KR20110011667A

KR20110011667A - 치환된 퀴나졸린

Info

Publication number: KR20110011667A
Application number: KR1020107027624A
Authority: KR
Inventors: 버나드 골딩; 리차드 프랭클린; 피터 시클라
Original assignee: 샤이어 엘엘씨
Priority date: 2008-06-02
Filing date: 2009-05-13
Publication date: 2011-02-08
Also published as: GB0810005D0; JP2011522022A; AU2009254988A1; US20110065735A1; BRPI0912092A2; CA2724376A1; WO2009147418A1; EP2303849A1; CN102076668A

Abstract

본 발명은 심혈관 부작용에 대한 감소된 잠재력을 가지며 환자의 수용상태가 개선되며 골수증식성 질환의 치료가 안전한 선택된 혈소판 강하제인 아나그레라이드의 치환된 유사체의 발견에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 치환기가 청구항 1에서 정의된 바와 같은 의미를 가지며 인간의 혈소판 강하제로서 유용성을 갖는 어떤 아미다조퀴나졸린 유도체에 관한 것이다:

본 발명의 화합물은 거대핵세포형성을 억제하여 혈소판의 형성을 억제하는 기능을 한다.

Description

치환된 퀴나졸린{SUBSTITUTED QUINAZOLINES}

본 발명은 골수증식성 질환(myeloprolific disease)의 치료시 환자의 수용상태 및 안전성을 향상시키는 것으로 인도되는 심혈관성 부작용에 대한 감소된 잠재성을 갖는 선택적 혈소판 강하제 아나그렐리드(anagrelide)의 치환된 유사체의 발견에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 인간의 혈소판 강하제로서 유용성을 갖는 특정 이미다조퀴나졸린 유도체의 프로드럭에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 거대핵세포형성을 억제하여 혈소판을 형성의 형성을 억제하는 기능을 한다.

아나그렐리드 하이드로클로라이드(Agrylin®, Xagrid®)는 인간의 혈소판 수를 선택적으로 감소시키고, 혈소판 수의 증가로 환자를 증가된 혈전증 위험에 처하게 할 수 있는 골수증식성 질환(MPD), 예를 들어 본태성 혈소판증가증(essential thrombocythemia, ET)의 치료시 그러한 목적으로 사용하는, 신규한 경구 투여용 이미다조퀴나졸린이다. 아나그렐리드인 6,7-디클로로-1,5-디하이드로이미다조[2,1-b]-퀴나졸린-2(3H)-온은 다음의 화학식에서 하이드로클로라이드 일수화물로서 보여진다:

아나그렐리드 히드로클로라이드의 제조는 U.S. 특허 Nos. 3,932,407; RE31,617 및 4,146,718을 참조로 한다.

아나그렐리드는 독특하며, 매우 선택적인 혈소판 강하제이다. 인간 거대핵세포형성(megakaryocytopoiesis)의 시험관내 연구는, 생체 내 이의 혈소판감소성 활성이 주로 거핵구 성숙에 대한 억제 효과로부터 기인한다는 것을 시사하였다. 아나그렐리드는 추정상 ~26 nM의 IC₅₀를 갖는 농도-의존적인 방식으로 TPO 유발 거대핵세포형성을 억제하며, 이는 아나그렐리드가 매우 강력한 제제임을 보여준다. 아나그렐리드는 에리스로포이에틴(erythropoietin) 또는 과립구-대식세포 집락-자극 인자에 의해 자극된 적혈구성 또는 골수단구성 분화에 영향을 미치지 않음으로써 거핵구 계통에 대한 이 화합물의 선택성을 입증하고 있다.

미국 및 유럽에서 이용가능한 상기 약물은 본태성 혈소판증가증(essential thrombocythemia)과 같은 골수증식성 질환의 치료에서 상당한 임상적 가치가 있는 것으로 입증되었다. 아나그렐리드는, 골수증식성 질환에 부수적인 혈소판증가증을 갖는 환자에서 생리학적 범위 가까이 또는 생리학적 범위 내로 혈소판 수를 감소시키고 유지하는데 효과적이고 선택적인 것으로 나타났다. 혈소판 수 ≤600×10⁹/L로 정의되는 반응 완료 시간은 4 내지 12주의 범위였다. 대부분의 환자에서, 혈소판 수는 1 내지 3 mg/일의 용량에서 감소되고 유지될 수 있다.

초기 지원자 실험에서, 두통 외에 가장 자주 보고된 역효과(AE)는 심계항진(palpitation), 체위성 현기증(postural dizziness) 및 구역(nausea)이었다. 환자 연구 동안, 가장 자주 보고된 약물-관련 AE는 두통, 심계항진, 부종/수액 정체, 구역/구토, 설사, 현기증 및 복통이었다. 이러한 효과는 모두 아마도 인간 포스포디에스터라아제 III(PDE III)에 대한 이의 억제 효과로부터 발생하는 아나그렐이드와 관련된 부수적인 심혈관성 약리학에서 기인하는 듯 하다. 아나그렐리드는 ~29 nM의 IC₅₀ 값을 갖는 강력한 PDE III 억제제이다(비교, 전형적인 PDE III 억제제인 밀리논(milrinone)의 IC₅₀ = 170-350 nM). 심근 PDE III의 억제는 수축항진(positive inotropy)(심장 수축력의 증가), 변시성(chronotropy) 증가(심박수의 증가), 및 말초 혈관확장을 유발한다. 이 억제의 상기 심혈관 소견은 전형적인 양성 변력작용제(inotrope), 밀리논 및 에녹시몬(enoximone)과 통상적으로 일치하며, 울혈성 심부전(congestive heart failure)의 단기 급성 치료에서 활용된다. 하지만, ET와 같은 이른바 침묵 질환(즉, 무증상)의 치료에서, 아나그렐리드와 관련된 심계항진 및 빈맥(tachycardia)의 심혈관성 부작용은 이의 유용성을 제한하며, 상당한 비율의 환자들 - 보고에 따르면 25 내지 50% - 이 장기 치료 동안에 약물을 견디지 못하고 있다.

아나그렐리드의 PDE III 억제 특성은 이의 혈소판을 강하하는 거핵구방지 효과와 상당히 구별된다. 사실상 연구들은 아나그렐리드 및 이의 주요 약리학적 활성 대사산물인 3-하이드록시아나그렐리드(3-OH 아나그렐리드 또는 3-HA, 이전에는 SPD604 또는 BCH24426으로 알려짐)에 대하여 PDE III 억제제로서의 효능과 거핵구방지 효과 사이에 상관관계가 없음을 보여왔다. 놀랍게도, 후자는 PDE III 억제제로서 아나그렐리드보다 40배 이상 강력한 것으로 밝혀졌다. 하지만, 거대핵세포형성의 억제(및 이에 따른 혈소판 강하 잠재성)와 관련하여 모 약물보다 강력하지는 않았다. 아나그렐리드의 활성 대사산물인 3-HA는 통상 노출이 2-3배 이상으로 모 약물의 양을 크게 초과하는 양으로 생체내에 존재한다. 따라서, 함축적으로 아마도 3-OH 아나그렐리드는 상기 약물의 약리학적 작용에 주요하게 기여할 것이다.

PDE III 억제와 관련된 원치않는 심혈관성 효과 이외에도, 그 결과에 따른 cAMP 증가는 항-응집성 효과를 야기할 수 있다. 초기에 이 특성은 보다 큰 혈전성 위험에 취약한 본태성 혈소판증가증 환자에게 이로운 것처럼 보일 수 있지만, 그러한 항-혈소판 효과는, 과다한 경우, 출혈성 결과를 가질 수 있고, 결국 바람직하지 않을 수 있다. 사실상, 아나그렐리드로 치료된 ET 환자들에서 가끔 관찰되는 출혈성 사건은, 3-OH 아나그렐리드가 주 원인이 되는 항-응집성 효과와 과도한 혈소판 감소의 조합에 기인하고, 흔히 부수적으로 투여되는 아스피린과의 상승 작용에 의해 악화된 것일 수 있다(일부 ET 환자에서, 아마도 3-OH 아나그렐리드의 혈장 농도가 혈소판 응집 억제에 대한 시험관내 IC₅₀ 값을 3배로 초과하는 것으로 나타났음).

아나그렐리드 치료와 연관된, PDE III가 매개된 심혈관성 부작용은 많은 환자들이 유일하게 유의한 대안적 치료요법, 즉 하이드록시우레아를 이용한 요법으로 전환되어야 한다는 것을 의미한다. 하지만, 이 약물은 리보뉴클레오사이드 디포스페이트 리덕타아제(RNP)를 억제하여 DNA 합성에 대해 심각한 효과를 초래하는, 간단한 화학적 항-대사산물이다. 리보뉴클레오사이드 디포스페이트 리덕타아제는 리보뉴클레오사이드가 DNA 합성 및 수선의 구성 요소(buliding block)인 데옥시리보뉴클레오사이드로 전환되는 것을 촉매한다. 리보뉴클레오사이드 디포스페이트 리덕타아제의 억제는 이의 혈소판 강하 작용뿐만 아니라 이 화합물의 세포감소(cytoreductive) 및 - 가장 중요하게는 - 돌연변이 작용을 설명한다. 따라서, 하이드록시우레아는 공식적으로 "추정되는 인간 발암물질"로 분류된다. 하이드록시우레아는 백혈병성 전환(leukemic transformation)을 유발하는 잠재성을 가지고 있을 뿐만 아니라, 치료하기 어려운 하지 궤양(leg ulcer)의 유발과 관련된다.

치료 방식에서 이러한 딜레마에 직면하게 되면, 혈소판증가증의 치료에서 거대핵세포형성에 대한 그 효과는 선택적이지만 부작용은 감소되거나 최소화된 새로운 제제가 확실히 필요하다. 아나그렐리드는 그 작용 기전에 상당한 선택성을 제공하는 반면, 이의 사용에 대한 제한은 이의 부수적인 약리학으로부터 발생하는 심혈관성 효과와 관련되고 대부분 아나그렐리드의 활성 대사산물인 3-하이드록시아나그렐리드가 원인이 되는 것이다.

아나그렐리드의 대사작용은 일반적으로 매우 신속하게 진행되어, 이상적이지 않은 약동학적 약물 프로파일을 야기한다. 아나그렐이드의 일반적인 반감기는 1.5 시간(대사산물의 경우 2.5시간)에 불과하여 잦은 약물 투여(하루당 최대 4회)를 필요케 한다. 이것은, 부작용 프로파일과 결합되어, 좋지 않은 환자의 수용상태를 초래할 수 있다. 더욱이, 아나그렐리드는 큰 일차 통과(first pass) 효과(>50%)를 겪어, 달성된 노출에서 상당한 개체간 변화 및 이에 따른 잠재적으로 가변적인 약물 반응을 초래한다. 또한, 약리학적 활성 대사 산물에 대한 노출은 환자마다 급격히 달라지는데, 왜냐하면 이의 형성이 CYPIA, 즉 발현이 담배 연기와 같은 유도 제제에 대한 노출에 상당히 의존하는 효소에 의존하기 때문이다. 종합적으로, 이는 아나그렐리드로 치료되고 있는 환자에서 세심한 용량 적정(dose titration)을 필요하게 할 수 있다.

US4256748호는 아나그렐리드와 유사한 구조를 가지며, PDE III 억제에 의해 매개되는 혈소판에 대한 항-응집성 효과로부터 야기되는 혈전증의 치료에 효과적인 것으로 언급되어 있는, 다수의 이미다조[2,1-b]퀴나졸린-2(3H)-온을 개시하고 있다. 하지만, 상기 내용은 일부 유사체와 관련될 수 있는 완전히 분리된 거핵구방지 잠재성(혈소판 수를 감소시킴)을 인식하지 못하고 있다.

이상적으로는, 거핵구방지 활성을 가지면서, 동시에 감소된 PDE III 억제 활성 및 이에 따른 원치않는 심혈관성 효과를 갖는 화합물이 필요하다.

본 발명의 목적은 종래 기술 분야의 화합물의 다양한 단점을 극복하거나 특성을 개선하는 것이다. 따라서, 본 발명의 목적은 거대핵세포형성의 조절이 효과적인 치료를 제공하는 질환의 치료에서 종래 기술 분야의 화합물에 비해 개선된 활성 및/또는 감소된 심혈관성 독성을 갖는 아나그렐리드 유도체를 제공하는 것이다. 본 발명의 화합물은 포스포디에스터라아제 III(PDE III)에 대하여 낮은 억제 활성을 나타내지만 놀랍게도 여전히 이의 거핵구방지 활성 특성 및 이에 따른 혈소판 강하 특성을 유지하기 때문에 특히 유익하다.

또한, 본 발명의 화합물은 환자의 수용상태를 돕고 치료 반응의 일관성을 보장하기 위해 개선된 약동학적 프로파일을 가지는 것이 바람직하다. 따라서, 또 다른 목적은 우수한 작용 시간, 즉 생체 내 긴 반감기를 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 나아가, 또 다른 목적은 비교적 편리한 합성 공정을 통해 이용가능한 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명과 관련하여 기술된 화합물은 상기 목적의 일부 또는 전부를 만족시킨다.

발명의 요약

본 발명은 3- 또는 5-위치에서 치환된 아나그렐리드 유도체의 프로드럭을 제공한다. 이러한 아나그렐리드 유도체에서, 심장작용성 3-하이드록시아나그렐리드의 유사체로의 대사작용은 직접적(3-치환) 또는 간접적(5-치환)으로 보호된다. 상기 프로드럭은 위장관으로부터 더 나은 흡수에 대한 잠재성을 제공하는 이의 폐환 유사체보다 시험관내(및 예상된 생체내 조건)에서 특히 더 가용성이다. 그러한 화합물은 pH 7 이상에서 자발적으로 그리고 완전하게 폐환되어 전신 순환에 대해 이러한 폐환된 거핵구방지(혈소판 강하)제를 전달하는 편리한 수단을 제공할 것이다. 아나그렐리드의 바람직한 대사 부위가 3-위치이기 때문에, 상기 화합물은 아마 개선된 약동학 프로파일을 나타내어 광범위한 범위의 환자가 효과적으로 치료될 수 있게 하는 환자의 수용상태 및 편의를 개선할 것이다. 5-치환된 유도체의 경우, '폐환' 아나그렐리드 유사체로 고리화될 때 부피가 큰 기가 작은 기보다 더욱 효과적인 것으로 예상된다. 따라서, 5-위치에 치환될 때, t-부틸과 같은 기 및 다른 부피가 큰 보호기가 가장 유용한 것으로 예상된다. 5-위치에 큰 기를 포함하는 치환체는 대사성 사이토크롬의 활성 부위에 의해 3-위치에 대한 접근을 입체적으로 방해하는 것으로 예상된다. 이는 심장작용성 대사산물인, 3-하이드록시아나그렐리드의 형성을 억제할 것이다.

본 발명의 폐환 화합물은 특히 유용한데, 왜냐하면 놀랍게도 이들이 아나그렐리드의 활성 대사산물인 3-하이드록시아나그렐리드보다 극적으로 낮은 PDE III 억제 활성(및 이로 인한 낮은 심장작용성 잠재성)을 갖고, 또한 놀랍게도 거핵구방지 활성을 유지하기 때문이다. 사실상, 이러한 화합물은 아나그렐리드 그 자체보다 더욱 더 유리한 치료 지수를 갖는다.

본 발명의 하나의 측면에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹ 및 R² 중 하나는 R^a이고, 다른 것은 수소 또는 R^a이고; 또는

R¹ 및 R² 는, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께, 3-위치에서 대사반응을 방지하는 기능을 하는 차단기를 형성하고; 여기서 상기 차단기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^b로 치환된 C₃ _-8 시클로알킬기; 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^b로 치환된 C_2-6 알케닐기; 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고;

R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 각각은 수소, R^f 및 R^g로부터 독립적으로 선택되고;

R⁹는 수소, C₁ _-6 알킬 또는 I족 또는 II족 금속 이온이고;

R¹⁰은 수소; C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐 및 C₃ _-8 시클로알킬을 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 기 각각은 할로, 히드록실, 시아노, 니트로, C₁ _-4 알킬설포닐 및 COOH를 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의 치환될 수 있고; 또는 R¹⁰은 약제학적으로 허용가능한 양이온이고;

X는 O 또는 S이고;

R^a는 -C(O)R^c, -C(O)OR^c, -OC(O)R^c, -N(R^c)R^d, -C(O)N(R^c)R^d, -N(R^c)C(O)R^d, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^b로 치환된 C₁ _-6 알킬; 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^b로 치환된 C₂ _-6 알케닐; 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^b로 치환된 카보시클릴; 및 임의 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;

R^b는 -N(R^c)R^d, -C(O)N(R^c)R^d, 카보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 카보시클릴 및 헤테로시클릴 기 각각은 할로, 시아노, 아미노, 히드록시, 니트로, C₁ _-6 알킬 및 C₁ _-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환되고;

R^c 및 R^d 각각은 독립적으로 수소 또는 R^e이고;

R^e는 C₁ _-6 알킬 및 C₂ _-6 알케닐로부터 선택되고, 이들은 할로, 시아노, 아미노, 히드록시, 니트로, C₁ _-6 알킬 및 C₁ _-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환되고;

R^f는 C₁ _-6 알킬 및 C₂ _-6 알케닐로부터 선택되고, 이들은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^g로 임의 치환되고;

R^g는 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, -OR^c, -C(O)R^c, -C(O)OR^c, -OC(O)R^c, -S(O)_lR^c, -N(R^c)R^d, -C(O)N(R^c)R^d, -N(R^c)C(O)R^d, -S(O)_lN(R^c)R^d 및 -N(R^c)S(O)_lR^d로부터 선택되고;

l은 0, 1 또는 2이다.

구체예에서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:

상기 화학식에 대해, R^a 는 예를 들어 -C(O)R^c, -C(O)OR^c, -OC(O)R^c, -N(R^c)R^d, -C(O)N(R^c)R^d, -N(R^c)C(O)R^d, 1, 2 또는 3개의 R^b로 치환된 C₁ _-6 알킬; 1, 2 또는 3개의 R^b로 치환된 C₂ _-6 알케닐; 1, 2 또는 3개의 R^b로 치환된 카보시클릴; 및 임의 치환된 헤테로시클릴로부터 선택될 수 있고; 여기서 R^b는 -NH₂, -C(O)NH₂, 및 할로, 시아노, 아미노, 히드록시, 니트로, C₁ _-6 알킬 및 C₁ _-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된 아릴로부터 선택되고; 여기서, R^c 및 R^d 각각은 수소 및 C₁ _-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. R^a가 치환된 카보시클릴인 경우, 상기 카보시클릴기는 예를 들어 치환된 아릴기, 예를 들어 치환된 페닐기일 수 있다. R^a가 임의 치환된 헤테로시클릭기인 경우, 상기 헤테로시클릭기는 예를 들어 피리디닐, 티오페닐, 푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 옥세타닐로부터 선택될 수 있고, 이들 중 어떤 것은 예를 들어 할로, 시아노, 아미노, 히드록시, 니트로, C₁ _-6 알킬 및 C₁ _-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된다. 구체예에서, R^a는 -C(O)OH, -C(O)NH₂ 및 NH₂로부터 선택된다.

구체예에서, 상기 화합물은 하기 화학식들 중의 하나, 또는 각 경우에, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:

상기 화학식 각각에 대해, 각 R^a 는 예를 들어 -C(O)R^c, -C(O)OR^c, -OC(O)R^c, -N(R^c)R^d, -C(O)N(R^c)R^d, -N(R^c)C(O)R^d, 1, 2 또는 3개의 R^b로 치환된 C₁ _-6 알킬; 1, 2 또는 3개의 R^b로 치환된 C₂ _-6 알케닐; 1, 2 또는 3개의 R^b로 치환된 카보시클릴; 및 임의 치환된 헤테로시클릴로부터 선택될 수 있고; 여기서 R^b는 -NH₂, -C(O)NH₂, 및 할로, 시아노, 아미노, 히드록시, 니트로, C₁ _-6 알킬 및 C₁ _-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된 아릴로부터 선택되고; 여기서, R^c 및 R^d 각각은 수소 및 C₁ _-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. R^a가 치환된 카보시클릴인 경우, 상기 카보시클릴기는 예를 들어 치환된 아릴기, 예를 들어 치환된 페닐기일 수 있다. R^a가 임의 치환된 헤테로시클릭기인 경우, 상기 헤테로시클릭기는 예를 들어 피리디닐, 티오페닐, 푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 옥세타닐로부터 선택될 수 있고, 이들 중 어떤 것은 예를 들어 할로, 시아노, 아미노, 히드록시, 니트로, C₁ _-6 알킬 및 C₁ _-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된다. 구체예에서, R^a는 -C(O)OH, -C(O)NH₂ 및 NH₂로부터 선택된다.

상기 화학식 각각에 대해, 각 R^a 는 예를 들어 -C(O)R^c, -C(O)OR^c, -OC(O)R^c, -N(R^c)R^d, -C(O)N(R^c)R^d, -N(R^c)C(O)R^d, 1, 2 또는 3개의 R^b로 치환된 C₁ _-6 알킬; 1, 2 또는 3개의 R^b로 치환된 C₂ _-6 알케닐; 1, 2 또는 3개의 R^b로 치환된 카보시클릴; 및 임의 치환된 헤테로시클릴로부터 선택될 수 있고; 여기서 R^b는 -NH₂, -C(O)NH₂, 및 할로, 시아노, 아미노, 히드록시, 니트로, C₁ _-6 알킬 및 C₁ _-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된 아릴로부터 선택되고; 여기서, R^c 및 R^d 각각은 수소 및 C₁ _-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. R^a가 치환된 카보시클릴인 경우, 상기 카보시클릴기는 예를 들어 치환된 아릴기, 예를 들어 치환된 페닐기일 수 있다. R^a가 임의 치환된 헤테로시클릭기인 경우, 상기 헤테로시클릭기는 예를 들어 피리디닐, 티오페닐, 푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 옥세타닐로부터 선택될 수 있고, 이들 중 어떤 것은 예를 들어 할로, 시아노, 아미노, 히드록시, 니트로, C_1-6 알킬 및 C₁ _-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된다. 구체예에서, R^a는 -C(O)OH, -C(O)NH₂ 및 NH₂로부터 선택된다.

상기 식에서, R¹ 및 R²는, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께, 화학식 I에서 정의된 차단기를 형성한다.

상기 화학식에 대해, 차단기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^b로 치환된 C₃ _-8 시클로알킬기; 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^b로 치환된 C₂ _-6 알케닐기; 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기일 수 있다. 치환된 C₃ _-8 시클로알킬기는 예를 들어, 치환된 시클로프로필일 수 있다. 치환된 C₂ _-6 알케닐기는 예를 들어, 치환된 에테닐일 수 있다. 예시적인 헤테로시클릭기는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 옥세타닐을 포함하고, 이들 중 어떤 것은 할로, 시아노, 아미노, 히드록시, 니트로, C₁ _-6 알킬 및 C₁ _-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된다. 구체예에서, R^b는 -NH₂, -C(O)NH₂ 및 아릴로부터 선택되고, 이는 할로, 시아노, 아미노, 히드록시, 니트로, C₁ _-6 알킬 및 C₁ _-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된다.

상기 화학식 각각에 대해, 차단기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^b로 치환된 C₃ _-8 시클로알킬기; 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^b로 치환된 C₂ _-6 알케닐기; 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기일 수 있다. 치환된 C₃ _-8 시클로알킬기는 예를 들어, 치환된 시클로프로필일 수 있다. 치환된 C₂ _-6 알케닐기는 예를 들어, 치환된 에테닐일 수 있다. 예시적인 헤테로시클릭기는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 옥세타닐을 포함하고, 이들 중 어떤 것은 할로, 시아노, 아미노, 히드록시, 니트로, C₁ _-6 알킬 및 C₁ _-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된다. 구체예에서, R^b는 -NH₂, -C(O)NH₂ 및 아릴로부터 선택되고, 이는 할로, 시아노, 아미노, 히드록시, 니트로, C₁ _-6 알킬 및 C₁ _-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된다.

구체예에서, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 각각은 H, R^f 및 R^g로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R^f는 1, 2 또는 3개의 R^g로 임의 치환된 C₁ _-4 알킬이고; R^g는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, -OR^c, -C(O)R^c, -C(O)OR^c, -OC(O)R^c, -S(O)_lR^c 및 -N(R^c)R^d로부터 선택되고; 여기서 R^c 및 R^d 각각은 독립적으로 수소 또는 C₁ _-4 알킬이고, 이는 할로, 시아노, 아미노, 히드록시, 니트로 및 C₁ _-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된다.

구체예에서, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 각각은 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 시아노, 니트로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실산, 아미노메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 디할로메틸 및 메틸설포닐로부터 독립적으로 선택된다.

구체예에서, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 각각은 H, 할로, 시아노, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 알콕시, 및 C₁ _-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된다.

구체예에서:

R⁵ 및 R⁶ 각각은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로부터 독립적으로 선택되고;

R⁷ 및 R⁸ 는 H, 할로, 시아노, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 알콕시, 및 C₁ _-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된다.

구체예에서, R⁵는 바람직하게는 클로로이다.

구체예에서, R⁶는 바람직하게는 클로로이다.

구체예에서, R⁷는 H이다.

구체예에서, R⁸는 H이다.

구체예에서, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 각각은 H이다.

구체예에서, R⁵, R⁷ 및 R⁸ 각각은 H이고; R⁶는 메톡시이다.

구체예에서, R⁵, R⁷ 및 R⁸ 각각은 H이고; R⁶는 히드록시이다.

구체예에서, R⁵, R⁷ 및 R⁸ 각각은 H이고; R⁶는 클로로이다.

구체예에서, R⁹는 H이다. 또 다른 구체예에서, R⁹는 수소, C₁ _-6 알킬 또는 I족 금속 이온이다. 대안적인 구체예에서, R⁹는 C₁ _-6 알킬이고, 이 경우에, PDE III 억제 활성은 효과적으로 제거된다. Me는 특히 바람직한 알킬 치환기를 나타낸다. 다른 대안적인 구체예에서, R⁹는 I족 금속 이온이고, 이 경우에, 화합물은 상당히 개선된 수용해도를 보여준다. 나트륨은 특히 바람직한 I족 금속을 나타낸다.

구체예에서, R¹⁰은 H, 또는 임의 치환된 C₁ _-6 알킬이다. 가장 바람직하게는, R¹⁰은 C₁ _-6 알킬이다. 대안적인 구체예에서, R¹⁰은 Na 또는 K이고, Na가 바람직하다.

본 발명은 또한 그와 같은 화합물의 분해된 광학 이성질체와 거울상이성질체 모두에 관한 것이다.

인간에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관해서 제공된다:

경구, 비경구 또는 국소 투여에 적합할 수 있으며, 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물;

의약으로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 상기한 것 중 임의의 것을 함유하는 약제학적 조성물;

골수증식성 질환 및/또는 전신 혈전성 질환(generalised thrombotic disease)으로부터 선택된 질환의 치료용 의약의 제조에서의, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도; 및

유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로, 또는 상기한 것 중 임의의 것을 함유하는 약제학적 조성물로 인간을 치료하는 것을 포함하는, 인간의 골수증식성 질환 및/또는 전신 혈전성 질환으로부터 선택된 질환의 치료 방법.

본 발명은 또한 특발성 혈소판증가증 또는 높은 혈소판 수를 갖는 환자의 치료 방법을 포함하고, 이 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 구체예는 환자 내의 혈소판 수를 감소시키는 방법을 포함하고, 이 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 상기에 열거된 방법을 위한 본 발명의 화합물을 제공하는 것을 포함하고, 여기서, 심장독성은 아나그렐리드를 사용하는 것에 비해 감소된다.

따라서, 본 발명은 또한 골수증식성 질환의 치료용 의약의 제조에서의, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 포함한다.

따라서, 본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로, 또는 상기한 것 중 임의의 것을 함유하는 약제학적 조성물로 인간을 치료하는 것을 포함하는, 골수증식성 질환의 치료 방법으로 확대된다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 확립된 혈소판 강하제 아나그렐리드의 치환된 유사체의 새로운 프로드럭에 관한 것이다. 이러한 화합물은 pH 7 이상에서 자발적으로 폐환되어, 아나그렐리드의 거핵구형성방지 특성(이로 인한 혈소판 강하 활성)은 유지하지만 PDEIII 억제 특성이 감소되어 원치않는 심혈관성 및 항-응집성 부작용에 대한 잠재성을 낮추는, 3- 또는 5-치환된 아나그렐리드를 생성한다.

아나그렐리드 분자의 3-위치에서의 적절한 치환은 주된 대사작용 부위를 효과적으로 보호하여, 매우 강력한 PDEIII 억제제인 3-OH 아나그렐리드가 형성되지 못하게 한다. 5-치환된 유사체는 상기 바람직한 3-위치에서의 대사작용을 간접적으로 입체적으로 방해하는 잠재성을 가지고 있다. 아나그렐리드 분자 내의 3-위치가 약물 제거율(clearance)의 주요 기전인 주된 대사 부위인 것으로 알려져 있기 때문에, 이러한 아나그렐리드의 3- 또는 5-치환된 유사체는 또한 개선된 약동학적 특성에 대한 잠재성도 가지고 있다.

이러한 3- 또는 5-치환된 유사체의 대응하는 "개환" 프로드럭의 용도는 개선된 용출속도 및 수용해도의 부가가치를 제공하여, 보다 쉬운 형성을 가능케 한다. 예를 들어, pH 7에서 아나그렐리드의 수용해도는 < 10 ug/ml이다. 에틸-5,6-디클로로-3,4-디하이드로-2-(1H)-이미노퀴나졸린-3-아세테이트 HBr - 비치환이지만 이러한 개환 프로드럭의 대표적인 예 - 의 경우, 용해도는 증류수에서 ~ 5.5mg/ml이다.

상기 프로드럭은 아마도 혈장 내에서 매우 신속하고 완전하게 폐환 3-알킬아나그렐리드(anagrelide) 유사체로 고리화될 것이다. 예를 들어, 에틸-5,6-디클로로-3,4-디하이드로-2-(1H)-이미노퀴나졸린-3-아세테이트 HBr - 비치환이지만 이러한 개환 프로드럭의 대표적인 예 - 의 아나그렐리드로의 신속하고 정량적인 전환은 LC/MS-MS 분석 기술을 이용하여 인간 혈장에서 입증되었다. 인간 혈장에 아나그렐리드 프로드럭(최종 농도 100 ng/mL)가 첨가되었다. 혼합 직후, 그리고 15분, 30분, 45분 및 60분 후에, 아나그렐리드 프로드럭 및 아나그렐리드에 대하여 샘플을 분석하였다. 심지어 첫 측정 시점에 프로드럭이 발견되지 않을 수 있는데, 이는 아나그렐리드 자체로의 신속하고 완전한 변환을 입증하는 것이다. 도 1은 실온에서 1시간 이상 배양된 인간 혈장 샘플에서 관찰된 아나그렐리드 프로드럭, 에틸-5,6-디클로로-3,4-디하이드로-2-(1H)-이미노퀴나졸린-3 아세테이트 및 아나그렐리드의 수준을 나타낸다.

이러한 개환 유사체의 흡수시 개선된 수용해도의 잠재적 이득은 개에서의 비교 생체이용률 연구에서 제시되었다. 모델 화합물로서 비치환된 에틸-5,6-디클로로-3,4-디하이드로-2-(1H)-이미노퀴나졸린-3-아세테이트 HBr을 사용하여, 동몰(equimolar) 투여량(각각 7.7 & 6.1mg/kg)의 이 화합물 또는 아나그렐리드 자체로서 제공될 때, 아나그렐리드의 전신 생체이용률을 비교하였다. 프로드럭에 대한 약동학 매개변수의 조사 결과, 약물 자체가 투여될 때보다 아나그렐리드의 경우 약 17배 높은 C_max, 및 평균 16배 높은 AUC를 나타내었다.

이 결과는, 대안적인 설명의 대사작용에서 현저한 변화에 대한 증거가 거의 없었기 때문에, 이 투여량(6.1mg/kg, 임상학적 투여량의 200배 초과)에서의 아나그렐리드의 고유의 흡수가 매우 좋지않았다는 것(<6.25 %)을 의미하였다. 아나그렐리드 후 대사산물 대 약물 노출비는 프로드럭 후 0.9와 비교하였을 때 1.5였다.

이 연구(하기 표 참조)는 또한 프로드럭 후 C_max 및 AUC에서의 변동이 상당히 적다는 것을 보여주었다. 예를 들어, 프로드럭 후 아나그렐리드에 대한 C_max는 아나그렐리드 자체 후 9.5 내지 44.3 ngmL^-1(RSD 62.5%)과 비교하였을 때 170 - 418 ngmL^-1 범위(상대 표준편차(RSD) 26%)였다. 유사하게, 프로드럭 후 아나그렐리드에 대한 AUC는 아나그렐리드 자체 후 21.6 내지 188 ng.hmL^-1(RSD 71%)과 비교하였을 때 367 내지 1470 ng.hmL^-1(RSD 34%)였다. 더 적은 변동은 보다 효과적인 흡수와 일치하였다. 이 연구는 흡수를 개선시키는 개환 프로드럭의 잠재적 이득을 보여주었다.

아나그렐리드 자체보다 낮은 치료 효능(하지만, 고유 활성은 아님)을 갖는 상기 3- 또는 5-치환된 아나그렐리드 유사체의 경우, 잠재적으로 더 높은 절대 투여량을 필요로 할 수 있어, 흡수에 대한 문제점을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 3,3-디메틸 아나그렐리드(거핵구형성방지성 IC₅₀ ~160 nM; 비교, 아나그렐리드의 경우 27 nM)는 아나그렐리드의 현행 임상학적 투여량의 6배로 제공되는 것이 필요할 수 있다. 이러한 상황에서, 흡수율은 완전하지 못할 수 있어서, 프로드럭은 위장관으로부터의 효율적인 흡수를 보장하는 것이 필요할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다고 이해되어야 하며, 따라서 본 발명의 화합물은 둘 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있다.

한 가지 유형의 이성(isomerism)을 나타내는 화합물을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 같은 모든 입체이성질체, 모든 기하학적 이성질체 및 호변체 형태, 및 이의 하나 이상의 혼합물이 본 발명의 범주에 포함된다.

기하학적 이성질체는 당업자에게 알려진 통상의 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별결정에 의해 분리될 수 있다.

입체이성질체는 당업자에게 알려진 통상의 기술에 의해 분리될 수 있다 - 예를 들어, E L Eliel에 의한 "Stereochemistry of Organic Compounds" (Wiley, New York, 1994) 참조.

화학식 I의 화합물은 US 4256748호 및 US 6388073호에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 이러한 각각의 문헌에 사용된 합성 과정의 내용은 구체적으로 본 내용에 통합된 것으로 특히 의도되고 본 발명의 내용 중 일부를 형성한다. 상기 내용 전부가 간결함을 위해 본 명세서에 제공되어 있지는 않지만, 숙련자라면 이들 문헌에 명확히 접근할 수 있다.

당업자는 현재 바람직한 표적으로 밝혀져 있는 화학식 (I)로 정의된 개별 화합물을 얻을 수 있는 US 4256748호에 언급된 과정의 변형 및 대안을 알고 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 상기 과정이 신규 중간체를 생산하고/하거나 신규 과정 특징을 사용하는 범위까지 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 추가로 포함한다.

예시를 통해, 그리고 제한없이, 본 발명의 화합물은 상업적으로 이용가능한 화합물을 사용하여, 하기의 반응식(여기서 R은, 예를 들어, 에틸 또는 다른 알킬임)에 따라 수득될 수 있다:

또한 당업자라면, 본 발명의 화합물이 본 명세서에 기술된 방법의 개조 및/또는 본 기술분야, 예를 들어 명세서에 기술된 분야에 알려진 방법의 개조에 의하거나, 표준 교과서, 예를 들어, "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH (1999년 또는 최신판), "March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure", MB Smith, J. March, Wiley, (제5판 또는 최신판) "Advanced Organic Chemistry, Part B, Reactions and Synthesis", FA Carey, RJ Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publications, (2001년 또는 최신판), "Organic Synthesis - The Disconnection Approach", S Warren (Wiley), (1982년 또는 최신판), "Designing Organic Syntheses", S Warren (Wiley), (1983년 또는 최신판), "Guidebook To Organic Synthesis", RK Mackie and DM Smith (Longman) (1982년 또는 최신판) 등, 및 안내서로서의 내부 참고문헌을 이용하여 제조될 수 있음이 인식될 것이다.

또한 민감한 작용기가 본 발명의 화합물의 합성 중에 보호 및 탈보호되는 것이 필요할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 이는, 예를 들어, "Protective Groups in Organic Synthesis", TW Greene and PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999) 및 그 내부 참고문헌에 기술된 바와 같은 통상적인 방법에 의해 달성될 수 있다.

정의:

할로란 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도로부터 선택된 기를 의미한다.

기 또는 기의 일부로서 본 명세서에 사용된 용어 "알킬"이란 특정 수의 탄소원자를 함유하는 곧은 또는 곁가지의 탄화수소 사슬을 의미한다. 예를 들어, C_1-10알킬이란 적어도 1개 및 많아야 10개의 탄소원자를 함유하는 곧은 또는 곁가지의 알킬을 의미한다. 본 명세서에 사용된 "알킬"의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 이소부틸, 이소프로필, t-부틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 포함한다. C₁ _-4 알킬기는 하나의 구체예에서, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "시클로알킬"이란 예를 들어, 비제한적으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸과 같은 3 내지 8개의 탄소원자의 비(non)방향족 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미한다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "스피로시클릭"이란 하나의 탄소원자에서 제2 고리계에 연결된 고리계를 의미한다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"란 산소 및 특정 수의 탄소원자를 함유하는 곧은 또는 곁가지의 탄화수소 사슬 기를 의미한다. 예를 들어, C₁ _-6알콕시란 적어도 1개 및 많아야 6 탄소원자를 함유하는 곧은 또는 곁가지의 알콕시를 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "알콕시"의 예는 비제한적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 프로프-2-옥시, 부톡시, 부트-2-옥시, 2-메틸프로프-1-옥시, 2-메틸프로프-2-옥시, 펜톡시 및 헥실록시을 포함한다. C₁ _-4알콕시기는 하나의 구체예에서, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 프로프-2-옥시, 부톡시, 부트-2-옥시 또는 2-메틸프로프-2-옥시이다.

기로서 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "히드록시알킬"이란 특정 수의 탄소원자를 함유하는 곧은 또는 곁가지의 탄화수소 사슬을 의미하고, 그 사슬은 1 내지 3개의 히드록실기로 치환된다. 예를 들어, C₁ _-4히드록시알킬이란 1 내지 4개의 탄소원자 및 적어도 하나의 히드록실기를 함유하는 곧은 또는 곁가지의 알킬 사슬을 의미하고; 그와 같은 기의 예는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시이소프로필, 히드록시부틸 등을 포함한다.

기 또는 기의 일부로서 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"이란 특정 수의 탄소원자 및 적어도 하나의 이중결합을 함유하는 곧은 또는 곁가지의 탄화수소 사슬을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C₂ _-6알케닐"이란 적어도 2개 및 많아야 6개의 탄소원자 및 적어도 하나의 이중결합을 함유하는 곧은 또는 곁가지의 알케닐을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "알케닐"의 예는 비제한적으로 에테닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, 3-헥세닐 및 1,1-디메틸부트-2-에닐을 포함한다. 형태 -O-C₂ _-6알케닐의 기에서, 이중결합은 바람직하게는 산소에 인접하지 않는다는 것을 인식할 것이다.

기 또는 기의 일부로서 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알키닐"이란 특정 수의 탄소원자 및 적어도 하나의 삼중결합을 함유하는 곧은 또는 곁가지의 탄화수소 사슬을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C₂ _-6알키닐"이란 적어도 2개 및 많아야 6개의 탄소원자 및 적어도 하나의 삼중결합을 함유하는 곧은 또는 곁가지의 알키닐을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "알키닐"의 예는 비제한적으로 에티닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 3-메틸-2-부티닐, 3-메틸부트-2-이닐, 3-헥시닐 및 1,1-디메틸부트-2-이닐을 포함한다. 형태 -O-C₂ _-6알키닐의 기에서, 삼중결합은 바람직하게는 산소에 인접하지 않는다는 것을 인식할 것이다. 용어 "할로"란 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐을 의미한다.

용어 "설파이드"란 R_aR-S-R_b의 라디칼을 의미하고, 여기서 황 원자는2개의 탄화수소 사슬에 공유결합하고, R_a 및 R_b 는 2개의 탄화수소 사슬이고 예를 들어, 비제한적으로, 상기에서 논의한 어떤 것일 수 있다.

본 발명의 화합물, 즉 화학식 (I)의 화합물은, 고리화될 때, 인간에서 거핵구형성방지 활성을 보유할 수 있다. 그러한 활성은 잘 확립된 모델을 이용하여 평가할 수 있다. 아나그렐리드 프로드럭의 시험관내 거핵구형성방지 활성 - 및 이에 따른 잠재적 혈소판 강하 능력 - 은 거대핵세포형성(megakaryocytopoiesis) 모델을 이용하여 결정될 수 있다(Cohen-Solal et al ., Thromb. Haemost. 1997, 78:37-41 and Cramer et al ., Blood, 1997, 89:2336-46). 이는 궁극적으로 혈소판을 생성하는 거대핵세포로의 인간 CD34⁺ 줄기 세포의 분화를 조사하는 것을 수반한다.

본 발명의 화합물은 골수증식성 질환의 치료에 특히 유용할 수 있다. 상기 화합물은 또한 전신 혈전성 질환의 치료에서 유용성을 찾을 수 있다.

치료에 대한 언급은 병태의 확립된 증상의 완화 및/또는 치유뿐만 아니라 예방을 포함하는 것으로 인식되어야 한다. 상태, 질환 또는 병태를 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 상태, 질환 또는 병태로 고통받거나 이에 걸리기 쉽지만 상태, 질환 또는 병태의 임상학적 또는 준임상학적 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않는 인간에서 발전하는 상태, 질환 또는 병태의 임상학적 증상의 출현을 예방하거나 지연시키는 것, (2) 상태, 질환 또는 병태를 억제하는 것, 즉, 질병의 발전 또는 이의 재발(유지 치료의 경우) 또는 이의 적어도 하나의 임상학적 또는 준임상학적 증상을 정지, 감소 또는 지연시키는 것, 또는 (3) 질병을 완화 또는 약화시키는 것, 즉 상태, 질환 또는 병태 또는 적어도 하나의 그 임상학적 또는 준임상학적 증상의 퇴보를 야기하는 것을 포함한다.

본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 골수증식성 질환은 본태성 혈소판증가증, 적혈구증가증(polycythema vera), 만성 특발성 골수섬유증(chronic idiopathic myelofibrosis), 잔류성 혈소판증가증(residual thrombocytosis)을 갖는 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukaemia), 수술 중 또는 수술 후 혈전 형성의 위험성을 최소화기 위한 즉각적인 또는 수술 후 예방적 수단으로서의, 수술 과정에 바로 선행하는 반응성 혈소판증가증을 포함한다.

본 발명이 화합물로 치료할 수 있는 혈전성 심혈관성 질환(TCVD) (즉, 전신 혈전성 위험이 증가된 환자)은 심근경색(심장마비) 혈전성 뇌졸중, 관상동맥 스텐트 삽입술(coronary stent placement)을 받은 환자를 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 최근 MI, 최근 뇌졸중 또는 확립된 말초동맥 질환, 급성 관상동맥 증후군(불안정한 협심증/비-큐파(non-Q wave) MI), 심혈관성 사망, MI, 뇌졸중 및 난치성 허혈과 같은 죽상혈전성 사건의 감소로 나타낸 데에서 유용성을 찾을 수 있다.

약제학적 용도를 위해 의도된 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비정질 제품으로 투여될 수 있다. 이들은, 침전, 결정화, 동결 건조, 또는 분무 건조, 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해, 예를 들어, 고체 플러그(solid plug), 분말, 또는 필름으로 수득될 수 있다. 이 목적을 위하여 마이크로파 또는 고주파(radio frequency) 건조가 사용될 수 있다.

이들은 단독으로 또는 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물과 조합되어 또는 하나 이상의 다른 약물과 조합되어 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제형으로 투여될 것이다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는 하나 이상의 항산화제, 착색제, 향미제, 보존제 및 미각 마스킹제(taste-masking agent)를 포함한다.

본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약제학적 조성물 및 이의 제조방법은 당업자에게 매우 명확할 것이다. 그러한 조성물 및 이의 제조방법은, 예를 들어, "Remington's Pharmaceutical Sciences", 제19판 (Mack Publishing Company, 1995)에서 찾을 수 있다. 정제 제형은 "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)에 논의되어 있다.

상기 화합물이 투여될 수 있는 방법은 캡슐, 볼루스(bolus), 정제, 분말, 로젠지(lozenge), 츄(chews), 멀티 및 나노입자, 젤, 고체 용액, 필름, 스프레이, 또는 액체 제형을 포함한다. 액체 형태는 현탁액, 용액 및 시럽을 포함한다. 그러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐에 충전제로 사용될 수 있고, 통상적으로 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로오스, 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 액체 제형은 또한, 예를 들어, 사셋(sachet)으로부터 고체 조제물을 재구성함으로써 제조될 수 있다.

상기 화합물은 또한 국소적으로 피부 또는 점막으로, 즉 피부로 또는 경피로 투여될 수 있다. 이 목적을 위한 전형적인 제형은 푸어-온(pour-on) 용액, 스프레이, 분말 제형, 젤, 하이드로젤, 로션, 크림, 연고, 필름과 패치 및 이식재를 포함한다.

상기 화합물은 또한 비경구로, 또는 혈류, 근육 또는 내부 장기 내로 직접 주사하여 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 수강내(intrathecal), 심실내, 요도내(intraurethral), 흉골내(intrasternal), 두개내(intracranial), 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘(미세바늘 포함) 주사기, 바늘이 없는 주사기 및 주입 기술을 포함한다.

제형은 속방형 및/또는 변형된 제어 방출형일 수 있다. 변형된 제어방출 제형을 포함하는 제어 방출 제형은 지연형, 서방형, 및 펄스(pulse)형 방출을 포함한다.

투여량

통상적으로, 의사가 개별 대상에 가장 적합할 실제 투여량을 결정할 것이다. 어느 특정 개인에 대한 특정 투여 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있으며, 이는 사용된 특정 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사작용 안정성 및 작용 시간, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 특정 병태의 중증도, 및 개별 실시하는 치료요법에 따라 달라질 것이다.

하지만, 일반적으로 적합한 투여량은 하루당 체중의 약 0.001 내지 약 50 mg/kg, 추가의 구체예에서 하루당 체중의 약 0.001 내지 약 5 mg/kg, 추가의 구체예에서 하루당 체중의 약 0.001 내지 약 0.5 mg/kg이고, 또 다른 추가의 구체예에서 하루당 체중의 약 0.001 내지 약 0.1 mg/kg의 범위가 될 것이다. 추가의 구체예에서, 상기 범위는 하루당 체중의 약 0.1 내지 약 750 mg/kg, 0.5 내지 60 mg/kg/일, 및 1 내지 20 mg/kg/일일 수 있다.

바람직한 투여량은 단일 투여량 또는, 예를 들어, 하루당 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상으로 적당한 간격에 투여되는 분할 투여량으로 편리하게 제공될 수 있다. 상기 화합물이 경피로 또는 확장된 방출 형태로 투여되는 경우, 상기 화합물은 하루에 1회 이하로 투여될 수 있다.

상기 화합물은, 예를 들어 단위 투여 형태당 0.1 내지 50 mg, 편리하게는 0.1 내지 5 mg, 가장 편리하게는 0.1 내지 5 mg의 활성 성분을 함유하는, 단일 투여 형태로 편리하게 투여된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 상기 화합물은, 예를 들어 단위 투여 형태당 10 내지 1500 mg, 20 내지 1000 mg, 또는 50 내지 700 mg의 활성 성분을 함유하는, 단위 투여 형태로 편리하게 투여될 수 있다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 I]

상기 식에서,
R¹ 및 R² 중 하나는 R^a이고, 다른 것은 수소 또는 R^a이거나; 또는
R¹ 및 R²는, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께, 3-위치에서 대사반응을 방지하는 기능을 하는 차단기를 형성하고; 여기서 상기 차단기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^b로 치환된 C₃ _-8 시클로알킬기; 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^b로 치환된 C₂ _-6 알케닐기; 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고;
R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 각각은 수소, R^f 및 R^g로부터 독립적으로 선택되고;
R⁹는 수소, C₁ _-6 알킬 또는 I족 또는 II족 금속 이온이고;
R¹⁰은 수소; C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐 및 C₃ _-8 시클로알킬을 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 기 각각은 할로, 히드록실, 시아노, 니트로, C₁ _-4 알킬설포닐 및 COOH를 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의 치환될 수 있거나; 또는 R¹⁰은 약제학적으로 허용가능한 양이온이고;
X는 O 또는 S이고;
R^a는 -C(O)R^c, -C(O)OR^c, -OC(O)R^c, -N(R^c)R^d, -C(O)N(R^c)R^d, -N(R^c)C(O)R^d, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^b로 치환된 C₁ _-6 알킬; 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^b로 치환된 C₂ _-6 알케닐; 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^b로 치환된 카보시클릴; 및 임의 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R^b는 -N(R^c)R^d, -C(O)N(R^c)R^d, 카보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 카보시클릴 및 헤테로시클릴 기 각각은 할로, 시아노, 아미노, 히드록시, 니트로, C₁ _-6 알킬 및 C₁ _-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환되고;
R^c 및 R^d 각각은 독립적으로 수소 또는 R^e이고;
R^e는 C₁ _-6 알킬 및 C₂ _-6 알케닐로부터 선택되고, 이들은 할로, 시아노, 아미노, 히드록시, 니트로, C₁ _-6 알킬 및 C₁ _-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환되고;
R^f는 C₁ _-6 알킬 및 C₂ _-6 알케닐로부터 선택되고, 이들은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^g로 임의 치환되고;
R^g는 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, -OR^c, -C(O)R^c, -C(O)OR^c, -OC(O)R^c, -S(O)_lR^c, -N(R^c)R^d, -C(O)N(R^c)R^d, -N(R^c)C(O)R^d, -S(O)_lN(R^c)R^d 및 -N(R^c)S(O)_lR^d로부터 선택되고;
l은 0, 1 또는 2이다.
제1항에 있어서, R¹은 R^a이고, R²는 수소인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
제1항에 있어서, R¹ 및 R² 각각은 독립적으로 R^a인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R^a는 -C(O)R^c, -C(O)OR^c, -OC(O)R^c, -N(R^c)R^d, -C(O)N(R^c)R^d, -N(R^c)C(O)R^d, 1, 2 또는 3개의 R^b로 치환된 C₁ _-6 알킬; 1, 2 또는 3개의 R^b로 치환된 C₂ _-6 알케닐; 1, 2 또는 3개의 R^b로 치환된 카보시클릴; 및 임의 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 R^b는 -NH₂, -C(O)NH₂, 및 할로, 시아노, 아미노, 히드록시, 니트로, C₁ _-6 알킬 및 C₁ _-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된 아릴로부터 선택되고; 여기서, R^c 및 R^d 각각은 수소 및 C₁ _-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
제1항에 있어서, R¹ 및 R²는, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^b로 치환된 C₃ _-8 시클로알킬기를 형성하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
제1항에 있어서, R¹ 및 R²는, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^b로 치환된 C₂ _-6 알케닐기를 형성하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
제1항에 있어서, R¹ 및 R²는, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께, 임의 치환된 헤테로시클릭기를 형성하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵ 및 R⁶ 각각은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 클로로인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶는 클로로인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R⁷ 및 R⁸는 H, 할로, 시아노, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 알콕시, 및 C₁ _-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R⁷는 H인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R⁸는 H인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R⁹는 수소, 메틸 또는 나트륨인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰은 수소인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
경구, 비경구 또는 국소 투여에 적합할 수 있으며, 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 상기한 것 중 임의의 것을 함유하는 약제학적 조성물.
골수증식성 질환(myeloprolific disease) 및 전신 혈전성 질환(generalised thrombotic disease)으로부터 선택된 질환의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 상기한 것 중 임의의 것을 함유하는 약제학적 조성물.
골수증식성 질환 및 전신 혈전성 질환으로부터 선택된 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로, 또는 상기한 것 중 임의의 것을 함유하는 약제학적 조성물로 인간을 치료하는 것을 포함하는, 인간의 골수증식성 질환 및 전신 혈전성 질환으로부터 선택된 질환의 치료 방법.
혈소판 수의 감소를 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.