WO2009131201A1 - 間欠性跛行症治療剤 - Google Patents

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WO2009131201A1
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intermittent claudication
therapeutic agent
acceptable salt
pharmacologically acceptable
compound
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俊司 市川
淳一 池田
Original Assignee
協和発酵キリン株式会社
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for intermittent claudication or the like containing a tricyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Intermittent (or intermittent) claudication is difficult to continue walking due to fatigue and pain in the lower limb muscles caused by walking at a certain distance, but the symptoms relieve after a few minutes of rest and walking is possible again It means a state where this is repeated.
  • causes of intermittent claudication can be divided into those caused by vascular lesions and those caused by nerve lesions.
  • vascular lesions As main diseases based on vascular lesions, obstructive arteriosclerosis, obstructive thromboangiitis and the like are known.
  • Lumbar spinal canal stenosis and the like are known as main diseases based on nerve lesions.
  • Obstructive arteriosclerosis and occlusive thromboangiitis are diseases characterized by peripheral blood circulation disorders.
  • the severity of blood circulation disorders is defined by the Fontaine classification, the first is identified as cold or numbness in the lower limbs, the second is intermittent claudication, the third is resting pain, and the fourth is identified as an ulcer Yes.
  • Peripheral blood flow disorders cause a relative decrease in the amount of blood required during muscle exercise (decrease in tissue oxygen saturation), accumulation of metabolites such as lactic acid stimulates sensory nerve terminals, and pain makes it difficult to continue walking [Journal of Japanese Pharmacological Society, Vol. 130, 398-401 (2007)].
  • Lumbar spinal canal stenosis is a disease in which the lumbar spinal canal narrows, causing compression disorders in the caudad nerve and nerve root inside it, causing neuralgia (sciatica), numbness, and paralysis (weakness) in the lower limbs. .
  • the compression of the cauda equina is thought to cause intermittent claudication.
  • treatment by surgery is known as a treatment method for intermittent claudication.
  • the intermittent claudication therapeutic agent, nicotinic acid derivatives, prostaglandin E 1 preparations or vasodilators such as derivatives thereof, vitamins such as tocopherol preparations, antiplatelet agents, such as pentoxifylline and cilostazol have been used [European Journal of Vascular and Endovascular Surgery, Vol. 34, 314-321 (2007)].
  • a therapeutic agent for urinary incontinence comprising a tricyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof (see Patent Documents 1 and 2), a therapeutic agent for overactive bladder (see Patent Document 3), a therapeutic agent for bladder hypersensitivity ( Patent document 4), bladder stimulation symptoms treatment for prostatic hypertrophy (see patent document 5), overactive bladder treatment for cerebrovascular disorder (see patent document 6), pruritus treatment (see patent document 7)
  • An antitussive see Patent Document 8
  • a pain treatment see Patent Document 9
  • a bronchial asthma treatment see Patent Document 10.
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for intermittent claudication or the like containing a tricyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to the following (1) to (7).
  • R 1 represents a substituted or unsubstituted lower alkyl or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 is
  • the present invention provides a therapeutic agent for intermittent claudication and the like containing a tricyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • FIG. 1 is a diagram showing the travel distance of each administration group in Test Example 1.
  • the vertical axis represents the travel distance (m).
  • the compound represented by formula (I) is referred to as compound (I).
  • the lower alkyl is, for example, linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, more specifically methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- Examples include butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, 1,2,2-trimethylpropyl, heptyl, octyl and the like.
  • Substituents in the substituted lower alkyl are the same or different, for example, halogen, hydroxy, nitro, amino, mono (lower alkyl) substituted amino, di (lower alkyl) substituted amino, lower alkoxy, substituted lower, having 1 to 4 substituents.
  • Alkoxy [substituents in the substituted lower alkoxy are the same or different and are, for example, halogen, hydroxy, nitro, amino, mono (lower alkyl) substituted amino, di (lower alkyl) substituted amino, lower alkoxy having 1 to 3 substituents.
  • lower alkoxycarbonyl, substituted lower alkoxycarbonyl [substituents in the substituted lower alkoxycarbonyl are the same or different, for example, halogen, hydroxy, nitro, amino, mono (lower alkyl having 1 to 3 substituents) ) Substituted amino, di (lower alkyl) substituted amino, lower amine Kokishi and the like], and the like.
  • the lower alkyl part in mono (lower alkyl) -substituted amino, di (lower alkyl) -substituted amino, lower alkoxy and lower alkoxycarbonyl has the same meaning as the lower alkyl.
  • the two lower alkyls in the di (lower alkyl) substituted amino may be the same or different.
  • Halogen means each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salt of compound (I) include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like.
  • Examples of the pharmacologically acceptable acid addition salt of Compound (I) include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, phosphate and other inorganic acid salts, formate salts, Acetate, benzoate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, citrate, oxalate, glyoxylate, aspartate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfone
  • Organic acid salts such as acid salts are exemplified, and pharmacologically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt, Examples of the pharmaceutically acceptable ammoni
  • Examples of the pharmacologically acceptable organic amine addition salt include morphologic salts. Examples include addition salts such as phosphorus and piperidine, and examples of pharmacologically acceptable amino acid addition salts include addition salts such as glycine, phenylalanine, lysine, aspartic acid, and glutamic acid.
  • the tricyclic compounds used in the present invention can be produced according to the methods disclosed in the above-mentioned publications or pursuant thereto, and purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as neutralization, filtration, extraction, and washing. , Drying, concentration, recrystallization, various chromatographies and the like for isolation and purification.
  • purification methods commonly used in organic synthetic chemistry such as neutralization, filtration, extraction, and washing. , Drying, concentration, recrystallization, various chromatographies and the like for isolation and purification.
  • a salt of compound (I) if the tricyclic compound is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is, and if it is obtained in the form of a free base, the free base is A salt may be formed by dissolving or suspending in an appropriate solvent and adding an acid.
  • stereoisomers for example, enantiomers, tautomers, etc.
  • all possible stereoisomers and mixtures thereof are also intermittent claudication of the present invention. It can be used as an active ingredient of a therapeutic agent.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may exist in the form of an adduct with water or various solvents, and these adducts are also included in the therapeutic agent for intermittent claudication of the present invention. It can be used as an active ingredient.
  • Test Example 1 the test compound was (S)-(+)-5,5-dioxo-9- (3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino) -4, 10-Dihydrothieno [3,2-c] [1] benzothiepin-10-one [(S)-(+)-5,5-dioxo-9- (3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2- methylpropanoylamino) -4,10-dihydrothieno [3,2-c] [1] benzothiepin-10-one] (hereinafter compound 1) was used.
  • Compound 1 is the same compound as Compound 1-25 of WO98 / 46587.
  • Test Example 1 An experiment on the model of gait disturbance associated with lower limb ischemia was performed by the method of Orito et al. [Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, Vol. No. 25-29 (2004)].
  • mice Male SD rats 6 weeks old (supplied by Charles River Japan) were used. Rats are housed in metal cages in a breeding room with a room temperature of 19-25 ° C, humidity of 30-70%, and 12-hour lighting (7 am-7pm). Bred. The mileage on a treadmill (Osaka Microsystem) set to 15 degrees and speed of 15 m / min was used as an index of the motor function of the rat. Prior to the experiment, the rats were trained on a treadmill for 5 minutes, twice a day for 3 days.
  • the rat subjected to treadmill running training was anesthetized by intraperitoneal administration of pentobarbital (Tokyo Kasei) 60 mg / kg, the lower abdomen was incised, and the right iliac artery was ligated distally.
  • a treadmill test was performed 5 days after iliac artery ligation, and animals with reduced travel distance were selected.
  • the test compound was orally administered once a day for 10 days. On the 12th day after the first administration, a treadmill test was conducted to measure the mileage.
  • the test compound was suspended in 0.5 w / v% methylcellulose 400 aqueous solution at a concentration of 0.6 mg / mL and orally administered in a volume of 5 mg / kg (administration dose 3 mg / kg).
  • FIG. 1 shows that Compound 1 has an effect of improving gait disturbance associated with lower limb ischemia, and Compound (I) is useful as a therapeutic agent for intermittent claudication such as chronic arterial occlusion.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used as it is or in various pharmaceutical forms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by uniformly mixing an effective amount of Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient with a pharmacologically acceptable carrier.
  • These pharmaceutical compositions are preferably in unit dosage forms suitable for administration such as oral or parenteral (including intravenous).
  • any useful pharmacologically acceptable carrier can be used.
  • oral liquid preparations such as suspensions and syrups include sugars such as water, sucrose, sorbitol and fructose, glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol, oils such as sesame oil, olive oil and soybean oil, p -It can be produced using preservatives such as hydroxybenzoates, and flavors such as strawberry flavor and peppermint.
  • excipients such as lactose, glucose, sucrose, mannitol, starch, disintegrants such as sodium alginate, lubricants such as magnesium stearate and talc, polyvinyl alcohol, hydroxy It can be produced using a binder such as propylcellulose and gelatin, a surfactant such as fatty acid ester, and a plasticizer such as glycerin. Tablets and capsules are the most useful unit oral dosages because they are easy to administer. When producing tablets and capsules, solid pharmaceutical carriers are used.
  • the injection can be prepared using a carrier comprising, for example, distilled water, salt solution, glucose solution, or a mixture of salt water and glucose solution. At this time, it is prepared as a solution, suspension or dispersion using an appropriate auxiliary agent according to a conventional method.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally as an injection or the like in the above-mentioned pharmaceutical form.
  • 1 to 900 mg / 60 kg / day preferably 1 to 200 mg / 60 kg / day is appropriate.
  • Formulation Example 1 Tablets Tablets having the following composition were prepared by a conventional method. 250 g of Compound 1, 1598.5 g of mannitol, 100 g of sodium starch glycolate, 10 g of light anhydrous silicic acid, 40 g of magnesium stearate and 1.5 g of yellow iron sesquioxide were mixed by a conventional method. Using this mixture, tableting was performed with a tableting machine (Purepress Correct-12 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) having a 8 mm diameter punch to obtain tablets (containing 25 mg of active ingredient per tablet).
  • a tableting machine Purepress Correct-12 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.
  • Formulation Example 2 Injection An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Add 1 g of Compound 1 and 5 g of D-mannitol to distilled water for injection, mix, add hydrochloric acid and aqueous sodium hydroxide to adjust the pH to 6, and then add 1000 ml with distilled water for injection. Set to mL. The resulting mixture is aseptically filled in 2 mL glass vials to give an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
  • a therapeutic agent for intermittent claudication or the like containing a tricyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

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Abstract

　式（I）（式中、R1は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する間欠性跛行症治療剤、 　式（I）で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する動脈閉塞性間欠性跛行症治療剤、 　式（IA）で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する間欠性跛行症治療剤、 　式（IA）で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する動脈閉塞性間欠性跛行症治療剤等を提供する。

Description

間欠性跛行症治療剤
　本発明は、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する間欠性跛行症治療剤等に関する。
　間欠性（あるいは間歇性）跛行症とは、一定距離の歩行運動で起こる下肢筋肉の倦怠感や痛みにより歩行の持続が困難となるが、数分間の休止で症状が緩和し再度歩行が可能となりこれが繰り返される状態をいう。間欠性跛行症の原因疾患としては、血管性病変によるものと神経病変によるものに分けられる。血管性病変に基づく主な疾患としては、閉塞性動脈硬化症や閉塞性血栓血管炎等が知られている。神経病変に基づく主な疾患としては、腰部脊柱管狭窄症等が知られている。
　閉塞性動脈硬化症や閉塞性血栓血管炎は、末梢血行障害を特徴とする疾患である。Fontaine分類により血行障害の重症度が定義され、第1度が下肢の冷感あるいはしびれ感、第2度が間欠性跛行症、第3度が安静時疼痛、第4度が潰瘍と識別されている。
　末梢血行障害により、筋運動時に必要な血液量が相対的に減少（組織酸素飽和度が低下）し、乳酸等の代謝産物が蓄積して知覚神経末端が刺激され、痛みにより歩行の継続が困難になると考えられている［日本薬理学会誌、第130巻、398-401頁（2007年）］。
　腰部脊柱管狭窄症は、腰部の脊柱管が狭窄し、その内部にある馬尾神経や神経根に圧迫障害が生じ、下肢の神経痛（坐骨神経痛）やしびれ、麻痺（脱力）が発生する疾患である。馬尾神経の圧迫により、間欠性跛行症が引き起こされると考えられている。
　また、間欠性跛行症の治療法としては、運動療法、物理療法、装具療法、薬物療法等に加え、手術による治療等が知られている。間欠性跛行症治療剤としては、ニコチン酸誘導体、プロスタグランジンE1製剤あるいはその誘導体等の血管拡張薬、トコフェロール製剤等のビタミン剤、ペントキシフィリンやシロスタゾール等の抗血小板薬が用いられている［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バスキュラー・アンド・エンドバスキュラー・サージェリー（European Journal of Vascular and Endovascular Surgery）、第34巻、314-321頁（2007年）］。
　三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする尿失禁治療剤（特許文献1及び2参照）、過活動膀胱治療剤（特許文献3参照）、膀胱知覚過敏治療剤（特許文献4参照）、前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤（特許文献5参照）、脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤（特許文献6参照）、そう痒治療剤（特許文献7参照）、鎮咳剤（特許文献8参照）、疼痛治療剤（特許文献9参照）、気管支喘息治療剤（特許文献10参照）が知られている。
国際公開第97/14672号パンフレット 国際公開第98/46587号パンフレット 国際公開第02/078710号パンフレット 国際公開第02/078711号パンフレット 国際公開第02/078712号パンフレット 国際公開第2005/000293号パンフレット 国際公開第03/041704号パンフレット 国際公開第2004/087131号パンフレット 国際公開第2005/007154号パンフレット 国際公開第2005/011674号パンフレット
　本発明の目的は、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する間欠性跛行症治療剤等を提供することにある。
　本発明は、以下の（1）～（7）に関する。
（1）式（I）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、R1は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する間欠性跛行症治療剤。
（2）R1が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
である前記（1）記載の間欠性跛行症治療剤。
（3）R1が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
である前記（1）記載の間欠性跛行症治療剤。
（4）間欠性跛行症が動脈閉塞性間欠性跛行症である前記（1）～（3）のいずれかに記載の間欠性跛行症治療剤。
（5）前記（1）～（3）のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する行程を含む、間欠性跛行症の治療方法。
（6）間欠性跛行症の治療に使用するための、前記（1）～（3）のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（7）間欠性跛行症治療剤の製造のための、前記（1）～（3）のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
　本発明により、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する間欠性跛行症治療剤等が提供される。
図1は、試験例1における、各投与群の走行距離を表す図である。縦軸は走行距離（m）を表す。A：コントロール、B：化合物1投与群、C：シロスタゾール投与群、*：p<0.05（コントロール群との比較；Student’s t-test）
　以下、式（I）で表される化合物を、化合物（I）という。他の式番号で表される化合物についても同様である。
　式（I）の各基の定義において、低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数1～8のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、1,2,2-トリメチルプロピル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
　置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数1～4の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ(低級アルキル)置換アミノ、ジ(低級アルキル)置換アミノ、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ［該置換低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数1～3の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ(低級アルキル)置換アミノ、ジ(低級アルキル)置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、低級アルコキシカルボニル、置換低級アルコキシカルボニル［該置換低級アルコキシカルボニルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数1～3の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ(低級アルキル)置換アミノ、ジ(低級アルキル)置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］等が挙げられる。
　ここで、モノ(低級アルキル)置換アミノ、ジ(低級アルキル)置換アミノ、低級アルコキシ及び低級アルコキシカルボニルにおける低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義である。ジ(低級アルキル)置換アミノにおける2つの低級アルキルは同一であっても異なっていてもよい。
　ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
　化合物（I）の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。
　化合物（I）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩が挙げられる。
　本発明で用いられる三環式化合物は、前記刊行物に開示された方法、またはそれらに準じて製造することができ、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離・精製することができる。
　化合物（I）の塩を取得したいとき、当該三環式化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離塩基の形で得られる場合には、当該遊離塩基を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸を加えて塩を形成させれば良い。
　なお、化合物（I）には立体異性体（例えば、鏡像異性体、互変異性体等）が存在し得るが、全ての可能な立体異性体及びそれらの混合物も、本発明の間欠性跛行症治療剤の有効成分として用いることができる。
　また、化合物（I）またはその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の間欠性跛行症治療剤の有効成分として用いることができる。
　次に、化合物（I）の薬理作用を試験例により説明する。試験例1において、試験化合物としては、(S)-(+)-5,5-ジオキソ-9-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイルアミノ)-4,10-ジヒドロチエノ[3,2-c][1]ベンゾチエピン-10-オン［(S)-(+)-5,5-dioxo-9-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-one］（以下、化合物1）を用いた。なお、化合物1はWO98/46587の化合物1-25と同一化合物である。
試験例1：下肢虚血に伴う歩行障害モデルにおける作用
　実験は、Oritoらの方法［ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・アンド・トキシコロジカル・メソッズ（Journal of Pharmacological and Toxicological Methods）、第49巻、第1号、25-29頁（2004年）］に準じて行った。
　実験には、雄性SD系ラット6週齢（日本チャールスリバー供給）を使用した。ラットは室温19～25 ℃、湿度30～70%、一日12時間照明（午前7時～午後7時）の飼育室にて、金属ケージに収容し、市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育した。
　ラットの運動機能の指標として、傾斜15度、速度15 m/minに設定したトレッドミル（大阪マイクロシステム）上での走行距離を用いた。実験に先立ち、1回5分、1日2回、3日間、ラットにトレッドミル走行訓練を行った。
　トレッドミル走行訓練を行ったラットをペントバルビタール（東京化成）60 mg/kg腹腔内投与により麻酔し、下腹部を切開して右腸骨動脈を遠位側で結紮した。腸骨動脈結紮5日後にトレッドミル試験を行い、走行距離が短縮した動物を選択した。試験化合物を1日1回、10日間、経口投与した。初回投与から12日目にトレッドミル試験を行い、走行距離を測定した。なお、試験化合物は、0.5w/v%メチルセルロース400水溶液で0.6 mg/mLの濃度に懸濁し、5 mL/kgの容量で経口投与した（投与用量3 mg/kg）。コントロールには0.5w/v%メチルセルロース400水溶液を投与した。また、ラットは各群8匹ずつ用いた。既存の慢性動脈閉塞症治療薬であるシロスタゾール［ザ・アニュアルス・オブ・ファーマコセラピー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（The Annuals of Pharmacotherapy and Experimental Therapeutics）、第35巻、第1号、48-56頁（2001年）］は、100 mg/kgを経口投与した。結果を図1に示す。
　図1から、化合物1が下肢虚血に伴う歩行障害を改善する作用を有することがわかり、化合物（I）は、慢性動脈閉塞症等の間欠性跛行症治療剤として有用であることが示される。
　化合物（I）またはその薬理学的に許容される塩はそのままあるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として、有効な量の化合物（I）またはその薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。これらの製薬組成物は、例えば経口または非経口（静脈内を含む）等の投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。
　経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの有用な薬理学的に許容される担体が使用できる。例えば懸濁剤及びシロップ剤のような経口液体調製物は、水、シュークロース、ソルビトール、フラクトース等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の油類、p-ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤等は、ラクトース、グルコース、シュークロース、マンニトール等の賦形剤、でん粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の表面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。錠剤及びカプセル剤は、投与が容易であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤である。錠剤やカプセル剤を製造する際には固体の製薬担体が用いられる。
　また、注射剤は、例えば蒸留水、塩溶液、グルコース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物からなる担体を用いて調製することができる。この際、常法に従い適当な助剤を用いて、溶液、懸濁液または分散液として調製される。
　化合物（I）またはその薬理学的に許容される塩は、上記製薬形態で経口的にまたは注射剤等として非経口的に投与することができ、その有効用量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、1～900 mg／60kg／日、好ましくは1～200 mg／60kg／日が適当である。
　以下、実施例によって本発明の態様を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
製剤例1：錠剤
　常法により、次の組成からなる錠剤を調製した。
　250 gの化合物1、マンニトール1598.5 g、でん粉グリコール酸ナトリウム100 g、軽質無水ケイ酸10 g、ステアリン酸マグネシウム40 g及び黄色三二酸化鉄1.5 gを常法により混合した。この混合物を用い、径8 mmの杵を有する打錠機（菊水社製Purepress Correct-12型）で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分25 mgを含有する）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
製剤例2：注射剤
　常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
　1 gの化合物1及びD-マンニトール5 gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸及び水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを6に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000 mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2 mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1バイアルあたり活性成分2 mgを含有する）を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する間欠性跛行症治療剤等が提供される。

Claims (7)

  1. 式（I）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、R1は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する間欠性跛行症治療剤。
  2. R1が
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     である請求項1記載の間欠性跛行症治療剤。
  3. R1が
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     である請求項１記載の間欠性跛行症治療剤。
  4. 間欠性跛行症が動脈閉塞性間欠性跛行症である請求項１～３のいずれかに記載の間欠性跛行症治療剤。
  5. 請求項１～３のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、間欠性跛行症の治療方法。
  6. 間欠性跛行症の治療に使用するための、請求項１～３のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  7. 間欠性跛行症治療剤の製造のための、請求項１～３のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
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