MXPA01001672A - Acidos carboxilicos e isosteros de compuestos de anillo heteroatomos para desordenes de memoria y vista. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a usos y composiciones nuevas de acido carboxilico o isostero de un compuesto de anillo heterociclico que tiene dos o mas heteroatomos dentro del anillo heterociclico y donde el anillo heterociclico tiene al menos un sustituyente unido al mismo, el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de un diqueto, una sulfonamida, una urea, un carbamato, y derivados sustituidos de los mismos para tratar un desorden de la vista o mejorar la vista o tratar la perdida de memoria o aumentar el desempeno de memoria en un animal.

Description

ÁCIDOS CARBOXÍLICOS E ISÓSTEROS DE COMPUESTOS DE ANILLO HETEROCÍCLICO QUE TIENEN MÚLTIPLES HETEROÁTOMOS PARA DESÓRDENES DE MEMORIA Y VISTA ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN 1 . Campo de la Invención Esta invención se refiere a métodos y composiciones farmacéuticas para tratar la pérdida de la vista, prevenir la degeneración de la vista, y promover la regeneración de la vista ("neopsis") utilizando derivados de molécula pequeños, de bajo peso molecular. 2. Descripción del Arte Relacionado El sistema visual se compone de los ojos, anexo ocular y las vías ópticas. La disfunción del sistema visual puede dirigirse a la pérdida visual permanente o temporal, es decir, una desviación de lo normal en uno o más funciones del ojo. La pérdida visual se manifiesta por sí misma en diversas maneras e incluye un amplio rango de disfunciones y trastornos visuales. Sin limitación , estas disfunciones y trastornos incluyen la pérdida total o parcial de la vista , la necesidad de corrección de agudeza visual para objetos cercanos y lejos, pérdida del campo visual, movilidad ocular deteriorada sin diplopía (doble vista), percepción de color oblicua o deteriorada, adaptación limitada a la luz y oscuridad, ajuste reducido, deformación metamorfopsica, vista inocular deteriorada, paresia de ajuste, iridoplegía, entropión, ectroprión, epífora, lagoftalmía, y cicatrización. Ver Pjysicians' Desk Reference (PDR) for Ophthalmology, 16ava Edición, 6:47 (1988). El sistema visual puede afectarse adversamente por diversos desórdenes, enfermedades, lesiones, y complicaciones oftalmológicas, que incluyen, sin limitación, desórdenes genéticos; [desórdenes no genéticos]; desórdenes asociados con envejecimiento o enfermedades degenerativas; desórdenes correlacionados a lesión física al ojo, cabeza, y otras partes del cuerpo que se dan como resultado de fuerzas externas; desórdenes que se dan como resultado de factores ambientales; desórdenes que se dan como resultado de un amplio rango de enfermedades; y combinaciones de cualquiera de los de arriba. El sistema visual es un sistema complejo compuesto de numerosos componentes. La pérdida visual puede incluir el sistema visual entero, cualquier componente, o cualquier combinación de los componentes, dependiendo de la naturaleza precisa de las circunstancias. El ojo se compone de un vidrio óptico, que se suspende en las zónulas de Zinn y se enfoca por el cuerpo ciliar. El cuerpo ciliar también secreta humor acuoso, que llena la cámara posterior, pasa a través de la pupila hacia la cámara anterior, después se filtra principalmente por vía del canal de Schlemm. La iris regula la cantidad de luz que entra al ojo al ajustar el tamaño de su abertura central, la pupila. Una imagen visual se enfoca en la retina, la fóvea central siendo el área retinal de la agudeza visual más severa. La conjuntiva es la membrana mucosa que alinea los párpados y el globo ocular, y termina abruptamente en la limbus conjunctivae, el borde de la conjuntiva sobrepone la córnea. La córnea es la porción anterior transparente clara , del revestimiento fibroso del ojo; y es importante en la refracción de luz y se cubre de un epitelio que difiere en varios aspectos del epitelio conjuntival. La retina es la porción sensible a la luz más íntima del ojo, que contiene dos tipos de fotorreceptores, conos, que son responsables para la vista del color en luz brillante, y barras, que son esenciales para la vista en luz opaca pero no perciben los colores. Después de que la luz pasa a través de la córnea, el sistema de vidrio óptico, y el humor vitreo, entra a la retina desde el interior; es decir, pasa a través de las células ganglionares y fibras nerviosas, las capas plexiformes internas y externas, las capas nucleares internas y externas, y las membranas de limitación internas y externas antes de que alcance finalmente la capa de los fotorreceptores localizados cerca del exterior de la retina, justo dentro de la capa de epitelio de pigmento más al exterior. Las células de la capa de epitelio de pigmento actúan como una barrera anatómica para líquidos y sustancias que se localizan fuera del ojo, formando la barrera de "retina sanguínea", y proporcionan alimentación, oxígeno, una fuente de sustancias funcionalmente útiles como vitamina A, y fagocitosis de productos de descomposición para células fotorreceptoras. No existe una conexión anatómica entre el epitelio de pigmento y la capa del fotorreceptor, permitiendo la separación de las capas en algunas situaciones patológicas. Cuando las barras o conos se excitan por la luz, las señales se transmiten a través de las neuronas sucesivas en la retina por sí misma, en las fibras nerviosas ópticas, y por último en la corteza cerebral. Tanto las barras como los conos contienen moléculas que descomponen o exponen a la luz y, en el proceso, excitan las fibras nerviosas que se conducen del ojo. La molécula en barras es rodopsina. Las tres moléculas sensibles a la luz en conos, se llaman colectivamente yodopsina, tienen composiciones sólo ligeramente diferentes de aquella de rodopsina y se excitan máximamente por luz roja, azul, o verde, respectivamente. Ni las barras ni los conos generan potenciales de acción. Preferentemente, la hiperpolarización de membrana inducida por luz generada en el exterior, el segmento fotosensitivo de una célula de cono o barra se transmite desde el segmento exterior a través del segmento interno al cuerpo sináptico por conducción directa del voltaje eléctrico por sí mismo, un proceso llamado conducción electrotónica. En el cuerpo sináptico, el potencial de membrana controla la liberación de un molécula transmisora desconocida. En luz baja, las membranas celulares de barra y cono se despolarizan y la velocidad de liberación transmisora es mayor. La hiperpolarización inducida por luz origina una detrimento marcado en la liberación de moléculas transmisoras. Las transmisoras liberadas por las células de barra y cono inducen señales en las neuronas bipolares y células horizontales. Las señales en ambas células se transmiten también por conducción electrotónica y no por potencial de acción. Las neuronas bipolares de barra se conectan con tanto como 50 células de barra, mientras las células bipolares difusas y enanas se conectan con uno o varias células de cono. Un célula bipolar despolarizante se estimula cuando sus conos o barras conectadas se exponen a la luz. La liberación de moléculas transmisoras inhibe la célula bipolar despolarizante. Por consiguiente, en la oscuridad, cuando las barras y conos secretan grandes cantidades de moléculas transmisoras, las células bipolares depolarizantes se inhiben . En la luz, el detrimento en la liberación de moléculas transmisoras de las barras y conos reduce la inhibición de la célula bipolar, permitiendo que llegue a excitarse. En esta manera, tanto las señales positivas como negativas pueden transmitirse a través de células bipolares diferentes de las barras y conos a las células ganglionares y amacrinas. Como su nombre lo señala, las células horizontales se proyectan horizontalmente en la retina, donde pueden sinapsarse con barras y conos, otras células horizontales, o una combinación de tipos de célula. La función de las células horizontales no es clara, a pesar de que se ha postulado algún un mecanismo en la convergencia de señales fotorreceptoras. Todos los tipos de células bipolares se conectan con las células ganglionares, que son de dos tipos primarios. Las células ganglionares tipo A se conectan predominantemente con células bipolares de barra, mientras las células ganglionares tipo B se conectan predominantemente con las células bipolares difusas y enanas. Aparece que las células ganglionares tipo A son sensitivas al contraste, intensidad de luz, y percepción de movimiento, mientras las células ganglionares tipo B aparecen más concernidas con vista del color y agudeza visual. Como las células horizontales, las células amacrinas se sinapsan horizontalmente con diversas a varias otras células, en este caso células bipolares, células ganglionares, y otras células amacrinas. La función de células amacrinas tampoco es clara. Los axones de células ganglionares llevan señales en la capa de fibra nerviosa del ojo, donde los axones convergen en las fibras que convergen además en el disco óptico, donde salen del ojo como el nervio óptico. Las células ganglionares transmiten sus señales a través de las fibras nerviosas ópticas al cerebro en la forma de potenciales de acción. Estas células, aún cuando no se estimulan , transmiten impulsos de nervio continuos en un promedio, velocidad de línea de base de aproximadamente 5 por segundo. La señal visual se sobrepone en este nivel de línea de base de estimulación de célula ganglionar. Puede ser ya sea una señal excitatoria, con el número de impulsos que se incrementa arriba de la velocidad de línea de base, o una señal inhibitoria, con el número de impulsos nerviosos que se reduce bajo la velocidad de línea de base. Como parte del sistema nervioso central, el ojo es en algunas maneras una extensión del cerebro; como tal, tiene una capacidad limitada de regeneración. Esta capacidad limitada de regeneración además complica la labor de reto de mejorar la vista, resolver la disfunción del sistema visual, y/o tratar o prevenir los desórdenes oftalmológicos. Muchos desórdenes del ojo, tales como lesión fótica retinal, lesión del ojo inducida por isquemia retinal, degeneración macular relacionada a la edad, enfermedades del ojo inducidas por radical libre, así como también otros numerosos desórdenes, se consideran ser completamente intratables. Otros desórdenes oftalmológicos, por ejemplo , desórdenes que originan la pérdida visual permanente, se corrigen solamente por el uso de dispositivos y/o cirugía oftálmica, con grados de éxito variables.

Los medicamentos inmunosupresores FK506, rapamicina, y ciclosporina se conocen bien como inmunosupresores específicos de célula T potentes, y son eficaces contra la autoinmunidad, transplante o rechazo de transplante, inflamación, respuestas alérgicas, otras enfermedades autoinmunes o mediadas por inmune, y enfermedades infecciosas. Se ha descrito que la aplicación de Ciclosporina, FK-506, Rapamicina, Buspirona, Espiperona, y/o sus derivados son eficaces en el tratamiento de algunos desórdenes oftalmológicos de estos tipos. Se sabe que diversos desórdenes oftalmológicos o problemas de la vista se asocian con actividades autoinmunes e inmunológicamente mediadas; en consecuencia, se espera que los compuestos inmunomoduladores demuestren la eficacia para tratar aquellos tipos de desórdenes oftalmológicos o problemas de la vista. Los efectos de FK506, Rapamicina, y agentes relacionados en el tratamiento de desórdenes oftalmológicos se describen en diversas patentes de E. U. (Goulet eí al. , Patente de E.U . No. 5, 332, 248; Mochizuki eí al. , Patente de E.U. No . 5, 514,686; Luly eí al. , Patente de E.U. No. 5,457, 1 1 1 ; Russo eí al. , Patente de E. U. No. 5,441 ,937; Kulkarni, Patente de E.U. No. 5,387,589; Asakura eí al., Patente de E.U . No. 5,368,865; Goulet eí al. , Patente de E. U. No. 5,258, 389; Armistead eí al. , Patente de E.U. No. 5, 192,773; Goulet eí al. , Patente de E. U. No. 5, 189,042; y Fehr, Patente de E.U. No. 5,01 1 ,844). Estas patentes reivindican compuestos relacionados de Rapamicina o FK506 y describen el uso conocido de compuestos relacionadas de Rapamicina o FK506 en el tratamiento de desórdenes oftalmológicos en asociación con los efectos inmunosupresores conocidos de FK506 y Rapamicina. Los compuestos descritos en estas patentes son relativamente grandes. Además, las patentes citadas se relacionan a los compuestos inmunomoduladores limitados para autoinmunidad de tratamiento o enfermedades relacionadas, o enfermedades inmunológicamente mediadas, para las cuales la eficacia de FK506 y Rapamicina es bien conocida. Otras patentes de E. U. describen el uso de ciclosporina, Espiperona, Buspirona, sus derivados, y otros compuestos inmunosupresores para utilizarse en el tratamiento de enfermedades oftalmológicas (Sharpe eí al. , Patente de E.U. No. 5,703,088; Sharpe eí al. , Patente de E.U. No. 5,693,645; Sullivan, Patente de E.U . No. 5,688,765; Sullivan , Patente de E. U . No. 5,620,921 ; Sharpe eí al, Patente de E.U. No.5, 574, 041 ; Eberle, Patente de E. U. No. 5,284,826; Sharpe eí al., Patente de E.U. No. 5,244,902; Chiou eí al. , Patentes de E. U. Nos. 5 , 1 98,454 y 5, 194,434; y Kaswan, Patente de E.U . No. 4,839,342). Estas patentes también se relacionan a compuestos útiles para tratar las enfermedades autoinmunes y citan el uso conocido de ciclosporina, Espiperona, Buspirona, sus derivados, y otros compuestos inmunosupresores para tratar inflamación ocular y otras enfermedades oftalmológicas inmunológicamente mediadas. Los compuestos inmunosupresores descritos en la técnica anterior eliminan el sistema inmune, por definición, y también exhiben otros efectos secundarios tóxicos. De acuerdo con lo anterior, existe una necesidad de no inmunosupresores, compuestos de molécula pequeña , y composiciones y métodos para uso de tales compuestos, que son útiles para mejorar la vista; prevenir, tratar, y/o reparar la pérdida visual o disfunción del sistema visual; y prevenir, tratar y/o resolver los desórdenes oftalmológicos. Existen también un número de patentes en compuestos no inmunosupresores que describen métodos de uso para permitir o promover la cicatrización de lesión (ya sea de lesión o cirugía); controlar la presión intraocular (que con frecuencia se da como resultado de un glaucoma); controlar los desórdenes del ojo neurodegenerativos, incluyendo daño o lesión a las neuronas retínales, daño o lesión a células ganglionares retínales, y degeneración macular; estimular la excrecencia de neurita; prevenir o reducir el daño oxidativo originado por radicales libres; y tratar el suministro de oxígeno y nutriente deteriorado, así como también la remoción de desperdicio deteriorado, que se da como resultado del flujo sanguíneo bajo. Estas sustancias no inmunosupresoras recaen en una de dos categorías generales: moléculas que ocurren naturalmente, tales como proteínas, glicoproteínas, péptidos, hormonas, y factores de crecimiento; y moléculas sintéticas. Dentro del grupo de moléculas no inmunosupresoras que ocurren naturalmente, diversas hormonas, factores de crecimiento, y moléculas de señalización se han patentado para utilizarse como suplementos para cantidades que ocurren naturalmente de tales moléculas, así como también para tener como objetivo células específicas donde la molécula particular no ocurre naturalmente en un individuo maduro. Estas patentes generalmente reivindican métodos de uso para reducir o prevenir los síntomas de enfermedad ocular, o restar o regresar la pérdida de vista. Específicamente, Louis eí al. , Patentes de E.U. Nos. 5,736,516 y 5,641 ,749, describen el uso de un factor neurotrófico derivado de iínea celular glial (GDNF) para detener o reg resar la degeneración de neuronas retínales (es decir, fotorreceptores) y células ganglionares retínales originadas por glaucoma, u otras enfermedades o lesiones retínales degenerativas o traumáticas. O' Brien, eí al. , Patente de E.U. Nos, 5,714,459 y 5,700,909, describen el uso de una glicoproteína, Saposina, y sus derivados para estimular la excreciencia de neurita e incrementar la mielinación. Para detener o regresar la degeneración de neuronas retínales, Labial eí al. , Patente de E. U. No. 5,667,968, describe el uso de una variedad de proteínas neurotróficas, que incluyen el factor neurotrófico derivado de cerebro, factor neurotrófico ciliar, neurotrofina-3 o neurotrofina-4, factores de crecimiento de fibroblasto básico o acídico, interleuquina , factor-a de necrosis tumoral, factor-2 de crecimiento similar a insulina y otros factores de crecimiento. Wong eí al.. Patente de E. U. No. 5,632,984, describe el uso de interferones, especialmente interferón a-2a, para tratar los síntomas de degeneración macular al reducir la hemorragia y limitar la neovascularización . Finalmente, Wallace eí al. , Patente de E. U. No. 5,441 ,937, describe el uso de un factor neurotrófico derivado de pulmón (NTF) para mantener la funcionalidad de células neuronales parasimpatéticas y ganglionares ciliares. Una característica clave de factores derivados de líneas celulares específicas es su localización para líneas celulares específicas o tejidos; los tratamiento sistémico con estas moléculas podrían correr un riesgo sustancial de efectos no propuestos, y potencialmente dañinos, en líneas celulares donde los genes que codifican estas moléculas se encuentran inactivos. Similarmente, las hormonas y factores de crecimiento con frecuencia activan un gran número de genes en varias líneas celulares; otra vez, la aplicación no localizada de estas moléculas podría correr un riesgo sustancial de provocar una respuesta inapropiada, y potencialmente dañina . Dentro de la categoría de moléculas sintéticas, la mayoría de los compuestos patentados son ?nmunosupresores y describen los usos en el tratamiento de respuestas inflamatorias, autoinmunes, y alérgicas, como se trata arriba. Otros pocos son no inmunosupresores y reivindican la habilidad para tratar la degeneración celular, y en algunos casos promover la regeneración celular, más seguido en el contexto de sus propiedades antioxidantes. Específicamente, Tso eí al. , Patente de E. U. No. 5,527, 533, describe el uso de astaxantina, un antioxidante de carotenoide, para prevenir o reducir el daño de fotorreceptor que se da como resultado de la presencia de radicales libres. Similarmente, Babcock eí al., Patente de E. U. No . 5,252, 319, describe el uso de aminoesteroides antioxidantes para tratar la enfermedad y lesión del ojo, al incrementar la resistencia a daño oxidativo. Freeman, Patente de E.U. No. 5,468,752, describe el uso de las fosfonilmetoxialquilcitosinas antivirales para reducir la presión intraocular incrementada anormalmente. Hamilton y Steiner describen en la Patente de E. U. No. 5,614,547 compuestos nuevos de carboxilato de pirrolidina que se unen a la ?nmunofilina FKBP12 y estimulan el crecimiento del nervio, pero que carecen de efectos inmunosupresores. Inesperadamente, se ha descubierto que estos compuestos no inmunosupresores promueven las mejoras en la vista y resuelven desórdenes oftalmológicos. Todavía su estructura de molécula pequeña nueva y propiedades no inmunosupresoras los diferencian de FK506 y los compuestos inmunosupresores relacionados encontrados en la técnica anterior. Además, estos compuestos pueden diferenciarse de los compuestos no inmunosupresores utilizados para tratar los desórdenes de la vista por sus estructuras de molécula pequeña nueva y sus faltas en general, de efectos sistémicos. Las hormonas que ocurren naturalmente, factores de crecimiento, citoquinas, y moléculas de señalización son generalmente multifuncionales y activan varios genes en diversas líneas celulares. Los compuestos presentes de esta manera, no evitan los efectos secundarios inesperados, y potencialmente dañinos, de uso sistémico. Similarmente, los compuestos presentes también evitan los efectos secundarios potenciales inesperados de la introducción de moléculas específicas de línea celular en otras líneas celulares donde no ocurren naturalmente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al descubrimiento sorprendente de que los ácidos carboxílicos e isósteros de compuestos de anillo heterocíclico que tienen múltiples heteroátomos (es decir, dos o más) dentro del anillo heterocíclico y sus derivados que tienen N-diquetos enlazados, sulfonamidas, ureas y carbamatos anexos a la presente pueden ser útiles para tratar un desorden de la vista o mejorar la vista o tratar la pérdida de memoria o aumentar el desempeño de memoria en un animal. De acuerdo con lo anterior, las composiciones y métodos nuevos para utilizar ácidos carboxílicos e isósteros de compuestos de anillo heterocíclico que tienen múltiples heteroátomos (es decir, dos o más) dentro del anillo heterocíclico y sus derivados que tienen N-diquetos enlazados, sulfonamidas, ureas y carbamatos anexos a la presente se proporcionan. Una característica preferida de los compuestos de la presente invención es que no ejercen ninguna actividad inmunosupresora significativa. Las modalidades preferidas de esta invención incluyen métodos y composiciones que contienen un compuesto que tiene la fórmula ): Y- (Z)n / X N D /R-2 L l ) en donde X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C, O, S, o N, siempre que X, Y y Z no sean todos C; n es 1 -3; A se selecciona del grupo que consiste de L^ L2, L3 o L4, en donde R . y E se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo o alquilo de cadena ramificada o recta C .-C9, alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C9, arilo, heteroarilo, carbociclo y heterociclo; R2 es ácido carboxílico o un isóstero de ácido carboxílico; en donde dicho alquilo, alquenilo , alquinilo, arilo, heteroarilo , carbociclo, heterociclo o ¡sóstero de ácido carboxílico se substituye opcionalmente con uno o más agentes sustituyentes seleccionados de R3, en donde R3 es hidrógeno, hidroxi , halo , haloalquilo, tiocarbonilo, alcoxi, alquenoxi, alquilariloxi, ariloxi, arilalquiloxi, ciano, nitro, ¡mino, alquilamino, aminoaiquilo, sulfhidrilo, tioalquilo, alquiltio, sulfonilo, alquilo de cadena ramificada o recta alquinilo o alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C6, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, o CO2R4 en donde R4 es hidrógeno o alquenilo o alquilo de cadena ramificada o recta Ci-Cg; o un solvato, éster o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las modalidades especialmente preferidas de esta invención son en donde R2 se selecciona del grupo de abajo: en donde los átomos de dicha estructura de anillo pueden substituirse opcionalmente en una o más posiciones con R3, donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, alcoxi, alquenoxi, alquilariloxi, ariloxi, arilalquiioxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfhidrilo, tioalquilo, alquiltio, sulfonilo, alq uilo de cadena ramificada o recta C?-C6, alquinilo o alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C6, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, o CO2R4 en donde R4 es hidrógeno o aiquenilo o alquilo de cadena ramificada o recta C-?-C9. Otra modalidad preferida de esta invención es en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de -COOH-, -SO3H, -SO2HNR3, -PO2(R3)2, -CN, -PO3(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2, -CONH(O)R3, -CONHNHSO2R3, -COHNSO2R3, y -CONR3CN.

Breve Descripción de los Dibujos Las Figuras 1 A, B y C muestran que el GPI 1046 protege las células ganglionares retínales contra la degeneración que sigue a la isquemia retinal. La Figura 2 muestra que el GPI 1 046 previene la degeneración de axones de nervio óptico y mielina que sigue a la isquemia retinal. La Figura 3 muestra que el GPI 1046 proporciona protección moderada contra la muerte de células ganglionares retínales después de transección del nervio óptico. La Figura 4 muestra que la duración de tratamiento con GPI 1046 afecta significativamente el proceso de la degeneración axonal del nervio óptico después de la transección. La Figura 5 muestra que el tratamiento con GPI 1 046 produce un efecto mayor el axones de nervio óptico que los cuerpos de células ganglionares. La Figura 6 muestra que la duración de tratamiento con GPI 1046 por 28 días después de la transección del nervio óptico previene la degeneración de mielina en la cepa proximal.

La Figura 7 muestra que la inmunohistoquímica de FKBP-1 2 marca oligodendroglia (células de gran oscuridad con procesos fibrosos), las células que producen mielina, localizadas entre los fascículos de fibras de nervio óptico, y también algunos axones de nervio óptico. La Figura 8 muestra que el tratamiento con GPI 1046 por 28 días después de la transección de nervio óptico previene la degeneración de mielina en la cepa distal. La Figura 9 muestra que el tratamiento de 28 días con el tratamiento con GPI 1046 que comienza 8 semanas después del ataque de diabetes inducida por estreptozotocina reduce el alcance de neovascularización en la retina externa e interna y protege las neuronas en la capa nuclear interna (INL) y capa de célula ganglionar (GCL) de la degeneración.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones "Ojo" se refiere a la estructura anatómica responsable de la vista en humanos y otros humanos, y comprende las siguientes estructuras anatómicas, sin limitación: vidrio óptico, cuerpo vitreo, cuerpo ciliar, cámara posterior, cámara anterior, pupila, córnea, iris, canal de Schlemm, zónulas de Zinn , limbus, conjuntiva, coroidea, retina, vasos centrales de la retina, nervio óptico, fóvea central, mácula lútea , y esclera. "Alquilo" significa un hidrocarburo saturado de cadena ramificada o no ramificada que comprende un número designado de átomos de carbono. Por ejemplo, hidrocarburo de alquilo de cadena ramificada o recta C?-C6 que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, e incluye pero no se limita a sustituyentes tales como metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, tert-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y lo similar. También se contempla como dentro del alcance de la presente invención que "alquilo" también puede referirse a una cadena de hidrocarburo en donde cualquiera de los átomos de carbono de dicho alquilo se reemplazan opcionalmente con O, NH, S, o á?2. Por ejemplo, carbono 2 de n-pentilo puede remplazarse con O para formar propiloximetilo. "Alquenilo" significa una cadena de hidrocarburo no saturado ramificada o no ramificada que comprende un número designado de átomos de carbono. Por ejemplo, cadena de hidrocarburo de alquenilo ramificada o recta C2-C6 contiene de 2 a 6 átomos de carbono que tienen al menos un enlace doble, e incluye pero no se limita a substituyentes tales como etenilo, propenilo, iso-propenilo, butenilo, iso-butenilo, tert-butenilo, n-pentenilo, n-hexenilo, y lo similar. También se contempla como dentro del alcance de la presente invención que "alquenilo" puede también referirse a una cadena de hidrocarburo no saturado en donde cualquiera de los átomos de carbono de dicho alquenilo se reemplazan opcionalmente con O, NH , S , o S02. Por ejemplo, carbono 2 de 4-penteno puede remplazarse con O para formar (2-propeno)oximetilo. "Alcoxi" significa el grupo -OR en donde R es alquilo como se define en la presente. Preferentemente, R es una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono Arilo, heteroarilo, carbocilo, o heterociclo significa un anillo cíclico o cíclico fusionado e incluye un mono-, bi- o tricícclico, anillo carbo- o heterocíclico, en donde el anillo ya sea se sustituye o no se sustituye en una o más posición (es) con hidrógeno, hidroxi, carboniio, amino, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitrilo, isonitrilo, ¡mino, azo, diazo, sulfonilo, sulfhidrilo, sulfoxi, tio, tiocarbonilo, tiociano, formanilido, tioformamido, sulfihidrilo, halo, haloquilo, trifluorometilo, alcoxi, alquenoxi, alquilariloxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquilamino, aminoalquilo, tioalquilo, alquiltio, alquilo de cadena ramificada o recta C?-C6, alquinilo o alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C6, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo o C02R4 donde R4 es hidrógeno o alquilo de cadena ramificada o recta y porciones carbocíclicas y heterocíclicas. Las porciones carbocíclicas incluyen estructuras alicíclicas y aromáticas; en donde los tamaños de anillo individual son 5-8 miembros; en donde el anillo heterocíclico contiene 1 -4 heteroátomo(s) que se seleccionan del grupo que consiste de O, N, o S; en donde las aminas de alquilo terciarias o aromáticas se oxidizan opcionalmente a un N-oxido correspondiente. Los ejemplos de grupos alquilo útiles incluyen, sin limitación , metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, n-pentilo, 2-metil pentilo y lo similar. Los ejemplos de porciones carboxíclicas y heterocíclicas útiles incluyen, sin limitación , fenilo, bencilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluororenilo, antracenilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranuilo, benzotiofenilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolin?lo, tetrahidroquinolinilo , quinolizinilo, furilo , tiofenilo, imidazolilo, oxazoliío, benzoxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotrioazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, trizinilo, tritianilo, indolizinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tienilo, tetrahidroisoquinolinilo, cinolinilo, eftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, nafthiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, y adamantilo. "Halo" significa al menos una porción de flúor, cloro, bromo o yodo . El término "solvato, éster o sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sal, éster, o solvatos de los compuestos sujetos que poseen la actividad farmacológica deseada y que ni son biológicamente ni de otra forma indeseados. La sal, éster, o solvatos pueden formarse con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, camforato, camforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodeciisulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, gluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, naftilato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, sulfato, tiocianato, tosilato y undecanoato. La sal, éster, o solvatos base incluyen sales de amonio, sales de metal de álcali tales como sales de litio, sodio y potasio, sales de metal de tierra alcalina tales como sales de calcio y magnesio, sal con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos tales como arginina , lisina, y así sucesivamente. También , los g rupos que contienen nitrógeno básico pueden cuartenizarse con tales agentes como: 1 ) haiuros de alquilo inferior, tales como metilo, etilo, propilo, y cloruro de butilo, bromuros y yoduros; 2) sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; 3) alquilos de cadena larga tales como decilo, laurilo, miristilo y estearilo sustituidos con uno o más haluros tales como cloruro, bromuro y yoduro; y 4) haluros de arilo o aralquilo como bencilo y bromuro de fenetilo y otros. Los compuestos de esta invención pueden poseer al menos un centro asimétrico y pueden así producirse como mezclas de estereoisómeros o como enantiómeros o diaestereómeros individuales. Los estereoisómeros individuales pueden obtenerse ai usar un material de inicio ópticamente activo, al resolver una mezcla racémica o no racémica de un intermedio en algún estado apropiado de la síntesis, o por resolución del compuesto de la fórmula (I). Se entiende que los estereoisómeros individuales así como también las mezclas (racémicas y no racémicas) de esteroisómeros se comprenden por el alcance de la presente invención . El S-estereoisómero en el átomo 1 de la fórmula I es una modalidad más preferida de la invención. "Esteroisómeros" son isómeros que difieren solamente en la manera en que los átomos se instalan en espacio. "Isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular e incluye isómeros cíclicos tales como (iso) indol y otras formas isoméricas de porciones cíclicas. "Enantiómeros" son un par de esteroisómeros que son imágenes de espejo no sobreimponible de cada uno "Diaesteroisómeros" son estereoisómeros que no son imágenes de espejo de cada uno. "Mezcla racémica" significa una mezcla que contiene partes iguales de enantiómeros individuales. "Mezcla no racémica" es una mezcla que contiene partes desiguales de enantiómeros o estereoisómeros individuales. "Isósteros" son compuestos diferentes que tienen diferentes fórmulas moleculares pero exhiben las mismas propiedades o similares. Por ejemplo, tetrazola es un isóstero de ácido carboxílico debido a que imita las propiedades del ácido carboxílico aún cuando ambos tienen fórmulas moleculares muy diferentes. La tetrazola es uno de los varios posibles reemplazos isostéricos para ácido carboxílico. Otros isostéros de ácido carboxílico contemplados por la presente invención incluyen -COOH , -S03H, -SOzHNR3, -P02(R3)2, -CN , -P03(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2, -CONH (O)R3, -CONHNHSO2R3, -COHNSO2R3, y -CONR3CN. Además, los isósteros de ácido carboxílico pueden incluir heterociclos carbociclos o de 5-7 miembros que contienen cualquier combinación de CH2, O, S, o N en cualquier estado de oxidación químicamente estable, en donde cualquiera de los átomos de dicha estructura de anillo se sustituyen opcionalmente en uno o más posiciones. Las siguientes estructuras son ejemplos no limitantes de los isósteros heterocíclios o carbocíclicos preferidos contemplados por esta invención . en donde los átomos de dicha estructura de anillo pueden substituirse opcionalmente en u na o más posiciones con R3. La presente invención contempla que cuando ios sustituyentes químicos se agregan a un isóstero carboxílico entonces el compuesto inventivo retiene las propiedades de un isóstero carboxílico. La presente invención contempla que cuando un isóstero carboxílico se sustituye opclonalmente con una o más porciones que se seleccionan de R3, entonces la sustitución no puede eliminar las propiedades isostéricas del ácido carboxílico del compuesto inventivo. La presente invención contempla que la colocación de uno o más sustituyentes de R3 en un isóstero de ácido carboxílico heterocíclico o carbocíclico no deberá ser en un(os) átomo(s) que mantiene(n) o es(son) integral(es) a las propiedades isostér?cas del ácido carboxílico del compuesto inventivo si tal(es) sustituyente(s) destruirían las propiedades isostéricas del ácido carboxílico del compuesto inventivo. Otros isósteros de ácido carboxílico no ejemplificados o descritos específicamente en esta especificación también se contemplan por la presente invención. El término "tratamiento" como se utiliza en la presente cubre cualquier tratamiento de una enfermedad y/o condición en un animal, particularmente un humano, e incluye: (i) prevenir que una enfermedad y/o condición ocurra en un sujeto que puede predisponerse a la enfermedad y/o condición pero que todavía no se ha diagnosticado que la tiene, (ii) inhibir la enfermedad y/o condición , es decir, detener su desarrollo; o (iii) relevar la enfermedad y/o condición, es decir, originar la regresión de la enfermedad y/o condición . El sistema utilizado en el nombramiento de los compuestos de la presente invención se muestra abajo, utilizando un compuesto de la fórmula I como un ejemplo. Un compuesto de la presente invención , especialmente la fórmula I, en donde n es 1 , X es O, D es un enlace, R-¡ es 1 , 1 ,dimetilpropílo, y R2 es -CN, se nombra (2S)-1 -(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpentilo)-2-pirrolidinacarbonitrilo. "Aumentar el desempeño de memoria" se refiere a mejorar o incrementar la facultad mental por la que se registran, retienen o recuerdan experiencias pasadas, conocimiento, ideas, sensaciones, pensamientos o impresiones. "Pérdida de la memoria" se refiere a un registro mental, retención o recuerdo reducido de experiencias pasadas, conocimiento, ideas, sensaciones, pensamientos o impresiones. La pérdida de memoria puede afectar la retención de información a largo y corto plazo, facilidad con relaciones espaciales, estrategias de memoria (ejercicio instructivo), y producción y recuperación verbal. Las causas comunes de pérdida de la memoria son la edad, trauma cerebral severo, anoxia o isquemia cerebral, enfermedades alcohólicas nutricionales, e intoxicaciones por medicamentos. Los ejemplos de pérdida de memoria incluyen, sin limitación, falta de memoria benigna , amnesia y cualquier desorden en el que la deficiencia de memoria se presenta, tal como psicosis amnésica de Korsakoff's, y desórdenes de aprendizaje y demencia. "Factores neopsicos" o "neopsicos" se refiere a compuestos útiles en el tratamiento de pérdida de la vista, prevención de degeneración de la vista, o promoción de la regeneración de la vista. "Neopsis" se refiere al proceso de tratamiento de pérdida de vista, prevención de degeneración de la vista, o promoción de la regeneración de la vista.

"Oftalmológico" se refiere a cualquiera acerca o concerniente al ojo, sin limitación, y se utiliza intercambiablemente con "ocular", "oftálmico", "oftalmológico", y otros de tales términos, sin limitación. "Prevención de la degeneración de la vista" se refiere a la habilidad para prevenir la degeneración de la vista en pacientes recientemente diagnosticados como teniendo una enfermedad degenerativa que afecta la vista, o en riesgo de desarrollar una nueva enfermedad degenerativa que afecte la vista, y para prevenir además la degeneración de la vista en pacientes que sufren ya o tienen síntomas de una enfermedad degenerativa que afecta la vista. "Promoción de la regeneración de la vista" se refiere para mantener, mejorar, estimular o acelerar la recuperación de, o revitalización de uno o más componentes del sistema visual en una manera que mejore o aumente la vista, ya sea en la presencia o ausencia de cualquier desorden , enfermedad, o lesión oftalmológica. "Tratamiento" se refiere a: (i) prevenir que una enfermedad y/o condición ocurra en un sujeto que puede predisponerse a la enfermedad y/o condición pero que todavía no se ha diagnosticado que la tiene, (ii) inhibir la enfermedad y/o condición , es decir, detener su desarrollo; o (¡íi) relevar la enfermedad y/o condición , es decir, originar la regresión de la enfermedad y/o condición. "Vista" se refiere a la habilidad de humanos y otros animales para procesar imágenes, y se utiliza intercambiablemente con "visión", "que ve", y otros términos, sin limitación. "Desorden de la vista" se refiere a cualquier desorden que afecta o incluye la vista, incluyendo sin limitación la pérdida visual, desórdenes orbitales, desórdenes del aparato lagrimal, desórdenes de los párpados, desórdenes de la conjuntiva, desordenes de la córnea, cataratas, desórdenes del tracto de úvea, desórdenes de la retina, desórdenes del nervio óptico o vías ópticas, desórdenes y enfermedades del ojo inducidas por radical libre, desórdenes y enfermedades del ojo inmunológicamente mediadas, lesiones de ojo, y síntomas y complicaciones de enfermedades del ojo, desorden del ojo, o lesión del ojo. "Pérdida de la vista" se refiere a cualquier disfunción en la vista incluyendo sin limitación trastornos o disminución en la vista (por ejemplo, binocular, central, indirecta, crepuscular), agudeza visual para objetos cercanos y lejanos, campo visual, movilidad ocular, percepción del color, adaptación a la luz y oscuridad, ajuste, refracción, y lagrimeo. Ver Physician's Desk Reference (PDR) for Ophtalmology, 1 6a a Edición, 6:47 (1988).

Métodos de la Presente Invención La presente invención se refiere a un método de tratamiento de un desorden de la vista, mejoramiento de la vista, tratamiento de pérdida de la memoria, o incremento del desempeño de memoria en un animal, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado.

Los métodos inventivos son particularmente útiles para tratar diversos desórdenes del ojo que incluyen pero no se limitan a desórdenes, enfermedades, lesiones, y complicaciones visuales, desórdenes genéticos; desórdenes asociados con envejecimiento o enfermedades degenerativas de la vista; desórdenes de la vista que se correlacionan a una lesión física al ojo, cabeza, u otras partes del cuerpo que dan como resultado de fuerzas externas; desórdenes de la vista que dan como resultado de factores ambientales; desórdenes de la vista que dan como resultado de un amplio rango de enfermedades; y combinaciones de cualquiera de los de arriba. En particular, las composiciones y métodos de la presente invención son útiles para mejorar la vista, o corregir, tratar, o prevenir la pérdida o disfunción visual (ocular) del sistema visual, incluyendo la pérdida de la vista permanente o temporal, sin limitación. La presente invención también es útil en la prevención y tratamiento de enfermedades y desórdenes oftalmológicos, tratamiento de los ojos dañados y lesionados, y prevención y tratamiento de enfermedades, desórdenes, y lesiones que dan como resultado de una deficiencia de la vista, pérdida de la vista, o capacidad reducida para ver o procesar imágenes, y los síntomas y complicaciones que dan como resultado de los mismos. Los desordenes y enfermedades del ojo que pueden tratarse o prevenirse por las composiciones y métodos de la presente invención no se limitan con respecto al origen de dichas enfermedades o desórdenes. De acuerdo a lo anterior, dichas composiciones y métodos son aplicables si la enfermedad o desorden se origina por factores genéticos o ambientales, así como también cualquier otra influencia. Las composiciones y métodos de la presente invención son particularmente útiles para problemas del ojo o pérdida o deficiencia de la vista asociada con todas lo siguiente, sin limitación : envejecimiento, degeneración fisiológica o celular, sistema nervioso central o desorden neurológico, defectos vasculares, defectos musculares, y exposición a sustancias o condiciones ambientales adversas. Las composiciones y métodos de la presente invención son particularmente útiles en la corrección , tratamiento, o perfeccionamiento de la pérdida visual, sin limitación. La pérdida visual en grados variables ocurre en la presencia de una desviación de normal en uno o más funciones del ojo, incluyendo (1 ) agudeza visual para objetos a distancia y cercanos; (2) campos visuales; y (3) movilidad ocular sin diplopia. Ver Physician's Desk Reference (PDR) for Ophthalmology, 16th Edition, 6:47 (1988). La vista es imperfecta sin la función coordinada de todas las tres. Id. Dichas composiciones y métodos de uso también son útiles para corregir, tratar, o perfeccionar otras funciones oculares que incluyen, sin limitación , la percepción del color, adaptación a la luz y oscuridad , ajuste, metamorfopsia, y vista binocular. Las composiciones y métodos de uso son útiles particularmente para tratar, corregir, o prevenir trastornos oculares que incluyen, sin limitación, paresia de ajuste, iridoplegía, entropión, ectroprión, epífora, lagoftalmía, cicatrización, opacidades vitreas, rigidez pupilar, trastornos de difusión de la luz de la córnea u otro medio, y deformidades permanentes de la órbita.

Las composiciones y métodos de uso de la presente invención también son altamente útiles para mejorar la vista y tratar la pérdida de la vista. La pérdida de la vista que varía de pérdida ligera a pérdida absoluta puede tratarse o prevenirse utilizando dichas composiciones y métodos de uso. La vista puede mejorarse por el tratamiento de desórdenes, enfermedades, y lesiones del ojo, utilizando las composiciones y métodos de la invención. Sin embargo, las mejoras en la vista utilizando las composiciones y métodos de uso no se limitan a , y pueden ocurrir en la ausencia de cualquiera de tal desorden, enfermedad, o lesión . Las composiciones y métodos de la presente invención también son útiles en el tratamiento o prevención de las siguientes enfermedades y desórdenes ejemplificativos no limitantes, y síntomas y complicaciones que se den como resultado de los mismos. Los desórdenes de la vista incluyen pero no se limitan a lo siguiente: pérdida de la vista, tal como agudeza visual reducida para objetos cercanos y lejanos, campos visuales, y movilidad ocular; desórdenes de la órbita, tales como celulitis orbital, celulitis periorbital, trombosis sinusual cavernosa, y exoftalmos (proptosis); desórdenes del aparato lagrimal, tales como dacriostenosis, dacríostenosis congénita, y dacriocistitis (aguda o crónica); desórdenes de los párpados, tales como edema palpebral, blefaritis, ptosis, parálisis facial de Bell, blefarospasmo, hordeolum (stye), hordeolum externo , hordeolum interno (meibomian stye), calacio , entropión (inversión del párpado), ectropión (eversión del párpado), tumores (benignos y malignos), xantelasma, carcinoma de células basílicas, carcinoma de células escamosas, carcinoma de glándula meibomiana, y melanoma; desórdenes de la conjuntiva, tales como pinguécula, pterigión, y otras neoplasias, conjuntivitis aguda, conjuntivitis crónica, gonoblenorrea adulta, conjuntivitis neonatal, tracoma (conjuntivitis granular u oftalmía egipcia), conjuntivitis de inclusión (blenorrea de inclusión o conjuntivitis de las piscinas), conjuntivitis de inclusión neonatal, conjuntivitis de inclusión adulta, queratoconjuntivitis vernal, queratoconjuntivitis sicca (queratitis sicca o síndrome de ojo seco), episcleritis, escleritis, penfigoide cicatrizal (penfigoide cicatrizal ocular o penfigoide de membrana mucosa benigno), y hemorragia subconjuntival; desórdenes de la córnea , tales como queratitis punctata superficial, úlcera corneal, úlcera indolora, erosión corneal recurrente, distrofia de membrana vitrea epitelial corneal, distrofia celular endotelial corneal, queratitis simple de herpes (queratoconjuntivitis simple de herpes), queratitis dentrítica, queratitis disciforme, zoster de herpes oftálmica, queratoconjuntivitis flictenular (conjuntivitis flictenular o eccematosa), queratitis intersticial (queratitis parenquimatosa), queratitis ulcerosa periférica (queratolisis marginal o ulceración reumatoide periférica, queratomalacia (queratitis xerótica), xeroftaimía, córnea cónica, queratopatía bullosa; cataratas, incluyendo cataratas congénitas o de desarrollo, cataratas adultas o jóvenes, catarata nuclear, cataratas subcapsulares posteriores; desórdenes del tracto de úvea, tales como uveítis (inflamación del tracto de úvea o retina), uveítis anterior, uveítis intermedia, uveítis posterior, iritis, ciclitis, coroiditis, enfermedad de von Bechterew, síndrome de Reiter, pars planitis, toxoplasmosis, citomegalovirus (CMV), necrosis de retina aguda, toxocariasis, coroidopatía de perdigones, histoplasmosis (síndrome de histoplasmosis ocular supuesta), síndrome de Bhecet, oftalmía simpática, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, reticulosarcoma, linfoma celular grande, sífilis, tuberculosis, artritis reumatoide juvenil, endoftalmitis, y melanoma maligno de la coroidea; desórdenes de la retina, tales como retinopatías vasculares (por ejemplo , retinopatía arterioesclerótica y retinopatía hipertensiva), oclusión de rama de arteria retiniana y central, oclusión de vena de rama de vena retiniana y central, retinopatía diabética (por ejemplo, retinopatía proliferatíva y retinopatía no proliferativa), degeneración macular de la edad (degeneración macular relacionada a la edad o degeneración macular senil), degeneración macular neovascular, desprendimiento retinal, retinitis pigmentosa, lesión fótica retiniana, lesión del ojo de isquemia inducida por retiniana, y glaucoma (por ejemplo, glaucoma primario, glaucoma de ángulo abierto crónico , cierre del ángulo crónico o agudo, glaucoma congénito (infantil), glaucoma secundario, y glaucoma absoluto); desórdenes del nervio óptico o vías ópticas, tales como edema papilar (papila congestiva), papilitis (neuritis óptica), neuritis retrobulbar, neuropatía óptica isquémica, ambliopía tóxica, atrofia óptica , lesiones de vía óptica elevadas, desórdenes de movilidad ocular (por ejemplo, parálisis de los nervios craneales terceros, parálisis de los nervios craneales cuartos, parálisis de los nervios craneales sextos, oftalmoplegia internuclear, y parálisis de la vista); desórdenes y enfermedades del ojo inducidas por radical libre; y desórdenes y enfermedades del ojo ínmunológicamente mediadas tales como exoftalmía endocrina, córnea cónica, distrofia epitelialis corneae, leucoma corneal, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, y sarcoidosis (Ver The Merck Manual, Sixteenth Edition, 217:2365-2397 (1992) y The Eye Book, Cassel, Billig, y Randall, The Johns Hopkins University Press (1 998)). Las composiciones y los métodos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de las siguientes lesiones del ojo no limitantes, y síntomas y complicaciones que dan como resultado de las mismas: lesiones de cuerpo extraño corneal o conjuntival, abrasión corneal, lesiones de cuerpo extraño intraoculares, laceraciones, laceraciones palpebrales, contusiones, contusiones palpebrales (ojo negro) trauma al globo, laceración de la iris, catarata, vidrio óptico dislocado, glaucoma, hemorragia vitrea, fracturas del piso orbital, hemorragia o desprendimiento retinal, y ruptura del globo ocular, hemorragia de la cámara anterior (hifema traumático), quemaduras, quemaduras de párpados, quemaduras químicas de la córnea y conjuntiva, y quemaduras por luz ultravioleta (quemadura de sol). Ver The Merck Manual, Sixteenth Edition, 217:2364-2365 (1 992). Las composiciones y métodos de la presente invención también son útiles en el tratamiento y/o prevención de los siguientes síntomas y complicaciones ejemplificativos no limitantes de enfermedad del ojo, desorden del ojo o lesión del ojo: hemorragias subconjuntivales, hemorragias vitreas, hemorragias retínales, moscas volantes, desprendimiento retinal, fotofobia, dolor ocular, escotomas (negativos y positivos), errores de refracción, emetropía, ametropia, hiperopia (hipermetropía), miopía (vista corta), astigmatismo, anisometropia, aniseiconía , presbiopía, hemorragia, hemorragia recurrente, oftalmía simpática, inflamación , tumor, rubor del ojo, irritación del ojo, ulceración corneal y cicratización, iridociclitis, perforación del globo, deformidades palpebrales, exoftalmos, movilidad del ojo deteriorada, tumor palpebral, quemosis, pérdida de la vista, incluyendo ceguera parcial o total, neuritis óptica, fiebre, malasia, tromboflebitis, trombosis sinusual cavernosa, panoftalmitis, infección de las meninges y cerebro, edema papilar, síntomas cerebrales severos (dolor de cabeza, nivel reducido de conciencia, y convulsiones), parálisis de nervios craneales, epifora (crónica o lagrimeo persistente), reflejo copioso de moco o pus, hiperplasia subconjuntival folicular, vascularización corneal, cicatrización de la conjuntiva, córnea, y párpados, pannus, hipopion, lagoftalmos, flictenulos, rubeosis iridis, hemianopia bitemporal, y hemianopia homónima. Ver The Merck Manual, Sixteenth Edition, 21 7: 2362-2363 (1992). El derivado puede administrarse en combinación con una cantidad eficaz de uno o más factor(es) útiles en el tratamiento de desorden de la vista, mejoramiento de la vista, tratamiento de la pérdida de la memoria, o incremento del desempeño de memoria. En una modalidad preferida, el(los) factor(es) a combinarse con el derivado se selecciona(n) del grupo que consiste de inmunosupresores para el tratamiento de desordenes autoinmunes, inflamatorios, e inmunológicamente mediados; agentes de cicatrización de lesión para tratamiento de lesiones que dan como resultado de una lesión o cirugía; medicamentos antiglaucomatosas para tratamiento de presión intraocular anormalmente elevada; factores neurotrópicos y factores de crecimiento para tratamiento de desórdenes neurodegenerativos o estimular la excrecencia de neurita; compuestos eficaces en limitar o prevenir la hemorragia o neovascularización para tratar la degeneración macular; y antioxidantes para tratar el daño oxidativo a tejidos del ojo. Composiciones Farmacéuticas de la Presente Invención La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad eficaz de un derivado para tratar un desorden de la vista, mejorar la vista, tratar la pérdida de la memoria, o aumentar el desempeño de memoria en un animal; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable. El derivado puede administrarse en combinación con una cantidad eficaz de uno o más factor(es) útiles en el tratamiento de desórdenes de la vista, mejora de la vista, tratamiento de la pérdida de la memoria, o aumento del desempeño de memoria.

TABLA A I Ri D R2 A Y R1 enlace COOH H S Bencilo enlace COOH H S a-metilbencilo enlace COOH H S 4-metilbencilo enlace Tetrazola H S Bencilo enlace S03H H 0 a-metilbencilo CH2 COOH H 0 4-metilbencilo enlace S02HNMe H O Bencilo enlace CN H N a-metilbencilo enlace P03H2 H N 4-metilbencilo 2 enlace COOH H N Bencilo 2 enlace COOH H S a-metilbencilo 2 enlace COOH H S 4-metilbencilo 2 enlace COOH H S 3,4,5-trimetoxifenilo 2 enlace COOH H S Ciclohexilo 2 enlace P02HEt H O i-propilo 2 enlace P03HPropilo H O Etilo 2 enlace P03(Et)2 H N Metilo 2 enlace OMe H S Tert-butilo 2 enlace OEt H S n-pentilo continúa Tabla A 2 enlace OPropilo H S n-hexilo enlace OButilo H 0 Ciclohexilo enlace OPentilo H N Ciclopentilo enlace OHexilo H S n-heptilo enlace SMe H S n-octilo enlace SEt H 0 n-nonilo 2 enlace SPropilo H N 2-indolilo 2 enlace SButilo H O 2-furilo 2 enlace NHCOMe H S 2-tiazolilo 2 enlace NHCOEt H S 2-tienilo CH2 N(Me)2 H N 2-piridilo (CH2)2 N(Me)Et H S 1 ,1-dimetilpropilo (CH2)3 CON(Me)2 H O 1 ,1-dimetilpropilo (CH2)4 CONHMe H N 1,1-dimetilpropilo (CH2)5 CONHEt H S 1 ,1-dimetilpropilo (CH2)6 CONHPropilo H S 1,1-dimetilpropilo TABLA B o. n D R2 Y R1 36 1 enlace C?NH(?)Me s Bencilo 37 1 enlace C0NH(0)Et s a-metilf enilo 38 1 enlace C?NH(?)Propilo s 4-metilf en ilo 39 2 enlace COOH s Bencilo 40 2 enlace COOH o a-metilfenilo 41 2 enlace COOH o 4-metitf enilo 42 CH2 COOH N bencilo 43 (CH_02 COOH N bencilo 44 (CH2)3 COOH N bencilo 45 (CH2)4 COOH S bencilo 46 (CH2)5 COOH S bencilo 47 (CH2)6 COOH S bencilo 48 (CH2)7 COOH S bencilo 49 (CH2)8 COOH o bencilo 50 (CH2)9 COOH o bencilo 51 COOH o bencilo 52 C H2 COOH N bencilo 53 2-OH, Et COOH N benciio 54 2but.Ieno COOH S bencilo 55 i-Pro COOH S bencilo 56 Tert-Bu COOH S bencilo 57 2-nitrohexilo COOH s bencilo 58 3 (CH2)2 CN S bencilo 59 1 (CH2)3 CN S bencilo 60 3 enlace C?NHNHS?2Me N bencilo 61 3 enlace C?NHNHS?2Et N a-metilfenilo continúa Tabla E 3 enlace C?NHS?2Me N 4-ffietitf enilo 2 enlace C0NHNHS02Et N Fenilo 2 enlace C?N( e)CN o a-metilfenilo 2 enlace C0N(Et)CN o 4-metilfenilo (CHzk COOH o Metilo (CH2)3 COOH o Etilo (CHá-. COOH N n-propilo (CH2)5 COOH N t-butilo (CH2)ß COOH N Pentilo (CH^ COOH s Hexilo (CH2)8 COOH s Septilo (CH2)9 COOH S Octilo (CH2),0 COOH s Nonilo C2H2 COOH S Ciclohexilo TABLA C R- o. D R2 Y R1 76 O enlace O 1,1-dimetilpropilo 77 1 O enlace S 1,1-dimetilpropilo 78 1 O enlace -?. 1,1-dimetilpropilo ? // H?— 79 1 O enlace O 1,1-dimetilpropilo 80 1 O enlace ? 1,1-dimetilpropilo 81 1 O CH2 S 1,1-dimetilpropilo OH continúa Tabla C 83 1 O enlace N N 1 ,1-dimetilpropilo / NH HS 84 1 O enlace S 1,1-dimetilpropilo 85 1 O enlace 1 ,1-dimetilpropilo 86 1 O enlace 1,1-dimetilpropilo 87 1 O enlace S 1 ,1-dimetilpropilo 88 1 O enlace O 1 ,1-dimetilpropilo 89 1 O enlace S 1 ,1-dimetilpropilo continúa Tabla <5 90 1 O enlace O 1,1-dimetilpropilo 91 O enlace 1,1-dimetilpropilo 92 O enlace N 1,1-dimetilpropilo 93 1 O enlace O 1,1-dimetilpropilo 94 2 S enlace ,N Me S 1,1-dimetilpropilo - ' >Y' S— Los compuestos 95-188 también se ejemplifican en la presente invención, y se definen como en donde Y se ubica en la posición 3 del anillo heterocíclico para los compuestos 1-94, y n. A, D, Y, X, R. y R2 permanecen igual como se define por los compuestos 1-94 en las Tablas I, II y lli. El compuesto ejemplificativo 189 se define en donde S se ubica en la posición 3 del anillo heterocíclico (3-tiazolidina), n es 1, R. es 1,1-dimetilpropilo, D es un enlace, R2 es COOH. El compuesto ejemplificativo 190 se define en donde O se ubica en la posición 2 del anillo heterocíclico (2-oxopentanoil), n es 1, R1 es 1 , 1 -dimetilpropilo, D es un enlace, R2 es COOH (es decir, ácido 3-(3,3-dimetil-2-oxipentanoil)-1 ,3-oxazolidina-4-carboxílico). La presente invención también contempla otras ubicaciones de anillo para los heteroátomos O, N y S en compuestos heterocíclicos neurotróficos. También se contemplan por la presente invención los heterociclos que contienen 3 o más heteroátomos elegidos independientemente de O, N y S.

-R i No. n D R2 L R . 201 1 CH2 OH 1 1 ,,22--ddiiooxxooeettüüoo Bencilo 202 1 enlace -CN 1 1 ,, 22--ddiiooxxooeettüüoo 1 , 1 -dimetil propilo 203 1 enlace tetrazola 1 ,2-dioxoetilo 1 , 1 -dimetilpropilo 204 2 enlace CON H2 1 , 2-dioxoetilo 1 , 1 -dimetilpropilo 205 1 enlace COOH 1 ,2-dioxoeti lo 1 , 1 -dimet?lpropilo 206 2 enlace COOH 1 ,2-dioxoetilo 1 , 1 -dimetilpropilo Los siguientes ejemplos son ilustrativos de las modalidades preferidas de la invención y no se interpretan como limitante de la invención a la misma. Todas los pesos moleculares del polímero significan pesos moleculares promedio. Todos los porcentajes se basan en el por ciento en peso del sistema de entrega fina o formulación preparada al menos de que se indique de otra forma y todos los totales equivalen 1 00% en peso.

ESQUEMAS SINTÉTICOS Los compuestos nuevos de esta invención pueden prepararse fácilmente mediante técnicas estándar de química orgánica, utilizando las vías sintéticas generales representadas abajo para derivados de diqueto, derivados de sulfonamida y derivados de urea y carbamato. Los aminoácidos cíclicos 1 protegidos por grupos de bloqueo adecuados P en el nitrógeno de aminoácido pueden reaccionarse con tioles RSH para generar tioésteres 2. Después del retiro del grupo de protección, la amina libre 3 puede reaccionarse con una variedad de isocianatos o isotiocianatos para proporcionar las tioureas o ureas finales, respectivamente. ESQUEMA I ger Otro esquema para preparar carbamatos o ureas se establece abajo .

COOMo ESQUEMA II Los isocianatos (R'NCO) o isotiocianatos (R'NCS) 4 pueden prepararse convenientemente de las aminas fácilmente disponibles, correspondientes mediante la reacción con fosgeno o tiofosgeno, como se representa abajo: ESQUEMA III Los tioles R-SH pueden prepararse convenientemente de los haluros o alcoholes fácilmente disponibles correspondientes a través de un reemplazo de dos etapas de haluro por azufre, como se describe abajo. Los haluros pueden reaccionarse con tiourea , y las sales de tiouronio de alquilo correspondientes hidrolizarse para proporcionar tioles RSH. Si los alcoholes se utilizan como los materiales de inicio , pueden primero convertirse en los haluros correspondientes mediante métodos estándar.

PBp- ' KH2 K?: R- o -OE R Br *- R SH CBr4.Ph-.P 2) Q.V ESQUEMA IV Los derivados de N-glioxiprolina pueden prepararse al reaccionar éster de metilo L-prolina con cloruro de oxalilo de metilo como se muestra abajo. Los oxamatos resultantes pueden reaccionarse con una variedad de nucleofilos de carbono para obtener compuestos de la presente invención o útiles para preparar los compuestos de la presente invención .

OCH3 ESQUEMA V Los esquemas sintéticos para preparar los derivados de sulfonamida se conocen en la materia y los compuestos de la presente invenc?ón pueden sintetizarse utilizando los esquemas tal como se establecen abajo.

ESQUEMA VI aniid oxalilo ESQUEMA Vil Afinidad por FKBP1 2 Los compuestos utilizados en los métodos inventivos y composiciones farmacéuticas tienen una afinidad por la proteína de enlace FKBP6, particularmente FKBP 12. La inhibición de la actividad de isomerasa cis-trans peptidilo de prolilo de FKBP puede medirse como un indicador de esta afinidad. Procedimiento de Prueba de K¡ La inhibición de la actividad de isomerasa peptidilo de prolilo (rotamasa) de los compuestos utilizados en los métodos inventivos y composiciones farmacéuticas puede evaluarse por métodos conocidos descritos en la materia (Harding eí al., Nature, 1989, 341 :758-760; Holt eí al. J. A. Chem. Soc , 1 1 5: 9923-9938). Estos valores se obtienen como K,'s aparentes. La isomerización cis-trans de un enlace de alanina-prolina en un substrato modelo, N-succinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida, se monitorea espectrofotométricamente en un análisis acoplado de quimotripsina, que libera para-nitroanilida de la forma trans del substrato. La inhibición de esta reacción originada por la adición de concentraciones diferentes del inhibidor se determina, y la referencia se analiza como un cambio en la constante de proporción de primer orden como una función de concentración inhibidora para producir valores de Ki aparentes. En una cubeta plástica se agregan 950 ml de regulador de análisis frío (25 mH HEPES, pH 7.8, 1 00 mM NaCI), 10 ml de FKBP (2.5 mM en 10 mM Tris-CI pH 7.5, 1 00 mM NaCI, 1 mM ditiotreitol), 25 ml de quimotripsina (50 mg/ml en 1 mH HCl) y 1 0 ml de compuesto de prueba en diversas concentraciones en sulfóxido de dimetilo. La reacción se inicia por la adición de 5 ml de substrato (succinil-Ala-Phe-Pro-Phe-para-nitroanilida, 5 mg/ml en 2.35 mM LiCl en trifluoroetanol). La absorbencia en 390 nm contra tiempo se monitorea por 90 segundos utilizando un espectrophotometro y las constantes de proporción se determinan de la absorbencia contra tiempo de archivos de referencia. Vía de Administración Para tratar eficazmente la pérdida de la vista o promover la regeneración de la vista, los compuestos utilizados en los métodos inventivos y composiciones farmacéuticas deben afectar fácilmente las áreas de objetivo. Otras vías de administración conocidas en la materia farmacéutica también se contemplan por esta invención. Dosis Los niveles de dosis en el orden de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1 0,000 mg del compuesto de ingrediente activo son útiles en el tratamiento de las condiciones de arriba, con niveles preferidos de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1 ,000 mg. El nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular, variará dependiendo en una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado; la edad , peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración; la velocidad de excreción; combinación de medicamento; la severidad de la enfermedad particular a tratarse; y la forma de administración . Típicamente, los resultados del efecto de dosis in vitro proporcionan la dirección útil en las dosis propias para administración del paciente. Los estudios en modelos de animal también son útiles. Las consideraciones para determinar los niveles de dosis adecuados son bien conocidos en la materia. Los compuestos pueden administrarse con otros agentes para tratar la pérdida de la vista, prevenir la degeneración de la vista, o promover la regeneración de la vista. Los niveles específicos de la dosis para tales otros agentes dependerán en ios factores previamente establecidos y la efectividad de la combinación del medicamento. Ejemplos Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención y no se proponen para ser limitaciones a la misma. Al menos que se especifique de otra manera, todos los porcentajes se basan en 100% en peso del compuesto final. EJEMPLO 1 Síntesis de 3-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-1 ,3-oxazolidina-4-ácido carboxílico (4) (Compuesto 1 90) Metilo 1 ,3-oxazolidina-4-carboxilato (1 ) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento encontrado en J . Med. Chem. , 1 990, 33, 1459-1469. Metilo 2-í4-(metox¡carbonil)(1 ,3-oxazolidin-3-il)1-2-oxoacetato (2). A una solución fría de metilo 1 ,3-oxazolidina-4-carboxilato (1 ) (0.65 g , 4.98 mM) se agregó trietilamina (0.76 ml, 5.45 mM) y cloruro de oxalilo metilo (0.5 ml, 5.45 mM). Esta mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. Después de este tiempo la mezcla se lavó con agua , después con agua salada, se secó con sulfato de magnesio anhidro, filtró y evaporó. El aceite amarillo pálido resultante se cromatografió instantáneamente eluyendo con 30% EtOAc/hexano, 50% ÉtOAc/hexano, y finalmente 75% EtOAc/hexano. Se obtuvo un aceite transparente de producto (0.52 g, 48%). Anal. (C9H11NO6)C,H,N. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): d (2 rotameros 1:1) 3.78 (s, 1.5 H); 3.79 (s, 1.5 H); 3.87 (s, 1.5H); 3.91 (s, 1.5H); 4.14-4.36 (m, 2H); 4.70 (dd, 0.5H, J=4.1, 6.8); 5.08 (dd, 0.5H, J=3.1,6.7); 5.10 (d, 0.5, J=5.9); 5.27 (d, 0.5H, J=5.8); 5.36 (dd, 1H, J=5.3, 17.8). Metilo 3-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil-1 ,3-oxazolidina-4-carboxilato) (3). A una solución de metilo 2-[4-(metoxicarbonil) (1 ,3-oxazolidin- 3-il)]-2-oxoacetato (2) (0.84 g, 3.87 mM) en THF (50 m) enfriada a -78°C se agregó cloruro de 1 ,1-dimetilpropilmagnesio (1M en THF, 8 ml, 8 mM).

Después de 3 horas, a -78°C la mezcla se remojó con NH4CI saturado (50 ml) y extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se separó, lavó con agua salada (100 ml) , secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y evaporó. El aceite amarillo pálido resultante se cromatografió instantáneamente eluyendo con 20% EtOAc/hexano. Se obtuvo un aceite transparente (3) (0.61 g, 61%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): d 0.85 (t, 3H, J=7.5); 1.25 (s, 3H); 1.26 (s, 3H); 1.67-1.94 (m, 2H); 3.79 (s, 3H); 4.12-4.31 (m, 2H); 4.64 (dd, 1H, J=4.1, 6.8); 5.04 (dd, 2H, J=4.9, 9.4). 3-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-1 ,3-oxazolidina-4-ácido carboxílico (4) Se disuelve metilo 3-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-1 ,3-oxazoíidina-4-carboxilato (3) (0.6 g, 2.33 mM) en MeOH (25 ml) y se agrega LiOH (1 M en agua, 10 ml, 1 0 mM). Ésta mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporaron y dividieron los residuos entre EtOAc (50 ml) y 2N de HCl (50 mL). La capa acuosa se extrajo dos veces más con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos se combinaron, lavaron con agua salada (50 ml), secaron con sulfato de magnesio anhidro, filtraron y evaporaron. Se obtiene un producto de aceite transparente (0.49 g, 86%). Anal. (C? ? H17N05)C, H, N . 1 H NMR (CDCI3, 400 MHz): d 0.84 (t, 3H , J=7.5); 1 .25 (s, 6H); 1 .70-1 .95 (m, 2H); 4.22-4.29 (m, 2H); 4.66 (dd , 1 H, J=4.6, 6.5); 5.04 (dd, 2H, J=5.0, 8.9); 7.67 (bs, 1 H). EJEMPLO 2 Síntesis de 3-fenil-1 -propil (2S)-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2- pirrolid ¡naca rboxi lato (1 ) Metilo (2S)-1 -(1 ,2-dioxo-2-metoxietil)-2-pirrolidinacarboxilato Una solución de hidrocloruro de éster de metilo L-prolina (3.08 g; 1 8.60 mmol) en cloruro de metileno seco se enfrió a 0°C y se trató con tietilamina (3.92 g; 38.74 mmol; 2.1 eq) . Después de agitar la mezcla formada bajo una atmósfera de nitrógeno por 1 5 min , una solución de cloruro de oxal?lo de metilo (3.20 g; 26.1 2 mmol) en cloruro de metileno (45 ml) se agregó gota a gota. La mezcla resultante se agitó a 0°C por 1 .5 hora. Después de la filtración para remover los sólidos, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó en una columna de gel de sílice, extrayéndose con 50% de acetato de etilo en hexano, para obtener 3.52 g (88%) del producto como un aceite rojizo. La mezcla de rotámeros de amida cis-trans; datos para rotámero de trans dados. 1H NMR (CDCI3): d 1.93 (dm, 2H); 2.17 (m, 2H); 3.62 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 3.79, 3.84 (s, 3H total); 4.86 (dd, 1H, J = 8.4, 3.3). Metilo (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-d¡meti!penti!)-2-pirrolidinacarboxilato Una solución de metilo (2S)-1-(1,2-dioxo-2-metoxietil)-2-pirrolidinacarboxilato (2.35 g; 10.90 mmol) en 30 ml de tetrahidrofurano (THF) se enfrió a -78°C y se trató con 14.2 ml de un 1.0 M de solución de cloruro 1,1-dimetilpropilmagnesio en THF. Después de agitar la mezcla homogénea resultante a -78°C por tres horas, la mezcla se vertió en cloruro de amonio saturado (100 ml) y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó, y se concentró, y el material crudo obtenido en el retiro del solvente se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con 25% de acetato de etilo en hexano, para obtener 2.10 g (75%) del oxamato como un aceite incoloro. 1H NMR (CDCI3): d 0.88 (t, 3H); 1.22, 1.26 (s, 3H cada uno); 1.75 (dm, 2H); 1.87-2.10 (m, 3H); 2.23 (m, 1H); 3.54 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 4.52 (dm, 1H, J = 8.6, 3.4). Síntesis de ácido (2S)-1-(1,2-díoxo-3,3-dimetilpentil)-2-pirrolidinacarboxílico Una mezcla de metilo (2S)-1-(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpentiI)-2-pirrolidinacarboxilato (2.10 g; 8.23 mmol), 1 N LioH (15 ml), y metanol (50 mi) se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente de durante la noche. La mezcla se acidificó a pH 1 con 1 N HCl, diluyó con agua y extrajo en 100 ml de cloruro de metileno. El extracto orgánico se enjuagó con agua salada y concentró para suminisrar 1.73 g (87%) de sólidos blancos que no requirieron purificación adicional. 1H NMR (CDCI3): d 0.87 (t, 3H); 1 .22, 1 .25 (s, 3H cada uno); 1 .77 (dm, 2H); 2.02 (m, 2H); 2.1 7 (m, 1 H); 2.25 (m, 1 H); 3.53 (dd , 2H , J = 1 0.4, 7.3); 4.55 (dd, 1 H, J = 8.6, 4.1 ) 3-Fenil-1 -propil (2S)-1 -(3,3-dimeitl-1 ,2-d¡oxopentil)-2-pirrolidinacarboxilato (11 Una mezcla de (2S)-1 -(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-p?rrolidina-ácido carboxílico (600 mg; 2.49 mmol), 3-fenil-1 -propanol (508 mg; 3.73 mmol), diciciohexilcarbodiimida (822 mg; 3.98 mmol), ácido canforsulfónico (1 90 mg; 0.8 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (1 00 mg; 0.8 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) se agitó durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita para remover los sólidos y se concentró en vació, y el material crudo se purificó en una columna instantánea (25% de acetato de etilo en hexano) para obtener 720 mg (80%) del Ejemplo 1 como un aceite incoloro. 1 H NMR (CDCI3): d 0.84 (t, 3H); 1 .19 (s, 3H); 1 .23 (s, 3H); 1 .70 (dm, 2H); 1 .98 (m, 5H), 2.22 (m, 1 H); 2.64 (m, 2H); 3.47 (m, 2H); 4.1 4 (m, 2H); 4.51 (d , 1 H); 7.16 (m, 3H); 7.26 (m, 2H). Figura 1 . GPI 1046 protege las células ganglionares retínales contra la degeneración siguiente de isquemia retinal. Las células ganglionares retínales se marcaron retrógradamente en ratas adultas por la inyección bilateral de fluorogold en sus núcleos geniculados laterales. Las células ganglionares marcadas en la retina de rata normal aparecen como configuraciones blancas contra el fondo oscuro (Figura 1 A). La isquema retinal completa se produjo al infundir la solución de salina normal en la cavidad vitrea retinal de cada ojo hasta que la presión intraocular excede la presión sang u ínea arterial . 28 días después de la degeneración extensiva del episodio isquémico de la célula ganglionar retinal se evidenció por la reducción masiva en la densidad de las células de fluorogold marcadas (Figura 1 B). La administración del GPI 1046 (1 0 mg/kg, s.c.) 1 hora antes del episodio isquémico y a 10 mg/kg/día por los siguientes cuatro días produjo la protección notable de una proporción grande de la población de célula ganglionar vulnerable (Figura 1 C). Figura 2. GPI 1046 previene la degeneración de axones del nervio óptico y mielina después de la isquemia retinal El examen de los nervios ópticos de los mismos casos de isquemia retinal revela que el GPI 1 046 produce la protección dramática del elemento de nervio óptico de la degeneración isquémica. La coloración de azul de toluidina de las secciones transversales del nervio óptico incrustadas de epón revelaron el detalle de las cubiertas de mielina (círculos blancos) y axones del nervio óptico (centros negros) en el nervio óptico de rata normal. Los nervios ópticos de los casos tratados con vehículo examinados 28 días después de 1 hora de episodio isquémico retinal se caracterizan por una densidad reducida de los axones del nervio óptico y la aparición de numerosas figuras de mielina de degeneración (círculos con relleno blanco brillante). El tratamiento con GPI 1 046 protegió la mayoría de los axones del nervio óptico de la degeneración y también redujo dramáticamente la densidad de las figuras de mielina de degeneración. Figura 3. GPI 1 046 proporciona protección moderada contra la muerte de célula ganglionar retinal después de la transección del nervio óptico La transección completa del nervio óptico 5 mm del globo ocular produce la degeneración masiva de las células ganglionares retínales, representando la pérdida de >87% de la población de célula ganglionar retinal normal 90 días después de la lesión (Tabla I). Pocas células ganglionares pre marcadas de fluorogold reservadas se presentan en los casos tratados con vehículo (figuras grandes blancas) entre una población de microglia pequeña que digiere el desperdicio de las células de degeneración y absorbe la marca de fluorogold (Figura 3A). El tratamiento con GPI 1046 por 14 días dio como resultado un pequeño incremento pero no significativo en la densidad de las células ganglionares retínales que sobrevivieron 90 días después de la transección (Tabla 1 ) pero el tratamiento con GPI 1 046 por los primeros 28 d ías después de la transección produjo una moderada pero significativa protección del 1 2.6% de la población de célula ganglionar vulnerable (Tabla 1 , Figura 3B). Figura 4. La duración del tratamiento GP1 1046 afecta significativamente el proceso de la degeneración axonal del nervio óptico después de la transección. El examen de la densidad del axón del nervio óptico en la cepa prox?mal del nervio óptico de los mismos casos reveló una protección más dramática proporcionada por el tratamiento con GPI1046. 90 días después de la transección pocos axones de célula ganglionar permanecieron dentro del nervio óptico (Figura 4B), representando solamente 5.6% de la población normal. La pérdida de axones refleja tanto la muerte de células ganglionares retínales como la regresión o "muerte decreciente" de los axones de -70% de la pequeña población de célula ganglionar sobreviviente en la retina por sí misma (Tabla 1 ). El tratamiento con GPI 1046 por los primeros 14 días después de la transección del nervio óptico produjo una pequeña pero significativa protección del 5.3% de los axones del nervio óptico (Figura 4D, Tabla 1 ), pero el tratamiento con la misma dosis de GPl 1 046 por 28 días dio como resultado la protección de los axones del nervio óptico por la vasta mayoría (81 .4%) de las células ganglionares retínales reservadas (Figura 4C, Tabla 1 ). Figura 5. El tratamiento GPi 1046 produce un efecto mayor en los axones del nervio óptico que en los cuerpos de célula ganglionar Esta breve descripción muestra los datos de la protección de célula ganglionar de la Figura 3 y fotomicrografías de energía más elevada de la protección del axón del nervio óptico (Figura 54&B, paneles superiores). 28 días de tratamiento con GPl 1 046 produjeron un incremento significativo en la densidad de los axones del nervio óptico de calibre grande, y particularmente medio y pequeño (Figura 5C&D), paneles inferiores) . Figura 6. El tratamiento GPl 1046 por 28 días después de la transección del nervio óptico previene la degeneración de mielina en la cepa proximal La inmunohistoquímica de proteína de mielina básica marca fascículos ('ínsulas' marcadas oscuras) de axones mielinizados en el nervio óptico normal (Figura 6A, izquierda superior). 90 días después de la degeneración extensiva de transacción de mielina es evidente en los casos tratados con vehículo, caracterizados por la pérdida de la organización fascicular y la aparición de numerosas figuras de mielina de degeneración opaca gruesa (Figura 6B, derecha superior). El tratamiento con GPl 1 046 por los primeros 14 días después de la transección del nervio óptico no alteraron la matriz de la degeneración de mielina (Figura 6C, panel izquierdo inferior), y produjo una recuperación insignificativa cuantitativa del 1 .6% en la densidad de mielina (Tabla 1 ). La extensión del curso de tratamiento con GPl 1046 a través de los primeros 28 días después de la transección del nervio óptico produjo una preservación dramática de la matriz de, coloración fascicular para la proteína básica de mielina en la cepa proximal del nervio óptico y redujo la densidad de las figuras de mielina de degeneración (Figura 6D, panel derecho inferior), representando un '70% de recuperación de densidad de mielina (Tabla 1 ). Figura 7. La inmunohistoquímica FKBP-1 2 marca oligodendroglia (grandes células oscuras con procesos fibrosos), las células que producen mielina, localizadas entre los fascículos de las fibras del nervio óptico, y también algunos axones del nervio óptico.

Figura 8. El tratamiento GPl 1046 por 28 días después de la transección del nervio óptico previene la degeneración de mielina en la cepa dista I. La transección completa del nervio óptico conduce a la degeneración de los segmentos distales (fragmentos de axón desconectados de los cuerpos de célula ganglionar), y la degeneración de sus cubiertas de mielina. 90 días después de la inmunohistoquímica de proteína de mielina básica de transección (Figura 8B) revela la pérdida total cercana de la organización fascicuiar (presente en el nervio óptico normal, Figura 8A) y la presencia de numerosas figuras de míelina de degeneración opaca. La cuantificación revela que el área de transección de la cepa distal cortada transversalmente se contrae por 31 % y pierde aproximadamente 1 /2 de su mielina (Tabla 1 ). El tratamiento con GPl 1046 por los primeros 14 días después de la transección no se protegió contra la contracción de la cepa distal pero incremento delicadamente la densidad de mielina, a pesar de que la densidad de las figuras de mielina de degeneración permaneció elevada (Figura 8C, Tabla 1 ). El tratamiento con GPl 1046 a través de los primeros 28 días produjo la protección dramática de la matriz fascicular del marcado de mielina, redujo la densidad de las figuras de mielina de degeneración, previno la contracción transversal de la cepa distal del nervio cortado transversalmente y mantuvo los niveles de mielina a -99% de niveles normales (Figura 8D, Tabla 1 ). Figura 9. 28 días de tratamiento con tratamiento GPl 1046 que comienza 8 días después del ataque de diabetes inducida por estreptozotocina reduce la extensión de la neovascularización en fa retina interior y exterior y protege las neuronas en la capa nuclear interior (INL) y la capa de célula ganglionar (GCL) de la degeneración. Las imágenes negativas de secciones retínales tangenciales de color de cresol violeta revelan la pericaria en las tres capas celulares (Figura 9A). La retina de animales tratados con estreptozotocina administrada sólo con el vehículo (Figura 9B) mostró la pérdida de células de la ONL e INL, redujo el espesor de la capa plexiforme exterior (el área oscura entre ONL e INL) y un incremento dramático en el tamaño y densidad de los vasos sanguíneos retínales (grandes contornos circulares negros) en la INL, OPL, ONL, y la capa fotorreceptora (PR, el área rizada gris arriba de la ONL). El tratamiento con GPl 1 046 redujo la neovascularización (es decir, previno la proliferación de los vasos sanguíneos) en la PR, ONL, OPL e INL. A pesar de que el GPl 1046 no pareció proteger contra la pérdida neuronal en la ONL, pareció reducir la pérdida de neuronas en tanto la INL como la GCL en comparación a los controles tratados con vehículo/estreptozotocina. Ejemplo 3 Pruebas del Axón del Nervio Óptico y la Célula Ganglionar Celular In Vivo El grado de la prevención o reducción de la degeneración en las células ganglionares retínales y los axones del nervio óptico se determinó en un modelo de pérdida de la vista utilizando la transección quirúrgica del nervio óptico para estimular el daño mecánico al nervio óptico. Los efectos de diversos ligantes de neuroinmunofilina FKBP en la neuroprotección de las células ganglionares retínales y la densidad del axón del nervio óptico se determinaron experimentalmente, comparando tratamientos de ligante de neuroinmunofilina FKBP de 28 días y 14 días. Los efectos del tratamiento con ligantes de neuroinmunofilina FKBP en las células ganglionares retínales y los axones del nervio óptico se correlacionaron. Procedimientos Quirúrgicos Las ratas machas adultas Sprague Dawley (3 meses de edad, 225-250 gramos) se anestesiaron con una mezcla de quetamina (87 mg/kg) y xilazina (1 3 mg/kg). Las células ganglionares retínales se premarcaron por la inyección estereotaxica bilateral del fluorogold marcador fluorescente retrógradamente transportado (FG, 0.5 microlitros de 2.5% de solución en salina) en las coordenadas de la LGNd (4.5 milímetros columna ß, 3.5 milímetros laterales, 4.6 milímetros bajo dura). Cuatro días después, las ratas marcadas de FG se sometieron a una segunda cirugía para la transección del nervio óptico bilateral microquirúrgico 4-5 milímetros detrás de la órbita. Los animales de experimento se dividieron en seis grupos experimentales de seis ratas (12 ojos) por grupo. Un grupo recibió un ligante de neuroinmunofilina FKBP (10 miligramos por kg por d ía se en vehículo PEG (20 por ciento de glicol de propileno, 20 por ciento de etanol, y 20 por ciento de salina)) por 14 días. Un segundo grupo recibió la misma dosis de ligante de neuroinmunofilina por 28 días. Cada grupo tratado tiene una imitación/cirugía correspondiente y un grupo de control de transacción que recibió un dosis de 14 o 28 días correspondiente con el vehículo solamente. Todos los animales se sacrificaron 90 días después de la transección del nervio óptico y se esparcieron pericardialmente con formalina. Todos los ojos y cepas de los nervios ópticos se removieron. Los casos se excluyeron del estudio si la vasculatura del nervio óptico se daño o si la marcación de FG era ausente en la retina. Cómputo de Células Ganglionares Retínales Las retinas se removieron de los ojos y se prepararon para un análisis completo. Por cada grupo, cinco ojos con marcado de FG denso e intenso se seleccionaron para análisis cuantitativo utilizando un objetivo de potencia 20. Se obtuvieron imágenes digitales de cinco campos en la retina central (3-4 milímetros radial a la cabeza del nervio óptico). Las células ganglionares grandes (>18 µm), medianas (12-16 µ ), y pequeñas (>1 0/¿m µm) y microglia marcadas de FG se contaron en cinco 400 µm por 400 µm campos por caso, 5 casos por grupo. Examen de los Nervios Ópticos Las cepas del nervio óptico distales y próximas se identificaron, midieron, y transfirieron a 30% de salina sucrosa. Las cepas próxima de cinco nervios se bloquearon y se adhirieron a una portabroca y 10 secciones transversales de micrones se cortaron en un crióstato; una en diez secciones se salvaron por grupo. Las secciones que incluyen la región 1 -2 mm detrás de la órbita se reaccionaron por inmunohistoquímica del neurofilamento RT97. El análisis de la densidad de axón del nervio óptico se realizó utilizando un vidrio óptico de inmersión de aceite de potencia 63, una cámara Dage 81 , y el programa de Análisis de Imagen Simple. Los axones del nervio óptico positivos de RT97 se contaron en tres 200 µ por 200 µ campos por nervio. El área del nervio también se determinó para cada caso en potencia 10. Como se describe gráficamente en la Tabla l&ll, el curso del tratamiento de 14 días con un ligante de neuroinmunofilina FKBP proporcionó neuroprotección moderada de las células ganglionares retínales observadas 28 días después de la transección del nervio óptico. Sin embargo, por 90 días después de la transección , solo el 5% de la población de célula ganglionar permaneció viable. 90 días después de la transección del nervio óptico el número de axones que persisten en la cepa proximal del nervio óptico representaron aproximadamente una mitad del número de células ganglionares sobrevivientes en grupos de animales que recibieron el vehículo solo o el curso del tratamiento de 14 días con un ligante de neuroinmunofilina FKBP. Estos resultados indican que en la mitad de los axones de célula ganglionar cortada transversalmente se retraen al otro lado de la cabeza del nervio óptico, y que el tratamiento con un ligante de neuroinmunofilina FKBP durante los primeros 14 días después de la transección del nervio óptico no es suficiente para disminuir esta retracción . Como se describe gráficamente en la Tabla l&U, el tratamiento más prolongado con un ligante de neuroinmunofilina FKBP durante el curso del tratamiento de 28 días produjo un incremento moderado en la neuroprotección de célula ganglionar retinal. Aproximadamente el 12% de la población de célula ganglionar retinal vulnerable se protegió. Una proporción similar (-50%) de la reserva de densidad del axón del nervio óptico también se observó. Estos resultados demuestran el resultado sorprendente de que la extensión de la duración del tratamiento con unos ligantes de neuroinmunofilina FKBP en 28 días después de la transección disminuye completamente la regresión de los axones dañados por esencialmente la población completa sobreviviente de las células ganglionares retínales. Los resultados adiciones se establecen en las Tablas III y IV.

Tabla 1 Efecto de tratamiento con GPl 1046 prolongado en supervivencia de célula glanglional retinal, preservación de axón del nervio óptico y mielinación 90 días después de la transección del nervio óptico C? * significancia p<.001 1 densidad promedio + SEM de células ganglionales retínales marcadas con fluorogold (RGC) en 400 µm x 400 µm de campos de cuadricula de muestra. 2 densidad promedio + SEM de axones del nervio óptico (NO) marcado con anticuerpo de neurofilamento RT97 en 200 µ x 200 µ de región de interés. * estimado para 200 µm x 200 µm de región en nervio óptico normal suponiendo 120,000 axones RGC en nervio óptico de rata normal, medido por ser 0.630 mm2 promedio de área transversal 3 ajustado para diámetro del nervioo óptico. 4 calculado ai multiplicar la densidad axonal por área NO. 5 determinado de análisis 20X de % de cobertura de área de sección transversal del nervio óptico.

Tabla II -2 -3 O vc "O Efecto neuroprotector de GPl 1046 § o en células ganglionares retínales después de la transección del nervio óptico Substituto TNO/Veh TNO / 14d lTN?/ 28d GPl 1046 GP! 1046 Tabla III Correlación entre Célula Ganglionar Retina y Reserva de Axón del Nervio óptico el 90 días después la transección del nervio óptico y tratamiento con GPl 1046 de 14 o 28 días Células Ganglionares Retínales, % reservado Tabla IV GPl 1046 preserva los axones del nercio óptico en el substituto próximo después de la transección ~4 14 días 10 mg/kg ac. 28 días 10 mg/kg ac.

Números de línea Ejemplo 4 Un paciente está sufriendo de degeneración macular. Un derivado como se identificó arriba, solo ó en combinación con uno u otros más factores neópsicos, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de la vista, la prevención de degeneración de la vista, y/o la promoción de la regeneración de la vista se espera(n) que ocurra(n) después del tratamiento. Ejemplo 5 Un paciente está sufriendo de glaucoma, que da como resultado en la aplicación de ventosas del disco del nervio óptico y daño a las fibras nerviosas. Un derivado como se identificó arriba, solo o en combinación con uno u otros más factores neópsicos, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de la vista, la prevención de degeneración de la vista, y/o la promoción de la regeneración de la vista se espera(n) que ocurra(n) después del tratamiento. Ejemplo 6 Un paciente está sufriendo de cataratas que requieren cirugía. Después de la cirugía, un derivado como se identificó arriba, solo o en combinación con uno u otros más factores neópsicos, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, puede administrarse al paciente.

Una reducción en la pérdida de la vista, la prevención de degeneración de la vista, y/o la promoción de la regeneración de la vista se espera(n) que ocurra (n) después del tratamiento.

Ejemplo 7 Un paciente está sufriendo de una pérdida o bloqueo de suministro de sangre retinal relacionado a la retinopatía diabética, neuropatía óptica isquémica, o arteria retinal o bloqueo de vena. Un derivado como se Identificó arriba, solo o en combinación con uno u otros más factores neópsicos, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de la vista, la prevención de degeneración de la vista, y/o la promoción de la regeneración de la vista se espera(n) que ocurra(n) después del tratamiento. Ejemplo 8 Un paciente está sufriendo de una retina desprendida. Un derivado como se identificó arriba, solo o en combinación con uno u otros más factores neópsicos, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de la vista, la prevención de degeneración de la vista, y/o la promoción de la regeneración de la vista se espera(n) que ocurra(n) después del tratamiento. Ejemplo 9 Un paciente está sufriendo de daño de tejido originado por la inflamación asociada con uveitis o conjuntivitis. Un derivado como se identificó arriba, solo o en combinación con uno u otros más factores neópsicos, o una composición farmacéutica que comprende el mismo , puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de la vista , la prevención de degeneración de la vista , y/o la promoción de la regeneración de la vista se espera(n) que ocurra(n) después del tratamiento. Ejemplo 10 Un paciente está sufriendo de daño fotorreceptor originado por la exposición aguda o crónica a la luz ultravioleta. Un derivado como se identificó arriba, solo o en combinación con uno u otros más factores neópsicos, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de la vista, la prevención de degeneración de la vista, y/o la promoción de la regeneración de la vista se espera(n) que ocurra(n) después del tratamiento . Ejemplo 1 1 Un paciente está sufriendo de neuritis óptica. Un derivado como se identificó arriba, solo o en combinación con uno u otros más factores neópsicos, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de la vista, la prevención de degeneración de la vista, y/o la promoción de la regeneración de la vista se espera(n) que ocurra(n) después del tratamiento. Ejemplo 1 2 Un paciente está sufriendo de daño de tejido asociado con un desorden de "ojo seco". Un derivado como se identificó arriba, solo o en combinación con uno u otros más factores neópsicos, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de la vista, la prevención de degeneración de la vista, y/o la promoción de la regeneración de la vista se espera(n) que ocurra(n) después del tratamiento. Ejemplo 13 La eficacia de compuestos representativos de series de ligantes de inmunofilina diferentes para proteger axones de célula ganglionar retinal de la degeneración después de la transección del nervio óptico se establece en la Tabla V.

Tabla V Eficacia de compuestos representativos de diferentes series de ligante de inmunofilina para proteger axones de células glanglionares retínales de la degernación después de la transección de nervio óptico continúa Tabla V continúa Tabla V Ejemplo 14 EL GPl 1046 LIGANTE DE NEUROINMUNOFILINA KFBP AUMENTA LA SUPERVIVENCIA DE CÉLULA GANGLIONAR RETINAL Y DISMINUYE LA EXTINCIÓN AXONAL DESPUÉS DE LA TRANSECCIÓN DEL NERVIO ÓPTICO La transección del nervio óptico mamífero da como resultado en un período breve de regeneración abortiva, pero la mayoría de las neuronas axotomizadas mueren y los axones de varias células ganglionares persistentes se extinguen al otro lado de la cabeza del nervio óptico. El presente Ejemplo se diseñó para examinar los efectos neuroprotectores de GPI-1046 después de la transección del nervio óptico. Las células ganglionares retínales en ratas machas adultas Sprague Dawley se marcaron retrógradamente por la inyección de fluorogold en el LGNd y cuatro días después los nervios ópticos se cortaron transversalmente 5 mm detrás del globo. Los grupos de animales recibieron tanto GPI-1046 10 mg/kg/día s.c. o vehículo por 28 días. Todos los animales y controles de experimento se sacrificaron 90 días después de la transección. Por solamente 90 días el -10% de la población de célula ganglionar marcada de FG sobrevivió pero menos de la mitad de estas neuronas mantuvieron axones que se extendieron más allá de la cabeza del nervio óptico, como se detectó con inmunohistoquímica de neurofilamento de RT97. El tratamiento con GPI-1046 produjo un grado moderado de neuroprotección pericarial, reservando el 25% de la población de célula ganglionar, y preservó los axones de virtualmente todas las neuronas protegidas en la cepa proximal del nervio cortado transversalmente. Estos resultados indican que el tratamiento con el GPl 1046 del ligante de neuroinmunofilina FKBP produce una alteración fundamental en el proceso patológico después la lesión a los tractos CNS. Estos resultados también demuestran que el GPl 1046 de ligante de neuroinmunofilina FKBP de molécula pequeña aumenta la excrecencia de neurita en cultivo, aumentan la regeneración del nervio periférico, y estimulan la germinación dentro del CNS siguiendo la deaferentación parcial.

Ejemplo 15 LOS LIGANTES DE NEUROINMUNOFILINA PROMUEVEN LA RECUPERACIÓN DE LA NEUROPATÍA SENSORIAL PERIFÉRICA ASOCIADA CON LA DIABETES INDUCIDA DE ESTREPTOZOTOCINA La neuropatía periférica es una complicación de debilitación común de la diabetes Tipo 2 en algunos del 30-40% de pacientes diabéticos. Los factores neurotróficos tal como el factor de crecimiento del nervio (NGF) se conocen por promover la supervivencia de desarrollo y neuronas adultas del sistema nervioso periférico (PNS), y también se han evaluado como tratamientos para neuropatía periférica diabética. Algunos de los ligantes seleccionados de la neuroinmunofilina FKBP-12 tal como el GP1-1 046 de molécula pequeña, también se han mostrado que promueven el reparo y regeneración en los sistemas nervioso periférico y central (Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 94, 2019-2024, 1 997). En este Ejemplo los efectos terapéuticos potenciales de GPI- 1046 se evaluaron por su habilidad para promover la función sensorial en la rata diabética inducida con estreptozotocina. El procedimiento incluyó utilizar ratas Macho Wistar donde se dieran una inyección simple de estreptozotocina (65 mg/kg i.v.) . Los niveles de glucosa de sangre se determinaron semanalmente por las primeras tres semanas y en la última semana del experimento. Los animales se evaluaron semanalmente para signos de neuropatía sensorial utilizando la plancha caliente convencional y los procedimientos de prueba del aparato de impulso terminal. Después de seis semanas, el tratamiento ya sea con GPI-1 046 o vehículo se inició. Los resultados demostraron que la prueba conductual utilizando la plancha caliente y el aparato de impulso terminal indicaron la mejora en la latencia en animales lesionados tratados por 6 semanas con GPI-1 046 a 10 mg/kg s.c. Los resultados también mostraron que el GPI-1046 mejora la secuela conductual de la neuropatía sensorial diabética y puede ofrecer alguna ayuda para los pacientes que sufren de neuropatía periférica diabética. Procedimiento de Prueba de Memoria y Envejecimiento/Laberinto de Agua Morris Los roedores envejecidos muestran diferencias de marcado individual en el desempeño de una variedad de tareas conductuales, incluyendo discriminación espacial de dos opciones en un T-laberinto modificado, discriminación espacial en una prueba de plataforma circular, prevención pasiva, pruebas de laberinto radial, una navegación espacial en una pileta de agua. En todas estas tareas, una proporción de ratas envejecidas o ratones se desempeñaron así como también la vasta mayoría de animales de control jóvenes, mientras otros animales exhiben pérdidas severas en la función de memoria comparados a los animales jóvenes. Por ejemplo, Fischer y colegas mostraron que la proporción de ratas que exhiben pérdidas significativas en navegación espacial se incrementó con la edad, (Fischer et al. 1 991 b) con 8% de todas las ratas de 12 meses de edad, 45% de 1 8 meses de edad, 53% de 24 meses de edad, y 90% de todas las de 30 meses de edad, que exhiben pérdidas en la adquisición parcial de la tarea de laberinto de agua Morris relativa a los controles jóvenes. Específicamente, el aprendizaje espacial de roedores y consunción de memoria durante el envejecimiento se ha aceptado por varios investigadores como un modelo animal correlativo fascinante de la demencia senil humana. La función colinérgica en el hipocampo se ha estudiado ampliamente como un componente de aprendizaje espacial en roedores, y la función colinérgica hipocampal declinante se ha notado en paralelo con el desarrollo de pérdidas de aprendizaje y memoria. Además, otros sistemas neurotransmisores se han mostrado para contribuir al aprendizaje espacial, y para declinar con la edad, tales como los sistemas dopaminérgico y noradrenérgico, serotonérgico, y glutamatérgico. También, los reportes en las pérdidas relacionadas a la edad de la potenciación hipocampal a largo plazo (LTP) -inducción, una reducción en la frecuencia de ritmo theta, una pérdida de plasticidad dependiente de experiencia de unidades de colocación hipocampal, y reducciones en la proteína hipocampal de quinasa C se encuentran en conformidad con el concepto de que no puede identificarse la patología fundamental única como la causa de pérdida conductual relacionada a la edad en roedores. Sin embargo, los diversos planteamientos terapéuticos experimentales que se han llevado para mejorar la función de memoria en roedores envejecidos se han inclinado en cierto modo hacia la hipótesis colinérgica. El laberinto de agua Morris se utiliza ampliamente para valorar la formación y retención espacial de memoria en animales de experimento. La prueba depende en la habilidad del animal para utilizar la información visual espacial a fin de localizar una plataforma de escape sumergida en un tanque de agua. Es importante que el tanque por sí mismo sea como exento de características visuales específicas como sea posible - así, es siempre circular en forma, los lados se mantienen planos y en colores opacos uniformes, y el agua se presenta opaca con pigmento de acuarela no tóxica o leche en polvo. Eso es para asegurar que el animal navegue solamente por el uso de señales visuales más distantes, o por el uso de señalas intra-laberinto específicamente proporcionadas por el experimentador. El tanque se llena a un nivel que forza al animal a nadar activamente. Los ratones y ratas normales reaccionan adversamente a la parte de natación de la prueba y subirán a, y permanecerán en, una plataforma de escape de la cual se remueven a una jaula de descanso calentada. Si la plataforma es visible (es decir, arriba de la superficie), los animales colocados en el tanque aprenderán rápidamente a dirigirse a la plataforma y subirse en ella. La prueba con una plataforma visible también asegurará que los animales de experimento no están ciegos y muestran suficiente motivación y vigor para desempeñar la tarea, que puede ser importante en experimentos que incluyen roedores envejecidos. Si la plataforma es invisible (es decir, sumergida justo debajo de la superficie), los animales normales aprenderán a utilizar las señales visuales distantes en el cuarto de prueba para orientación en el tanque de prueba, y, cuando se coloquen en el tanque, se dirigirán rápidamente a la locación aproximada de la plataforma y circularán en esa área hasta que se encuentre la plataforma. El tiempo de natación , velocidad y trayectoria de los animales se leyeron con una cámara de techo para el análisis computarizado posterior. En el curso de diversas pruebas sucesivas, el aprendizaje espacial puede definirse por lo consiguiente, como una caída de nado a distancia, o tiempo transcurrido, desde la colocación en el tanque hasta el escape a la plataforma invisible. La prueba puede adaptarse para valorar los diversos aspectos de la memoria espacial: a) adquisición de una tarea de señal, donde la habilidad del animal para unir una señal visual directamente con la plataforma de escape depende en la función cortical (es decir, una pelota se suspende sobre la plataforma de escape y el animal aprende a seguir esta señal para encontrar la plataforma); b) adquisición de una tarea espacial, donde la habilidad del animal para aprender el lugar de una plataforma de escape sumergida en base a una combinación de señales visuales distantes depende de la función hipocampal (es decir, el animal aprende a triangular su posición en el tanque al alinear visualmente el dispensador de torre de papel con la lámpara de techo y puerta); c) retención de una tarea espacial exitosamente adquirida, que depende predominantemente en la función cortical (es decir, el animal debe recordar el lugar espacial de la plataforma durante varias semanas); d) una tarea reversible dependiente del hipocampo donde los animales deben readquirir un nuevo lugar de la plataforma espacial (es decir, la plataforma se mueve a un nuevo lugar entre pruebas de natación y el animal debe abandonar su estrategia de búsqueda previa y adquirir una nueva). Estas modificaciones diferentes del procedimiento de laberinto de agua Morris pueden aplicarse en secuencia al mismo grupo de animales de experimento y permitirse para una caracterización completa de su desempeño de memoria espacial y su consunción con envejecimiento normal. Además, tales series de pruebas de memoria secuenciales esparcen alguna luz en la integridad funcional de los sistemas cerebrales específicos incluidos en la adquisición y retención de memoria espacial (por ejemplo, ratas con lesiones colinérgicas del hipocampo pueden recordar un lugar de la plataforma adquirido semanas antes, pero continúan tenazmente en el lugar de la plataforma vieja después de que la plataforma se mueve). Ejemplo 16 EFECTOS DE LA ADMINISTRACIÓN CRÓNICA DE GPI-1046 EN MEMORIA Y APRENDIZAJE ESPACIAL EN ROEDORES ENVEJECIDOS Este Ejemplo muestra los efectos de tratamiento crónico con el GPI-1 046 de ligante FKBP sistemáticamente disponible en memoria y aprendizaje espacial en roedores envejecidos. El procedimiento incluyó utilizar ratones machos de tres meses de edad (jóvenes) y de 1 8-19 meses de edad C57BL/6N-Nia (envejecidos) que se habituaron al laberinto de agua Morris bien conocido y convencional durante 4 pruebas/día, 3-4 días fase de entrenamiento de plataforma visible. La prueba de adquisición espacial subsecuente se condujo como sigue: Todos los ratones se dieron por 4 pruebas/día (bloque), por 5 días. El tiempo máximo de natación fue de 90 segundos. Los ratones envejecidos se asignaron a un grupo de "pérdida de edad" si su desempeño durante bloques de 4 o 5 de la fase de adquisición fue >1 S.D. arriba del promedio de los ratones "jóvenes", y a un grupo de "no pérdida de edad" si su desempeño fue de <0.5 S.D. arriba del promedio de los ratones "jóvenes". Los grupos de edad se dividieron en grupos "GPI-1046" y "vehículo" estadísticamente similares. El tratamiento diario con 1 0 mg/kg de GPI-1046 se inició 3 días después del término del entrenamiento de adquisición, y continuó a través de la prueba de retención. La prueba de retención comenzó después de 3 semanas de dosis utilizando los mismos métodos como la fase de adquisición. Las distancias de natación (cm) se analizaron en un 7 x 5 ANOVA incluyendo Grupos y Bloques (1 -5) como factores en el análisis, Bloques de tratamiento como una medida repetida. Los resultados mostraron que los contrastes planeados revelaron que existieron diferencias significativas entre los "jóvenes", y grupos tratados de "vehículo de pérdida de edad y GPI-1 046" al término de la fase de adquisición, F . 58 = 26.75, P = 0.0001 , y F, 58 = 17.70, P = 0.0001 respectivamente. Mientras que no existieron diferencias significativas entre los dos grupos de "pérdida de edad", F . 58 = 0.67, P = 0.42. Durante la prueba de retención, sin embargo, los animales tratados de "vehículo de pérdida de edad" se desempeñaron significativamente más deficiente que el de "pérdida de edad - GPI-1 046", y los animales jóvenes, Ft eg = 8.1 1 , P = 0.006, y F1 69 = 25.45, P = 0.0001 respectivamente. No existió más ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los "jóvenes" y grupos tratados de "pérdida de edad - GPI-1046" durante la fase de retención, F . 6g = 3.09, P = 0.08. En resumen, el tratamiento sistémico con GPI-1046 aumentó significativamente el desempeño de memoria espacial de ratones con pérdidas de memoria espacial relacionados a la edad.

La invención siendo así descrita, será obvia que la misma puede variarse en diversas maneras. Tales variaciones no se consideran como una desviación del espíritu y alcance de la invención y todas estas modificaciones se proponen a incluirse dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . Un método para tratar un desorden de la vista, mejorar la vista, tratar la pérdida de memoria o aumentar el desempeño de memoria en un animal, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un ácido carboxílico o isóstero de un compuesto de anillo heterocíclico que tiene dos o más heteroátomos dentro del anillo heterocíclico y caracterizado porque el anillo heterocíclico tiene al menos un sustituyente unido al mismo, el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de un diqueto, una sulfonamlda, una urea, un carbamato, y derivados sustituidos de los mismos. 2. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el ácido carboxílico o isóstero de un compuestos de anillo heterocíclico que tiene dos o más heteroátomos dentro del anillo heterocíclico es inmunosupresor o no inmunosupresor. 3. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el ácido carboxílico o isóstero de un compuesto de anillo heterocíclico que tiene dos o más heteroátomos dentro del anillo heterocíclico tiene una afinidad por inmunofilina de tipo FKBP. 4. El método según la reivindicación 3, caracterizado porque la inmunofilina de tipo FKBP es FKBP-1 2. 5. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el desorden de la vista se selecciona del grupo que consiste de: pérdidas visuales; desórdenes orbitales; desordenes del aparato lagrimal; desórdenes de los párpados; desórdenes de la conjuntiva; desórdenes de la córnea; catarata; desórdenes del tracto de úvea; desórdenes de la retina; desórdenes del nervio óptico o vías visuales; enfermedades y desórdenes del ojo inducidos por radical libre; desórdenes y desórdenes del ojo mediados inmunológicamente; lesiones del ojo; y síntomas y complicaciones de enfermedad del ojo, desorden del ojo, o lesión del ojo. 6. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque es para mejorar la vista que ocurre naturalmente en un animal, en la ausencia de cualquier desorden, enfermedad, o lesión oftalmológica. 7. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el ácido carboxílico o isóstero de un compuesto de anillo heterocíclico que tiene dos o más heteroátomos dentro del anillo heterocíclico es un compuesto que tiene la fórmula (I): en donde X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C, O, S, o N, siempre que X, Y y Z no sean todos C; n es 1 -3; A se selecciona del grupo que consiste de LL L2, L3 o L4, en donde R . y E se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo o alquilo de cadena ramificada o recta Ci- C9, alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C9, arilo, heteroarilo, carbociclo y heterociclo; ib R2 es ácido carboxílico o un isóstero de ácido carboxílico; en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo o isóstero de ácido carboxílico se substituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R3, en donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, alcoxi, alquenoxi, alquilariloxi, ariloxi, arilalquiloxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfhidrilo, tioalquilo, alquiltio, sulfonilo, alquilo de cadena ramificada o recta C?-C6, alquinilo o alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C6, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, o CO2R4 en donde R4 es hidrógeno o alquenilo o alquilo de cadena ramificada o recta C?-C8; o un solvato, éster o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 8. El método según la reivindicación 7, caracterizado porque R2 es un carbociclo o heterociclo que contiene cualquier combinación de CH2, O, S, o N en cualquier estado de oxidación químicamente estable, donde cualquiera de los átomos de dicha estructura de anillo se sustituyen opcionalmente en una o más posiciones con R3, en donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, alcoxi, alquenoxi, alquilariloxi, ariloxi, arilalquiloxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfhidrilo, tioalquilo, alquiltio, sulfonilo, alquilo de cadena ramificada o recta C -Ce, alquinilo o alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C6, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, y CO2R4 en donde R4 es hidrógeno o alquenilo o alquilo de cadena ramificada o recta C1-C9. 9. El método según la reivindicación 7, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo de abajo: en donde los átomos de dicha estructura de anillo R2 pueden substituirse opcionalmente en una o más posiciones con R3, donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, alcoxi, alquenoxi, alquilariloxi, ariloxl, arilalquiloxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfhidrilo, tioalquilo, alquiltio, sulfonilo, alquilo de cadena ramificada o recta C?-C6, alquinilo o alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C6, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, y C02R4 en donde R4 es hidrógeno o alquenilo o alquilo de cadena ramificada o recta 10. El método según la reivindicación 7, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de -COOH-, -SO3H, -SO2HNR3, -PO2(R3)2, -CN, -P03(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2, -CONH(O)R3, -CONHNHSO2R3, -COHNSO2R3, y -CONR3CN. 1 1. El método según la reivindicación 7, caracterizado porque el ácido carboxílico o isóstero de un compuesto de anillo heterocíclico que tiene dos o más heteroátomos dentro del anillo heterocíclico se selecciona del grupo que consiste de: (2S)-1 -(fenilmetil)carbamoil-2-hidroximetil (4-tiazolidina); (2S)-1 -(1 , 1 -dimetiipropil)carbamoil-2-(4-tiazolidina)tetrazoIa; (2 S)-1 -(f en ilmetil) carbamoil-2-(4-tiazolidina)carbonitrilo; (2S)-1 -(1 , 1 -dimetilpropil)carbamoil-2-(4-tiazolidina)tetrazola; 3-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-1 ,3-oxazolidina-4-ácido carboxílico; (2S)-1 -(3, 3-dimetil 1 ,2-dioxopropil)-2-(3-tiazolidina)ácido carboxílico; y compuestos 1 -94 descritos en la presente. 12. Una composición farmacéutica para tratar el desorden de la vista, mejorar la vista, tratar la pérdida de memoria o aumentar el desempeño de memoria en un animal, que comprende: a) una cantidad eficaz para tratar un desorden de la vista, mejorar la vista, tratar la pérdida de memoria o aumentar el desempeño de memoria en un animal de un ácido carboxílico o isóstero de un compuesto de anillo heterocíclico que tiene dos o más heteroátomos dentro del anillo heterocíclico y donde el anillo heterocíclico tiene al menos un sustituyente unido al mismo, el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de un diqueto, una sulfonamida, una urea, un carbamato, y derivados sustituidos de los mismos; y b) un vehículo farmacéuticamente aceptable. 13. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 2, caracterizada porque el ácido carboxílico o isóstero de un compuesto de anillo heterocíclico que tiene dos o más heteroátomos dentro del anillo heterocíclico es inmunosupresor o no inmunosupresor. 14. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 2, caracterizada porque el ácido carboxílico o isóstero de un compuesto de anillo heterocíclico que tiene dos o más heteroátomos dentro del anillo heterocíclico tiene una afinidad por inmunofilina de tipo FKBP. 15. La composición farmacéutica según la reivindicación 14, caracterizada porque la inmunofilina de tipo FKBP es FKBP-12. 16. La composición farmacéutica según la reivindicación 12, caracterizada porque el desorden de la vista se selecciona del grupo que consiste de: pérdidas visuales; desórdenes orbitales; desórdenes del aparato lagrimal; desórdenes de los párpados; desórdenes de la conjuntiva; desórdenes de la córnea; catarata; desórdenes del tracto de úvea; desórdenes de la retina; desórdenes del nervio óptico o vías visuales; enfermedades y desórdenes del ojo inducidos por radical libre; desórdenes y desórdenes del ojo mediados inmunológicamente; lesiones del ojo; y síntomas y complicaciones de enfermedad del ojo, desorden del ojo, o lesión del ojo. 17. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 2, caracterizada porque es para mejorar la vista que ocurre naturalmente en un animal, en la ausencia de cualquier desorden, enfermedad, o lesión oftalmológica. 18. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 2, caracterizada porque el ácido o isóstero de un compuesto de anillo heterocíclico que tiene dos o más heteroátomos dentro del anillo heterocíclico comprende un compuesto que tiene la fórmula (I): en donde X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C, O, S, o N, siempre que X, Y y Z no sean todos C; n es 1 -3; A se selecciona del grupo que consiste de Li . L2, L3 o L4, en donde Rt y E se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo o alquilo de cadena ramificada o recta Ci-Cg, alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C9, arilo, heteroarilo, carbociclo y heterociclo; R2 es ácido carboxílico o un isóstero de ácido carboxílico; en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo o isóstero de ácido carboxílico se substituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R3, en donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquiio, tiocarbonilo, alcoxi, alquenoxi, alquilariloxi, ariloxi, arilalquiloxi, ciano, nitro, ¡mino, alquilamino, aminoalquiio, sulfhidrilo, tioalquilo, alquiltio, sulfonilo, alquilo de cadena ramificada o recta C^Ce, alquinilo o alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C6, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, o C02R4 en donde R4 es hidrógeno o alquenilo o alquilo de cadena ramificada o recta o un solvato, éster o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 19. La composición farmacéutica según la reivindicación 18, caracterizada porque R2 es un carbociclo o heterociclo que contiene cualquier combinación de CH2, O, S, o N en cualquier estado de oxidación químicamente estable, donde cualquiera de los átomos de dicha estructura de anillo se sustituyen opcionalmente en una o más posiciones con R3. 20. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 8, caracterizada porque R2 se selecciona del grupo de abajo: en donde los átomos de dicha estructura de anillo R2 pueden substituirse opcionalmente en una o más posiciones con R3. 21 . La composición farmacéutica según la reivindicación 18, caracterizada porque R2 se selecciona del grupo que consiste de -COOH-, -SO3H, -SO2H?R3, -PO2(R3)2, -C?, -PO3(R3)2, -OR3, -SR3, -?HCOR3, -?(R3)2, -CO?(R3)2, -CO?H(O)R3, -CO?H?HSO2R3, -COH?SO2R3, y -CO?R3C?. 22. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 8, caracterizada porque el ácido carboxílico o isóstero de un compuesto de anillo heterocíclico que tiene dos o más heteroátomos dentro del anillo heterocíclico se selecciona del grupo que consiste de: (2S)-1 -(fenilmetil)carbamoil-2-hidroximetil (4-tiazolidina); (2S)-1 -(1 , 1 -dimetilpropil)carbamoil-2-(4-tiazolidina)tetrazola; (2S)-1 -(fenilmetil)carbamoil-2-(4-tiazolidina)carbo nitrilo; (2S)-1 -(1 , 1 -dimetiIpropil)carbamoil-2-(4-tiazolidina)tetrazola; 3-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-1 ,3-oxazolidina-4-ácido carboxílico; (2S)-1 -(3,3-dimetil 1 ,2-dioxopropil)-2-(3-tiazolidina)ácido carboxílico; y compuestos 1 -94 descritos en la presente.