JPH10504831A

JPH10504831A - 中枢神経系の疾病を処置するための５−置換されたピリジン−およびヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体の使用

Info

Publication number: JPH10504831A
Application number: JP8508446A
Authority: JP
Inventors: クラウスウルバーンス，; ハンス−ゲオルクハイネ，; ボドユンゲ，; ルドルフシヨーエ−ロープ，; ヘニングゾマーマイヤー，; トマスグラザー，; ライリンデビトカ，; ジヤン−マリー−ビクトルド・ブリ，
Original assignee: バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1994-08-29
Filing date: 1995-08-16
Publication date: 1998-05-12
Also published as: ID17988A; AU3346095A; IL115073A0; CA2198495A1; ZA957188B; US6194428B1; DE4430639A1; IL115073A; WO1996006610A1; TW401299B; EP0778769A1

Abstract

(57)【要約】一部は既知である５−置換されたピリジン−およびヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体が特に中枢神経系の疾病を処置するために使用される薬品の製造のために使用される。

Description

【発明の詳細な説明】中枢神経系の疾病を処置するための５−置換されたピリジン−およびヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体の使用本発明は薬品の製造のための５−置換されたピリジン−およびヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体の使用、新規な活性化合物、それらの製造方法、および特に脳活性剤としてのそれらの使用に関する。フロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸４−(２,３−ジクロロフェニル)− ５,７−ジヒドロ−２−メチル−５−オキソ−エチルは、文献J．Chromatogr.，5 65(1-2)，237-46，1991、J．Pharmacol．Exp．Ther．250(2)，632-6，1989、Dru g Metab．Dispos．14(5)，613-18，1986およびActa Pharm．Suec.，21(6)，331- 44，1984からすでに知られている。一般式（Ｉ）［式中、Ａは炭素数６〜１０のアリールまたはピリジルを表し、それらの各々は場合によりニトロ、シアノ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルまたは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基により３回まで置換されていてもよく、Ｒ¹は水素または炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、ＤおよびＥは一緒になって −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂−[ＣＲ²Ｒ³]_a−、 −ＣＯ−ＮＲ⁴−[ＣＲ²Ｒ³]_a−ＣＨ₂−、 −ＣＯ−ＣＨ₂−[ＣＲ²Ｒ³]_a−ＣＨ₂−または −ＣＨ₂−[ＣＲ²Ｒ³]_a−Ｏ−ＣＯ− を表し、ここでＲ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは相異なりそして水素またはメチルを示し、ａは数０または１を示す］の５−置換されたピリジン−およびヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体およびそれらの塩類が、驚くべきことに、カリウムチャンネルに対する調整活性を有しており、従って脳障害の抑制に適することが今回見いだされた。本発明に関して、生理学的に許容可能な塩類が好適である。生理学的に許容可能な塩類とは、一般的には、本発明に従う化合物と無機または有機酸類との塩類である。好適な塩類は無機酸類、例えば、塩酸、臭化水素酸、燐酸または硫酸とのもの、或いは有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸、との塩類である。本発明に従う化合物は像および鏡像として行動する（鏡像異性体）または像および鏡像として行動しない（ジアステレオマー）立体異性体形で存在することができる。本発明は対掌体およびラセミ形並びにジアステレオマー混合物の両者に関する。Ａがフェニル、ナフチルまたはピリジルを表し、それらの各々が場合によりニトロ、シアノ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素およびトリフルオロメチルまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基により３回まで置換されていてもよく、Ｒ¹が水素または炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、ＤおよびＥが一緒になって −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂−[ＣＲ²Ｒ³]_a−、 −ＣＯ−ＮＲ⁴−[ＣＲ²Ｒ³]_a−ＣＨ₂−、 −ＣＯ−ＣＨ₂−[ＣＲ²Ｒ³]_a−ＣＨ₂−または −ＣＨ₂−[ＣＲ²Ｒ³]_a−Ｏ−ＣＯ− を表し、ここでＲ²、Ｒ³およびＲ⁴が同一もしくは相異なりそして水素またはメチルを示し、ａが数０または１を示す、一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩類が脳障害の抑制において好適に使用される。Ａがフェニルまたはピリジルを表し、それらの各々が場合によりニトロ、シアノ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素およびトリフルオロメチルまたはメチル、メトキシもしくはメチルチオよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基により２回まで置換されていてもよく、Ｒ¹が水素または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、ＤおよびＥが一緒になって −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂−[ＣＲ²Ｒ³]_a−、 −ＣＯ−ＮＲ⁴−[ＣＲ²Ｒ³]_a−ＣＨ₂−、 −ＣＯ−ＣＨ₂−[ＣＲ²Ｒ³]_a−ＣＨ₂−または −ＣＨ₂−[ＣＲ²Ｒ³]_a−Ｏ−ＣＯ− を表し、ここでＲ²、Ｒ³およびＲ⁴が同一もしくは相異なりそして水素またはメチルを示し、ａが数０または１を示す、一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩類が脳障害の抑制において特に好適に使用される。本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物は予期せぬ有用な範囲の製薬学的活性を示す。それらは、特に中枢神経の、高伝導性のカルシウム−依存性カリウムチャンネル（ＢＫ(Ｃａ)チャンネル）に関する選択性を有するチャンネルの調整剤である。それらの製薬学的性質のために、それらは変性中枢神経系障害、例えば多重梗塞痴呆（ＭＩＤ）、一次性変性痴呆（ＰＤＤ）、アルツハイマー病タイプの初老および老年痴呆、ＨＩＶ痴呆並びに他の形態の痴呆の如き痴呆の発生、の処置のため並びにパーキンソン病または筋萎縮性外側硬化症および多発性硬化症の処置のための薬品の製造のために使用することができる。これらの活性化合物はさらに老年における脳機能障害、有機的脳症候群（ＯＢＳ）および年令関連性記憶障害（年令−関与性記憶障害、ＡＡＭＩ）の処置にも適する。それらは脳循環障害、例えば脳虚血、発作、脳頭蓋外傷およびクモ膜下出血、の後遺症の予防、処置および抑制に適する。それらは鬱病および精神病、例えば分裂症の処置に有用である。それらはまた神経内分泌および神経伝達物質分泌の障害並びにそれらに関連する健康障害、例えば躁病、アルコール中毒、薬物乱用、依存症または異常摂食行動の処置にも適する。他の適用分野は片頭痛、睡眠障害および神経障害の処置である。それらはさらに鎮痛薬としても適する。これらの活性化合物はさらに免疫系の障害、特にＴ−リンパ球増殖、の処置並びに円滑筋系、特に子宮、膀胱および気管支管に影響を与えるため並びにそれらに関連する疾病、例えば喘息および尿失禁の処置のため、並びに高血圧症、不整脈、アンギナおよび糖尿病の処置のためにも適する。本発明は以下の表に示されている置換基の意味を有する一般式（Ｉａ）の新規な化合物およびそれらの塩類にも関する：一般式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、［Ａ］ＤおよびＥが一緒になって−ＣＯ−ＮＲ⁴−[ＣＲ²Ｒ³]_a−ＣＨ₂−を表す場合には、式（II）［式中、Ｒ¹およびＡは上記の意味を有しそしてＲ⁵はＣ₁−Ｃ₄-アルキルを表す］のジヒドロピリジン類を不活性溶媒中で酸化して対応するピリジンを与え、そして次にこれをヒドラジン水和物を用いて閉じてラクタムを与え、そして場合により窒素をアルキル化するか、或いは［Ｂ］ＤおよびＥが一緒になって−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂−[ＣＲ²Ｒ³]_a−、−ＣＯ− ＣＨ₂−[ＣＲ²Ｒ³]_a−ＣＨ₂−または −ＣＨ₂−[ＣＲ²Ｒ³]_a−Ｏ−ＣＯを表す場合には、対応するジヒドロピリジン類を酸化することにより製造される。本発明に従う方法は、例として下記の反応式により示すことができる。この方法に適する溶媒は反応条件下で変化しない全ての不活性有機溶媒である。これらには好適にはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノールもしくはイソプロパノール、またはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、もしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、アセトニトリル、またはアミド類、例えばヘキサメチルホスホルアミドもしくはジメチルホルムアミド、或いは酢酸またはハロゲン化された炭化水素類、例えば塩化メチレンもしくは四塩化炭素、または炭化水素類、例えばベンゼンもしくはトルエンが包含される。上記の溶媒の混合物を使用することもできる。イソプロパノール、エタノール、テトラヒドロフラン、メタノール、塩化メチレンおよびジメチルホルムアミドが特に好適である。適する酸化剤は一般的には２,３−ジクロロ−４,５−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノンおよび誘導体、二クロム酸ピリジニウム、元素状臭素またはヨウ素並びに二酸化マンガンである。二酸化マンガンが好適である。酸化剤は一般的には各場合とも１モルのジヒドロピリジン当たり１モル〜２０モル、好適には１モル〜５モルの量で使用される。酸化に適する溶媒は上記の溶媒であり、塩化メチレンが好適である。反応温度は相対的に広い範囲内で変えることができる。一般的には反応は＋１０℃〜＋１５０℃の間において、好適には＋２０℃〜＋１００℃の間において、特に室温において行われる。反応は常圧において行うことができるが、高められたまたは減じられた圧力（例えば０.５〜３バール）においても行うことができる。一般的には反応は常圧において行われる。カルボン酸エステル類の加水分解は一般的な方法に従い、エステル類を不活性溶媒中で一般的な塩基を用いて処理することにより、行われる。ヒドラジン水和物との反応およびアルキル化は一般的な方法に従い行われる。Ｃ６−ＢＵ１神経膠腫からの⁸⁶ルビジウム流出実験はTas他（Neurosci．Lett．94，279-284，(1988)）により記載された方法に従いわずかに変えて行われた。このためには、ラットのＣ６−ＢＵ１神経膠腫細胞が使用された。液体シンチレーションにより得られたデータから、基礎流出以上のイオノマイシンにより引き起こされるＲｂ流出の増加が計算されそしてそれが１００％とされる。次に試験物質の存在下での刺激をこの値と関係づける。本発明はまた、不活性の無毒な製薬学的に適する助剤および賦形剤の他に１種もしくはそれ以上の一般式（Ｉ）／（Ｉａ）の化合物を含有するかまたは１種もしくはそれ以上の式（Ｉ）および（Ｉａ）の活性化合物からなる製薬学的調合物、並びにこれらの調合物の製造方法も包含する。式（Ｉ）／（Ｉａ）の活性化合物はこれらの調合物中に全化合物の０.１〜９９.５重量％、好適には０.５〜９５重量％、の濃度で存在すべきである。式（Ｉ）／（Ｉａ）の活性化合物の他に、製薬学的調合物は他の製薬学的に活性な化合物を含有することもできる。上記の製薬学的調合物は一般的な方式で既知の方法に従い、例えば１種もしくは複数の助剤または賦形剤を使用して、製造することができる。一般的には、１種もしくは複数の式（Ｉ）／（Ｉａ）の活性化合物を約０.０１〜約１００ｍｇ／ｋｇの合計量で、好適には約１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの体重の合計量で２４時間毎に、適宜５、６回の個別薬用量の形態で、投与して所望する結果を得ることが適切であると証明されている。しかしながら、適宜すなわち処置しようとする対象の性質および体重、薬品に対する個々の反応、障害の性質および重さ、調合物および投与のタイプ、並びに投与を行う時間または間隔により、上記の量から逸脱することが有利であるかもしれない。移動相混合物：ａ：塩化メチレン／ＡｃＯＥｔ１０＋１ｂ：塩化メチレン／ＭｅＯＨ１０＋１ｃ：ＰＥ／ＡｃＯＥｔ７＋３ｄ：ＰＥ／ＡｃＯＥｔ１＋１出発化合物実施例Ｉ１,４,５,７−テトラヒドロ−４−(４−クロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−フロ[３,４−ｂ]−ピリジン−３−カルボン酸メチル３ｇ（２１.３ミリモル）の４−クロロベンズアルデヒド、４.０ｇ（２１.３ミリモル）の４−アセトキシアセト酢酸エチルおよび２.５ｇ（２１.３ミリモル）の３−アミノクロトン酸メチルを４０ｍｌのイソプロパノール中に溶解しそして１２時間にわたり加熱還流する。混合物を次に１０ｍｌの希水性ＨＣｌで処理しそしてさらに３０分間にわたり加熱還流する。混合物をトルエンおよび水の間に分配させる。有機相の乾燥（ＭｇＳＯ₄）および濃縮で白色固体を生成し、それを５０ｇのシリカゲル（酢酸エチル／石油エーテル１＋１）を通す濾過およびその後の酢酸エチル／石油エーテルからの再結晶化により精製する。２. ６ｇ（８.１３ミリモル、３８％）が得られる。実施例II ４−(２,３−ジクロロフェニル)−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−フタルイミドメチル−１,４−ジヒドロピリジン４.４ｇ（２５ミリモル）の２,３−ジクロロベンズアルデヒド、６.９ｇ（２５ミリモル）の４−Ｎ−フタルイミド−３−オキソブタン酸エチルを２５ｍｌの無水エタノール中に溶解しそして１２時間にわたり加熱還流する。室温への冷却で生成物が部分的に沈澱する。５０ｍｌの石油エーテルの添加により沈澱を完了させる。固体を吸引濾別しそしてエーテルで洗浄する。収量４.７９ｇ。実施例III ４−(２,３−ジクロロフェニル)−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−フタルイミドメチルピリジン実施例Ｉの工程と同様にして、２.３ｇ（４.３ミリモル）の実施例IIからの化合物を１０ｇの二酸化マンガンにより室温で１時間にわたり酸化して２.０ｇ（理論値の８８％）の標記化合物を与える。実施例IV ４−(２,３−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−１,４,５,６,７,８ −ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸イソプロピル３.５０ｇ（２０ミリモル）の２,３−ジクロロベンズアルデヒド、２.２４ｇ（２０ミリモル）のジヒドロレソルシノールおよび２.８６ｇ（２０ミリモル）の３−アミノクロトン酸イソプロピルを１００ｍｌのイソプロパノール中に溶解しそして５時間にわたり還流下で撹拌する。生成物が沈澱する。混合物を５０ｍｌの水で処理しそして室温に冷却する。生成物を吸引濾別しそしてイソプロパノール、エタノールおよびエーテルで連続的に洗浄する。５.８ｇ（理論値の７４％）の標記化合物が得られる。実施例Ｖ４−(２,３−ジクロロフェニル)−５−オキソ−２,７,７−トリメチル−１,４, ５,６,７,８−ヘキサ−ヒドロキノリン−３−カルボン酸イソプロピル３.５０ｇ（２０ミリモル）の２,３−ジクロロベンズアルデヒド、２.８０ｇ（２０ミリモル）のジメドンおよび２.８６ｇ（２０ミリモル）の３−アミノクロトン酸イソプロピルを１００ｍｌのイソプロパノール中に溶解しそして５時間にわたり還流下で撹拌する。生成物が沈澱する。混合物を５０ｍｌの水で処理しそして室温に冷却する。生成物を吸引濾別しそしてイソプロパノール、エタノールおよびエーテルで連続的に洗浄する。６.６ｇ（理論値の７８％）の標記化合物が得られる。実施例VI ２−アジド−γ−ブチロラクトン１.５６ｇ（１０ミリモル）の２−ブチロ−γ−ブチロラクトンを２ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解しそして０℃において６１２ｍｇ（１２.５ミリモル）のリチウムアジドで処理する。混合物を室温で２時間にわたり撹拌し、水で処理しそして塩化メチレンで３回抽出する。一緒にした有機相を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮する。１.１０ｇ（理論値の８６．６％）の標記化合物が得られる。ＭＳ：１２７実施例VII ２−アミノ−γ−ブト−２−エン−イロラクトン２ｍｌのエタノール中の１.０２ｇ（０.８ミリモル）の実施例VIからの化合物を２０℃において５０ｇのナトリウムの５ｍｌのエタノール中溶液に滴下する。混合物を室温で３０分間にわたり撹拌しそして減圧下で濃縮する。沈澱した固体を少量の冷たいエタノール中で撹拌しそして残渣を熱い酢酸エチル中に溶解させる。溶液を濾過しそして濃縮する。３５０ｍｇ（理論値の４４％）の無色固体が得られる。ＭＳ：９９実施例VIII １,４,５,７−テトラヒドロ−４−(４−クロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−フロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル９.０ｇ（３０ミリモル）の２,３−ジクロロベンジリデンアセト酢酸イソプロピルおよび３.０ｇ（３０ミリモル）の化合物２−アミノ−γ−２−ブト−２− エン−イロラクトンを６０ｍｌのイソプロパノール中に溶解しそして１.７ｍｌ（３０ミリモル）のＡｃＯＨで処理する。混合物を還流下に２０時間保つ。それを次に濃縮しそして残渣を１００ｇのシリカゲル６０（酢酸エチル／石油エーテル１０：１、次に５：１）上で精製する。生じた物質をエーテルから再結晶化させる。４０ｇ（理論値の３６％）の標記化合物が得られる。ＭＳ：３８１製造実施例実施例Ｉ５,７−ジヒドロ−４−(４−クロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−フロ[ ３,４−ｂ]−ピリジン−３−カルボン酸メチル実施例３と同様にして、標記化合物が１.０１ｇ（理論値の７６％）の収量で１.３３ｇ（４.１６ミリモル）の１,４,５,７−テトラヒドロ−４−(４−クロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−フロ[３,４−ｂ]−ピリジン−３−カルボン酸メチルからＣＨ₂Ｃｌ₂中でのＭｎＯ₂を用いる酸化により得られる。実施例２５,７−ジヒドロ−４−(２,３−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ− ピロロ−[３,４−ｂ]−ピリジン−３−カルボン酸メチル１.９ｇ（３．６ミリモル）の実施例IIIからの化合物を１００ｍｌのエタノール中に懸濁させそして０.５ｍｌ（１０ミリモル）のヒドラジン水和物で処理する。室温で３０分間にわたり撹拌した後に、透明な溶液が生成する。３０分間の還流後に、白色沈澱が沈着する。混合物を放冷しそして沈澱を吸引濾別する。この固体をクロマトグラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル２０＋１）により精製しそして最後にエタノールから再結晶化させる。０.５６ｇ（４４％）が得られる。実施例３４−(２,３−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸イソプロピル１.５ｇ（３.８ミリモル）の実施例IVからの化合物を３５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂ 中に溶解しそして７.５ｇのＭｎＯ₂で処理する。混合物を還流下に２時間保ち、固体をセライト(Celite)を通して吸引濾別しそして濾液を濃縮する。残渣をＭＰＬＣ（塩化メチレン／酢酸エチル１０＋１）により精製する。最初にエーテル／石油エーテルからそして次にイソプロパノール／石油エーテルからの再結晶化後に、０.７２ｇ（理論値の４８％）の標記化合物が得られる。ＭＳ：３９１実施例４４−(２,３−ジクロロフェニル)−２,７,７−トリメチル−５−オキソ−５,６, ７,８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸イソプロピル１.６ｇ（３.８ミリモル）の実施例Ｖからの化合物を３５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂ 中に溶解しそして７.５ｇのＭｎＯ₂で処理する。混合物を還流下に２時間保ち、固体をセライトを通して吸引濾別しそして濾液を濃縮する。残渣がエーテル／石油エーテルから結晶化させる。１.１ｇ（理論値の６９％）の標記化合物が得られる。ＭＳ：４１９表１、２および３に挙げられている化合物が上記の製造方法と同様にして製造される。実施例１７５,７−ジヒドロ−４−(４−クロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−フロ[ ３,４−ｂ]−ピリジン−３−カルボン酸メチル実施例１と対応して、３５０ｍｌの塩化メチレン中の１.５ｇ（３.９２ミリモル）の１,４,５,７−テトラヒドロ−４−(４−クロロフェニル)−２−メチル− ７−オキソ−フロ[３,４−ｂ]−ピリジン−３−カルボン酸メチルを７.５ｇの二酸化マンガンと反応させて０.９４ｇ（理論値の６３％）の標記化合物を与える。ＭＳ：３８０Ｒ_f＝０.５７（塩化メチレン／酢酸エチル１０＋１）表４に挙げられている化合物が実施例１７の工程と同様にして製造される。表５に挙げられている化合物が実施例２の工程と同様にして製造される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 491/048 Ｃ０７Ｄ 491/048 (72)発明者シヨーエ−ロープ，ルドルフドイツ連邦共和国デー−42327ブツペルタール・アルントシユトラーセ10アー (72)発明者ゾマーマイヤー，ヘニングドイツ連邦共和国デー−51061ケルン・サルバトールシユトラーセ25 (72)発明者グラザー，トマスドイツ連邦共和国デー−51491オフエラート・ビーデンホフ８ (72)発明者ビトカ，ライリンデドイツ連邦共和国デー−51069ケルン・ハイデシユトラーセ21 (72)発明者ド・ブリ，ジヤン−マリー−ビクトルドイツ連邦共和国デー−51503レスラト・アデレンホフ36

Claims

【特許請求の範囲】１.脳障害の抑制のための薬品の製造のための、一般式（Ｉ）［式中、Ａは炭素数６〜１０のアリールまたはピリジルを表し、それらの各々は場合によりニトロ、シアノ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルまたは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基により３回まで置換されていてもよく、Ｒ¹は水素または炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、ＤおよびＥは一緒になって −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂−[ＣＲ²Ｒ³]_a−、 −ＣＯ−ＮＲ⁴−[ＣＲ²Ｒ³]_a−ＣＨ₂−、 −ＣＯ−ＣＨ₂−[ＣＲ²Ｒ³]_a−ＣＨ₂−または −ＣＨ₂−[ＣＲ²Ｒ³]_a−Ｏ−ＣＯ− を表し、ここでＲ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは相異なりそして水素またはメチルを示し、そしてａは数０または１を示す］の５−置換されたピリジン−およびヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体およびそれらの塩類の使用。２.脳障害の処置のための薬品の製造のための、Ａがフェニル、ナフチルまたはピリジルを表し、それらの各々が場合によりニトロ、シアノ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素およびトリフルオロメチルまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基により３回まで置換されていてもよく、Ｒ¹が水素または炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、ＤおよびＥが一緒になって −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂−[ＣＲ²Ｒ³]_a−、 −ＣＯ−ＮＲ⁴−[ＣＲ²Ｒ³]_a−ＣＨ₂−、 −ＣＯ−ＣＨ₂−[ＣＲ²Ｒ³]_a−ＣＨ₂−または −ＣＨ₂−[ＣＲ²Ｒ³]_a−Ｏ−ＣＯ− を表し、ここでＲ²、Ｒ³およびＲ⁴が同一もしくは相異なりそして水素またはメチルを示し、ａが数０または１を示す、請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の５−置換されたピリジン−およびヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体およびそれらの塩類の使用。３.脳障害の処置のための薬品の製造のための、Ａがフェニルまたはピリジルを表し、それらの各々が場合によりニトロ、シアノ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素およびトリフルオロメチルまたはメチル、メトキシもしくはメチルチオよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基により２回まで置換されていてもよく、Ｒ¹が水素または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、ＤおよびＥが一緒になって −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂−[ＣＲ²Ｒ³]_a−、 −ＣＯ−ＮＲ⁴−[ＣＲ²Ｒ³]_a−ＣＨ₂−、 −ＣＯ−ＣＨ₂−[ＣＲ²Ｒ³]_a−ＣＨ₂−または −ＣＨ₂−[ＣＲ²Ｒ³]_a−Ｏ−ＣＯ− を表し、ここでＲ²、Ｒ³およびＲ⁴が同一もしくは相異なりそして水素またはメチルを示し、ａが数０または１を示す、請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の５−置換されたピリジン−およびヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体およびそれらの塩類の使用。４.変性中枢神経系障害の処置のための薬品の製造のための請求の範囲第１項〜第３項に記載の使用。５.老齢における機能障害の処置のための薬品の製造のための請求の範囲第１項〜第３項に記載の使用。６.鬱病および精神病の処置のための薬品の製造のための請求の範囲第１項〜第３項に記載の使用。７.下記の一連の置換された５−ピリジン−およびヘキサヒドロキノリン−３− カルボン酸誘導体：５,７−ジヒドロ−４−(４−クロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−フロ[ ３,４−ｂ]−ピリジン−３−カルボン酸メチル、５,７−ジヒドロ−４−(２,３−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ− ピロロ[３,４−ｂ]−ピリジン−３−カルボン酸メチル、４−（２,３−ジクロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸イソプロピル、４−(２,３−ジクロロフェニル)−２,７,７−トリメチル−５−オキソ−５,６, ７,８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸イソプロピル、５,７−ジヒドロ−４−(４−クロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−フロ[ ３,４−ｂ]−ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル、５,７−ジヒドロ−４−(２,３−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ− フロ[３,４−ｂ]−ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル、５,７−ジヒドロ−４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ− フロ[３,４−ｂ]−ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル、５,７−ジヒドロ−４−(２,３−ジフルオロフェニル)−２−メチル−５ −オキソ−フロ[３,４−ｂ]−ピリジン−３−カルボン酸メチル、５,７−ジヒドロ−４−(４−フルオロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−フロ[３,４−ｂ]−ピリジン−３−カルボン酸メチル、５,７−ジヒドロ−４−(２−クロロ−６−フルオロ−フェニル)−２−メチル− ５−オキソ−フロ[３,４−ｂ]−ピリジン−３−カルボン酸メチル、５,７−ジヒドロ−４−(４−クロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−ピロロ[３,４−ｂ]−ピリジン−３−カルボン酸メチル、５,７−ジヒドロ−４−(４−クロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−ピロロ[３,４−ｂ]−ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル、５,７−ジヒドロ−４−(２,３−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ− ピロロ[３,４−ｂ]−ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル、４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸メチル、４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸イソプロピル、４−(２,３−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸メチル、４−(４−クロロフェニル)−２,７,７−トリメチル−５−オキソ−５,６,７,８ −テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸メチル、４−(２,３−ジクロロフェニル)−２,７,７−トリメチル−５−オキソ−５,６, ７,８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸メチル、５,７−ジヒドロ−４−(２,３−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ− フロ[３,４−ｂ]−ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル、５,７−ジヒドロ−４−(４−クロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−フロ[ ３,４−ｂ]−ピリジン−３−カルボン酸メチル、５,７−ジヒドロ−４−(２,３−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ− フロ[３,４−ｂ]−ピリジン−３−カルボン酸メチル、５,７−ジクロロ−４−(４−クロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−フロ[ ３,４−ｂ]−ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル。８.請求の範囲第７項記載の５−置換されたピリジン−およびヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体の少なくとも１種を含有する薬品。９.脳障害の処置のための請求の範囲第８項記載の薬品。１０.対応するジヒドロピリジン類を酸化することを特徴とする、請求の範囲第８項記載の５−置換されたピリジン−およびヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体の製造方法。