TW200838537A - Substituted quinazolines - Google Patents
Substituted quinazolines Download PDFInfo
- Publication number
- TW200838537A TW200838537A TW096145020A TW96145020A TW200838537A TW 200838537 A TW200838537 A TW 200838537A TW 096145020 A TW096145020 A TW 096145020A TW 96145020 A TW96145020 A TW 96145020A TW 200838537 A TW200838537 A TW 200838537A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- compound
- alkyl
- anagrelide
- cyano
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
200838537 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於發現心血管副作用可能性降低的選擇性降 血小板劑阿那格雷之3-及5-經取代類似物,其將改良惠者 在骨髓增生性疾病治療中之依從性與安全性。更具體而 • t ’本發明係關於已在人類中用作降血小板劑之特定味嗤 • 并喹唑啉衍生物。本發明之化合物藉由抑制巨核細胞生成 且因此抑制血小板形成來發揮作用。 _ 【先前技術】 阿那格雷鹽酸鹽Agrylin⑧、Xagrid®)係一種新穎的經口 投與咪唑并喹唑啉,其可選擇性地降低人類血小板計數並 可在骨髓增生性疾病(MPD)(例如原發性血小板增多症 (ET),其中血小板計數增加會使患者血栓形成風險增加) 之治療中用於此目的。阿那格雷(亦即6,7-二氯二氫咪 唑并[2,l-b]-喹唑啉-2(3H)-酮鹽酸鹽單水合物)之化學結構 以鹽酸鹽單水合物示於下式:
阿那格雷鹽酸鹽之製備可參考美國專利申請案第 3,932,407 號;RE31,617 及第 4,146,718 號。 阿那格雷係唯一高選擇性降血小板劑。人類巨核細胞生 成之活體外研究表明,在活體内,其血小板減少活性主要 I26987.doc 200838537 來源於對巨核細胞成熟之抑制作用。阿那格雷可以旦 Γνν 賴性方式抑制τρο誘導的巨核細胞生成,估計其icμ為約 26 nM,此表明其為尚效能藥劑。阿那格雷不會影變由紅 細胞生成素或粒細胞_巨噬細胞集落刺激因子所激發之紅 金球系統或骨髓單核細胞之分化,此證明該化合物具有針 對巨核細胞譜系之選擇性。 已證明可在美國與歐洲獲得之該藥物在骨髓增生性疾病 (例如原發性血小板增多症)之治療中具有顯著臨床價值。 已顯示阿那格雷可有效並選擇性地在患有骨髓增生性病症 繼發之血小板增多症患者中降低血小板計數並維持在接近 或處在生理範圍内。完成應答(血小板計數S600X109/公升) 之時間在4至12周範圍内。在大部分患者中,可以丨至3毫 克/天之劑量降低並維持血小板計數。 在早期志願者試驗中,除頭痛之外,最經常報道之副作 用(AE)係心悸、體位性頭暈及噁心。在患者研究過程中, 最、、、二¥報道之藥物相關AE係頭痛、心悸、水腫/液體瀦 召心、/嘔吐、腹瀉、頭暈及腹痛。該等作用可能皆源 自14阿那格雷相關之繼發心血管藥理學,此起因於其對人 類磷酸二酯酶ln (PDE ΠΙ)之抑制作用。阿那格雷係一有 效的PDE III抑制劑,其ICs()值為約29碰(比較米力農 (milnn〇ne),一種典型的 PDE III抑制劑,IC5〇=170-350 nM)。對心肌PDE ΙΠ之抑制作用可導致正性收縮力(心臟 收縮力增加)、增強心率失律性(提高心率)、及外周血管擴 張該抑制作用之此等心血管表現可典型地見於使用典型 126987.doc 200838537 正性收縮影響劑(米力農與依諾昔㈣咖如。_時,且立 用於充血性心力衰竭之短期急性治療中。然而,在所謂寧 靜疾病(亦即無症狀)(例如ET)之治療中,與阿那格雷相關 之心惮及心動過速心血管副作用限制其應用,且相當比 例的患者(據報道為25%至·)在長期治療中不能财受該 藥物。
阿那格雷的扣請抑制特性完全不同於其降血小板抗巨 核細胞作用。實際上’ β究已表明’對阿那格雷而言作為 PDE III抑制劑及抗巨核細胞作用與其主要藥理學活性代謝 物3-經基阿那格雷(3领阿那格f或3舰,以前稱為 SPD604或BCH24426)之間並無關冑。令人驚奇的是發現作 為PDE III抑制劑後者效力較阿那格雷高4〇倍。然而,在巨 核細胞生成之抑制作用(且因此降低血小板功效)方面,其 並不具有高於母體藥物之功效。阿那格雷之活性代謝物3_ ΗΑ以遠超過彼等母體藥物之量存在於活體内,其中典型 暴露為母體藥物的2·3倍。因此’意味著3顧阿那格雷可 能係該藥物藥理作用之主要貢獻者。 除與· m抑制作用相關之㈣心血管作用外,隨後發 生之cAMP上升可引起抗凝聚效應。雖然初始此特性可能 看起來對易於具有更大血栓形成風險之原發性到、板增多 症患者有盈,然而該等抗血小板作用過量可產生出血性後 果’且總而言之並不期望此情況。實際上,在以阿那格雷 治療的ET患者中偶爾相的出血性事件可能係因為主要由 3-OH阿那格雷引起之抗凝聚效應與血小板減少過度之組 126987.doc 200838537 合、連同與通常同時投與之阿司匹林(aspirin)的協同相互 作用所致。(在某些ET患者中,3_〇H阿那格雷血漿濃度已 展示可能超過血小板凝聚抑制之活體外IC5G值的3倍)。 PDE III介導的與阿那格雷治療相關之心血管副作用意味 著許多患者必須轉用唯一顯著替代療法,亦即使用羥基 脲。然而,該藥物係-種簡單的化學抗代謝物,其抑制核
糖核苦二磷酸還原酶(RNR),同時對DNA合成產生深遠影 響。核糖核苷二磷酸還原酶可催化核糖核苷轉化為脫氧核 糖核苷,其係DNA合成與修復之結構單元。對核糖核苷二 磷酸還原酶之抑制作用可解釋該化合物的細胞減少及(最 重,的)誘變效應以及其降血小板作用。因此將羥基脲正 式歸類為”假定的人類致癌物”。由於亦具有誘導白血病轉 之可此〖生,因此羥基脲與誘發難治性小腿潰瘍相關。 面對此’口療選擇中之兩難處境,顯然需要—種治療血小 /、有擇㉟具有減少或最小的副作用。雖然阿那格雷 在其作用機制上可提供若干選擇性,但其使用之侷限性在 :彼等與由其繼發藥理學所導致之心血管效應相關且主要 ~因於阿那袼雷活性代謝物(3老基阿那格雷)之侷限性。 阿那袼雷之代謝通常進行得極快,此使該藥物之藥物代 學特性較不理想。阿那袼雷典型半衰期僅為Η小 :(代着產物為2.5小時),此需要頻繁投與藥物(多達每天4 且)此點再加上副作用肖性,將導致患者依從性差。而 且,阿那格雷之第一道效應(first pass effect)高(>5〇%), 126987.doc 200838537 導致受試者之間在暴露到藥物且因此可能出現不同藥物反 應方面有顯著的差異。而且,暴露到藥理活性代謝物之患 者之間差異極大,此乃因其形成依賴於CYP1 a( —種酵 素’其表現與暴露到誘導劑(例如香煙煙霧)具有極高相關 性)。總之,此可能會導致需要在接受阿那格雷治療之患 者中小心調整劑量。 美國專利申請案US4256748揭示了許多咪唑并[2,1-b]喧 唑啉_2(3H)-酮類,其具有類似阿那格雷之結構且據稱可有 效治療血栓形成,因為其對PDEIH抑制作用介導的血小板 具有抗凝聚效應。然而,此揭示内容並未瞭解可能與某此 類似物相關聯之完全獨立的抗巨核細胞之潛能(降低血小 板計數)。 理想的疋’需要具有抗巨核細胞活性且同時具有降低的 PDE III抑制活性,且因此降低不期望心血管效應的化合 物。 本發明之目的係克服先前技藝化合物特性的各種缺點或 改良其特性。因此,本發明之目的係提供一種阿那格雷衍 生物,在需要調控巨核細胞生成以有效治療疾病之治2法 中具有比先前技藝化合物更改進的活性及/或降低的心血 管毒性。本發明之化合物尤其有利,乃因其對磷酸二酯酶 III (PDE III)具有較低抑制活性,因此仍驚人地保留彼等 抗巨核細胞且因此保留降低血小板之特性。 亦期望本發明之化合物應具有改進的藥物代謝動力學特 性,以有助於患者依從性並確保治療反應之一致性。=此 126987.doc • 10- 200838537 用持續時間(亦 一目的係提供 即活體内半衰 可藉由相當方 另一目的係提供具有良妤作 期車父長)之化合物。而且,另 便之合成方法獲得之化合物。 本發明闡釋之化合物可滿足一 【發明内容】 些或所有上述
首八匕贫現 T 土 柊★類似物 #代身位點被合適基團阻斷之阿那 二特既具有經改良藥物代謝動力學亦具有較佳 田Η乍用特性。預期此將獲得較㈣受性並改良患者依從 性’此使得能財效治療更寬範_之*者。 本發明之化合物由於以下兩個原因而:人驚奇地有益. 其具有顯著較3-經基阿那格雷為低之咖m抑制活性,而 仍保留有效的抗巨核細胞活性。實際上,料化合物且有 可能遠較阿那袼雷自身有利之治療指數。 在一實施例中,本發明涵蓋包括經3·、5—3,3_或V•經 取代之阿那格雷化合物的阿那袼雷類似物。因此,舉例而 ρ在3、差取代之付生物中,可有效阻斷至^至基阿那格 雷之首過代謝。令人驚奇的是,a等化合物仍可展示良好 的抗巨核細胞活性。因此,本發明之一態樣係關於阿那袼 雷類似物(包括3-經取代衍生物),其中至相應%羥基阿那 格雷之首過代謝被有效阻斷。若為5_經取代之化合物,則 預期龐大基團較較小基團更有效。因此,當在5位取代 犄,預期諸如第三丁基及其他龐大阻斷基團等基團最有 用。預期在5位包括大基團之取代基係藉由使細胞色素活 性位點變形而在空間上阻止接近3_位置。此將抑制作用於 126987.doc -11 - 200838537 心臟的代謝物3-羥基阿那格雷的形成。 根據本發明之一態樣,提供式(I)化合物或其醫藥上可接 受之鹽或溶合物,
其中:
Rl、R2、R3及R4獨立地表示氫或用於直接或間接阻止在 3_位置取代之代謝反應的阻斷基團; 或其中R1與R2、及/或…與化4連同其所連接之碳一起形 成用於直接或間接阻止在3 —位置取代的代謝反應的阻斷基 團’基團R1至R4中之其餘基團為氫; R為選自包括氟、氣、溴及碘之群; R6為選自包括氟、氯、溴及碘之群; C!. 及 R7與R8獨立地選自包括以下之群鹵素;氰遵 烧基、Cu鹵代烷基、捻惫美、男r 上、 I·6況乳秦及Ci·6 _代烧氧; R為H、C〗·6燒基、或I族之金屬離子; 或當R1與R2 另一個不為 前提條件始終是R1、R2、R3及R4不全為氫, 中之一為甲基且R3與R4為氫時,則Rl輿y中 氫0 在一實施例中: R與R2獨立地選自包括以下之群:氰臭 126987.doc • 12 - 200838537 基、SCl·6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3_8環烷基,其中該 等烷基烯基、炔基或環烷基可視情況經丨至5個獨立選自 包括以下之群的基團取代:鹵素、羥基、氰基、硝基、
Cl-4烧基伽基及C(X)H; Ci6㈣基;基烧基;及 硫醚; • 或R與R連同其所連接之碳一起形成c3-8碳環,其可視 I*月况、、、二1至5個獨立地選自包括組成之群的基團取代:鹵 素、經基、氰基、硝基、Cm鹵代烷基、ci 4烷基磺醯基及 胃 COOH ; 或R與R2—起表示藉由雙鍵鍵結至與其連接之環的C26 稀基或Cw快基,且其可視情況經1至3個獨立地選自包括 以下之群的基團取代:鹵素、羥基、氰基、Gy鹵代烷基 及 COOH 〇 在一組較佳化合物中,Ri係視情況經取代的Cl 4烷基或 C3-8環垸基。 9 在組較佳化合物中,R2係視情況經取代的c〗_4烷基或 C3-8環烷基。 在另一組較佳化合物中,Rl與R2 一起形成視情況經取代 的C3·8%烷基。最佳地,此為環丙基。 ' 其他較佳化合物係彼等其中Rl與R2中至少一個為 ⑻n(FLC(H)p⑺q者,其中 或 3,且 n=(3-m);且 p=2 或 3,_(3_ρ)。 更仏地,R1與R2中至少一個為CF;或CHF2。最佳地,R1 與R2中至少一個為CF3。 126987.doc -13- 200838537 丄實,中’R1較佳係甲基、環丙基、c 。 更“地1係甲基或環丙基。最佳地,R1係甲"—者 施例中,R2較佳孫审装 ^ 係,r2係甲基J二基=基、心^ A ¥丙基。最佳地,R2係甲基。 在一實施例中: R3與R4獨立地選自包括以下之群: 美、SC'ei 氣土,Ci-6 燒
料二2,6稀基、C2_6块基、cw基,其㈣ 歸基、炔基或環烧基可視情況經⑴個 自包括以下之群的基團取代:鹵素、 、
Cl-4烧基續醯基及C〇〇H.c…基、亂基、确基、 硫驗;&C00H’f基;Cl•邊基燒基;及 或R3與R4連同其所連接之碳一起形成C3-8碳環 立地選自包括以下之群的基團取 C00H; i确基、c].4i代烧基、一院基續醯基及 2 = R4—起表示藉由雙鍵鍵結至與其連接之環的Cw 烯土或2·6炔基,且其可視情況經1至3個獨立地選自包括 :下之群的基團所取代…、經基、氰基、: 基及COOH。 在一實施例中’ R3係11或(:1·6烷基。較佳地,R3係H。 在一實施例中,R4係H*Ci·6烷基。較佳地,Μ為H。 在一實施例中,R5較佳為氯。 在一實施例中,R6較佳為氯。 在一實施例中R7為Η。 126987.doc -14- 200838537 在一實施例中R8為Η。 在一實施例中R9為Η。在另一實施例中,R9為Cl_6燒 基’且在此情況下,可有效消除PDE III之抑制活性。Me 表示尤其較佳之烷基取代基。在另一實施例中,R9* 金屬離子且在此情況下,該化合物展示顯著改進之水溶 性。鈉代表尤其較佳I族金屬。 在又一實施例中: R1與R2獨立地選自包括以下之群·· Η ;氰基;cK6燒 基、C2·6烯基、Cw炔基、Cw環烷基,其中該等烷基、烯 基、炔基或環燒基可視情況經1至5個獨立地選自包括以下 之群的基團取代:_素、羥基、氰基、硝基、Cw烷基磺 醯基及COOH; Cw羥烷基;C!·6羧基烷基;及硫醚; 或R1與R2連同其所連接之碳形成碳環,其可視情況 經1至5個獨立地選自包括以下之群的基團取代:鹵素、羥 基、氰基、硝基、Cl_4画代烷基、Ci4烷基磺醯基^ COOH ; 或R與R連同與其結合之碳_起表示藉由雙鍵鍵結至與 其連接之環的或C2.6炔基,|其可視情況經⑴個 獨立地選自包括以下之群的基團取代··自素、經基、氛 基、C〗_4鹵代院基及c〇〇H。 前提條件始終是以作全為氫,或當之一為 甲基時,另一個不為氫; R3與R4係氫; R5為選自包括氟、氯、溴及碘之群; 126987.doc ^ 200838537 溴及埃之群;且 R為選自包括氟、氯 R7、R8及R9係氫。 另-較佳化合物群係彼等其中Rlm 等化合物中,以下情、、牙。在δ亥 下^兄車父佳:當汉1與R2二者獨立地選“ 括以下之群:氰基、q 6烷其r ^ 自匕 说基、烯基、及炔基可視情況經取代; 或其中R1與R2連同與其連 的C3.8碳環, 料成視情況經取代 或其中R1與R2-起表示視情況經 基。 烯基或c2_6炔 本發明之尤其較佳個別化合物包括: 3-亞甲基阿那格雷 3,3,螺-環丙基-阿那格雷 3,3-二甲基阿那格雷 (R)-3-(羥甲基)阿那格雷 (S )-3-(經甲基)阿那格雷。 尤其較佳之化合物包括3,3_二甲基 τ签I j邵袼雷、及螺『 格雷-3,Γ-環丙炫]。該等化合物 那 製備。 “乍為ΗΒΓ加成鹽加以 亦已發現3-經取代衍生物之個別對映異構體表現出效 能。因此,本發明亦係關於該等化合物之經解析光學異構 體及其對映異構體之混合物二者。出 ^ 出於將本發明化合物盥 阿那格雷比較之目的,正確的是盥 、 疋〃 ΡΊ那格雷3·羥基代謝物 之PDE III抑制活性相比較,因為此. L1為此為阿那格雷治療後血漿 126987.doc •16- 200838537 中之主要組份。 關於本發明化合物在人類中之用途,提供: -種醫藥組合物’其包括式⑴化合物、或其醫藥上可接 受之鹽或溶合物、連同醫藥上可接受之稀釋劑或載劑,其 • 可適用於經口、非經腸或局部投與; 。 :種式(1)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶合物、或包 含韵述任一之醫藥組合物,其用作藥劑; _ —種式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶合物在製備 樂劑中之用途,該藥劑用於治療選自以下之疾病:骨鑛增 生性疾病及/或全身性血栓形成性疾病, 、二種治療選自以下疾病之方法:人類骨髓增生性疾病及/ 或全身性血栓形成性疾病,其包括以有效量之式⑴化合物 或其醫藥上可接受之鹽或溶合物、或利用包含以上任一之 醫藥組合物治療該人類。 本I明亦涵蓋治療患有原發性血小板增多症或高血小板 • 计數之患者的方法,該方法包括向患者投與治療有效量之 本發明化合物。 本發明之另一實施例包括在患者中降低血小板計數之方 ' 方法包括向患者投與治療有效量之本發明化合物。 ‘ 本务明尤其涵蓋提供用於上述方法之本發明化合物,其 中與使用阿那袼雷相比心臟毒性降低。 單獨地’吾人已發現單個(R)-3-甲基阿那格雷與(S)-3-甲 基阿那格雷顯示良好的抗巨核細胞活性且同時相對於3-OH 阿那格雷表現顯著降低的PDE III抑制作用。因此,吾人預 126987.doc •17- 200838537 期3因L基:那格雷會在治療骨髓增生性疾病中發揮作用。 受之鹽或溶合物在=·甲基⑽格雷、或其醫藥上可接 之用途。 在I備用於治療骨髓增生性疾病之藥劑中 ’本發明亦擴展至—在人類中治療骨鑛增生性疾病 纟包括以有效量之3-甲基阿那格雷、或其醫 =之鹽或溶合物、或利用包含任一前述之醫藥組合物
>口療該人類。 本矣月亦/函蓋包括本發明化合物或該化合物之醫藥上 接受鹽及醫藥上可接受載劑的醫藥組合物。 、 【實施方式】 、本么月係關於已確定的降血小板劑阿那格雷之新穎的3 或經取代類似物。吾人預期在阿那格雷分子3-位置或鄰 近^L之取代會阻斷或影響主要代謝反應位點並可能會阻 止同PDE III抑制劑3_〇H阿那格雷之形成,而吾人令 ,驚奇地發現"立《取代可破壞pDE m之抑制作用。本發 之化&物保留母體藥物分子之抗巨核細胞特性(因此具 有=低血小板之活性),但其PDE m抑制特性降低且因此 有"""血官及抗凝聚副作用潛能更低。由於抑制代謝,故 彼等亦具有改良藥物代謝動力學特徵之可能性。 在狗中的研究證實該等改良的心血管及藥物代謝動力學 特性。阿那格雷、其活性代謝物及改良的類似物之代表性 κ例的活體内心血管效應之比較展示於下表中: 阿那格雷、其代謝物3_羥基阿那格雷及該藥物之代表經 126987.doc -18- 200838537 院基取代類似物活性之比較
化合物 PDE III抑制作 用(人類酵素)& 活體外 對狗心率影響 之活體内ED50 對狗心率影響 之活體内ED20 上------- 抗巨核細胞作 用(人類細胞系) 阿那格雷 29 nM 986微克/公斤 376微克/公斤 26 nM 3-羥基阿那格雷 (活性代謝物) ι-____ 0.7 nM 镇_______ 11.72微克/公斤 7.1微克/公斤 44 nM 3,3二曱基阿那 格雷 164 nM ---^ 3,557微克/公斤 2,512微克/公斤 166 nM 上表所引數據最有意義之比較係該藥物之活性代謝物3-羥基阿那袼雷與經3 -烷基取代之類似物間之比較,因為前 者係呈現於以該藥物治療之患者血漿中的主要物質。基於 此,此3-烷基衍生物明顯極大改良了治療效益與CV副作用 可能性之比率。 在狗中阿那格雷與代表性3-經取代類似物之藥物代謝動 力學特性之比較展示於下· 在有意識的狗模型中以1毫克丨公斤iv後阿那格雷、其所得 活性代謝物及代表性3-經取代類似物的藥物代謝動力學之 比較 126987.doc -19- 200838537
化合物 Cmax (奈克/亳升) AUC(〇.t) (奈克·小時/ 毫升) Τ,/2 (小時) CL^ (亳升/小時/ 公斤) (亳升/公斤) F(AUC0-t)* 阿那格雷 48.1 土 21 101 ±15 1.37 士 20 1156 土4.56 1011 ±3.8 11.8 土 14·4 3-羥基阿那 格雷 (來自於阿那 格雷療法) 60.1 土 14 179 ± 14 157 ±24 NA NA 3,3二甲基阿 那格雷 167 土 33 1903土47 9.39土 21 178 ±45.9 1967 士24 39 土 25 結果表示幾何平均數及%cv * 1毫克/公斤iv後
上表之數據清楚表明與阿那格雷自身相比3•經炫基取代 類似物展示更長的半衰期(9.39對i 37小時),若反映於人 類,與使用阿那格雷所看到的相比其可使投藥頻率更低且 具有改良的患者依從性。在狗中所觀察3,3二甲基阿那格 雷之該相對更長半衰期反映於活體外代謝穩定性研究中, 在該研究中其明顯比阿那格 g ^ 1 h ^具有更大之代謝穩定性(參 見下表)。吾人已知在動物 抓故+ 任動物&人類中’肝臟代謝係清除阿 那格雷之主要機制。而且’ ,^ ^ 更重要的是,在人類肝細胞 中亦觀察到3經取代類似物 /人Μ '負似物之此更大代謝穩定性,此暗示 在人類中可能具有改良的藥物代謝動力學。 在狗與人類肝細胞中阿那格盤 由〃代表性類似物代謝穩定性 之比較 126987.doc -20- 200838537 化合物 狗肝細胞中活體外半衰期” 人類肝細胞中活體外"半衰期’’ 阿那格雷 1.25小時 6.62小時 3,3二甲基阿那格雷 研究過程中無明顯降解 22.8小時 亦可以習用方式製備式(i)特定化合物醫藥上可接受之酸 加成鹽。舉例而言,將游離驗溶液用純淨或存於適宜溶劑 中之適宜酸處理,並藉由過濾或藉由減壓蒸發反應溶劑分 離所得鹽。有關適宜鹽之綜述參見Stahl and Wermuth (Wiley_VCH,Weinheim,Germany,2002)之’’Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties 5 Selection,and Use” o 術語定義: 鹵素意指選自氟、氣、溴、蛾之群。 本文所用術語’’烷基’’作為基團或基團一部分係指包含特 定碳原子數之直鏈或具支鏈烴鏈。舉例而言,烷基意 指包含至少1個且至多10個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。 本文所用’’烷基’’之實例包括但不限於甲基、乙基、正丙 基、正丁基、正戊基、異丁基、異丙基、第三丁基、己 基、庚基、辛基、壬基及癸基。在一實施例中,C!_4烷基 係(例如)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基 或第三丁基。 本文所用術語”環烷基”指具有3至8個碳原子之非芳香族 單環烴環,例如但不限於環丙基、環丁基、環戊烷、環己 烷或環庚烷。 本文所用術語n螺環π指以一個在一個碳原子處連接至第 126987.doc -21 - 200838537 二環系統之環系統。 本文所用術語"烷氧基"指包含氧及特定碳原子數之直鏈 或具支鏈烴鏈,例如,Cl_6烷氧基意指包含至少丨個且至多 6個碳原子之直鏈或具支鏈烷氧基。本文所用"烷氧基"之 、 實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙·2_氧基、 • 丁氧基、丁 -2-氧基、2-甲基丙氧基、2_甲基丙_2_氧 基、戊氧基及己氧基。在一實施例中,烷氧基之實例 係、(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、 丁-2 -氧基或2 -曱基丙-2 -氧基。 本文用作基團之術語”經烷基”指包含特定碳原子數之由 1-3個羥基取代的直鏈或具支鏈烴鏈。舉例而言,Gw羥烷 基意指包含1至4個碳原子及至少_個經基之直鏈或具支鍵 烧基鏈;該基團之實例包括經基甲基、經基乙基、經基丙 基、羥基異丙基、羥基丁基及諸如此類。 本文所用術語"烯基,,作為基團或基團一部分係指包含特 • $碳原子數且包含至少—個雙鍵之直鏈或具支鏈煙鏈。舉 例而言,術語Cw烯基”意指包含至少2個且至多6個碳原子 且包含至少一個雙鍵之直鏈或具支鏈稀基。本文所用術語 , ”烯基"包括但不限於乙烯基、2-丙烯基、3一丁烯基、2_丁 、 烯基、戊烯基、%戊烯基、3_甲基-2-丁烯基、甲基丁 _ 2烯基3-己烯基及1,;[_二甲基丁|稀基。應瞭解,在4 Cm烯基形式之基團中,較佳地雙鍵不與氧相鄰。 本文所用術語炔基"作為基團或基團一部分係指包含特 定碳原子數且包含至少一個參鍵之直鏈或具支鍵煙鍵。舉 126987.doc -22- 200838537 :而:二術語”c2.6炔基”意指包含至少2個且至“個碳原 子且"至少-個參鍵之直鏈或具支鏈块基。 本文所用術語”炔基,,之實例包括但不限於乙块基、2_丙 炔基、3· 丁炔基、2· 丁炔基、2·戊炔基、3-戊炔基、3-甲 基-2-丁块基、3_甲基丁 _2•炔基、3•己块基及i,卜二甲基丁 1快基1瞭解,在-〇_C2-6块基形式之基團中,較佳地參 鍵不與氣相鄰。術古五”忐去”扣占主 釘®素和自素,例如氟、氯、漠、班 原子。 ^
術語"硫醚"指基團Ra-S_Rb,其中硫原子與兩個烴鍵队 與Rb)共價連接,其中該兩個烴鏈可為(例如但不限於)以上 討論之任一基團。 本發明之化合物(亦即彼等式⑴者)在人類中具有抗巨核 細胞活性。彼等尤其可用於治療㈣增生性疾病。吾人亦 現該等化合物可用於治療全身性血栓形成性疾病。 應瞭解所指之治療包括預防及減輕已形成病症之症狀。 治療(Treating或treatmem)一種狀態、失調症或病症包括·· ⑴在患有或可能患該狀態、失調症或病症但還未發生或顯 現該狀態、失調症或病症之臨床或亞臨床症狀之患者中預 防或延緩忒狀悲、失調症或病症臨床症狀之顯現,(2)抑制 該狀態、失調症或病症,亦即阻止、減輕或延緩發展出疾 病或其復發(若維持治療)或其至少一種臨床或亞臨床症 狀,或(3)減輕或減弱疾病,亦即使該狀態、失調症或病症 或其至少一種臨床或亞臨床症狀消退。 可以本發明化合物治療之骨髓增生性疾病包括··原發性 126987.doc -23- 200838537 血小板增多症、真性紅細胞增多症、慢性特發 #神、往n左& & , Θ腿纖維 通殘4血小板增多症之慢性骨髓性白血 科手術前之反應性血小板增多症,該化合物作為—錄外 ::術後預防措施以將手術中或手術後血栓形成風險:: 亦可以本發明化合物治療之血栓形成性心 ⑽_患者具有更大的全身性血检形成風二病 〜肌梗基(心臟病發作)血栓形成 放置之患者。 中風[進仃冠狀支架 亦發現本發明之化合物可用於如下降低粥樣血栓形成性 事件中:近期發生的MI、近期發生的中風或已確定之周邊 動^疾病、急性冠狀症侯群(不較性絞痛/無⑽叫、心 血官死亡、MI、中風、及頑固性局部缺血。 應瞭解式⑴化合物可包含—個❹個不對稱碳原子,因 此本發明化合物可存在兩種或以上立體異構體。 涵蓋於本發明範圍者係所有立體異構體(例如對映里構 :及非對映異構體)、式⑴化合物之所有幾何異構體與互 蜒異構體形式’包括顯示不止—種類型之異構現象的化合 物、及其一種或以上之混合物。 在多種檢測媒質中對本發明之阿那袼雷衍生物對溶解度 實施研究。該等檢測介質係: a) 單蒸水(PH5.G),注意並未試圖去除溶解的⑽。 b) 50 mM 甲酸銨(pH 7.9) c) 0.1 Μ鹽酸(pH 0.6) 126987.doc -24 - 200838537 在20-22°C下,對各物質在1000-1奈克/毫升範圍内於 MeOH或MeOH/DMSO中得到11?1^峰面積對濃度之校準 圖。HPLC方法使用反相C18管柱連同水(0.6%曱酸)及乙腈 梯度。對於溶解度研究,藉由在超聲波水浴幫助下在期望 媒質中溶解20分鐘並藉由離心去除過量固體來製備飽和溶 液。從所量測之峰面積測定上清液中物質濃度。 意想不到的是,吾人發現穩定金屬鹽可在喹唑啉環結構 1位上去質子化後製備。訪等鹽之價值在於其較相應HBr鹽 具有相對更高之水溶性。此可能使該等通常水溶性較差之 化合物能快速溶解並定量吸收且因此代表主要的臨床優 點。該等鹽係I族金屬鹽且最常見為鈉鹽或鉀鹽。表1展示 溶解度量測之結果。 表1
阿那格雷與阿那格雷衍生物(pg mr1,於約20°C下)之溶解性 化合物 甲酸銨 水 鹽酸(0.1 Μ, (50 mM,pH 7.9) (pH 5.0) pH 0.6) 阿那格雷鹽酸鹽 10 11 169 3,3-二甲基阿那格雷鈉鹽 6 409 212 3,3-二曱基阿那格雷氫溴酸鹽 4 20 215 3,3,螺-環丙基-阿那格雷鈉鹽 1 542 28 3,3-螺-環丙基-阿那格雷氫溴 1 2 35 酸鹽 3-亞甲基阿那格雷 5 9 43 3-亞曱基阿那格雷鈉鹽 39 1830 189 可藉由熟悉此項技術者所熟知的習用技術(例如,藉由 126987.doc -25- 200838537 層析法及分段結晶)分離幾何異構體。 立體異構可藉由熟習此項技術者習知之習用技術分離, 例如參見 E L Eliel 編輯之"Stere〇chemistry 〇f 〇rga咖
Compounds”(Wiley,New York,1994)。 式I之化合物可使用文獻技術且以彼等闡釋於美國專利 申請案第US 4256748號中之方案反應圖Σ與方案反應圖此 類似方式製備。以舉例方式闡釋3_乙基阿那格雷之合成以 展示本發明之單一異構體可予以製備。藉由使用適宜的心 _代酯類可使用類似方法製備本發明之其他化合物。 3-乙基阿那格雷(化合物(4a))之形成展示於下文反應圖a 中,1-胺基-2,3-二氯硝基苯(ia)Wa_鹵代酯(亦即R_2-溴丁 酸乙酯)進行親核取代以提供化合物(2a)。隨後使用存於乙 醇中之氯化錫將硝基還原為胺基團以獲得二胺化合物 (3a)。隨後在甲苯中以溴化氰將化合物(3a)環化以產生弘乙 基阿那格雷(4a)。 反應圖A : 3-乙基阿那格雷之形成。
某些衍生物之形成係以與以上反應圖A中所示合成的類 126987.doc -26- 200838537 似方式或若所涉及化學品適宜藉由顛倒起始材料中nh2基 團與Br基團之位置來實施。在此情況下,可將心胺基酯及 鹵代苄基衍生物用作起始材料。此反應通常可如以下針對 3 -經取代化合物之反應圖B中所示呈現。 反應圖B : 3經取代阿那格雷之形成。
其中A為NH2或Br,且B為NH2或Br中的另一個。 可以上文反應圖A所示之合成類似的方式完成(R)_3_乙 基阿那格雷之形成。在此情況下,在親核取代步驟中,使 用具有與反應圖A中所用相反的立體化學之α_ _代酯,亦 即S-2-溴丁酸乙酯。此方法可普遍應用。 若不需要單一對映異構體,則在該合成之第一階段可應 用外消旋a-鹵代酯。 熟習此項技術者將瞭解參考上文及美國專利第4256748 號中彼等方法的變形、及替代方法,使用該等方法可獲得 由式(I)所定義之個別化合物。 熟習此項技術者亦將瞭解本發明之化合物亦可藉由調整 本文所述之方法及/或調整業内所知之方法來製備3.,例二 本文所述之技藝或使用標準教科書,例如"CGmprehensive 126987.doc -27- 200838537
Organic Transformations-A Guide to Functional Group Transformations",RC Larock,Wiley_VCH(1999或更新的 版本),"March’s Advanced Organic Chemistry-Reactions, Mechanisms and Structure'1 j MB Smith, J. March, Wiley,
(第 5版或更新版本),"Advanced Organic Chemistry, Part B,Reactions and Synthesis1’,FA Carey,RJ Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publications,(2001 或更新版 本)’ "Organic Synthesis-The Disconnection Approach,1,S Warren (Wiley),(1982 或更新版本),"Designing Organic
Syntheses”,s Warren (Wiley)(1983 或更新版本), Guidebook To Organic Synthesis”,RK Mackie 及 DM
Smith (L〇ngman)(1982或更新版本)等,且該等參考材料在 其中作為指南。 _ f此項技術者亦應明白可能需要保護敏感官能團並在 n3月化合物之合成過程中去保護。此可藉由習用方法達 成’例如由 TW Greene 與 PGM Wuts,John Wiley & Sons c (1999)於”pr〇tectiVe Groups in Organic Synthesis"及其 中參考文獻中所述。 & &醫藥應用之本發明化合物可以晶體或無定形產品 形式投與。其可藉由(例如)沉澱、結晶化、凍乾、喷霧乾 餘' 或蒸發乾燥以(例如)固體栓劑、粉劑、或膜劑形式獲 付°微:波或射頻乾燥法可用於此目的。 H 3月之化合物可單獨投與,或與一種或更多其他本發 g Kb合物組合投與或與一種或更多其他藥物組合投與。 126987.doc -28 - 200838537 一般而言,其將作為一與一種或更多醫藥上可接受之賦形 劑結合的調配物投與。醫藥上可接受之賦形劑包括以下— 種或更多:抗氧化劑、著色劑、矯味劑、防腐劑及遮味 劑0 適於遞送本發明化合物之醫藥組合物及用於製備其之方 法易於為熟習此項技術者所瞭解。該等組合物及用於製備
其之方法可在(例如)”Remington,s Pharmaceutical Sciences”’ 第 19版(_(^ PubUshing c〇mpany,1995)中找 到。錠劑調配物闡述於H. Lieberman及L. Lachman之
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets,第 1卷”,Marcel
Dekker ’ Ν·Υ· ’ Ν·Υ· ’ 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)中。 ^可用於該等化合物投與之方法包括由膠囊、巨丸劑、鍵 ^政^、愛形錠劑、咀嚼錠、多顆粒與奈米顆粒、凝膠 劑、固體溶液、膜劑、噴霧劑、或液體調配物之經口投 與。液體形式包括懸浮液、溶液及糖裝。該等調配物可作 為軟質或硬質膠囊内的填充物使用且通f包含—載劑(例 乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素、或適宜 :)及—或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉由 例如)裝於藥袋中之固體製備物再構成製備。 :物亦可局部投與至皮膚或黏膜,即經皮或穿過皮膚 齊^粉目的之典㈣配物包m容液、嘴霧 劑盘貼片:物、凝膠、水凝膠、乳液、乳霜、軟膏、膜 蜊,、貼片、及植入物。 該等化合物亦 可以非經腸方式投與 或藉由直接注射至 I26987.doc -29- 200838537 血流、肌肉或至内部器官中投與。 式包括靜脈内、動脈内、腹膜腔内 内、胸骨内、顱内、肌内及皮下投與。 之裝置包括針式(包括微型針)注射器、 注技術。 適用於非經腸投與之方 、鞘内、心室内、尿道 適用於非經腸投與 無針式注射器及輸
調配物可立即及/或以改良受控 配物包括包括改良釋放調配物, 放、及脈衝釋放。劑量 方式釋放。受控釋放調 包括延遲釋放、持續釋 通常,醫師會決定最適用於個體 於任一特定個體之特定劑量水平及 受試者之實際劑量。對 給藥次數可不同且應端
視各種因素而m括所用衫化合物之活性、彼化合 物之代謝穩定性及作用時間長度、年齡、體重、整體健康 狀況、性別、飲食、投與模式及時間、排泄速帛、藥物組 合物、《狀況的嚴重程度及接受治療之個體。 然而一般而言,適宜之劑量在約0,001至約50毫克/公斤 體重/天範^,在另—實施例中,在約0侧至約5毫克/ a斤體重/天範圍β,在另—實施例中,在約〜刪至約〇 $ 耄克/公斤體重/天範圍内且在又一實施例中在約0.001至約 • 1毫克/ Α斤體重/天範圍内。在又一實施例中,該等範圍 可為自、、勺0.1至約750宅克/公斤體重/天、介於ο」至⑼毫克/ 公斤/天之間且介於1至2〇毫克/公斤/天之間。 所述合意劑量可方便地以單一劑量或分開劑量以適當間 隔投與 例如每天一、二、二、 四或更多劑量。若經皮或 126987.doc •30- 200838537 以延長釋放形式投與化合物,則該等化合物可一天投與一 次劑量或更少。 該化合物可以單位劑型方便地投與;例如每單位劑型包 含0.1至50毫克、方便地0.1至5毫克、最方便地0.1至5毫克 活性成份。在再一實施例中,該化合物可方便地以單位劑 型投與,例如,每單位劑型包含10至1500毫克、20至1000 毫克、或50至700毫克活性成份。 本發明之化合物及其活性例示如下。 ® 實例1 阿那格雷與某些用作PDE III抑制劑及抗巨核細胞劑之經 3_烷基取代類似物IC5G數據之比較 下表展示針對阿那格雷與其類似物對巨核細胞生成(導 致血小板產生之過程)及PDE III(對其之抑制可導致不良心 血管反應)之影響來比較其活性。 阿那格雷與其類似物潛在治療作用及副作用之活體外評 應 價的比車交 化合物 抗巨核細胞 PDE III抑制作用 效益比 (血小板降低) (心血管效應) (治療作用比 活性之IC50 之 ic50 副作用) 阿那格雷 27 nM 32 nM *0.024:1 3-羥基阿那格雷 44 nM 0.7 nM 0.016:1 3,3二甲基阿那格雷 164 nM 166 nM 1: 1 3-螺環丙基阿那格雷 547 nM 797 nM 1.45: 1 126987.doc -31 - 200838537 . :物代謝動力學校正值,其基於在男性中全身性暴露於 口代謝物(3,基阿那格雷)較暴露於藥物自身高3倍。 使用已良好建立之巨核細胞生成模型實施阿那袼雷3 I取代類似物活體外抗巨核細胞活性(且因此可能的降血 • 小板能力)之評價(Cohen-Solal 等人,Thromb· Haemost. 1997,78:37-41 及 Cramer等人,Blood,1997,89:2336-46)。 ' 可容易地看出,使用阿那格雷時,效益比(治療作用比副 作用)明顯低於0.024:1(計及活體内主要暴露於作用於心臟 •的代謝物之後)。相反,3_螺環丙基阿那格雷與3,3-二甲基 阿那格雷二者在該等研究中皆展示相對較佳效益比。
126987.doc 32-
Claims (1)
- 200838537 十、申請專利範圍: 1. -種式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶合物其中:R R、尺及尺獨立地表示氫或用於阻止在取代位置 處之代謝反應的阻斷基團; 或/、中R與R、及/或…與以4連同其所連接之碳形成用 於直接或間接地阻止在3-位置之代謝反應的阻斷基團, 基團R1至R4中之其餘基團為氫; R為選自包括氟、氣、溴及蛾之群; R6為選自包括氟、氣、溴及碘之群; R7與R8獨立地選自包括以下之群·· H ;彘素;氰基; Cu院基、代烧基、Ci.6烷氧基、及Ci 6_代烷氧 基;及 R為氫、Cw烧基、或I族金屬離子; 前提條件始終是R1、R2、R3及R4不全為氫,或當…與 R2中之一為甲基且R3與R4為氫時,則R1與R2中另—個不 為氫。 2 ·如请求項1之化合物,其中R1與R2獨立地選自包括以下 之群:Η ;氰基;Cw烷基、SCi_6烷基、c2_6烯基、「 炔基、C3·8環烧基,其中該等烧基、稀基、炔基或環产 126987.doc 200838537 Μ視情況經1至5個獨立地選自包括以下 代:鹵素、羥基、氰基、硝基 *的基團取 eoom 、n c].4烷基磺醯基及 ,丨-6羥烷基,c!·6羧基烷基;及硫醚; 或R1與R2連同其所連接之碳形Μ"碳環 :經1至5個獨立地選自包括以下之群的基團取代乂 二:基、亂基、確基、cl-4函代燒基、c a coon ; ^或R與R連同其所連接的碳一起代表藉由雙鍵鍵結至 與其連接之環的0:2·6㈣或k絲,且其可視情況經i 至3個獨立地選自包括以下之群的基團取代:鹵素、羥 基、氰基、CN4鹵代烷基及COOH。 3.如請求項W2之化合物,其中R、R4獨立地選自包括以 下之群:Η ;氰基;Cl_6烧基、SCi 6燒基、&稀基、c2 6 块基、C3·8環烧基,#中該等烧基、缚基、炔基或環烧 基可視情況經丨至5個獨立地選自包括以下之群的基團取 代:_素、羥基、氰基、硝基、Cw烷基磺醯基及 COOH ; Cw羥烷基;Ci 6羧基烷基;及硫醚; 或R與R4連同其所連接之碳形成C3·8碳環,其可視情 況經1至5個獨立地選自包括以下之群的基團取代:鹵 素、羥基、氰基、硝基、Cw鹵代烷基、Ci4烷基磺醯基 及COOH ; 或^與汉4一起代表藉由雙鍵鍵結至與其連接之環的C26 稀基或C2·6炔基,且其可視情況經1至3個獨立地選自包 括以下之群的基團取代:鹵素、羥基、氰基、〇14_代 126987.doc 200838537 烷基及C〇〇H。 4·如請求項1或2之化合物,其中R3係η或CU6烷基。 5·如請求項1或2之化合物,其中R4係η或(^.6烷基。 6·如請求項1或2之化合物,其中R5係氯。 7·如請求項1或2之化合物,其中R6係氣。 8.如請求項1或2之化合物,其中R7係Η。 9·如請求項1或2之化合物,其中R8係Η。10.如請求項1或2之化合物,其中R9係η。 11 ·如請求項1或2之化合物,其中r9係甲基。 12.如請求項1或2之化合物,其中R9係鈉。 π.如請求項之化合物,其中化!係視情況經取代mew 烧基或C3_8環烷基。 14.如請求項之化合物,其中R2係視情況經取代的 烧基或C3-8環烷基。 15·如請求項}或2之化合物,其中Rl係甲基、環丙基、 或 CHF2 〇 K如請求項!或2之化合物,其中R2係甲基、環丙基、cF 或 chf2。 3 起形成視情況經 17·如請求項1或2之化合物,其中111與11: 取代的Cw環烷基。 18· —種醫藥組合物,其包括如請求項1至丨7中任一項戶 義之式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶合物所定 同醫藥上可接受之稀釋劑或載劑,其適用於經口、連 腸或局部投與。 工、砟趣 126987.doc 200838537 19. 義之式(I)化合物、或其醫藥上 包含前述任一者之醫藥組合 一種如請求項1或2中所定 可接受之鹽或溶合物、或 物’其可用作藥劑。 20. 一種如請求項1至17甲任〜 藥上可接受之鹽或溶合物用 用於治療選自以下之疾病: 栓形成性疾病。 項所定義式(I)化合物、或醫 於製備藥劑之用途,該藥劑 骨髓增生性疾病及全身性血 21一種如請求項1至17 姓牧 T任一項所定義式(I)化合物用於掣 備卜低血小板計數 1双 < 樂劑的用途。 126987.doc 200838537 七、 指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、 本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:126987.doc
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0623750.7A GB0623750D0 (en) | 2006-11-28 | 2006-11-28 | Substituted quinazolines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW200838537A true TW200838537A (en) | 2008-10-01 |
Family
ID=37671460
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW096145020A TW200838537A (en) | 2006-11-28 | 2007-11-27 | Substituted quinazolines |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2099802A2 (zh) |
JP (1) | JP2010511030A (zh) |
KR (1) | KR20090094268A (zh) |
CN (1) | CN101558071B (zh) |
AR (1) | AR064002A1 (zh) |
AU (1) | AU2007327047B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0719570A2 (zh) |
CA (1) | CA2670123A1 (zh) |
EA (1) | EA018259B1 (zh) |
GB (1) | GB0623750D0 (zh) |
IL (1) | IL198809A0 (zh) |
MX (1) | MX2009005579A (zh) |
TW (1) | TW200838537A (zh) |
WO (1) | WO2008065444A2 (zh) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8304420B2 (en) | 2006-11-28 | 2012-11-06 | Shire Llc | Substituted quinazolines for reducing platelet count |
GB0808944D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
GB2460915B (en) | 2008-06-16 | 2011-05-25 | Biovascular Inc | Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor |
GB0822970D0 (en) | 2008-12-17 | 2009-01-21 | Shire Llc | Process for the preparation of anagrelide and analogues |
GB201004495D0 (en) | 2010-03-18 | 2010-05-05 | Shire Llc | Subtituted quinazolines |
GB201017783D0 (en) | 2010-10-21 | 2010-12-01 | Shire Llc | Process for the preparation of anagrelide and analogues thereof |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL7807507A (nl) * | 1977-07-25 | 1979-01-29 | Hoffmann La Roche | Tricyclische verbindingen. |
CA1131631A (en) * | 1979-06-20 | 1982-09-14 | Madhukar S. Chodnekar | Quinazoline derivatives and pharmaceutical preparations |
ZA803535B (en) * | 1979-06-20 | 1981-06-24 | Hoffmann La Roche | Novel quinazoline derivatives and pharmaceutical preparations |
DK1589973T4 (da) * | 2003-01-23 | 2013-04-08 | Shire Biopharmaceuticals Holdings Ireland Ltd | Formulering og fremgangsmåder til behandling af thrombocytæmi |
US20060030574A1 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-09 | Shire Holdings Ag | Quinazoline derivatives useful for the treatment of peripheral arterial disease and as phosphodiesterase inhibitors |
US7700608B2 (en) * | 2004-08-04 | 2010-04-20 | Shire Holdings Ag | Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia |
-
2006
- 2006-11-28 GB GBGB0623750.7A patent/GB0623750D0/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-11-19 JP JP2009538792A patent/JP2010511030A/ja active Pending
- 2007-11-19 MX MX2009005579A patent/MX2009005579A/es unknown
- 2007-11-19 CA CA002670123A patent/CA2670123A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-19 EA EA200900740A patent/EA018259B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-11-19 WO PCT/GB2007/050697 patent/WO2008065444A2/en active Application Filing
- 2007-11-19 EP EP07824909A patent/EP2099802A2/en not_active Withdrawn
- 2007-11-19 BR BRPI0719570-2A patent/BRPI0719570A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-11-19 KR KR1020097011682A patent/KR20090094268A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-11-19 AU AU2007327047A patent/AU2007327047B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-19 CN CN2007800442429A patent/CN101558071B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-27 TW TW096145020A patent/TW200838537A/zh unknown
- 2007-11-28 AR ARP070105272A patent/AR064002A1/es unknown
-
2009
- 2009-05-19 IL IL198809A patent/IL198809A0/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BRPI0719570A2 (pt) | 2013-12-10 |
CN101558071A (zh) | 2009-10-14 |
CA2670123A1 (en) | 2008-06-05 |
WO2008065444A2 (en) | 2008-06-05 |
CN101558071B (zh) | 2013-04-24 |
IL198809A0 (en) | 2010-02-17 |
EP2099802A2 (en) | 2009-09-16 |
MX2009005579A (es) | 2009-08-12 |
AU2007327047B2 (en) | 2012-08-30 |
EA200900740A1 (ru) | 2010-02-26 |
GB0623750D0 (en) | 2007-01-10 |
WO2008065444B1 (en) | 2008-10-09 |
AU2007327047A1 (en) | 2008-06-05 |
WO2008065444A3 (en) | 2008-07-31 |
AR064002A1 (es) | 2009-03-04 |
EA018259B1 (ru) | 2013-06-28 |
JP2010511030A (ja) | 2010-04-08 |
KR20090094268A (ko) | 2009-09-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI710552B (zh) | 作為神經元組織胺受體-3拮抗劑之化合物及其用途 | |
JP2019112436A (ja) | ルキソリチニブの徐放性投薬形態 | |
ES2664810T3 (es) | Derivados de imidazopiridazina como moduladores de la actividad del receptor GABAA | |
TWI439464B (zh) | 二胺衍生物之製造方法 | |
TW201036972A (en) | Compounds and uses thereof | |
IL262708A (en) | Pretty metamorphous compounds of pyrazole for the treatment of diseases | |
EP2867209A1 (en) | Compounds and therapeutic uses thereof | |
TW200838537A (en) | Substituted quinazolines | |
JP2018531288A5 (zh) | ||
CN112703002A (zh) | 增加墨蝶呤血浆暴露的方法 | |
CN112654356A (zh) | 增加四氢生物蝶呤血浆暴露的组合物和方法 | |
JP2011520858A (ja) | 置換キナゾリン | |
US20110071173A1 (en) | Imidazoquinazoline derivatives as anagrelide analogues for the treatment of myeloprolific diseases and thrombotic diseases | |
MX2010012540A (es) | Derivados de imidazo[2,1-b]quinazolin-2-ona y su uso como agentes para inhibir la agregación plaquetaria. | |
JP2022538403A (ja) | がんの治療のためのegfr阻害剤 | |
US20110071171A1 (en) | 2h- pyrimido [2, 1-b] quinazolin-2-one derivatives and their use as platelet anti-aggregative agents | |
US20110065714A1 (en) | Substituted quinazolines | |
US20110130405A1 (en) | Substituted quinazolines as blood platelet lowering agents | |
US20110086851A1 (en) | Substituted quinazolines and their uses for myeoloprolific and thrombotic diseases | |
JP2011520865A (ja) | 置換キナゾリン | |
KR20110011667A (ko) | 치환된 퀴나졸린 | |
AU2017212452B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising quinoline derivative or salt thereof | |
US20110071172A1 (en) | Substituted quinazolines as blood platelet lowering agents | |
KR20170029513A (ko) | 후안부 질환의 예방 또는 치료제 |