi fenilo 6 2 0 3-fenilpropilo 2-(3-piridil)propilo 3,4,5-trimetoxi fenilo 7 2 0 3-fenilpropilo 3-(2-píridil)propilo 3,4,5-trimetoxi fenilo 8 2 0 3-fenilpropilo 3-(4-metoxifenil)propilo 3,4,5-trimetoxi- fenilo 9 2 0 3-fenilpropilo 3-(3-piridil)-propilo 3-¡sopropoxi- fenilo Fórmula II La patente de E.U.A. No. 5,330,993, incorporada en la presente como referencia, describe un derivado de ácido pipecólico de fórmula II: o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es O, NH, o N-(alquilo de C C4); B es hidrógeno, CHL-Ar, alquilo de cadena recta o ramificada de C-i-Cß, alquenilo de cadena recta o ramificada de Ca-Cß, cicloalquílo de C5-C7, cicloalquenílo de C5-C7, alquilo de CrC6 o alquenilo de C2-C6 sustituidos con Ar, o en donde L y Q son independientemente hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de CrC6 o alquenílo de cadena recta o ramificada de C2-C5; y T es Ar o ciciohexilo de C5-C7 sustituido en las posiciones 3 y 4 con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, 0-(alquilo de C1-C4), 0-(alquenilo de C2-C4) y carbonilo; Ar se selecciona del grupo que consiste de 1 -naftilo, 2-naftilo, 2- furilo, 2-furilo, 2-tienilo, 2-piridilo, 3-píridílo, 4-piridilo y fenilo que tiene 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, CF3, alquilo de cadena recta o ramificada 5 de CrC6, alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C6, 0-(alquilo de cadena recta o ramificada de C1-C4), 0-(alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C ), O-bencilo, O-fenilo, amino y fenilo; D es hidrógeno o U; E es oxígeno o CH-U, con la condición de que si D es hidrógeno, entonces E es CH-U, o si E es oxígeno, entonces D es 10 U; • U es hidrógeno, O-(alquilo de cadena recta o ramificada de d- C4), O-(alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C4), alquilo de cadena recta o ramificada de C-?-C6, alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de Cs-C , cícloalquenilo de C5-C7 sustituido con alquilo de cadena 15 recta o ramificada de C?-C o alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C4, F 2-indolilo, 3-¡ndolilo, (alquilo de C1-C4 o alquenilo de C2-C )-Ar o Ar; . J es hidrógeno, alquilo de C1 o C2, o bencilo; K es alquilo de cadena recta o ramificada de C C4, bencilo o ciclohexiletilo; o J y K se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que está sustituido 20 con oxígeno, azufre, SO o SO2. *ft^ ?,A«MM? -r?Í&f „> Fórmula lll Un derivado de ácido pipecólico preferido es un compuesto de fórmula lll: o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 2; D es fenilo, metoxr, 2-furilo o 3,4,5-trimetoxifenilo; y B es bencilo, 3-fenilpropilo, 4-(4-metoxífenil)butilo, 4-fenilbutilo, fenetílo, 3-ciclohexilpropilo, 4-ciclohexilbutilo, 3-ciclopentilpropilo, 4-ciclohexilbutilo, 3-fenoxíbencilo, 3-(3-¡ndolil)propilo o 4-(4-metoxifenil)butilo; con la condición de que: cuando D sea fenilo, entonces B es bencilo, 3-fenilpropílo, 4-(4-metoxifenil)butílo, 4-fenilbutilo, fenetilo o 4-ciclohexilbutilo; cuando D sea metoxi, B es bencilo, 4-ciclohexilbutilo, 3-ciclohexilpropilo o 3-ciclopentilpropílo; cuando D sea 2-furilo, entonces B es bencilo; y cuando D sea 3,4,5-trimetoxifenilo, entonces B es 4-cíclohexílbutilo, 3-fenoxibencilo, 4-fenilbutilo, 3-(3-¡ndolil)propílo o 4-(4-metoxifenil)butilo. En el cuadro B se presentan especies representativas de fórmula lll.
CUADRO B Compuesto B D n 10 bencilo fenilo 2 11 3-fenilpropilo fenilo 2 12 4-(4-metoxifenil)butilo fenilo 2 13 4-fenilbutilo fenilo 2 14 fenetilo fenilo 2 15 4-ciclohexilbutilo fenilo 2 16 bencilo metoxi 2 17 4-ciclohexilbutilo metoxi 2 18 3-cicIohexilpropilo metoxi 2 19 3-ciclopentilpropílo metoxi 2 20 bencilo 2-furilo 2 21 4-ciclohexilbutilo 3,4,5-trimetoxí-fenilo 2 22 3-fenoxibencilo 3,4,5-trimetoxi-fenilo 2 23 4-fenilbutilo 3,4,5-trimetoxi-fenilo 2 24 3-(3-indolil)propilo 3,4,5-trimetoxi-fenilo 2 25 4-(4-metoxifenil)butilo 3,4,5-trimetoxi-fenilo 2 Fórmula IV El derivado de ácido pipecólíco también puede ser un compuesto de fórmula IV: o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: V es C, N o S; J y K, tomados juntos con V y el átomo de carbono al cual están unidos respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene, además de V, uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, SO2, N, NH y NR; R es alquilo de cadena recta o ramificada de C-i-Cg, alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-Cg, cicloalquenilo de C5-C7, c An, en donde R no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, haloalquilo, carbonilo, carboxi, hidroxí, nitro, trifluorometílo, alquilo de cadena recta o ramificada de C-i-Cß, alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C6, alcoxi de C1-C4, alqueniloxí de C2-C4, fenoxi, benciloxi, tioalquilo, alquiltio, sulfhidrilo, amino, alquilamíno, aminoalquilo, aminocarboxilo y Ar2; ri y Ar2 son independientemente un anillo aromático, carbocíclíco o heterocíclíco, mono-, bi- o tricíclíco; en donde el tamaño individual del anillo es de 5-8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N y S; A, B, D, L, M y m son como se define arriba en la fórmula I; y dicho derivado de ácido pipecólico tiene una afinidad por inmunolilinas de tipo FKBP. Todos los compuestos de las fórmulas l-IV poseen centros asimétricos y por tanto pueden ser producidos como mezclas de estereoisómeros o como estereoisómeros individuales R y S. Los estereoisómeros individuales se pueden obtener usando un material de partida ópticamente activo, resolviendo una mezcla racémica o no racémica de un intermediario en alguna etapa apropiada de la síntesis, o resolviendo los compuestos de las fórmulas l-IV. Se entiende que los compuestos de las fórmulas l-IV abarcan estereoisómeros individuales y mezclas (racémicas y no racémícas) de estereoisómeros. Preferiblemente, se usan los estereoisómeros S en las composiciones farmacéuticas y los métodos de la presente invención.
Afinidad por FKBP12 Los compuestos usados en los métodos y las composiciones farmacéuticas de la invención, tienen afinidad por la proteína de unión de FK506, particularmente por FKBP12. Como un indicador de esta afinidad, se puede medir la inhibición de la actividad de prolil peptidil cis-trans isomerasa de FKBP.
Procedimiento de prueba de La inhibición de la actividad de peptidíl-prolil isomerasa (rotamasa) de los compuestos usados en los métodos y las composiciones farmacéuticas de la invención, se puede evaluar por medio de los métodos conocidos descritos en la literatura (Harding y otros, Nature, 1989, 341 :758-760; Holt y otros, J. Am. Chem. Soc, 115:9923-9938). Estos valores se obtienen como K¡'s aparentes y se presentan para compuestos representativos en el cuadro C. La isomerización cis-trans de un enlace alanina-prolina en un substrato modelo, N-succinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nítroanilida, es monitoreada espectrofotométricamente en una prueba acoplada a quimotripsina, que libera p-nítroanilida de la forma trans del substrato. Se determina la inhibición de esta reacción, ocasionada por la adición de diferentes concentraciones de inhibidor, y los datos se analizan como un cambio en la constante de velocidad de primer orden como función de la concentración de inhibidor para producir los valores de K, aparente. En una cubeta de plástico, se agregan 950 ml de amortiguador de prueba enfriado con hielo (HEPES 25 mM, pH 7.8, NaCI 100 mM), 10 ml de FKBP (2.5 mM en Tris-CI 10 mM, pH 7.5, NaCI 100 mM, ditiotreitol 1 mM), 25 ml de quimotripsina (50 mg/ml en HCl 1 mM) y 10 ml de compuesto de prueba a varias concentraciones en sulfóxido de dimetilo. La reacción se inicia medíanle la adición de 5 ml de substrato (succinil-Ala-Phe-Pro-Phe-para-nitroanilida, 5 mg/ml en LiCI 2.35 mM en trífluoroetanol). Se monitorea la absorbancia a 390 nm contra el tiempo durante 90 segundos usando un espectrofotómetro, y se determinan las constantes de velocidad de los datos de absorbancia contra tiempo.
CUADRO C Resultados dß las pruebas in vitro- Fórmulas l-lll Compuesto Ki (µM) 10 1.5 13 0.35 14 1.1 15 0.4 16 80 17 6 18 20 19 35 20 3 21 0.04 22 0.018 23 0.019 24 0.017 25 0.013 Vía de administración Para tratar efectivamente la pérdida de la vista o promover la regeneración de la vista, los compuestos usados en los métodos y las composiciones farmacéuticas de la invención deben afectar rápidamente las áreas objetivo.
También se contemplan en esta invención otras vías de administración conocidas en la técnica farmacéutica.
Dosificación Niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10,000 mg de compuesto activo, son útiles en el tratamiento de las condiciones arriba mencionadas, siendo los niveles preferidos de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1 ,000 mg. El nivel específico de dosis para cualquier paciente particular variará dependiendo de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado; edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración; la velocidad de excreción; la combinación con otros fármacos; la severidad de la enfermedad particular a tratar; y la forma de administración. Típicamente, los resultados dosis-efecto in vitro proveen una guía útil sobre las dosis apropiadas para su administración al paciente. Los estudios en modelos de animal también son de ayuda. Las consideraciones para determinar los niveles de dosis apropiados son bien conocidas en la técnica. Los compuestos se pueden administrar con otros agentes revitalizantes del pelo. Los niveles específicos de dosis para los otros agentes revitalizantes del pelo dependerán de los factores previamente indicados y de la efectividad de la combinación de los fármacos.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención y no están destinados a ser limitaciones de la misma. A menos que se indique de otra manera, todos los porcentajes se basan en 100% en peso de la composición final.
EJEMPLO 1 Síntesis de (2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato de 3-fenil-1 -propilo (1) (2S)-1-(1 ,2-dioxo-2-metoxieti0-2-pirrolidincarboxilato de metilo Una solución de clorhidrato del éster metílico de L-prolina (3.08 g, 18.60 mmoles) en cloruro de metileno seco, se enfrió a 0°C y se trató con trietilamína (3.92 g, 38.74 mmoles, 2.1 eq.). Después de agitar la suspensión formada bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos, se le agregó a gotas Lina solución de cloruro de metiloxalilo (3.20 g, 26.12 mmoles) en cloruro de metileno (45 ml). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1.5 horas. Después de filtrar para remover los sólidos, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 5O% en hexano para obtener 3.52 g (88%) del producto como un aceite rojizo.
Mezcla de rotámeros cis-trans de amida; se dan los datos para el ratámero trans. 'JH RMN (CDCI3): d 1.93 (dm, 2H); 2.17 (m, 2H); 3.62 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 3.79, 3.84 (s, 3H total); 4.86 (dd, 1 H, J = 8.4, 3.3). (2S)-1-(1.2-dioxo-3.3-d¡metilpentil)-2-pirrolidincarbox¡lato de metilo Una solución de (2S)-1-(1 ,2-dioxo-2-metoxietíl)-2-pirrolidincarboxilato de metilo (2.35 g, 10.90 mmoles) en 30 ml de tetrahidrofurano (THF), se enfrió a -78°C y se trató con 14.2 ml de una solución 1.0 M de cloruro de 1,1-dimetilpropilmagnesio en THF. Después de agitar la mezcla homogénea resultante a -78°C durante tres horas, la mezcla se vació en cloruro de amonio saturado (100 ml) y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró, y el material crudo obtenido por remoción del solvente, se purificó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexano, para obtener 2.10 g (75%) del oxamato como un aceite incoloro. 1 H RMN (CDCI3): d 0.88 (t, 3H); 1.22, 1.26 (s, 3H cada uno); 1.75 (dm, 2H); 1.87-2.10 (m, 3H); 2.23 (m, 1 H); 3.54 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 4.52 (dm, 1 H); J=8.4, 3.4).
Síntesis; de ácido (2SH-(1.2-dioxo-3,3-dimetilpent¡I 2-pirrolidincarboxílico Una mezcla de (2S)-1-(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-pirrolidincarboxilato de metilo (2.10 g, 8.23 mmoles), LiOH 1 N (15 ml) y metanol (50 ml), se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidificó a pH 1 con HCl 1 N, se diluyó con agua y se extrajo en 100 ml de cloruro de metileno. El extracto orgánico se lavó con salmuera y se concentró para dejar 1.73 g (87%) de un sólido de color blanco nieve que no requiere purificación adicional. *? RMN (CDCI3): d 0.87 (t, 3H); 1.22, 1.25 (s, 3H cada uno); 1.77 (dm, 2H); 2.02 (m, 2H); 2.17 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 3.53 (dd, 2H, J=10.4, 7.3); 4.55 (dd, 1 H, J=8.6, 4.1). (2SV1-(3.3-dimetil-1.2-dioxopenti0-2-pirrolídincarboxilato de 3-fenil-1 -propilo Una mezcla de ácido (2S)-1-(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-pirrolidincarboxílico (600 mg, 2.49 mmoles), 3-fenil-1 -propanol (508 mg, 3.73 mmoles), diciciohexilcarbodiimida (822 mg, 3.98 mmoles), ácido alcanfo sulfónico (190 mg, 0.8 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (100 mg, 0.8 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml), se agitó durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite para remover sólidos y se concentró al vacío; el material crudo se purificó sobre una columna de vaporización instantánea (acetato de etilo al 25% en hexano), para obtener 720 mg (80%) del compuesto del ejemplo 1 como un aceite incoloro. H RMN (CDCI3): d 0.84 (t, 3H); 1.19 (s, 3H); 1.23 (s, 3H); 1.70 (dm, 2H); 1.98 (m, 5H); 2.22 (m, 1 H); 2.64 (m, 2H); 3.47 (m, 2H); 4.14 (m, 2H); 4.51 (d, 1 H); 7.16 (m, 3H); 7.26 (m, 2H).
Figura 1 : GPI 1046 protege a las células ganglionares retínales contra degeneración después de isguemia retinal Se marcaron de forma retrógada células ganglionares de retina en ratas adultas mediante inyección bilateral de Fluoro-Gold [oro-flúor] en sus núcleos geniculados laterales. Las células ganglionares marcadas en la retina de rata normal aparecen como contornos blancos contra el fondo oscuro (figura 1A). Se produjo isquemia retinal completa mediante infusión de solución salina normal en la cavidad vitrea retinal de cada ojo hasta que la presión ¡ntraocular excedió la presión sanguínea arterial. Veintiocho días después del episodio isquémico, se hizo evidente una degeneración extensa de la célula ganglionar retinal por la reducción masiva de la densidad de las células marcadas con Fluoro-Gold (figura 1 B). La administración de GPI 1046 (10 mg/kg, s.c.) 1 hora antes del episodio isquémico y a 10 mg/kg/día durante los siguientes cuatro días, produjo una notable protección de una gran proporción de la población de células ganglíonares vulnerables (figura 1 C).
Figura 2: GPI 1046 previene la degeneración de axones del nervio óptico y mielina después de isguemia retinal El examen de los nervios ópticos de los mismos casos de isquemia retinal revela que GPI 1046 produce una protección dramática de elementos del nervio óptico de la degeneración isquémica. La tinción con azul de toluidina de secciones transversales de nervio óptico encajadas en epon, reveló el detalle de las vainas de míelina (círculos blancos) y los axones del nervio óptico (centros negros) en el nervio óptico normal de la rata. Los nervios ópticos de casos tratados con vehículo, examinados 28 días después de un episodio isquémico retinal de 1 hora, están caracterizados por una densidad reducida de los axones del nervio óptico y la aparición de numerosas figuras de mielina en degeneración (círculos llenos de color blanco brillante). El tratamiento con GPI 1046 protegió a la mayoría de los axones del nervio óptico de la degeneración y también redujo dramáticamente la densidad de las figuras de mielina en degeneración.
Figura 3: GPI 1046 provee protección moderada contra muerte de la célula ganglionar retinal después de transección del nen/'o óptico La transección completa del nervio óptico, 5 mm desde el globo ocular, produce degeneración masiva de células ganglionares retínales que representa una pérdida de >87% de la población normal de células ganglionares 90 días después de la lesión (cuadro I). Unas pocas células ganglionares persistentes premarcadas con Fluoro-Gold están presentes en casos tratados con vehículo (figuras blancas grandes), entre una población de microgl a pequeña que digiere los desechos de las células en degeneración y toma la marca de Fluoro-Gold (figura 3A). El tratamiento con GPI 1046 durante 14 días dio como resultado un aumento pequeño, pero no significativo, de la densidad de las células ganglionares retínales que sobrevivieron 90 días después de la transección (cuadro I), pero el tratamiento con GPI 1046 durante los primeros 28 días después de transección produjo una protección moderada pero significativa de 12.6% de la población de células ganglionares vulnerables (cuadro I, figura 3B). á Figura 4: La duración del tratamiento con GPI 1046 afecta significativamente 5 el proceso de degeneración axonal del nervio óptico después de transección El examen de la densidad de los axones del nervio óptico en el fragmento proximal del nervio óptico de los mismos casos, reveló una protección más dramática producida por el tratamiento con GPI 1046. Noventa días después de la transección, unos pocos axones de la célula A 10 ganglionar permanecieron dentro del nervio óptico (figura 4B), representando solamente 5.6% de la población normal. La pérdida de axones refleja tanto la muerte de células ganglionares retínales como la regresión o "muerte gradual en retroceso" de los axones de ~ 70% de la pequeña población de células gangliopares sobrevivientes en la retina misma (cuadro I). El tratamiento con 15 GPI 1046 durante los primeros 14 días después de la transección del nervio * óptico, produjo una protección pequeña pero significativa de 5.3% de los . axones del nervio óptico (figura 4D, cuadro I), pero el tratamiento con la misma dosis de GPI 1046 durante 28 días, dio como resultado la protección de los axones del nervio óptico para la gran mayoría (81.4%) de las células 20 ganglíonares retínales persistentes (figura 4C, cuadro I).
Figura 5: El tratamiento con GPI 1046 produce un efecto mayor sobre los axones del nervio óptico gue sobre los cuerpos de la célula ganglionar Esta figura sumaria muestra datos de la protección de la célula ganglionar de la figura 3 y fotomicrografías de mayor potencia de la protección del axón del nervio óptico (figura 5A y B, cuadros superiores). El tratamiento de 28 días con GPI 1046 produjo un aumento significativo de la densidad de los axones del nervio óptico de calibre grande, y particularmente de calibre medio y pequeño (figura 5C y D, cuadros inferiores).
Figura 6: El tratamiento con GPI 1046 durante 28 días después de transección del nen/io óptico, previene la degeneración de mielina en el fragmento proximal Con ¡nmunohistoquimica de la proteína básica de mielína se marcan los fascículos ('islas' marcadas más oscuras) de los axones mielinízados en el nervio óptico normal (figura 6A, arriba a la izquierda). Noventa días después de la transección, es evidente la degeneración extensa de mielina en casos tratados con vehículo, caracterizada por la pérdida de organización fascicular y la aparición de numerosas figuras grandes, densas, de mielina en degeneración (figura 6B, arriba a la derecha). El tratamiento con GPI 1046 durante los primeros 14 días después de la transección del nervio óptico, no alteró el patrón de degeneración de mielina (figura 6C, cuadro ¡nferior izquierdo), y produjo una insignificante recuperación cuantitaliva de 1.6% de la densidad de míelina (cuadro I). Prolongando el curso de tratamiento con GPI 1046 durante los primeros 28 días después de la transección del nervio óptico, se produjo una dramática conservación del patrón de tinción fascicular para la proteína básica de míelina en el fragmento proximal del nervio óptico, y se redujo la densidad de figuras de mielina en degeneración (figura 6D, cuadro ¡nferior derecho), representando una recuperación del 70% de la densidad de mielina (cuadro I).
Figura 7: Con inmunohistoguímica de la FKBP-12 se marca la oligodendroglia (células oscuras grandes con proyecciones fibrosas), las células gue producen mielina, localizadas entre los fascículos de las fibras del nervio óptico, y también algunos axones dei nervio óptico Figura 8: El tratamiento con GPI 1046 durante 28 días después de transección del nervio óptico previene la degeneración de mielina en el fragmento distal La transección completa del nervio óptico conduce a degeneración de los segmentos distales (fragmentos del axón separados de los cuerpos de la célula ganglionar) y degeneración de sus vainas de mielina. Noventa días después de transección (figura 8B), inmunohistoquímica de la proteína básica de mielina revela la pérdida casi total de organización fascicular (presente en el nervio óptico normal, figura 8A) y la presencia de numerosas figuras de mielina en degeneración. La cuantifícación revela que el área transversal del fragmento distal transeccionado se contrae 31% y pierde aproximadamente 1/2 de su mielina (cuadro I). El tratamiento con GPI 1046 durante los primeros 14 días después de transección, no protegió contra la contracción del fragmento distal, pero aumentó ligeramente la densidad de mielina, aunque la densidad de las figuras de mielina en degeneración permaneció alta (figura 8C, cuadro I). El tratamiento con GPI 1046 durante los primeros 28 días produjo protección dramática del patrón fascicular de marcación de mielina, redujo la densidad de las figuras de mielina en degeneración, impidió la contracción transversal del fragmento distal del nervio transeccionado y mantuvo los niveles de mielina a ~99% de los niveles normales (figura 8D, cuadro I).
Figura 9: Un tratamiento de 28 días con GPI 1046. comenzando el tratamiento 8 semanas después de la aparición de diabetes inducida por estreptozotocina, reduce la magnitud de neovascularización en la retina interna y externa, y protege de degeneración a las neuronas en la capa nuclear interna (INL) y la capa de células ganglionares (GCL) Imágenes negativas de secciones retínales tangenciales teñidas con violeta de cresilo revelan pencaría en las tres capas celulares (figura 9A). Las retinas de animales tratados con estreptozotocina a los que se administró solo vehículo (figura 9B), exhibieron pérdida de células de ONL y INL, espesor reducido de la capa plexiforme exterior (el área oscura entre ONL y INL), y un aumento dramático del tamaño y la densidad de los vasos sanguíneos retínales (grandes contornos circulares negros) en INL, OPL, ONL y la capa fotorreceptora (PR, el área vellosa gris por arriba del ONL). El tratamiento con GPI 1046 redujo la neovascularización (es decir, impidió la proliferación de vasos sanguíneos) en PR, ONL, OPL y INL. Aunque parece que GPI 1046 no protegió contra la pérdida neuronal en ONL, parace que sí redujo la pérdida ^ de neuronas tanto en INL como en GCL en comparación con controles 5 tratados con estreptozotocina/vehículo.
EJEMPLO 2 Pruebas in vivo de célula qanqlionar retinal y axón del nervio óptico 10 Se determinó la magnitud de reducción o prevención de la degeneración de células ganglíonares retínales y axones del nervio óptico en un modelo de pérdida de la vista, utilizando transección quirúrgica del nervio óptico para simular daño mecánico al nervio óptico. Se determinaron experimentalmente los efectos de varios ligandos de neuroinmunofilina FKBP 15 sobre la neuroprotección de células ganglionares retínales y la densidad del axón del nervio óptico, comparando tratamientos de 14 y 28 días con ligando de neuroinmunofilína FKBP. Se correlacionaron los efectos del tratamiento • con los ligandos de neuroinmunofilina FKBP sobre células ganglionares y axones del nervio óptico. 20 Procedimientos Quirúrgicos Se anestesiaron ratas adultas Sprague Dawley machos (3 meses de edad, 225-250 gramos) con una mezcla de ketamina (87 mg/kg) y xilazina (13 mg/kg). Las células ganglíonares retínales se premarcaron por medio de inyección estereotáxica bilateral del marcador fluorescente transportado retrógradamente Fluoro-Gold (FG, 0.5 microlitros de solución 2.5% en solución salina) a las coordenadas del LGNd (4.5 milímetros posterior ß, 3.5 milímetros lateral, 4.6 milímetros debajo de la duramadre). Cuatro días después, las ratas marcadas con FG se sometieron a una segunda cirugía para transección microquirúrgica del nervio óptico intraorbital bilateral, 4-5 milímetros detrás de la órbita. Los animales experimentales se dividieron en seis grupos experimentales de seis ratas (12 ojos) por grupo. Un grupo recibió un ligando de neuroinmunofilina FKBP (10 miligramos por kg por día s.c. en vehículo de PEG (20 por ciento de propilenglicol, 20 por ciento de etanol, 60 por ciento de solución salina)) durante 14 días. Un segundo grupo recibió la misma dosis de ligando de neuroinmunofilina FKBP durante 28 días. Cada grupo tratado tuvo un grupo de control correspondiente de placebo/cirugía y transección que recibió la dosificación correspondiente de 14 o 28 días con vehículo solamente. Todos los animales se sacrificaron 90 días después de transección del nervio óptico y se perfundieron pericardialmente con formalina. Se extrajeron todos los ojos y los fragmentos de los nervios ópticos. Se excluyeron del estudio los casos en los que la vasculatura del nervio óptico estaba dañada o en los que estaba ausente la marcación de FG en la retina.
Conteo de células ganglionares retínales Las retinas se removieron de los ojos y se prepararon para análisis completo. Para cada grupo, se seleccionaron cinco ojos con marcación densa e intensa de FG para análisis cuantitativo usando un objetivo de potencia 20. Se obtuvieron imágenes digitales de cinco campos en la retina central (3-4 milímetros radiales hacia la cabeza del nervio óptico). Se contaron las células ganglionares grandes (>18 µm), medías (12-16 µm) y pequeñas (<10 µm) y microglia en cinco campos de 400 µm por 400 µm por caso, 5 casos por grupo. Examen de los nervios ópticos Se identificaron los fragmentos proximales y distales del nervio óptico, se midieron y se transfirieron a una solución salina de sacarosa al 30%. Los fragmentos proximales de cinco nervios se bloquearon y sujetaron a una eibrazadera, y se cortaron secciones transversales de 10 mieras sobre un crióstato; se guardaron una en diez secciones por serie. Las secciones que incluían la región de 1-2 mm detrás de la órbita, se hicieron reaccionar para inmunohistoquímica de neurofilamento RT97. Se realizó análisis de la densidad del axón del nervio óptico usando lentes de inmersión en aceite de potencia 63, una cámara Dage 81 y el programa de Análisis de Imagen Simple. Se contaron los axones de nervio óptico positivos de RT97 en tres campos de 200 µm por 200 µm por nervio. También se determinó el área del nervio para cada caso a una potencia de 10.
Como se representa gráficamente en el cuadro I y la figura 10, el curso de tratamiento de 14 días con un ligando de neuroinmunofilina FKBP, suministró neuroprotección moderada de las células ganglionares retínales observada 28 días después de la transección del nervio óptico. Sin embargo, a los 90 días después de transección, solo 5% de la población de células ganglionares permaneció viable. Noventa días después de la transección del nervio óptico, el número de axones persistentes en el fragmento proximal del nervio óptico representó aproximadamente la mitad del número de células ganglionares sobrevivientes en los grupos de animales que recibieron solo vehículo o el curso de tratamiento de 14 días con un ligando de neuroinmunofilina FKBP. Estos resultados indican que más de la mitad de los axones de las células ganglionares transectadas se retrajo más allá de la cabeza del nervio óptico, y que el tratamiento con un ligando de neuroinmunofilina FKBP durante los primeros 14 días después de la transección del nervio óptico, no es suficiente para detener esta retracción. Como se representa gráficamente en el cuadro I y la figura 10, el tratamiento más prolongado con un ligando de neuroínmunofilina FKBP durante el tratamiento de 28 días, produjo un aumento moderado de neuroproteccíón de las células ganglionares retínales. Aproximadamente 12% de la población de células ganglionares retínales vulnerables fue protegida. También se observó una proporción similar (-50%) de persistencia de la densidad del nervio óptico. Estos resultados demuestran el resultado sobresaliente de que la prolongación del tratamiento con un ligando de neuroinmunofilina FKBP a 28 días después de la transección, detiene completamente la regresión de los axones dañados esencialmente en toda la población sobreviviente de células ganglionares retínales. • En las figuras 11 y 12 se muestran resultados adicionales.
CUADRO I Efecto del tratamiento prolongado con GP1 1046 sobre la supervivencia de célula ganglionar retinal. la conservación de axón del nervio óptico y 10 la mielinación. 90 días después de transección del nervio óptico • 15 • 20 CUADRO I (Continuación) • 10 • * significancia p< 001 1 Densidad media + SEM de células ganglionares retínales (RGC) marcadas con Fluoro-Gold en campos reticulares de muestra de 400 µm x 400 µm. 15 2 Densidad media + SEM de axones del nervio óptico (ON) marcados con anticuerpo de neurofilamento RT97 en una región de interés de 200 µm x 200 µm. * Estimado para una región de 200 µm x 200 µm en nervio óptico normal, suponiendo 120,000 axones de RGC en el nervio óptico normal 20 de rata, que midió 0.630 mm2 de área transversal media. 3 Ajustado para el diámetro de nervio óptico. 4 Calculado multiplicando la densidad axonal por el área de ON. 5 Determinada de análisis 20X de % de cobertura de área de la sección transversal del nervio óptico.
EJEMPLO 3 • 5 Un paciente sufre de degeneración macular. Se puede administrar al paciente un derivado de los que se identificaron arriba, solo o en combinación con uno o más de otros factores neópsicos, o una composición farmacéutica que comprende los mismos. Se espera que ocurra una 10 reducción de la pérdida de la vista, prevención de la degeneración de la vista, • y/o promoción de regeneración de la vista después del tratamiento.
EJEMPLO 4 15 Un paciente sufre de glaucoma, ocasionando acopamiento del disco del nervio óptico y daño de las fibras nerviosas. Se puede administrar al paciente un derivado de los que se identificaron arriba, solo o en combinación • con uno o más de otros factores neópsicos, o una composición farmacéutica que comprende los mismos. Se espera que ocurra una reducción de la 20 pérdida de la vista, prevención de la degeneración de la vista, y/o promoción de regeneración de la vista después del tratamiento.
EJEMPLO 5 Un paciente sufre de cataratas que requieren de cirugía. Después de la cirugía se puede administrar al paciente un derivado de los que se identificaron arriba, solo o en combinación con uno o más de otros factores neópsicos, o una composición farmacéutica que comprende los mismos. Se espera que ocurra una reducción de la pérdida de la vista, prevención de la degeneración de la vista, y/o promoción de regeneración de la vista después del tratamiento.
EJEMPLO 6 Un paciente sufre de deterioro o bloqueo del suministro sanguíneo retinal relacionado con retinopatía diabética, neuropatía óptica isquémica o bloqueo de arteria o vena retinal. Se puede administrar al paciente un derivado de los que se identificaron arriba, solo o en combinación con uno o más de otros factores neópsicos, o una composición farmacéutica que comprende los mismos. Se espera que ocurra una reducción de la pérdida de la vista, prevención de la degeneración de la vista, y/o promoción de regeneración de la vista después del tratamiento.
EJEMPLO 7 Un paciente sufre de una retina desprendida. Se puede administrar al paciente un derivado de los que se identificaron arriba, solo o en 5 combinación con uno o más de otros factores neópsicos, o una composición farmacéutica que comprende los mismos. Se espera que ocurra una reducción de la pérdida de la vista, prevención de la degeneración de la vista, y/o promoción de regeneración de la vista después del tratamiento. 10 EJEMPLO 8 Un paciente sufre de daño de tejido ocasionado por inflamación asociada con uveitis o conjuntivitis. Se puede administrar al paciente un derivado de los que se identificaron arriba, solo o en combinación con uno o 15 más de otros factores neópsicos, o una composición farmacéutica que 7 comprende los mismos. Se espera que ocurra una reducción de la pérdida de ? la vista, prevención de la degeneración de la vista, y/o promoción de regeneración de la vista después del tratamiento. 20 EJEMPLO 9 Un paciente sufre de daño de fotorreceptor, ocasionado por exposición crónica o aguda a la luz ultravioleta. Se puede administrar al paciente un derivado de los que se identificaron arriba, solo o en combinación con uno o más de otros factores neópsicos, o una composición farmacéutica que comprende los mismos. Se espera que ocurra una reducción de la pérdida de la vista, prevención de la degeneración de la vista, y/o promoción de regeneración de la vista después del tratamiento.
EJEMPLO 10 Un paciente sufre de neuritis óptica. Se puede administrar al paciente un derivado de los que se identificaron arriba, solo o en combinación con uno o más de otros factores neópsicos, o una composición farmacéutica que comprende los mismos. Se espera que ocurra una reducción de la pérdida de la vista, prevención de la degeneración de la vista, y/o promoción de regeneración de la vista después del tratamiento.
EJEMPLO 11 Un paciente sufre de daño de tejido asociado con un trastorno de "ojo reseco". Se puede administrar al paciente un derivado de los que se identificaron arriba, solo o en combinación con uno o más de otros factores neópsicos, o una composición farmacéutica que comprende los mismos. Se espera que ocurra una reducción de la pérdida de la vista, prevención de la degeneración de la vista, y/o promoción de regeneración de la vista después del tratamiento.
EJEMPLO 12 En el cuadro II se expone la eficacia de compuestos representativos de diferentes series de ligandos de inmunofilina, en la protección de axones de células ganglionares retínales contra la degeneración después de transección del nervio óptico.
CUADRO II Eficacia de compuestos representativos de diferentes series de ligandos de inmunofilina en la protección de axones de células ganglionares retínales contra la degeneración después de transección del nervio óptico CUADRO II (Continuación) CUADRO II (Continuación) sa~¿ ?^^^¿ ? CUADRO II (Continuación) CUADRO II (Continuación) EJEMPLO 13 El ligando GPI-1046 de neuroinmunofilina FKBP incrementa la supervivencia de célula ganglionar retinal y detiene la muerte gradual en retroceso de los axones después de transección del nervio óptico La transección del nervio óptico de mamífero ocasiona un breve período de regeneración abortiva, pero la mayoría de las neuronas axotomizadas muere y los axones de muchas células ganglionares persistentes van muriendo gradualmente en retroceso más allá de la cabeza del nervio óptico. El presente ejemplo fue diseñado para examinar los efectos neuroprotectores de GPI 1046 después de transección del nervio óptico. Células ganglíonares retínales en ratas adultos Sprague Dawley machos, se marcaron de forma retrógrada mediante inyección de Fluoro-Gold en el LGNd, y cuatro días después los nervios ópticos se transectaron 5 mm detrás del globo. Grupos de animales recibieron ya sea GPI 1046 10 mg/kg/día s.c., o vehículo durante 28 días. Todos los animales experimentales y controles se sacrificaron 90 días después de la transección. A los 90 días, sobrevivió solo -10% de la población de células ganglionares marcadas con FG, pero menos de la mitad de estas neuronas mantuvo axones extendidos más allá de la cabeza del nervio óptico, como fue detectado con ¡nmunohistoquímica de neurofilamento con RT97. El tratamiento con GPI 1046 produjo un grado moderado de neuroprotección pericariel, persistiendo 25% de la población de células ganglíonares, y conservando los axones de virtualmente todas las neuronas protegidas en el fragmento proxímal del nervio transectado. Estos resultados indican que el tratamiento con el ligando GPI-1046 de neuroinmunofilína FKBP, produce una alteración fundamental en el proceso patológico después de la lesión a los tractos del CNS. Estos resultados también demuestran que el ligando GPI 1046 de neuroinmunofilina FKBP incrementa el crecimiento de neurita en cultivo, incrementa la regeneración de nervio periférico y estimula la germinación dentro del CNS después de diferenciación parcial.
EJEMPLO 14 Los ligandos de neuroinmunofilina promueven la recuperación de neuropatía sensorial periférica asociada con diabetes inducida por estreptozotocina La neuropatía periférica es una complicación debilitante común de la diabetes tipo 2 en poco más o menos 30-40% de los pacientes diabéticos. Se sabe que factores neurotróficos como el factor de crecimiento de nervio (NGF), promueven la supervivencia de neuronas en desarrollo y adultas del sistema nervioso periférico (PNS), y también se han evaluado como tratamientos para neuropatía periférica diabética. También se ha visto que algunos de los ligandos selectivos de la neuroinmunofílína FKBP-12, tal como GPI 1046 de molécula pequeña, promueven reparación y regeneración en los sistemas nerviosos central y periférico (Proc. Nat'l. Acad. Sci., USA 94, 2019-2024, 1997). En este ejemplo se evaluaron los efectos terapéuticos potencíales de GPI 1046 por su capacidad para mejorar la función sensorial en la rata diabética inducida con estreptozotocina. El procedimiento incluyó el uso de ratas Wistar machos a las que se dio una sola inyección de estreptczotocina (65 mg/kg i.v.). Se determinaron los niveles de glucosa en sangre semanalmente durante las primeras tres semanas y en la última semana del experimento. Los anímales se evaluaron semanalmente para determinar los signos de neuropatía sensorial usando los procedimientos de prueba convencionales de la placa caliente y el aparato de golpecitos en la cola. Después de seis semanas, se inició el tratamiento ya sea con GPI 1046 o con vehículo. Los resultados demostraron que las pruebas de conducta usando la placa caliente y el aparato de golpecitos en la cola, indicaron mejoramiento de latencia en anímales lesionados tratados durante 6 semanas con GPI 1046 a 10 mg/kg s.c. Los resultados también mostraron que GPI 1046 mejora las secuelas de conducta de la neuropatía sensorial diabética y puede ofrecer cierto alivio a los pacientes que sufren de neuropatía periférica diabética.
Laberinto de agua de Morris/procedimiento de prueba de envejecimiento y memoria Los roedores viejos exhiben marcadas diferencias individuales en la realización de una variedad de tareas de conducta, incluyendo discriminación espacial de dos opciones en un laberinto de T modificado; discriminación espacial en una tarea de plataforma circular; evitación pasiva; tareas de laberinto radial; y navegación espacial en una charca de agua. En todas estas tareas, una proporción de ratas o ratones viejos se desempeña tan bien como la gran mayoría de animales jóvenes de control, mientras que otros animales exhiben deterioros severos de la función de memoria en comparación con los animales jóvenes. Por ejemplo, Fischer y colegas mostraron que la proporción de ratas que exhiben deterioros significativos en navegación espacial, aumenta con la edad (Fischer y otros, 1991b) con 8% de todas las de 12 meses de edad, 45% de las de 18 meses de edad, 53% de las de 24 meses de edad y 90% de todas las ratas de 30 meses de edad, exhibiendo deterioros en la adquisición espacial de la tarea de laberinto de agua de Morris con respecto a los controles jóvenes. Específicamente, la declinación del aprendizaje y la memoria espacial de los roedores con el envejecimiento ha sido aceptada por muchos investigadores como un intrigante modelo animal correlativo de la demencia senil humana. Se ha estudiado extensamente la función colinérgica en el hipocampo como un componente del aprendizaje espacial en roedores, y se ha notado la declinación de la función colinérgica del hipocampo paralelamente con el desarrollo de deterioros del aprendizaje y la memoria. Además., se ha visto que otros sistemas neurotransmisores contribuyen al aprendizaje espacial y a la declinación con la edad, tales como los sistemas dopaminérgico y noradrenérgico, serotoninérgico y glutaminérgíco. También, reportes sobre déficits de inducción de potenciación a largo plazo (LTP) del hipocampo relacionados con la edad; una reducción en la frecuencia del ritmo theta; una pérdida de la plasticidad dependiente de la experiencia, de unidades de lugar del hipocampo; y reducciones de la proteína cínasa C del hipocampo, se mantienen con el concepto de que no se puede identificar una sola patología fundamental como la causa del deterioro de conducta relacionado con la edad en les roedores. Sin embargo, los diferentes enfoques terapéuticos experimentales que se han emprendido para mejorar la función de la memoria en roedores viejos, han estado un poco inclinados hacia la hipótesis colinérgica. El laberinto de agua de Morris es usado ampliamente para determinar la formación y retención de memoria espacial en anímales experimentales. La prueba depende de la capacidad del animal para utilizar información visual espacial para localizar una plataforma de escape sumergida en un tanque de agua. Es importante que el tanque por sí solo esté tan exento de rasgos visuales específicos como sea posible -así, siempre es de forma circular, los lados se mantienen lisos y en colores bajos uniformes, y que el agua se haga opaca con pigmento de acuarela no tóxico o leche pulverizada. Esto es para asegurar que el animal navegue solamente usando las señales visuales más distantes, o usando las señales dentro del laberinto provistas específicamente por el experimentador. El tanque se llena hasta un nivel que fuerza al animal a nadar activamente. Los ratones y las ratas normales reaccionan renuentemente a la parte de natación de la prueba 5 y treparán y permanecerán en una plataforma de escape desde la cual son removidos a una jaula de descanso caliente. Si la plataforma es visible (es decir, sobre la superficie), los animales colocados en el tanque aprenderán rápidamente a llegar a la plataforma y trepar sobre la misma. La prueba con una plataforma visible 10 también asegurará que los animales experimentales no están ciegos y -muestren suficiente motivación y estamina para realizar la tarea, que puede ser importante en experimentos que incluyen roedores viejos. Si la plataforma es invisible (es decir, sumergida justo debajo de la superficie), los animales normales aprenden a usar señales visuales distantes en el cuarto de prueba 15 para orientarse en el tanque de prueba y, cuando son colocados en el tanque, rápidamente llegarán a la localización aproximada de la plataforma y darán , vueltas en esa área hasta encontrar la plataforma. La trayectoria, velocidad y tiempo de natación de los animales, se rastrean con una cámara de techo para posterior análisis computarizado. Por el curso de varias pruebas 20 sucesivas, se puede definir por tanto el aprendizaje espacial como una reducción de la distancia recorrida nadando, o el tiempo transcurrido, desde la colocación en el tanque hasta el escape sobre la plataforma invisible.
La prueba se puede adaptar para determinar varios aspectos de la memoria espacial: (a) adquisición de una tarea señalada, en donde la capacidad del animal para asociar una señal visual directamente con la plataforma de escape, depende de la función cortical (es decir, se suspende una pelota sobre la plataforma de escape y el animal aprende a seguir esta señal para encontrar la plataforma); (b) adquisición de una tarea espacial, en donde la capacidad del animal para aprender la localización de una plataforma de escape sumergida, basada en una combinación de señales visuales distantes, depende de la función del hipocampo (es decir, el animal aprende a triangular su posición en el tanque alineando vísualmente el dispensador de toallas de papel con la puerta y la lámpara del techo); (c) retención de una tarea espacial adquirida acertadamente, que depende predominantemente de la función cortical (es decir, el animal debe recordar la localizacíón espacial de la plataforma durante varias semanas); (d) una tarea de cambio dependiente del hipocampo, en donde los animales deben readquirír una nueva localización espacial de la plataforma (es decir, se mueve la plataforma a una nueva localización entre pruebas de natación y el animal debe abandonar su estrategia de búsqueda anterior y adquirir una nueva). Estas modificaciones diferentes del procedimiento del laberinto de agua de Morris se pueden aplicar en secuencia al mismo grupo de animales experimentales, y permiten una caracterización completa del rendimiento de su memoria espacial y de su declinación con el envejecimiento normal. Además, tal serie de pruebas secuenciales de memoria dan algo de claridad sobre la integridad funcional de los sistemas específicos del cerebro involucrados en la adquisición y retención de memoria espacial (por ejemplo, las ratas con lesiones colinérgicas del hipocampo pueden recordar una localización de plataforma adquirida semanas antes, pero perseveran sobre la localización anterior de la plataforma después de haberla movido).
EJEMPLO 15 Efectos de la administración crónica de GPI 1046 sobre el aprendizaje y la memoria espacial en roedores viejos Este ejemplo muestra los efectos del tratamiento crónico con el ligando GPI 1046 de FKBP disponible sistémícamente, sobre el aprendizaje y la memoria espacial en roedores viejos. El procedimiento incluyó el uso de ratones C57BL/6N-Nia machos de tres meses de edad (jóvenes) y 18-19 meses de edad (viejos) habituados al bien conocido y convencional laberinto de agua de Morris durante 4 pruebas/día, fase de entrenamiento de plataforma visible de 3-4 días. Se realizó una prueba subsecuente de adquisición espacial de la siguiente manera: A todos los ratones se les dieron 4 pruebas/día (bloque), durante 5 días. El tiempo máximo de natación fue de 90 segundos. Los ratones viejos fueron asignados a un grupo de "viejo con deterioro" si su rendimiento durante los bloques 4 y 5 de la fase de adquisición fue > 1 S.D. por arriba de la media de ratones "jóvenes", y a un grupo de "viejo sin deterioro" si su rendimiento fue < 0.5 S.D. por arriba de la media de los ratones "jóvenes". Después, los grupos de viejos se dividieron en grupos "GPI-1046" y "vehículo", estadísticamente similares. Se inició un tratamiento diario con 10 mg/kg de GPI 1046 tres días después de la finalización del entrenamiento de adquisición, y se continuó durante toda la prueba de retención. Las pruebas de retención comenzaron después de 3 semanas de dosificación usando los mismos métodos que para la fase de adquisición. Se analizaron las distancias recorridas a nado (cm) en una ANOVA 7 X 5 incluyendo grupos y bloques (1-5) como factores en el análisis, tratando los bloques como una medida repetida Los resultados mostraron que los contrastes planeados revelaron que hubo diferencias significativas entre los grupos "jóvenes" y "viejos con deterioro tratados con vehículo y GPI 1046" al final de la fase de adquisición, F-, 58 = 26.75, P = 0.0001 , y F1 58 = 17.70, P = 0.0001 , respectivamente.
Mientras tanto, no hubo diferencias significativas entre los dos grupos "viejos con deterioro", Fi 8 = 0.67, P = 0.42. Durante las pruebas de retención, sin embargo, los animales "viejos con deterioro tratados con vehículo" se desempeñaron significativamente con más deficiencia que los animales "viejos con deterioro tratados con GPI 1046" y los animales "jóvenes", F-i 6g = 8.11 , P = 0.006, y F-I 69 = 25.45, P = 0.0001 , respectivamente. No hubo ninguna diferencia mayor estadísticamente significativa entre los grupos "jóvenes" y "viejos con deterioro tratados con GPI 1046" durante la fase de retención, Fi 69 = 3.09, P = 0.08. En resumen, el tratamiento sistémíco con GPI 1046 incrementó significativamente el rendimiento de memoria espacial de los ratones con deterioro de memoria espacial relacionado con la edad. Habiendo descrito la invención de esta manera, será obvio que la misma puede variar de muchas formas. Se considera que tales variaciones no se apartan del espíritu y alcance de la invención, y se pretende que todas esas modificaciones están incluidas dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- El uso de un derivado de ácido pipecólico de molécula pequeña de fórmul o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
A es CH2, O, NH, o N-(alquilo de CrC ); B y D son independientemente H, Ar; alquilo de cadena recta o ramificada de C-i-Cß o alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C6 sustituidos con cicloalquilo de C5-C ; alquilo de cadena recta o ramificada de CrC6 o alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C6 sustituidos con cicloalquenílo de C5-C7; o alquilo de cadena recta o ramificada de C1-C3 o alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C6 sustituidos con Ar; en donde, en cada caso, uno o dos átomos de carbono de dicho alquilo o alquenilo pueden estar sustituidos con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, azufre, SO y S02 en patrones de sustitución químicamente razonables, o en donde Q es hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de CrC6 o alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C6; y T es Ar o cicloalquilo de C5-C sustituido en las posiciones 3 y 4 con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, 0-(alquilo de C?-C ), 0-(alquenilo de C -C4) y carbonilo; Ar se selecciona del grupo que consiste de 1 -naftilo, 2-naftilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienílo, 2-piridilo, 3-pirídilo, 4-píridilo y fenílo, sistemas de anillo heterocíclico monocíclicos y bicíclicos con tamaños individuales de anillo de 5 o 6, que contienen en uno o ambos anillos un total de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde Ar puede contener 1-3 suctituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, hídroximetilo, nitro, CF3, trifluorometoxí, alquilo de cadena recta o ramificada de CrC6, alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C6, O-(alquilo de cadena recta o ramificada de C-?-C ), 0-(alquen¡lo de cadena recta o ramificada de C2-C4), O-bencilo, O-fenilo, amino, 1 ,2-metílendioxi, carbonilo y fenilo; L es hidrógeno o U; M es oxígeno o CH-U, con la condición de que si L es hidrógeno, entonces M es CH-U, o sí M es oxígeno, entonces L es U; U es hidrógeno, 0-(alquilo de cadena recta o ramificada de C-?-C ), 0-(alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C ), alquilo de cadena recta o ramificada de C1-C3, alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C5-C , cicloalquenilo de Cs-C sustituido con alquilo de cadena recta o ramificada de C1-C1 o alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C4, (alquilo de C1-C4 o alquenilo de C2-C4)-Ar o Ar; J es hidrógeno, alquilo de Ci o C2, o bencilo; K es alquilo de cadena recta o ramificada de C1-C4, bencilo o ciciohexilmetilo; o J y K se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que puede contener un O, S, SO o S02 sustituido en el mismo; n es 0-3; y dicho derivado de ácido pipecólíco tiene una afinidad por inmunofilinas de tipo FKBP; para preparar un medicamento para tratar un trastorno de la vista, mejorar la vista, tratar el deterioro de memoria o incrementar el rendimiento de memoria en un animal. 2.- El uso de un derivado de ácido pipecólico de molécula pequeña de fórmula II: o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es O, NH, o N-(alquilo de C1-C4); B es hidrógeno, CHL-Ar, alquilo de cadena recta o ramificada de C?-Cß, alquenilo de cadena recta o ramificada de C -C6, cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C7, alquilo de C?-C6 o alquenilo de C2-Cd sustituidos con Ar, o en donde L y Q son independientemente hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de Ci-Cd o alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-Cß; y T es Ar o ciciohexilo de Cs-C sustituido en las posiciones 3 y 4 con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, 0-(alquilo de C1-C4), O-(alquenilo de C2-C4) y carbonilo; Ar se selecciona del grupo que consiste de 1 -naftilo, 2-naftilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo que tiene 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, CF3, alquilo de cadena recta o ramificada de C1-C6, alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-Cß, 0-(alquilo de cadena recta o ramificada de C1-C4), 0-(alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C4), 0-bencilo, O-fenilo, amino y fenilo; D es hidrógeno o U; E es oxígeno o CH-U, con la condición de que si D es hidrógeno, entonces E es CH-U, o si E es oxígeno, entonces D es U; U es hidrógeno, 0-(alquilo de cadena recta o ramificada de C1-C4), 0-(alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C4), alquilo de cadena recta o ramificada de Ci-Ce, alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-Cß, cicloalquilo de Cs-C , cicloalquenilo de Cs-C sustituido con alquilo de cadena recta o ramificada de C1-C4 o alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C4, 2-indolilo, 3-indolilo, (alquilo de C1-C4 o alquenilo de C2-C4)-Ar o Ar; J es hidrógeno, alquilo de C1 o C2, o bencilo; K es alquilo de cadena recta o ramificada de C1-C4, bencilo o ciclohexiletilo; o J y K se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que puede contener un O, S, SO o S02 sustituido en el mismo, para preparar un j .i ? medicamento para tratar un trastorno de la vista, mejorar la vista, tratar el deterioro de memoria o incrementar el rendimiento de memoria en un animal.
3.- El uso de un derivado de ácido pipecólico de molécula pequeña de fórmula lll: o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 2; D es fenilo, metoxi, 2-furilo o 3,4,5-trimetoxifenilo; y B es bencilo, 3-fenilpropilo, 4-(4-metoxifenil)butilo, 4-fenilbutilo, fenetilo, 3-cíclohexilpropilo, 4-ciclohexilbutilo, 3-ciclopentilpropilo, 4-cíclohexilbutilo, 3-fenoxibencilo, 3-(3-indolil)propilo o 4-(4-metoxifenil)butilo; con la condición de que: cuando D sea fepilo, entonces B es bencilo, 3-fenilpropilo, 4-(4-metoxifenil)butilo, 4-fenilbutilo, fenetilo o 4-ciclohexilbutilo; cuando D sea metoxi, entonces B es bencilo, 4-ciclohexilbutilo, 3-ciclohexilpropilo o 3-ciclopentilpropilo; cuando D sea 2-furilo, entonces B es bencilo; y cuando D sea 3,4,5-trimetoxifenilo, entonceis B es 4-ciclohexilbutilo, 3-fenoxibencilo, 4-fenilbutilo, 3-(3-indolil)propilo o 4-(4-metoxifenil)butilo; para preparar un medicamento para tratar un trastorno de la vista, mejorar la vista, tratar el deterioro de memoria o incrementar el rendimiento de memoria en un animal.
4.- El uso de un derivado de ácido pipecólico de molécula pequeña de fórmula IV: o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: 10 V es C, N o S; J y K, tomados juntos con V y el átomo de carbono al cual • están unidos respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5-7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados (incluyendo V como se definió arriba) del grupo que consiste de O, S, SO, S02, N, NH y NR; R es alquilo de cadena recta o ramificada de C 15 Cg, alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C9, cicloalquílo de C3-C9, cicloalquenilo de C5-C , o Ar-i, en donde R no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, haloalquílo, carbonilo, carboxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena recta o ramificada de C-?-C6) alquenilo de 20 cadena recta o ramificada de C2-C6, alcoxi de CrC , alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, tioalquilo, alquiltio, sulfhidrílo, amino, alquilamíno, aminoalquilo, aminocarboxílo y Ar2; An y Ar2 son independientemente un anillo aromático, carbocíclico o heterocíclico, mono-, b¡- o tricíclíco; en donde el tamaño individual del anillo es de 5-8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N y S; A, B, D, L, M y m son como se define arriba en la reivindicación 1; y dicho derivado de ácido pipecólico tiene una afinidad por inmunofilinas de tipo FKBP; para preparar un medicamento para tratar un trastorno de la vista, mejorar la vista, tratar el deterioro de memoria o incrementar el rendimiento de memoria en un animal.
5.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el derivado de ácido pipecólico de molécula pequeña se provee en combinación con una cantidad efectiva de uno o más factores útiles en el tratamiento de trastornos de la vista, el mejoramiento de la vista, el tratamiento de deterioro de la memoria o el incremento del rendimiento de la memoria en un animal.
6.- El uso de conformidad con la reivindicación 5, en donde el factor (uno o más) se selecciona del grupo que consiste de inmunosupresores para el tratamiento de trastornos autoinmunes, inflamatorios y mediados inmunológicamente; agentes de cicatrización de heridas para tratar heridas ocasionadas por lesión o cirugía; medicamentos contra glaucoma para el tratamiento de presión intraocular anormalmente elevada; factores neurotróficos y factores de crecimiento para tratar trastornos neurodegenerativos o para estimular el crecimiento de neurita; compuestos efectivos para limitar o prevenir hemorragia o neovascularización en el tratami€'nto de degeneración macular; y antioxídantes para tratar daño oxidativo a los tejidos del ojo. '*bAt*tt*
7.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende: (i) una cantidad efectiva de un derivado de ácido pipecólico de molécula pequeña para tratar un trastorno de la vista, mejorar la vista, tratar el deterioro de memoria o incrementar el rendimiento de memoria en un animal, en donde el derivado de ácido pipecólico de molécula pequeña es un compuesto de fórmula I: o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es CH2, O, NH, o N-(alquilo de C1-C4); B y D son independientemente Ar; alquilo de cadena recta o ramificada de d-Cß o alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C6 sustituidos con cicloalquilo de C5-C7; alquilo de .cadena recta o ramificada de Ci-Ce o alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C6 sustituidos con cicloalquenilo de C5-C7; o alquilo de cadena recta o ramificada de Ci-Cd o alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-Cd sustituidos con Ar; en donde, en cada caso, uno o dos átomos de carbono de dicho alquilo o alquenilo pueden estar sustituidos con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, azufre, SO y S02 en patrones de sustitución químicamente razonables, o en donde Q es hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de Ci-Cß o alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C6; y T es Ar o cicloalquílo de C5-C sustituido en las posiciones 3 y 4 con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, 0-(alquilo de C1-C4), 0-(alquenilo de C2-C4) y carbonílo; Ar se selecciona del grupo que consiste de 1 -naftilo, 2-naftilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienílo, 3-tíenílo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, sistemas de anillo heterocíclico monocíclicos y bicíclicos con tamaños individuales de anillo de 5 o 6, que contienen en uno o ambos anillos un total de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde Ar contiene 1-3 sustítuyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hídroxi, hidroximetilo, nitro, CF3, trifluorometoxi, alquilo de cadena recta o ramificada de C-i-Cß, alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C6, 0-(alquilo de cadena recta o ramificada de C-?-C4), 0-(alquen¡lo de cadena recta o ramificada de C2-C4), O-bencilo, O-fenilo, amino, 1 ,2-metilendíoxi, carbonilo y fenílo; L es hidrógeno o U; M es oxígeno o CH-U, con la condición de que si L es hidrógeno, entonces M es CH-U, o si M es oxígeno, entonces L es U; U es hidrógeno, 0-(alquilo de cadena recta o ramificada de CrC ), O-(alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C4), alquilo de cadena recta o ramificada de Ci-Cß, alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-Cß, cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C7 sustituido con alquilo de cadena recta o ramificada de C1-C4 o alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C4, (alquilo de C1-C4 o alquenilo de C2- 5 C )-Ar o Ar; J es hidrógeno, alquilo de C1 o C2, o bencilo; K es alquilo de cadena recta o ramificada de C1-C4, bencilo o ciciohexilmetilo; o J y K se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que puede estar sustituido con oxígeno, azufre, SO o S02; n es 0-3; y dicho derivado de ácido pipecólico tiene una afinidad por inmunofilinas de tipo FKBP; y (ii) un 10 vehículo farmacéuticamente aceptable. •
8.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende: (i) una cantidad efectiva de un derivado de ácido pipecólico de molécula pequeña para tratar un trastorno de la vista, mejorar la vista, tratar el deterioro de memoria o incrementar el rendimiento de memoria en un animal, 15 en donde el derivado de ácido pipecólico de molécula pequeña es un compuesto de fórmula II: o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es O, NH, o N-(alquilo de C1-C4); B es hidrógeno, CHL-Ar, alquilo de cadena recta o ramificada de C-i-Cd, alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C5-C , cicloalquenilo de C5-C , alquilo de C-i-Cß o alquenilo de C2-C6 sustituidos con Ar, o en donde L y Q son independientemente hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de Ci-Cß o alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C6¡ y T es Ar o cíclohexilo de C5-C7 sustituido en las posiciones 3 y 4 con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, O-(alquilo de C?-C4), 0-(alquenilo de C2-C ) y carbonilo; Ar se selecciona del grupo que consiste de- 1 -naftilo, 2-naftilo, 2-furílo, 3-furilo, 2-tienílo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-píridilo y fenilo que tiene 1-3 sustítuyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxí, nitro, CF3, alquilo de cadena recta o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C6, 0-(alquílo de cadena recta o ramificada de C1-C4), 0-(alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C4), O-bencilo, O-fenilo, amino y fenilo; D es hidrógeno o U; E es oxígeno o CH-U, con la condición de que sí D es hidrógeno, entonces E es CH-U, o si E es oxígeno, entonces D es U; U es hidrógeno, 0-(alquilo de cadena recta o ramificada de C1-C4), 0-(alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C4), alquilo de cadena recta o ramificada de Ci-Cd, alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C6, cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de Cs-C sustituido con alquilo de cadena recta o ramificada de C1-C4 o alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C4, 2-indolilo, 3-indolilo, (alquilo de C1-C4 o alquenilo de C2-C4)-Ar o Ar; J es hidrógeno, alquilo de C1 o C2, o bencilo; K es alquilo de cadena recta o ramificada de C1-C4, bencilo o ciclohexiletilo; o J y K se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que puede estar sustituidlo con oxígeno, azufre, SO o S02; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende: (i) una cantidad efectiva de un derivado de ácido pipecólico de molécula pequeña para tratar un trastorno de la vista, mejorar la vista, tratar el deterioro de memoria o incrementar el rendimiento de memoria en un animal, en donde el derivado de ácido pipecólico de molécula pequeña es un compuesto de fórmula lll: Ah o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 2; D es fenilo, metoxi, 2-furilo o 3,4,5-trimetoxifenilo; y B es bencilo, 3-fenilpropilo, 4-(4-metoxifenil)butílo, 4-fenilbutílo, fenetilo, 3-ciclohexiipropilo, 4-ciclohexilbutilo, 3-ciclopentilpropilo, 4-ciclohexilbutilo, 3-fenoxibencilo, 3-(3-indolíl)propilo o 4-(4-metoxifenil)butilo; con la condición de que: cuando D sea fenilo, entonces B es bencilo, 3-fenilpropilo, 4-(4-metoxifenil)butilo, 4-fenilbutilo, fenetilo o 4-ciclohexílbutilo; cuando D sea metoxi, entonces B es bencilo, 4-ciclohexilbutilo, 3-ciclohexilpropilo o 3-ciclopentilpropilo; cuando D sea 2-furilo, entonces B es bencilo; y cuando D sea 3,4,5-trimetoxifenílo, entonces B es 4-ciclohexilbutílo, 3-fenoxi bencilo, 4-fenilbutilo, 3-(3-indolil)propilo o 4-(4-metoxifeníl)butilo; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende: (i) una cantidad efectiva de un derivado de ácido pipecólico de molécula pequeña para tratar un trastorno de la vista, mejorar la vista, tratar el deterioro de memoria o incrementar el rendimiento de memoria en un animal, en donde el derivado de ácido pipecólico de molécula pequeña es un compuesto de fórmula IV: ^^^^^ áj^i o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: V es C, N o S; J y K, tomados juntos con V y el átomo de carbono al cual están unidos respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5-7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos (incluyendo V como se definió arriba) seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, SO2, N, NH y NR; R es alquilo de cadena recta o ramificada de C Cg, alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-Cg, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C , o Ar-i, en donde R no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, haloalquílo, carbonilo, carboxi, hídroxi, nitro, trifluorometílo, alquilo de cadena recta o ramificada de C-i-Cß, alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C6, alcoxi de C1-C4, alqueníloxi de C2-C , fenoxi, benciloxi, tioalquilo, alquiltio, sulfhidrílo, amíno, alquilamino, aminoalquilo, aminocarboxílo y Ar2; An y Ar2 son independientemente un anillo aromático, carbocíclico o heterocíclico, mono-, bi- o trícíclico; en donde el tamaño individual del anillo es de 5-8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N y S; A, B, D, L, M y m son como se define arriba en la reivindicación 7; y (¡i) un vehículo farmacéuticamente aceptable. ^,.í — . li-^-T-iMi'
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