KR101463653B1 - 디아민 유도체의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명에 의해, (a) 용매 중, 식 (B) 로 나타내는 화합물과, 당해 식 (B)
로 나타내는 화합물에 대해 1 몰당량 미만의 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 가온하에서 혼합하는 공정, (b) 냉각하에서, 당해 혼합액에 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 추가하는 공정으로서, 여기서, 그 추가되는 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물은 공정 (a) 의 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물과의 총 몰당량이 공정 (a) 의 식 (B) 로 나타내는 화합물에 대해 1 몰당량 이상이 되는 양으로 추가되고, 이어서, (c) 정석함으로써 식 (A)
로 나타내는 화합물을 얻는 공정을 포함하는 식 (A) 로 나타내는 화합물의 제조 방법이 제공된다.
로 나타내는 화합물에 대해 1 몰당량 미만의 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 가온하에서 혼합하는 공정, (b) 냉각하에서, 당해 혼합액에 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 추가하는 공정으로서, 여기서, 그 추가되는 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물은 공정 (a) 의 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물과의 총 몰당량이 공정 (a) 의 식 (B) 로 나타내는 화합물에 대해 1 몰당량 이상이 되는 양으로 추가되고, 이어서, (c) 정석함으로써 식 (A)
로 나타내는 화합물을 얻는 공정을 포함하는 식 (A) 로 나타내는 화합물의 제조 방법이 제공된다.
Description
본 발명은 활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa) 의 저해 작용을 나타내고, 혈전성 질환의 예방 및/또는 치료약으로서 유용한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa) 의 저해 작용을 나타내고, 혈전성 질환의 예방 및/또는 치료약으로서 유용한 화합물로서, 하기의 식 (A)
[화학식 1]
로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 p-톨루엔술폰산 1 수화물 (이하, 화합물 A 라고 칭하는 경우가 있다) 이 알려져 있다 (특허문헌 1∼특허문헌 8).
화합물 A 를 얻는 방법으로는, 예를 들어, 하기의 식 (B)
[화학식 2]
로 나타내는 화합물 A 의 프리체 (이하, 화합물 B 라고 칭하는 경우가 있다) 와 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 혼합하여 함수 에탄올 중으로부터 정석시키는 방법이 알려져 있다 (특허문헌 1∼특허문헌 8). 이들 문헌에는, 화합물 B 로부터 화합물 A 를 얻는 공정에 있어서 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 단계적으로 첨가하는 것에 대하여 조금도 기재되어 있지 않다.
본 발명자가 화합물 A 의 공업적 제조를 시도한 결과, 화합물 B 로부터 화합물 A 를 얻는 공정은, 용매로부터 화합물 A 를 정석시킬 때의 모액에 대한 화합물 A 의 로스가 많고, 또, 제조 로트마다 수율이 상이하고, 클 때 각 로트의 수율 사이에 약 6 % 의 차이가 나는 경우가 있었다. 의약품의 효율적인 제조라는 관점에서는, 상기와 같은 모액에 대한 로스나 수율의 편차는 바람직하지 않아, 이들을 개선하고, 안정적이고 높은 수율로 화합물 A 를 제조하는 것이 요구되고 있었다.
본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 검토한 결과, 놀랍게도, 화합물 B 를 용매에 용해할 때에 p-톨루엔술폰산의 양을 억제하고, 화합물 A 를 정석할 때에 p-톨루엔술폰산의 양을 증가시킨다는 공업적 제조에 적합한 매우 간편한 수법에 의해, 화합물 B 의 분해가 억제되고 또한 모액에 대한 화합물 A 의 로스가 감소하여, 편차가 없고 안정된 높은 수율로 화합물 A 가 얻어지는 것을 알아내었다.
본 발명에 의하면, p-톨루엔술폰산 또는 그 수화물을 분할 첨가함으로써, 편차가 없고 안정된 높은 수율로 화합물 B 로부터 화합물 A 를 합성하는 것이 가능해진다.
도 1 은 화합물 A 를 정석시키는 조건 (함수율 10 % 의 에탄올, 10 ℃) 에 있어서 p-톨루엔술폰산 1 수화물의 양을 변동시킨 경우의, 화합물 A 의 용해도를 나타낸다. 세로축은 화합물 A 의 용해도 (㎎/㎖) 를, 가로축은 p-톨루엔술폰산 1 수화물의 몰당량 (대 화합물 B) 을 나타낸다.
도 2 는 화합물 B 를 용해시키는 조건 (함수율 30 % 의 에탄올, 70 ℃) 에 있어서 p-톨루엔술폰산 1 수화물의 양을 변동시킨 경우의, 화합물 B 의 안정성을 나타낸다. 도 2 는 최초 (0 시간) 의 화합물 B 의 양을 100 % 로 한 경우의, 각 시간 경과 (hr, 가로축) 에 있어서의 화합물 B 량의 변화 (%, 세로축) 를 나타낸다.
도 2 는 화합물 B 를 용해시키는 조건 (함수율 30 % 의 에탄올, 70 ℃) 에 있어서 p-톨루엔술폰산 1 수화물의 양을 변동시킨 경우의, 화합물 B 의 안정성을 나타낸다. 도 2 는 최초 (0 시간) 의 화합물 B 의 양을 100 % 로 한 경우의, 각 시간 경과 (hr, 가로축) 에 있어서의 화합물 B 량의 변화 (%, 세로축) 를 나타낸다.
즉, 본 발명은 이하 :
[1] (a) 용매 중, 식 (B)
[화학식 3]
으로 나타내는 화합물과, 당해 식 (B) 로 나타내는 화합물에 대해 1 몰당량 미만의 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 가온하에서 혼합하는 공정,
(b) 냉각하에서, 당해 혼합액에 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 추가하는 공정으로서,
여기서, 그 추가되는 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물은 공정 (a) 의 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물과의 총 몰당량이 공정 (a) 의 식 (B) 로 나타내는 화합물에 대해 1 몰당량 이상이 되는 양으로 추가되고, 이어서,
(c) 정석함으로써 식 (A)
[화학식 4]
로 나타내는 화합물을 얻는 공정
을 포함하는 식 (A) 로 나타내는 화합물의 제조 방법 ;
[2] 공정 (a) 의 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물이 식 (B) 로 나타내는 화합물에 대해 0.5 몰당량 이상 1.0 몰당량 미만인 [1] 에 기재된 방법 ;
[3] 공정 (a) 의 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물이 식 (B) 로 나타내는 화합물에 대해 0.8 몰당량 이상 1.0 몰당량 미만인 [1] 또는 [2] 에 기재된 방법 ;
[4] 공정 (a) 의 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물과 공정 (b) 에서 추가되는 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물의 총 몰당량이 공정 (a) 의 식 (B) 로 나타내는 화합물에 대해 1.0 몰당량 이상 3.0 몰당량 이하인 [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 방법 ;
[5] 공정 (a) 의 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물과 공정 (b) 에서 추가되는 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물의 총 몰당량이 공정 (a) 의 식 (B) 로 나타내는 화합물에 대해 1.0 몰당량 이상 1.2 몰당량 이하인 [1]∼[4] 중 어느 하나에 기재된 방법 ;
[6] 용매가 알코올 또는 함수 알코올인 [1]∼[5] 중 어느 하나에 기재된 방법 ;
[7] 용매가 함수 에탄올인 [1]∼[6] 중 어느 하나에 기재된 방법 ;
[8] 함수 에탄올의 함수율이 0 % 초과 50 % 이하인 [1]∼[7] 중 어느 하나에 기재된 방법 ;
[9] p-톨루엔술폰산 1 수화물을 사용하는 [1]∼[8] 중 어느 하나에 기재된 방법 ;
[10] 용매의 양이 화합물 B 에 대해 5 배∼30 배 (V/W) 인 [1]∼[9] 중 어느 하나에 기재된 방법 ;
[11] 공정 (a) 의 가온 온도가 60 ℃∼80 ℃ 인 [1]∼[10] 중 어느 하나에 기재된 방법 ;
[12] 공정 (b) 의 냉각 온도가 -20 ℃∼40 ℃ 인 [1]∼[11] 중 어느 하나에 기재된 방법
에 관한 것이다.
이하에 본 발명의 방법에 대해 상세히 서술한다.
[화학식 5]
식 (B) 로 나타내는, N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드(N1-(5-Chloropyridin-2-yl)-N2((1S,2R,4S)-4-[(dimethylamino)carbonyl]-2-{[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine-2-yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)ethanediamide) 는 화합물 A 의 프리체이며, 세계 보건 기관 (WHO) 에는, 국제 일반 명칭 (International Nonproprietary Names, INN) : 에독사반 (edoxaban), N-(5-클로로피리딘-2-일)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-디메틸카르바모일)-2-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드)시클로헥실]옥사미드(N-(5-chloropyridin-2-yl)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxamido)cyclohexyl]oxamide) 로서 등록되어 있다.
공정 (a) 는 화합물 B 와 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물로부터 화합물 A 를 얻는 공정이다.
종래의 방법에 의하면, 화합물 B 로부터 화합물 A 를 얻는 공정의 수율은 비교적 양호했지만, 화합물 A 의 모액에 대한 로스가 크고, 또, 제조 로트마다 수율이 상이하고, 클 때 각 로트의 수율 사이에 약 6 % 의 차이가 나는 경우가 있었다. 예의 검토한 결과, 본 발명자는 화합물 B 와 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 용매 중에서 가열 혼합시킬 때에 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물이 화합물 B 에 대해 과잉 몰당량 존재하면, 그 과잉분에 수반되어 화합물 B 의 분해가 촉진되는 것을 알아내었다. 또한 본 발명자는, 화합물 A 를 냉각하에서 정석시킬 때, p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물의 양이 화합물 B 에 대해 과잉 몰당량이면, 화합물 A 의 용해도가 낮아지는 것을 알아내었다.
본 발명자는, 이들 지견으로부터, 화합물 B 와 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 용매 중에서 가열 혼합시킬 때에는, p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물의 양을 화합물 B 보다 적은 몰당량으로 존재시켜 화합물 B 의 분해를 회피하고, 화합물 A 를 정석시킬 때에는, p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 추가하고, 그 총 몰당량이 화합물 B 에 대해 과잉이 되도록 하여 화합물 A 의 용해도를 낮추고, 화합물 A 의 모액에 대한 로스를 작게 하여, 그것에 의해 제조 로트마다 안정적이고 또한 높은 수율로 화합물 A 를 얻는다는 방법을 개발하였다.
본 발명의 이점 중 하나는, p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 분할 첨가한다는 매우 간편한 방법에 의해, 공업적으로 안정된 높은 수율로 화합물 A 가 얻어지는 것에 있다.
본 발명은, 화합물 B 를 용매 중, p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물과 가온하에서 혼합시키고, 이어서, 냉각하에서 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 추가하고, 그 후 정석함으로써, 화합물 A 로 나타내는 화합물을 제조하는 방법으로서, 가온하에서 혼합할 때에는, p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 화합물 B 에 대해 1 몰당량 미만으로 하고, 냉각하에서 정석할 때에는, 가온하에서 첨가된 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물과의 총 몰당량이 가온하에서 첨가한 화합물 B 에 대해 1 몰당량 이상이 되도록, p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 추가하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 있어서, 공정 (a) 의 「용매 중, 식 (B) 로 나타내는 화합물과, 당해 식 (B) 로 나타내는 화합물에 대해 1 몰당량 미만의 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물을, 가온하에서 혼합하는 공정」이란, 용매 중, 화합물 B 와 화합물 B 에 대해 1 몰당량 미만의 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 가온하에서 혼합하는 것을 의미한다. 도 2 로 나타내는 바와 같이, p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 화합물 B 에 대해 1 몰당량 미만으로 함으로서, 화합물 B 의 분해가 억제된다. 「1 몰당량 미만의 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물」이란, 본 공정에 첨가되는 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물이, 본 공정에 첨가되는 화합물 B 에 대해 1 몰당량 미만인 것을 의미한다. 「1 몰당량 미만의 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물」이란, 구체적으로는, 예를 들어, 본 공정에 첨가되는 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물이, 본 공정에 첨가되는 화합물 B 에 대해 0.5 몰당량 이상 1.0 몰당량 미만인 것을 말하고, 바람직하게는, 당해 양이 0.6 몰당량 이상 1.0 몰당량 미만, 0.7 몰당량 이상 1.0 몰당량 미만, 또는 0.8 몰당량 이상 1.0 몰당량 미만, 0.95 몰당량 이상 1.0 몰당량 미만인 것을 말한다.
화합물 B 및 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 용매에 첨가하는 순서는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 용매에 화합물 B 를 첨가한 후, p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물이 첨가된다. p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물은, 본 공정에 있어서 1 몰당량 미만 첨가되는 한, 한 번에 첨가되어도 되고 복수 회로 나누어 첨가되어도 되고, 바람직하게는, 한 번에 첨가된다.
가온하는 타이밍은 특별히 한정되지 않고, 혼합 전이어도 되고 도중이어도 되며 후반이어도 되는데, 바람직하게는, 용매에 화합물 B 및 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 첨가한 후 가온한다. 가온 온도는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 실온∼80 ℃ 이며, 바람직하게는, 60 ℃∼80 ℃ 이다. 가온하는 시간은 특별히 한정되지 않고, 화합물 B 가 용해될 때까지 가온하면 된다.
화합물 B 와 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 혼합할 때, 화합물 B 는 용해되어 있어도 되고 슬러리상이어도 되는데, 바람직하게는 가열에 의해 용해되어 있다.
본 명세서에 있어서, 공정 (b) 의 「냉각하에서, 당해 혼합액에 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 추가하는 공정」이란, 혼합액을 냉각하면서 혹은 냉각 후, p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 당해 혼합액에 추가하는 것을 말한다.
본 명세서에 있어서, 공정 (b) 의 「그 추가되는 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물은, 공정 (a) 의 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물과의 총 몰당량이, 공정 (a) 의 식 (B) 로 나타내는 화합물에 대해 1 몰당량 이상이 되는 양으로 추가되고」란, 공정 (a) 의 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물과 공정 (b) 에 있어서 추가되는 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물의, 공정 (a) 에서 첨가된 화합물 B 에 대한 총 몰당량이, 1 이상이 되는 양으로, p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물이 추가되는 것을 말한다. 도 1 에서 나타내는 바와 같이, 정석 용매 (예를 들어, 10 % 함수 에탄올 용매) 에 있어서, p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 화합물 B 에 대해 1 몰당량 이상으로 함으로써, 화합물 A 의 용해도를 낮출 수 있다.
「공정 (a) 의 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물과의 총 몰당량이, 공정 (a) 의 식 (B) 로 나타내는 화합물에 대해 1 몰당량 이상이 되는 양으로 추가」되는 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물이란, 구체적으로는, 예를 들어, 공정 (a) 및 공정 (b) 에서 첨가되는 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물의 총 몰당량이, 공정 (a) 의 식 (B) 로 나타내는 화합물을 기준으로 하여 1.0 몰당량 이상 3.0 몰당량 이하, 바람직하게는 1.0 몰당량 이상 2.0 몰당량, 보다 바람직하게는 1.0 몰당량 이상 1.5 몰당량 이하, 보다 더 바람직하게는 1.0 몰당량 이상 1.2 몰당량 이하, 더욱 더 바람직하게는 1.0 몰당량 이상 1.1 몰당량 이하가 되는 양으로 추가되는 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물인 것을 말한다.
예를 들어, 공정 (a) 에서 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 0.95 몰당량 첨가한 경우, 공정 (a) 및 공정 (b) 에서 첨가되는 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물과의 총 몰당량 (대 공정 (a) 의 화합물 B) 을 1 몰당량 이상으로 하기 위해서는, 공정 (b) 에서 0.05 몰당량 (대 공정 (a) 의 화합물 B) 이상의 p-톨루엔술폰산 1 수화물이 첨가되게 된다.
추가되는 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물은, 공정 (a) 의 화합물 B 에 대한 당해 총 몰당량이 최종적으로 1 몰당량 이상이 되는 한, 한 번에 첨가되어도 되고 복수 회로 나누어 첨가되어도 되고, 바람직하게는, 한 번에 첨가된다.
정석 용매를 냉각하는 타이밍은 특별히 한정되지 않고, 냉각하면서 혹은 냉각 후, 바람직하게는, 냉각 후, p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 추가하면 된다. 냉각 온도는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, -20 ℃∼50 ℃ 이고, 바람직하게는, -20 ℃∼40 ℃ 이다.
본 발명의 방법에 있어서, p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 분할하여 첨가하는 횟수는 2 회 이상이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 2 회이다.
본 발명 방법의 용매는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 물 ; 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 알코올 용매 ; 디에틸에테르, 디프로필에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란 등의 에테르 용매 ; 포름산메틸, 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 아세트산페닐 등의 에스테르 용매 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 테트라클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 용매 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 디에틸케톤 등의 케톤 용매 ; 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매 ; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 함질소 용매 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 본 공정에 사용하는 용매로서, 바람직하게는, 알코올 또는 물과 알코올의 혼합 용매 (함수 알코올로 칭하는 경우가 있다) 를 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 에탄올 또는 물과 에탄올의 혼합 용매 (함수 에탄올로 칭하는 경우가 있다) 를 들 수 있다.
본 발명 방법의 용매로서 함수 알코올 (바람직하게는, 함수 에탄올) 을 사용하는 경우, 함수율은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 0 % 보다 많게 내지 50 % 의 비율이며, 바람직하게는, 5 % 이상 35 % 이하이다. 본 발명 방법의 용매로서 함수 알코올 (바람직하게는, 함수 에탄올) 을 사용하는 경우, 가온할 때와 냉각할 때에 함수율을 바꾸는 것이 바람직하고, 예를 들어, 가온할 때에 25 % 이상 35 % 이하의 함수 알코올 (예를 들어, 25 % 이상 35 % 이하의 함수 에탄올) 을 이용하고, 냉각할 때에 5 % 이상 25 % 이하의 함수 알코올 (예를 들어, 5 % 이상 25 % 이하의 함수 에탄올) 을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명 방법의 용매의 양은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 화합물 B 에 대해 5 배∼50 배 (V/W (용량/중량)) 이고, 바람직하게는, 5 배∼30 배 (V/W) 이다.
이와 같이 하여 얻어진 화합물 A 는, 높은 활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa) 저해 작용을 나타내므로, 혈액 응고 억제제, 혈전 또는 색전의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다. 화합물 A 는, 인간을 포함하는 포유류를 위한 의약, 활성화 혈액 응고 제 Xa 인자 저해제, 혈액 응고 억제제, 혈전 또는 색전의 예방제 및/또는 치료제, 혈전성 질환의 예방약 및/또는 치료약, 예를 들어, 뇌경색, 뇌색전, 심근경색, 협심증, 불안정 협심증, 급성관 증후군 (ACS), 폐경색, 폐색전, 비판막성 심방 세동 (NVAF) 에 수반되는 혈전 색전증 혹은 발작, 심부 정맥 혈전증, 범발성 혈관내 응고 증후군, 인공판막/관절 치환 후의 혈전 형성, 고관절 전치환술 (THR) 후의 혈전 색전증, 혈행 재건 후의 혈전 형성 및 재폐색, 체외 순환시의 혈전 형성, 채혈시의 혈액 응고, 버거씨병, 전신성 염증성 반응 증후군 (SIRS) 에 수반되는 혈전 색전증 또는 다장기 부전 (MODS) 에 수반되는 혈전 색전증의 예방제 및/또는 치료제, 혹은 이들 예방제 및/또는 치료제의 의약품 원체로서 유용하다.
화합물 A 를 유효 성분으로서 포함하는 의약은, 바람직하게는, 화합물 A 와 1 종 또는 2 종 이상의 제제용 첨가물을 포함하는 의약 조성물의 형태로 제공된다. 본 발명의 의약의 투여 형태는 특별히 제한되지 않고, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있는데, 바람직하게는, 경구적으로 투여된다.
상기의 의약 조성물의 제조에 사용하는 약리학적, 제제학적으로 허용할 수 있는 첨가물로는, 예를 들어, 부형제, 붕괴제 내지 붕괴 보조제, 결합제, 활택제, 코팅제, 색소, 희석제, 기제, 용해제 내지 용해 보조제, 등장화제, pH 조절제, 안정화제, 분사제 또는 점착제를 들 수 있는데, 이들에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여에 적절한 제제의 예로는, 예를 들어, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 용액제, 시럽제, 엘릭시르제, 유성 내지 수성의 현탁액 등을 예시할 수 있다.
또, 비경구 투여에 적절한 제제로는, 예를 들어, 주사제, 점적제, 좌제, 흡입제 또는 첩부제를 들 수 있다.
본 발명의 의약 투여량은 특별히 한정되지 않고, 환자의 연령, 체중, 증상 등의 여러 가지 조건에 따라 적절히 선택할 수 있는데, 유효 성분을 성인 1 일당 1 ㎎∼1000 ㎎, 바람직하게는 5 ㎎∼500 ㎎, 보다 바람직하게는 5 ㎎∼300 ㎎, 더욱 더 바람직하게는, 5 ㎎∼100 ㎎ 를, 1 일당 1 회∼수회 바람직하게는 1 일당 1 회 또는 2 회, 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
이하에 실시예를 기재하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예
이하의 실시예에 있어서, p-톨루엔술폰산 1 수화물을 TsOH·H2O 라고 표기하는 경우가 있다.
(실시예 1) N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 (화합물 B) 의 합성
화합물 B 는 특허문헌 1∼8 에 기재된 방법에 준하여 합성하였다.
(실시예 2) N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 p-톨루엔술폰산 1 수화물 (화합물 A) 의 합성
N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 (150 g), 에탄올 (735 ㎖), 물 (315 ㎖) 의 혼액에 TsOH·H2O (49.5 g) 를 첨가하고 70 ℃ 로 가열하였다. 용해액을 필터 여과하고, 필터를 15 % 함수 에탄올 (300 ㎖) 과 에탄올 (150 ㎖) 로 세정하였다. 이어서 여과 모액과 세정액의 혼액을 서랭하고, TsOH·H2O (7.8 g) 와 에탄올 (2100 ㎖) 을 첨가하였다. 10 ℃ 에서 1 시간 교반 후, 결정을 여과 채취하고, 표제 화합물을 188.9 g 얻었다.
(시험예 1)
화합물 A 를 정석하는 조건 (함수율 10 % 의 에탄올, 10 ℃) 에 있어서 TsOH·H2O 의 양을 변동시킨 경우의, 화합물 A 의 용해도를 측정하였다. 구체적으로는, 함수율 10 % 의 에탄올 10 ㎖ 에 화합물 A, 화합물 B 또는 TsOH·H2O 를 이하의 조합으로 첨가하고, 10 ℃ 에서 슬러리 교반하여, 결정을 여과 채취한 후의 여과 모액에 포함되는 화합물 A 의 함량을 HPLC (칼럼 : Shiseido CAPCELL PAK CN UG120 (4.6×250 mm), 칼럼 온도 : 40 ℃, 유속 : 1.0 ㎖/min., 이동상 : 아세토니트릴 : 0.02 M 인산 완충액 (pH 7.0)=30 : 70) 로 측정하였다.
*1 여기서 말하는 「화합물 B 에 대한 TsOH·H2O 몰당량」이란, 화합물 B 의 물질량과 화합물 A 의 일부로서 존재하는 화합물 B 의 물질량의 합에 대한, TsOH·H2O 의 물질량과 화합물 A 의 일부로서 존재하는 TsOH·H2O 의 물질량의 합의 비를 말한다.
결과를 도 1 에 나타낸다.
화합물 A 는, 화합물 B 에 대한 TsOH·H2O 몰당량이 1.00 몰당량인 경우를 기준으로 하여, TsOH·H2O 의 양이 이것보다 많은 경우에는, 용해도가 낮아지고, TsOH·H2O 의 양이 이것보다 적은 경우에는 용해도가 높아지는 것을 알아내었다.
(시험예 2)
화합물 B 를 용매에 용해하는 조건 (함수율 30 % 의 에탄올, 70 ℃) 에 있어서 TsOH·H2O 의 양을 변동시킨 경우의, 화합물 B 의 안정성을 측정하였다. 구체적으로는, 화합물 B 1.0 g 에 함수율 30 % 의 에탄올 7 ㎖ 와 TsOH·H2O 를 이하의 조합으로 첨가하고, 70 ℃ 에서 용해시켜, 일정 시간마다 화합물 B 의 함량을 HPLC 「칼럼 : Shiseido CAPCELL PAK CN UG120 (4.6×250 mm), 칼럼 온도 : 40 ℃, 유속 : 1.0 ㎖/min., 이동상 : 아세토니트릴 : 0.02 M 인산 완충액 (pH 7.0)=30 : 70」로 측정하였다.
결과를 도 2 에 나타낸다.
화합물 B 를 용해하는 조건에 있어서, TsOH·H2O 가 1.0 몰당량 (대 화합물 B) 보다 많으면, 그 과잉분에 수반되어 분해 (화합물 B 의 함량 저하) 가 촉진되고, 1.0 몰당량보다 적으면 분해가 억제되어 있는 것으로 판명되었다.
(시험예 3)
시험예 1 및 시험예 2 의 결과를 근거로, 고온하에서 화합물 B 를 용해할 때에는, 분해가 촉진되는 p-톨루엔술폰산 과잉 상태를 회피하고, 정석시에는 저온하에서 p-톨루엔술폰산 과잉 상태로 하여 화합물 A 의 용해도를 낮추면, 결과적으로 공정 (a) 의 수율 향상으로 이어지는 것으로 생각하고, 이 생각을 반영한 p-톨루엔술폰산 분할법을 시행하였다.
구체적으로는, 화합물 B 10.0 g 에 물 21 ㎖ 와 에탄올 49 ㎖ 와 TsOH·H2O 3.30 g (화합물 B 에 대해 0.95 몰당량) 을 첨가하여 70 ℃ 에서 용해하였다. 용해액을 필터 여과하고, 필터를 물 3 ㎖ 와 에탄올 17 ㎖ 의 혼액으로 세정하였다. 이어서 여과 모액과 세정액의 혼액을 서랭하고, TsOH·H2O 521 ㎎ (화합물 B 에 대해 0.15 몰당량) 과 에탄올 150 ㎖ 를 첨가하였다. 10 ℃ 에서 교반하고, 정석되어 있는 화합물 A 를 여과 채취하여 수율을 구하였다. 또, 화합물 B 에는 2 개의 로트를 이용하여 재현성을 평가하였다. 비교 대상으로서, 화합물 B 10.0 g 에 물 21 ㎖ 와 에탄올 49 ㎖ 와 TsOH·H2O 3.47 g (화합물 B 에 대해 1.0 몰당량) 를 첨가하고, 70 ℃ 에서 용해하였다. 용해액을 필터 여과하고, 필터를 물 3 ㎖ 와 에탄올 17 ㎖ 의 혼액으로 세정하였다. 이어서 여과 모액과 세정액의 혼액을 서랭하고, 에탄올 150 ㎖ 를 첨가하였다. 10 ℃ 에서 교반하고, 정석되어 있는 화합물 A 를 여과 채취하여 수율을 구하였다.
모액 로스는 결정으로서 석출되지 않고 모액 중에 잔존한 화합물 A 인 것을 의미한다. 표 1 의 모액 로스 (%) 란, 모액 중에 잔존한 화합물 A 의 중량을 화합물 B 의 중량으로 환산하고, 그리고 그 중량을 반응 개시 전의 화합물 B 의 중량에 대한 비 (%) 로서 산출하였다.
결과를 표 3 에 나타낸다.
TsOH·H2O 를 분할 첨가함으로써 화합물 B 의 로트가 상이해도 재현성이 양호하고 화합물 A 가 높은 수율로 얻어지는 것이 판명되었다.
Claims (12)
- (a) 용매 중, 식 (B)
[화학식 1]
로 나타내는 화합물과, 당해 식 (B) 로 나타내는 화합물에 대해 0.5 몰당량 이상 1 몰당량 미만의 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 가온하에서 혼합하는 공정,
(b) 냉각하에서, 당해 혼합액에 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 추가하는 공정으로서,
여기서, 그 추가되는 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물은 공정 (a) 의 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물과의 총 몰당량이 공정 (a) 의 식 (B) 로 나타내는 화합물에 대해 1 몰당량 이상 3.0 몰당량 이하가 되는 양으로 추가되고, 이어서,
(c) 결정을 석출함으로써 식 (A)
[화학식 2]
로 나타내는 화합물을 얻는 공정
을 포함하는 식 (A) 로 나타내는 화합물의 제조 방법. - 삭제
- 제 1 항에 있어서,
공정 (a) 의 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물이 식 (B) 로 나타내는 화합물에 대해 0.8 몰당량 이상 1.0 몰당량 미만인 방법. - 삭제
- 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
공정 (a) 의 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물과 공정 (b) 에서 추가되는 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1 수화물의 총 몰당량이 공정 (a) 의 식 (B) 로 나타내는 화합물에 대해 1.0 몰당량 이상 1.2 몰당량 이하인 방법. - 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
용매가 알코올 또는 함수 알코올인 방법. - 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
용매가 함수 에탄올인 방법. - 제 7 항에 있어서,
함수 에탄올의 함수율이 0 % 초과 50 % 이하인 방법. - 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
p-톨루엔술폰산 1 수화물을 사용하는 방법. - 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
용매의 양이 화합물 B 에 대해 5 배∼30 배 (V/W) 인 방법. - 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
공정 (a) 의 가온 온도가 60 ℃∼80 ℃ 인 방법. - 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
공정 (b) 의 냉각 온도가 -20 ℃∼40 ℃ 인 방법.
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20210030109A (ko) | 2019-09-09 | 2021-03-17 | 주식회사 종근당 | 디아민 유도체의 제조방법 |
KR20220014858A (ko) | 2020-07-29 | 2022-02-07 | 주식회사 종근당 | 디아민 유도체의 결정형 및 이의 제조 방법 |
KR20220066579A (ko) | 2020-11-16 | 2022-05-24 | 주식회사 보령 | 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법 |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104324015B (zh) | 2007-03-29 | 2018-08-28 | 第一三共株式会社 | 药物组合物 |
CN102348688B (zh) * | 2009-03-10 | 2014-07-09 | 第一三共株式会社 | 用于制备二胺衍生物的方法 |
CN102348680B (zh) | 2009-03-13 | 2014-11-05 | 第一三共株式会社 | 用于制备光学活性二胺衍生物的方法 |
WO2011115066A1 (ja) * | 2010-03-19 | 2011-09-22 | 第一三共株式会社 | ジアミン誘導体の結晶およびその製造方法 |
EP3112371A4 (en) * | 2014-02-25 | 2017-07-05 | Daiichi Sankyo Company, Limited | High-purity crystals of active blood coagulation factor x (fxa) inhibitor |
CN105777779B (zh) * | 2014-12-16 | 2019-03-26 | 四川海思科制药有限公司 | 一种对甲苯磺酸依度沙班化合物 |
EP3318568A1 (en) | 2016-11-04 | 2018-05-09 | Esteve Química, S.A. | Preparation process of edoxaban tosylate monohydrate |
CN114349770B (zh) * | 2020-10-13 | 2023-02-03 | 江苏威凯尔医药科技有限公司 | 一种凝血FXa抑制剂的制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1405852A1 (en) * | 2001-06-20 | 2004-04-07 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Diamine derivatives |
WO2007032498A1 (ja) * | 2005-09-16 | 2007-03-22 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 光学活性なジアミン誘導体およびその製造方法 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5149855A (en) | 1989-12-26 | 1992-09-22 | Mitsubishi Rayon Co., Ltd. | Process for racemizing optically active carboxylic acid esters |
US5055600A (en) | 1990-04-24 | 1991-10-08 | Rockwell International Corporation | Glycidyl azide polymer (gap) synthesis by molten salt method |
US5677469A (en) | 1995-05-18 | 1997-10-14 | Sepracor, Inc. | Process for resolving chiral acids with 1-aminoindan-2-ols |
JPH11180899A (ja) | 1997-12-15 | 1999-07-06 | Mitsui Chem Inc | 活性メチレンアルキル化化合物の製造法 |
JP3680203B2 (ja) | 1999-06-01 | 2005-08-10 | 東洋化成工業株式会社 | 4−アセチルアミノベンゼンスルホニルアジドの製造方法 |
JP2001151724A (ja) | 1999-11-19 | 2001-06-05 | Kuraray Co Ltd | 光学活性な2,2,4−トリメチル−3−シクロヘキセンカルボン酸の製造方法 |
TWI288745B (en) | 2000-04-05 | 2007-10-21 | Daiichi Seiyaku Co | Ethylenediamine derivatives |
US7365205B2 (en) | 2001-06-20 | 2008-04-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Diamine derivatives |
ATE556066T1 (de) | 2001-08-09 | 2012-05-15 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Diaminderivate |
CA2511493A1 (en) | 2002-12-25 | 2004-07-15 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Diamine derivatives |
PL2316431T3 (pl) | 2003-04-08 | 2016-09-30 | Kompozycja w postaci stałego preparatu do stosowania doustnego obejmująca agonistę receptora S1P i alkohol cukrowy | |
ES2679744T3 (es) | 2003-11-12 | 2018-08-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Procedimiento para producir derivados de tiazol |
AR057035A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
JP4227629B2 (ja) | 2006-04-28 | 2009-02-18 | 達實 小野 | 過熱蒸気を応用した塗装用乾燥焼付装置 |
KR101458369B1 (ko) | 2006-10-09 | 2014-11-05 | 씨아이피엘에이 엘티디. | 트리틸 올메사탄 메독소밀 및 올메사탄 메독소밀의 제조방법 |
CN104324015B (zh) | 2007-03-29 | 2018-08-28 | 第一三共株式会社 | 药物组合物 |
TW200909437A (en) | 2007-06-21 | 2009-03-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Process for the preparation of diamine-derivatives |
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Patent Citations (3)
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EP1405852A1 (en) * | 2001-06-20 | 2004-04-07 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Diamine derivatives |
WO2007032498A1 (ja) * | 2005-09-16 | 2007-03-22 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 光学活性なジアミン誘導体およびその製造方法 |
EP1925611A1 (en) * | 2005-09-16 | 2008-05-28 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Optically active diamine derivative and process for producing the same |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20210030109A (ko) | 2019-09-09 | 2021-03-17 | 주식회사 종근당 | 디아민 유도체의 제조방법 |
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