CN1889959A - 高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供例如含有右式(I)表示的黄嘌呤衍生物或其药理上容许的盐为有效成分的高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂，式中，R1、R2与R3相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级链烯基或低级炔基。R4表示环烷基、－(CH2) n－R5或上述式(II)，X1与X2相同或不同，表示氧原子或硫原子。

Description

高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂
技术领域
本发明涉及含有黄嘌呤衍生物或其药理上容许的盐作为有效成分的高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂。
技术背景
所谓高级脑功能障碍，一般是指因受各种各样的原因损伤、对从事日常生活用的例如记忆、思考、认识、行为、学习、语言、注意等的脑的高级功能引起障碍的状态。例如，可举出生病、事故或高龄所引起的的脑损伤产生的，1)看不见半侧空间(自己看时看不见所意识的空间的一侧的视野认识障碍)、(2)失语症(韦尼克失语症(流畅性失语)、布罗卡失语症(非流畅性失语)；有关语言的理解或表现的“说、听、读或写”之类的语言功能的缺乏或损失)、(3)失用症(观念失行、观念运动失行；虽然能使手脚动、但所意图的动作和行为或所指示的动作和行为变得困难的障碍)、(4)失认症(身体失认(病态失认)；对身体的一部分认为不是自己的，认为没有了，虽然有麻痹而不承认是身体的一部分等身体的认识障碍、视觉失认、相貌失认、听觉失认；作为视觉、听觉或触觉的要素虽然可以认识对象物，但不能认识其对象物是什么之类的障碍)、(5)记忆障碍(健忘症；记忆和学习(特别是记忆新的事情)困难的障碍、(6)完成功能障碍(整理信息、计划、考虑顺序、进行实施之类一系列的行动困难的障碍)、(7)注意障碍(注意力与集中力的降低)、(8)行动和情绪的障碍(指因琐碎的事情而兴奋变得冲动，陷于明显的不安引起恐惧状态，反之指自发性降低等的状态)等的脑功能障碍(参照默克手册第17版，第169章，综合康复，第11卷，p605-608(1983年)，新生理科学大系12，p.1-5(1988年)，铃木寿夫编，医学书院出版等)。
作为引起成为这些高级脑功能障碍原因的脑损伤的疾病，例如，可举出头部外伤(例如硬膜外血肿、硬膜下血肿、脑挫伤、脑内出血等)、脑血管障碍(例如脑内出血、脑梗塞、脑溢血、低氧脑症、蛛网膜下出血、云雾病等)、感染症(例如脑炎、艾滋脑症等)、自身免疫疾病(例如全身性红斑狼疮、神经白塞病等)、中毒疾病(例如酒精中毒、一氧化碳中毒、药物中毒等)、脑肿瘤等。
另外，已知含后述的式(I)表示的化合物的黄嘌呤衍生物的多数往往有例如抗巴金森病作用、中枢兴奋作用、神经变性抑制作用等(参照特公昭47-26516号公报、特开平6-211856号公报、特开平6-239862号公报、特开平6-16559号公报、WO99/12546等)。还知道，例如有腺苷A2受体对抗作用、抗抑郁作用、抗哮喘作用、骨吸收抑制作用、降低血糖作用、血小板增殖抑制作用等[参照WO92/06976、WO94/01114、WO95/23165、WO99/35147、J.Med.Chem.，第34卷，p.1431(1991年)、J.Med.Chem.，第36卷，p.1333(1993年)]。
发明内容
本发明的目的在于提供例如含有黄嘌呤衍生物或其药理上容许的盐作为有效成分的高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂等。
本发明涉及以下的(1)-(14)。
(1)高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂，其特征在于，含有下述式(I)所表示的黄嘌呤衍生物或其药理上容许的盐为有效成分。
式(I)
[式中，R1、R2与R3相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级链烯基或低级炔基，R4表示环烷基、-(CH2)n-R5(式中，R5表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基。n表示0-4的整数)或者
式(II)
(式中，Y1与Y2相同或不同，表示氢原子、卤素或低级烷基，Z表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基)、X1与X2相同或不同，表示氧原子或硫原子]。
(2)上述(1)所述的高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂，其中X1与X2是氧原子。
(3)上述(1)或(2)所述的高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂，其中R4是式(II)，
Figure A20048003626700072
(式中，Y1、Y2与Z分别与前述相同意思)
(4)上述(3)所述的高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂，其中Y1与Y2是氢原子。
(5)上述(3)或(4)所述的高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂，其中Z是取代或未取代的芳基或式(III)，
(式中，R6表示氢原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氨基，m表示1-3的整数)。
(6)上述(1)-(5)的任何一项所述的高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂，其中高级脑功能障碍是脑损伤造成的高级脑功能障碍。
(7)上述(6)所述的高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂，其中脑损伤是高龄造成的脑损伤。
(8)上述(6)所述的高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂，其中脑损伤是由于选自头部外伤与脑血管障碍组成的群中的疾病造成的脑损伤。
(9)上述(1)-(8)的任何一项所述的高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂，其中高级脑功能障碍是对选自记忆、思考、认识、行为与学习组成的群中的脑的高级功能的障碍。
(10)上述(1)-(8)的任何一项所述的高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂，其中高级脑功能障碍是选自失认症、健忘症与失用症组成的群中的脑功能障碍。
(11)上述(1)-(8)任何一项所述的高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂，其中高级脑功能障碍是记忆障碍。
(12)上述(1)-(8)的任何一项所述的高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂，其中高级脑功能障碍是学习障碍。
(13)高级脑功能障碍的预防和/或治疗方法，其特征在于，给予式(I)所示黄嘌呤衍生物或其药理上容许的盐的有效量，
Figure A20048003626700081
(式中，R1、R2、R3、R4、X1与X2分别与前述意思相同)。
(14)式(I)表示的黄嘌呤衍生物或其药理上容许的盐在制造高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂中的使用，
(式中，R1、R2、R3、R4、X1与X2分别与前述意思相同)。
本发明中，所谓“高级脑功能障碍”是指“脑因受各种各样的原因损伤，对从事日常生活用的例如记忆、思考、认识、行为、学习、语言、注意等脑的高级活动引起障碍的状态”。具体地可举出生病、事故或高龄的“脑损伤”产生的“高级脑功能障碍”，更具体地，可举出因生病、事故或高龄造成的“脑损伤”产生的(1)看不见半侧空间、(2)失语症(韦尼克失语症(流畅性失语)、布罗卡失语症(非流畅性失语)等)、(3)失用症、(4)失认症(身体失认(病态失认)、视觉失认、相貌失认、听觉失认等)、(5)记忆障碍(健忘症等)、(6)完成功能障碍、(7)注意障碍、(8)行动和情绪的障碍等的脑功能障碍。作为引起成为这些高级脑功能障碍原因的“脑损伤”的疾病，例如可举出头部外伤(例如硬膜外血肿、硬膜下血肿、脑挫伤、脑内出血等)、脑血管障碍(例如脑内出血，脑梗塞、脑溢血、低氧脑症、蛛网膜下出血、云雾病等)、感染症(例如脑炎、艾滋脑症等)、自身免疫疾病(例如全身性红斑狼疮、神经白塞病等)、中毒疾病(例如酒精中毒、一氧化碳中毒、药物中毒等)、脑肿瘤等。
其中，作为适合使用本发明的高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂预防和/或治疗的“对脑高级功能的障碍”，例如可举出对记忆、思考、行为、学习等及作为这些的一种或以上组合的功能的认识、认知、完成等的障碍。其中，优选对选自记忆、思考、行为、学习、认识、认知与完成障碍的一种以上的脑高级功能障碍的预防和/或治疗。
另外，作为适合使用本发明的高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂的“高级脑功能障碍”，可举出上述列举的生病、事故或高龄造成的“脑损伤”产生的“高级脑功能障碍”。其中，优选预防和/或治疗看不见半侧空间、失用症、失认症、记忆障碍、学习障碍、完成功能障碍等。
式(I)的各基的定义
作为低级烷基与低级烷氧基的低级烷基部分，例如可举出直链或支链的C1-6的烷基，具体地，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。
作为低级链烯基，例如可举出直链或者支链状的C2-6的链烯基，具体地可举出乙烯基、烯丙基、甲基丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、5-己烯基等。
作为低级炔基，例如可举出直链或支链状的C2-6的炔基，具体地可举出乙炔基、炔丙基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、5-己炔基、4-甲基-2-戊炔基等。
作为环烷基，例如可举出C3-8的环烷基，具体地可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
卤素意味着氟、氯、溴、碘的各原子。
作为芳基，例如可举出C6-14的芳基，具体地可举出苯基、萘基、蒽基等。
作为杂环基，例如可举出含选自氮原子、氧原子与硫原子的至少1个原子的5员或6员的单环性杂环基、在3-8员的环稠合的二环或三环性且含选自氮原子、氧原子与硫原子的至少1个原子的稠环性杂环基等，具体地可举出呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡喃基、硫代吡喃基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、嘌呤基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、1，3-苯并二唑基、1，4-苯并二烷基、3，4-二氢-2H-1，5-苯并二庚因基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、吡唑基、喹唑啉基、噌啉基、三唑基、四唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢苯并吡喃基等。
作为取代芳基与取代杂环基中的取代基，相同或不同，例如可举出取代数1-3的取代基，具体地可举出低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羟基、取代或未取代的低级烷氧基、卤素、硝基、氨基、低级烷氨基、二低级烷氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、芳酰基、芳酰氧基、芳烷酰氧基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、磺基、低级烷氧磺酰基、低级烷基氨磺酰基、二低级烷基氨磺酰基等。
这里所示的低级烷基、低级烷氧基、低级烷氨基、二低级烷氨基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、低级烷氧磺酰基、低级烷基氨基磺酰基与二低级烷基氨基磺酰基的低级烷基部分与前述低级烷基意思相同，卤素、低级链烯基与低级炔基分别与前述意思相同。二低级烷氨基、二低级烷基氨基甲酰基与二低级烷基氨磺酰基的2个低级烷基部分可以分别相同，也可以不同。芳基与芳氧基的芳基部分与前述芳基意思相同，作为芳烷基与芳烷氧基的芳烷基部分，例如可举出苯甲基、苯乙基等。作为芳酰基与芳酰氧基的芳酰基部分，例如可举出苯酰基、萘酰基等。作为芳烷酰氧基的芳烷基部分，例如可举出苯甲基、苯乙基等。作为取代低级烷氧基中的取代基，例如可举出羟基、低级烷氧基、卤素、氨基、迭氮基、羧基、低级烷氧羰基等。这里，低级烷氧基与低级烷氧羰基的低级烷基部分与前述低级烷基意思相同，卤素与前述意思相同。
以下，式(I)表示的化合物称为化合物(I)。
作为化合物(I)的药理上容许的盐，例如可举出药理上容许的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。
作为化合物(I)的药理上容许的酸加成盐，例如可举出盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等的无机酸盐，乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐等的有机酸盐，作为药理上容许的金属盐，例如可举出钠盐、钾盐等的碱金属盐，镁盐、钙盐等的碱土类金属盐，铝盐、锌盐等，作为药理上容许的铵盐，例如可举出铵、四甲铵等的盐，作为药理上容许的有机胺加成盐，可举出吗啉、哌啶等的加成盐，作为药理上容许的氨基酸加成盐，可举出赖氨酸、甘氨酸、苯基丙氨酸等的加成盐。
化合物(I)可以采用特公昭47-26516号公报、J.Med.Chem.，第34卷，p.1431(1991年)、J.Med.Chem.，第36卷，p.1333(1993年)、WO92/06976、特开平6-211856号公报、特开平6-239862号公报、WO95/23165、特开平6-16559号公报、WO94/01114、WO99/12546、WO99/35147等所公开的方法或按照这些方法进行制造。各制造法中的目的化合物、可以采用有机合成化学中常用的提纯法，例如过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、再结晶、各种色谱等进行分离提纯。
想要获得化合物(I)的盐时，化合物(I)呈盐的形式得到的场合，可以直接进行提纯，而呈游离碱的形式得到的场合，可以把化合物(I)溶解或悬浮在适当的溶剂中，加入酸或碱形成盐。
另外，化合物(I)及其药理上容许的盐有时也呈与水或各种溶剂的加成物的形式存在，这些加成物也可以用于本发明的高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂。
化合物(I)中有时也可以存在光学异构体等，所有可能的立体异构体与它们的混合物也可以用于本发明的高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂。
把化合物(I)的具体例示于第1表。
第1表
以下，通过试验例具体地说明本发明的效果。
试验例1：能动性回避学习试验
使用一群10只SD系雄性大鼠(体重220-280g)进行实验。
使用2个箱构成的穿梭箱(shuttle box)装置(TK-401S；ユニコム)，对该大鼠进行条件回避行动学习训练(回避训练)。作为该回避训练中的1次试验，对该大鼠给与8秒钟作为条件刺激的光或蜂鸣器发出的警告刺激，开始给予警告刺激后在4秒以内不向邻箱中移动(采用警告刺激的回避行动)的场合，给予对地板格栅通3mA电流的无条件刺激(学习强化因子)4秒钟。为了重复尝试，取5秒钟的间隔(interval time)，以各回避训练为50次试验/1次训练/1天进行大于等于10天的回避训练。
试验化合物制成含有0.3％Tween-80的注射用蒸馏水(大塚制药公司制；0.3％Tween-80溶液)的悬浮液使用，按10mL/kg的容量在试验的1小时前经口给与上述大鼠(试验化合物给与群)。另外，按10mL/kg的容量在试验的1小时前经口对上述大鼠只给与0.3％Tween-80溶液，作为溶剂给与群。
试验结果的解析，把各种参数输入到个人电脑(日本电气；PC-9821Xe)中，把回避率％(10只的平均值；完成用警告刺激的回避行动的为回避成功，以50次试验全部回避成功的场合作为回避率100％)与全反应潜时的变动(完成全部试验需要的时间)与溶剂给与群进行比较，采用Steel-test进行。其结果示于表2。
表2
  给与群(给与量mg/kg)   回避率(％)   全部试验完了需要的时间(秒)
  溶剂   90.8   99.1
  化合物2(0.03)   96.2   81.2
  化合物2(0.3)   97.2   64.9*
  化合物2(3.0)   99.2**   65.3**
Steel-test：*＝p＜0.05；**＝p＜0.01
根据上述的结果判明了以下事实。
化合物2的给与群中，得到比溶剂给与群中的回避率(90.8％)高的回避率。另外，化合物2(3.0mg/kg)的给与群中，回避率显著地上升(p＜0.01：Steel-test)
另外，化合物2的给与群中，在比溶剂给与群中完成全部试验需要的时间(99.1秒)短的时间内完成全部试验。此外，化合物1(0.3mg/kg)与化合物1(3.0mg/kg)的给与群中完成全部试验需要的时间分别显著地得到缩短(分别p＜0.05与p＜0.01：Steel-test)。
试验例2：被动的回避学习试验
使用一群32只白化病系雌性大鼠(体重约100g)进行实验。
被动的回避学习试验使用铺设可随机地给予1.1mA电击的不锈钢地板格栅的试验箱(40cm×31cm×29cm)进行。该试验箱使用0.5cm厚的塑料平板(15cm×5cm)覆盖地板的一角，具有置于塑料平板上的大鼠降到试验箱的地板格栅上使受电击的结构。通常，大鼠受电击时立刻回到塑料平板上，虽然想再降到地板上，但此时由于降到地板上而再受到电击。通常这些行动反复进行(学习训练)而逐渐变化，大鼠便停留在塑料板上(被动的回避行动)。
学习训练后，根据以下的记忆保持试验，只筛选保持记忆的大鼠用于试验。把大鼠放置在塑料平板上，以此时刻作为开始时刻，把(1)大鼠在60秒以内降到地板上的场合，与(2)60秒后轻压大鼠而使其降到地板上不抵抗的场合，判断各大鼠对被动的回避行动的学习不保持记忆。
试验化合物制成含有0.3％Tween-80的蒸馏水的悬浮液使用，莨菪胺(Scopolamine)制成蒸馏水(Sigma制)的溶液使用。
对学习被动的回避行动的大鼠，在学习后立即将莨菪胺(皮下给与)以1mg/kg(2mL/kg的容量)与试验化合物(经口给与)以2mL/kg的容量同时地给与(试验化合物给与群)，评价从给与2小时后是否对被动回避行动的学习保持记忆。另外地，对学习被动回避行动的大鼠，把学习后立即按2mL/kg的容量经口只给与0.3％Tween-80溶液的作为溶剂给与群，同样地把按1mg/kg(2mL/kg的容量)皮下只给与莨菪胺的作为莨菪胺给与群。
试验结果的解析，把表示被动的回避行动的大鼠的比例与莨菪胺给与群进行比较，利用两侧X2检验(Two-tailed Chi Square test)进行。其结果示于第3表。
表3
  给与群(给与量mg/kg)   呈现被动回避行动的大鼠的比例(％)
  溶剂   26/32*(81.3％)
  莨菪胺   4/32(12.5％)
  莨菪胺+化合物2(0.3)   17/32*(53.1％)
  莨菪胺+化合物2(3.0)   24/32*(75.0％)
  莨菪胺+化合物2(30)   27/32*(84.4％)
Two-tailed Chi Square test：*＝p＜0.05
根据上述的结果判明了以下事实
在因给予莨菪胺引起记忆过程障碍的莨菪胺给与群中，呈现被动回避行动的大鼠比例比溶剂给与群明显地减少。而化合物2与莨菪胺同时给与的群(试验化合物群)中，呈现被动回避行动的大鼠比例比莨菪胺给与群显著增加(P＜0.05：Two-tailed Chi Square test)。
试验例3：两侧主颈动脉结扎大鼠的迷路学习试验
本试验按照以下文献所述的方法进行。
(1)Acta.Neuropathol.， 87，p.484-492(1994年)
(2)Brain Res.， 729，p.55-65(1996年)
(3)Neuroscience， 79，p.1039-1050(1997年)
(4)日药理志， 113，p.85-95(1999年)
(5)Stroke， 26，p.1415-1422(1995年)
(6)脑神经， 49，p.639-644(1997年)
(7)Jpn.J.Pharmacol.， 75，p.443-446(1997年)
使用一群10只维斯他(Wistar)系雌性大鼠(体重210～310g)进行实验。
在戊巴比妥麻醉下切开大鼠颈部，结扎两侧主颈动脉(结扎处置大鼠)。另外，把只切开大鼠颈部不进行两侧颈动脉结扎的大鼠作为假手术处理大鼠。在戊巴比妥麻醉下，把大鼠固定在大鼠用脑固定装置(Narishige；SR-6)上。将氢电极(Unique Medical；UHE-100，IS-针型)刺入脑座标(A2.0，L2.0，D-2.0)。把氢不关电极(UniqueMedical)置于大鼠颈部。使用人工呼吸装置(Shinano制作所；SN-480-7)对大鼠实施人工呼吸，通过人口呼吸装置间隔约15分钟强制性地吸入2、3次氢气约40mL。
迷路学习试验使用灰色聚氯乙烯制的放射状迷路。该迷路由设定为距地板50cm高的放射状伸展的8条跑道(12cm×60cm)和中心的平台构成，跑道的前端有放置报酬用牛奶的凹抗(直径3cm，深度1cm)。
该迷路学习试验由2行程构成。第1行程中8个跑道上全部放置报酬用牛奶，其中4条跑道上放置挡块不能进入。作为第1行程让大鼠自由进入该迷路，大鼠获得4份牛奶返回平台时，设置圆筒把大鼠拘留在平台上，在此间除去4条跑道的挡块。拘留大鼠后10秒钟后除去圆筒，实施第2行程。在第2行程中，大鼠可以得到设置在其余的4条跑道上的牛奶。此时，在第2行程中记录要得到4份牛奶所需的跑道选择数，直到选择16次。
该迷路学习试验从两侧颈动脉结扎处置的4周后开始，第1行程与第2行程合计为1次试验，1天实施2次试验的训练，按约15分钟的试验间隔连续实施10天。把第1次试验与第2次试验中选择数的平均值作为学习成绩。对于第1行程中设置挡块的跑道，对个大鼠都固定，使其在试验期间是一定的。
试验化合物制成含有0.5％甲基纤维素(MC)的注射用蒸馏水(大塚制药公司制)的悬浮液使用，在第1次试验开始1小时前，按10mL/kg的容量经口给与上述结扎处置大鼠(试验化合物给与群)。另外地，第1试验开始1小时前按10mL/kg的容量对上述假手术处置大鼠与上述结扎处置大鼠分别经口只给与0.5％MC溶液，分别作为假手术处置群与溶剂给予群。
试验结果的解析，在迷路学习试验的第2行程中，将为获得4份牛奶所需跑道的选择数(跑道选择数)与溶剂给与群比较，采用Bonferroni的多重性调整法(Bonferroni-type multiple testingprocedures)进行。其结果示于图1。
根据上述的结果判明了以下事实。
溶剂给与群，行程选择数比假手术处置群显著地增加，表明学习成绩下降(p＜0.01：Bonferroni的多重性调整法)。分别给与化合物1(1mg/kg)与化合物1(3mg/kg)的试验化合物给与群中，两侧颈动脉结扎产生的学习成绩的降低分别显著地(p＜0.025与p＜0.005：Bonferroni的多重性调整法)得到改善。
试验例4：延宕式择异作业学习试验(non-matching to sample)
本试验按照Drug Dev.Res.，35，p.83-95(1996年)所述的方法进行。
使用一群10只维斯他(Han)系雄性大鼠(体重200～250g)进行实验。
实验使用有3个与给饵器(给45mg食饵粒)相连的引入式杆(中央、左、右)的诱骗箱(30cm×25cm×30cm)，实验条件的控制与数据累计，通过与MED.PC程序系统联动自动地进行。
让各大鼠进行压杆的学习训练后，接着进行延宕式择异作业学习训练。在压杆的学习训练中，让各大鼠进行不管压中央、左右哪一个引入式杆均可得到食饵的学习训练。然后在延宕式择异作业学习训练中，最初利用左右任何一个引入式杆得到食饵时，该杆引入，5秒钟后提示左右两方的杆，让大鼠学习训练只压与前次相反侧的杆得到食饵。
各杆的提示时间为20秒钟，在该时间内大鼠不压杆的场合杆被引入，10秒钟后开始下一次的试验。
试验化合物使用含有0.5％甲基纤维素(MC)的注射用蒸馏水(大塚制药公司制)的悬浮液，按10mL/kg的容量，对学习训练压杆的大鼠从延宕式择异作业学习训练开始一天一次，经口连续给与一周(试验化合物给与群)。另外地，按10mL/kg的容量，对上述学习训练压杆的大鼠，从延宕式择异作业学习训练开始时一天一次，连续一周经口只给0.5％MC溶液，作为溶剂给与群。
反应正确答案率用左右的杆选择的正确答案率(％)(10只的平均值)表示，试验结果的解析，采用one-way ANOVA-Student’s t test进行。其结果示于第4表。
表4
 给与群(给与量mg/kg)   每天的反应正确答案率(％)(平均值±标准偏差)  一周反应正确答案率(％)(平均值±标准偏差)
  第1日   第3日   第5日
 溶剂   48.3±2.9   39.4±2.9   47.7±2.1  45.4±1.6
 化合物2(0.3)   49.7±2.1 NS   49.4±3.4*   60.0±3.0**  50.6±1.5*
Student’s t test：NS＝Not Significant；*＝p＜0.05；**＝p＜0.01
根据上述的结果判明了以下的事实。
延宕式择异作业试验中的化合物2给与群的反应正确答案率比溶剂给与群显著地增加，一周的反应正确答案率(周反应正确答案率)相对于溶剂给与群45.4±1.6(％)明显地增加为50.6±1.5(％)。
由以上的试验例1-4的结果，说明化合物(I)或其药理上容许的盐，对例如记忆、学习、行为、认知、认识、完成等的脑高级功能有改善和/或增强的作用。即，化合物(I)或其药理上容许的盐，显示出作为高级脑功能障碍(例如，因生病、事故或高龄造成的脑损伤产生的看不见半侧空间、失用症、失认症、记忆障碍、学习障碍、完成功能障碍等)的预防和/或治疗剂是有用的。
化合物(I)或药理上容许的盐可以直接或采用各种的制药形态使用。本发明的制药组合物可以将作为活性成分的、有效量的化合物(I)或其药理上容许的盐与药理上容许的载体均匀地混合制造。本发明的制药组合物，最好处于例如与直肠给与、经口或非经口(包含皮下、静脉内与肌肉内)等的给与相适应的单位服用形态。
具有经口服用形态的组合物的制备，可以使用任何有用的药理上容许的载体。例如悬浮剂与糖浆剂之类的经口液体调制物，可以使用水，蔗糖、山梨糖醇、果糖等的糖类，聚乙二醇、丙二醇等的二醇类，芝麻油、橄榄油、大豆油等的油类，对羟基苯甲酸酯类等的防腐剂，草莓香料、薄荷等的香料类等制造。粉剂、丸剂、胶囊剂与片剂，可以使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇等的赋形剂，淀粉、褐藻酸钠等的崩解剂，硬脂酸镁、滑石等的润滑剂，聚乙烯醇、羟丙基纤维素、明胶等的粘合剂，脂肪酸酯等的表面活性剂，甘油等的增塑剂等等制造。片剂与胶囊剂由于容易给与，是最有用的单位经口给与剂。制造片剂或胶囊剂时可以使用固体的制药载体。
另外，注射剂可以使用由蒸馏水、盐溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物等形成的载体制备。此时，按照通常方法使用适当的助剂制成溶液、悬浮液或分散液。
化合物(I)或其药理上容许的盐可采用上述制药形态经口给与，或制成注射剂等非经口地给与，其有效用量与给予次数根据给与形态、患者的年龄、体重、症状等而不同，但适合1-100mg/60kg/天，优选1-20mg/60kg/天，一天一次给与或分成几次给与。
附图简单说明
图1是表示两侧主颈动脉结扎大鼠的迷路学习试验中化合物1的效果图。纵座标表示迷路学习试验的第2行程中要得到4份牛奶所需跑道的选择数(跑道选择数)，横座标表示从试验开始的经过天数(天)。图上的各图示的意思分别如下。
-：假手术处置群
-○-：溶剂给与群
-△-：化合物1(1mg/kg)给与群
-□-：化合物1(3mg/kg)给与群
具体实施方式
以下，根据实施例说明本发明的形态。
实施例1：片剂
采用通常方法制备以下组成构成的片剂。
将40g的化合物1，286.8g的乳糖与60g的马铃薯淀粉混合，然后加入120g羟丙基纤维素的10％水溶液。采用通常方法把该混合物混合，造粒干燥后，整粒成打片用颗粒。然后加入1.2g的硬脂酸镁混合，使用有直径8mm的冲头的打片机(菊水公司制RT-15型)进行打片，制得片剂(每1片含有活性成分20mg)。
配方    化合物1         20mg
        乳糖            143.4mg
        马铃薯淀粉      30mg
        羟丙基纤维素    6mg
        硬脂酸镁        0.6mg
                        200mg
实施例2：胶囊剂
采用通常方法制备以下组成构成的胶囊剂。
采用通常方法把200g的化合物2、995g的微晶纤维素和5g的硬脂酸镁进行混合。使用胶囊填充机(Zanasi公司制、LZ-64型)把该混合物填充进硬胶囊4号(每个胶囊容量120mg)，制得胶囊剂(每1个胶囊含有活性成分20mg)。
配方    化合物2          20mg
        微晶纤维素       99.5mg
        硬脂酸镁         0.5mg
                         120mg
实施例3：注射剂
采用通常方法制备以下组成构成的注射剂。
使1g的化合物3溶解于100g的精制豆油中，加入12g的精制蛋黄卵磷脂与25g注射用甘油。使用注射用蒸馏水采用通常方法把该混合物混合，乳化成1000mL。使用0.2μm的一次性薄膜过滤器把得到的分散液无菌过滤后，每2mL无菌地填充在玻璃小瓶中，制得注射剂(每1小瓶含有活性成分2mg)。
配方    化合物3           2mg
        精制豆油          200mg
        精制蛋黄卵磷脂    24mg
        注射用甘油        50mg
        注射用蒸馏水      1.72mL
                          2.00mL
实施例4：肛门栓剂
采用通常方法制备以下组成构成的直肠给与用的制剂。
使678.8g的WitepsolTMH15(Dynamite Nobel公司制)与290.9g的WitepsolTME75(Dynamite Nobel公司制)在40～50℃熔融。然后向其中分别均匀混合分散2.5g的化合物4、13.6g的磷酸二氢钾与14.2g的磷酸氢钠。接着把该混合分散物填充在塑料制的栓剂模中后，慢慢地冷却制得肛门栓剂(每1制剂含有活性成分2.5mg)
配方    化合物4             2.5mg
        WitepsolTMH15       678.8mg
        WitepsolTME75       290.9mg
        磷酸二氢钾          13.6mg
        磷酸氢钠            14.2mg
                            1,000mg
工业实用性
根据本发明可提供含有例如黄嘌呤衍生物或其药理上容许的盐为有效成分的高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂等。

Claims (14)

1.高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂，其特征在于，含有式(I)表示的黄嘌呤衍生物或其药理上容许的盐为有效成分，
式(I)
Figure A2004800362670002C1
式中，R1、R2与R3相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级链烯基或低级炔基，
R4表示环烷基、-(CH2)n-R5或式(II)，式-(CH2)n-R5中，R5表示取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂环基，n表示0～4的整数，
式(II)中，Y1与Y2相同或不同，表示氢原子、卤素或低级烷基，Z表示取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂环基，
X1与X2相同或不同，表示氧原子或硫原子。
2.权利要求1所述的高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂，其中X1与X2是氧原子。
3.权利要求1或2所述的高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂，其中R4是式(II)，
Figure A2004800362670002C3
式中，Y1、Y2与Z分别与前述意思相同。
4.权利要求3所述的高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂，其中Y1与Y2是氢原子。
5.权利要求3或4所述的高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂，其中Z是取代或未取代的芳基或式(III)，
Figure A2004800362670003C1
式中，R6表示氢原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氨基，m表示1～3的整数。
6.权利要求1～5的任何一项所述的高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂，其中高级脑功能障碍是脑损伤造成的高级脑功能障碍。
7.权利要求6所述的高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂，其中脑损伤是高龄造成的脑损伤。
8.权利要求6所述的高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂，其中脑损伤是由于选自头部外伤与脑血管障碍组成的群中的疾病造成的脑损伤。
9.权利要求1～8的任何一项所述的高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂，其中高级脑功能障碍是对选自记忆、思考、认识、行为与学习组成的群中的脑的高级功能的障碍。
10.权利要求1～8的任何一项所述的高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂，其中高级脑功能障碍是选自失认症、健忘症与失用症组成的群中的脑功能障碍。
11.权利要求1～8的任何一项所述的高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂，其中高级脑功能障碍是记忆障碍。
12.权利要求1～8的任何一项所述的高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂，其中高级脑功能障碍是学习障碍。
13.高级脑功能障碍的预防和/或治疗方法，其特征在于给与式(I)所示黄嘌呤衍生物或其药理上容许的盐的有效量，
Figure A2004800362670004C1
式中，R1、R2、R3、R4、X1与X2分别与前述意思相同。
14.式(I)表示的黄嘌呤衍生物或其药理上容许的盐在制造高级脑功能障碍的预防和/或治疗剂中的使用，
式中，R1、R2、R3、R4、X1与X2分别与前述意思相同。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4755517A (en) * 1986-07-31 1988-07-05 Warner-Lambert Company Derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
GB8906792D0 (en) * 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
FR2665636B1 (fr) * 1990-08-10 1994-10-07 Adir Utilisation d'un derive de la trimethyl-1,3,7 xanthine pour le traitement des troubles de la memoire, des troubles intellectuels de la senescence et de la maladie d'alzheimer.
CN1041418C (zh) * 1993-02-26 1998-12-30 默里尔多药物公司 用作腺苷a1受体拮抗剂的黄嘌呤衍生物
EP0698607B1 (en) * 1994-02-23 2002-05-29 Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha Xanthine derivative
US6727259B2 (en) * 1997-09-05 2004-04-27 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Remedial agent for neural degeneration
AU2002308628A1 (en) * 2001-05-08 2002-11-18 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Adenosine a1 receptor antagonists for treating hypoxia-induced learning and memory impairment
AR056615A1 (es) * 2002-12-27 2007-10-17 Kyowa Hakko Kogyo Kk Un metodo de tratamiento de trastornos de la conducta

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