TWI439464B - 二胺衍生物之製造方法 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種具有活性化血液凝固第X因素(FXa)的阻害作用,作為血栓性疾患的預防及/或治療藥係有用之化合物之製造方法。
具有活性化血液凝固第X因素(FXa)之阻害作用,且可有效使用為血栓性疾患的預防及/或治療藥係有用之化合物,係如下述通式(A)
所示的N1
-(5-氯吡啶-2-基)-N2
-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑)[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙烷二醯胺對甲苯磺酸一水合物(以下稱為化合物A)(專利文獻1~專利文獻8)。
製得化合物A之方法,例如將下述通式(B)
所示的化合物A之單體(以下稱為化合物B)與對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物混合,從含水乙醇中晶析之方法(專利文獻1~專利文獻8)。此等文獻中,無記載從化合物B製得化合物A之步驟中,階段性地添加對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物之相關。
專利文獻
專利文獻1:國際公開第03/000657號手冊
專利文獻2:國際公開第03/000680號手冊
專利文獻3:國際公開第03/016302號手冊
專利文獻4:國際公開第04/058715號手冊
專利文獻5:國際公開第05/047296號手冊
專利文獻6:國際公開第07/032498號手冊
專利文獻7:國際公開第08/129846號手冊
專利文獻8:國際公開第08/156159號手冊
本發明者,對化合物A之工業製造進行探討,從化合物B製得化合物A之步驟,使化合物A自溶劑晶析而出時,化合物A進入母液之損失多,且每批製造之收率相異,差異大時,各批的收率間約有6%之差異。從有效率地製造醫藥品之觀點,上述般母液中的損失或收率不一致等現象,均不適當,故改善此現象,安定且高收率地製造化合物A,係當務之急。
本發明者為解決上述課題而致力研究之結果,驚奇地發現,將化合物B溶解於溶劑時,抑制對甲苯磺酸之量,而晶析化合物A時,增加對甲苯磺酸之量等適用於工業製造之極簡便手段,藉此可抑制化合物B的分解且減少化合物A於母液中的損失,以整齊且穩定之高收率來製造化合物A。
依據本發明,藉著分批添加對甲苯磺酸或其水合物,可以整齊且穩定的高收率,從化合物B合成化合物A。
亦即,本發明係如下:
[1]一種如通式(A)表示的化合物之製造方法,其特徵係包括下述之步驟:
(a)在溶劑中,於加溫下,將通式(B)
表示的化合物和相對於此通式(B)表示的化合物,為低於1莫耳當量之對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物混合之步驟,
(b)在此混合液中,於冷卻下,追加對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物之步驟,其中追加的對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物之量與步驟(a)的對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物之總莫耳當量,相對於步驟(a)的通式(B)表示的化合物,係1莫耳當量以上,其次,
(c)藉由晶析而製得通式(A)
表示的化合物之步驟;
[2]如[1]之方法,其中步驟(a)的對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物,相對於通式(B)表示的化合物,為0.5莫耳當量以上且低於1.0莫耳當量;
[3]如[1]或[2]之方法,其中步驟(a)的對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物,相對於通式(B)表示的化合物,為0.8莫耳當量以上且低於1.0莫耳當量;
[4]如[1]至[3]中任一項之方法,其中步驟(a)的對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物與步驟(b)中追加的對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物之總莫耳當量,相對於步驟(a)的通式(B)表示的化合物,為1.0莫耳當量以上,3.0莫耳當量以下;
[5]如[1]至[3]中任一項之方法,其中步驟(a)的對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物與步驟(b)中追加的對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物之總莫耳當量,相對於步驟(a)的通式(B)表示的化合物,為1.0莫耳當量以上,1.2莫耳當量以下;
[6]如[1]至[5]中任一項之方法,其中溶劑為醇或含水醇;
[7]如[1]至[6]中任一項之方法,其中溶劑為含水乙醇;
[8]如[1]至[7]中任一項之方法,其中含水乙醇之含水率係超過0%、50%以下;
[9]如[1]至[8]中任一項之方法,其係使用對甲苯磺酸一水合物;
[10]如[1]至[9]中任一項之方法,其中溶劑之量,相對於化合物B係5倍~30倍(V/W);
[11]如[1]至[10]中任一項之方法,其中步驟(a)之加溫溫度為60℃~80℃;
[12]如[1]至[11]中任一項之方法,其中步驟(b)之冷卻溫度為-20℃~40℃;以下,詳細地說明本發明之方法。
通式(B)表示的N1
-(5-氯吡啶-2-基)-N2
-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑)[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙烷二醯胺(N1
-(5-Chloropyridin-2-yl)-N2
-((1S,2R,4S)-4-[(dimethylamino)carbonyl]-2-{[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo)[5,4-c]pyridine-2-yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)ethanediamide)係化合物A之游離體,於世界衛生組織(WHO),係以國際一般名稱(International Nonproprietary Names,INN):edoxaban、N-(5-氯吡啶-2-基)-N’
-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基胺基甲醯)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑[5,4-c]吡啶-2-基)羧醯胺)環己基]草醯胺(N-(5-chloropyridin-2-yl)-N-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxamido) cyclohexyl]oxamide)而註冊。
步驟(a)係由化合物B與對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物而製得化合物A之步驟。
先前之方法,雖由化合物B而製得化合物A之步驟之收率較佳,惟,化合物A進入母液之損失多,且每批製造之收率相異,差異大時,各批的收率間約有6%之差異。致力研究之結果,本發明者發現,將化合物B與對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物加熱混合於溶劑中時,對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物,若以相對於化合物B,為過剩莫耳當量而存在,則伴隨其過剩量,而促進化合物B之分解。本發明者更進一步發現,使化合物A於冷卻下晶析時,若對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物之量,相對於化合物B,為過剩莫耳當量,則化合物A之溶解度降低。
本發明者,依據此發現而開發一製造化合物A之方法,其係將化合物B與對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物加熱混合於溶劑中時,使對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物之量,為少於化合物B之當量而存在,以避免化合物B之分解,使化合物A晶析時,追加對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物,其總莫耳當量相對於化合物B,為過剩之狀態,而降低化合物A之溶解度,減少化合物A於母液中的損失,藉此使每製造批次均穩定且高收率地來製造化合物A之方法。
本發明的優點之一,係藉著分次添加對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物之極簡便的方法,可以穩定且高收率之工業方法來製造化合物A。
本發明係關於一種方法,其特徵係在溶劑中,於加溫下,將化合物B與對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物混合,其次,於冷卻下,追加對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物,之後藉由晶析,而製造化合物A所表示的化合物之方法,於加溫下進行混合時,對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物,相對於化合物B,為低於1莫耳當量,而於冷卻下進行晶析時,追加對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物,使其與於加溫下所添加的對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物之總莫耳當量,相對於在加溫下所添加的化合物B,為1莫耳當量以上。
本說明書中,步驟(a)的「在溶劑中,於加溫下,將通式(B)表示的化合物和相對於此通式(B)表示的化合物,為低於1莫耳當量之對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物混合之步驟」,係指在溶劑中,於加溫下,將化合物B與相對於化合物B,為低於1莫耳當量之對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物混合。如第2圖所示般,對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物,相對於化合物B,為低於1莫耳當量時,可抑制化合物B之分解。「低於1莫耳當量之對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物」,係指本步驟所添加的對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物,相對於本步驟所添加的化合物B,為低於1莫耳當量。「低於1莫耳當量之對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物」,具體而言,係指本步驟所添加的對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物,相對於本步驟所添加的化合物B,為0.5莫耳當量以上且低於1.0莫耳當量,宜為0.6莫耳當量以上且低於1.0莫耳當量、0.7莫耳當量以上且低於1.0莫耳當量、或0.8莫耳當量以上且低於1.0莫耳當量、0.95莫耳當量以上且低於1.0莫耳當量。
將化合物B及對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物添加於溶劑之順序,無特別之限制,宜將化合物B添加於溶劑後,再添加對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物。於本步驟中,添加對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物低於1莫耳當量即可,可一次全部添加,亦可分成數次而添加,惟宜一次全部添加。
加溫之時間點,無特別之限制,於混合前、於過程中、或於後半階段皆可,惟宜將化合物B及對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物添加於溶劑後再加溫。加溫之溫度,無特別之限制,例如室溫~80℃,宜為60℃~80℃。加溫之時間亦無特別之限制,宜加溫至化合物B溶解為止。
將化合物B與對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物混合時,可為化合物B被溶解亦可呈漿狀,惟宜藉由加熱而溶解。
本說明書中,步驟(b)的「在此混合液中,於冷卻下,追加對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物之步驟」,係指邊冷卻混合液或冷卻後,於此混合液中,追加對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物。
本說明書中,步驟(b)的「追加的對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物之量與步驟(a)的對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物之總莫耳當量,相對於步驟(a)的通式(B)表示的化合物,係1莫耳當量以上」,係指使步驟(a)的對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物與步驟(b)中追加的對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物,相對於步驟(a)所添加的化合物B之總莫耳當量,為1以上之量,來追加對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物。如第1圖所示般,在晶析溶劑(例如10%含水乙醇溶劑)中,使對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物,相對於化合物B,為1莫耳當量以上,藉此可降低化合物A之溶解度。
「與步驟(a)的對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物之總莫耳當量,相對於步驟(a)的通式(B)表示的化合物,係1莫耳當量以上之量而追加的對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物」具體而言,係指例如步驟(a)及步驟(b)所添加的對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物之總莫耳當量,以步驟(a)的通式(B)表示的化合物為標準,係1.0莫耳當量以上且3.0莫耳當量以下,宜為1.0莫耳當量以上且2.0莫耳當量以下,又宜為1.0莫耳當量以上且1.5莫耳當量以下,更宜為1.0莫耳當量以上且1.2莫耳當量以下,尤宜1.0莫耳當量以上且1.1莫耳當量以下,以此量而追加之對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物。
例如,於步驟(a),添加0.95莫耳當量的對甲苯磺酸一水合物時,為使步驟(a)及步驟(b)所添加的對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物之總莫耳當量(對步驟(a)的化合物B)為1莫耳當量以上,而於步驟(b),添加0.05莫耳當量(對步驟(a)的化合物B)以上之對甲苯磺酸一水合物。
追加的對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物,相對於步驟(a)的化合物B之總莫耳當量,最終為1莫耳當量以上即可,可一次全部添加,亦可分成數次而添加,惟宜一次全部添加。
將晶析溶劑冷卻之時間點,無特別之限制,可邊冷卻或冷卻後,宜為冷卻後再追加對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物。冷卻溫度亦無特別之限制,例如-20~50℃,宜為-20~40℃。
本發明之方法中,分次添加對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物之次數,為2次以上即可,無特別之限制,惟宜為2次。
本發明的方法之溶劑,無特別之限制,例如水、甲醇、乙醇、異丙醇等醇溶劑;二乙醚、二丙醚、二異丙醚、四氫呋喃等醚溶劑;甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸苯酯等酯溶劑;二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、四氯乙烷等鹵化烴溶劑;丙酮、丁酮、二乙酮等酮溶劑;己烷、環己烷、苯、甲苯等烴系溶劑;丙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等含氮溶劑或其混合溶劑。使用於本步驟之溶劑,宜為醇或水與醇之混合溶劑(亦稱為含水醇)。尤宜乙醇或水與乙醇之混合溶劑(亦稱為含水乙醇)。
使用含水醇(宜為含水乙醇)為本發明的方法之溶劑時,含水率無特別之限制,例如多於0%且至50%之比例,宜為5%以上且35%以下。使用含水醇(宜為含水乙醇)為本發明的方法之溶劑時,宜改變加溫時和冷卻時之含水率,例如加溫時,宜使用25%以上且35%以下之含水醇(例如25%以上且35%以下之含水乙醇),冷卻時,宜使用5%以上且25%以下之含水醇(例如5%以上且25%以下之含水乙醇)。
本發明的方法之溶劑量,無特別之限制,例如相對於化合物B,為5倍~50倍(V/W(容量/重量)),宜為5倍~30倍(V/W)。
依此製得的化合物A,因具有高的活性化血液凝固第X因子(FXa)阻害作用,可有效使用為抗凝血劑、血栓或栓塞的預防及/或治療劑。化合物A係包括人類的哺乳類使用之醫藥品、活性化血液凝固第Xa因子阻害劑、抗凝血劑、血栓或栓塞的預防及/或治療劑、血栓性疾病的預防藥及/或治療藥、例如腦梗塞、腦栓塞、心肌梗塞、狹心症、不安定狹心症、急性冠動脈症候群(ACS)、肺梗塞、肺栓塞、伴隨非瓣膜性心房顫動(NVAF)的血栓栓塞症或發作、深部靜脈血栓症、廣發性血管內凝固症候群、人工瓣膜/關節替換後的血栓形成、股關節全替換術(THR)後的血栓栓塞症、血流重整後的血栓形成及再閉塞、體外循環時的血栓形成,採血時的血液凝固、血栓閉塞性血管炎、伴隨全身性炎症性反應症候群(SIRS)之血栓栓塞症或伴隨多臟器不全(MODS)之血栓栓塞症之預防劑及/或治療劑、或此類預防劑及/或治療劑之醫藥品原體。
含有化合物A為有效成分之醫藥,宜以含有化合物A和1種或2種以上的製劑用添加物之醫藥組成物之形態而使用。本發明的醫藥之給予形態,無特別之限制,可為經口或非經口給予,惟宜為經口給予。
使用於上述的醫藥組成物之製造,且為藥理學、製劑學上可接受之添加物,例如賦形劑、崩解劑乃至崩解輔助劑、黏合劑、潤滑劑、被覆劑、色素、稀釋劑、基劑、溶解劑乃至溶解輔助劑、等張化劑、pH調節劑、安定化劑、噴劑或膠黏劑等,惟不受限於此。
適用於經口給予之製劑,例如錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、糖漿劑、酏劑、油性乃至水性的懸浮液等。又,適用於非經口給予之製劑,例如注射劑、點滴劑、塞劑、吸入劑或貼劑。
本發明的醫藥之給予量,無特別之限制,可因應患者的年齡、體重、症狀等各種條件而適當地選擇,惟成人每日給予有效成分1mg~1000mg,宜為5mg~500mg,更宜5mg~300mg,尤宜5mg~100mg,每日1次至數次,宜為每日1次或2次,依症狀而給予。
以下,舉出實例,惟本發明不受限於此。
以下的實例中,將對甲苯磺酸一水合物表示為TsOH‧H2
O。
(實例1)N1
-(5-氯吡啶-2-基)-N2
-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑)[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙烷二醯胺(化合物B)之合成
化合物B係依據專利文獻1至8之方法而合成。
(實例2)N1
-(5-氯吡啶-2-基)-N2
-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑)[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙烷二醯胺對甲苯磺酸一水合物(以下稱為化合物A)之合成
於N1
-(5-氯吡啶-2-基)-N2
-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑)[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙烷二醯胺(150g)、乙醇(735ml)、水(315ml)之混合液中,添加TsOH‧H2
O(49.5g)並加熱至70℃。以過濾器來過濾溶解液,以15%含水乙醇(300ml)和乙醇(150ml)洗淨過濾器。其次,使過濾母液和洗淨液之混合液逐漸冷卻,添加TsOH‧H2
O(7.8g)和乙醇(2100ml)。於10℃攪拌1小時後,過濾取出結晶,製得188.9g標題化合物。
在晶析化合物A的條件(含水率10%的乙醇,10℃)下,測定當變更TsOH‧H2
O的量時的化合物A之溶解度。具體而言,於10ml的含水率10%之乙醇中,添加下述組合之化合物A、化合物B及TsOH‧H2
O,於10℃進行漿狀攪拌,過濾取出結晶後的過濾母液所含有的化合物A之含量,係以HPLC(管柱:Shiseido CAPCELL PAK CN UG120(4.6×250mm),管柱溫度:40℃,流速:1.0ml/min,移動相:丙腈:0.02M磷酸緩衝液(pH7.0)=30:70)來測定。
*1
其中「相對於化合物B之TsOH‧H2
O莫耳當量」,係指相對於化合物B的質量與作為部分的化合物A的化合物B的質量之和,TsOH‧H2
O的質量與作為部分的化合物A的TsOH‧H2
O的質量之和之比。
結果如第1圖所示。
以相對於化合物B之TsOH‧H2
O莫耳當量係1.00莫耳當量時為標準,若化合物A比TsOH‧H2
O的量多時,則溶解度下降,若比TsOH‧H2
O的量少時,則溶解度提高。
將化合物B溶解於溶劑的條件(含水率30%的乙醇,70℃)下,測定當變更TsOH‧H2
O的量時的化合物B之安定性。具體而言,於1.0g化合物B中,添加下述組合之含水率30%的乙醇和TsOH‧H2
O,使溶解於70℃,每經過一定時間,化合物B之含量係以HPLC(管柱:Shiseido CAPCELL PAK CN UG120(4.6×250mm),管柱溫度:40℃,流速:1.0ml/min,移動相:丙腈:0.02M磷酸緩衝液(pH7.0)=30:70)來測定。
結果如第2圖所示。
在溶解化合物B之條件下,若TsOH‧H2
O多於1.0莫耳當量(相對於化合物B),伴隨其過剩分而促進分解(化合物B之含量降低),若少於1.0莫耳當量,則抑制分解。
依據試驗例1及試驗例2之結果,若於高溫下,溶解化合物B時,避免可促進分解的對甲苯磺酸呈過剩狀態,且晶析時,於低溫下,使對甲苯磺酸呈過剩狀態,而降低化合物A之溶解度,推測其結果應關連於步驟(a)的收率之提升,而嘗試一種表達出此想法之對甲苯磺酸分割法。
具體而言,於10.0g化合物B中,添加21ml水合49ml乙醇及3.30gTsOH‧H2
O(相對於化合物B為0.95莫耳當量),使其溶解於70℃。以過濾器來過濾溶解液,以3ml水合17ml乙醇之混合液來洗淨過濾器。其次,使過濾母液和洗淨液之混合液逐漸冷卻,添加521mgTsOH‧H2
O(相對於化合物B為0.15莫耳當量)和150ml乙醇。於10℃進行攪拌,過濾取出晶析之化合物A,並求其收率。採用2批次來評價化合物B之再現性。對照組係於10.0g化合物B中,添加21ml水合49ml乙醇及3.47gTsOH‧H2
O(相對於化合物B為1.0莫耳當量),使其溶解於70℃。以過濾器來過濾溶解液,以3ml水合17ml乙醇之混合液來洗淨過濾器。其次,使過濾母液和洗淨液之混合液逐漸冷卻,添加150ml乙醇。於10℃進行攪拌,過濾取出晶析之化合物A,並求其收率。
母液損失係表示不被析出成結晶而殘留於母液中之化合物A。第1表的母液損失(%)係將殘留於母液中的化合物A之重量換算為化合物B之重量,接著,算出其重量相對於反應開始前的化合物B之重量之比例(%)。
結果如第3表所示。
*1
:相對於化合物B
*2
:相對於化合物B
由此可知,藉由分次添加TsOH‧H2
O,即使化合物B之批量相異,其再現性仍佳,可高收率地製得化合物A。
第1圖係表示在化合物A被晶析的條件(含水率10%之乙醇、10℃)下,變更對甲苯磺酸一水合物的量時,化合物A之溶解度。縱軸表示為化合物A之溶解度(mg/ml),橫軸為對甲苯磺酸一水合物之莫耳當量(對化合物B)。
第2圖係表示使化合物B被溶解的條件(含水率30%之乙醇、70℃)下,變更對甲苯磺酸一水合物的量時,化合物B之安定性。第2圖係表示以最初(0小時)的化合物B之量為100%時,各經過時間(小時,橫軸)的化合物B量之變化(%,縱軸)。
Claims (12)
- 一種如通式(A)表示的化合物之製造方法,其特徵係包括下述之步驟:(a)在溶劑中,於加溫下,將通式(B)
- 如申請專利範圍第1項之方法,其中步驟(a)的對甲苯 磺酸或對甲苯磺酸一水合物,相對於通式(B)表示的化合物,為0.5莫耳當量以上且低於1.0莫耳當量。
- 如申請專利範圍第1項之方法,其中步驟(a)的對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物,相對於通式(B)表示的化合物,為0.8莫耳當量以上且低於1.0莫耳當量。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法,其中步驟(a)的對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物與步驟(b)中追加的對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物之總莫耳當量,相對於步驟(a)的通式(B)表示的化合物,為1.0莫耳當量以上且3.0莫耳當量以下。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法,其中步驟(a)的對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物與步驟(b)中追加的對甲苯磺酸或對甲苯磺酸一水合物之總莫耳當量,相對於步驟(a)的通式(B)表示的化合物,為1.0莫耳當量以上且1.2莫耳當量以下。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法,其中溶劑為醇或含水醇。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法,其中溶劑為含水乙醇。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法,其中含水乙醇之含水率係超過0%且為50%以下。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法,其係使用對甲苯磺酸一水合物。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法,其中溶劑之量,相對於化合物B係5倍至30倍(V/W)。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法,其中步驟(a)之加溫溫度為60℃至80℃。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法,其中步驟(b)之冷卻溫度為-20℃至40℃。
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