CN101558071A - 取代喹唑啉 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及选择性血小板降低剂阿那格雷的3－和5－取代类似物，其具有降低心血管副作用潜力并导致在骨髓增生性疾病的治疗中改善患者的顺应性和安全性。更具体地，本发明涉及在人类中具有作为血小板降低剂效用的某些咪唑并喹唑啉衍生物。本发明化合物通过抑制巨核细胞生成并由此抑制血小板形成来发挥作用。

Description

取代喹唑啉
技术领域
本发明涉及选择性血小板降低剂阿那格雷的3-和5-取代类似物，其具有降低心血管副作用潜力并导致在骨髓增生性疾病的治疗中改善患者的顺应性和安全性。更具体地，本发明涉及在人类中具有作为血小板降低剂效用的某些咪唑并喹唑啉衍生物。本发明化合物通过抑制巨核细胞生成并由此抑制血小板形成来发挥作用。
背景技术
盐酸阿那格雷(
Figure A20078004424200061
)是新颖的口服给药的咪唑并喹唑啉，其在人类中选择性地减少的血小板计数，并在诸如特发性血小板增多症(ET)的骨髓增生性疾病(MPD)的治疗中用于这种目的，在所述疾病中血小板计数升高可使患者血栓形成的风险增加。阿那格雷，6，7-二氯-1，5-二氢咪唑并[2，1-b]-喹唑啉-2(3H)-酮盐酸盐一水合物的化学结构如下式中的盐酸盐一水合物所示：
盐酸阿那格雷的制备参照美国专利第3,932,407号；第RE31,617号和第4,146,718号。
阿那格雷是独特的高选择性血小板降低剂。人巨核细胞生成的体外研究表明，阿那格雷的体内血小板减少活性主要由对巨核细胞成熟的抑制作用引起。阿那格雷以剂量依赖方式抑制了TPO诱导的巨核细胞生成，估计的IC50为约26nM，表明其为高效制剂。阿那格雷不影响被红细胞生成素或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子刺激的红细胞或粒单核细胞分化，证实了该化合物对巨核细胞系的选择性。
已经证明该药物在诸如特发性血小板增多症的骨髓增生性疾病的治疗中具有相当大的临床价值，所述药物在美国和欧洲均可获得。在骨髓增生性疾病继发血小板增多的患者中，阿那格雷在减少并维持血小板计数与生理范围接近或落在该范围内方面显示出有效性和选择性。被定义为血小板计数≤600×109/L的完全反应时间为4周至12周。在大部分患者中，能够在1mg/天至3mg/天的剂量下减少并维持血小板计数。
在早期志愿者试验中，除头痛以外最常报导的不良反应AE是心悸、体位性头晕和恶心。在患者研究期间，最常报导的药物相关AE是头痛、心悸、浮肿/流体潴流、恶心/呕吐、腹泻、头晕和腹痛。这些作用均可能起因于与阿那格雷相关的由其对人磷酸二酯酶III(PDE III)的抑制作用引起的继发性心血管药理作用。阿那格雷是有效的PDE III抑制剂，其IC50值为约29nM(作为对比，代表性PDE III抑制剂米力农的IC50＝170-350nM)。心肌PDE III的抑制导致正性收缩力(心脏的收缩力增加)、增加的变时作用(心率增加)和外周血管舒张。该抑制的这样的心血管表现通常在典型正性收缩力、米力农和依诺西酮中可见，并且在充血性心力衰竭的短期急性治疗中采用。然而，在诸如ET的所谓无症状病(silent disease)(即无症状)的治疗中，与阿那格雷相关的心悸和心动过速的心血管副作用限制了其有效性，并且相当大比例的患者-据报导为25％至50％-在长期治疗中不耐受该药物。
阿那格雷的PDE III抑制性十分不同于其降低血小板的抗巨核细胞作用。实际研究已经表明，作为PDE III抑制剂的效力与阿那格雷及其主要药理活性代谢物3-羟基阿那格雷(3-OH阿那格雷或3-HA，以前被称为SPD604或BCH24426)的抗巨核细胞作用无关。令人惊讶的是，后者被发现作为PDE III抑制剂的效力比阿那格雷高40倍以上。在巨核细胞生成的抑制(以及由此产生的血小板降低潜力)方面，效力却不比母体药物高。阿那格雷的活性代谢物3-HA以远超过母体药物量的量存在于体内，暴露通常高出2-3倍。因此暗示出3-OH阿那格雷可能是该药物的药理作用的主要贡献者。
除了与PDE III抑制相关的有害的心血管作用，其引起的cAMP升高能够导致抗聚集效果。虽然最初该性质可能看起来在易受更大血栓形成风险的特发性血小板增多症患者中是有益的，但是过度的这种抗血小板作用能够导致出血的后果，总而言之是不期望的。实际上，在用阿那格雷治疗的ET患者中偶尔可见的出血事件可能是由于主要由3-OH阿那格雷促成的抗聚集作用与血小板减少的超射的联合，并被与经常伴随给药的阿司匹林的协同相互作用增强。(在某些ET患者中，已经显示出3-OH阿那格雷的血浆浓度可能超过抑制通过因子3的血小板聚集的体外IC50值)。
与阿那格雷治疗相关的PDE III介导的心血管副作用意味着许多患者不得不转向唯一有意义的替代治疗，即采用羟基脲治疗。然而，该药物是抑制核糖核苷二磷酸还原酶(RNR)的简单化学抗代谢物，对DNA合成产生极大影响。核糖核苷二磷酸还原酶催化核糖核苷转化为DNA合成与修复的结构单元脱氧核糖核苷。核糖核苷二磷酸还原酶的抑制解释了该化合物的细胞减数和-最重要地-诱变效应及其血小板降低作用。因此羟基脲被正式地分类为“推测的人类致癌物”。由于还具有诱导白血病转化的潜力，羟基脲与难治性下肢溃疡的诱导相关。
面对在治疗选择中的这种进退两难的困境，在血小板增多的治疗中亟需新的制剂，其在对巨核细胞生成作用方面具有选择性，但副作用减少或最低。虽然阿那格雷在其作用机制上提供了某些选择性，但是其应用上的限制与由其继发药理作用导致的心血管作用相关，并主要由阿那格雷的活性代谢物3-羟基阿那格雷引起。
阿那格雷的代谢通常极其迅速，导致药物的药物动力学特性不理想。阿那格雷的典型半衰期仅为1.5小时(代谢物的半衰期为2.5小时)，使得必须频繁给药(高达每天4次)。这与副作用特性相结合能够导致患者顺应性差。此外，阿那格雷经受大的首过效应(＞50％)，导致所实现的暴露的个体间差异很大，因此导致潜在可变的药物反应。此外，各患者之间与药理活性代谢物的暴露差异很大，因为该药理活性代谢物的形成取决于一种表达高度取决于对诸如香烟烟雾的诱变因素的暴露的酶CYP1A。总而言之，这可以导致需要在用阿那格雷治疗的患者中进行仔细的剂量滴定。
US 4256748公开了多种咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2(3H)-酮，其具有与阿那格雷类似的结构，并且据说在血栓形成的治疗中是有效的，这由其对血小板的抗聚集作用引起并由PDE III抑制介导。然而，该公开内容没有意识到可能与某些类似物相关的完全独立的抗巨核细胞潜力(减少血小板数)。
理论上，亟需具有抗巨核细胞活性同时具有减少的PDE III抑制活性水平和由此产生的有害的心血管作用的化合物。
本发明的目的在于克服现有技术化合物的各种缺点，或改善现有技术化合物的性质。因此本发明的目的在于提供阿那格雷衍生物，其在疾病的治疗中，相对于现有技术化合物具有改善的活性和/或减少的心血管毒性，巨核细胞生成的调变为所述疾病提供有效治疗。本发明的化合物特别有效，因为它们对磷酸二酯酶III(PDE III)显示较低的抑制活性，并令人惊讶地仍保持它们的抗巨核细胞性质以及由此产生的血小板降低性质。
还期望本发明的化合物具有改善的药物动力学特性以提高患者顺应性并确保治疗反应的一致性。因此，另一目的在于提供在体内具有良好持续作用时间即半衰期长的化合物。此外，另一目的在于提供可经由相对方便的合成途径而获得的化合物。
本发明描述的化合物满足部分或全部上述目的。
发明概述
我们已经发现主要代谢位点被适当基团阻断的阿那格雷的类似物可能不仅具有改善的药物动力学特性，而且具有较好的副作用特性。期望该发现导致较好的耐受性和改善的患者顺应性，使得能够对更广范围的患者进行有效治疗。
本发明化合物由于两种原因而令人惊讶地有益：它们的PDE III抑制活性显著低于3-羟基阿那格雷，并仍然保持有效的抗巨核细胞活性。实际上这些化合物具有可能比阿那格雷本身有利得多的治疗指数。
在一实施方案中，本发明包括阿那格雷类似物，其包括3-、5-、3，3-或5，5-取代的阿那格雷化合物。因此，在例如3-取代衍生物中，转化成3-羟基阿那格雷的首过代谢被有效地阻断。令人惊讶的是，这些化合物仍然显示良好的抗巨核细胞活性。因此本发明的一方面涉及包括3-取代衍生物的阿那格雷类似物，其中转化成相应的3-羟基阿那格雷的首过代谢被有效地阻断。在5-取代化合物的情况下，预期大体积基团比较小基团更有效。因此，当在5-位发生取代时，期望诸如叔丁基和其它大体积阻断基团的基团最有效。期望5-位包括大基团的取代基在空间上阻碍代谢细胞色素的活性位点接近3-位。这应当抑制作用于心脏的代谢物3-羟基阿那格雷的形成。
本发明的一方面提供了式(I)化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物。
Figure A20078004424200101
其中：
R1、R2、R3和R4独立地表示氢或阻断基团，其具有直接或间接防止在3-位取代处发生代谢反应的作用；
或者其中R1和R2，和/或R3和R4同与它们连接的碳一起形成具有直接或间接防止在任一3-位取代处发生代谢反应的作用的阻断基团，基团R1至R4的其余基团为氢；
R5选自氟、氯、溴和碘；
R6选自氟、氯、溴和碘；
R7和R8独立地选自：H；卤素；氰基；C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；以及
R9是H、C1-6烷基或I族金属离子；
前提条件是R1、R2、R3和R4不全部是氢，或当R1和R2之一是甲基且R3和R4是氢时，那么R1和R2中的另一个不是氢。
在实施方案中：
R1和R2独立地选自：H；氰基；C1-6烷基、SC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基可被1至5个独立地选自如下基团任选地取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基磺酰基和COOH；C1-6羟烷基；C1-6羧烷基；以及硫化物；
或者R1和R2同与它们连接的碳一起形成C3-8碳环，其可被1至5个独立地选自如下基团任选地取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基磺酰基和COOH；
或者R1和R2一起表示C2-6烯基或C2-6炔基，其通过双键与同其连接的环结合，并可被1至3个独立地选自如下基团选地取代：卤素、羟基、氰基、C1-4卤代烷基和COOH。
在一组优选化合物中，R1任选地被C1-4烷基或C3-8环烷基取代。
在一组优选化合物中，R2任选地被C1-4烷基或C3-8环烷基取代。
在另一组优选化合物中，R1和R2一起形成任选取代的C3-8环烷基。最优选的是环丙基。
其它优选化合物是其中R1和R2中的至少一个是-C(H)n(F)m或-C(H)n(F)m-C(H)p(F)q的化合物，其中m＝2或3，且n＝(3-m)；以及p＝2或3，且q＝(3-p)。
更优选地，R1和R2中的至少一个是CF3或CHF2。最优选地，R1和R2中的至少一个是CF3。
在实施方案中，R1优选甲基、环丙基、CF3或CHF2。更优选地，R1是甲基或环丙基。最优选地，R1是甲基。在实施方案中，R2优选甲基、环丙基、CF3或CHF2。更优选R2是甲基或环丙基。最优选地，R2是甲基。
在实施方案中：
R3和R4独立地选自：H；氰基；C1-6烷基、SC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基可被1至5个独立地选自如下基团任选地取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基磺酰基和COOH；C1-6羟烷基；C1-6羧烷基；以及硫化物；
或者R3和R4同与它们连接的碳一起形成C3-8碳环，其可被1至5个独立地选自如下基团任选地取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基磺酰基和COOH；
或者R3和R4一起表示C2-6烯基或C2-6炔基，其通过双键与同其连接的环结合，并可被1至3个独立地选自如下基团任选地取代：卤素、羟基、氰基、C1-4卤代烷基和COOH。
在实施方案中，R3是H或C1-6烷基。优选地，R3是H。
在实施方案中，R4是H或C1-6烷基。优选地，R4是H。
在实施方案中，R5优选为氯。
在实施方案中，R6优选为氯。
在实施方案中，R7是H。
在实施方案中，R8是H。
在实施方案中，R9是H。在可选实施方案中，R9是C1-6烷基，在该情况下，有效地消除了PDE III抑制活性。Me是特别优选的烷基取代基。在另一可选实施方案中，R9是I族金属离子，在该情况下，该化合物具有显著改善的水溶性。钠是特别优选的I族金属。
在另一实施方案中：
R1和R2独立地选自：H；氰基；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基可被1至5个独立地选自如下基团任选地取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基磺酰基和COOH；C1-6羟烷基；C1-6羧烷基；以及硫化物；
或者R1和R2同与它们连接的碳一起形成C3-8碳环，其可被1至5个独立地选自如下基团选地取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基磺酰基和COOH；
或者R1和R2同与它们连接的碳一起表示C2-6烯基或C2-6炔基，其通过双键与同其连接的环结合，并被1至3个独立地选自如下基团任选地取代：卤素、羟基、氰基、C1-4卤代烷基和COOH；
条件是通常R1和R2不全部是氢，或当R1和R2之一是甲基时另一个不是氢；
R3和R4是氢；
R5选自氟、氯、溴和碘；
R6选自氟、氯、溴和碘；并且
R7、R8和R9是氢。
另一组优选化合物是其中R1和R2均不为氢的那些。其中，当R1和R2均独立地选自氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基时是优选的，其中烷基、烯基和炔基可被任选地取代；
或者其中R1和R2同与它们连接的碳一起形成任选取代的C3-8碳环；
或者其中R1和R2一起表示任选取代的C2-6烯基或C2-6炔基。
本发明特别优选的各个化合物包括：
3-亚甲基阿那格雷
3，3，螺-环丙基-阿那格雷
3，3-二甲基阿那格雷
(R)-3-(羟甲基)阿那格雷
(S)-3-(羟甲基)阿那格雷
特别优选的化合物包括3，3-二甲基阿那格雷和螺[阿那格雷-3，1’-环丙烷]。这些化合物通常作为HBr加成盐制备。
还已经发现3-取代衍生物的各对映异构体显示有效性。因此本发明还涉及这样的化合物的拆分的光学异构体以及对映异构体的混合物。为了将本发明的化合物与阿那格雷进行比较，正确的比较是与阿那格雷的3-羟基代谢物的PDE III抑制活性进行比较，因为这是在阿那格雷治疗后血浆中的主要成分。
关于本发明的化合物在人类中的用途，提供了：
药物组合物，其包含式(I)化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物和药物可接受的稀释剂或载体，其可用于口服、肠胃外或局部给药；
用作药物的式(I)化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物，或包含任何上述成分的药物组合物；
式(I)化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗选自骨髓增生性疾病和/或全身性血栓性疾病的疾病的药物中的用途。
治疗人类选自骨髓增生性疾病和/或全身性血栓性疾病的疾病的方法，其包括用有效量的式(I)化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物，或用包含任何上述成分的药物组合物来治疗所述人类。
本发明还包括治疗患有特发性血小板增多症或高血小板计数的患者的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的本发明化合物。
本发明的另一实施方案包括在患者中减少血小板计数的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的本发明化合物。
本发明包括提供用于上述方法的本发明化合物，尤其是，其中与使用阿那格雷相比心脏毒性降低。
另外，我们已经发现(R)-3-甲基阿那格雷和(S)-3-甲基阿那格雷都各自显示出良好的抗巨核细胞活性，同时显示出与3-OH阿那格雷相比显著减少的PDE III抑制。因此我们期望3-甲基阿那格雷在治疗骨髓增生性疾病中具有有效性。
因此，本发明还包括3-甲基阿那格雷或其药物可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗骨髓增生性疾病的药物中的用途。
因此本发明还扩展到治疗人类骨髓增生性疾病的方法，其包括用有效量的3-甲基阿那格雷或其药物可接受的盐或溶剂化物，或用包含任何上述成分的药物组合物来治疗所述人类。
本发明还包括药物组合物，其包含本发明的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的载体。
发明详述
本发明涉及已确立的血小板降低剂阿那格雷的新的3或5-取代类似物。预期阿那格雷分子的3位或相邻的5位取代能够阻断或阻碍代谢的主要位点并潜在地阻止高效PDE III抑制剂3-OH阿那格雷的形成，同时已经令人惊讶地发现1位取代消除了PDE III抑制。本发明的化合物保持母体药物分子的抗巨核细胞性能(因此的血小板降低活性)，但PDE III抑制性能降低并且因此有害的心血管和抗聚集副作用的可能性较低。由于抑制代谢，它们还具有改善药物动力学特征的潜力。
这些改善的心血管和药物动力学性质通过犬研究来证实。阿那格雷、其活性代谢物和改进类似物的代表性实例的体内心血管作用的比较如下表所示：-
阿那格雷、其代谢物3-羟基阿那格雷和药物的代表性3-烷基取代类似物的活性比较
  化合物  PDE III抑制的体外IC50(人类酶)   对犬心率作用的体内ED50   对犬心率作用的体内ED20  抗巨核细胞作用的体外IC50(人细胞系)
  阿那格雷  29nM   986μg/kg   376μg/kg  26nM
  3-羟基阿那格雷(活性代谢物)  0.7nM   11.72μg/kg   7.1μg/kg  44nM
  3，3二甲基阿那格雷  164nM   3,557μg/kg   2,512μg/kg  166nM
上表中列举的数据的最有意义的比较是3-羟基阿那格雷-作为药物的活性代谢物-和3-烷基取代类似物之间的比较，因为前者是存在于用药物治疗的患者的血浆中的主要物质。基于此，对于该3-烷基衍生物，疗效与CV副作用可能性的比率明显大幅度改善。
阿那格雷和代表性3-取代类似物在犬中的药物动力学特性的比较如下：-
在有意识的犬模型中静脉注射1mg/kg阿那格雷、所得的活性代谢物和代表性3-取代类似物后的药物动力学比较
  化合物   Cmax(ng/mL)   AUC(0-t)(ng.h/mL)   T1/2(h)   CL＊(mL/h/kg)   Vss ＊(mL/kg)   F(AUC0-t)＊
  阿那格雷   48.1±21   101±15   1.37±20   1156±4.56   1011±3.8   11.8±14.4
  3-羟基阿那格雷(由阿那格雷治疗产生)   60.1±14   179±14   1.57±24   NA   NA
  3，3二甲基阿那格雷   167±33   1903±47   9.39±21   178±45.9   1967±24   39±25
结果表示几何平均数和％CV
*静脉注射1mg/kg后
上表中的数据清楚地表明3-烷基取代类似物的半衰期比阿那格雷本身长得多(9.39h vs 1.37h)，如果反映到人类中，这会使得与阿那格雷的观察结果相比给药次数大大减少并且患者的顺应性改善。在犬中观察到的3，3二甲基阿那格雷的这种较长半衰期在体外代谢稳定性研究中反映出来，在该研究中3，3二甲基阿那格雷在代谢上明显比阿那格雷稳定得多(见下表)。已知肝脏代谢是阿那格雷在动物和人类中的主要清除机制。此外，最重要地，在人肝细胞中也观察到了3-取代类似物的这种大得多的代谢稳定性，暗示出在人类中具有改善的药物动力学的可能性。
阿那格雷和代表性类似物在犬和人肝细胞中的代谢稳定性比较
  化合物   犬肝细胞中的体外“半衰期”   人肝细胞中的体外“半衰期”
  阿那格雷   1.25h   6.62h
  3，3二甲基阿那格雷   在研究期间没有明显降解   22.8h
某些式(I)化合物的药物可接受的酸加成盐还可以以常规方式制备。例如用纯的或在适合溶剂中的适当的酸处理游离碱的溶液，并通过过滤或在减压下蒸发反应溶剂来分离所得盐。适当盐的综述见Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(药用盐手册：性质、选择和使用)”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
术语的定义：-
卤素是指选自氟、氯、溴和碘的基团。
本文中作为基团或部分基团使用的术语“烷基”是指包含指定数目碳原子的直链或支链烃链。例如，C1-10烷基是指包含至少1个且最多10个碳原子的直链或支链烷基。本文使用的“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、异丙基、叔丁基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。C1-4烷基是一实施方案，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
本文中使用的术语“环烷基”是指3至8个碳原子的非芳香族单环烃环，例如但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
本文中使用的术语“螺环”是指在一个碳原子处与第二环体系结合的环体系。
本文中使用的术语“烷氧基”是指包含氧和指定数目碳原子的直链或支链烃链基团。例如C1-6烷氧基是指包含至少1个且最多6个碳原子的直链或支链烷氧基。本文中使用的“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基和己氧基。C1-4烷氧基是一实施方案，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或2-甲基丙-2-氧基。
本文中作为基团使用的术语“羟烷基”是指包含指定数目碳原子的直链或支链烃链，其被1个至3个羟基取代。例如C1-4羟烷基是指包含1个至4个碳原子和至少一个羟基的直链或支链烷基链；这样的基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟异丙基、羟丁基等。
本文中作为基团或部分基团使用的术语“烯基”是指包含指定数目碳原子并包含至少一个双键的直链或支链烃链。例如术语“C2-6烯基”是指包含至少2个且最多6个碳原子并包含至少一个双键的直链或支链烯基。本文中使用的“烯基”的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、3-己烯基和1，1-二甲基丁-2-烯基。应当理解，在-O-C2-6烯基形式的基团中，双键优选不与氧相邻。
本文中作为基团或部分基团使用的术语“炔基”是指包含指定数目碳原子并包含至少一个三键的直链或支链烃链。例如，术语“C2-6炔基”是指包含至少2个且最多6个碳原子并包含至少一个三键的直链或支链炔基。本文中使用的“炔基”的实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-甲基丁-2-炔基、3-己炔基和1，1-二甲基丁-2-炔基。应当理解，在-O-C2-6炔基形式的基团中，三键优选不与氧相邻。术语“卤素”是指诸如氟、氯、溴或碘原子的卤素。
术语“硫化物”是指Ra-S-Rb自由基，其中硫原子与两烃链Ra和Rb共价结合，其中两烃链可以是例如但不限于以上讨论的任何烃链。
本发明化合物，即式(I)的那些化合物，在人类中具有抗巨核细胞活性。它们在骨髓增生性疾病的治疗中特别有效。这些化合物还可以用于治疗全身性血栓性疾病。
应当理解，治疗的含义包括疾病状态的已确定症状的预防以及缓解。状态、病症或疾病状态的“治疗(Treating)”和“治疗(treatment)”包括：(1)预防或延迟在人类中发展的状态、病症或疾病状态的临床症状的出现，所述人类可能受到或易受状态、病症或疾病状态折磨，但尚未经历或显示状态、病症或疾病状态的临床或亚临床症状，(2)抑制状态、病症或疾病状态，即防止、降低或延迟疾病的发展或其复发(在维持治疗的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状，或者(3)解除或缓解疾病，即引起状态、病症或疾病状态或至少一种临床或亚临床症状的衰退。
可用本发明化合物治疗的骨髓增生性疾病包括：特发性血小板增多症、真性红细胞增多症、慢性特发性骨髓纤维变性、残留血小板增多的慢性髓细胞性白血病、术前的反应性血小板增多症、作为使手术期间或术后的血栓形成的风险最小化的即刻或术后预防措施。
还可用本发明化合物治疗的血栓性心血管疾病(TCVD)(即，患者全身性血栓形成风险增加)包括：心肌梗塞(心脏病发作)血栓性卒中，已进行冠状动脉支架置入的患者。
本发明化合物可用于减少如下的动脉粥样硬化血栓性事件：近期MI、近期卒中或已确定的外周动脉疾病、急性冠脉综合征(不稳定的心绞痛/非Q波MI)、心血管死亡、MI、卒中和不应缺血。
应当理解，式(I)化合物可包含一个或多个不对称碳原子，因此本发明化合物能够作为两种或多种立体异构体存在。
式(I)化合物的诸如对映异构体和非对映异构体的所有立体异构体，所有几何异构体和互变异构形式，包括具有一种以上异构现象类型的化合物，及其一种或多种的混合物，均包括在本发明范围内。
在各种试验介质中对本发明的多种阿那格雷衍生物进行溶解度研究。试验介质为：
a)单一的蒸馏水(pH5.0)-注意无需除去溶解的CO2。
b)50mM甲酸铵(pH7.9)
c)0.1M盐酸(pH0.6)
在温度为20℃-22℃下，在每一物质为1000μg/ml-1μg/ml的甲醇或甲醇/DMSO中获得HPLC峰面积对浓度的标准曲线。HPLC方法使用反相C18柱，采用水(0.6％甲酸)和乙腈梯度。对于溶解度研究，通过在超声波浴中超声处理20分钟来溶解在所需介质中，并通过离心除去过量固体来制备饱和溶液。上清液中的物质浓度由测量的峰面积来确定。
出乎意料的是，发现能够在喹唑啉环结构的1位处去质子化后制备稳定的金属盐。观察到这样的盐的水溶解度的值比相应的HBr盐大得多。这可能促使这些通常水溶性差的化合物迅速溶解并定量地吸收，并且因此是主要的临床优势。这些盐是I族金属盐，且最常用的是钠盐或钾盐。表1示出溶解度测量结果。
表1
阿那格雷和阿那格雷衍生物的溶解度(μg mL-1，约20℃)
  化合物   甲酸铵(50mM，pH7.9)   水(pH5.0)   盐酸(0.1M，pH0.6)
  盐酸阿那格雷   10   11   169
  3，3-二甲基阿那格雷钠盐   6   409   212
  3，3-二甲基阿那格雷氢溴酸盐   4   20   215
  3，3，螺-环丙基-阿那格雷钠盐   1   542   28
  3，3-螺-环丙基-阿那格雷氢溴酸盐   1   2   35
  3-亚甲基阿那格雷   5   9   43
  3-亚甲基阿那格雷钠盐   39   1830   189
几何异构体可用本领域技术人员公知的常规技术分离，例如通过色谱法和分步结晶法进行。
立体异构体可用本领域技术人员公知的常规技术分离-见例如E LEliel的“Stereochemistry of Organic Compounds(有机化合物的立体化学)”(Wiley，New York，1994)。
式I化合物能够使用文献技术并以与US 4256748中的反应方案I和反应方案II中所述类似的方式来制备。以实例的方式描述3-乙基阿那格雷的合成以显示能够如何制备本发明的各个异构体。能够通过使用适合的α-卤代酯采用类似步骤制备本发明的其它化合物。
3-乙基阿那格雷(化合物(4a)的形成如以下的方案A所示。用α-卤代酯R-乙基-2-溴丁酸酯对1-氨基-2，3-二氯硝基苯(1a)进行亲核取代以获得化合物(2a)。然后用氯化锡在乙醇中将硝基还原为胺基以获得二胺化合物(3a)。然后，在甲苯中用溴化氰使化合物(3a)环化以获得3-乙基阿那格雷(4a)。
方案A：3-乙基阿那格雷的形成。
Figure A20078004424200201
适合于所涉及的化学，以与上述方案A所示的合成类似的方式或通过将起始材料中NH2基和Br基的位置互换来形成某些衍生物。在该情况下，将α-氨基酯和卤代苄基衍生物用作起始材料。关于3-取代化合物，反应通常能够如以下的方案B所示。
方案B：3-取代阿那格雷的形成。
Figure A20078004424200202
其中A是NH2或Br，且B是NH2或Br中的另一个。
能够以与上述方案A所示的合成类似的方式形成(R)-3-乙基阿那格雷。在该情况下，在亲核取代步骤中采用与在方案A中使用的立体化学相反的α-卤代酯，即S-乙基-2-溴丁酸酯。该步骤通常适用。
如果不需要单一的对映异构体，那么能够在合成的第一阶段采用外消旋α-卤代酯。
本领域的技术人员知道关于上述方法和US 4256748中的方法的变化和替换，这使得能够获得由式(I)定义的各个化合物。
本领域的技术人员应当理解，本发明化合物能够通过本文描述的方法的改动和/或诸如本文描述的技术的领域公知的方法的改动来制备，或使用标准教科书和其中的参考文献作为指导，所述标准教科书例如“Comprehensive Organic Transformations-A Guide to FunctionalGroup Transformations(广泛有机转化-官能团转化指导)”，RC Larock，Wiley-VCH(1999或以后的版本)、“March’s Advanced OrganicChemistry-Reactions，Mechanisms and Structure(March高等有机化学-反应、机制和结构)”，MB Smith，J.March，Wiley，(第5版或以后的版本)、“Advanced Organic Chemistry，Part B，Reactions and Synthesis(高等有机化合物，B部分，反应与合成)”，FA Carey，RJ Sundberg，KluwerAcademic/Plenum Publications，(2001或以后的版本)、“OrganicSynthesis-The Disconnection Approach(有机合成-断开方法)”，SWarren(Wiley)，(1982或以后的版本)、“Designing Organic Syntheses(有机合成设计)”S Warren(Wiley)(1983或以后的版本)、“Guidebook ToOrganic Synthesis(有机合成指南)”RK Mackie和DM Smith(Longman)(1982或以后的版本)等等。
敏感官能团在本发明化合物的合成过程中需要被保护和去保护对本领域技术人员也是显而易见的。这可以通过常规方法来实现，例如如TW Greene和PGM Wuts，John Wiley & Sons Inc(1999)在“ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”和其中的参考文献所述的方法。
用于药物用途的本发明化合物可以作为晶体或无定形产物给药。它们可以通过例如诸如沉淀、结晶、冷冻干燥或喷雾干燥或蒸发干燥的方法作为固体塞(solid plug)、粉末或膜而获得。微波干燥或射频干燥可以用于该目的。
它们可以单独给药或与本发明的一种或多种其它化合物组合给药，或与一种或多种其它药物组合给药。通常，将它们作为与一种或多种药物可接受的赋形剂联合的制剂给药。药物可接受的赋形剂包括一种或多种的抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和掩味剂。
适合本发明化合物的递送的药物组合物及其制备方法对本领域的技术人员是显而易见的。例如在‘Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药学)’，第19版(Mack Publishing Company，1995)中可以找到这样的组合物及其制备方法。在H.Lieberman和L.Lachman、MarcelDekker N.Y.，N.Y.，的“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1(药物剂型：片剂，第一卷)”，1980(ISBN 0-8247-6918-X)中讨论了片剂的制剂。
化合物的给药方法包括通过胶囊、丸剂、片剂、散剂、锭剂、咀嚼剂、多颗粒和纳米颗粒、凝胶剂、固溶体、膜、喷雾或液体制剂的口服给药。液体制剂包括悬浮剂、溶液和糖浆。这样的制剂可以被用作软胶囊或硬胶囊中的填料，并且通常包含载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适当的油以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂还可以通过诸如囊剂的固体制剂的重构来制备。
还可以将该化合物向皮肤或粘膜局部给药，也就是真皮给药或经皮给药。通常用于该目的的代表性剂型包括浇泼剂、喷雾剂、散剂、凝胶剂、水凝胶、洗剂、乳膏、软膏剂、膜和贴剂以及植入物。
该化合物还能够肠胃外给药，或通过注射直接进入血流、肌肉或到内脏中。肠胃外给药的适当方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下。肠胃外给药的适当装置包括针(包括显微针)注射器、无针注射器和输液技术。
制剂可以是速释和/或改进的控制释放。控制释放制剂包括改善释放制剂，其包括延迟释放、持续释放和脉冲释放。
剂量
通常，医师会决定最适合个体的实际剂量。任何具体个体的具体剂量水平和给药频率均可以改变并取决于多种因素，包括采用的具体化合物的活性、代谢稳定性和该化合物的作用时间、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、给药的模式和时间、排泄率、联合用药、具体疾病状态的严重性和接受治疗的个体。
然而，通常适当剂量为每天约0.001mg/kg体重至约50mg/kg体重，在另一实施方案中，剂量为每天约0.001mg/kg体重至约5mg/kg体重；在另一实施方案中为每天约0.001mg/kg体重至约0.5mg/kg体重，在另一实施方案中为每天约0.001mg/kg体重至约0.1mg/kg体重。在另一实施方案中，范围能够为每天约0.1mg/kg体重至约750mg/kg体重，为0.5mg/kg/天至60mg/kg/天，以及为1mg/kg/天至20mg/kg/天。
所需剂量可以便利地存在于单一剂量中或作为以适当间隔给药的分剂量存在，例如每天一、二、三、四或更多剂。如果化合物经皮给药或以延长释放剂型给药，则该化合物能够每天给药一次或更少。
该化合物以单位剂型适当地给药；例如每单位剂型包含0.1mg至50mg，适当地0.1mg至5mg，最适当地0.1mg至5mg活性成分。在另一实施方案中，该化合物能够以单位剂型适当地给药；例如每单位剂型包含10mg至1500mg，20mg至1000mg或50mg至700mg活性成分。
本发明化合物以及它们的活性例示如下。
实施例1
作为PDE III抑制剂和抗巨核细胞剂的阿那格雷和某些3-烷基取代类似物的IC50对比数据。
下表显示阿那格雷及其类似物在对巨核细胞生成(产生血小板的过程)和PDE III(对其的抑制导致不良心血管反应)的作用方面的活性对比。
阿那格雷及其类似物的潜在治疗作用和不良作用的体外评估对比
  化合物   抗巨核细胞的IC50(血小板降低活性)  PDE III抑制的IC50(心血管作用)  受益率(治疗作用与不良作用比)
  阿那格雷3-羟基阿那格雷   27nM44nM  32nM0.7nM  *0.024∶10.016∶1
  3，3-二甲基阿那格雷   164nM  166nM  1∶1
  3-螺环丙基阿那格雷   547nM  797nM  1.45∶1
*药物动力学修正值，其基于在人类中与活性代谢物(3-羟基阿那格雷)的全身暴露比药物本身暴露大三倍。
阿那格雷的3-取代类似物的体外抗巨核细胞活性-以及因此的潜在血小板降低能力-的评估使用已确立的巨核细胞生成模型(Cohen-Solal et al，Thromb.Haemost.1997，78：37-41和Cramer et al，Blood，1997，89：2336-46)来进行。能够容易地观察到采用阿那格雷的受益率(治疗作用与不良作用比)比较低，其值为0.024∶1(考虑到在体内主要暴露于作用于心脏的代谢物之后)。与之对照，3-螺环丙基阿那格雷和3，3二甲基阿那格雷在这些研究中均显示出好得多的受益率。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.式(I)化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R1和R2独立地表示具有防止在取代位置处发生代谢反应的作用的阻断基团；
R3和R4独立地表示氢或具有防止在取代位置处发生代谢反应的作用的阻断基团；
或者其中R1和R2同与它们连接的碳一起形成具有防止在3-位处发生代谢反应的作用的阻断基团，且R3和R4为氢；
或者其中R1和R2，以及R3和R4同与它们连接的碳一起形成具有直接或间接防止在3-位处发生代谢反应的作用的阻断基团；
R5选自氟、氯、溴和碘；
R6选自氟、氯、溴和碘；
R7和R8独立地选自：H；卤素；氰基；C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；并且
R9是H、C1-6烷基或I族金属离子；
前提条件是R1、R2、R3和R4不全部是氢。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2均独立地选自氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中所述烷基、烯基和炔基可被任选地取代；
或者其中R1和R2同与它们连接的碳一起形成任选取代的C3-8碳环；
或者其中R1和R2同与它们连接的碳一起表示任选取代的C2-6烯基或C2-6炔基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3和R4独立地选自：H；氰基；C1-6烷基、SC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基可被1至5个独立地选自如下基团任选地取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基磺酰基和COOH；C1-6羟烷基；C1-6羧烷基；以及硫化物；
或者R3和R4同与它们连接的碳一起形成C3-8碳环，其可被1至5个独立地选自如下基团任选地取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基磺酰基和COOH；
或者R3和R4一起表示C2-6烯基或C2-6炔基，其通过双键与同其连接的环结合，并被1至3个独立地选自如下基团任选地取代：卤素、羟基、氰基、C1-4卤代烷基和COOH。
4.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中R3是H或C1-6烷基。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的化合物，其中R4是H或C1-6烷基。
6.根据上述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R5是氯。
7.根据上述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R6是氯。
8.根据上述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R7是H。
9.根据上述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R8是H。
10.根据上述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R9是H。
11.根据权利要求1-9中任一权利要求所述的化合物，其中R9是甲基。
12.根据权利要求1-9中任一权利要求所述的化合物，其中R9是钠。
13.根据上述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R1是任选取代的C1-4烷基或C3-8环烷基。
14.根据上述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R2是任选取代的C1-4烷基或C3-8环烷基。
15.根据上述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R1是甲基、环丙基、CF3或CHF2。
16.根据上述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R2是甲基、环丙基、CF3或CHF2。
17.根据权利要求1-12中任一权利要求所述的化合物，其中R1和R2一起形成任选取代的C3-8环烷基。
18.药物组合物，其包含权利要求1-17中任一权利要求定义的式(I)化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物和药物可接受的稀释剂或载体，其可用于口服、肠胃外或局部给药。
19.用作药物的权利要求1-17中任一权利要求定义的式(I)化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物，或包含任何上述成分的药物组合物。
20.权利要求1-17中任一权利要求定义的式(I)化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗选自骨髓增生性疾病和全身性血栓性疾病的疾病的药物中的用途。
21.治疗人类选自骨髓增生性疾病和全身性血栓性疾病的疾病的方法，其包括用有效量的权利要求1-17中任一权利要求定义的式(I)化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物，或用包含任何上述成分的药物组合物来治疗所述人类。
22.权利要求1-17中任一权利要求定义的式(I)化合物在减少血小板计数中的用途。

Claims (22)

1.式(I)化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物，
Figure A2007800442420002C1
其中：
R1、R2、R3和R4独立地表示氢或具有防止在取代位置处发生代谢反应的作用的阻断基团；
或者其中R1和R2，和/或R3和R4同与它们连接的碳一起形成具有直接或间接防止在3-位处发生代谢反应的作用的阻断基团，基团R1至R4中的其余基团为氢；
R5选自氟、氯、溴和碘；
R6选自氟、氯、溴和碘；
R7和R8独立地选自：H；卤素；氰基；C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；并且
R9是H、C1-6烷基或I族金属离子；
前提条件是R1、R2、R3和R4不全部是氢，或当R1和R2之一是甲基且R3和R4是氢时，那么R1和R2中的另一个不是氢。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2独立地选自：H；氰基；C1-6烷基、SC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基可被1至5个独立地选自如下基团任选地取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基磺酰基和COOH；C1-6羟烷基；C1-6羧烷基；以及硫化物；
或者R1和R2同与它们连接的碳一起形成C3-8碳环，其可被1至5个独立地选自如下基团任选地取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基磺酰基和COOH；
或者R1和R2同与它们连接的碳一起表示C2-6烯基或C2-6炔基，其通过双键与同其连接的环结合，并被1至3个独立地选自如下基团任选地取代：卤素、羟基、氰基、C1-4卤代烷基和COOH。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3和R4独立地选自：H；氰基；C1-6烷基、SC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基可被1至5个独立地选自如下基团任选地取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基磺酰基和COOH；C1-6羟烷基；C1-6羧烷基；以及硫化物；
或者R3和R4同与它们连接的碳一起形成C3-8碳环，其可被1至5个独立地选自如下基团任选地取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基磺酰基和COOH；
或者R3和R4一起表示C2-6烯基或C2-6炔基，其通过双键与同其连接的环结合，并被1至3个独立地选自如下基团任选地取代：卤素、羟基、氰基、C1-4卤代烷基和COOH。
4.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中R3是H或C1-6烷基。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的化合物，其中R4是H或C1-6烷基。
6.根据上述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R5是氯。
7.根据上述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R6是氯。
8.根据上述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R7是H。
9.根据上述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R8是H。
10.根据上述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R9是H。
11.根据权利要求1-9中任一权利要求所述的化合物，其中R9是甲基。
12.根据权利要求1-9中任一权利要求所述的化合物，其中R9是钠。
13.根据上述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R1是任选取代的C1-4烷基或C3-8环烷基。
14.根据上述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R2是任选取代的C1-4烷基或C3-8环烷基。
15.根据上述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R1是甲基、环丙基、CF3或CHF2。
16.根据上述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R2是甲基、环丙基、CF3或CHF2。
17.根据权利要求1-12中任一权利要求所述的化合物，其中R1和R2一起形成任选取代的C3-8环烷基。
18.药物组合物，其包含权利要求1-17中任一权利要求定义的式(I)化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物和药物可接受的稀释剂或载体，其可用于口服、肠胃外或局部给药。
19.用作药物的权利要求1-17中任一权利要求定义的式(I)化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物，或包含任何上述成分的药物组合物。
20.权利要求1-17中任一权利要求定义的式(I)化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗选自骨髓增生性疾病和全身性血栓性疾病的疾病的药物中的用途。
21.治疗人类选自骨髓增生性疾病和全身性血栓性疾病的疾病的方法，其包括用有效量的权利要求1-17中任一权利要求定义的式(I)化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物，或用包含任何上述成分的药物组合物来治疗所述人类。
22.权利要求1-17中任一权利要求定义的式(I)化合物在减少血小板计数中的用途。
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