JP2011520863A

JP2011520863A - 置換キナゾリン

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Publication number: JP2011520863A
Application number: JP2011509017A
Authority: JP
Inventors: バーナードゴールディング，; リチャードフランクリン，
Original assignee: シャイアエルエルシー
Priority date: 2008-05-16
Filing date: 2009-05-13
Publication date: 2011-07-21
Also published as: CA2723958A1; GB0808968D0; AU2009247794A1; KR20110018372A; BRPI0911982A2; WO2009138793A1; US20110071172A1; EP2297158A1; CN102083833A

Abstract

本発明は、心血管副作用の可能性を低下させ、それにより骨髄増殖性疾患の治療における患者の服薬遵守および安全性の改善を達成することができる、選択的血小板減少薬アナグレリドの置換類似体の発見に関する。より詳細には、本発明は、ヒトにおける血小板減少薬としての有用性を有する、以下に示す一般式：

（式中、置換基は請求項１に定義されている意味を有する）を有する特定のイミダゾキナゾリン誘導体に関する。本発明の化合物は、巨核球形成を阻害し、よって血小板形成を阻害することにより機能する。

Description

本発明は、骨髄増殖性疾患の治療において、心血管副作用の可能性を減少させ、それにより、患者の服薬遵守および安全性を改善することができる、選択的血小板減少薬アナグレリドの置換類似体の発見に関する。より詳細には、本発明は、ヒトにおいて血小板減少薬としての有用性を有する特定のイミダゾキナゾリン誘導体に関する。本発明の化合物は、巨核球形成を阻害し、よって血小板の形成を阻害することにより機能する。

アナグレリド塩酸塩（Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）、Ｘａｇｒｉｄ（登録商標））は、ヒトの血小板数を選択的に減少させ、そのような目的で骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、例えば、増加した血小板数により患者の血栓の危険性が増大し得る本態性血小板血症（ＥＴ）の治療で使用される、経口投与される新規イミダゾキナゾリンである。アナグレリド、すなわち、６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］−キナゾリン−２（３Ｈ）−オンの化学構造を塩酸塩一水和物として下記式に示す：

アナグレリド塩酸塩の調製については、米国特許第３，９３２，４０７号、再発行特許第３１，６１７号および米国特許第４，１４６，７１８号を参照した。

アナグレリドは、独特な高選択的血小板減少薬である。ヒトの巨核球形成のインビトロ研究において、インビボにおけるその血小板減少活性は、主として巨核球の成熟に対する阻害作用に起因することが示唆された。アナグレリドは、約２６ｎＭの推定ＩＣ_５０により用量依存的にＴＰＯ誘発性巨核球形成を阻害し、非常に強力な薬剤であることを示した。アナグレリドは、エリスロポエチンまたは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子によって刺激される赤血球または骨髄単球の分化には影響を与えず、これは巨核球系統に対するこの化合物の選択性を実証している。

米国および欧州の両方で入手可能なこの薬剤は、本態性血小板血症などの骨髄増殖性疾患の治療においてかなりの臨床的価値があることが証明されている。アナグレリドは、骨髄増殖性疾患に続発する血小板血症に罹患した患者の生理学的範囲近く、またはその範囲内に血小板数を減少させかつ維持するのに有効かつ選択的であることが示された。血小板数≦６００×１０^９／Ｌとして定義される完全寛解までの時間は、４〜１２週間の範囲であった。大部分の患者において、１〜３ｍｇ／日の用量で、血小板数を減少させかつ維持することができる。

初期のボランティアによる治験では、頭痛以外で最も頻繁に報告された副作用（ＡＥ）は、動悸、起立性の目眩および悪心であった。患者の研究中、最も頻繁に報告された薬剤に関連したＡＥは、頭痛、動悸、浮腫／体液貯留、悪心／嘔吐、下痢、目眩および腹痛であった。これらの副作用は全て、ヒトのホスホジエステラーゼＩＩＩ（ＰＤＥＩＩＩ）に対するその阻害作用から生じる、アナグレリドに関連する二次的心血管薬理作用に起因していると思われる。アナグレリドは、約２９ｎＭのＩＣ_５０値を有する強力なＰＤＥＩＩＩ阻害薬である（参照：ミルリノン（古典的なＰＤＥＩＩＩ阻害薬）、ＩＣ_５０＝１７０〜３５０ｎＭ）。心筋のＰＤＥＩＩＩ阻害によって、陽性変力作用（心臓の収縮力の増加）、変時性の増加（心拍数の増加）および末梢血管拡張が生じる。この阻害によるそのような心血管症状は通常、古典的な陽性変力物質、ミルリノンおよびエノキシモンを用いた場合に認められ、鬱血性心疾患の短期急性治療で活用されている。しかし、ＥＴなどのいわゆる無症状疾患（すなわち無症候）の治療では、アナグレリドに関連する動悸および頻拍という心血管副作用によってその有用性が制限され、かなりの割合（報告によれば２５〜５０％）の患者が、長期治療中に薬剤の作用に耐えることができない。

アナグレリドのＰＤＥＩＩＩ阻害特性は、その血小板減少／抗巨核球作用とは明白に異なる。実際、研究では、アナグレリドおよびその主な薬理活性代謝産物の３−ヒドロキシアナグレリド（以前はＳＰＤ６０４またはＢＣＨ２４４２６として知られていた３−ＯＨアナグレリドまたは３−ＨＡ）について、ＰＤＥＩＩＩ阻害薬としての効力と抗巨核球作用との間に相関は示されていない。驚くべきことに、後者は、ＰＤＥＩＩＩ阻害薬として、アナグレリドの４０倍超も強力であることが見出された。しかし、巨核球形成の阻害（よって、血小板減少の可能性）については、親薬剤ほど強力ではなかった。アナグレリドの活性代謝産物の３−ＨＡは、インビボでは親薬剤の量を大きく超える量で存在し、典型的な曝露量は２〜３倍多くなる。従って、暗示されるように、３−ＯＨアナグレリドは、薬剤の薬理作用に大きく寄与していると思われる。

ＰＤＥＩＩＩ阻害に関連する望ましくない心血管作用だけでなく、結果として生じるｃＡＭＰの上昇により、抗凝集作用が生じる可能性がある。当初、この特性は、血栓症の危険に大きく陥りやすい本態性血小板血症の患者にとっては有益であると思われたが、そのような抗血小板作用は、過剰になると、出血という結果をまねく恐れがあり、結局、望ましくないものとなり得る。実際、アナグレリドで治療されたＥＴ患者に時折見られる出血事象は、３−ＯＨアナグレリドが大きく寄与する抗凝集作用と、頻繁に併用投与されるアスピリンとの相乗作用によって悪化した行き過ぎの血小板の減少との組み合わせが原因となり得る（ＥＴ患者の中には、３−ＯＨアナグレリドの血漿中濃度が、血小板凝集の阻害に対するインビトロＩＣ_５０値を３倍超えると思われるものもいた）。

アナグレリド治療に伴うＰＤＥＩＩＩ媒介性心血管副作用は、多くの患者が、唯一の有意な代替治療、すなわちヒドロキシ尿素を用いる治療に切り替えなければならないことを意味する。しかし、この薬剤は、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素（ＲＮＲ）を阻害する単純な化学的代謝拮抗薬であり、ＤＮＡ合成に対して計り知れない影響が生じる。リボヌクレオシド二リン酸還元酵素は、リボヌクレオシドが、ＤＮＡの合成および修復の構成成分であるデオキシリボヌクレオシドに変換するのを触媒する。リボヌクレオシド二リン酸還元酵素の阻害は、この化合物の細胞減少作用および、最も重要なことには、変異原性作用、ならびにその血小板減少作用を説明する。従って、ヒドロキシ尿素は「推定ヒト発癌物質」として公式に分類されている。ヒドロキシ尿素は、白血病性形質転換を誘発する可能性を有しているだけでなく、治療が難しい下腿潰瘍の誘発にも関連している。

治療法の選択肢においてこのような難題に直面しているために、巨核球形成に対するその作用は選択的であるが、副作用を減少させるか最小にする、血小板血症の治療における新規な薬剤が明らかに必要とされている。アナグレリドはその作用機序にある程度の選択性を提供するが、その使用に対する制限は、その二次的薬理作用により生じ、かつアナグレリドの活性代謝産物である３−ヒドロキシアナグレリドが大きく寄与する、心血管副作用に関連するものである。

アナグレリドの代謝は、一般に極めて急速に進行するため、薬剤の理想的な薬物動態プロファイルが得られない。アナグレリドの典型的な半減期はちょうど１．５時間（代謝産物については２．５時間）であり、頻繁な薬剤投与（１日最大４回）が必要となる。これにより、副作用プロファイルと組み合わさることで、患者の服薬遵守を低下させる可能性がある。さらに、アナグレリドは大きな初回通過効果（＞５０％）を受け、それにより、達成された曝露においてかなりの患者間変動が生じ、そのため、様々な薬剤応答が生じ得る。また、薬理活性代謝産物への曝露は、その形成がＣＹＰ１Ａ（その発現がタバコの煙などの誘発物質への曝露に高度に依存している酵素）に依存しているため、患者間で著しく異なる。総括すると、このような理由から、アナグレリドで治療されている患者では、注意深く用量を設定する必要性が生じ得る。

米国特許第４２５６７４８号には、アナグレリドに類似した構造を有し、かつＰＤＥＩＩＩ阻害に媒介される血小板に対するその抗凝集作用に起因する血栓症の治療に有効であると言われている、複数のイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２（３Ｈ）−オンが開示されている。しかし、これらの開示では、いくつかの類似体に関連し得る完全に別個の抗巨核球性（血小板数の減少）については理解されていない。

理想的には、抗巨核球活性を有すると同時に、ＰＤＥＩＩＩ阻害活性のレベル、よって望ましくない心血管作用のレベルが低下した化合物が必要とされている。

本発明の目的は、先行技術の化合物の様々な欠点を克服するか、またはその特性を改善することにある。従って、本発明の目的は、巨核球形成の調整によって有効な治療がもたらされる疾患の治療において、先行技術の化合物と比較して、活性が改善され、かつ／または心血管毒性が低下したアナグレリド誘導体を提供することにある。本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼＩＩＩ（ＰＤＥＩＩＩ）に対して低い阻害活性を示すが、驚くべきことに、その抗巨核球特性、よって血小板減少特性をなお保持しているために、特に有益である。

また、本発明の化合物は、患者の服薬遵守を補助し、かつ治療応答の一貫性を確保するように改善された薬物動態プロファイルを有するものであることが望ましい。従って、作用の良好な持続性、すなわち長期のインビボ半減期を有する化合物を提供することがさらなる目的である。さらに、比較的簡便な合成法によって入手可能な化合物を提供することがさらなる目的である。

本発明に関して記載されている化合物は、上記目的のいくつかまたは全てを満たす。

発明者らは、代謝の主要部位が適当な基により保護されているアナグレリド類似体が、改善された薬物動態だけでなく、良好な副作用プロファイルも有する可能性があることを見出した。これにより、より広範囲の患者を効果的に治療することができる良好な耐性および改善された患者の服薬遵守が達成されると予測される。

本発明の化合物は、３−ヒドロキシアナグレリドよりもＰＤＥＩＩＩ阻害活性が著しく低いが、強力な抗巨核球活性をなお保持しているという２つの理由により驚くほど有益である。実際、これらの化合物はアナグレリド自体よりも、はるかに好ましいと思われる治療指数を有する。

本発明の一態様によれば、式（Ｉ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供され、
式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｃ（＝ＮＨ）−であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は独立して、Ｒ^１およびＲ^２が結合する炭素原子での代謝反応を直接的または間接的に防止するように機能する水素または保護基を表わすか、
あるいは、Ｒ^１およびＲ^２および／またはＲ^３およびＲ^４は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｒ^１およびＲ^２が結合する炭素原子での代謝反応を防止するように機能する保護基を形成し、Ｒ^１〜Ｒ^４基の残りは水素であり、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ、水素、Ｒ^ａおよびＲ^ｂから独立して選択され、
Ｒ^９は、水素、Ｃ_１〜６アルキルまたはＩ族もしくはＩＩ族の金属イオンであり、
Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_２〜６アルケニルから選択され、それらのうちの一方は１、２、３、４または５つのＲ^ｂで場合により置換されており、
Ｒ^ｂは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_ｌＲ^ｃ、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）_ｌＮ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄおよび−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｓ（Ｏ）_ｌＲ^ｄから選択され、
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ独立して水素またはＲ^ｅであり、
Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_２〜６アルケニルから選択され、それらのうちの一方は、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ_１~６アルコキシから独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で場合により置換されており、かつ
ｌは０、１または２であり、
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が全て水素であることはない。

一実施形態では、
Ｒ^１およびＲ^２は、Ｈ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、ＳＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜８シクロアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキルスルホニルおよびＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５つの基で場合により置換されていてもよい）、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６カルボキシアルキル、および硫化物を含む群から独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素と一緒になって、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４ハロアルキル、Ｃ_１〜４アルキルスルホニルおよびＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５つの基で場合により置換されていてもよいＣ_３〜８炭素環を形成するか、
あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は一緒になって、それらが結合する環に二重結合を介して結合され、かつハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１〜４ハロアルキルおよびＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニル基またはＣ_２〜６アルキニル基を表わす。

好ましい組の化合物では、Ｒ^１は、場合により置換されたＣ_１〜４アルキル基またはＣ_３〜８シクロアルキル基である。

好ましい組の化合物では、Ｒ^２は、場合により置換されたＣ_１〜４アルキル基またはＣ_３〜８シクロアルキル基である。

別の好ましい組の化合物では、Ｒ^１およびＲ^２は一緒になって、場合により置換されたＣ_３〜８シクロアルキル基を形成する。最も好ましくは、これはシクロプロピル基である。

他の好ましい化合物は、Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つが−Ｃ（Ｈ）_ｎ（Ｆ）_ｍまたは−Ｃ（Ｈ）_ｎ（Ｆ）_ｍ−Ｃ（Ｈ）_ｐ（Ｆ）_ｑ（式中、ｍは２または３であり、ｎは（３−ｍ）であり、ｐは２または３であり、かつｑは（３−ｐ）である）である化合物である。

より好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つは、ＣＦ_３またはＣＨＦ_２である。最も好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つはＣＦ_３である。

一実施形態では、Ｒ^１は、好ましくはメチル、シクロプロピル、ＣＦ_３またはＣＨＦ_２である。より好ましくは、Ｒ^１は、メチルまたはシクロプロピルである。最も好ましくは、Ｒ^１はメチルである。一実施形態では、Ｒ^２は、好ましくはメチル、シクロプロピル、ＣＦ_３またはＣＨＦ_２である。より好ましくは、Ｒ^２は、メチルまたはシクロプロピルである。最も好ましくは、Ｒ^２はメチルである。

別の好ましい群の化合物は、Ｒ^１もＲ^２も水素でない化合物である。これらのうち、Ｒ^１およびＲ^２がどちらも、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル（ここで、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は場合により置換されていてもよい）を含む群から独立して選択される場合、
あるいは、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により置換されたＣ_３〜８炭素環を形成する場合、
あるいは、Ｒ^１およびＲ^２が一緒になって、場合により置換されたＣ_２〜６アルケニル基またはＣ_２〜６アルキニル基を表わす場合が好ましい。

特定の組の化合物では、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれメチルであるか、一緒になってメチレンを形成するか、あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成する。

一実施形態では、
Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、ＳＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜８シクロアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキルスルホニルおよびＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５つの基で場合により置換されていてもよい）、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６カルボキシアルキル、および硫化物を含む群から独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合する炭素と一緒になって、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４ハロアルキル、Ｃ_１〜４アルキルスルホニルおよびＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５つの基で場合により置換されていてもよいＣ_３〜８炭素環を形成するか、
あるいは、Ｒ^３およびＲ^４は一緒になって、それらが結合する環に二重結合を介して結合され、かつハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１〜４ハロアルキルおよびＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニル基またはＣ_２〜６アルキニル基を表わす。

一実施形態では、Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１〜６アルキルである。好ましくは、Ｒ^３はＨである。

一実施形態では、Ｒ^４は、ＨまたはＣ_１〜６アルキルである。好ましくは、Ｒ^４はＨである。

一実施形態では、当該化合物は、下記式：

の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

従って、本発明は下記式：

の化合物、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

一実施形態では、当該化合物は下記式：

従って、本発明は、下記式：

一実施形態では、Ｒ^ａは、１、２、３、４または５つのＲ^ｂで場合により置換されたＣ_１〜６アルキルである。

一実施形態では、Ｒ^ａは、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３またはＣ_４アルキルであり、それらのうちのいずれかは、１、２または３つのＲ^ｂで場合により置換されている。

一実施形態では、Ｒ^ｂは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_ｌＲ^ｃ、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）_ｌＮ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄおよび−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｓ（Ｏ）_ｌＲ^ｄから選択され、ここで、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ_１〜６アルコキシから独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で場合により置換されたＣ_１〜６アルキルである。

一実施形態では、Ｒ^ｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_ｌＲ^ｃおよび−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄから選択され、ここで、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ_１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ_１〜４アルキルである。

一実施形態では、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８のうちの２つは水素であり、残りの２つは、Ｒ^ａおよびＲ^ｂから独立して選択される。例えば、Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ水素である化合物である。

一実施形態では、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８のうちの３つは水素であり、残りはＲ^ａおよびＲ^ｂから選択される。例えば、Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ水素である化合物である。

一実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから独立して選択され、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ水素である。

一実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれクロロであり、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ水素である。

一実施形態では、Ｒ^９はＨである。別の実施形態では、Ｒ^９は水素、Ｃ_１〜６アルキルまたはＩ族の金属イオンである。他の実施形態では、Ｒ^９はＣ_１〜６アルキルであり、この場合、ＰＤＥＩＩＩ阻害活性は効果的に阻止される。Ｍｅは特に好ましいアルキル置換基の典型である。別の他の実施形態では、Ｒ^９はＩ族の金属イオンであり、この場合、当該化合物は著しく向上した水溶性を示す。ナトリウムは、特に好ましいＩ族の金属の典型である。

本化合物の個々の鏡像異性体が有効性を示すことも見出されている。そのため、本発明はまた、そのような化合物の分割された光学異性体の両方ならびに鏡像異性体混合物にも関する。本発明の化合物とアナグレリドとの比較において、正確な比較は、アナグレリドの３−ヒドロキシ代謝産物がアナグレリド治療後の血漿中の主成分であるため、これのＰＤＥＩＩＩ阻害活性を用いて行う。

ヒトにおける本発明の化合物の使用に関しては、
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含み、経口、非経口または局所投与に適し得る医薬組成物、
薬剤として使用される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物、
骨髄増殖性疾患および／または全身性血栓症から選択される疾患の治療用薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用、および
ヒトを有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物を用いて治療することを含む、ヒトにおける骨髄増殖性疾患および／または全身性血栓症から選択される疾患の治療方法が提供される。

本発明はまた、患者に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、本態性血小板症または高血小板数を有する患者の治療方法も含む。

本発明の別の実施形態は、患者に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、患者の血小板数を減少させる方法を含む。

本発明は、上記方法、特に、アナグレリドを使用するのに比べて心毒性が減少する方法において本発明の化合物を提供することを含む。

別に、発明者らは、（Ｒ）および（Ｓ）化合物の両方が良好な抗巨核球活性を示しながらも、３−ＯＨアナグレリドに対して有意に減少したＰＤＥＩＩＩ阻害を示すことを見出した。そこで、発明者らは、当該化合物が骨髄増殖性疾患の治療に有用であると予測する。

従って、本発明はまた、骨髄増殖性疾患の治療用薬剤の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も含む。

そこで、本発明はまた、ヒトにおける骨髄増殖性疾患の治療方法であって、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物を用いて、ヒトを治療することを含む方法にまで及ぶ。

本発明はまた、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も含む。

本発明は、確証済みの血小板減少薬アナグレリドの３−置換類似体に関する。アナグレリド分子を３位で置換することにより、代謝の主要部位を保護または妨害し、かつ非常に強力なＰＤＥＩＩＩ阻害薬である３−ＯＨアナグレリドの形成を不可能にし得ると予測されるだけでなく、１位で置換することにより、驚くべきことに、ＰＤＥＩＩＩ阻害を無効にすることも見出された。本発明の化合物は、親薬剤分子の抗巨核球特性（よって、血小板減少活性）を保持しているが、ＰＤＥＩＩＩ阻害特性を低下させ、よって望まれない心血管および抗凝集副作用の可能性を低下させる。また、本発明の化合物は、代謝を阻害することにより薬物動態特性を改善することもできる。

また、式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容される酸付加塩も、従来の方式で調製され得る。例えば、遊離塩基の溶液を、そのままで、あるいは好適な溶媒に入れて、適当な酸で処理し、得られた塩を濾過または減圧下での反応溶媒の蒸発により単離する。好適な塩の概説については、“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照されたい。

定義
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される基を意味する。

１つの基または１つの基の一部として本明細書で使用される「アルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を含む直鎖または分枝炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ_１〜１０アルキルは、少なくとも１個、最大１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキルを意味する。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられるが、それらに限定されない。Ｃ_１〜４アルキル基は１つの実施形態であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルである。

本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子の非芳香族単環炭化水素環を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであるが、それらに限定されない。

本明細書で使用される「スピロ環」という用語は、１個の炭素原子で第２の環系に連結されている環系を指す。

本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素および特定の数の炭素原子を含む直鎖または分枝炭化水素鎖基を指す。例えば、Ｃ_１〜６アルコキシは、少なくとも１個、最大６個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルコキシを意味する。本明細書で使用される「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシ、２−メチルプロパ−１−オキシ、２−メチルプロパ−２−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが挙げられるが、それらに限定されない。Ｃ_１〜４アルコキシ基は１つの実施形態であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシまたは２−メチルプロパ−２−オキシである。

１つの基として本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を含み、１〜３個のヒドロキシル基で置換された直鎖または分枝炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキルは、１〜４個の炭素原子および少なくとも１個のヒドロキシル基を含む直鎖または分枝アルキル鎖を意味し、そのような基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシブチルなどが挙げられる。

１つの基または１つの基の一部として本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、特定の数の炭素原子を含み、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖または分枝炭化水素鎖を指す。例えば、「Ｃ_２〜６アルケニル」という用語は、少なくとも２個、最大６個の炭素原子を含み、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖または分枝アルケニルを意味する。本明細書で使用される「アルケニル」の例としては、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、３−ヘキセニルおよび１，１−ジメチルブタ−２−エニルが挙げられるが、それらに限定されない。−Ｏ−Ｃ_２〜６アルケニルの形態の基では、二重結合は好ましくは酸素に隣接しないことが理解されるであろう。

１つの基または１つの基の一部として本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、特定の数の炭素原子を含み、少なくとも１つの三重結合を含む直鎖または分枝炭化水素鎖を指す。例えば、「Ｃ_２〜６アルキニル」という用語は、少なくとも２個、最大６個の炭素原子を含み、少なくとも１つの三重結合を含む直鎖または分枝アルキニルを意味する。本明細書で使用される「アルキニル」の例としては、エチニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−メチルブタ−２−イニル、３−ヘキシニルおよび１，１−ジメチルブタ−２−イニルが挙げられるが、それらに限定されない。−Ｏ−Ｃ_２〜６アルキニルの形態の基では、三重結合は好ましくは酸素に隣接しないことが理解されるであろう。「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲンを指す。

「硫化物」という用語は、Ｒ_ａ−Ｓ−Ｒ_ｂのラジカルを指し、式中、硫黄原子は２つの炭化水素鎖、Ｒ_ａおよびＲ_ｂに共有結合により結合されており、ここで、２つの炭化水素鎖は、例えば、上記のいずれかであってもよいが、それらに限定されない。

本発明の化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物は、ヒトにおいて抗巨核球活性を有する。これらは、骨髄増殖性疾患の治療において特に有用であり得る。当該化合物はまた、全身性血栓症の治療においても有用であり得る。

治療という場合、予防ならびに病気における確認された症状の軽減を含むことを理解されたい。状態、障害または病気を「治療すること」または「治療」とは、（１）状態、障害または病気に罹患し得る、あるいは罹患し易いと思われるが、まだ状態、障害または病気の臨床または無症候性症状を経験または発症していないヒトにおいて発症する状態、障害または病気の臨床症状の出現を予防または遅延させること、（２）状態、障害または病気を阻害する、すなわち、疾患の発症またはその再発（維持治療の場合）またはその少なく１つの臨床または無症候性症状を抑止、減少または遅延させること、または（３）疾患を緩和し、または和らげる、すなわち、状態、障害または病気あるいはその臨床もしくは無症候性症状の少なくとも１つの退行を引き起こすことを含む。

本発明の化合物により治療可能であり得る骨髄増殖性疾患としては、本態性血小板症、真性多血症、慢性特発性骨髄線維症、残存血小板の増加を伴う慢性骨髄性白血病、手術中または手術後の血栓形成の危険性を最小に抑えるための即時または術後予防的手段としての外科的処置直前の反応性血小板増加が挙げられる。

また、本発明の化合物により治療可能であり得る血栓性心血管疾患（ＴＣＶＤ）（すなわち、全身性血栓症の危険性が増加している患者）としては、心筋梗塞（心臓発作）、脳血栓、冠動脈ステント留置を受けた患者が挙げられる。

本発明の化合物は、最近のＭＩ、最近の脳卒中、または認知されている末梢動脈疾患、急性冠不全症候群（不安定なアンギナ／非Ｑ波ＭＩ）、心血管死、ＭＩ、脳卒中、および難治性虚血のようなアテローム血栓性事象の減少に有用であり得る。

当然のことながら、式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含み得、そのため、本発明の化合物は２つ以上の立体異性体として存在することができる。

式（Ｉ）の化合物の、鏡像異性体およびジアステレオマーなどの全ての立体異性体、全ての幾何異性体および互変異性型、例えば、２つ以上の型の異性を示す化合物、およびそれらの１つ以上の混合物は本発明の範囲に含まれる。

予期せずに、キナゾリン環構造の１位での脱プロトン化後に、安定した金属塩が調製可能であることが見出された。このような塩の価値は、対応するＨＢｒ塩よりも水溶解度が比較的高いという点に認められる。これにより、一般に水溶性が低い化合物の急速な溶解および量的吸収が促進されると思われ、これにより、主要な臨床的利点が示されている。これらの塩はＩ族の金属塩であり、最も一般的には、ナトリウムまたはカリウム塩である。

幾何異性体は、当業者によく知られている従来の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶により分離し得る。

立体異性体は、当業者に知られている従来の技術（例えば、“Stereochemistry of Organic Compounds” by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)を参照されたい）により分離し得る。

Ｘが−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−である式Ｉの化合物は、文献技術を用いて、かつ米国特許第４２５６７４８号の式スキームＩおよび式スキームＩＩに記載の類似の方式で調製することができる。制限するものではなく例として、Ｘが−Ｓ（Ｏ）_２−である本発明の化合物は、下記反応スキーム：

に従って得ることができる。

Ｘが−Ｓ（Ｏ）−である化合物は、−Ｓ（Ｏ）_２−基がＳ（Ｏ）に還元されるさらなる工程で得てもよい。あるいは、α−ハロスルフィン酸エステルを上記プロセスの第一の工程で用いてもよい。

ＸがＣ（Ｓ）である化合物は、ローソン試薬での処理によって、ＸがＣ（Ｏ）である化合物から調製することができる。ＸがＣ（＝ＮＨ）である化合物は、ヨードメタンによるメチル化、次いでアンモニアでの処理によって、ＸがＣ（Ｓ）である化合物から調製することができる。

当業者であれば、式（Ｉ）で定義される個々の化合物を得ることができる上記プロセスおよび米国特許第４２５６７４８号のプロセスの変形および代替形態に気付くであろう。

当業者であれば、本発明の化合物は本明細書に記載した方法の適合および／または当技術分野、例えば本明細書に記載されている技術分野で知られている方法の適合により、あるいは、標準テキストブック、例えば、"Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH (1999年以降の版), "March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure”, MB Smith, J. March, Wiley, (第5版以降の版) “Advanced Organic Chemistry, Part B, Reactions and Synthesis”, FA Carey, RJ Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publications, (2001年以降の版), "Organic Synthesis - The Disconnection Approach", S Warren (Wiley), (1982年以降の版), "Designing Organic Syntheses" S Warren (Wiley) (1983年以降の版), "Guidebook To Organic Synthesis" RK Mackie and DM Smith (Longman) (1982年以降の版)など、およびそれらの中のガイドとしての参考文献を用いて、製造することができることも理解されるであろう。

感応性官能基は本発明の化合物の合成中に保護および脱保護される必要があり得ることも、当業者には明らかであろう。これは、従来の方法により、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis” by TW Greene and PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999)およびその中の参考文献に記載されているように達成され得る。

医薬用途に向けた本発明の化合物は、結晶またはアモルファス生成物として投与し得る。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、または噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、固体プラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。この目的のためにマイクロ波または高周波乾燥を使用し得る。

それらは、単独で、または本発明の１つ以上の他の化合物もしくは１つ以上の他の薬物との併用で投与することができる。一般に、それらは、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に一つの製剤として投与されるであろう。薬学的に許容される賦形剤としては、酸化防止剤、着色剤、香味剤、保存剤および矯味剤のうちの１つ以上が挙げられる。

本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびそれらの調製方法は、当業者に容易に明らかになるであろう。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)において見出し得る。錠剤の製剤化は、“Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)に記載されている。

当該化合物が投与され得る方法としては、カプセル、巨丸剤、錠剤、粉末、トローチ剤、チュアブル剤、マルチおよびナノ粒子剤、ゲル、固容体、フィルム、噴霧剤または液体製剤による経口投与が挙げられる。液体形態としては、懸濁液、溶液およびシロップが挙げられる。そのような製剤はソフトまたはハードカプセル中でフィラーとして使用することができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または好適な油、および１つ以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体調製物の再構成により、例えばサシェから調製し得る。

当該化合物はまた、局所的に皮膚または粘膜に、すなわち、皮膚または経皮的に投与し得る。この目的のための典型的な製剤としては、注ぎ溶液、噴霧剤、粉末製剤、ゲル、ヒドロゲル、ローション、クリーム、軟膏、フィルムおよびパッチ、ならびに植込錠が挙げられる。

当該化合物はまた、非経口、すなわち血流、筋肉または内部器官への直接注入により、投与することができる。非経口投与に適した手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下投与が挙げられる。非経口投与に適した装置としては、針（例えば、マイクロニードル）注射器、無針注射器および注入技術が挙げられる。

製剤は即時放出および／または調節制御放出とすることができる。制御放出製剤としては、調節放出製剤が挙げられ、遅延、徐放およびパルス放出製剤が挙げられる。

用量
典型的には、医師が、個々の対象に最も適している実際の用量を決定する。任意の特定の個体への特定の投与量および投与頻度は異なり得、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用長さ、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与方法および時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、特定の病気の重篤度、ならびに個体が受けている療法を含む様々な因子に依存する。

しかし、一般に、好適な用量は、１日体重あたり約０．００１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、さらなる実施形態では、１日体重あたり約０．００１〜約５ｍｇ／ｋｇ、さらなる実施形態では、１日体重あたり約０．００１〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、別のさらなる実施形態では、１日体重あたり約０．００１〜約０．１ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらなる実施形態では、この範囲は、１日体重あたり約０．１〜約７５０ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜約６０ｍｇ／ｋｇ、および約１〜約２０ｍｇ／ｋｇとすることができる。

所望の用量は、好都合には、単回用量または、例えば、１日あたり１、２、３、４回またはそれ以上の投与として適当な間隔で投与される分割用量で提供し得る。当該化合物が経皮で、または持続放出形態で投与される場合、当該化合物は１日１回またはそれ以下で投与することができる。

当該化合物は、例えば、単位剤形あたり０．１〜５０ｍｇ、好都合には０．１〜５ｍｇ、最も好都合には０．１〜５ｍｇの活性成分を含む単位剤形で好都合に投与される。別のさらなる実施形態では、当該化合物は、例えば、単位剤形あたり、１０〜１５００ｍｇ、２０〜１０００ｍｇ、または５０〜７００ｍｇの活性成分を含む単位剤形で好都合に投与することができる。

Claims

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：

（式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｃ（＝ＮＨ）−であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は独立して、Ｒ^１およびＲ^２が結合する炭素原子での代謝反応を直接的または間接的に防止するように機能する水素または保護基を表わすか、
あるいは、Ｒ^１およびＲ^２および／またはＲ^３およびＲ^４は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｒ^１およびＲ^２が結合する炭素原子での代謝反応を防止するように機能する保護基を形成し、Ｒ^１〜Ｒ^４基の残りは水素であり、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ、水素、Ｒ^ａおよびＲ^ｂから独立して選択され、
Ｒ^９は、水素、Ｃ_１〜６アルキルまたはＩ族もしくはＩＩ族の金属イオンであり、
Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_２〜６アルケニルから選択され、それらのうちの一方は１、２、３、４または５つのＲ^ｂで場合により置換されており、
Ｒ^ｂは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_ｌＲ^ｃ、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）_ｌＮ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｄおよび−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｓ（Ｏ）_ｌＲ^ｄから選択され、
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ独立して水素またはＲ^ｅであり、
Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_２〜６アルケニルから選択され、それらのうちの一方は、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ_１〜６アルコキシから独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で場合により置換されており、かつ
ｌは０、１または２であり、
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が全て水素であることはない）。
Ｘが−Ｃ（Ｓ）−である、請求項１に記載の化合物。
Ｘが−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−である、請求項１に記載の化合物。
Ｘが−Ｃ（＝ＮＨ）−である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれメチルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ水素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから独立して選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ水素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^９が、水素、メチルまたはナトリウムである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^９が水素である、請求項１０に記載の化合物。
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含み、経口、非経口または局所投与に適し得る医薬組成物。
薬剤として使用される、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物。
骨髄増殖性疾患および全身性血栓症から選択される疾患の治療で使用される、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物。
骨髄増殖性疾患および全身性血栓症から選択される疾患の治療用薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
ヒトを有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物を用いて治療することを含む、前記ヒトにおける骨髄増殖性疾患および全身性血栓症から選択される疾患の治療方法。
血小板数を減少させるための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。