MXPA01001669A - Amidas o esteres heterociclicos para desordenes de memoria y vista. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a composiciones farmaceuticas y metodos para tratar un desorden de la vista, mejorar la vista, tratar la perdida de memoria, o aumentar el desempeno de memoria utilizando amidas y esteres heterociclicos.

Description

AMIDAS O ESTERES HETEROCICLICOS PARA DESORDENES DE MEMORIA Y VISTA ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN 1 . Campo de la Invención Esta invención se refiere a métodos y composiciones farmacéuticas para tratar la pérdida de la vista, prevenir la degeneración de la vista, y promover la regeneración de la vista ("neopsis") utilizando derivados de molécula pequeños, de bajo peso molecular, amida o éster heterocíclico de molécula pequeña. 2. Descripción del Arte Relacionado El sistema visual se compone de los ojos, anexo ocular y las vías ópticas. La disfunción del sistema visual puede dirigirse a la pérdida visual permanente o temporal, es decir, una desviación de lo normal en uno o más funciones del ojo. La pérdida visual se manifiesta por sí misma en diversas maneras e incluye un amplio rango de disfunciones y trastornos visuales. Sin limitación, estas disfunciones y trastornos incluyen la pérdida total o parcial de la vista, la necesidad de corrección de agudeza visual para objetos cercanos y lejos, pérdida del campo visual, movilidad ocular deteriorada sin diplopía (doble vista), percepción de color oblicua o deteriorada, adaptación limitada a la luz y oscuridad, ajuste reducido, deformación metamorfopsica, vista inocular deteriorada, paresia de ajuste, iridoplegía, entropión, ectroprión, epífora, lagoftalmía, y cicatrización. Ver Pjysicians' Desk Reference (PDR) for Ophthalmology, 16ava Edición, 6:47 (1988). El sistema visual puede afectarse adversamente por diversos desórdenes, enfermedades, lesiones, y complicaciones oftalmológicas, que incluyen, sin limitación, desórdenes genéticos; [desórdenes no genéticos]; desórdenes asociados con envejecimiento o enfermedades degenerativas; desórdenes correlacionados a lesión física al ojo, cabeza, y otras partes del cuerpo que se dan como resultado de fuerzas externas; desórdenes que se dan como resultado de factores ambientales; desórdenes que se dan como resultado de un amplio rango de enfermedades; y combinaciones de cualquiera de los de arriba. 10 El sistema visual es un sistema complejo compuesto de numerosos "componentes. La pérdida visual puede incluir el sistema visual entero, cualquier componente, o cualquier combinación de los componentes, dependiendo de la naturaleza precisa de las circunstancias. El ojo se compone de un vidrio óptico, que se suspende en las zónulas de Zinn y se enfoca por el cuerpo ciliar. El cuerpo ciliar también secreta humor acuoso, que llena la cámara posterior, pasa a través de la pupila hacia la cámara anterior, después se filtra principalmente por vía del canal de Schlemm. La iris regula la cantidad de luz que entra al ojo al ajustar el tamaño de su abertura central, la pupila. Una imagen visual se enfoca en la retina, la fóvea central siendo el área retinal de la agudeza visual más severa. La conjuntiva es la membrana mucosa que alinea los párpados y en la limbus conjunctivae, el borde La córnea es la porción anterior transparente clara, del revestimiento fibroso del ojo; y es importante en la refracción de luz y se cubre de un epitelio que difiere en varios aspectos del epitelio conjuntival. La retina es la porción sensible a la luz más íntima del ojo, que contiene dos tipos de fotorreceptores, conos, que son responsables para la vista del color en luz brillante, y barras, que son esenciales para la vista en luz opaca pero no perciben los colores. Después de que la luz pasa a través de la córnea, el sistema de vidrio óptico, y el humor vitreo, entra a la retina desde el interior; es decir, pasa a través de las células ganglionares y fibras nerviosas, las capas plexiformes internas y externas, las capas nucleares internas y externas, y las membranas de limitación internas y externas antes de que alcance finalmente la capa de los fotorreceptores localizados cerca del exterior de la retina, justo dentro de la capa de epitelio de pigmento más al exterior. Las células de la capa de epitelio de pigmento actúan como una barrera anatómica para líquidos y sustancias que se localizan fuera del ojo, formando la barrera de "retina sanguínea", y proporcionan alimentación, oxígeno, una fuente de sustancias funcionalmente útiles como vitamina A, y fagocitosis de productos de descomposición para células fotorreceptoras. No existe una conexión anatómica entre el epitelio de pigmento y la capa del fotorreceptor, permitiendo la separación de las capas en algunas situaciones patológicas. Cuando las barras o conos se excitan por la luz, las señales se transmiten a través de las neuronas sucesivas en la retina por sí misma, en las fibras nerviosas ópticas, y por último en la corteza cerebral. Tanto las barras como los conos contienen moléculas que descomponen o exponen a la luz y, en el proceso, excitan las fibras nerviosas que se conducen del ojo. La molécula en barras es rodopsina. Las tres moléculas sensibles a la luz en conos, se llaman colectivamente yodopsina, tienen composiciones sólo ligeramente diferentes de aquella de rodopsina y se excitan máximamente por luz roja, azul, o verde, respectivamente. Ni las barras ni los conos generan potenciales de acción. Preferentemente, la hiperpolarización de membrana inducida por luz generada en el exterior, el segmento fotosensitivo de una célula de cono o barra se transmite desde el segmento exterior a través del segmento interno al cuerpo sináptico por conducción directa del voltaje eléctrico por sí mismo, un proceso llamado conducción electrotónica. En el cuerpo sináptico, el potencial de membrana controla la liberación de un molécula transmisora desconocida. En luz baja, las membranas celulares de barra y cono se despolarizan y la velocidad de liberación transmisora es mayor. La hiperpolarización inducida por luz origina una detrimento marcado en la liberación de moléculas transmisoras. Las transmisoras liberadas por las células de barra y cono inducen señales en las neuronas bipolares y células horizontales. Las señales en ambas células se transmiten también por conducción electrotónica y no por potencial de acción. Las neuronas bipolares de barra se conectan con tanto como 50 células de barra, mientras las células bipolares difusas y enanas se conectan con uno o varias células de cono. Un célula bipolar despolarizante se estimula cuando sus conos o barras conectadas se exponen a la luz. La liberación de moléculas transmisoras inhibe la célula bipolar despolarizante. Por consiguiente, en la oscuridad, cuando las barras y conos secretan grandes cantidades de moléculas transmisoras, las células bipolares depolarizantes se inhiben. En la luz, el detrimento en la liberación de moléculas transmisoras de las barras y conos reduce la inhibición de la célula bipolar, permitiendo que llegue a excitarse. En esta manera, tanto las señales positivas como negativas pueden transmitirse a través de células bipolares diferentes de las barras y conos a las células ganglionares y amacrinas. Como su nombre lo señala, las células horizontales se proyectan horizontalmente en la retina, donde pueden sinapsarse con barras y conos, otras células horizontales, o una combinación de tipos de célula. La función de las células horizontales no es clara, a pesar de que se ha postulado algún un mecanismo en la convergencia de señales foto rre ce pto ras. Todos los tipos de células bipolares se conectan con las células ganglionares, que son de dos tipos primarios. Las células ganglionares tipo A se conectan predominantemente con células bipolares de barra, mientras las células ganglionares tipo B se conectan predominantemente con las células bipolares difusas y enanas. Aparece que las células ganglionares tipo A son sensitivas al contraste, intensidad de luz, y percepción de movimiento, mientras las células ganglionares tipo B aparecen más concernidas con vista del color y agudeza visual. Como las células horizontales, las células amacrinas se sinapsan horizontalmente con diversas a varias otras células, en este caso células bipolares, células ganglionares, y otras células amacrinas. La función de células amacrinas tampoco es clara. Los axones de células ganglionares llevan señales en la capa de fibra nerviosa del ojo, donde los axones convergen en las fibras que convergen además en el disco óptico, donde salen del ojo como el nervio óptico. Las células ganglionares transmiten sus señales a través de las fibras nerviosas ópticas al cerebro en la forma de potenciales de acción. Estas células, aún cuando no se estimulan , transmiten impulsos de nervio continuos en un promedio, velocidad de línea de base de aproximadamente 5 por segundo. La señal visual se sobrepone en este nivel de línea de base de estimulación de célula ganglionar. Puede ser ya sea una señal excitatoria, con el número de impulsos que se incrementa arriba de la velocidad de línea de base, o una señal inhibitoria, con el número de impulsos nerviosos que se reduce bajo la velocidad de línea de base. Como parte del sistema nervioso central, el ojo es en algunas maneras una extensión del cerebro; como tal, tiene una capacidad limitada de regeneración. Esta capacidad limitada de regeneración además complica la labor de reto de mejorar la vista, resolver la disfunción del sistema visual, y/o tratar o prevenir los desórdenes oftalmológicos. Muchos desórdenes del ojo, tales como lesión fótica retinal, lesión del ojo inducida por isquemia retinal, degeneración macular relacionada a la edad, enfermedades del ojo inducidas por radical libre, así como también otros numerosos desórdenes, se consideran ser completamente intratables. Otros desórdenes oftalmológicos, por ejemplo, desórdenes que originan la pérdida visual permanente, se corrigen solamente por el uso de dispositivos y/o cirugía oftálmica, con grados de éxito variables.

Los medicamentos inmunosupresores FK506, rapamicina, y ciclosporina se conocen bien como inmunosupresores específicos de célula T potentes, y son eficaces contra la autoinmunidad, transplante o rechazo de transplante, inflamación, respuestas alérgicas, otras enfermedades autoinmunes o mediadas por inmune, y enfermedades infecciosas. Se ha descrito que la aplicación de Ciclosporina, FK-506, Rapamicina, Buspirona, Espiperona, y/o sus derivados son eficaces en el tratamiento de algunos desórdenes oftalmológicos de estos tipos. Se sabe que diversos desórdenes oftalmológicos o problemas de la vista se asocian con actividades autoinmunes e inmunológicamente mediadas; en consecuencia, se espera que los compuestos inmunomoduladores demuestren la eficacia para tratar aquellos tipos de desórdenes oftalmológicos o problemas de la vista. Los efectos de FK506, Rapamicina, y agentes relacionados en el tratamiento de desórdenes oftalmológicos se describen en diversas patentes de E. U . (Goulet et al., Patente de E.U. No. 5,332,248; Mochizu i et al., Patente de E.U. No. 5,514,686; Luly et a(., Patente de E.U. No. 5,457, 1 1 1 ; Russo eí al. , Patente de E.U. No. 5,441 ,937; Kulkarni, Patente de E.U. No. 5,387,589; Asakura er al. , Patente de E. U . No. 5,368,865; Goulet eí al. , Patente de E. U. No. 5,258,389; Armistead eí al. , Patente de E.U. No. 5, 192,773; Goulet eí al., Patente de E.U. No. 5, 189,042; y Fehr, Patente de E.U. No. 5,01 1 ,844). Estas patentes reivindican compuestos relacionados de Rapamicina o FK506 y describen el uso conocido de compuestos relacionadas de Rapamicina o FK506 en el tratamiento de desórdenes oftalmológicos en asociación con los efectos ?nmunosupresores conocidos de FK506 y Rapamicina. Los compuestos descritos en estas patentes son relativamente grandes. Además, las patentes citadas se relacionan a los compuestos inmunomoduladores limitados para autoinmunidad de tratamiento o enfermedades relacionadas, o enfermedades inmunológicamente mediadas, para las cuales la eficacia de FK506 y Rapamicina es bien conocida. Otras patentes de E. U. describen el uso de ciclosporina, Espiperona, Buspirona, sus derivados, y otros compuestos inmunosupresores para utilizarse en el tratamiento de enfermedades oftalmológicas (Sharpe eí al. , Patente de E.U. No. 5,703,088; Sharpe eí al., Patente de E. U. No. 5,693,645; Sullivan, Patente de E.U. No. 5,688,765; Sullivan, Patente de E. U. No. 5,620,921 ; Sharpe eí al, Patente de E.U. No.5, 574, 041 ; Eberle, Patente de E.U. No. 5,284,826; Sharpe eí al. , Patente de E.U. No. 5,244,902; Chiou eí al., Patentes de E.U. Nos. 5, 198,454 y 5, 1 94,434; y Kaswan, Patente de E. U. No. 4,839,342). Estas patentes también se relacionan a compuestos útiles para tratar las enfermedades autoinmunes y citan el uso conocido de ciclosporina, Espiperona, Buspirona, sus derivados, y otros compuestos inmunosupresores para tratar inflamación ocular y otras enfermedades oftalmológicas inmunológicamente mediadas. Los compuestos inmunosupresores descritos en la técnica anterior eliminan el sistema inmune, por definición, y también exhiben otros efectos secundarios tóxicos. De acuerdo con lo anterior, existe una necesidad de no inmunosupresores, compuestos de molécula pequeña, y composiciones y métodos para uso de tales compuestos, que son útiles para mejorar la vista; prevenir, tratar, y/o reparar la pérdida visual o disfunción del sistema visual; y prevenir, tratar y/o resolver los desórdenes oftalmológicos. Existen también un número de patentes en compuestos no inmunosupresores que describen métodos de uso para permitir o promover la cicatrización de lesión (ya sea de lesión o cirugía); controlar la presión intraocular (que con frecuencia se da como resultado de un glaucoma); controlar los desórdenes del ojo neurodegenerativos, incluyendo daño o lesión a las neuronas retínales, daño o lesión a células ganglionares retínales, y degeneración macular; estimular la excrecencia de neurita; prevenir o reducir el daño oxidativo originado por radicales libres; y tratar el suministro de oxígeno y nutriente deteriorado, así como también la remoción de desperdicio deteriorado, que se da como resultado del flujo sanguíneo bajo. Estas sustancias no inmunosupresoras recaen en una de dos categorías generales: moléculas que ocurren naturalmente, tales como proteínas, glicoproteínas, péptidos, hormonas, y factores de crecimiento; y moléculas sintéticas. Dentro del grupo de moléculas no inmunosupresoras que ocurren naturalmente, diversas hormonas, factores de crecimiento, y moléculas de señalización se han patentado para utilizarse como suplementos para cantidades que ocurren naturalmente de tales moléculas, así como también para tener como objetivo células específicas donde la molécula particular no ocurre naturalmente en un individuo maduro. Estas patentes generalmente reivindican métodos de uso para reducir o prevenir los síntomas de enfermedad ocular, o restar o regresar la pérdida de vista. Específicamente, Louis eí al. , Patentes de E.U. Nos. 5,736,516 y 5,641 ,749, describen el uso de un factor neurotrófico derivado de línea celular glial (GDNF) para detener o regresar la degeneración de neuronas retínales (es decir, fotorreceptores) y células ganglionares retínales originadas por glaucoma, u otras enfermedades o lesiones retínales degenerativas o traumáticas. O' Brien, eí al. , Patente de E.U. Nos, 5,714,459 y 5,700,909, describen el uso de una glicoproteína, Saposina, y sus derivados para estimular la excreciencia de neurita e incrementar la mielinación. Para detener o regresar la degeneración de neuronas retínales, Labial eí al. , Patente de E.U. No. 5,667,968, describe el uso de una variedad de proteínas neurotróficas, que incluyen el factor neurotrófico derivado de cerebro, factor neurotrófico ciliar, neurotrofina-3 o neurotrofina-4, factores de crecimiento de fibroblasto básico o acídico, interleuquina, factor-a de necrosis tumoral, factor-2 de crecimiento similar a insulina y otros factores de crecimiento. Wong eí al. , Patente de E.U. No. 5,632,984, describe el uso de interferones, especialmente interferón a-2a, para tratar los síntomas de degeneración macular al reducir la hemorragia y limitar la neovascularización . Finalmente, Wallace eí al. , Patente de E.U. No. 5,441 ,937, describe el uso de un factor neurotrófico derivado de pulmón (NTF) para mantener la funcionalidad de células neuronales parasimpatéticas y ganglionares ciliares. Una característica clave de factores derivados de líneas celulares específicas es su localización para líneas celulares específicas o tejidos; los tratamiento sistémico con estas moléculas podrían correr un riesgo sustancial de efectos no propuestos, y potencialmente dañinos, en líneas celulares donde los genes que codifican estas moléculas se encuentran inactivos. Similafmente, las hormonas y factores de crecimiento con frecuencia activan un gran número de genes en varias líneas celulares; otra vez, la aplicación no localizada de estas moléculas podría correr un riesgo sustancial de provocar una respuesta inapropiada, y potencialmente dañina. Dentro de la categoría de moléculas sintéticas, la mayoría de los compuestos patentados son inmunosupresores y describen los usos en el tratamiento de respuestas inflamatorias, autoinmunes, y alérgicas, como se trata arriba. Otros pocos son no inmunosupresores y reivindican la habilidad para tratar la degeneración celular, y en algunos casos promover la regeneración celular, más seguido en el contexto de sus propiedades antioxidantes. Específicamente, Tso eí al. , Patente de E. U. No. 5,527,533, describe el uso de astaxantina, un antioxidante de carotenoide, para prevenir o reducir el daño de fotorreceptor que se da como resultado de la presencia de radicales libres. Similarmente, Babcock eí al. , Patente de E.U. No. 5,252,319, describe el uso de aminoesteroides antioxidantes para tratar la enfermedad y lesión del ojo, al incrementar la resistencia a daño oxidativo. Freeman, Patente de E.U. No. 5,468,752, describe el uso de las fosfonilmetoxialquilcitosinas antivirales para reducir la presión intraocular incrementada anormalmente. Hamilton y Steiner describen en la Patente de E.U. No. 5,614,547 compuestos nuevos de carboxilato de pirrolidina que se unen a la inmunofilina FKBP12 y estimulan el crecimiento del nervio, pero que carecen de efectos inmunosupresores. Inesperadamente, se ha descubierto que estos compuestos no inmunosupresores promueven las mejoras en la vista y resuelven desórdenes oftalmológicos. Todavía su estructura de molécula pequeña nueva y propiedades no inmunosupresoras los diferencian de FK506 y los compuestos inmunosupresores relacionados encontrados en la técnica anterior. Además, estos compuestos pueden diferenciarse de los compuestos no inmunosupresores utilizados para tratar los desórdenes de la vista por sus estructuras de molécula pequeña nueva y sus faltas en general, de efectos sistémicos. Las hormonas que ocurren naturalmente, factores de crecimiento, citoquinas, y moléculas de señalización son generalmente multifuncionales y activan varios genes en diversas líneas celulares. Los compuestos presentes de esta manera, no evitan los efectos secundarios inesperados, y potencialmente dañinos, de uso sistémico. Similarmente, los compuestos presentes también evitan los efectos secundarios potenciales inesperados de la introducción de moléculas específicas de línea celular en otras líneas celulares donde no ocurren naturalmente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para tratar un desorden de la vista, mejorar la vista, tratar pérdida de memoria, o mejorar el desempeño de memoria en un mamífero, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de una amida o éster heterocíclico.

La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad eficaz de una amida o éster heterocíclico para tratar un desorden de la vista, mejorar la vista, tratar pérdida de memoria o aumentar el desempeño de memoria en un animal; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Breve Descripción de los Dibujos Las Figuras 1 A, B y C muestran que el GPI 1046 protege las células ganglionares retínales contra la degeneración que sigue a la isquemia retinal. La Figura 2 muestra que el GPI 1046 previene la degeneración de axones de nervio óptico y mielina que sigue a la isquemia retinal. La Figura 3 muestra que el GPI 1046 proporciona protección moderada contra la muerte de células ganglionares retínales después de transección del nervio óptico. La Figura 4 muestra que la duración de tratamiento con GPl 1046 afecta significativamente el proceso de la degeneración axonal del nervio óptico después de la transección. La Figura 5 muestra que el tratamiento con GPI1046 produce un efecto mayor el axones de nervio óptico que los cuerpos de células ganglionares. La Figura 6 muestra que la duración de tratamiento con GPl 1046 por 28 días después de la transección del nervio óptico previene la degeneración de mielina en la cepa proximal. La Figura 7 muestra que la inmunohistoquímica de FKBP-12 marca oligodendroglia (células de gran oscuridad con procesos fibrosos), las células que producen mielina, localizadas entre los fascículos de fibras de nervio óptico, y también algunos axones de nervio óptico. La Figura 8 muestra que el tratamiento con GPl 1046 por 28 días después de la transección de nervio óptico previene la degeneración de mielina en la cepa distal. La Figura 9 muestra que el tratamiento de 28 días con el tratamiento con GPl 1046 que comienza 8 semanas después del ataque de diabetes inducida por estreptozotocina reduce el alcance de neovascularización en la retina externa e interna y protege las neuronas en la capa nuclear interna (INL) y capa de célula ganglionar (GCL) de la degeneración.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones "Ojo" se refiere a la estructura anatómica responsable de la vista en humanos y otros humanos, y comprende las siguientes estructuras anatómicas, sin limitación: vidrio óptico, cuerpo vitreo, cuerpo ciliar, cámara posterior, cámara anterior, pupila, córnea, iris, canal de Schlemm, zónulas de Zinn, limbus, conjuntiva, coroidea, retina, vasos centrales de la retina, nervio óptico, fóvea central, mácula lútea, y esclera. "GP1 1605" se refiere a un compuesto de la fórmula "GPl 1046" se refiere a 3-3(3-piridil)-1-propil (2s)-1-(3,3-dimetil-1,2dÍoxopentil)-2-pirrolidinacarboxilato, un compuesto de la fórmula "GPl 1312" se refiere a un compuesto de la fórmula "GPl 1572" se refiere a un compuesto de la fórmula "GPl 1389" se refiere a un compuesto de la fórmula "GPl 1 51 1 " se refiere a un compuesto de la fórmula "GPl 1 234" se refiere a un compuesto de la fórmula "Isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tiene la misma fórmula molecular. Los "Estereoisómeros" son isómeros que difieren solamente en la manera en que los átomos se instalan en el espacio. "Enantiómeros " son un par de estereoisómeros que no son imágenes de espejo superimponibles de cada una. "Diastereoisómeros" son estereoisómeros que no son imágenes de espejo de cada uno. "Mezcla racémica" significa una mezcla que contiene partes iguales de enantiómerós individuales. "Mezcla no racémica" es una mezcla que contiene partes desiguales de enantiómeros o estereoisómeros individuales. "Aumentar el desempeño de memoria" se refiere a mejorar o incrementar la facultad mental por la que se registran, retienen o recuerdan experiencias pasadas, conocimiento, ideas, sensaciones, pensamientos o impresiones. "Pérdida de la memoria" se refiere a un registro mental, retención o recuerdo reducido de experiencias pasadas, conocimiento, ideas, sensaciones, pensamientos o impresiones. La pérdida de memoria puede afectar la retención de información a largo y corto plazo, facilidad con relaciones espaciales, estrategias de memoria (ejercicio instructivo), y producción y recuperación verbal. Las causas comunes de pérdida de la memoria son la edad, trauma cerebral severo, anoxia o isquemia cerebral, enfermedades alcohólicas nutricionales, e intoxicaciones por medicamentos. Los ejemplos de pérdida de memoria incluyen, sin limitación, falta de memoria benigna, amnesia y cualquier desorden en el que la deficiencia de memoria se presenta, tal como psicosis amnésica de Korsakoff's, y desórdenes de aprendizaje y demencia. "Factores neopsicos" o "neopsicos" se refiere a compuestos útiles en el tratamiento de pérdida de la vista, prevención de degeneración de la vista, o promoción de la regeneración de la vista. "Neopsis" se refiere al proceso de tratamiento de pérdida de vista, prevención de degeneración de la vista, o promoción de la regeneración de la vista. "Oftalmológico" se refiere a cualquiera acerca o concerniente al ojo, sin limitación, y se utiliza intercambiablemente con "ocular", "oftálmico", "oftalmológico", y otros de tales términos, sin limitación. "Solvato, éster o sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sal, éster, o solvato de los compuestos sujetos que poseen la actividad farmacológica deseada y que ni son biológicamente ni de otra forma indeseados. Una sal, éster, o solvato puede formarse con ácidos inorgánicos tales como acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, camforato, camforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodeciisulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, gluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, naftilato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, sulfato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Los ejemplos sales, esteres, o solvatos base incluyen sales de amonio, sales de metal de álcali tales como sales de sodio y potasio, sales de metal de tierra alcalina tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, y así sucesivamente. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuartenizarse con tales agentes como haluros de alquilo inferior, tales como metilo, etilo, propilo, y cloruro de butilo, bromuros y yoduros; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como decilo, laurilo, miristilo y cloruros estearilo, bromuros y yoduros; haluros de aralquilo, tales como bromuros de fenetilo y bencilo; y otros. Los productos dispersibles o solubles en aceite o agua se obtienen así. "Prevención de la degeneración de la vista" se refiere a la habilidad para prevenir la degeneración de la vista en pacientes recientemente diagnosticados como teniendo una enfermedad degenerativa que afecta la vista, o en riesgo de desarrollar una nueva enfermedad degenerativa que afecte la vista, y para prevenir además la degeneración de la vista en pacientes que sufren ya o tienen síntomas de una enfermedad degenerativa que afecta la vista. "Promoción de la regeneración de la vista" se refiere para mantener, mejorar, estimular o acelerar la recuperación de, o revitalización de uno o más componentes del sistema visual en una manera que mejore o aumente la vista, ya sea en la presencia o ausencia de cualquier desorden, enfermedad, o lesión oftalmológica. "Tratamiento" se refiere a: (i) prevenir que una enfermedad y/o condición ocurra en un sujeto que puede predisponerse a la enfermedad y/o condición pero que todavía no se ha diagnosticado que la tiene, (ii) inhibir la enfermedad y/o condición, es decir, detener su desarrollo; o (iii) relevar la enfermedad y/o condición, es decir, originar la regresión de la enfermedad y/o condición. "Vista", se refiere a la habilidad de humanos y otros animales para procesar imágenes, y se utiliza intercambiablemente con "visión", "que ve", y otros términos, sin limitación. "Desorden de la vista" se refiere a cualquier desorden que afecta o incluye la vista, incluyendo sin limitación la pérdida visual, desórdenes orbitales, desórdenes del aparato lagrimal, desórdenes de los párpados, desórdenes de la conjuntiva, desordenes de la córnea, cataratas, desórdenes del tracto de úvea, desórdenes de la retina, desórdenes del nervio óptico o vías ópticas, desórdenes y enfermedades del ojo inducidas por radical libre, desórdenes y enfermedades del ojo inmunológicamente mediadas, lesiones de ojo, y síntomas y complicaciones de enfermedades del ojo, desorden del ojo, o lesión del ojo. "Pérdida de la vista" se refiere a cualquier disfunción en ia vista incluyendo sin limitación trastornos o disminución en la vista (por ejemplo, binocular, central, indirecta, crepuscular), agudeza visual para objetos cercanos y lejanos, campo visual, movilidad ocular, percepción del color, adaptación a la luz y oscuridad, ajuste, refracción, y lagrimeo. Ver Physician's Desk Reference (PDR) for Ophtalmology, 16ava Edición, 6:47 (1988).

Métodos de la Presente Invención La presente invención se refiere a un método de tratamiento de un desorden de la vista, mejoramiento de la vista, tratamiento de pérdida de la memoria, o incremento del desempeño de memoria en un animal, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado. Los métodos inventivos son particularmente útiles para tratar diversos desórdenes del ojo que ¡ncluyen pero no se limitan a desórdenes, enfermedades, lesiones, y complicaciones visuales, desórdenes genéticos; desórdenes asociados con envejecimiento o enfermedades degenerativas de la vista; desórdenes de la vista que se correlacionan a una lesión física al ojo, cabeza, u otras partes del cuerpo que dan como resultado de fuerzas externas; desórdenes de la vista que dan como resultado de factores ambientales; desórdenes de la vista que dan como resultado de un amplio rango de enfermedades; y combinaciones de cualquiera de los de arriba. En particular, las composiciones y métodos de la presente invención son útiles para mejorar la vista, o corregir, tratar, o prevenir la pérdida o disfunción visual (ocular) del sistema visual, incluyendo la pérdida de la vista permanente o temporal, sin limitación. La presente invención también es útil en la prevención y tratamiento de enfermedades y desórdenes oftalmológicos, tratamiento de los ojos dañados y lesionados, y prevención y tratamiento de enfermedades, desórdenes, y lesiones que dan como resultado de una deficiencia de la vista, pérdida de la vista, o capacidad reducida para ver o procesar imágenes, y los síntomas y complicaciones que dan como resultado de los mismos. Los desordenes y enfermedades del ojo que pueden tratarse o prevenirse por las composiciones y métodos de la presente invención no se limitan con respecto al origen de dichas enfermedades o desórdenes. De acuerdo a lo anterior, dichas composiciones y métodos son aplicables si la enfermedad o desorden se origina por factores genéticos o ambientales, así como también cualquier otra influencia. Las composiciones y métodos de la presente invención son particularmente útiles para problemas del ojo o pérdida o deficiencia de la vista asociada con todas lo siguiente, sin limitación : envejecimiento, degeneración fisiológica o celular, sistema nervioso central o desorden neurológico, defectos vasculares, defectos musculares, y exposición a sustancias o condiciones ambientales adversas. Las composiciones y métodos de la presente invención son particularmente útiles en la corrección , tratamiento, o perfeccionamiento de la pérdida visual, sin limitación. La pérdida visual en grados variables ocurre en la presencia de una desviación de normal en uno o más funciones del ojo, incluyendo (1 ) agudeza visual para objetos a distancia y cercanos; (2) campos visuales; y (3) movilidad ocular sin diplopia. Ver Physician's Desk Reference (PDR) for Ophthalmology, 16th Edition, 6:47 (1988). La vista es imperfecta sin la función coordinada de todas las tres. Id. Dichas composiciones y métodos de uso también son útiles para corregir, tratar, o perfeccionar otras funciones oculares que incluyen, sin limitación, la percepción del color, adaptación a la luz y oscuridad, ajuste, metamorfopsia, y vista binocular. Las composiciones y métodos de uso son útiles particularmente para tratar, corregir, o prevenir trastornos oculares que incluyen, sin limitación, paresia de ajuste, iridoplegía, entropión, ectroprión, epífora, lagoftalmía, cicatrización, opacidades vitreas, rigidez pupilar, trastornos de difusión de la luz de la córnea u otro medio, y deformidades permanentes de la órbita. Las composiciones y métodos de uso de la presente invención también son altamente útiles para mejorar la vista y tratar la pérdida de la vista. La pérdida de la vista que varía de pérdida ligera a pérdida absoluta puede tratarse o prevenirse utilizando dichas composiciones y métodos de uso. La vista puede mejorarse por el tratamiento de desórdenes, enfermedades, y lesiones del ojo, utilizando las composiciones y métodos de la invención. Sin embargo, las mejoras en ia vista utilizando las composiciones y métodos de uso no se limitan a, y pueden ocurrir en la ausencia de cualquiera de tal desorden, enfermedad, o lesión. Las composiciones y métodos de la presente invención también son útiles en el tratamiento o prevención de las siguientes enfermedades y desórdenes ejemplificativos no limitantes, y síntomas y complicaciones que se den como resultado de los mismos. Los desórdenes de la vista incluyen pero no se limitan a lo siguiente: pérdida de la vista, tal como agudeza visual reducida para objetos cercanos y lejanos, campos visuales, y movilidad ocular; desórdenes de la órbita, tales como celulitis orbital, celulitis per?orbital, trombosis sinusual cavernosa, y exoftalmos (proptosis); desórdenes del aparato lagrimal, tales como dacriostenosis, dacriostenosis congénita, y dacriocistitis (aguda o crónica); desórdenes de los párpados, tales como edema palpebral, blefaritis, ptosis, parálisis facial de Bell, blefarospasmo, hordeolum (stye), hordeolum externo, hordeolum interno (meibomian stye), calacio, entropión (inversión del párpado), ectropión (eversión del párpado), tumores (benignos y malignos), xantelasma, carcinoma de células basílicas, carcinoma de células escamosas, carcinoma de glándula meibomiana, y melanoma; desórdenes de la conjuntiva, tales como pinguécula, pterigión, y otras neoplasias, conjuntivitis aguda, conjuntivitis crónica, gonoblenorrea adulta, conjuntivitis neonatal, tracoma (conjuntivitis granular u oftalmía egipcia), conjuntivitis de inclusión (blenorrea de inclusión o conjuntivitis de las piscinas), conjuntivitis de inclusión neonatal, conjuntivitis de inclusión adulta, queratoconjuntivitis vernal, queratoconjuntivitis sicca (queratitis sicca o síndrome de ojo seco), episcleritis, escleritis, penfigoide cicatrizal (penfigoide cicatrizal ocular o penfigoide de membrana mucosa benigno), y hemorragia subconjuntival; desórdenes de la córnea, tales como queratitis punctata superficial, úlcera corneal, úlcera indolora, erosión corneal recurrente, distrofia de membrana vitrea epitelial corneal, distrofia celular endotelial corneal, queratitis simple de herpes (queratoconjuntivitis simple de herpes), queratitis dentrítica, queratitis disciforme, zoster de herpes oftálmica, queratoconjuntivitís flictenular (conjuntivitis flictenular o eccematosa), queratitis intersticial (queratitis parenquimatosa), queratitis ulcerosa periférica (queratolisis marginal o ulceración reumatoide periférica, queratomalacia (queratitis xerótica), xeroftalmía, córnea cónica, queratopatía bullosa; cataratas, incluyendo cataratas congénitas o de desarrollo, cataratas adultas o jóvenes, catarata nuclear, cataratas subcapsulares posteriores; desórdenes del tracto de úvea, tales como uveítis (inflamación del tracto de úvea o retina), uveítis anterior, uveítis intermedia, uveítis posterior, iritis, ciclitis, coroiditis, enfermedad de von Bechterew, síndrome de Reiter, pars planitis, toxoplasmosis, citomegalovirus (CMV), necrosis de retina aguda, toxocariasis, coroidopatía de perdigones, histoplasmosis (síndrome de histoplasmosis ocular supuesta), síndrome de Bhecet's, desórdenes y enfermedades del ojo inducidas por radical libre; y desórdenes y enfermedades del ojo inmunológicamente mediadas tales como exoftalmía endocrina, córnea cónica, distrofia epitelialis corneae, leucoma corneal, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, y sarcoidosis (Ver The Merck Manual, Sixteenth Edition, 217:2365-2397 (1992) y The Eye Book, Cassel, Billig, y Randall, The Johns Hopkins University Press (1998)). Las composiciones y los métodos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de las siguientes lesiones del ojo no limitantes, y síntomas y complicaciones que dan como resultado de las mismas: lesiones de cuerpo extraño corneal o conjuntival, abrasión corneal, lesiones de cuerpo extraño intraoculares, laceraciones, laceraciones palpebrales, contusiones, contusiones palpebrales (ojo negro) trauma al globo, laceración de la iris, catarata, vidrio óptico dislocado, glaucoma, hemorragia vitrea, fracturas del piso orbital, hemorragia o desprendimiento retinal, y ruptura del globo ocular, hemorragia de la cámara anterior (hifema traumático), quemaduras, quemaduras de párpados, quemaduras químicas de la córnea y conjuntiva, y quemaduras por luz ultravioleta (quemadura de sol). Ver The Merck Manual, Sixteenth Edition, 217:2364-2365 (1992). Las composiciones y métodos de la presente invención también son útiles en el tratamiento y/o prevención de los siguientes síntomas y complicaciones ejemplificativos no limitantes de enfermedad del ojo, desorden del ojo o lesión del ojo: hemorragias subconjuntivales, hemorragias vitreas, hemorragias retínales, moscas volantes, desprendimiento retinal, fotofobia, dolor ocular, escotomas (negativos y positivos), errores de refracción, emetropía, ametropia, hiperopia (hipermetropía), miopía (vista corta), astigmatismo, anisometropia, aniseiconía, presbiopía, hemorragia, hemorragia recurrente, oftalmía simpática, inflamación, tumor, rubor del ojo, irritación del ojo, ulceración corneal y cicratización, iridociclitis, perforación del globo, deformidades palpebrales, exoftalmos, movilidad del ojo deteriorada, tumor palpebral, quemosis, pérdida de la vista, incluyendo ceguera parcial o total, neuritis óptica, fiebre, malasia, tromboflebitis, trombosis sinusual cavernosa, panoftalmitis, infección de las meninges y cerebro, edema papilar, síntomas cerebrales severos (dolor de cabeza, nivel reducido de conciencia, y convulsiones), parálisis de nervios craneales, epifora (crónica o lagrimeo persistente), reflejo copioso de moco o pus, hiperplasia subconjuntival folicular, vascularización corneal, cicatrización de la conjuntiva, córnea, y párpados, pannus, hipopion, lagoftalmos, flictenulos, rubeosis iridis, hemianopia bitemporal, y hemianopia homónima. Ver 77?e Merck Manual, Sixteenth Edition, 217: 2362-2363 (1992). El derivado puede administrarse en combinación con una cantidad eficaz de uno o más factor(es) útiles en el tratamiento de desorden de la vista, mejoramiento de la vista, tratamiento de la pérdida de la memoria, o incremento del desempeño de memoria. En una modalidad preferida, el(los) factor(es) a combinarse con el derivado se selecciona(n) del grupo que consiste de inmunosupresores para el tratamiento de desordenes autoinmunes, inflamatorios, e inmunológicamente mediados; agentes de cicatrización de lesión para tratamiento de lesiones que dan como resultado de una lesión o cirugía; medicamentos antiglaucomatosas para tratamiento de presión infraocular anormalmente elevada; factores neurotrópicos y factores de crecimiento para tratamiento de desórdenes neurodegenerativos o estimular la excrecencia de neurita; compuestos eficaces en limitar o prevenir la hemorragia o neovascularización para tratar la degeneración macular; y antioxidantes para tratar el daño oxidativo a tejidos del ojo. Composiciones Farmacéuticas de la Presente Invención La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad eficaz de un derivado para tratar un desorden de la vista, mejorar la vista, tratar la pérdida de la memoria, o aumentar el desempeño de memoria en un animal; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable. El derivado puede administrarse en combinación con una cantidad eficaz de uno o más factor(es) útiles en el tratamiento de desórdenes de la vista, mejora de la vista, tratamiento de la pérdida de la memoria, o aumento del desempeño de memoria. AMIDAS Y ESTERES HETEROCÍCLICOS Las amidas y esteres heterocíclicos utilizados en los métodos y composiciones farmacéuticas de la presente invención son compuestos de molécula pequeña, de bajo peso molecular que tienen una afinidad para inmunofilinas tipo FKBP, tal como FKBP12. Cuando amida o éster heterociclo se enlaza a una inmunofilina tipo FKBP, se ha encontrado que inhibe la isomerasa cis trans prolil-peptidilo, o rotamasa, actividad de la proteína dé enlace. Inesperadamente, también se ha encontrado que los compuestos estimulan el crecimiento de cabello. Los compuestos están libres de cualquier actividad inmunosupresora. FORMULA I La amida o éster heterocíclico puede ser un compuesto de la fórmula I. o un solvato, éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde: A y B, juntos con el nitrógeno y átomos de carbono al cual se unen respectivamente, forman un anillo heterocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros que contiene, en adición ai átomo de nitrógeno, uno o más heteroátomos O, S, SO, SO2, N, NH o NRi adicionales. X es O o S: Z es O, NH, o NR^ W y Y son independientemente O, S, CH2 o H2; Ri es alquilo de cadena ramificada o recta C -Ce o alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C6, que se substituye con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de (Ar^n, alquilo de cadena ramificada o recta d-C6 o alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C6 substituido con (Ar^n, cicloalquilo C3-C8, alquilo de cadena ramificada o recta Ci-Ce o alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C6 substituida con cicioalquilo C3-C8, y Ar2; n es 1 o 2; R2 es ya sea alquilo de cadena ramificada o recta C1-C9, alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C9, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7, o Ar^ en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo ya sea se substituye o no se substituye con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de cadena ramificada o recta C?-C4, alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C , e hidroxilo; y Ar! y Ar2 son independientemente un anillo carbo- o heterocíclico, mono-, bi- o tricíclico, aromático o alicíclico, en donde dicho anillo ya sea se substituye o no se substituye con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de, halo, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena ramificada o recta Ct-Ce, alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C6, alcoxi C1-C4, alqueniloxi C2-C , fenoxi, benciloxi, y amino; en donde el tamaño de anillo individual es de 5-6 miembros; y en donde el anillo heterociclo contiene 1 -6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. Los anillos carbo y heterocíclicos incluyen sin limitación naftilo, indolilo, furilo, tiazolilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fluorenilo y fenilo. FORUMULA II Adicionalmente, la amida o éster heterocíclico también puede ser un compuesto de la fórmula II o un solvato, éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde: A, B y C son independientemente CH2, O, SO, SO2, NH o NR2; Ri es alquilo de cadena ramificada o recta C1-C5 o alquenilo de cadena ramificada o recta C2 C5, que se substituye con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de (Ar?)n, alquilo de cadena ramificada o recta C?~C6 o alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C6 substituido con (Ar?)n, n es 1 o 2; R2 es ya sea alquilo de cadena ramificada o recta alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C9, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7, o An ; y Ar! es un anillo carbo- o heterocíclico, mono-, bi- o tricíclico, aromático o alicíclico, en donde el anillo ya sea se substituye o no se substituye con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del que consiste de halo, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena ramificada o recta alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C6, alcoxi C1-C , alqueniloxi C2-C , fenoxi, benciloxi, y amino; en donde el tamaño de anillo individual es de 5-6 miembros; y en donde el anillo heterociclo contiene 1 -6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. En una modalidad preferida de los compuestos de la fórmula II, la amida o éster heteroíclico es el compuesto GPl 1572, de la fórmula En una modalidad particularmente preferida de los compuestos de la fórmula II: A es CH2; B es CH2 o S; C es CH2 o NH; Ri se selecciona del grupo que consiste de 3-feniipropilo y 3-(3-piridil)propilo; y R2 se selecciona del grupo que consite de 1 , 1 -dimetilpropilo, ciciohexilo y íerí-butilo. Los ejemplos específicos de esta modalidad se presentan en la TABLA I TABLA 1 No. Ri R2 1 CH2 S CH2 3-fenilpropilo 1 , 1 -dimetilpropilo 2 CH2 S CH2 3-(3-p?ridii-propilo) 1 , 1 -dimetilpropilo 3 CH2 S CH2 3-fen¡lpropilo ciciohexilo 4 CH2 S CH2 3-fenilpropilo ferf-butilo 5 CH2 CH2 NH 3-fepilpropilo 1 , 1 -dimetilpropilo 6 CH2 CH2 NH 3-fenilpropilo ciciohexilo 7 CH2 CH2 NH 3-fenilpropilo ferf-butilo FORMULA lll La amida o éster heterocíclico puede ser un compuesto de la fórmula o un solvato, éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma; en donde: A, B, C y D son independientemente CH2, O, SO, SO2, NH o NR2; ' Rx es alquilo de cadena ramificada o recta C1-C5 o alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C5, que se substituye con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de (Ar^n, alquilo de cadena ramificada o recta C?-C6 o alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C6 substituido con (A?jp, n es 1 o 2; R2 es ya sea alquilo de cadena ramificada o recta alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C9, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7, o An ; y AGÍ es un anillo carbo- o heterocíclico, mono-, bi- o tricíclico, aromático o alicíclico, en donde dicho anillo ya sea se substituye o no se substituye con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo consiste de halo, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena ramificada o recta C^Ce, alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C6, alcoxi C?-C , alqueniloxi C2-C , fenoxi, benciloxi, y amino; en donde el tamaño de anillo individual es de 5-8 miembros; y en donde el anillo heterociclo contiene 1 -6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. En una modalidad particularmente preferida de los compuestos de la fórmula lll: A es CH2; B es CH2; C es S, O o H; D es CH2, Ri se selecciona del grupo que consiste de 3-fenilpropilo y (3,4,5-trimetoxi)fenipropilo; y R2 se selecciona del grupo que consite de 1 , 1 -dimetilpropilo, ciciohexilo, íerí-butiio, fenilo y 3,4,5-trimetoxifenilo. Los ejemplos específicos de esta modalidad se presentan en la TABLA II TABLA II FORMULA IV La amida o éster heterocíclico también puede ser un compuesto de la fórmula IV o un solvato, éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde: V es C, N o S; A y B, tomados juntos con V y el átomo de carbono al cual se unen respectivamente, forman un anillo heterocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros puede contener, en adición a V, uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, SO2, N, NH y NR; R es ya sea alquilo de cadena ramificada o recta C?-C9, alquenilo de cadena ramificada o recta C2-Cg, cicloalquilo C3-C9, cicloalqueniio C5-C , o Ar3, en donde R ya sea se substituye o no se substituye con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, haloalquilo, carbonilo, carboxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena ramificada o recta C?-C6, alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C6, alcoxi C!-C , alqueniloxi C2-C , fenoxi, benciloxi, tioalquilo, alquiltio, sulfihidrilo, amino, alquilamino, aminoalquilo, aminocarboxilo, y Ar ; Ar3 y Ar4 son independientemente un anillo carbo- o heterocíclico, mono-, bi- o tricíclico, aromático o alicíclico, en donde el tamaño de anillo individual es de 5-8 miembros; en donde dicho anillo heterociclo contiene 1 -6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; y RL R2, W, X, Y y Z son como se definen en la Fórmula I de arriba. Todos los compuestos de la Fórmulas l-IV poseen centros asimétricos y de esta manera pueden producirse como mezclas de estereoisómeros o como estereoisómeros R y S individuales. Los estereoisómeros individuales pueden obtenerse al utilizar un material inicial ópticamente activo, al revolver una mezcla racémica o no racémica de un compuesto intermedio en alguna etapa apropiada de la síntesis, o al revolver los compuestos de la Fórmulas I-IV. Se entiende que los compuestos de las Fórmulas ¡-IV comprenden estereoisómeros individuales así como mezclas (racémicas o no racémicas) de estereoisómeros. Preferentemente, los estereoisómeros S se utilizan en las composiciones farmacéuticas y métodos de la presente invención Afinidad por FKBP12 Los compuestos utilizados en los métodos inventivos y composiciones farmacéuticas tienen una afinidad por la proteína de enlace FKBP6, particularmente FKBP12. La inhibición de la actividad de isomerasa cis-trans peptidilo de proliio de FKBP puede medirse como un indicador de esta afinidad. Procedimiento de Prueba de K¡ La inhibición de la actividad de isomerasa peptidilo de prolilo (rotamasa) de los compuestos utilizados en los métodos inventivos y composiciones farmacéuticas puede evaluarse por métodos conocidos descritos en la materia (Harding eí al., Nature, 1989, 341 :758-760; Holt eí al. J. A. Chem. Soc. , 1 15:9923-9938). Estos valores se obtienen como K,'s aparentes y se presentan para compuestos representativos en la TABLA lll. La isomerización cis-trans de un enlace de alanina-prolina en un substrato modelo, N-succinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida, se monitorea espectrofotométricamente en un análisis acoplado de quimotripsina, que libera para-nitroanilida de la forma trans del substrato. La inhibición de esta reacción originada por la adición de concentraciones diferentes del inhibidor se determina, y la referencia se analiza como un cambio en la constante de proporción de primer orden como una función de concentración inhibidora para producir valores de Ki aparentes. En una cubeta plástica se agregan 950 ml de regulador de análisis frío (25 mH HEPES, pH 7.8, 100 mM NaCI), 10 ml de FKBP (2.5 mM en 1 0 mM Tris-CI pH 7.5, 100 mM NaCI, 1 mM ditiotreitol), 25 ml de quimotripsina (50 mg/ml en 1 mH HCl) y 10 ml de compuesto de prueba en diversas concentraciones en sulfóxido de dimetilo. La reacción se inicia por la adición de 5 ml de substrato (succinil-Ala-Phe-Pro-Phe-para-nitroanilida, 5 mg/mi en 2.35 mM LiCl en trifluoroetanol). La absorbencia en 390 nm contra tiempo se monitorea por 90 segundos utilizando un espectrophotometro y las constantes de proporción se determinan de la absorbencia contra tiempo de archivos de referencia. TABLA III Resultados de Prueba In V/íro. -Fórmulas I a IV Compuesto 1 215 2 638 Vía de Administración Para tratar eficazmente la pérdida de la vista o promover la regeneración de la vista, los compuestos utilizados en los métodos inventivos y composiciones farmacéuticas deben afectar fácilmente las áreas de objetivo. Otras vías de administración conocidas en la materia farmacéutica también se contemplan por esta invención. Dosis Los niveles de dosis en el orden de aproximadamente OJ mg a aproximadamente 10,000 mg del compuesto de ingrediente activo son útiles en el tratamiento de las condiciones de arriba, con niveles preferidos de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1 ,000 mg. El nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular, variará dependiendo en una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración; la velocidad de excreción; combinación de medicamento; la severidad de la enfermedad particular a tratarse; y la forma de administración. Típicamente, los resultados del efecto de dosis in vitro proporcionan la dirección útil en las dosis propias para administración del paciente. Los estudios en modelos de animal también son útiles. Las consideraciones para determinar los niveles de dosis adecuados son bien conocidos en la materia. Los compuestos pueden administrarse con otros para tratar pérdida de la vista, prevenir la degeneración de la vista, o promovor la regeneración de la vista. Los niveles de dosis específicos para tales otros agentes dependerán de los factores previamente establecidos y la eficacia de la combinación de medicamentos, EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención y no se proponen para ser limitaciones a la misma. Al menos que se especifique de otra manera, todos los porcentajes se basan en 100% en peso del compuesto final. Ejemplo 1 Sintesis de 3-fenil-1 -propil (2S)-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-(4- tiazolidina) carboxilato ( 1 ) 1 -(1 ,2-dioxo-2-metoxietil)-2-(4-tiazolidina)-carbóxilato Una solución de L-tioprolina (1 .51 g; 1 1 .34 mmol) en 40 mL de cloruro de metileno seco se enfrió a 0°C y se trató con 3.3 mL de tietilamina (2.1 1 g; 23.81 mmol. Después de agitar esta mezcla por 30 min, una solución de cloruro de oxalilo de metilo (1 .81 g; 14.74 mmol) se agregó gota a gota. La mezcla resultante se agitó a 0°C por 1 .5 horafiltró a través de Celite para remover los sólidos, secó y concentró. El material crudo se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con 10% de MeOH en cloruro de metileno, para obtener 2.0 g del oxamato como un sólido naranja-amarillo. 3-fenil-1 -propil (2S)-1 -(1 ,2-dioxo-2-metoxietil)2-(4-tiazolidina)carboxilato 1 -(1 ,2-dioxo-2-metoxietil)2-(4-tiazolidina)-carboxilato (500 mg, 2.25 mmol), 3-fenil-1 -propanol (465 mg; 3.42 mmol), diciciohexilcarbodiimida (750 mg; 3.65 mmol), 4-dimetilaminopiridina (95 mg; 0.75 mmol), y ácido camforsulfónico (1 75 mg; 0.75 mmol) en 30 mL de cloruro de metileno se agitaron juntos durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite para remover los sólidos y se cromatografió (25% de acetato de etilo/hexano) para obtener 690 mg de material. H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 1 .92-2.01 (m, 2H); 2.61 -2.69 (m, 2H); 3.34 (m, 1 H); 4.1 1 -4.25 (m, 2H); 4.73 (m, 1 H); 5.34 (m, 1 H); 7.12 (m, 3H); 7.23 (m, 2H). 3-fenil-1 -propil (2S)-1 -3-(3.3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-(4-tiazolid¡na)carboxilato (1 ) Una solución de 3-fenil-1 -propil (2S)-1 -(1 ,2-dioxo-2-metoxietil)2-(4-tiazolidina)carboxilato (670 mg; 1 .98 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se enfrió a -78°C y trató con 2.3 mL de 1 .0 M de solución de 1 , 1 -dimetüpropilmagnesio cloruro en éter. Después de agitar la mezcla durante 3 horas, se vertió en cloruro de amonio saturado, extrajo en acetato de etilo y la fase orgánica se enjugó con agua, secó y concentró. El material crudo se purificó en columna de gel de sílice, eluyendo con 25% de acetato de etilo en hexano, para obtener 380 mg del compuesto del Ejemplo 1 como un aceite amarillo. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 0.86 (t, 3H); 1.21 (s, 3H); 1.26 (s, 3H); 1.62-1.91 (m, 3H); 2.01 (m, 2H); 2.71 (m, 2H); 3.26-3.33 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 4.58 (m, 1H), 7J9 (m, 3H), 7.30 (m, 2H). Análisis calculado para C2oH27NO4S; C, 63.63; H, 7.23; N, 3.71. Encontrado: C 64.29; H, 7.39; N, 3.46. Ejemplo 2 Síntesis de 3-(3-piridini-propil(2S)-1-(3.3-dimetil-1.2-dioxopent¡n-2-(4- tiazolidina) carboxilato (2) El compuesto del Ejemplo 2 se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1, utilizando 3-(3-piridil)-1-propanol en la etapa final, para producir 3-(3-piridil)-1-propil(2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)- 2-(4-tiazolidina)carboxilato. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 0.89 (t, 3H, J=7.3); 1.25 (s, 3H); 1.28 (s, 3H); 1.77 (q, 2H, J=7.3); 2.03 (tt, 2H, J =6.4, 7.5); 2.72 (t, 2H, J =7.5); 3.20 (dd, 1H, J=4.01, 11.8); 3.23 (dd, 1H, J =7.0, 11.8); 4.23 (t, 2H, J =6.4); 4.55 (d, 2H, J =8.9); 508 (dd, 1H, J =4.0, 7.0); 7.24 (m, 1H); 8.48 (m, 2H). Análisis calculado para C?9H26N2O4S - 0.5 H2O; C, 58.89; H, 7.02; N, 7.23. Encontrado: C 58.83; H, 7.05; N, 7.19. Ejemplo 3 Síntesis de 3-fenil-1-propil (2S)-1-(3.3-dimetil-1.2-dioxopentil)-2- pirrolidinacarboxilato (1) Metilo (2S)-1 -(1 ,2-d¡oxo-2-metoxietil)-2-pirrolidinacarboxilato Una solución de hidrocloruro de éster de metilo L-prolina (3.08 g; 18.60 mmol) en cloruro de metileno seco se enfrió a 0°C y se trató con tietilamina (3.92 g; 38.74 mmol; 2.1 eq). Después de agitar la mezcla formada bajo una atmósfera de nitrógeno por 15 min, una solución de cloruro de oxalilo de metilo (3.20 g; 26.12 mmol) en cloruro de metileno (45 ml) se agregó gota a gota. La mezcla resultante se agitó a 0°C por 1 .5 hora. Después de la filtración para remover los sólidos, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo crudo se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con 50% de acetato de etilo en hexano, para obtener 3.52 g (88%) del producto como un aceite rojizo. La mezcla de rotámeros de amida cis-trans; datos para rotámero de trans dados. 1 H NMR (CDCI3): d 1 .93 (dm, 2H); 2.17 (m, 2H); 3.62 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 3.79, 3.84 (s, 3H total); 4.86 (dd, 1 H, J = 8.4, 3.3). Metilo (2S)-1 -(1 , 2-d ioxo-3.3-di metil pentil)-2-pirrolidinacarboxi lato Una solución de metilo (2S)-1 -(1 ,2-dioxo-2-metoxietil)-2-pirrolidinacarboxilato (2.35 g; 10.90 mmoi) en 30 ml de tetrahidrofurano (THF) se enfrió a -78°C y se trató con 14.2 ml de un 1 .0 M de solución de cloruro 1 , 1 -dimetilpropilmagnesio en THF. Después de agitar la mezcla homogénea resultante a -78°C por tres horas, la mezcla se vertió en cloruro de amonio saturado (100 ml) y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó, y se concentró, y el material crudo obtenido en el retiro del solvente se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con 25% de acetato de etilo en hexano, para obtener 2.1 0 g (75%) del oxamato como un aceite incoloro. 1 H NMR (CDCI3): d 0.88 (t, 3H); 1 .22, 1 .26 (s, 3H cada uno); 1 .75 (dm, 2H); 1 .87-2.10 (m, 3H); 2.23 (m, 1 H); 3.54 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 4.52 (dm, 1 H, J = 8.6, 3.4). Síntesis de (2S)-1 -(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-pirrolidina-ácido carboxílico Una mezcla de metilo (2S)-1 -(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2- pirrolidinacarboxilato (2.10 g; 8.23 mmol), 1 N LioH (15 ml), y metanol (50 ml) se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente de durante la noche. La mezcla se acidificó a pH 1 con 1 N HCl, diluyó con agua y extrajo en 100 ml de cloruro de metileno. El extracto orgánico se enjuagó con agua salada y concentró para suministrar 1 .73 g (87%) de sólidos blancos que no requirieron purificación adicional. 1H NMR (CDCI3): d 0.87 (t, 3H); 1 .22, 1 .25 (s, 3H cada uno); 1 .77 (dm, 2H); 2.02 (m, 2H); 2.17 (m, 1 H); 2.25 (m, 1 H); 3.53 (dd, 2H, J = 10.4, 7.3); 4.55 (dd, 1 H, J = 8.6, 4.1 ) 3-Fenil-1 -propil (2S)-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrodínacarbox¡lato ID. Una mezcla de (2S)-1 -(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-pirrolidina-ácido carboxílico (600 mg; 2.49 mmol), 3-fenil-1 -porpanol (508 mg; 3.73 mmol), diciciohexilcarbodiimida (822 mg; 3.98 mmol), ácido camforsulfónico (1 90 mg; 0.8 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (100 mg; 0.8 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) se agitó durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite para remover los sólidos y se concentró al vacío, y el material crudo se purificó en una columna instantánea (25% de acetato de etilo en hexano) para obtener 720 mg (80%) del Ejemplo 1 como un aceite incoloro. 1 H NMR (CDC ): d 0.84 (t, 3H); 1 .19 (s, 3H); 1 .23 (s, 3H); 1 .70 (dm, 2H); 1 .98 (m, 5H); 2.22 (m, 1 H); 2.64 (m, 2H); 3.47 (m, 2H); 4.14 (m, 2H); 4.51 (d , 1 H); 7.16 (m, 3H); 7.26 (m, 2H). Figura 1 . GPl 1046 protege las células ganglionares retínales contra la degeneración siguiente de isquemia retinal. Las células ganglionares retínales se marcaron retrógradamente en ratas adultas por la inyección bilateral de fluorogold en sus núcleos geniculados laterales. Las células ganglionares marcadas en la retina de rata normal aparecen como configuraciones blancas contra el fondo oscuro (Figura 1 A). La isquema retinal completa se produjo al infundir la solución de salina normal en la cavidad vitrea retinal de cada ojo hasta que la presión intraocular excede la presión sanguínea arterial. 28 días después de la degeneración extensiva del episodio isquémico de la célula ganglionar retinal se evidenció por la reducción masiva en la densidad de las células de fluorogold marcadas (Figura 1 B). La administración del GPl 1 046 (10 mg/kg, s.c.) 1 hora antes del episodio isquémico y a 10 mg/kg/día por los siguientes cuatro días produjo la protección notable de una proporción grande de la población de célula ganglionar vulnerable (Figura 1 C). Figura 2. GPl 1046 previene la degeneración de axones del nervio óptico y mielina después de la isquemia retinal El examen de los nervios ópticos de los mismos casos de isquemia retinal revela que el GPl 1046 produce la protección dramática del elemento de nervio óptico de la degeneración isquémica. La coloración de azul de toluidina de las secciones transversales del nervio óptico incrustadas de epón revelaron el detalle de las cubiertas de mielina (círculos blancos) y axones del nervio óptico (centros negros) en el nervio óptico de rata normal. Los nervios ópticos de los casos tratados con vehículo examinados 28 días después de 1 hora de episodio isquémico retinal se caracterizan por una densidad reducida de los axones del nervio óptico y la aparición de numerosas figuras de mielina de degeneración (círculos con relleno blanco brillante). El tratamiento con GPl 1046 protegió la mayoría de los axones del nervio óptico de la degeneración y también redujo dramáticamente la densidad de las figuras de mielina de degeneración. Figura 3. GPi 1046 proporciona protección moderada contra la muerte de célula ganglionar retinal después de la transección del nervio óptico La transección completa del nervio óptico 5 mm del globo ocular produce la degeneración masiva de las células ganglionares retínales, representando la pérdida de >87% de la población de célula ganglionar retinal normal 90 días después de la lesión (Tabla IV). Pocas células ganglionares pre marcadas de fluorogold reservadas se presentan en los casos tratados con vehículo (figuras grandes blancas) entre una población de microglia pequeña que digiere el desperdicio de las células de degeneración y absorbe la marca de fluorogold (Figura 3A). El tratamiento con GPl 1046 por 14 días dio como resultado un pequeño incremento pero no significativo en la densidad de las células ganglionares retínales que sobrevivieron 90 días después de la transección (Tabla IV) pero el tratamiento con GPl 1046 por los primeros 28 días después de la transección produjo una moderada pero significativa protección del 1 2.6% de la población de célula ganglionar vulnerable (Tabla IV, Figura 3B). Figura 4. La duración del tratamiento GPl 1046 afecta significativamente el proceso de la degeneración axonal del nervio óptico después de la transección. El examen de la densidad del axón del nervio óptico en la cepa proximal del nervio óptico de los mismos casos reveló una protección más dramática proporcionada por el tratamiento con GPU 046. 90 días después de la transección pocos axones de célula ganglionar permanecieron dentro del nervio óptico (Figura 4B), representando solamente 5.6% de la población normal. La pérdida de axones refleja tanto la muerte de células ganglionares retínales como la regresión o "muerte decreciente" de los axones de -70% de la pequeña población de célula ganglionar sobreviviente en la retina por sí misma (Tabla IV). El tratamiento con GPl 1046 por los primeros 14 días después de la transección del nervio óptico produjo una pequeña pero significativa protección del 5.3% de los axones del nervio óptico (Figura 4D, Tabla IV), pero el tratamiento con la misma dosis de GPl 1046 por 28 días dio como resultado la protección de los axones del nervio óptico por la vasta mayoría (81 .4%) de las células ganglionares retínales reservadas (Figura 4C, Tabla IV). Figura 5. El tratamiento GPl 1046 produce un efecto mayor en los axones del nervio óptico que en los cuerpos de célula ganglionar Esta breve descripción muestra los datos de la protección de célula ganglionar de la Figura 3 y fotomicrografías de energía más elevada de la protección del axón del nervio óptico (Figura 54&B, paneles superiores). 28 días de tratamiento con GPl 1046 produjeron un incremento significativo en la densidad de los axones del nervio óptico de calibre grande, y particularmente medio y pequeño (Figura 5C&D), paneles inferiores). Figura 6. El tratamiento GPl 1046 por 28 días después de la transección dei nervio óptico previene la degeneración de mielina en la cepa proximal La inmunohistoquímica de proteína de mielina básica marca fascículos ('ínsulas' marcadas oscuras) de axones mielinizados en el nervio óptico normal (Figura 6A, izquierda superior). 90 días después de la degeneración extensiva de transacción de mielina es evidente en los casos tratados con vehículo, caracterizados por la pérdida de la organización fascicular y la aparición de numerosas figuras de mielina de degeneración opaca gruesa (Figura 6B, derecha superior). El tratamiento con GPl 1046 por los primeros 14 días después de la transección del nervio óptico no alteraron la matriz de la degeneración de mielina (Figura 6C, panel izquierdo inferior), y produjo una recuperación insignificativa cuantitativa del 1 .6% en la densidad de mielina (Tabla IV). La extensión del curso de tratamiento con GPl 1046 a través de los primeros 28 días después de la transección del nervio óptico produjo una preservación dramática de la matriz de coloración fascicular para la proteína básica de mielina en la cepa proximal del nervio óptico y redujo la densidad de las figuras de mielina de degeneración (Figura 6D, panel derecho inferior), representando un '70% de recuperación de densidad de mielina (Tabla IV). Figura 7. La inmunohistoquímica FKBP-12 marca oligodendrogiia (grandes células oscuras con procesos fibrosos), las células que producen mieiina, localizadas entre los fascículos de las fibras del nervio óptico, y también algunos axones del nervio óptico.

Figura 8. El tratamiento GPl 1046 por 28 días después de la transección del nervio óptico previene la degeneración de mielina en la cepa distal. La transección completa del nervio óptico conduce a la degeneración de los segmentos distales (fragmentos de axón desconectados de los cuerpos de célula ganglionar), y la degeneración de sus cubiertas de mielina. 90 días después de ia inmunohistoquímica de proteína de mielina básica de transección (Figura 8B) revela la pérdida total cercana de la organización fascicular (presente en el nervio óptico normal, Figura 8A) y la presencia de numerosas figuras de mielina de degeneración opaca. La cuantificación revela que el área de transección de la cepa distal cortada transversalmente se contrae por 31 % y pierde aproximadamente 1 /2 de su mielina (Tabla IV). El tratamiento con GPl 1046 por los primeros 14 días después de la transección no se protegió contra la contracción de la cepa distal pero incremento delicadamente la densidad de mielina, a pesar de que la densidad de las figuras de mielina de degeneración permaneció elevada (Figura 8C, Tabla IV). El tratamiento con GPl 1 046 a través de los primeros 28 días produjo la protección dramática de la matriz fascicuiar del marcado de mielina, redujo la densidad de las figuras de mielina de degeneración, previno la contracción transversal de la cepa distal del nervio cortado transversalmente y mantuvo los niveles de mielina a -99% de niveles normales (Figura 8D, Tabla IV). Figura 9. 28 días de tratamiento con tratamiento GPl 1046 que comienza 8 días después del ataque de diabetes inducida por estreptozotocina reduce la extensión de la neovascularización en la retina interior y exterior y protege ias neuronas en la capa nuclear ¡nterior (INL) y la capa de célula ganglionar (GCL) de la degeneración. Las imágenes negativas de secciones retínales tangenciales de color de cresol violeta revelan la pericaria en las tres capas celulares (Figura 9A). La retina de animales tratados con estreptozotocina administrada sólo con el vehículo (Figura 9B) mostró la pérdida de células de la ONL e INL, redujo el espesor de la capa plexiforme exterior (el área oscura entre ONL e INL) y un incremento dramático en el tamaño y densidad de los vasos sanguíneos retínales (grandes contornos circulares negros) en la INL, OPL, ONL, y la capa fotorreceptora (PR, el área rizada gris arriba de la ONL). El tratamiento con GPl 1046 redujo la neovascularización (es decir, previno la proliferación de ios vasos sanguíneos) en la PR, ONL, OPL e INL. A pesar de que el GPl 1 046 no pareció proteger contra la pérdida neuronal en la ONL, pareció reducir la pérdida de neuronas en tanto la INL como la GCL en comparación a los controles tratados con vehículo/estreptozotocina. Ejemplo 4 Pruebas del Axón del Nervio Óptico y la Célula Ganglionar Celular In Vivo El grado de la prevención o reducción de la degeneración en las células ganglionares retínales y los axones del nervio óptico se determinó en un modelo de pérdida de la vista utilizando la transección quirúrgica del nervio óptico para estimular el daño mecánico al nervio óptico. Los efectos de diversos ligantes de neuroinmunofilina FKBP en la neuroprotección de las células ganglionares retínales y la densidad del axón del nervio óptico se determinaron experimentalmente, comparando tratamientos de ligante de neuroinmunofilina FKBP de 28 días y 14 días. Los efectos del tratamiento con ligantes de neuroinmunofilina FKBP en las células ganglionares retínales y los axones del nervio óptico se correlacionaron. Procedimientos Quirúrgicos Las ratas machas adultas Sprague Dawley (3 meses de edad, 225-250 gramos) se anestesiaron con una mezcla de quetamina (87 mg/kg) y xilazina (13 mg/kg). Las células ganglionares retínales se premarcaron por la inyección estereotaxica bilateral del fluorogold marcador fluorescente retrógradamente transportado (FG, 0.5 microlitros de 2.5% de solución en salina) en las coordenadas de la LGNd (4.5 milímetros columna ß, 3.5 milímetros laterales, 4.6 milímetros bajo dura). Cuatro días después, las ratas marcadas de FG se sometieron a una segunda cirugía para la transección del nervio óptico bilateral microquirúrgico 4-5 milímetros detrás de la órbita. Los animales de experimento se dividieron en seis grupos experimentales de seis ratas (12 ojos) por grupo. Un grupo recibió un ligante de neuroinmunofilina FKBP (10 miligramos por kg por día sc en vehículo PEG (20 por ciento de glicol de propileno, 20 por ciento de etanol, y 20 por ciento de salina)) por 14 días. Un segundo grupo recibió la misma dosis de ligante de neuroinmunofilina por 28 días. Cada grupo tratado tiene una imitación/cirugía correspondiente y un grupo de control de transacción que recibió un dosis de 14 o 28 días correspondiente con el vehículo solamente. Todos los animales se sacrificaron 90 días después de la transección del nervio óptico y se esparcieron pericardialmente con formalina. Todos los ojos y cepas de los nervios ópticos se removieron. Los casos se excluyeron del estudio si la vasculatura del nervio óptico se daño o si la marcación de FG era ausente en la retina. Cómputo de Células Ganglionares Retínales Las retinas se removieron de los ojos y se prepararon para un análisis completo. Por cada grupo, cinco ojos con marcado de FG denso e intenso se seleccionaron para análisis cuantitativo utilizando un objetivo de potencia 20. Se obtuvieron imágenes digitales de cinco campos en la retina central (3-4 milímetros radial a ia cabeza del nervio óptico). Las células ganglionares grandes (>18 µm), medianas (12-1 6 µ ), y pequeñas (>10 /m µm) y microglia marcadas de FG se contaron en cinco 400 µ por 400 µm campos por caso, 5 casos por grupo. Examen de los Nervios Ópticos Las cepas del nervio óptico distales y próximas se identificaron, midieron, y transfirieron a 30% de salina sucrosa. Las cepas próxima de cinco nervios se bloquearon y se adhirieron a una portabroca y 10 secciones transversales de micrones se cortaron en un crióstato; una en diez secciones se salvaron por grupo. Las secciones que incluyen la región 1 -2 mm detrás de la órbita se reaccionaron por inmunohistoquímica del neurofilamento RT97. El análisis de la densidad de axón dei nervio óptico se realizó utilizando un vidrio óptico de inmersión de aceite de potencia 63, una cámara Dage 81 , y el programa de Análisis de Imagen Simple. Los axones del nervio óptico positivos de RT97 se contaron en tres 200 µm por 200 µm campos por nervio. Ei área del nervio también se determinó para cada caso en potencia 10. Como se describe gráficamente en la Tabla IV & V, el curso del tratamiento de 14 días con un ligante de neuroinmunofilina FKBP proporcionó neuroprotección moderada de las células ganglionares retínales observadas 28 días después de la transección del nervio óptico. Sin embargo, por 90 días después de la transección, solo el 5% de la población de célula ganglionar permaneció viable. 90 días después de la transección del nervio óptico el número de axones que persisten en la cepa proximal del nervio óptico representaron aproximadamente una mitad del número de células ganglionares sobrevivientes en grupos de animales que recibieron el vehículo solo o el curso del tratamiento de 14 días con un ligante de neuroinmunofilina FKBP. Estos resultados indican que en la mitad de los axones de célula ganglionar cortada transversalmente se retraen al otro lado de la cabeza de! nervio óptico, y que el tratamiento con un ligante de neuro?nmunofilina FKBP durante los primeros 14 días después de la transección del nervio óptico no es suficiente para disminuir esta retracción. Como se describe gráficamente en la Tabla VI & Vil , el tratamiento más prolongado con un ligante de neuroinmunofilina FKBP durante el curso del tratamiento de 28 días produjo un incremento moderado en la neuroprotección de célula ganglionar retinal. Aproximadamente el 12% de la población de célula ganglionar retinal vulnerable se protegió. Una proporción similar (~50%) de la reserva de densidad del axón del nervio óptico también se observó. Estos resultados demuestran el resultado sorprendente de que la extensión de la duración del tratamiento con unos ligantes de neuroinmunofilina FKBP en 28 días después de la transección disminuye completamente la regresión de los axones dañados por esencialmente la población completa sobreviviente de las células ganglionares retínales. Los resultados adicionales se establecen en las Tablas 7 y 8.

Tabla IV Efecto de tratamiento con GPl 1046 prolongado en supervivencia de célula glanglional retlnal, preservación de áxón del nervio óptico y mielinación 90 días después de la transección del nervio óptido I Oí ? * significancia p<.001 1 densidad promedio + SEM de células ganglionales retinales marcadas con fluorogold (RGC) en 400 µm x 400 µm de campos de cuadricula de muestra. 2 densidad promedio + SEM de axones del nervio óptico (NO) marcado^on anticuerpo de neurofilamento RT97 en 200 µm x 200 µ de región de interés. * estimado para 200 µm x 200 µm de región en nervio óptico normal suponiendo 120,000 axones RGC en nervio óptico de rata normal, medido por ser 0.630 mm2 promedio de área transversal 3 ajustado para diámetro del nervioo óptico. 4 calculado al multiplicar la densidad axonal por área NO. 5 determinado de análisis 20X de % de cobertura de área de sección transversal del nervio óptico.

Tabla V nervio óptico Substituto TNOVeh T O / Hd -TN?/28d GPl 1046 GPl 1046 Tabla VI Correlación entre Célula Ganglionar Retina y Reserva de Axón del Nervio óptico el 90 días después la transección del nervio óptico y tratamiento con GPl 1046 de 14 o 28 días 0.0% 25.0% 50.0% 75.0% 100.0% Células Ganglionares Retínales, % reservado Tabla Vil GPl 1046 preserva los axones del nercio óptico en el substituto próximo después de la transección o. 14 días 10 mg/kg ac. 28 días 10 mg/kg ac.

Números de línea Ejemplo 5 Un paciente está sufriendo de degeneración macular. Un derivado como se identificó arriba, solo o en combinación con uno u otros más factores neópsicos, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de la vista, la prevención de degeneración de la vista, y/o la promoción de la regeneración de la vista se espera(n) que ocurra(n) después del tratamiento. Ejemplo 6 Un paciente está sufriendo de glaucoma, que da como resultado en la aplicación de ventosas del disco del nervio óptico y daño a las fibras nerviosas. Un derivado como se identificó arriba, solo o en combinación con uno u otros más factores neópsicos, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de ia vista, la prevención de degeneración de la vista, y/o la promoción de la regeneración de la vista se espera(n) que ocurra(n) después del tratamiento. Ejemplo 7 Un paciente está sufriendo de cataratas que requieren cirugía. Después de la cirugía, un derivado como se identificó arriba, solo o en combinación con uno u otros más factores neópsicos, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de la vista, la prevención de degeneración de la vista, y/o la promoción de la regeneración de la vista se espera(n) que ocurra (n) después del tratamiento.

Ejemplo 8 Un paciente está sufriendo de una pérdida o bloqueo de suministro de sangre retinal relacionado a la retinopatía diabética, neuropatía óptica isquémica, o arteria retinal o bloqueo de vena. Un derivado como se identificó arriba, solo o en combinación con uno u otros más factores neópsicos, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de la vista, la prevención de degeneración de la vista, y/o la promoción de la regeneración de la vista se espera(n) que ocurra(n) después del tratamiento. Ejemplo 9 Un paciente está sufriendo de una retina desprendida. Un derivado como se identificó arriba, solo o en combinación con uno u otros más factores neópsicos, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de la vista, la prevención de degeneración de la vista, y/o la promoción de la regeneración de la vista se espera(n) que ocurra(n) después del tratamiento. Ejemplo 10 Un paciente está sufriendo de daño de tejido originado por la inflamación asociada con uveitis o conjuntivitis. Un derivado como se identificó arriba, solo o en combinación con uno u otros más factores neópsicos, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de la vista, la prevención de degeneración de la vista, y/o la promoción de la regeneración de ia vista se espera(n) que ocurra(n) después del tratamiento. Ejemplo 1 1 Un paciente está sufriendo de daño fotorreceptor originado por la exposición aguda o crónica a la luz ultravioleta. Un derivado como se identificó arriba, solo o en combinación con uno u otros más factores neópsicos, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de la vista, la prevención de degeneración de la vista, y/o la promoción de la regeneración de la vista se espera(n) que ocurra(n) después del tratamiento. Ejemplo 12 Un paciente está sufriendo de neuritis óptica. Un derivado como se identificó arriba, solo o en combinación con uno u otros más factores neópsicos, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de la vista, la prevención de degeneración de la vista, y/o la promoción de la regeneración de la vista se espera(n) que ocurra(n) después del tratamiento. Ejemplo 13 Un paciente está sufriendo de daño de tejido asociado con un desorden de "ojo secoX Un derivado como se identificó arriba, solo o en combinación con uno u otros más factores neópsicos, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de la vista, la prevención de degeneración de la vista, y/o la promoción de la regeneración de la vista se espera(n) que ocurra(n) después del tratamiento. Ejemplo 14 La eficacia de compuestos representativos de series de ligantes de inmunofilina diferentes para proteger axones de célula ganglionar retinal de la degeneración después de la transección del nervio óptico se establece en la Tabla VIII.

Tabla V Eficacia de compuestos representativos de diferentes series de ligante de inmunofilina para proteger axones de células glanglionares retínales de la degernación después de la transección de nervio óptico continúa Tabla V continúa Tabla V Ejemplo 15 EL GPl 1046 LIGANTE DE NEUROINMUNOFILINA KFBP AUMENTA LA SUPERVIVENCIA DE CÉLULA GANGLIONAR RETINAL Y DISMINUYE LA EXTINCIÓN AXONAL DESPUÉS DE LA TRANSECCIÓN DEL NERVIO ÓPTICO La transección del nervio óptico mamífero da como resultado en un período breve de regeneración abortiva, pero la mayoría de las neuronas axotomizadas mueren y los axones de varias células ganglionares persistentes se extinguen al otro lado de la cabeza del nervio óptico. El presente Ejemplo se diseñó para examinar los efectos neuroprotectores de GPI-1046 después de la transección del nervio óptico. Las células ganglionares retínales en ratas machas adultas Sprague Dawley se marcaron retrógradamente por la inyección de fluorogold en el LGNd y cuatro días después los nervios ópticos se cortaron transversalmente 5 mm detrás del globo. Los grupos de animales recibieron tanto GPI-1046 10 mg/kg/día s.c. o vehículo por 28 días. Todos los animales y controles de experimento se sacrificaron 90 días después de la transección. Por solamente 90 días el -10% de la población de célula ganglionar marcada de FG sobrevivió pero menos de la mitad de estas neuronas mantuvieron axones que se extendieron más allá de la cabeza del nervio óptico, como se detectó con inmunohistoquímica de neurofilamento de RT97. El tratamiento con GPI-1046 produjo un grado moderado de neuroprotección pericarial, reservando el 25% de la población de célula ganglionar, y preservó los axones de virtualmente todas las neuronas protegidas en la cepa proximal del nervio cortado transversalmente. Estos resultados indican que el tratamiento con el GPl 1046 del ligante de neuroinmunofilina FKBP produce una alteración fundamental en el proceso patológico después la lesión a los tractos CNS. Estos resultados también demuestran que el GPl 1046 de ligante de neuroinmunofilina FKBP de molécula pequeña aumenta la excrecencia de neurita en cultivo, aumentan la regeneración del nervio periférico, y estimulan la germinación dentro del CNS siguiendo la deaferentación parcial.

Ejemplo 16 LOS LIGANTES DE NEUROINMUNOFILINA PROMUEVEN LA RECUPERACIÓN DE LA NEUROPATÍA SENSORIAL PERIFÉRICA ASOCIADA CON LA DIABETES INDUCIDA DE ESTREPTOZOTOCINA La neuropatía periférica es una complicación de debilitación común de la diabetes Tipo 2 en algunos del 30-40% de pacientes diabéticos. Los factores neurotróficos tal como el factor de crecimiento del nervio (NGF) se conocen por promover la supervivencia de desarrollo y neuronas adultas del sistema nervioso periférico (PNS), y también se han evaluado como tratamientos para neuropatía periférica diabética. Algunos de los ligantes seleccionados de la neuroinmunofilina FKBP-12 tal como el GPI-1046 de molécula pequeña, también se han mostrado que promueven el reparo y regeneración en los sistemas nervioso periférico y central (Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 94, 2019-2024, 1997). En este Ejemplo los efectos terapéuticos potenciales de GPI- 1046 se evaluaron por su habilidad para promover la función sensorial en la rata diabética inducida con estreptozotocina. El procedimiento incluyó utilizar ratas Macho Wistar donde se dieran una inyección simple de estreptozotocina (65 mg/kg i.v.). Los niveles de glucosa de sangre se determinaron semanalmente por las primeras tres semanas y en la última semana del experimento. Los animales se evaluaron semanalmente para signos de neuropatía sensorial utilizando la plancha caliente convencional y los procedimientos de prueba del aparato de impulso terminal. Después de seis semanas, el tratamiento ya sea con GPI-1046 o vehículo se inició. Los resultados demostraron que la prueba conductual utilizando la plancha caliente y el aparato de impulso terminal indicaron la mejora en la latencia en animales lesionados tratados por 6 semanas con GPI-1046 a 10 mg/kg s.c. Los resultados también mostraron que el GPI-1046 mejora la secuela conductual de la neuropatía sensorial diabética y puede ofrecer alguna ayuda para los pacientes que sufren de neuropatía periférica diabética. Procedimiento de Prueba de Memoria y Envejecimiento/Laberinto de Aqua Morris Los roedores envejecidos muestran diferencias de marcado individual en el desempeño de una variedad de tareas conductuales, incluyendo discriminación espacial de dos opciones en un T-laberinto modificado, discriminación espacial en una prueba de plataforma circular, prevención pasiva, pruebas de laberinto radial, una navegación espacial en una pileta de agua. En todas estas tareas, una proporción de ratas envejecidas o ratones se desempeñaron así como también la vasta mayoría de animales de control jóvenes, mientras otros animales exhiben pérdidas severas en la función de memoria comparados a los animales jóvenes. Por ejemplo, Fischer y colegas mostraron que la proporción de ratas que exhiben pérdidas significativas en navegación espacial se incrementó con la edad, (Fischer eí al. 1991 b) con 8% de todas las ratas de 12 meses de edad, 45% de 1 8 meses de edad, 53% de 24 meses de edad, y 90% de todas las de 30 meses de edad, que exhiben pérdidas en la adquisición parcial de la tarea de laberinto de agua Morris relativa a los controles jóvenes. Específicamente, el aprendizaje espacial de roedores y consunción de memoria durante el envejecimiento se ha aceptado por varios investigadores como un modelo animal correlativo fascinante de la demencia senil humana. La función colinérgica en el hipocampo se ha estudiado ampliamente como un componente de aprendizaje espacial en roedores, y la función colinérgica hipocampal declinante se ha notado en paralelo con el desarrollo de pérdidas de aprendizaje y memoria. Además, otros sistemas neurotransmisores se han mostrado para contribuir al aprendizaje espacial, y para declinar con la edad, tales como los sistemas dopaminérgico y noradrenérgico, serotonérgico, y glutamatérgico. También, los reportes en las pérdidas relacionadas a la edad de la potenciación hipocampal a largo plazo (LTP) -inducción, una reducción en la frecuencia de ritmo theta, una pérdida de plasticidad dependiente de experiencia de unidades de colocación hipocampal, y reducciones en la proteína hipocampal de quinasa C se encuentran en conformidad con el concepto de que no puede identificarse la patología fundamental única como la causa de pérdida conductual relacionada a la edad en roedores. Sin embargo, los diversos planteamientos terapéuticos experimentales que se han llevado para mejorar la función de memoria en roedores envejecidos se han inclinado en cierto modo hacia la hipótesis colinérgica. El laberinto de agua Morris se utiliza ampliamente para valorar la formación y retención espacial de memoria en animales de experimento. La prueba depende en la habilidad del animal para utilizar la información visual espacial a fin de localizar una plataforma de escape sumergida en un tanque de agua. Es importante que el tanque por sí mismo sea como exento de características visuales específicas como sea posible - así, es siempre circular en forma, los lados se mantienen planos y en colores opacos uniformes, y el agua se presenta o~paca con pigmento de acuarela no tóxica o leche en polvo. Eso es para asegurar que el animal navegue solamente por el uso de señales visuales más distantes, o por el uso de señalas intra-laberinto específicamente proporcionadas por el experimentador. El tanque se llena a un nivel que forza al animal a nadar activamente. Los ratones y ratas normales reaccionan adversamente a la parte de natación de la prueba y subirán a, y permanecerán en, una plataforma de escape de la cual se remueven a una jaula de descanso calentada. Si la plataforma es visible (es decir, arriba de la superficie), los animales colocados en el tanque aprenderán rápidamente a dirigirse a la plataforma y subirse en ella. La prueba con una plataforma visible también asegurará que los animales de experimento no están ciegos y muestran suficiente motivación y vigor para desempeñar la tarea, que puede ser importante en experimentos que incluyen roedores envejecidos. Si la plataforma es invisible (es decir, sumergida justo debajo de la superficie), los animales normales aprenderán a utilizar las señales visuales distantes en el cuarto de prueba para orientación en el tanque de prueba, y, cuando se coloquen en el tanque, se dirigirán rápidamente a la locación aproximada de la plataforma y circularán en esa área hasta que se encuentre la plataforma. El tiempo de natación, velocidad y trayectoria de los animales se leyeron con una cámara de techo para el análisis computarizado posterior. En el curso de diversas pruebas sucesivas, el aprendizaje espacial puede definirse por lo consiguiente, como una caída de nado a distancia, o tiempo transcurrido, desde la colocación en el tanque hasta el escape a la plataforma invisible. La prueba puede adaptarse para valorar los diversos aspectos de la memoria espacial: a) adquisición de una tarea de señal, donde la habilidad del animal para unir una señal visual directamente con la plataforma de escape depende en la función cortical (es decir, una pelota se suspende sobre la plataforma de escape y el animal aprende a seguir esta señal para encontrar la plataforma); b) adquisición de una tarea espacial, donde la habilidad del animal para aprender el lugar de una plataforma de escape sumergida en base a una combinación de señales visuales distantes depende de la función hipocampal (es decir, el animal aprende a triangular su posición en el tanque al alinear visualmente el dispensador de torre de papel con la lámpara de techo y puerta); c) retención de una tarea espacial exitosamente adquirida, que depende predominantemente en la función cortical (es decir, el animal debe recordar el lugar espacial de la plataforma durante varias semanas); d) una tarea reversible dependiente del hipocampo donde los animales deben readquirir un nuevo lugar de la plataforma espacial (es decir, la plataforma se mueve a un nuevo lugar entre pruebas de natación y el animal debe abandonar su estrategia de búsqueda previa y adquirir una nueva). Estas modificaciones diferentes del procedimiento de laberinto de agua Morris pueden aplicarse en secuencia ai mismo grupo de animales de experimento y permitirse para una caracterización completa de su desempeño de memoria espacial y su consunción con envejecimiento normal. Además, tales series de pruebas de memoria secuenciales esparcen alguna luz en la integridad funcional de los sistemas cerebrales específicos incluidos en la adquisición y retención de memoria espacial (por ejemplo, ratas con lesiones colinérgicas del hipocampo pueden recordar un lugar de la plataforma adquirido semanas antes, pero continúan tenazmente en el lugar de la plataforma vieja después de que ia plataforma se mueve). Ejemplo 17 EFECTOS DE LA ADMINISTRACIÓN CRÓNICA DE GPI-1046 EN MEMORIA Y APRENDIZAJE ESPACIAL EN ROEDORES ENVEJECIDOS Este Ejemplo muestra los efectos de tratamiento crónico con el GPI-1046 de ligante FKBP sistemáticamente disponible en memoria y i aprendizaje espacial en roedores envejecidos. El procedimiento incluyó utilizar ratones machos de tres meses de edad (jóvenes) y de 1 8-1 9 meses de edad C57BL/6N-Nia (envejecidos) que se habituaron al laberinto de agua Morris bien conocido y convencional durante 4 pruebas/día, 3-4 días fase de entrenamiento de plataforma visible. La prueba de adquisición espacial subsecuente se condujo como sigue: Todos los ratones se dieron por 4 pruebas/día (bloque), por 5 días. El tiempo máximo de natación fue de 90 segundos. Los ratones envejecidos se asignaron a un grupo de "pérdida de edad" si su desempeño durante bloques de 4 o 5 de la fase de adquisición fue >1 S.D. arriba del promedio de los ratones "jóvenes", y a un grupo de "no pérdida de edad" si su desempeño fue de <0.5 S.D. arriba del promedio de los ratones "jóvenes". Los grupos de edad se dividieron en grupos "GPI-1046" y "vehículo" estadísticamente similares. El tratamiento diario con 10 mg/kg de GPI-1046 se inició 3 días después del término del entrenamiento de adquisición, y continuó a través de la prueba de retención. La prueba de retención comenzó después de 3 semanas de dosis utilizando los mismos métodos como la fase de adquisición. Las distancias de natación (cm) se analizaron en un 7 x 5 ANOVA incluyendo Grupos y Bloques (1 -5) como factores en el análisis, Bloques de tratamiento como una medida repetida. Los resultados mostraron que los contrastes planeados revelaron que existieron diferencias significativas entre los "jóvenes", y grupos tratados de "vehículo de pérdida de edad y .GPI-1 046" al término de ia fase de adquisición, F?.58 = 26.75, P = 0.0001 , y F1 58 = 17.70, P = 0.0Q01 respectivamente. Mientras que no existieron diferencias significativas entre los dos grupos de "pérdida de edad", F1 58 = 0.67, P = 0.42. Durante la prueba de retención, sin embargo, los animales tratados de "vehículo de pérdida de edad" se desempeñaron significativamente más deficiente que el de "pérdida de edad - GPI-1046", y los animales jóvenes, F?.69 = 8.1 1 , P = 0.006, y F1 69 = 25.45, P = 0.0001 respectivamente. No existió más ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los "jóvenes" y grupos tratados de "pérdida de edad - GPI-1046" durante la fase de retención, F1 ß9 = 3.09, P = 0.08. En resumen,, el tratamiento sistémico con GPI-1046 aumentó significativamente el desempeño de memoria espacial de ratones con pérdidas de memoria espacial relacionados a la edad.

La invención siendo así descrita, será obvia que la misma puede variarse en diversas maneras. Tales variaciones no se consideran como una desviación del espíritu y alcance de la invención y todas estas modificaciones se proponen a incluirse dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar un desorden de la vista, mejorar la vista, tratar la pérdida de memoria o aumentar el desempeño de memoria en un animal, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de una amida o éster heterocíclico.
2. 2. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque ia amida o éster heterocíclico es inmunosupresor o no inmunosupresor.
3. 3. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque la amida o éster heterocíclico tiene una afinidad por inmunofilina de tipo FKBP.
4. 4. El método según la reivindicación 3, caracterizado porque la inmunofilina de tipo FKBP es FKBP-1 2.
5. 5. EJ método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el desorden de la vista se selecciona del grupo que consiste de: pérdidas visuales; desórdenes orbitales; desordenes del aparato lagrimal; desórdenes de los párpados; desórdenes de la conjuntiva; desórdenes de la córnea; catarata; desórdenes del tracto de úvea; desórdenes de la retina; desórdenes del nervio óptico o vías visuales;, enfermedades y desórdenes del ojo inducidos por radical libre; enfermedades y desórdenes del ojo mediados inmunológicamente.; lesiones del ojo; y síntomas y complicaciones de enfermedad del ojo, desorden del ojo, o lesión del ojo.
6. 6. El método según la reivindicación 1 ,. caracterizado porque es para mejorar la vista que ocurre naturalmente en un animal, en la ausencia de cualquier desorden, enfermedad, o lesión oftalmológica.
7. 7. El método según la reivindicación 1 , la amida o éster heterocíclico es un compuesto de la fórmula I: o un solvato, éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde: A y B, juntos con el nitrógeno y átomos de carbono al cual se unen respectivamente, forman un anillo heterocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros que contiene, en adición al átomo de nitrógeno, uno o más heteroátomos O, S, SO, S02, N, NH o NRi adicionales. X es O o S: Z es O, NH, o N RL O un enlace W y Y son independientemente O, S, CH2 o H2; R-Í es alquilo de cadena ramificada o recta o alquenilo de cadena ramificada o recta C2-Cß, que se substituye con uno o más substituyentes independientemente seleccionados en una mo más posiciones con (An),,, alquilo de cadena ramificada o recta d-C6 o aiquenilo de cadena ramificada o recta C2-C6 substituido con (Ar?)n, cicloalquilo C3-C8, alquilo de cadena ramificada o recta C?-C6 o alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C6 substituida con cicloalquilo C3-C8, y Ar2; n es 1 o 2; R2 es ya sea alquilo de cadena ramificada o recta alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C9, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7, o An , en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo ya sea se substituye o no se substituye con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de cadena ramificada o recta C?-C4, alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C , e hidroxi; y Ar! y Ar2 son independientemente un anillo carbo- o heterocíclico, mono-, bi- o tricíclico, aromático o alicíclico, en donde dicho anillo ya sea se substituye o no se substituye con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de, halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena ramificada o recta Ct-Ce, alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C6, alcoxi Ci-C*, alqueniloxi C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; en donde el tamaño de anillo individual es de 5-6 miembros; y en donde el anillo heterociclo contiene 1 -6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S.
8. 8. El método según la reivindicación 7, caracterizado porque el carbo- o heterocíclico., bicíclico o mono- se selecciona del grupo que consiste de naftilo, indolilo, furilo, tiazolilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fluorenilo y fenilo.
9. 9. El método según la reivindicación 7, caracterizado porque los heteroátomos adicionales en el anillo heterocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros es NH o NRi .
10. 10. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el desorden de la vista se selecciona del grupo que consiste de: pérdidas visuales; desórdenes orbitales; desordenes del aparato lagrimal; desórdenes de los párpados; desórdenes de la conjuntiva; desórdenes de la córnea; catarata; desórdenes del tracto de úvea; desórdenes de la retina; desórdenes del nervio óptico o vías visuales; enfermedades y desórdenes del ojo inducidos por radical libre; enfermedades y desórdenes del ojo mediados inmunológicamente; lesiones del ojo; y síntomas y complicaciones de enfermedad del ojo, desorden del ojo, o lesión del ojo. 1 1. El método según la reivindicación 10,^ caracterizado porque la regeneración de ia vista se garantiza para mejorar la vista que ocurre naturalmente en un animal, en la ausencia de cualquier desorden, enfermedad, o lesión oftalmológica. 12. Una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad eficaz de una amida o éster heterocíclico para tratar un desorden de la vista., mejorar la vista, tratar la pérdida de la memoria, o aumentar el desempeño de memoria en un animal; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable. 13. La composición farmacéutica según ia reivindicación 12, caracterizada porque la amida p éster heterocíclico es inmunosupresor o no inmunosupresor. 14. La composición farmacéutica según la reivindicación 12 caracterizada porque la acetona o tioéster heterocíclico tiene una afinidad por ¡nmunofilina de tipo FKBP. 15. La composición farmacéutica según la reivindicación 14„ caracterizada porque la inmunofilina de tipo FKBP es FKBP-12. 16. La composición farmacéutica según la reivindicación 12, caracterizada porque el desorden de la vista se selecciona del grupo que consiste de: pérdidas visuales; desórdenes orbitales; desordenes del aparato lagrimal; desórdenes de los párpados; desórdenes de la conjuntiva; desórdenes de la córnea; catarata; desórdenes del tracto de úvea; desórdenes de la retina; desórdenes del nervio óptico o vías visuales; enfermedades y desórdenes del ojo inducidos por radical libre; enfermedades y desórdenes del ojo mediados inmunológicamente; lesiones del ojo; y síntomas y complicaciones de enfermedad del ojo, desorden del ojo, o lesión del ojo. 17. La composición farmacéutica según la reivindicación 12, que es para mejorar la vista que ocurre naturalmente en un animal, en la ausencia de cualquier desorden, enfermedad, o lesión oftalmológica. 18. La composición farmacéutica según la reivindicación 12, caracterizada porque la amida o éster heterocíclico es un compuesto de la fórmula I: o un solvato, éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde: A y B, juntos con el nitrógeno y átomos de carbono al cual se unen respectivamente,, forman un anillo heterocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros que contiene, en adición al átomo de nitrógeno, uno o más heteroátomos O, S, SO, SO2, N, NH o NRi adicionales. X es O o S: Z es O, NH, o R? W y Y son independientemente O, S, CH2 o H2; R-¡ es alquilo de cadena ramificada o recta d-Ce o alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C6, que se substituye con uno o más substitu^entes independientemente seleccionados en una mo más posiciones con (An),,, alquilo de cadena ramificada o recta d-C6 o alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C6 substituido con (An)n, cicloalquilo C3-C8, alquilo de cadena ramificada o recta C?-C6 o alquenilo de cadena ramificada o recta substituida con cicloalquilo C3-Cß„ y Ar2; n es 1 o 2; R2 es ya sea alquilo de cadena ramificada o recta C1-C9, alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C9, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7, o Ar1 t en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o c?cloalquenilo ya sea se substituye o no se substituye con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de cadena ramificada o recta C1-C4, alquenilo de cadena ramificada o recta C2-C4, e hidroxi; y Ari y Ar2 son independientemente un anillo carbo- o heterocíclico, mono-, bi- o tricíclico, aromático o alicíclico, en donde dicho anillo ya sea se substituye o no se substituye con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de, halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena ramificada o recta Ci-Cß, alquenilo de .cadena ramificada o recta C2-C6, alcoxi C1-C4, alqueniloxi C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino; en donde el tamaño de anillo individual es de 5-6 miembros^ y^ en donde el anillo heterociclo contiene 1 -6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. 19. La composición farmacéutica según la reivindicación 18, caracterizada porque el carbo- o heterocíclico, bicíclico o mono- se selecciona del grupo que consiste de naftilo, indolilo, furilo, tiazolilo, t?enilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fluorenilo y fenilo. 20. La composición farmacéutica según la reivindicación 18, caracterizada porque los heteroátomos adicionales en el anillo heterocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros es NH o NR .