JP2010511030A

JP2010511030A - 置換キナゾリン類

Info

Publication number: JP2010511030A
Application number: JP2009538792A
Authority: JP
Inventors: リチャードフランクリン，; バーナードゴールディング，
Original assignee: シャイアエルエルシー
Priority date: 2006-11-28
Filing date: 2007-11-19
Publication date: 2010-04-08
Also published as: WO2008065444A3; CA2670123A1; EA018259B1; AU2007327047A1; BRPI0719570A2; AR064002A1; WO2008065444A2; KR20090094268A; IL198809A0; EP2099802A2; GB0623750D0; MX2009005579A; CN101558071B; AU2007327047B2; EA200900740A1; TW200838537A; CN101558071A; WO2008065444B1

Abstract

この発明は、心臓血管への副作用の可能性を低減させ、よって骨髄増殖性疾患の処置における患者の服薬率及び安全性の改善が達成できる選択的血小板減少剤アナグレリドの３-及び５-置換類似体(類縁体)の発見に関する。より詳細には、本発明は、ヒトにおける血小板減少剤としての有用性を有する、ある種のイミダゾキナゾリン誘導体に関する。本発明の化合物は、巨核球形成を阻害し、よって血小板形成を阻害することにより機能する。

Description

この発明は、心臓血管への副作用の可能性を低減させ、よって骨髄増殖性疾患の処置における患者の服薬率及び安全性の改善が達成できる選択的血小板減少剤アナグレリドの３-及び５-置換類似体(類縁体)の発見に関する。より詳細には、本発明は、ヒトにおける血小板減少剤としての有用性を有する、ある種のイミダゾキナゾリン誘導体のプロドラッグに関する。本発明の化合物は、巨核球形成を阻害し、よって血小板の形成を阻害することにより機能する。

アナグレリド塩酸塩(Agrylin(登録商標)、Xagrid(登録商標))は、ヒトにおける血小板数を選択的に低減させ、骨髄増殖性疾患(ＭＰＤｓ)、例えば血小板数が上昇することで、患者を血栓の危険性の増加にさらすこととなる本態性血小板血症(ＥＴ)の処置に使用される新規な経口投与されるイミダゾキナゾリンである。アナグレリド、つまり６,７-ジクロロ-１,５-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]-キナゾリン-２(３Ｈ)-オン・塩酸一水和物の化学構造を、塩酸一水和物として以下の式に示す：

塩酸アナグレリドの調製は、米国特許第３９３２４０７号；ＲＥ第３１６１７号、及び同第４１４６７１８号が参照される。
アナグレリドは、独特の高度に選択的な血小板低減剤である。ヒトの巨核球形成のインビトロ研究により、インビボにおいて、血小板減少活性は、主として巨核球成熟に対する阻害効果に起因することが示唆された。アナグレリドは、〜２７ｎＭの推定ＩＣ_５０で用量依存的な形でＴＰＯ誘発性巨核球形成を阻害し、それが非常に強力な薬剤であることが示されている。アナグレリドは、エリスロポエチン又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子により刺激される赤血球又は骨髄単球の分化に影響を及ぼさず、巨核球系統に対するこの化合物の選択性が示されている。

米国及び欧州の双方で入手可能な該薬剤は、骨髄増殖性疾患、例えば本態性血小板血症の処置に、かなりの臨床的価値があることが証明されている。アナグレリドは、骨髄増殖性疾患に対して二次的な血小板血症の患者において血小板数を生理学的範囲の近傍又はその範囲内に低減し維持することについて、効果的かつ選択的であることが示されている。血小板数≦６００×１０^９／Ｌとして定義される、完全寛解までの時間は、４〜１２週間の範囲である。ほとんどの患者において、血小板数は１〜３ｍｇ／日の用量で、低減し維持することができる。

初期のボランティアによる治験において、頭痛以外で最も頻繁に報告されている副作用ＡＥｓは、動悸、起立性目眩及び悪心であった。患者の研究中、最も頻繁に報告されている薬剤関連性ＡＥｓは、頭痛、動悸、浮腫／体液貯留、悪心／嘔吐、下痢、目眩、及び腹痛であった。これらの副作用は全てヒトホスホジエステラーゼＩＩＩ(ＰＤＥＩＩＩ)に対するその阻害効果から生じるアナグレリドに関連した二次的な心血管薬理から生じていると思われる。アナグレリドは、〜２９ｎＭのＩＣ_５０値を有する強力なＰＤＥＩＩＩインヒビターである(参考：ミルリノン（古典的なＰＤＥＩＩＩインヒビター）はＩＣ_５０＝１７０-３５０ｎＭ)。心筋ＰＤＥＩＩＩの阻害により、陽性変力作用(心臓の収縮力の増加)、変時性の増加(心拍数の増加)、及び末梢血管拡張に至る。この阻害作用のこのような心血管症状は、典型的には、古典的な陽性変力作用、ミルリノン及びエノキシモンで見られ、鬱血性心不全の短期間急性処置に有効利用されている。しかしながら、いわゆる無症状疾患(すなわち無症候)、例えばＥＴ、アナグレリドに関連する動悸及び頻拍の心臓血管副作用の処置では、その実用性が制限され、報告されているところによれば２５〜５０％とされている、患者の有意な割合で、長期間の処置中、薬剤耐性に失敗している。

アナグレリドのＰＤＥＩＩＩ阻害特性は、その血小板低減抗巨核球効果とはかなり異なっている。実際、研究では、アナグレリド及びその主たる薬理活性代謝物の３-ヒドロキシアナグレリド(以前はＳＰＤ６０４又はＢＣＨ２４４２６して知られている３-ＯＨアナグレリド又は３-ＨＡ)について、ＰＤＥＩＩＩインヒビターとしての効能と抗巨核球効果との間には相関性は見られない。驚くべきことに、後者は、ＰＤＥＩＩＩインヒビターとして、アナグレリドの４０倍超の強度であることが見出された。しかしながら、巨核球形成の阻害(よって、血小板低減の可能性)に関し、それは親薬剤ほど強力ではない。アナグレリドの活性代謝物の３-ＨＡは、インビボでは親薬剤の量を大きく超える量で存在しており、典型的な暴露量は２-３倍多くなる。よって含蓄的には、３-ＯＨアナグレリドは、薬剤の薬理作用に対する主要な貢献物質であると思われる。

ＰＤＥＩＩＩ阻害に関連する望まれない心臓血管効果に加えて、ｃＡＭＰの結果として生じる上昇により、抗凝集作用を生じる可能性がある。最初は、この特性は、血栓症の危険性にさらに罹りやすい本態性血小板血症の患者にとっては有益であると思われたが、かかる抗血小板作用は、過剰になると、出血という結果になるおそれがあり、バランス的には所望されるものではない。実際、アナグレリドで処置されたＥＴ患者に時折見られる出血事象は、３-ＯＨアナグレリドが大きく寄与する抗凝集効果と、頻繁に併用されるアスピリンとの相乗作用が混ざり合った血小板低減の行き過ぎの組合せのためであるかも知れない。(ＥＴ患者の中には、３-ＯＨアナグレリドの血漿中濃度が、血小板凝集の阻害に対するインビトロＩＣ_５０値を３倍、越えるものもいた)。

アナグレリド処置に伴うＰＤＥＩＩＩ媒介性の心血管副作用は、多くの患者が、唯一の有意な代替治療、すなわちヒドロキシ尿素を用いるものに切り替えなければならないことを意味する。しかしながら、この薬剤は、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素(ＲＮＲ)を阻害する単純な化学的代謝拮抗物質であり、ＤＮＡ合成に対して生じる計り知れない影響を伴いうる。リボヌクレオシド二リン酸還元酵素は、リボヌクレオシドが、ＤＮＡの合成及び修復の構築ブロックであるデオキシリボヌクレオシドへ転換するのを触媒する。リボヌクレオシド二リン酸還元酵素の阻害は、この化合物の細胞減少性と、最も重要なことには、変異原性作用、並びにその血小板低減作用を説明する。よって、ヒドロキシ尿素は「推定ヒト発癌物質」として公式に分類されている。白血病性形質転換を誘発する可能性を有していることはもちろん、ヒドロキシ尿素は、治療が難しい下腿潰瘍の誘発に関連している。

治療法の選択肢においてこのジレンマに直面しているために、巨核球形成に対するその効果において選択的であるが、副作用が低減されるか又は最小となる、血栓性血症の処置用の新規な薬剤が必要であることは明らかである。アナグレリドはその作用機序にある程度の選択性を提供するが、その使用に対する制約は、その二次的薬理に起因し、アナグレリドの活性代謝物である３-ヒドロキシアナグレリドに主として原因がある心血管系副作用に関連したものである。

アナグレリドの代謝は、一般的には極めて急速に進行し、薬剤の理想的な薬物動態プロファイル以下になってしまう。アナグレリドの典型的な半減期は丁度１．５時間(代謝産物については２．５時間)であり、頻繁な薬剤投与(１日４回まで)が必要である。このことは、副作用プロファイルと組み合わさって、患者の服薬率を低下させることになる。さらに、アナグレリドは大きな初回通過効果(＞５０％)を受け、達成された暴露においてかなりの患者間変動を生じ、よって潜在的に様々な薬剤応答性となる。また、薬理学的に活性な代謝産物への暴露は、その形成がＣＹＰ１Ａ（その発現がタバコの煙等の誘発要因に高度に依存している酵素）に依存しているため、患者間で劇的に変わる。総括すると、このことにより、アナグレリドで処置されている患者では、注意深く用量を設定する必要が生じうる。

米国特許第４２５６７４８号には、アナグレリドと類似した構造を有し、ＰＤＥＩＩＩ阻害に媒介される血小板に対するその抗凝集効果に起因する血栓症の処置に効果的であると言われている多くのイミダゾ[２,１-ｂ]キナゾリン-２(３Ｈ)-オンが開示されている。しかしながら、これらの開示では、いくつかの類似体に関連しうる全く別個の抗巨核球的な可能性(血小板数の低減)については理解されていない。
理想的には、ＰＤＥＩＩＩ阻害活性と、よって所望しない心臓管副作用のレベル低下と同時に抗巨核球活性を有する化合物が必要とされている。

本発明の目的は、従来技術の化合物の様々な不具合を克服し、又はその特性を改善することにある。よって、巨核球形成の調節が効果的な治療をもたらす疾患の処置において、従来技術の化合物と比較して、改善された活性及び／又は低下した心血管毒性を有するアナグレリド誘導体を提供することが本発明の目的である。本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼＩＩＩ(ＰＤＥＩＩＩ)に対して低い阻害活性を示すが、驚くべきことに、その抗巨核球性と、よって血小板低下特性を保持しているために、特に有益である。

また、本発明の化合物は、患者の服薬率を補助し、治療応答の一貫性の確保を可能にする改善された薬物動態プロファイルを有すべきことが所望されている。よって、作用の良好な持続性、すなわち長時間のインビボ半減期を有する化合物を提供することがさらなる目的である。また、比較的簡便な合成法によって入手可能な化合物を提供することがさらなる目的である。
本発明に関して記載される化合物は、上述の目的のいくつか又は全てを満たす。

我々は、代謝の主要部位が適切な基によりブロックされるアナグレリドの類似体が、改善された薬物動態ばかりでなく、良好な副作用プロファイルを有する蓋然性が高いことを見出した。このことにより、広範囲の患者で効果的な処置が可能となる良好な耐性及び改善された患者の服薬率が達成されることが期待される。

本発明の化合物は、２つの理由により驚くべき有益性がある：該化合物は、３-ヒドロキシアナグレリドよりもＰＤＥＩＩＩ阻害活性が劇的に低いが、強力な抗巨核球活性を保持している。実際、これらの化合物はアナグレリド自体よりも、かなり好ましいと思われる治療指数を有する。

一実施態様では、本発明は、３-、５-、３,３-又は５,５-置換アナグレリド化合物を含むアナグレリド類似体を含む。よって、例えば、３-置換誘導体において、３-ヒドロキシアナグレリドへの初回通過代謝が効果的にブロックされる。驚くべきことに、これらの化合物は、なおも良好な抗巨核球活性を示す。よって、この発明の一態様は、対応する３-ヒドロキシアナグレリドの初回通過代謝が効果的にブロックされる３置換誘導体を含むアナグレリド類似体に関する。５置換化合物の場合、嵩のある基は小さい基よりも効果的であることが予想される。よって、５位で置換される場合、ｔ-ブチルや他の嵩のある遮断基のような基が最も有用であることが予想される。５位に大きな基を含む置換基は、代謝チトクロム活性部位によって３位への接近を立体的に妨害することが予想される。これは、心臓作用性代謝物３-ヒドロキシアナグレリドの形成を阻害する。

本発明の一態様によれば、式(Ｉ)

の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物が提供され、ここで、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は独立して、水素又は３位での置換の代謝反応を直接的又は間接的に防止するように機能する遮断基を表し；
あるいは、Ｒ^１及びＲ^２、及び／又はＲ^３及びＲ^４はそれらが結合している炭素と共同して、３位での置換の代謝反応を直接的又は間接的に防止するように機能する遮断基を形成し、Ｒ^１ないしＲ^４の残りの基は水素であり；
Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む群から選択され；
Ｒ^６は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む群から選択され；
Ｒ^７及びＲ^８は、Ｈ；ハロ；シアノ；Ｃ_１-６アルキル、Ｃ_１-６ハロアルキル、Ｃ_１-６アルコキシ、及びＣ_１-６ハロアルコキシを含む群から独立して選択され；及び
Ｒ^９はＨ、Ｃ_１-６アルキル、又はＩ族金属であり；
但し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の全てが水素であることはなく、又はＲ^１及びＲ^２の一方がメチルで、Ｒ^３及びＲ^４が水素である場合、Ｒ^１及びＲ^２の他方は水素ではない。

一実施態様では、
Ｒ^１及びＲ^２は、Ｈ；シアノ；Ｃ_１-６アルキル、ＳＣ_１-６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３-８シクロアルキル（ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１-４アルキルスルホニル及びＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５の基で置換されていてもよ）；Ｃ_１-６ヒドロキシアルキル；Ｃ_１-６カルボキシアルキル；及びスルフィドを含む群から独立して選択され；
あるいは、Ｒ^１及びＲ^２はそれらが結合している炭素と共同して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１-４ハロアルキル、Ｃ_１-４アルキルスルホニル及びＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５の基で置換されていてもよいＣ_３−８炭素環を形成し；
あるいは、Ｒ^１及びＲ^２は、それが結合している環に二重結合を介して結合し、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１-４ハロアルキル及びＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜３の基で置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニル基を表す。

化合物の好ましいセットでは、Ｒ^１は置換されていてもよいＣ_１-４アルキル又はＣ_３-８シクロアルキル基である。
化合物の好ましいセットでは、Ｒ^２は置換されていてもよいＣ_１-４アルキル又はＣ_３-８シクロアルキルである。
化合物の他の好ましいセットでは、Ｒ^１及びＲ^２は共同して、置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基を形成する。最も好ましくは、これはシクロプロピル基である。
他の好ましい化合物は、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方が-Ｃ(Ｈ)_ｎ(Ｆ)_ｍ又は-Ｃ(Ｈ)_ｎ(Ｆ)_ｍ-Ｃ(Ｈ)_ｐ(Ｆ)_ｑであり、ｍ＝２又は３、及びｎ＝(３-ｍ)；及びｐ＝２又は３、及びｑ＝(３-ｐ)であるものである。
より好ましくは、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方がＣＦ_３又はＣＨＦ_２である。最も好ましくは、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方がＣＦ_３である。

一実施態様では、Ｒ^１は、好ましくはメチル、シクロプロピル、ＣＦ_３又はＣＨＦ_２である。より好ましくは、Ｒ^１はメチル又はシクロプロピルである。最も好ましくは、Ｒ^１はメチルである。一実施態様では、Ｒ^２は、好ましくはメチル、シクロプロピル、ＣＦ_３又はＣＨＦ_２である。より好ましくは、Ｒ^２はメチル又はシクロプロピルである。最も好ましくは、Ｒ^２はメチルである。

一実施態様では、
Ｒ^３及びＲ^４は、：Ｈ；シアノ；Ｃ_１-６アルキル、ＳＣ_１-６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３-８シクロアルキル（ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１-４アルキルスルホニル及びＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５の基で置換されていてもよい）；Ｃ_１-６ヒドロキシアルキル；Ｃ_１-６カルボキシアルキル；及びスルフィドを含む群から独立して選択され；
あるいは、Ｒ^３及びＲ^４はそれらが結合している炭素と共同して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１-４ハロアルキル、Ｃ_１-４アルキルスルホニル及びＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５の基で置換されていてもよいＣ_３−８炭素環を形成し；
あるいは、Ｒ^３及びＲ^４は、それが結合している環に二重結合を介して結合し、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１-４ハロアルキル及びＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜３の基で置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニル基を表す。

一実施態様では、Ｒ^３はＨ又はＣ_１-６アルキルである。好ましくは、Ｒ^３はＨである。
一実施態様では、Ｒ^４はＨ又はＣ_１-６アルキルである。好ましくは、Ｒ^４はＨである。
一実施態様では、Ｒ^５は好ましくはクロロである。
一実施態様では、Ｒ^６は好ましくはクロロである。
一実施態様では、Ｒ^７はＨである。
一実施態様では、Ｒ^８はＨである。

一実施態様では、Ｒ^９はＨである。他の実施態様では、Ｒ^９はＣ_１−６アルキルであり、この場合、ＰＤＥＩＩＩ阻害活性は効果的に除去される。Ｍｅは、特に好ましくはアルキル置換基を表す。他の実施態様では、Ｒ^９はＩ族金属であり、この場合、化合物は有意に改善された水溶性を示す。ナトリウムは、特に好ましいＩ族金属を表す。

さらなる実施態様では、
Ｒ^１及びＲ^２は独立して：Ｈ；シアノ；Ｃ_１-６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３-８シクロアルキル（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１-４アルキルスルホニル及びＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５の基で置換されていてもよい）；Ｃ_１-６ヒドロキシアルキル；Ｃ_１-６カルボキシアルキル；及びスルフィドを含む群から選択され；
あるいは、Ｒ^１及びＲ^２はそれらが結合している炭素と共同して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１-４ハロアルキル、Ｃ_１-４アルキルスルホニル及びＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５の基で置換されていてもよいＣ_３−８炭素環を形成し；
あるいは、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している炭素と共同して、それが結合している環に二重結合を介して結合し、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１-４ハロアルキル及びＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜３の基で置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニル基を表し；
但し、Ｒ^１及びＲ^２は双方とも水素である場合はなく、又はＲ^１及びＲ^２の一方がメチルである場合、方は水素ではなく；
Ｒ^３及びＲ^４は水素であり；
Ｒ^５は：フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む群から選択され；
Ｒ^６は：フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む群から選択され；及び
Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は水素である。

他の好ましい群の化合物は、Ｒ^１もＲ^２も水素ではないものである。これらの中でも、Ｒ^１及びＲ^２が、双方とも、シアノ、Ｃ_１-６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニルを含む群（ここで、アルキル、アルケニル、及びアルキニル基が置換されていてもよい基である）から独立して選択され；
あるいは、Ｒ_１及びＲ_２はそれらが結合している炭素と共同して、置換されていてもよいＣ_３-８炭素環を形成し；
あるいは、Ｒ_１及びＲ_２は共に、置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニル基を表すものが好ましい。

本発明の特に好ましい個々の化合物には、以下のものが含まれる：
３-メチレンアナグレリド
３,３スピロ-シクロプロピル-アナグレリド
３,３-ジメチルアナグレリド
(Ｒ)-３-(ヒドロキシメチル)アナグレリド
(Ｓ)-３-(ヒドロキシメチル)アナグレリド
特に好ましい化合物には、３,３-ジメチルアナグレリド、スピロ[アナグレリド-３,１'-シクロプロパン]}が含まれる。これらの化合物は、一般的にＨＢｒ付加塩として提供される。

また、３置換誘導体の個々のエナンチオマーは効果を示すことも見出されている。よって、本発明は、このような化合物の分離光学異性体、並びにエナンチオマーの混合物の双方に関する。本発明の化合物とアナグレリドを比較する目的で、正確な比較は、アナグレリドの３-ヒドロキシ代謝物のＰＤＥＩＩＩ阻害活性を用いてなされるものであるが、これは、これがアナグレリド処置後の血漿中の主たる成分であるためである。

ヒトにおける本発明の化合物の用途に関して、
式(Ｉ)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を、薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と共に、含有し、経口、非経口又は局所投与用に適応されていてよい、薬学的組成物；
医薬としての使用のための、式(Ｉ)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、又は前記のいずれかを含む薬学的組成物；
骨髄増殖性疾患及び全身性血栓症から選択される疾患を処置する医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の使用；
ヒトの骨髄増殖性疾患及び／又は全身性血栓症から選択される疾患の処置方法であって、上記ヒトを、有効量の式(Ｉ)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、又は前記のいずれかを含む薬学的組成物を用いて処置することを含む方法；
が提供される。

また本発明は、本態性血小板血症又は高血小板数を患っている患者を処置する方法を含み、該方法は、本発明の化合物を治療的有効量、患者に投与することを含む。
本発明の他の実施態様は、患者の血小板数を低減させる方法を含み、該方法は、本発明の化合物を治療的有効量、患者に投与することを含む。
本発明は、特に、アナグレリドを使用する場合と比較して、心毒性が低下した、上述にて列挙した方法のための本発明の化合物を提供することを含む。

別に、我々は、（Ｒ）-３-メチルアナグレリドと（Ｓ）-３-メチルアナグレリドの双方が個々に良好な抗巨核球活性を示すと同時に、３-ＯＨアナグレリドに対して有意に減少したＰＤＥＩＩＩ阻害性を示すことを見出した。よって、我々は、３-メチルアナグレリドが骨髄増殖性疾患の処置に有用であると予想した。
従って、本発明は、骨髄増殖性疾患を処置する医薬の製造における、３-メチルアナグレリド、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の使用を含む。
よって、本発明は、ヒトにおける骨髄増殖性疾患を処置する方法であって、有効量の３-メチルアナグレリド、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、又は前記のいずれかを含む薬学的組成物を用いて、前記ヒトを処置することを含む方法まで拡大される。
また本発明は、本発明の化合物、又は本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物も包含する。

本発明は、認知された血小板低減剤アナグレリドの、新規な３-又は５-置換類似体に関する。アナグレリド分子を３又は隣接する５位で置換することで、代謝の主要部位をブロック又は妨害し、非常に強力なＰＤＥＩＩＩインヒビターである３-ＯＨアナグレリドの形成を排除する可能性があることが予期され、同時に１位で置換することで、驚くべきことに、ＰＤＥＩＩＩ阻害が無効になることも見出された。本発明の化合物は、親薬剤分子の抗巨核球特性(よって、血小板低減活性)を保持しているが、ＰＤＥＩＩＩ阻害特性は低減し、よって所望しない心臓血管及び抗凝集副作用のおそれが低下する。またそれらは、代謝を阻害する結果として、改善された薬物動態学的特徴の可能性も有する。

これらの改善された心臓血管及び薬物動態特性は、イヌにおける研究により証明された。アナグレリド、その活性な代謝物、及び改善された類似体の代表例のインビボ心臓血管作用の比較を次表に示す：

上表に列挙されたデータの最も意味のある比較は、薬剤の活性代謝物である３-ヒドロキシアナグレリドと、３-アルキル置換類似体との間でなされるものであり、これは、前者が、薬剤で処置された患者の血漿中に存在する主要な種であるからである。これをベースとして、ＣＶ副作用の可能性に対する治療的有益性の比は、この３-アルキル誘導体で明らかにかなり改善されている。

アナグレリドと代表的な３-置換類似体のイヌにおける薬物動態プロファイルの比較を次に示す：

上表のデータには、アナグレリド自体と比較して、３-アルキル置換類似体の半減期がかなり長くなっている(９．４５ｈ対１．３７ｈ)ことが明らかに示されており、これは、ヒトで考えると、アナグレリドで見られる場合と比較して、薬剤投与の頻度が低下し、患者の服薬率を改善する。イヌで観察された３,３-ジメチルアナグレリドのこの比較的長い半減期は、インビトロ代謝安定性研究に映し出されており、そこでは、それがアナグレリドよりも代謝的に安定していることは明らかである(以下の表を参照)。肝代謝は、動物とヒトの双方において、アナグレリドのクリアランスの主要なメカニズムであることが知られている。さらに、最も重要なことに、３-置換類似体について、かなりの代謝安定性がヒト肝細胞においても観察され、これは、ヒトにおける薬物動態の改善の可能性を示唆している。

また、式(Ｉ)の化合物のあるものの薬学的に許容可能な酸付加塩も、一般的な方法で調製され得る。例えば、遊離塩基の溶液を、適切な溶媒の中又はそれがない状態で、適切な酸を用いて処理し、得られた塩を濾過するか、又は減圧下で反応溶媒を蒸発させることにより分離する。適切な塩の概説としては、「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」 Stahl及びWermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照されたい。

(用語の定義)
ハロとは：フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選択される基を意味する。
基又は基の一部としてここで使用される「アルキル」なる用語は、特定数の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。例えばＣ_１-１０アルキルは、少なくとも１個、最大で１０個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキルを意味する。ここで使用される「アルキル」の具体例には、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｎ-ブチル、ｎ-ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｔ-ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルが含まれる。Ｃ_１-４アルキル基は一実施態様で、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル又はｔ-ブチルである。
ここで使用される「シクロアルキル」なる用語は、３〜８個の炭素原子を有する非芳香族の単環式炭化水素環、例えば限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを意味する。

ここで使用される「スピロ環」なる用語は、一つの炭素原子で第２の環系に結合した環系を意味する。
ここで使用される「アルコキシ」なる用語は、酸素と特定数の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖基を意味する。例えば、Ｃ_１-６アルコキシは、少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルコキシを意味する。ここで使用される「アルコキシ」の具体例には、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ-２-オキシ、ブトキシ、ブト-２-オキシ、２-メチルプロプ-１-オキシ、２-メチルプロプ-２-オキシ、ペントキシ及びヘキシルオキシが含まれる。Ｃ_１-４アルコキシ基は一実施態様で、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ-２-オキシ、ブトキシ、ブト-２-オキシ又は２-メチルプロプ-２-オキシである。
基としてここで使用される「ヒドロキシアルキル」なる用語は、１-３のヒドロキシル基で置換された、特定数の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ_１-４ヒドロキシアルキルは、１〜４の炭素原子と少なくとも一のヒドロキシル基を有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を意味し；このような基の具体例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシブチル等が含まれる。

基又は基の一部としてここで使用される「アルケニル」なる用語は、特定数の炭素原子を有し、さらに少なくとも一の二重結合を有する、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。例えば、「Ｃ_２-６アルケニル」なる用語は、少なくとも２、最大で６の炭素原子を有し、さらに少なくとも一の二重結合を有する直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味する。ここで使用される「アルケニル」の具体例には、限定されるものではないが、エテニル、２-プロペニル、３-ブテニル、２-ブテニル、２-ペンテニル、３-ペンテニル、３-メチル-２-ブテニル、３-メチルブト-２-エニル、３-ヘキセニル及び１,１-ジメチルブト-２-エニルが含まれる。-Ｏ-Ｃ_２-６アルケニルの形態の基において、二重結合は、好ましくは酸素に隣接しないと理解される。

基又は基の一部としてここで使用される「アルキニル」なる用語は、特定数の炭素原子を有し、さらに少なくとも一の三重結合を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。例えば、「Ｃ_２-６アルキニル」なる用語は、少なくとも２、最大で６の炭素原子を有し、さらに少なくとも一の三重結合を有する直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味する。ここで使用される「アルキニル」の具体例には、限定されるものではないが、エチニル、２-プロピニル、３-ブチニル、２-ブチニル、２-ペンチニル、３-ペンチニル、３-メチル-２-ブチニル、３-メチルブト-２-イニル、３-ヘキシニル及び１,１-ジメチルブト-２-イニルが含まれる。-Ｏ-Ｃ_２-６アルキニルの形態の基において、三重結合は、好ましくは酸素に隣接しないと理解されるであろう。「ハロ」なる用語は、ハロゲン類、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。

「スルフィド」なる用語は、Ｒ_ａ-Ｓ-Ｒ_ｂの基を意味し、ここで、硫黄原子は２つの炭化水素鎖Ｒ_ａ及びＲ_ｂに共有結合しており、２つの炭化水素鎖は、例えば限定されるものではないが、上で検討された任意のものであってよい。

本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)のものは、ヒトにおいて抗巨核球活性を有し得る。それらは、骨髄増殖性疾患の処置に特に有用である。また本化合物は、全身性血栓症の処置にもまた有用でありうる。

処置への言及は、病状の確立された兆候の予防、並びに軽減及び／又は治癒が含まれると理解される。状態、疾患又は病状を「処置する」又は「処置」には、(１)状態、疾患又は病状に罹患した又は罹患しやすいが、状態、疾患又は病状の臨床的又は亜臨床的兆候を未だ経験していないか又は示していないヒトおいて発現する、状態、疾患又は病状の臨床的兆候の出現を防止又は遅延化させること、(２)状態、疾患又は病状の阻害、すなわち病気又はその再発の進行(維持処置のケース)又は少なくとも一のその臨床的又は亜臨床的兆候の抑止、低減又は遅延化、又は(３)病気の軽減又は減弱化、すなわち状態、疾患又は病状又は少なくとも一のその臨床的もしくは亜臨床的兆候の退行の原因となることを含む。

本発明の化合物で処置可能な骨髄増殖性疾患には、本態性血小板血症、真性多血症、慢性特発性骨髄線維症、残留血小板増加症を伴う慢性骨髄性白血病、手術中又は手術後の血栓形成の危険性を最小にするための、即時又は予後の術的予防対策としての外科手技に直接先行する反応性血小板増加症が含まれる。
本発明の化合物で処置可能な血栓性循環器疾患(ＴＣＶＤ)(すなわち、一般的に血栓症の危険性が増加した患者)には：心筋梗塞(心発作)脳血栓、冠動脈ステント装着を受けた患者が含まれる。
また本発明の化合物は、次のようなアテローム血栓性事象：近年のＭＩ、近年の脳卒中又は認知された末梢動脈疾患、急性冠症候群(不安的狭心症／非-Ｑ波ＭＩ)、心血管系死亡、ＭＩ、脳卒中、及び難治性虚血の低減を示す有用性も見出されている。

式(Ｉ)の化合物は、一又は複数の不斉炭素原子を有していてもよく、よって本発明の化合物は２又はそれ以上の立体異性体として存在する可能性があると理解される。
本発明の範囲内に含まれるものは、式(Ｉ)の化合物の全ての立体異性体、例えばエナンチオマー及びジアステレオマー、全ての幾何異性体及び互変異性体であり、１種類以上のの異性、及びその一又は複数の混合性を示す化合物が含まれる。

溶解度研究は、種々の試験媒体において、多くの本発明のアナグレリド誘導体にて実施した。試験媒体は：
ａ）蒸留水単独(ｐＨ５．０)−溶存ＣＯ_２を除去する試みはなされていないことに留意
ｂ）５０ｍＭのギ酸アンモニウム(ｐＨ７．９)
ｃ）０．１Ｍの塩酸(ｐＨ０．６)
である。

ＨＰＬＣピーク面積対濃度の較正プロットを、温度２０-２２℃にて、各物質に対して１０００-１μｇ／ｍｌの範囲に亘ってＭｅＯＨ又はＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ中で得た。ＨＰＬＣ方法では、水(０．６％のギ酸)とアセトニトリルの勾配を用い、逆相Ｃ_１８カラムを使用した。溶解度研究では、２０分間、超音波浴にて、所望する溶媒に溶解させ、遠心分離で過剰の固形物を除去することにより、飽和溶液を調製した。上清中の物質の濃度を、測定されたピーク面積から決定した。

予期しないことに、キナゾリン環構造の１位での脱プロトン化の後に、安定した金属塩が調製可能であることが見出された。この塩の価値は、対応するＨＢｒ塩よりも、水溶性度が比較的高いとみられることである。これにより、一般的に水溶性度が乏しい化合物の急速な溶解及び量的吸収が促進されると思われ、主要な臨床的利点となる。これらの塩はＩ族金属塩であり、最も一般的には、ナトリウム又はカリウム塩である。表１には、溶解度測定の結果を示す。

幾何異性体は、当業者によく知られた一般的な技術、例えばクロマトグラフィー及び分別結晶により、分離できる。
立体異性体は、当業者に知られた一般的な技術により分離できる−例えば「Stereochemistry of Organic Compounds」, E L Eliel (Wiley, New York, 1994)を参照のこと。

式(Ｉ)の化合物は、文献の技術で、米国特許第４２５６７４８号のスキームＩ及びスキームＩＩに記載されたものに類似した方法で調製することができる。３-エチルアナグレリドの合成を、本発明の個々の異性体が如何にして調製できるかを示すために具体的に記載する。類似した手段を用いて、適切なα-ハロエステルを使用することにより本発明の他の化合物を調製することができる。

３-エチルアナグレリド(化合物(４ａ))の形成を、以下のスキームＡに示す。１-アミノ-２,３-ジクロロニトロベンゼン(１ａ)が、Ｒ-エチル-２-ブロモブタン酸α-ハロエステルで求核置換を受けて化合物(２ａ)となる。ついで、エタノール中の塩化スズを使用することでニトロ基をアミン基に還元し、ジアミン化合物(３ａ)が提供される。ついで、トルエン中の臭化シアンを用いて化合物(３ａ)を環化させると、３-エチルアナグレリド(４ａ)が得られる。
スキームＡ：３-エチルアナグレリドの形成

ある種の誘導体の形成を、上述のスキームＡに示した合成に類似した方法で、又は関連する化学に適当な出発材料においてＮＨ_２基とＢｒ基の位置を逆転させることによって、実施する。この場合、α-アミノエステルとハロベンジル誘導体を出発材料として使用する。反応は、３置換化合物に関連して以下に示すスキームＢに示すように一般化して提示されうる。
スキームＢ：３置換アナグレリドの形成

（Ｒ）-３-エチルアナグレリドの形成は上のスキームＡに示した合成に類似した方法で達成できる。この場合、スキームＡに使用されるものとは反対の立体化学のα-ハロエステルを、すなわちＳ-エチル-２-ブロモブタノアートを、求核置換工程に使用する。この手順は一般的に適用可能である。
単一のエナンチオマーが必要でないならば、合成の第１段階でラセミα-ハロエステルを使用することができる。
当業者は、式(Ｉ)により定まった個々の化合物を得ることを可能にする上述の方法及び米国特許第４２５６７４８号において言及されたものの変形例、又はその代替例を理解できるであろう。

また、当業者であれば、本発明の化合物が、ここに記載されている方法の適応化、及び／又は当該分野、例えばここに記載の分野で知られている方法の適応化により、又は標準的なテキスト、例えば「Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations」, RC Larock, Wiley-VCH(1999又は最新版), 「March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms及びStructure」, MB Smith, J. March, Wiley, (第5版又は最新) 「Advanced Organic Chemistry, Part B, Reactions and Synthesis」, FA Carey, RJ Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publications, (2001又は最新版), 「Organic Synthesis - The Disconnection Approach」, S Warren(Wiley),(1982又は最新版), 「Designing Organic Syntheses」 S Warren(Wiley)(1983又は最新版), 「Guidebook To Organic Synthesis」RK Mackie及びDM Smith(Longman)(1982又は最新版)等、及びそこに含まれる文献を指針として使用することによって、作製することができることが分かるであろう。

また敏感な官能基を、本発明の化合物の合成中、保護及び脱保護する必要があることも、当業者にとっては明らかであろう。このことは、例えば「Protective Groups in Organic Synthesis」,TW Greene及びPGM Wuts, John Wiley & Sons Inc(1999)、及びそこでの文献に記載されているような一般的な方法により達成され得る。
薬学的途を意図した本発明の化合物は、結晶又は非晶生成物として投与されうる。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、又は噴霧乾燥、又は蒸発乾燥等の方法により、固体栓状体、パウダー、又はフィルムとして得ることができる。この目的のために、マイクロ波又は高周波乾燥を使用してもよい。
それらは、単独で、又は一又は複数の本発明の他の化合物と組合せて、又は一又は複数の他の薬剤と組合せて投与されてよい。一般的に、それらは一又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤を有する製剤として投与されるであろう。薬学的に許容可能な賦形剤には、酸化防止剤、着色剤、香料、保存料、及びテイストマスキング剤の一又は複数が含まれる。

本発明の化合物の送達に適した薬学的組成物、及びそれらの調製方法は、当業者にとっては直ぐに明らかであろう。このような組成物及びそれらの調製方法は、例えば「Remington's Pharmaceutical Sciences」, 第19版(Mack Publishing Company, 1995)に見出すことができる。錠剤の製剤化は、「Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1」, H. Lieberman及びL. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)において検討されている。

本化合物を投与し得る方法には、カプセル、ボーラス、錠剤、パウダー、トローチ剤、チューイングガム、マルチ及びナノ粒子、ゲル、固溶体、フィルム、スプレー、又は液状製剤による経口投与が含まれる。液状形態には、懸濁液、溶液及びシロップが含まれる。このような製剤は、軟質又は硬質カプセルにフィラーとして使用されてよく、典型的には担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適切な油、及び一又は複数の乳化剤、及び／又は懸濁剤を含有する。また液状製剤は、例えば小袋から、固体調製物を再構成することにより調製されてもよい。

また本化合物は、皮膚又は粘膜に局所的に、つまり皮膚的又は経皮的に、投与されてもよい。この目的のための典型的な製剤には、プアオン(pour-on)溶液、スプレー、パウダー状処方物、ゲル、ヒドロゲル、ローション、クリーム、軟膏、フィルム及びパッチ、及び移植片が含まれる。

さらに本化合物は、非経口的、又は血流、筋肉又は内臓器官に直接注射することにより投与することもできる。非経口的投与に適した手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、及び皮下が含まれる。非経口的投与に適した装置には、針(極微針を含む)注入器、針のない注入器、及び注入技術が含まれる。
製剤は、即座の放出及び／又は修正された制御放出のものであってよい。制御放出用製剤には、遅延-、持続-及びパルス放出を含む、修正された放出製剤が含まれる。

(用量)
典型的には、医師が、個々の患者に最も適した実際の用量を決定する。任意の特定の個人に対する特定の用量レベル及び投与頻度は様々であり、使用される特定の化合物の活性、代謝安定性、及び化合物の作用長さ、年齢、体重、一般的な健康度、性別、食習慣、投与方式及び時間、排出速度、薬剤併用、特定の病状の重篤度、及び個々が受けている治療を含む、様々な要因に依存する。
しかしながら、一般的には、適した用量は、１日体重当たり約０．００１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、さらなる実施態様では、１日体重当たり約０．００１〜約５ｍｇ／ｋｇ、さらなる実施態様では、１日体重当たり約０．００１〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、さらなる実施態様では、１日体重当たり約０．００１〜約０．１ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。さらなる実施態様では、範囲は、１日体重当たり約０．１〜約７５０ｍｇ／ｋｇ、０．５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、及び１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。

所望の用量は、１回の投与、又は適切な間隔で投与される分割投与、例えば毎日１、２、３、４又はそれ以上の投与で、簡便には提供されうる。化合物が経皮的、又は徐放形態で投与される場合は、化合物は１日１回又はそれ以下で投与できる。
該化合物は、単位投薬形態当たり、例えば０．１〜５０ｍｇ、簡便には０．１〜５ｍｇ、最も簡便には０．１〜５ｍｇの活性成分を含む単位投薬形態で簡便に投与される。さらなる実施態様では、化合物は、単位投薬形態当たり、１０〜１５００ｍｇ、２０〜１０００ｍｇ、又は５０〜７００ｍｇの活性成分を含む単位投薬形態で簡便に投与することができる。
本発明の化合物及びそれらの活性を以下に例証する。

実施例１
ＰＤＥＩＩＩインヒビター及び抗巨核球剤としてのアナグレリドといくつかの３-アルキル置換類似体に対するＩＣ_５０データの比較
以下の表は、巨核球形成(血小板を生じさせるプロセス)及びＰＤＥＩＩＩ(不都合な心臓血管系応答に至らしめる阻害)に対するそれらの効果に関して、アナグレリド及びその類似体の比較活性を示す。

アナグレリド及びその類似体の潜在的治療効果及び副作用のインビトロ評価の比較

アナグレリドの３置換類似体のインビトロの抗巨核球活性−よって潜在的には血小板低減能力−の評価を、十分に確立された巨核球形成モデルを使用して実施した(Cohen-Solalら, Thromb. Haemost. 1997, 78:37-41, 及びCramerら, Blood, 1997, 89:2336-46)。アナグレリドを用いると、有益率(副作用に対する治療効果)は、０．０２４：１(インビボでの心臓作用性代謝物への主な暴露を考慮した後)と比較的低かった。これに対して、３-スピロシクロプロピル及び３,３-ジメチルアナグレリドは双方とも、これらの研究において比較的良好な有益率を示した。

Claims

式(Ｉ)

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であり、ここで、
Ｒ^１及びＲ^２は、置換位置での代謝反応を防止するように機能する遮断基を独立して表し；
Ｒ^３及びＲ^４は、水素又は置換位置での代謝反応を防止するように機能する遮断基を独立して表し；
あるいは、Ｒ^１及びＲ^２はそれらが結合している炭素と共同して、３位での代謝反応を防止するように機能する遮断基を形成し、Ｒ^３及びＲ^４は水素であり；
あるいは、Ｒ^１とＲ^２、及びＲ^３とＲ^４はそれらが結合している炭素と共同して、３位での代謝反応を直接的又は間接的に防止するように機能する遮断基をそれぞれ形成し；
Ｒ^５は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む群から選択され；
Ｒ^６は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む群から選択され；
Ｒ^７及びＲ^８は独立して、Ｈ；ハロ；シアノ；Ｃ_１-６アルキル、Ｃ_１-６ハロアルキル、Ｃ_１-６アルコキシ、及びＣ_１-６ハロアルコキシを含む群から選択され；及び
Ｒ^９はＨ、Ｃ_１-６アルキル、又はＩ族金属であり；
但し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は全てが水素にはなり得ない化合物。
Ｒ^１及びＲ^２は、双方とも、シアノ、Ｃ_１-６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニルを含む群（ここで、アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は置換されていてもよい基である）から独立して選択され；
あるいは、Ｒ^１及びＲ^２はそれらが結合している炭素と共同して、置換されていてもよいＣ_３−８炭素環を形成し、
あるいは、Ｒ^１及びＲ^２はそれが結合している炭素と共同して、置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニル基を表す、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３及びＲ^４は、Ｈ；シアノ；Ｃ_１-６アルキル、ＳＣ_１-６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３-８シクロアルキル（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１-４アルキルスルホニル及びＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５の基で置換されていてもよい基である）；Ｃ_１-６ヒドロキシアルキル；Ｃ_１-６カルボキシアルキル；及びスルフィドを含む群から独立して選択され；
あるいは、Ｒ^３及びＲ^４はそれらが結合している炭素と共同して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１-４ハロアルキル、Ｃ_１-４アルキルスルホニル及びＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５の基で置換されていてもよいＣ_３−８炭素環を形成し；
あるいは、Ｒ^３及びＲ^４は、それが結合している環に二重結合を介して結合し、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１-４ハロアルキル及びＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜３の基で置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニル基を表す、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ^３がＨ又はＣ_１-６アルキルである、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^４がＨ又はＣ_１-６アルキルである、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^５がクロロである、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^６がクロロである、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^７がＨである、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^８がＨである、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^９がＨである、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^９がメチルである、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^９がナトリウムである、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１が置換されていてもよいＣ_１-４アルキル又はＣ_３-８シクロアルキル基である、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^２が置換されていてもよいＣ_１-４アルキル又はＣ_３-８シクロアルキル基である、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１が、メチル、シクロプロピル、ＣＦ_３又はＣＨＦ_２である、請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^２が、メチル、シクロプロピル、ＣＦ_３又はＣＨＦ_２である、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１及びＲ^２が共同して、置換されていてもよいＣ_３-８シクロアルキル基を形成する、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物。
請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を、薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と共に含有し、経口、非経口又は局所投与用に適応されていてもよい、薬学的組成物。
医薬としての使用のための、請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、又は前記のいずれかを含む薬学的組成物。
骨髄増殖性疾患及び全身性血栓症から選択される疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の使用。
ヒトの骨髄増殖性疾患及び全身性血栓症から選択される疾患の処置方法であって、上記ヒトを、有効量の請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、又は前記のいずれかを含む薬学的組成物を用いて処置することを含む方法。
血小板数を低減させるための、請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物の使用。