KR102207539B1

KR102207539B1 - 신규한 호흡 제어 조절 화합물, 및 그의 제조 및 사용 방법

Info

Publication number: KR102207539B1
Application number: KR1020187002621A
Authority: KR
Inventors: 스콧 엘. 닥스; 제임스 조셉 멘셀; 비타 오졸라; 에드거스 수나; 키릴 슈빈
Original assignee: 네우라드 리미티드
Priority date: 2015-06-30
Filing date: 2016-06-23
Publication date: 2021-01-26
Also published as: HK1245079A1; NO20180108A1; AU2016285656B2; NZ738082A; EP3316890B1; EP3316890A1; WO2017003822A1; US10294228B2; IL256291A; NO346258B1; JP6731427B2; CN107708701A; JP2018522883A; CA2989885A1; ZA201800601B; US20180141953A1; RU2018101111A; IL256291B; EP3316890A4; KR20180021868A

Abstract

본 발명은 호흡 제어 질병 또는 장애의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 호흡 제어 질병 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 유용한 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 호흡 질병 또는 장애의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 호흡 질병 또는 장애를 예방 및/또는 치료하는 방법을 포함하며, 본 방법은 본 발명의 화합물 및/또는 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 호흡 리듬의 불안정화의 예방 또는 호흡 리듬의 안정화를 필요로 하는 대상체에서 호흡 리듬의 불안정화를 예방하거나 호흡 리듬을 안정화시키는 방법을 추가로 포함하며, 본 방법은 본 발명의 화합물 및/또는 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

Description

신규한 호흡 제어 조절 화합물, 및 그의 제조 및 사용 방법

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2015년 6월 30일자로 출원된 미국 가출원 번호 62/186,468, 및 2016년 4월 27일자로 출원된 미국 가출원 번호 62/328,277에 대해 35 U.S.C. § 119(e) 하에서 우선권을 주장하며, 이들 모두는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

정상적인 호흡 제어는, 부분적으로, 화학적 자극, 예컨대 혈액, 조직 및 뇌 중의 이산화탄소, pH 및 산소 수준에 대한 신체의 해석 및 반응을 수반하는 복잡한 과정이다. 정상적인 호흡 제어는 또한 다른 인자들, 예컨대 각성(wakefulness)(즉, 환자가 깨어 있는지 또는 잠자는 중인지의 여부), 감정, 자세 및 발성(vocalization)에 의해 영향을 받는다. 뇌 수질 내에는, 호흡 작용을 수행하는 근육에 명령을 내림으로써 호흡에 영향을 주는 다양한 피드-포워드 및 피드-백 신호를 해석하는 호흡 제어 중추가 존재한다. 중심 근육군이 복부, 횡격막, 인두 및 흉곽에 위치해 있다. 이어서, 중추 및 말초에 위치된 센서는 뇌의 중추 호흡 제어 영역에 입력을 제공하고, 이는 대사 요건의 변화에 대한 반응을 가능하게 한다.

예를 들어, 신체의 대사 요구를 만족시키기에 충분한 환기는 이산화탄소(CO₂)수준의 변화에 대한 신체의 신속한 반응에 의해 주로 유지된다. 증가된 CO₂수준(고탄산혈증)은, 호흡률 및 호흡 깊이를 증가시켜 더 높은 혈액 산소 수준 및 후속으로 더 낮은 혈액 CO₂수준을 가져오도록 신체에 신호를 전달한다. 대조적으로, 낮은 CO₂수준(저탄산혈증)은 호흡에 대한 자극이 감소되기 때문에 저호흡증(hypopnea)(감소된 호흡) 또는, 극단적인 경우에는, 무호흡증(apnea)(무호흡(no breathing)) 기간을 초래할 수 있다.

많은 질병 중에는, 정상적인 호흡 제어의 손실이 그러한 질병의 일차적 또는 이차적 특징인 경우가 많다. 호흡 제어의 일차적 손실을 갖는 질병의 예는 수면 무호흡증(중추성, 혼합성 또는 폐색성; 호흡이 10 내지 60초 동안 반복적으로 정지되는 경우) 및 선천성 중추성 저환기 증후군이다. 호흡 제어의 이차적 손실은 만성 심장-폐 질병(예를 들어, 심부전, 만성 기관지염, 폐기종, 및 절박 호흡 부전), 과잉 체중(예를 들어, 비만-저환기 증후군), 소정의 약물(예를 들어, 마취제, 진정제, 수면 보조제(sleeping aid), 항불안제, 수면제, 알코올, 및 마약성 진통제) 및/또는 신경계에 영향을 주는 인자(예를 들어, 뇌졸중, 종양, 외상, 방사선 손상, 및 ALS)에 기인될 수 있다. 신체가 만성적으로 고수준의 이산화탄소에 노출되는 만성 폐색성 폐 질병의 경우, 신체는 바이카르보네이트의 신장 매개 저류에 의한 호흡성 산증(더 낮은 pH)에 적응되는데, 이는 CO₂/pH호흡 자극을 부분 중화시키는 효과를 갖는다. 따라서, 환자는 대사 요구의 변화에 대한 정상적인 환기 반응을 시작할 수 없다.

수면 장애 호흡은 호흡 제어에 있어서의 비정상이 인간에서 만연하고 있는 심각한 질병으로 이어지는 예이다. 수면 무호흡증은 무호흡 또는 부분 호흡의 빈번한 기간으로 특징지어진다. 이러한 무호흡증에 기여하는 중요 인자는 해부학적 인자(예를 들어, 비만), 감소된 고탄산혈증성 및 저산소성 환기 반응(예를 들어, 각각 높은 이산화탄소 및 낮은 산소 수준에 대한 감소된 반응) 및 "각성"의 손실(수면 동안 인두 확장근에 대한 호흡 구동)을 포함한다. 무호흡성 사건은 간헐성 저산소증(및 관련 산화적 스트레스) 및 궁극적으로 중증 심혈관 결과(고혈압, 뇌졸중, 심장 발작)를 초래한다.

호흡 제어가 손상된 질환으로 고통받는 미국인에 대한 추정은 하기를 포함한다: 수면 무호흡증(1500 내지 2000만명); 비만-저환기 증후군(300 내지 500만명); 만성 심장 질병(500만명); 만성 폐색성 폐 질병(COPD)/만성 기관지염(1000만명); 약물-유도 저환기(200 내지 1000만명); 및 기계적 환기 이탈(mechanical ventilation weaning)(50만명).

최소한의 부작용으로 CO₂및/또는 산소 수준의 변화에 반응하여 신체의 정상적인 호흡 제어 시스템의 전부 또는 일부를 회복시키는 데 유용한 신규한 화합물에 대한 필요성이 당업계에 있다. 또한, 신체의 정상적인 호흡 제어 시스템의 전부 또는 부분을 회복시키는 데 유용하고 적합한 약동학적 특성, 예컨대 경구 생체이용성(oral bioavailability)을 갖는 신규한 화합물에 대한 필요성이 당업계에 있다. 또한, 신체의 정상적인 호흡 제어 시스템의 전부 또는 부분을 회복시키는 데 유용하고, 경구 투여되어 만성 또는 급성 방식으로 사용될 수 있는 신규한 화합물에 대한 필요성이 당업계에 있다. 또한, 신체의 정상적인 호흡 제어 시스템의 전부 또는 부분을 회복시키는 데 유용하고, 비경구(예를 들어, 정맥내) 투여되어 급성 방식으로 사용될 수 있는 신규한 화합물에 대한 필요성이 당업계에 있다. 본 발명은 이들 필요성에 대처하고 만족시킨다.

본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 거울상 이성체, 부분입체 이성체 또는 호변이성체를 제공한다:

[화학식 I]

상기 화학식 I에서,

Y¹및 Y²로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체들 중 하나는 -N(R¹)-L-C(R⁹)(R¹⁰)OH,

, 및

로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 하나의 치환체는 -N(R¹)R²이고; R¹,R⁵및 R⁷은 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 선택적으로 치환되고; R⁶및 R⁸은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 선택적으로 치환되고; R⁹및 R¹⁰은 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C₁-C₃-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R⁹와 R¹⁰은 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 결합하여 선택적으로 치환된 C³-C₆사이클로알킬 기를 형성하게 되고; 각각의 경우의 R¹¹은 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C₁-C₃-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, 고리 b 내의 -C(R¹¹)₂-C(R¹¹)₂-기는 고리 b와 융합되는 선택적으로 치환된 1,2-페닐렌 기에 의해 선택적으로 대체되고; 각각의 경우의 은 독립적으로 선택적으로 치환된 C₁-C₃알킬렌이고; m 및 n은 독립적으로 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되되, 2≤(m+n)≤4가 되도록 하고; p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되되, 2≤(p+q)≤4가 되도록 하고; 단, 알킬 기는 하이드록시 기로 치환되지 않는다.

특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IIa의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 거울상 이성체, 부분입체 이성체 또는 호변이성체이다:

[화학식 IIa]

상기 화학식 IIa에서, Y¹및 Y²로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체들 중 하나는 -L-C(R⁹)(R¹⁰)OH이고, 다른 하나의 치환체는 -N(R¹)R²이고; R¹,R⁵및 R⁷은 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 선택적으로 치환되고; R⁶및 R⁸은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 선택적으로 치환되고; R⁹및 R¹⁰은 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₃-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R⁹와 R¹⁰은 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 결합하여 선택적으로 치환된 C₃-C₆사이클로알킬 기를 형성하게 되고; L은 선택적으로 치환된 C₁-C₃알킬렌이고; 단, 알킬 기는 하이드록시 기로 치환되지 않는다.

특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IIb의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 거울상 이성체, 부분입체 이성체 또는 호변이성체이다:

[화학식 IIb]

상기 화학식 IIb에서,

Y¹및 Y²로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체들 중 하나는

이고, 다른 하나의 치환체는 -N(R¹)R²이고; R¹,R⁵및 R⁷은 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C₁-C₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 선택적으로 치환되고; L은 선택적으로 치환된 C₁-C₃알킬렌이고; R⁶및 R⁸은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 경우의 R¹¹은 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; L은 선택적으로 치환된 C₁-C₃알킬렌이고; m 및 n은 독립적으로 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되되, 2≤m+n≤4가 되도록 하고; 단, 알킬 기는 하이드록시 기로 치환되지 않는다.

특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IIc의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 거울상 이성체, 부분입체 이성체 또는 호변이성체이다:

[화학식 IIc]

상기 화학식 IIc에서, Y¹및 Y²로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체들 중 하나는

이고, 다른 하나의 치환체는 -N(R¹)R²이고; R¹,R⁵및 R⁷은 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 선택적으로 치환되고; R⁶및 R⁸은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 선택적으로 치환되고; R⁹및 R¹⁰은 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C₁-C₃-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R⁹와 R¹⁰은 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 결합하여 선택적으로 치환된 C₃-C₆사이클로알킬 기를 형성하게 되고; 각각의 경우의 R¹¹은 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C₁-C₃-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, 고리 b 내의 -C(R¹¹)₂-C(R¹¹)₂-기는 고리 b와 융합되는 선택적으로 치환된 1,2-페닐렌 기에 의해 선택적으로 대체되고; 각각의 경우의 L은 독립적으로 선택적으로 치환된 C₁-C₃알킬렌이고; p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되되, 2≤p+q≤4가 되도록 하고; 단, 알킬 기는 하이드록시 기로 치환되지 않는다.

화학식 I, IIa, IIb 및 IIc의 화합물의 특정 구현예에서, 각각의 경우의 알킬 기는 C₁-C₆알킬, F, Cl, Br, I, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 경우의 사이클로알킬, 알케닐 또는 알키닐 기는 C₁-C₆알킬, F, Cl, Br, I, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 경우의 페닐, 페닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴 기는 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 하이드록시, F, Cl, Br, I, 니트로, -NH₂,-NH(C₁-C₆알킬), -N(C₁-C₆알킬)(C₁-C₆알킬), -S(=O)_0-2(C₁-C₆알킬), -C(=O)OH 및 -C(=O)OC₁-C₆알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.

화학식 I의 화합물의 특정 구현예에서, R¹,R⁵및 R⁷은 H이다. 화학식 I의 화합물의 특정 구현예에서, R¹,R⁵및 R⁷은 독립적으로 선택적으로 치환된 C₁-C₃알킬이다. 화학식 I의 화합물의 특정 구현예에서, R¹,R⁵및 R⁷은 H이고; R⁹및 R¹⁰은 H이다. 화학식 I의 화합물의 특정 구현예에서, R¹,R⁵및 R⁷은 H이고; R⁹는 H이고; R¹⁰은 CH₃이다.

특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(4); 2-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-에탄올(6); 3-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(8); 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(10); (S)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(12); (R)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(14); 2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-1-올(16); (S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(18); (R)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(20); 3-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올(22); 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-부탄-2-올(24); 3-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-부탄-2-올(26); 2-(2,6-비스-에틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(27); 2-[8-프로필아미노-2,6-비스-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(28); 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(31); 1-(2,6-비스-에틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(32); 1-[2,6-비스-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(33); 2-메틸-1-[8-프로필아미노-2,6-비스-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올(34); 1-[8-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(36); 1-2,6-비스-메틸아미노-8-[(피리미딘-2-일메틸)-아미노]-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노-2-메틸-프로판-2-올(38); 1-[8-((R)-sec-부틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(40); 1-[8-((S)-sec-부틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(42); 1-(8-벤질아미노-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(44); 1-[8-(사이클로프로필메틸-아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(46); 1-[8-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-2,6-비스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(47); 2-메틸-1-(2,6,8-트리스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(48); 2-메틸-1-(2,6,8-트리스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(49); 2-(2,6,8-트리스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(52); 2-[8-(사이클로프로필메틸-아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(54); 2-[8-(2-메톡시-에틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(56); 2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로프-2-이닐아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(58); 2-[8-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-에탄올(60); 2-[2,6-비스-메틸아미노-8-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(62); 2-(8-벤질아미노-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-에탄올(64); 3-(8-에틸아미노-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(67); 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-올(71); 1-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-메틸]-사이클로부탄올(72); 1-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-프로판-2-올(73); 3-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-메틸]-펜탄-3-올(74); 1-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-2-메틸-프로판-2-올(76); (1R,2S)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올(77); (1S,2S)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올(78); (1S,2R)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올(79); (1R,2R)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올(80); (2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-1-올(81); (1R,2S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥산올(82); (1S,2S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥산올(83); (1S,2R)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥산올(84); (1R,2R)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥산올(85); (1S,2S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로펜탄올(86); (1R,2R)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로펜탄올(87); 2-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-에탄올(90); 2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-에탄올(91); 2-(6-디메틸아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-에탄올(92); 1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(94); 1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(95); 1-[(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-2-메틸-프로판-2-올(96); 1-[(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-프로판-2-올(97); 1-[6-((R)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(99); (R)-1-[6-((R)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(100); (S)-1-[6-((R)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(101); 1-[6-((S)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(103); (R)-1-[6-((S)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(104); (S)-1-[6-((S)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(105); 1-[6-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(107); 1-4,8-비스-메틸아미노-6-[(피리미딘-2-일메틸)-아미노]-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노-2-메틸-프로판-2-올(109); 3-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올(111); (S)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(113); (R)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(115); 1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-부탄-2-올(117); 3-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-부탄-2-올(119); (1R,2S)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(123); (1S,2S)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(125); (1S,2R)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(127); (1R,2R)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(129); (1R,2S)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올(131); (1S,2S)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올(133); (1S,2R)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올(135); (1R,2R)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올(137); (1S,2S)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로펜탄올(139); (1R,2R)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로펜탄올(141); (S)-1-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(142); (S)-1-(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(143); (R)-1-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(144); (R)-1-(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(145); 1-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-부탄-2-올(146); 1-(6-에틸아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-부탄-2-올(147); 2-메틸-1-(4,6,8-트리스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(149); 2-(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-에탄올(154); (S)-1-[(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일)-프로필-아미노]-프로판-2-올(155); (S)-1-[(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-프로판-2-올(156); (R)-1-[6-(2-메틸-알릴아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(158); (S)-1-[6-(2-메틸-알릴아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(159); 2-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-에탄올(162); 1-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(163); (S)-1-(4,6,8-트리스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(165); (S)-1-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(166); (R)-1-(4,6,8-트리스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(168); (R)-1-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(169); (R)-1-[4,8-비스-에틸아미노-6-(2-메틸-알릴아미노)-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(174); (S)-1-[4,8-비스-에틸아미노-6-(2-메틸-알릴아미노)-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(175); 이들의 염, 용매화물, 거울상 이성체, 부분입체 이성체 또는 호변이성체; 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 I의 화합물의 특정 구현예에서, 염은 산 부가 염을 포함하고, 산은 황산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 글루쿠론산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 만델산, 팜산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 알긴산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 설파닐산, 스테아르산, 트리플루오로메탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥실아미노설폰산, β-하이드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 적어도 하나 선택된다.

본 발명은 또한 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일 아미노)-2-메틸-프로판-2-올(31)의 적어도 하나의 결정질 염을 제공한다:

(i) 결정질 하이드로클로라이드 염(31a)(도 3a에 따른 XRPD 스펙트럼; 도 3b에 따른 XRPD 피크, 및/또는 도 3c에 따른 DSC 스펙트럼을 가짐);

(ii) 결정질 비스-하이드로클로라이드 염(31b)(도 4a에 따른 XRPD 스펙트럼; 도 4b에 따른 XRPD 피크; 및/또는 도 4c에 따른 DSC 스펙트럼을 가짐);

(iii) 결정질 수소 말로네이트 염(31c)(도 5a에 따른 XRPD 스펙트럼; 도 5b에 따른 XRPD 피크; 및/또는 도 5c에 따른 DSC 스펙트럼을 가짐);

(vi) 결정질 수소 말레이네이트 염 형태 Male-A(31d-1)(도 6a에 따른 XRPD 스펙트럼; 도 6b에 따른 XRPD 피크; 및/또는 도 6c에 따른 DSC 스펙트럼을 가짐);

(v) 결정질 수소 말레이네이트 염 형태 Male-B(31d-2)(도 7a에 따른 XRPD 스펙트럼; 도 7b에 따른 XRPD 피크; 및/또는 도 7c에 따른 DSC 스펙트럼을 가짐);

(vi) 결정질 수소 푸마레이트 염(31e)(도 8a에 따른 XRPD 스펙트럼; 도 8b에 따른 XRPD 피크; 및/또는 도 8c에 따른 DSC 스펙트럼을 가짐);

(vii) 결정질 수소 L(+)타르트레이트 염(31f)(도 9a에 따른 XRPD 스펙트럼; 도 9b에 따른 XRPD 피크; 도 9c에 따른 DSC 스펙트럼을 가짐);

(viii) 결정질 D,L-만델레이트 염(31g)(도 10a에 따른 XRPD 스펙트럼; 도 10b에 따른 XRPD 피크; 및/또는 도 10c에 따른 DSC 스펙트럼을 가짐);

(ix) 결정질 토실레이트 염 형태 Tos-A(31h-1)(도 11a에 따른 XRPD 스펙트럼; 도 11b에 따른 XRPD 피크; 및/또는 도 11c에 따른 DSC 스펙트럼을 가짐);

(x) 결정질 토실레이트 염 형태 Tos-B(31h-2)(도 12a에 따른 XRPD 스펙트럼; 도 12b에 따른 XRPD 피크; 및/또는 도 12c에 따른 DSC 스펙트럼을 가짐);

(xi) 결정질 메실레이트 염(31i)(도 13a에 따른 XRPD 스펙트럼; 도 13b에 따른 XRPD 피크; 및/또는 도 13c에 따른 DSC 스펙트럼을 가짐);

(xii) 결정질 사카리네이트 염(31j)(도 14a에 따른 XRPD 스펙트럼; 도 14b에 따른 XRPD 피크; 및/또는 도 14c에 따른 DSC 스펙트럼을 가짐);

및 이들의 임의의 혼합물.

본 발명은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.

특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 독사프람, 독사프람의 거울상 이성체, 아세타졸아미드, 알미트린, 테오필린, 카페인, 메틸프로게스테론 및 관련 화합물, 수면 장애 호흡 환자들에서 각성 역치(arousal threshold)를 증가시키는 진정제, 벤조디아제핀 수용체 효능제, 오렉신 길항제, 트리사이클릭 항우울제, 세로토닌성 조절제, 아데노신 및 아데노신 수용체 및 뉴클레오시드 수송체 조절제, 카나비노이드, 오렉신, 멜라토닌 효능제, 암파킨, 소듐 옥시베이트, 모다피닐, 및 아르모다피닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 작용제를 추가로 포함한다. 다른 구현예에서, 화합물과 추가 작용제는 조성물 중에 물리적으로 혼합되어 있거나 물리적으로 분리되어 있다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 호흡 제어에 있어서 변화를 야기하는 적어도 하나의 추가 작용제를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 추가 작용제는 오피오이드 마약, 벤조디아제핀, 진정제, 수면 보조제, 수면제, 프로포폴, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 적어도 하나 선택된다.

특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 대상체에 대한 경구 투여 후 화합물의 변형된 전달을 가능하게 한다. 다른 구현예에서, 조성물은 대상체의 위로의 화합물의 전달을 최소화하고 대상체의 장으로의 화합물의 전달을 최대화한다.

특정 구현예에서, 조성물은 장용 코팅을 포함한다. 다른 구현예에서, 화합물은 약제학적으로 적합한 캡슐 내에 함유된다. 다른 구현예에서, 캡슐은 화합물, 또는 화합물과 담체 또는 부형제의 혼화물(admixture)의 과립 또는 분말을 함유한다. 또 다른 구현예에서, 부형제는 결합제, 붕해제, 희석제, 완충제, 윤활제, 활택제, 항산화제, 항미생물 보존제, 착색제, 또는 향미제를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 캡슐은 장용 코팅되지만, 화합물의 과립 또는 분말은 장용 코팅되지 않는다. 또 다른 구현예에서, 화합물의 과립 또는 분말은 캡슐 내로 넣기 전에 장용 코팅으로 코팅된다. 또 다른 구현예에서, 화합물의 과립 또는 분말은 복수의 장용 코팅으로 코팅되어, 대상체의 장의 상이한 영역들에 약물의 전달을 제공하도록 한다. 또 다른 구현예에서, 화합물의 과립 또는 분말의 적어도 일부분이 장용 코팅된다. 또 다른 구현예에서, 캡슐은 화합물의 과립 또는 분말을 코팅하는 장용 코팅과 상이한 장용 코팅으로 코팅된다.

특정 구현예에서, 화합물은 베이스 입자 상에 코팅되어 코어를 형성하도록 한다. 다른 구현예에서, 베이스 입자는 장용 코팅되지 않고, 조성물은 장용 코팅된 약제학적으로 허용되는 캡슐 내에 함유되는, 조성물. 다른 구현예에서, 코어는 장용 코팅으로 코팅되고, 그럼으로써 장용 코팅된 비드를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 장용 코팅된 비드는 약제학적으로 허용되는 캡슐 내에 함유된다. 또 다른 구현예에서, 캡슐은 복수의 장용 코팅으로 코팅된 비드를 함유하여, 캡슐이 대상체의 장의 상이한 영역들에 화합물의 전달을 제공하도록 한다. 또 다른 구현예에서, 캡슐의 내용물이 약제학적으로 허용되는 액체 중에 용해 또는 현탁되어 액체-충전된 캡슐을 제공하도록 한다. 또 다른 구현예에서, 캡슐은 장용 코팅되지만, 내부에 함유된 액체 제형은 장용 코팅을 포함하지 않는다.

본 발명은 또한 호흡 제어 장애 또는 질병의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 호흡 제어 장애 또는 질병을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 본 발명의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 거울상 이성체, 부분입체 이성체 또는 호변이성체의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

특정 구현예에서, 호흡 제어 장애 또는 질병은 호흡 억제(respiratory depression), 수면 무호흡증, 미숙아 무호흡증, 비만-저환기 증후군, 원발성 폐포 저환기 증후군, 호흡곤란, 고산병, 저산소증, 고탄산혈증, 만성 폐색성 폐 질병(COPD), 영아 돌연사 증후군(SIDS), 선천성 중추성 저환기 증후군, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 뒤시엔느 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy), 및 뇌 및 척수 외상성 손상으로 이루어진 군으로부터 적어도 하나 선택된다. 다른 구현예에서, 호흡 억제는 마취제, 진정제, 수면 보조제, 항불안제, 수면제, 알코올 또는 마약에 의해 야기된다.

특정 구현예에서, 대상체에게 호흡 장애 또는 질병을 치료하는 데 유용한 적어도 하나의 작용제가 추가로 투여된다. 다른 구현예에서, 작용제는 독사프람, 아세타졸아미드, 알미트린, 테오필린, 카페인, 메틸프로게스테론 및 관련 화합물, 수면 장애 호흡 환자들에서 각성 역치를 증가시키는 진정제, 벤조디아제핀 수용체 효능제, 오렉신 길항제, 트리사이클릭 항우울제, 세로토닌성 조절제, 아데노신 및 아데노신 수용체 및 뉴클레오시드 수송체 조절제, 카나비노이드, 오렉신, 멜라토닌 효능제, 암파킨, 소듐 옥시베이트, 모다피닐, 및 아르모다피닐로 이루어진 군으로부터 적어도 하나 선택된다. 다른 구현예에서, 화합물 및 작용제는 대상체에게 개별적으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화합물 및 작용제는 대상체에게 병용-투여되며, 추가로, 화합물 및 작용제는 대상체에게 투여될 때 물리적으로 혼합되어 있거나 물리적으로 분리되어 있다.

특정 구현예에서, 대상체에게, 대상체에서 정상적인 호흡 제어를 변화시키는 적어도 하나의 추가 치료제가 추가로 투여된다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 추가 작용제는 오피오이드 마약, 벤조디아제핀, 진정제, 수면 보조제, 수면제, 프로포폴, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, 화합물은 대상체에 대한 기계식 환기 장치 또는 기도 양압 장치의 사용과 함께 투여된다.

특정 구현예에서, 대상체는 포유동물 또는 조류이다. 다른 구현예에서, 포유동물은 인간이다.

특정 구현예에서, 화합물은 비강, 흡입, 국소, 경구, 구강(buccal), 직장, 흉막, 복막, 질내, 근육내, 피하, 경피, 경막외, 경막내(intrathecal) 및 정맥내 경로로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 경로에 의해 대상체에게 투여된다.

본 발명은 또한 호흡 리듬의 불안정화의 예방 또는 호흡 리듬의 안정화를 필요로 하는 대상체에서 호흡 리듬의 불안정화를 예방하거나 호흡 리듬을 안정화시키는 방법을 제공하며, 본 방법은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 및 본 발명의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 거울상 이성체, 부분입체 이성체 또는 호변이성체의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

특정 구현예에서, 불안정화는 호흡 억제, 수면 무호흡증, 미숙아 무호흡증, 비만-저환기 증후군, 원발성 폐포 저환기 증후군, 호흡곤란, 고산병, 저산소증, 고탄산혈증, 만성 폐색성 폐 질병(COPD), 영아 돌연사 증후군(SIDS), 선천성 중추성 저환기 증후군, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 뒤시엔느 근이영양증, 및 뇌 및 척수 외상성 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 호흡 제어 장애 또는 질병과 관련된다. 다른 구현예에서, 호흡 억제는 마취제, 진정제, 수면 보조제, 항불안제, 수면제, 알코올 또는 마약에 의해 야기된다. 또 다른 구현예에서, 대상체에게 호흡 장애 또는 질병을 치료하는 데 유용한 적어도 하나의 작용제가 추가로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 작용제는 독사프람, 아세타졸아미드, 알미트린, 테오필린, 카페인, 메틸프로게스테론 및 관련 화합물, 수면 장애 호흡 환자들에서 각성 역치를 증가시키는 진정제, 벤조디아제핀 수용체 효능제, 오렉신 길항제, 트리사이클릭 항우울제, 세로토닌성 조절제, 아데노신 및 아데노신 수용체 및 뉴클레오시드 수송체 조절제, 카나비노이드, 오렉신, 멜라토닌 효능제, 암파킨, 소듐 옥시베이트, 모다피닐, 및 아르모다피닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 화합물 및 작용제는 대상체에게 개별적으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화합물 및 작용제는 대상체에게 병용-투여되며, 추가로, 화합물 및 작용제는 대상체에게 투여될 때 물리적으로 혼합되어 있거나 물리적으로 분리되어 있다.

특정 구현예에서, 화합물은 비강, 흡입, 국소, 경구, 구강, 직장, 흉막, 복막, 질내, 근육내, 피하, 경피, 경막외, 경막내 및 정맥내 경로로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 경로에 의해 대상체에게 투여된다.

본 발명을 예시할 목적으로, 도면에 본 발명의 특정 구현예가 나타나 있다. 그러나, 본 발명은 도면에 나타낸 구현예의 정밀한 배열 및 수단으로 제한되지 않는다.
도 1a 및 도 1b는 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(31)(pKa 2.32, 5.79)에 대한 염 형태 및 용매 스크린의 결과가 요약되어 있는 표 세트이다.
도 2는 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(31)의 선택된 염들의 비제한적인 그램 규모 제조 조건뿐만 아니라, 시차 주사 열량측정법 및 질량 분석 데이터를 예시한다.
도 3a는 31a(하이드로클로라이드 염 형태)의 예시적인 XRPD 스펙트럼을 나타낸다. 도 3b는 31a(하이드로클로라이드 염 형태)에 대한 예시적인 XRPD 피크 목록을 나타낸다. 도 3c는 31a(하이드로클로라이드 염 형태)의 예시적인 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
도 4a는 31b(비스-하이드로클로라이드 염 형태)의 예시적인 XRPD를 나타낸다. 도 4b는 31b(비스-하이드로클로라이드 염 형태)에 대한 예시적인 XRPD 피크 목록을 나타낸다. 도 4c는 31b(비스-하이드로클로라이드 염 형태)에 대한 예시적인 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
도 5a는 31c(수소 말로네이트 염 형태)에 대한 예시적인 XRPD 스펙트럼을 나타낸다. 도 5b는 31c(수소 말로네이트 염 형태)에 대한 예시적인 XRPD 피크 목록을 나타낸다. 도 5c는 31c(수소 말로네이트 염 형태)의 예시적인 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
도 6a는 31d-1(수소 말레이네이트 염 형태 Mal-A)의 예시적인 XRPD 스펙트럼을 나타낸다. 도 6b는 31d-1(수소 말레이네이트 형태 Mal-A)의 예시적인 XRPD 피크 목록을 나타낸다. 도 6c는 31d-1(수소 말레이네이트 염 형태 Mal-A)의 예시적인 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
도 7a는 31d-2(수소 말레이네이트 염 형태 Mal-B)의 예시적인 XRPD 스펙트럼을 나타낸다. 도 7b는 31d-2(수소 말레이네이트 염 형태 Mal-B)에 대한 예시적인 XRPD 피크 목록을 나타낸다. 도 7c는 31d-2(수소 말레이네이트 염 형태 Mal-B)의 예시적인 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
도 8a는 31e(수소 푸마레이트 염 형태)의 예시적인 XRPD 스펙트럼을 나타낸다. 도 8b는 31e(수소 푸마레이트 염 형태)에 대한 예시적인 XRPD 피크 목록을 나타낸다. 도 8c는 31e(수소 푸마레이트 염 형태)에 대한 예시적인 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
도 9a는 31f(수소-L(+)-타르트레이트 염 형태)에 대한 예시적인 XRPD 스펙트럼을 나타낸다. 도 9b는 31f(수소-L(+)-타르트레이트 염 형태)에 대한 예시적인 XRPD 피크 목록을 나타낸다. 도 9c는 31f(수소-L(+)-타르트레이트 염 형태)에 대한 예시적인 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
도 10a는 31g(D,L-만델레이트 염 형태)의 예시적인 XRPD 스펙트럼을 나타낸다. 도 10b는 31g(D,L-만델레이트 염 형태)에 대한 예시적인 XRPD 피크 목록을 나타낸다. 도 10c는 31g(D,L-만델레이트 염 형태)에 대한 예시적인 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
도 11a는 31h-1(토실레이트 염 형태 Tos-A)에 대한 예시적인 XRPD 스펙트럼을 나타낸다. 도 11b는 31h-1(토실레이트 염 형태 Tos-A)에 대한 예시적인 XRPD 피크 목록을 나타낸다. 도 11c는 31h-1(토실레이트 염 형태 Tos-A)에 대한 예시적인 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
도 12a는 31h-2(토실레이트 염 형태 Tos-B)에 대한 예시적인 XRPD 스펙트럼을 나타낸다. 도 12b는 31h-2(토실레이트 염 형태 Tos-B)에 대한 예시적인 XRPD 피크 목록을 나타낸다. 도 12c는 31h-2(토실레이트 염 형태 Tos-B)에 대한 예시적인 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
도 13a는 31i(메실레이트 염 형태)의 예시적인 XRPD 스펙트럼을 나타낸다. 도 13b는 31i(메실레이트 염 형태)의 예시적인 XRPD 피크 목록을 나타낸다. 도 13c는 31i(메실레이트 염 형태)에 대한 예시적인 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
도 14a는 31j(사카리네이트 염 형태)에 대한 예시적인 XRPD 스펙트럼을 나타낸다. 도 14b는 31j(사카리네이트 염 형태)에 대한 예시적인 XRPD 피크 목록을 나타낸다. 도 14c는 31j(사카리네이트 염 형태)의 예시적인 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
도 15는 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일 아미노)-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드 염(31a)이 분당 호흡량(minute volume)을 유의하게 증가시키지 않고서 모르핀-내성 래트(CSA 모델)에서 무호흡증-저호흡증 지수를 감소시킴을 예시하는 그래프 세트를 나타낸다.
도 16a 내지 도 16c는 기저선(약물-비노출) 동안 그리고 비히클 및 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일 아미노)-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드 염(31a)(10 mg/kg)에 의한 경구 위관영양법(oral gavage) 후의 각각의 수면-각성 상태(sleep-wake state)(도 16a: 각성 상태, 도 16b: REM, 도 16c: NREM)에서 소비된 % 시간의 그래프를 예시한다. 값은 평균 ± SEM이다.
도 17a 및 도 17b는 기저선(약물-비노출), 비히클, 및 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일 아미노)-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드 염(31a) (10 mg/kg PO) 처리 동안의 절대 파워 밀도(μV²/0.25Hz)및 상대 파워 밀도(0.5 Hz 내지 30 Hz에서의 % 총 파워)를 측정함으로써 평가된 바와 같은 NREM 및 REM 수면질을 예시하는 그래프 세트를 예시한다. 투여 후 처음 2시간은 비히클 및 시험 대상물의 투여 직후에 검출된 깨어 있는 데 소비된 시간에 대한 강한 위관영양법 영향으로 인해 투여후 측정(post-dose measurement) 내에 포함되지 않았다. 값은 평균 ± SEM이다.
도 18은 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일 아미노)-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드 염(31a)의 투여 후의 SpO₂불포화도의 감소를 예시하는 그래프를 나타낸다.
도 19는 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일 아미노)-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드 염(31a)의 투여 후의 폐색성 무호흡증(OA)의 빈도의 감소를 예시하는 그래프를 나타낸다.
도 20은 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일 아미노)-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드 염(31a)의 투여 후의 동맥 산소 함유량 결핍의 감소를 예시하는 그래프를 나타낸다.
도 21a는 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일 아미노)-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드 염(31a)의 투여 후의 유발성 폐색에 대한, 래트들에서의 기도(이설근, 또는 GG) 반응의 증가를 예시하는 그래프를 나타낸다. 도 21b는 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일 아미노)-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드 염(31a)의 투여 후의 유발성 폐색에 대한, 동일한 래트들에서의 횡격막(DIA) 반응의 미미한 증가를 예시하는 그래프를 나타낸다. 적색 막대 - 비히클; 담청색 막대 - 15분 동안 0.008 mg/kg/min의 투여(부하 단계) 후 45분 동안 0.002 mg/kg/min의 투여(유지 단계)를 수반하는 중간 용량(MD) 화합물(31a) 주입; 암청색 막대 - 15분 동안 0.024 mg/kg/min의 투여(부하 단계) 후 45분 동안 0.006 mg/kg/min의 투여(유지 단계)를 수반하는 고용량(HD) 화합물(31a).
도 22는 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일 아미노)-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드 염(31a)의 투여 후의 래트들에서의 자발성 폐색성 무호흡증에 대한 상기도(총 이설근 EMG 진폭) 반응의 증가를 예시하는 그래프를 나타낸다.
도 23은 IV 주입에 의해 투여된 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일 아미노)-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드 염(31a)이 래트들에서의 자발성 폐색성 무호흡증에 대한 상기도 반응(이설근 활성도)을 증가시키는 것을 예시하는 그래프를 나타낸다.
도 24는 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일 아미노)-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드 염(31a) (10 mg/kg PO)이 래트들에서 수면 구조에 대해 영향을 미치지 않음을 예시하는 표이다.

본 발명은, 본 발명의 화합물이 경구 생체이용성 호흡 제어 조절제이고 호흡 제어 장애 또는 질병의 예방 또는 치료에 유용하다는 발견에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 호흡 제어 장애 또는 질병의 예방 또는 치료에 적합한 호흡 제어 조절제이다. 특정 구현예에서, 본 화합물은 경구 생체이용성이다.

일 양태에서, 본 발명의 화합물은, 최소한의 부작용으로, 장애 및 질병의 결과로서 그리고 CO₂및/또는 산소 수준의 변화에 반응하여 일어나는 신체의 정상적인 호흡 제어 시스템에 대한 변화를 예방한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 호흡 제어 교란, 예컨대 무호흡증의 발병률 및 중증도를 감소시킨다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 무호흡 사건의 발병률을 감소시키고/시키거나 무호흡 사건의 지속시간을 감소시킨다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 우수한 대사 안정성 및 경구 생체이용성을 갖는다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 호흡 제어에 대한 변화를 야기할 수 있는 요법의 유효성, 예컨대 오피오이드 진통을 방해하지 않는다. 그러한 호흡 제어-변경 요법들은 정상적인 호흡 기능을 지지하거나 회복시키는 작용제의 투여로부터 이익을 얻는다.

특정 구현예에서, 호흡 제어 장애 또는 질병은 호흡 억제, 수면 무호흡증, 미숙아 무호흡증, 비만-저환기 증후군, 원발성 폐포 저환기 증후군, 호흡곤란, 고산병, 저산소증, 고탄산혈증, 만성 폐색성 폐 질병(COPD) 및 영아 돌연사 증후군(SIDS)으로 이루어진 군으로부터 선택되지만 이로 한정되지 않는다. 다른 구현예에서, 호흡 억제는 마취제, 진정제, 수면 보조제, 항불안제, 수면제, 알코올 또는 마약에 의해 야기된다. 또 다른 구현예에서, 호흡 억제는 선천성 중추성 저환기 증후군(그러나 이로 한정되지 않음)에서 나타나는 바와 같은 유전자적 인자에 의해 야기된다. 또 다른 구현예에서, 호흡 억제는 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 뒤시엔느 근이영양증, 및 뇌 및 척수 외상성 손상과 같은 그러나 이로 한정되지 않는 신경학적 질환에 의해 야기된다.

정의

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 하기의 용어 각각은 이 섹션에서 그것과 관련된 의미를 갖는다.

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 일반적으로 본 발명이 속하는 기술분야에서의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에 사용되는 명명법 및 동물 약리학, 약학, 분리 과학 및 유기 화학에서의 실험실 절차는 당업계에 잘 알려져 있고 일반적으로 사용되는 것들이다.

비제한적인 구현예에서, 혈액 가스 측정을 보고하는 데 사용되는 하기의 용어는 당업자에게 잘 알려져 있고, 그 자체로서 정의될 수 있다: 분당 환기량(MV)은 단위 시간당 호흡량(breathing volume)의 척도이고 본 명세서에서 mL/min으로 제공되어 있고; pCO₂는 mmHg(Hg의 밀리미터) 단위로 측정된 (동맥) 혈액 중의 이산화탄소(가스)의 부분 압력이고; pO₂는 mmHg(Hg의 밀리미터) 단위로 측정된 (동맥) 혈액 중의 산소(가스)의 부분 압력이고; SaO₂는 옥시헤모글로빈 포화의 백분율(헤모글로빈에 결합된 산소 가스)로서, 이는 산소가 차지하는 혈류 중 헤모글로빈 결합 부위의 백분율과 상관되고; 호흡 종기(end-tidal) CO₂는 열량측정법, 카프노메트리(capnometry), 또는 카프노그래피 기법을 사용하여 검출된 바와 같은 호기된 이산화탄소 가스의 측정이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 관사("a" 및 "an")는 관사의 문법상 목적어 중 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)를 지칭한다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 당업자에 의해 이해되고, 어느 정도는 그것이 사용되는 상황에 따라 변동된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 측정가능한 값, 예컨대 양, 시간적 지속기간 등을 지칭할 때, 용어 "약"은 지정된 값으로부터 ±20% 또는 ±10%, 더 바람직하게는 ±5%, 더욱 더 바람직하게는 ±1%, 훨씬 더 바람직하게는 ±0.1%의 변동을 포함함을 의미하는데, 그러한 변동은 개시된 방법을 수행하기에 적절하기 때문이다.

일 양태에서, 대상체와 관련될 때, 용어 "병용-투여되는" 및 "병용-투여"는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 호흡 제어 장애를 또한 치료할 수 있는 화합물 및/또는 다른 의학적 질환을 치료하는 데 유용하지만 그 자체가 호흡 제어를 변경시킬 수 있는 화합물과 함께 대상체에게 투여하는 것을 지칭한다. 특정 구현예에서, 병용-투여되는 화합물은 개별적으로 투여되거나, 단일 치료적 접근의 일부로서 임의의 종류의 병용물로 투여된다. 병용-투여되는 화합물은 다양한 고체, 겔, 및 액체 제형 상태의 고체들 및 액체들의 혼합물로서의 그리고 용액으로서의 임의의 종류의 병용물로 제형화될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 효소에 적용될 때의 용어 "CYP450"은 효소들의 사이토크롬 P450 패밀리를 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "질병"은, 대상체의 건강의 상태가, 대상체가 항상성을 유지할 수 없는 상태인, 그리고 질병이 개선되지 않는다면 대상체의 건강이 계속 악화되고 있는 상태인 경우이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 대상체에서의 "장애"는, 건강의 상태가, 대상체가 항상성을 유지할 수 있지만, 대상체의 건강 상태가 그것이 장애의 부재 하에 있는 것보다 덜 양호한 상태인 경우이다. 치료되지 않은 상태로 있는 경우, 장애는 반드시 대상체의 건강 상태의 추가의 저하를 야기하는 것은 아니다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "ED_50"은 제형이 투여된 대상체에서 최대 효과의 50%를 생성하는 그러한 제형의 유효 용량을 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 화합물의 "유효량", "치료적 유효량" 또는 "약제학적 유효량"은 화합물이 투여되는 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 화합물의 그러한 양이다.

"설명용 자료(instructional material)"는, 그 용어가 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 키트 내의 본 발명의 조성물 및/또는 화합물의 유용성을 전달하는 데 사용될 수 있는 간행물, 기록물, 다이어그램, 또는 임의의 다른 표현 매체를 포함한다. 키트의 설명용 자료는, 예를 들어 본 발명의 화합물 및/또는 조성물이 담긴 용기에 부착되거나 화합물 및/또는 조성물이 담긴 용기와 함께 배송될 수 있다. 대안적으로, 설명용 자료는 수령자가 설명용 자료와 화합물을 협력하여 사용하려는 의도로 용기와 별도로 배송될 수 있다. 설명용 자료의 전달은, 예를 들어 키트의 유용성을 전달하는 간행물 또는 다른 표현 매체의 물리적 전달에 의할 수 있거나, 대안적으로 전자적 전송에 의해, 예를 들어 컴퓨터에 의해, 예컨대 전자 메일, 또는 웹사이트로부터의 다운로드에 의해 달성될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물" 또는 "조성물"은 본 발명에 유용한 적어도 하나의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 대상체에 대한 화합물의 투여를 촉진시킨다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 본 발명에 유용한 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 소실시키지 않고, 비교적 무독성인 물질, 예컨대 담체 또는 희석제를 지칭하며, 즉 이 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하거나 그것을 함유하는 조성물의 성분들 중 어느 것과도 유해한 방식으로 상호작용하지 않고서 대상체에게 투여될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는, 본 발명에 유용한 화합물을 대상체 내에 또는 대상체로 그것이 그의 의도된 기능을 수행할 수 있도록 운반 또는 수송하는 데 관여하는, 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 담체, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 안정제, 분산제, 현탁화제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 전형적으로, 그러한 구성물(construct)은 신체의 하나의 기관, 또는 일부분으로부터 신체의 또 다른 기관, 또는 일부분으로 운반 또는 수송된다. 각각의 담체는, 본 발명에 유용한 화합물을 포함한, 제형의 다른 성분들과 상용성이고 대상체에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용되어야" 한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서의 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예에는 하기가 포함된다: 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스, 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말형 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 표면 활성제; 알긴산; 무발열성 물(pyrogen-free water); 등장 식염수; 링거 용액; 에틸 알코올; 인산염 완충 용액; 및 약제학적 제형에 사용되는 다른 무독성 상용성 물질. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 담체"는 또한 본 발명에 유용한 화합물의 활성과 양립가능한 임의의 그리고 모든 코팅, 항세균제 및 항진균제, 및 흡수 지연제 등을 포함하고, 대상체에게 생리학적으로 허용된다. 보충적 활성 화합물이 또한 조성물 내로 혼입될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 담체"는 본 발명에 유용한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 실시에서 사용되는 약제학적 조성물 내에 포함될 수 있는 다른 추가 성분들이 당업계에 알려져 있고, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)]에 기재되어 있으며, 이것은 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 무독성 산 및 염기, 예컨대 무기 산, 무기 염기, 유기 산, 무기 염기, 이들의 용매화물, 수소화물, 및 포접화합물(clathrate)로부터 제조되는, 투여되는 화합물의 염을 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은 작용제 또는 화합물의 투여가 개시되는 시점에서 질병 또는 질환과 관련된 증상이 발생되지 않은 대상체에서 그러한 증상의 개시를 피하거나 지연시키는 것을 의미한다. 질병, 질환 및 장애는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "특이적으로 결합하다" 또는 "특이적으로 결합한다"는 제1 분자가 우선적으로 제2 분자(예를 들어, 특정 수용체 또는 효소)에 결합하지만, 반드시 단지 그러한 제2 분자에만 결합하는 것은 아님을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "대상체"는 인간 또는 비인간 포유동물 또는 조류일 수 있다. 비인간 포유동물은, 예를 들어 가축 및 애완동물, 예컨대 양, 소, 돼지, 개, 고양이 및 뮤린 포유동물을 포함한다. 바람직하게는, 대상체는 인간이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 작용제 또는 화합물을 대상체에게 투여함으로써 대상체가 겪는 질병 또는 질환의 증상의 빈도 또는 중증도를 감소시키는 것을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 그 자체로서의 또는 또 다른 치환체의 일부로서의 용어 "알킬"은, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 탄소 원자의 개수(즉, C₁-C₁₀은 1 내지 10개의 탄소 원자를 의미함)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미하고, 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭 치환기를 포함한다. 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 및 사이클로프로필메틸이 포함된다. 가장 바람직하게는 (C₁-C₆)알킬, 예컨대 제한 없이, 에틸, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, n-펜틸, n-헥실 및 사이클로프로필메틸이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 그 자체로서의 또는 또 다른 치환체의 일부로서의 용어 "알킬렌"은, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 탄소 원자의 개수(즉, C₁-C₁₀은 1 내지 10개의 탄소 원자를 의미함)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 의미하고, 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭 치환기를 포함하며, 여기서 이 기는 2개의 개방 원자가(open valency)를 갖는다. 예에는 메틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-에틸렌, 1,1-프로필렌, 1,2-프로필렌 및 1,3-프로필렌이 포함된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 그 자체로서의 또는 또 다른 치환체의 일부로서의 용어 "사이클로알킬"은, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 탄소 원자의 개수(즉, C₃-C₆은 3 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 고리 기를 포함하는 사이클릭 기를 의미함)를 갖는 사이클릭 사슬 탄화수소를 의미하고, 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭 치환기를 포함한다. 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸이 포함된다. 가장 바람직하게는 (C₃-C₆)사이클로알킬, 예컨대 제한 없이, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알케닐"은, 달리 언급되지 않는 한, 언급된 개수의 탄소 원자를 갖는 안정한 1가 불포화 또는 2가 불포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 의미한다. 예에는 비닐, 프로페닐(또는 알릴), 크로틸, 이소펜테닐, 부타디에닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 및 더 고차의 동족체 및 이성체가 포함된다. 알켄을 나타내는 작용기는 -CH₂-CH=CH₂로 예시된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알키닐"은, 달리 언급되지 않는 한, 언급된 개수의 탄소 원자를 갖는, 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 안정한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 의미한다. 비제한적인 예에는 에티닐 및 프로피닐, 및 더 고차의 동족체 및 이성체가 포함된다. 용어 "프로파르길릭(propargylic)"은 -CH₂-C≡CH로 예시되는 기를 지칭한다. 용어 "호모프로파르길릭(homopropargylic)"은 -CH₂CH₂-C≡CH로 예시되는 기를 지칭한다. 용어 "치환된 프로파르길릭"은 -CR₂-C≡CR로 예시되는 기를 지칭하며, 여기서 각각의 경우의 R은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐이며, 단 적어도 하나의 R 기는 수소가 아니다. 용어 "치환된 호모프로파르길릭"은 -CR₂CR₂-C≡CR로 예시되는 기를 지칭하며, 여기서 각각의 경우의 R은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐이며, 단 적어도 하나의 R 기는 수소가 아니다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된 알킬", "치환된 사이클로알킬", "치환된 알케닐" 또는 "치환된 알키닐"은, 상기에 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 알키닐이 할로겐, 알콕시, 테트라하이드로-2-H-피라닐, -NH₂,-N(CH₃)₂,(1-메틸-이미다졸-2-일), 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, -C(=O)OH, 트리플루오로메틸, -C≡N, -C(=O)O(C₁-C₄)알킬, -C(=O)NH₂,-C(=O)NH(C₁-C₄)알킬, -C(=O)N((C₁-C₄)알킬)₂,-SO₂NH₂,-C(=NH)NH₂,및 -NO₂로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 것을 의미하며, 바람직하게는 할로겐, -OH, 알콕시, -NH₂,트리플루오로메틸, -N(CH₃)₂,및 -C(=O)OH로부터 선택되는, 더 바람직하게는 할로겐, 알콕시 및 -OH로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 함유한다. 치환된 알킬의 예에는 2,2-디플루오로프로필, 2-카르복시사이클로펜틸 및 3-클로로프로필이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 특정 구현예에서, 치환된 알킬은 하이드록시 기로 치환되지 않는다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알콕시"는, 달리 언급되지 않는 한, 상기에 정의된 바와 같은 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기가 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 것을 의미하며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시(이소프로폭시) 및 더 고차의 동족체 및 이성체이다. 바람직하게는 (C₁-C₃)알콕시, 예컨대 제한 없이, 에톡시 및 메톡시이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로의 또는 또 다른 치환체의 일부로서의 용어 "할로" 또는 "할로겐"은, 달리 언급되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자, 바람직하게는, 불소, 염소, 또는 브롬, 더 바람직하게는, 불소 또는 염소를 의미한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 그 자체로서의 또는 또 다른 용어와 조합된 상태의 용어 "헤테로알킬"은, 달리 언급되지 않는 한, 언급된 개수의 탄소 원자 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 헤테로원자(들)는, 헤테로알킬 기의 나머지와 그것이 부착되어 있는 단편 사이를 포함한, 헤테로알킬 기의 임의의 위치에 배치될 수 있을 뿐만 아니라, 헤테로알킬 기 내의 가장 원위에 있는 탄소 원자에도 부착될 수 있다. 예에는 -O-CH₂-CH₂-CH₃,-CH₂-CH₂-CH₂-OH,-CH₂-CH₂-NH-CH₃,-CH₂-S-CH₂-CH₃,및 -CH₂CH₂-S(=O)-CH₃가 포함된다. 최대 2개의 헤테로원자가 연속적일 수 있으며, 예를 들어 -CH₂-NH-OCH₃,또는 -CH₂-CH₂-S-S-CH₃이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 그 자체로서의 또는 또 다른 용어와 조합된 상태의 용어 "헤테로알케닐"은, 달리 언급되지 않는 한, 언급된 개수의 탄소 원자 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 직쇄 또는 분지쇄 1가 불포화 또는 2가 불포화 탄화수소 기를 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 최대 2개의 헤테로원자가 연속적으로 배치될 수 있다. 예에는 -CH=CH-O-CH₃,-CH=CH-CH₂-OH,-CH₂-CH=N-OCH₃,-CH=CH-N(CH₃)-CH₃,및 -CH₂-CH=CH-CH₂-SH가 포함된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "방향족"은, 하나 이상의 다가 불포화 고리를 갖고 방향족 특징을 갖는, 즉 (4n+2) 비편재화된 π(파이) 전자(여기서, n은 정수임)를 갖는 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "아릴"은, 달리 언급되지 않는 한, 하나 이상의 고리(전형적으로, 1개, 2개 또는 3개의 고리)를 함유하는 카르보사이클릭 방향족 시스템을 의미하며, 여기서 그러한 고리들은 펜던트 방식으로 함께 부착될 수 있거나(예컨대, 바이페닐), 융합될 수 있다(예컨대, 나프탈렌). 예에는 페닐, 안트라실, 및 나프틸이 포함된다. 바람직하게는 페닐 및 나프틸이며, 가장 바람직하게는 페닐이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴-(C₁-C₃)알킬"은 1 내지 3개의 탄소의 알킬렌 사슬이 아릴 기에 부착되어 있는 작용기, 예를 들어 -CH₂CH₂-페닐 또는 -CH₂-페닐(벤질)을 의미한다. 바람직하게는 아릴-CH₂-및 아릴-CH(CH₃)-이다. 용어 "치환된 아릴-(C₁-C₃)알킬"은 아릴-(C₁-C₃)알킬 작용기에서 아릴 기가 치환된 것을 의미한다. 바람직하게는 치환된 아릴(CH₂)-이다. 유사하게, 용어 "헤테로아릴-(C₁-C₃)알킬"은 1 내지 3개의 탄소의 알킬렌 사슬이 헤테로아릴 기에 부착되어 있는 작용기, 예를 들어 -CH₂CH₂-피리딜을 의미한다. 바람직하게는 헤테로아릴-(CH₂)-이다. 용어 "치환된 헤테로아릴-(C₁-C₃)알킬"은 헤테로아릴-(C₁-C₃)알킬 작용기에서 헤테로아릴 기가 치환된 것을 의미한다. 바람직하게는 치환된 헤테로아릴-(CH₂)-이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 그 자체로서의 또는 또 다른 치환체의 일부로서의 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은, 달리 언급되지 않는 한, 탄소 원자 및 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자로 이루어진 비치환 또는 치환된, 안정한, 모노- 또는 멀티-사이클릭 헤테로사이클릭 고리 시스템을 의미하며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 헤테로사이클릭 시스템은, 달리 언급되지 않는 한, 안정한 구조를 제공하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로사이클은 본질적으로 방향족 또는 비방향족일 수 있다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클은 헤테로아릴이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 방향족 특징을 갖는 헤테로사이클을 지칭한다. 폴리사이클릭 헤테로아릴은 부분 포화된 하나 이상의 고리를 포함할 수 있다. 예에는 테트라하이드로퀴놀린 및 2,3-디하이드로벤조푸릴이 포함된다.

비방향족 헤테로사이클의 예에는 모노사이클릭 기, 예컨대 아지리딘, 옥시란, 티이란(thiirane), 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 피라졸리딘, 디옥솔란, 설폴란, 2,3-디하이드로푸란, 2,5-디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1,4-디하이드로피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 2,3-디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 호모피페라진, 호모피레리딘, 1,3-디옥세판, 4,7-디하이드로-1,3-디옥세핀 및 헥사메틸렌옥사이드가 포함된다.

헤테로아릴 기의 예에는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐(예컨대 제한 없이, 2- 및 4-피리미디닐), 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴이 포함된다.

폴리사이클릭 헤테로사이클의 예에는 인돌릴(예컨대 제한 없이, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-인돌릴), 인돌리닐, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴(예컨대 제한 없이, 1- 및 5-이소퀴놀릴), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐(예컨대 제한 없이, 2- 및 5-퀴녹살리닐), 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 1,8-나프티리디닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마린, 디하이드로쿠마린, 1,5-나프티리디닐, 벤조푸릴(예컨대 제한 없이, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-벤조푸릴), 2,3-디하이드로벤조푸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티에닐(예컨대 제한 없이, 3-, 4-, 5-, 6-, 및 7-벤조티에닐), 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴(예컨대 제한 없이, 2-벤조티아졸릴 및 5-벤조티아졸릴), 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티옥산티릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐, 및 퀴놀리지디닐이 포함된다.

헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 모이어티(moiety)의 상기 언급된 목록은 대표적인 것이며 제한적이고자 하지 않는다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은 원자 또는 원자단이 또 다른 기에 부착된 치환체로서 수소를 대체하였음을 의미한다.

아릴, 아릴-(C₁-C₃)알킬 및 헤테로사이클릴 기의 경우, 이들 기의 고리에 적용될 때 용어 "치환된"은 임의의 수준의 치환, 즉 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환, 또는 오치환이 허용되는 경우에 그러한 치환을 지칭한다. 치환체들은 독립적으로 선택되고, 치환은 임의의 화학적으로 접근가능한 위치에서 일어날 수 있다. 특정 구현예에서, 치환체는 1 내지 4의 개수에서 다양하다. 다른 구현예에서, 치환체는 1 내지 3의 개수에서 다양하다. 또 다른 구현예에서, 치환체는 1 또는 2의 개수에서 다양하다. 또 다른 구현예에서, 치환체들은 독립적으로 C_1- ₆알킬, -OH, C_1- ₆알콕시, 할로, 아미노, 아세트아미도 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 치환체가 알킬 또는 알콕시 기인 경우, 탄소 사슬은 분지형, 직쇄형 또는 사이클릭일 수 있으며, 직쇄형이 바람직하다.

하기의 약어가 본 명세서에서 사용된다:

ABG: 동맥 혈액 가스; AcOH: 아세트산; ASV: 적응성 서보 환기(adaptive servo ventilation); AUC: 곡선 아래 면적; BOP: (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트; BiPAP: 기도 이중 양압(bi-level positive airway pressure); nBuOH: n-부탄올; C: 탄소 원자 또는 원소 탄소; ¹³CNMR:탄소-13 핵자기 공명; CHCl₃:클로로포름; CDCl₃:클로로포름-d; CH₂Cl₂:디클로로메탄 또는 메틸렌 디클로라이드; CPAP: 지속성 기도 양압; CSA: 중추성 수면 무호흡증; DBU: 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔; DCM: 디클로로메탄 또는 메틸렌 디클로라이드; DIA: 횡격막(근육); DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민; DMAc: N,N-디메틸아세트아미드; DMSO: 디메틸설폭사이드; DMSO-d₆:디메틸설폭사이드-d₆;DSC:시차 주사 열량측정법; EPAP: 호기 기도 양압; EtOAc: 에틸 아세테이트; EtOH: 에탄올; Et₂O:(디)에틸 에테르; f: (호흡) 빈도; F(%): 생체이용률(%); FID: 화염 이온화 검출기; GG: 이설근(genioglossus); H: 수소 원자 또는 원소 수소; ¹HNMR:양성자 또는 수소-1 핵자기 공명; HCl: 염산 또는 하이드로클로라이드 염; HDPE: 고밀도 폴리에틸렌; hERG: 인간 에테르-a-go-go 관련 유전자(Kv11.1 이온 채널); H₂SO₄:황산; HLM: 인간 간 마이크로솜; HPLC: 고압 액체 크로마토그래피; ICU: 집중 치료실; IPA: 이소프로판올(또는 2-프로판올); IPAP: 흡기 기도 양압; kPa: 킬로파스칼; LCMS: 액체 크로마토그래피-질량 분석; LOQ: 정량화의 한계치; m: 다중선; MAP: 평균 동맥 혈압; mbar: 밀리바(0.001 bar); MBP: 평균 혈압; MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르; MeCN 또는 CH₃CN:아세토니트릴; MEK: 메틸 에틸 케톤; MeOH 또는 CH₃OH:메탄올; min: 분; mL(또는 ml): 밀리리터; MP: 융점; mpk: mg/kg; MV: 분당 호흡량(V_E와 동의어); ms: 밀리초; MS: 질량 분석; N: 질소 원자 또는 원소 질소; NaCl: 염화나트륨; NaHCO₃:중탄산나트륨; NaOH: 수산화나트륨; Na₂SO₄:황산나트륨; NAVA: 신경 조정 환기 보조(neurally adjusted ventilatory assist); NIPPV: 비침습적 양압 환기; NMR: 핵자기 공명; O: 산소 원자 또는 원소 산소; OA: 폐색성 무호흡증; PA: 프로파르길아민(프로파르길릭 아민); PAV: 비례적 보조 환기; PE 또는 pet 에테르: 석유 에테르; PEG: 폴리에틸렌 글리콜; PET: 양성자 방출 단층촬영; ppm: 백만분율; q: 사중선; RLM: 래트 간 마이크로솜; RR: 호흡률; rt: 실온(주위 온도); s: 단일선; SpO₂:동맥 산소 포화; std: 표준; t: 삼중선; THF: 테트라하이드로푸란; TV: 1회 호흡량; UPLC: 초고성능 액체 크로마토그래피; V_E:분당(호기) 호흡량(MV와 동의어); XRPD: X-선 분말 회절(스펙트럼); δ(델타): 델타(ppm); μL(μl): 마이크로리터.

본 명세서 전체에 걸쳐, 본 발명의 다양한 양태가 다양한 형식으로 제시될 수 있다. 범위 형식에 대한 설명은 단지 편의성 및 간결함을 위한 것이며, 본 발명의 범주에 대한 융통성 없는 제한으로서 해석되어서는 안 된다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 범위에 대한 설명은 모든 가능한 하위범위뿐만 아니라, 그러한 범위 내의 개개의 수치 값 및, 적절한 경우, 범위 내의 수치 값의 부분 정수를 구체적으로 개시한 것으로 고려되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위에 대한 설명은 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 구체적으로 개시된 하위범위뿐만 아니라, 그러한 범위 내의 개개의 수치, 예를 들어 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 및 6을 갖는 것으로 고려되어야 한다. 이것은 범위의 폭과 관계 없이 적용된다.

화합물 및 조성물

본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 거울상 이성체, 부분입체 이성체 또는 호변이성체를 포함한다:

[화학식 I]

상기 화학식 I에서,

, 및

로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 하나의 치환체는 -N(R¹)R²이고;

R¹,R⁵및 R⁷은 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²는 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 선택적으로 치환되고;

R⁶및 R⁸은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 선택적으로 치환되고;

R⁹및 R¹⁰은 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C₁-C₃-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R⁹와 R¹⁰은 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 결합하여 선택적으로 치환된 C₃-C₆사이클로알킬 기를 형성하게 되고;

각각의 경우의 R¹¹은 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C₁-C₃-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, 고리 b 내의 -C(R¹¹)₂-C(R¹¹)₂-기는 고리 b와 융합되는 선택적으로 치환된 1,2-페닐렌 기에 의해 선택적으로 대체되고;

각각의 경우의 L은 독립적으로 선택적으로 치환된 C₁-C₃알킬렌이고;

m 및 n은 독립적으로 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되되, 2≤m+n≤4가 되도록 하고;

p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되되, 2≤(p+q)≤4가 되도록 하고;

단, 알킬 기는 하이드록시 기로 치환되지 않는다.

[화학식 IIa]

상기 화학식 IIa에서,

Y¹및 Y²로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체들 중 하나는 -L-C(R⁹)(R¹⁰)OH이고, 다른 하나의 치환체는 -N(R¹)R²이고;

R⁹및 R¹⁰은 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₃-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R⁹와 R¹⁰은 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 결합하여 선택적으로 치환된 C₃-C₆사이클로알킬 기를 형성하게 되고;

L은 선택적으로 치환된 C₁-C₃알킬렌이고;

단, 알킬 기는 하이드록시 기로 치환되지 않는다.

[화학식 IIb]

상기 화학식 IIb에서,

이고, 다른 하나의 치환체는 -N(R¹)R²이고;

R¹,R⁵및 R⁷은 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C₁-C₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²는 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 선택적으로 치환되고; L은 선택적으로 치환된 C₁-C₃알킬렌이고;

각각의 경우의 R¹¹은 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

L은 선택적으로 치환된 C₁-C₃알킬렌이고;

단, 알킬 기는 하이드록시 기로 치환되지 않는다.

[화학식 IIc]

상기 화학식 IIc에서,

이고, 다른 하나의 치환체는 -N(R¹)R²이고;

p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되되, 2≤p+q≤4가 되도록 하고;

단, 알킬 기는 하이드록시 기로 치환되지 않는다.

특정 구현예에서, 각각의 경우의 알킬 기는 독립적으로 C₁-C₆알킬, F, Cl, Br, I, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상으로 선택적으로 치환된다.

특정 구현예에서, 각각의 경우의 사이클로알킬, 알케닐 또는 알키닐 기는 독립적으로 C₁-C₆알킬, F, Cl, Br, I, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상으로 선택적으로 치환된다.

특정 구현예에서, 각각의 경우의 페닐, 페닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 하이드록시, F, Cl, Br, I, 니트로, -NH₂,-NH(C₁-C₆알킬), -N(C₁-C₆알킬)(C₁-C₆알킬), -S(=O)_0-2(C₁-C₆알킬), -C(=O)OH 및 -C(=O)OC₁-C₆알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상으로 선택적으로 치환된다.

특정 구현예에서, R¹,R⁵및 R⁷은 H이다. 다른 구현예에서, R¹,R⁵및 R⁷은 H이고; R⁶및 R⁸은 독립적으로 선택적으로 치환된 C₁-C₆알킬이다. 또 다른 구현예에서, R¹,R⁵및 R⁷은 H이고; R⁶및 R⁸은 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴알킬이다. 또 다른 구현예에서, R¹,R⁵및 R⁷은 H이고; R⁶및 R⁸은 독립적으로 선택적으로 치환된 알케닐이다. 또 다른 구현예에서, R¹,R⁵및 R⁷은 H이고; R⁶및 R⁸은 독립적으로 선택적으로 치환된 알키닐이다.

특정 구현예에서, R¹,R⁵및 R⁷은 독립적으로 선택적으로 치환된 C₁-C₃-알킬이다. 다른 구현예에서, R¹,R⁵및 R⁷은 독립적으로 선택적으로 치환된 C₁-C₃-알킬이고; R⁶및 R⁸은 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R¹,R⁵및 R⁷은 독립적으로 선택적으로 치환된 C₁-C₃-알킬이고; R⁶및 R⁸은 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴알킬이다. 또 다른 구현예에서, R¹,R⁵및 R⁷은 독립적으로 선택적으로 치환된 C₁-C₃-알킬이고; R⁶및 R⁸은 독립적으로 선택적으로 치환된 알케닐이다. 또 다른 구현예에서, R¹,R⁵및 R⁷은 독립적으로 선택적으로 치환된 C₁-C₃-알킬이고; R⁶및 R⁸은 독립적으로 선택적으로 치환된 알키닐이다.

특정 구현예에서, R¹,R⁵및 R⁷은 H이고; R⁹및 R¹⁰은 H이다. 다른 구현예에서, R¹,R⁵및 R⁷은 H이고; R⁹및 R¹⁰은 H이고; R⁶및 R⁸은 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R¹,R⁵및 R⁷은 H이고; R⁹및 R¹⁰은 H이고; R⁶및 R⁸은 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴알킬이다. 또 다른 구현예에서, R¹,R⁵및 R⁷은 H이고; R⁹및 R¹⁰은 H이고; R⁶및 R⁸은 독립적으로 선택적으로 치환된 알케닐이다. 또 다른 구현예에서, R¹,R⁵및 R⁷은 H이고; R⁹및 R¹⁰은 H이고; R⁶및 R⁸은 독립적으로 선택적으로 치환된 알키닐이다.

특정 구현예에서, R¹,R⁵및 R⁷은 H이고; R⁹및 R¹⁰은 CH₃이다. 다른 구현예에서, R¹,R⁵및 R⁷은 H이고; R⁹및 R¹⁰은 CH₃이고; R⁶및 R⁸은 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R¹,R⁵및 R⁷은 H이고; R⁹및 R¹⁰은 CH₃이고; R⁶및 R⁸은 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴알킬이다. 또 다른 구현예에서, R¹,R⁵및 R⁷은 H이고; R⁹및 R¹⁰은 CH₃이고; R⁶및 R⁸은 독립적으로 선택적으로 치환된 알케닐이다. 또 다른 구현예에서, R¹,R⁵및 R⁷은 H이고; R⁹및 R¹⁰은 CH₃이고; R⁶및 R⁸은 독립적으로 선택적으로 치환된 알키닐이다.

특정 구현예에서, R¹,R⁵및 R⁷은 H이고; R⁹는 H이고; R¹⁰은 CH₃이다. 다른 구현예에서, R¹,R⁵및 R⁷은 H이고; R⁹는 H이고; R¹⁰은 CH₃이고; R⁶및 R⁸은 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R¹,R⁵및 R⁷은 H이고; R⁹는 H이고; R¹⁰은 CH₃이고; R⁶및 R⁸은 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴알킬이다. 또 다른 구현예에서, R¹,R⁵및 R⁷은 H이고; R⁹는 H이고; R¹⁰은 CH₃이고; R⁶및 R⁸은 독립적으로 선택적으로 치환된 알케닐이다. 또 다른 구현예에서, R¹,R⁵및 R⁷은 H이고; R⁹는 H이고; R¹⁰은 CH₃이고; R⁶및 R⁸은 독립적으로 선택적으로 치환된 알키닐이다.

특정 구현예에서, R¹은 H, CH₃및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, R²는 CH₃,에틸, CH₂CHF₂및 CH₂CF₃로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, R⁵는 H 및 CH₃로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, R⁶은 CH₃,에틸, 프로필, CH₂CHF₂,CH₂CF₃,CH₂(사이클로프로필), sec-Bu, CH₂(2-피리미딘), CH₂CH=CH₂및 CH₂C(CH₃)=CH₂로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, R⁷은 H 및 CH₃로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, R⁸은 CH₃,에틸, 프로필, CH₂CHF₂,CH₂CF₃,CH₂(사이클로프로필), sec-Bu, CH₂(2-피리미딘), 벤질, CH₂CH₂OCH₃및 CH₂C≡CH로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, R⁹및 R¹⁰은독립적으로 H, CH₃,에틸 및 CF₃로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, R¹¹은 H 및 융합 페닐렌 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, L은 메틸렌, 메틸 치환된 메틸렌, 디메틸 치환된 메틸렌 및 에틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, m 및 n은 독립적으로 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, p 및 q는 독립적으로 0, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, Y¹은

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, Y²는

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은

2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(4); 2-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-에탄올(6); 3-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(8); 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(10); (S)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(12); (R)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(14); 2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-1-올(16); (S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(18); (R)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(20);

3-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올(22); 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-부탄-2-올(24); 3-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-부탄-2-올(26); 2-(2,6-비스-에틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(27); 2-[8-프로필아미노-2,6-비스-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(28); 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(31); 1-(2,6-비스-에틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(32); 1-[2,6-비스-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(33); 2-메틸-1-[8-프로필아미노-2,6-비스-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올(34);

1-[8-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(36); 1-2,6-비스-메틸아미노-8-[(피리미딘-2-일메틸)-아미노]-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노-2-메틸-프로판-2-올(38); 1-[8-((R)-sec-부틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(40); 1-[8-((S)-sec-부틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(42); 1-(8-벤질아미노-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(44); 1-[8-(사이클로프로필메틸-아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(46); 1-[8-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-2,6-비스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(47); 2-메틸-1-(2,6,8-트리스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(48); 2-메틸-1-(2,6,8-트리스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(49); 2-(2,6,8-트리스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(52); 2-[8-(사이클로프로필메틸-아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(54); 2-[8-(2-메톡시-에틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(56); 2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로프-2-이닐아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(58); 2-[8-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-에탄올(60); 2-[2,6-비스-메틸아미노-8-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(62); 2-(8-벤질아미노-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-에탄올(64); 3-(8-에틸아미노-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(67); 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-올(71); 1-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-메틸]-사이클로부탄올(72); 1-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-프로판-2-올(73); 3-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-메틸]-펜탄-3-올(74); 1-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-2-메틸-프로판-2-올(76); (1R,2S)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올(77); (1S,2S)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올(78); (1S,2R)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올(79); (1R,2R)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올(80); (2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-1-올(81); (1R,2S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥산올(82); (1S,2S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥산올(83); (1S,2R)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥산올(84); (1R,2R)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥산올(85); (1S,2S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로펜탄올(86); (1R,2R)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로펜탄올(87); 2-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-에탄올(90); 2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-에탄올(91); 2-(6-디메틸아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-에탄올(92); 1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(94); 1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(95); 1-[(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-2-메틸-프로판-2-올(96); 1-[(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-프로판-2-올(97); 1-[6-((R)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(99); (R)-1-[6-((R)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(100); (S)-1-[6-((R)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(101); 1-[6-((S)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(103); (R)-1-[6-((S)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(104); (S)-1-[6-((S)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(105); 1-[6-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(107); 1-4,8-비스-메틸아미노-6-[(피리미딘-2-일메틸)-아미노]-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노-2-메틸-프로판-2-올(109); 3-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올(111); (S)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(113); (R)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(115); 1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-부탄-2-올(117); 3-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-부탄-2-올(119); (1R,2S)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(123); (1S,2S)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(125); (1S,2R)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(127); (1R,2R)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(129); (1R,2S)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올(131); (1S,2S)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올(133); (1S,2R)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올(135); (1R,2R)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올(137); (1S,2S)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로펜탄올(139); (1R,2R)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로펜탄올(141); (S)-1-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(142); (S)-1-(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(143); (R)-1-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(144); (R)-1-(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(145); 1-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-부탄-2-올(146); 1-(6-에틸아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-부탄-2-올(147); 2-메틸-1-(4,6,8-트리스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(149); 2-(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-에탄올(154); (S)-1-[(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일)-프로필-아미노]-프로판-2-올(155); (S)-1-[(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-프로판-2-올(156); (R)-1-[6-(2-메틸-알릴아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(158); (S)-1-[6-(2-메틸-알릴아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(159); 2-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-에탄올(162); 1-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(163); (S)-1-(4,6,8-트리스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(165); (S)-1-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(166); (R)-1-(4,6,8-트리스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(168); (R)-1-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(169); (R)-1-[4,8-비스-에틸아미노-6-(2-메틸-알릴아미노)-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(174); (S)-1-[4,8-비스-에틸아미노-6-(2-메틸-알릴아미노)-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(175); 이들의 염, 용매화물, 거울상 이성체, 부분입체 이성체 또는 호변이성체; 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, 염은 산을 포함하고, 산은 황산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 만델산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 팜산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 설파닐산, 스테아르산, 알긴산, 트리플루오로메탄 설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥실아미노설폰산, β-하이드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산, 갈락투론산, 및 사카린, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 적어도 하나 선택된다.

특정 구현예에서, 본 발명의 적어도 하나의 화합물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 약제학적 조성물의 성분이다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 입체중심을 가질 수 있고, 각각의 입체중심은 독립적으로 (R) 또는 (S) 배치로 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 광학적으로 활성인 형태 또는 라세미 형태로 존재한다. 본 명세서에 기재된 화합물은 본 명세서에 기재된 치료적으로 유용한 특성을 갖는 라세미 형태, 광학적으로 활성인 형태, 위치이성체 형태 및 입체이성체 형태, 또는 이들의 조합을 포함한다. 광학적으로 활성인 형태의 제조는, 비제한적인 예로서의 재결정 기법에 의한 라세미 형태의 분할, 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피 분리에 의한 방법을 포함하는 임의의 적합한 방법으로 달성된다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 이성체의 혼합물이 본 명세서에 기재된 치료적 화합물로서 이용된다. 다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유한다. 이들 화합물은 입체선택적 합성, 거울상 이성질 선택적 합성 및/또는 거울상 이성체 및/또는 부분입체 이성체 혼합물의 분리를 포함하는 임의의 수단에 의해 제조된다. 화합물 및 그의 이성체의 분할은, 비제한적인 예로서, 화학 공정, 효소 과정, 분별 결정화, 증류, 및 크로마토그래피를 포함하는 임의의 수단에 의해 달성된다.

본 명세서에 기재된 방법 및 제형은 N-옥사이드(적절한 경우), 결정질 형태(다형체로도 알려짐), 용매화물, 비정질 상, 및/또는 본 발명의 임의의 화합물의 구조를 갖는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 대사물 및 활성 대사물의 사용을 포함한다. 용매화물은 물, 에테르(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르) 또는 알코올(예를 들어, 에탄올) 용매화물, 아세테이트 등을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 물 및 에탄올과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와의 용매화 형태로 존재한다. 다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 비용매화 형태로 존재한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 호변이성체로서 존재한다. 모든 호변이성체는 본 명세서에 언급된 화합물들의 범주 내에 포함된다.

특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 전구약물로서 제조된다. "전구약물"은 생체내(in vivo)에서 모 약물(parent drug)로 전환되는 작용제이다. 특정 구현예에서, 생체내 투여 시, 전구약물은 화합물의 생물학적, 약제학적 또는 치료적 활성 형태로 화학적으로 전환된다. 다른 구현예에서, 전구약물은 하나 이상의 단계 또는 과정에 의해, 화합물의 생물학적, 약제학적 또는 치료적 활성 형태로 효소적으로 대사된다.

특정 구현예에서, 예를 들어 본 발명의 화합물의 방향족 고리 부분 상의 부위는 다양한 대사 반응에 민감하다. 방향족 고리 구조 상에 적절한 치환체의 도입은 이러한 대사 경로를 감소시키거나, 최소화하거나 제거할 수 있다. 특정 구현예에서, 대사 반응에 대한 방향족 고리의 민감성을 저하시키거나 제거하기에 적절한 치환체는, 단지 예로서, 중수소, 할로겐, 또는 알킬 기이다.

본 명세서에 기재된 화합물은 또한, 하나 이상의 원자가, 원자수는 동일하지만, 원자량 또는 질량수는 자연에서 통상 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자에 의해 대체된 동위원소-표지 화합물을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물 내에 포함하기에 적합한 동위원소의 예에는 ²H, ³H,¹¹C,¹³C,¹⁴C,³⁶Cl,¹⁸F,¹²³I,¹²⁵I,¹³N,¹⁵N,¹⁵O,¹⁷O,¹⁸O,³²P,및 ³⁵S가 포함되고 이로 한정되지 않는다. 특정 구현예에서, 동위원소-표지 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 다른 구현예에서, 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성(예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 양전자 방출 동위원소, 예컨대 ¹¹C, ¹⁸F,¹⁵O및 ¹³N에 의한 치환은 기질 수용체 점유도(substrate receptor occupancy)를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다. 동위원소-표지 화합물은 비표지 시약을 사용하는 대신에, 적절한 동위원소-표지 시약을 사용하여 임의의 적합한 방법 또는 과정에 의해 제조된다.

특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하지만 이로 한정되지 않는 다른 수단에 의해 표지된다.

합성

본 명세서에 기재된 화합물, 및 상이한 치환기들을 갖는 다른 관련 화합물은 본 명세서에 기재된 기법 및 재료를 사용하여 그리고, 예를 들어 문헌[Fieser & Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)]; 문헌[Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Vol. 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)]; 문헌[Organic Reactions, Vol. 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)], 문헌[Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)], 문헌[March, Advanced Organic Chemistry 4^thEd.,(Wiley1992)];문헌[Carey & Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 4^thEd.,Vols.AandB(Plenum2000,2001)],및 문헌[Green & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999)](이들 모두는 그러한 개시를 위하여 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같이 합성된다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법은 본 명세서에 제공된 바와 같은 화학식에서 발견되는 다양한 모이어티의 도입에 있어서, 적절한 시약 및 조건을 사용하여 변형된다.

본 명세서에 기재된 화합물은, 상업적 공급처로부터 입수가능하거나 본 명세서에 기재된 절차를 사용하여 제조되는 화합물로부터 출발하여, 임의의 적합한 방법을 사용하여 합성된다. 예를 들어, 문헌[Northen, et al., 2002, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 108-115; DOI: 10.1039/B102224P]을 참조한다.

비제한적인 예에서, 화학식 I의 화합물은 1차 알킬아민을 염소화 피리미도-피리미딘 중간체(A)에 첨가함으로써 제조될 수 있으며, 여기서 하나의 알킬아민은 펜던트 알코올 모이어티를 함유한다(반응도식 1 내지 반응도식 3). 아미노알칸올은 다양한 단계에서 첨가될 수 있는데; 예를 들어, 테트라클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘(A; 반응도식 2)과 직접 반응할 수 있거나, 대안적으로, 모노-알킬아미노-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘(B; 반응도식 1)에 첨가될 수 있거나 대안적으로, 비스-알킬아미노-디클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘(F; 반응도식 3)에 첨가될 수 있다.

일반적 합성 반응도식에 따라 유사체들을 또한 제조하였는데, 여기서는 첫 번째로, 아민을 테트라클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘(i)에 첨가하고; 두 번째로, 알코올을 생성된 알킬아미노-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘(ii)에 첨가하고; 마지막으로 아민이 알킬-아미노-디클로로-피리미도[5,4-d]피리미디닐-알칸올(iii)과의 반응 시에 비스(bis)-부가를 거친다(반응도식 4).

[반응도식 1]

[반응도식 2]

[반응도식 3]

[반응도식 4]

특정 구현예에서, 반응성 작용기, 예컨대 하이드록실, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기는 반응에서의 이들의 원치 않는 참여를 피하기 위하여 보호된다. 보호기는, 보호기가 제거될 때까지, 반응성 모이어티의 일부 또는 전부를 차단하고, 그러한 기의 화학 반응 참여를 방지하는 데 사용된다. 다른 구현예에서, 각각의 보호기는 상이한 수단들에 의해 제거가능하다. 완전히 이질적인 반응 조건 하에서 절단되는 보호기는 차별적 제거 요건을 충족시킨다.

특정 구현예에서, 보호기는 산, 염기, 환원 조건(예를 들어, 가수소분해) 및/또는 산화적 조건에 의해 제거된다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 tert-부틸디메틸실릴과 같은 기는 불안정한 산이고, 불안정한 염기인 Fmoc 기 및 가수분해에 의해 제거가능한 Cbz 기에 의해 보호된 아미노 기의 존재 하에서 카르복시 및 하이드록시 반응성 모이어티를 보호하는 데 사용된다. 카르복실산 및 하이드록시 반응성 모이어티는, 산 및 염기 둘 모두에 안정하지만 가수분해에 의해 제거가능한 카르바메이트에 의해, 또는 산 불안정 기, 예컨대 tert-부틸 카르바메이트에 의해 차단된 아민의 존재 하에서, 메틸, 에틸, 및 아세틸과 같은 그러나 이로 한정되지 않는 염기 불안정 기에 의해 차단된다.

특정 구현예에서, 카르복실산 및 하이드록시 반응성 모이어티는 벤질 기와 같은 가수분해에 의해 제거가능한 보호기에 의해 차단되며, 한편 산과 수소 결합할 수 있는 아민 기는 Fmoc와 같은 염기 불안정 기에 의해 차단된다. 카르복실산 반응성 모이어티는, 알킬 에스테르로의 전환을 포함하는, 본 명세서에 예시된 바와 같은 단순 에스테르 화합물로의 전환에 의해 보호되거나, 2,4-디메톡시벤질과 같은 산화적으로 제거가능한 보호기에 의해 차단되며, 한편 공존 아미노 기는 플루오라이드 불안정 실릴 카르바메이트에 의해 차단된다.

알릴 차단기가 산 및 염기 보호기의 존재 하에서 유용한데, 전자는 안정하고, 후속으로 금속 또는 파이-산(pi-acid) 촉매에 의해 제거되기 때문이다. 예를 들어, 알릴-차단된 카르복실산은 산 불안정 tert-부틸 카르바메이트 또는 염기-불안정 아세테이트 아민 보호기의 존재 하에서 팔라듐-촉매 반응에 의해 탈보호된다. 또 다른 형태의 보호기는 화합물 또는 중간체가 부착되어 있는 수지이다. 잔기가 수지에 부착되어 있는 한, 그러한 작용기는 차단되고 반응하지 않는다. 일단 수지로부터 방출되면, 작용기는 반응에 이용될 수 있다.

전형적으로 차단기/보호기는 하기로부터 선택될 수 있다:

다른 보호기가, 보호기의 생성 및 그의 제거에 적용가능한 기법에 대한 상세한 설명과 함께, 문헌 [Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999], 및 문헌[Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994]에 기재되어 있으며, 이는 그러한 개시를 위하여 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 발명의 화합물은 전술된 합성 반응도식에 예시된 일반적 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 명세서에 기재된 시약 및 조건은 본 발명의 화합물의 제조가 가능하도록 변형될 수 있고, 그러한 변형은 당업자에게 알려져 있다. 본 명세서에 포함된 반응도식은 당업자가 본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용할 수 있는 화학 및 방법을 예시하고자 하는 것이며 이로 제한하려는 것은 아니다.

염

본 명세서에 기재된 화합물은 산 및/또는 염기와의 염을 형성할 수 있고, 그러한 염은 본 발명에 포함된다. 특정 구현예에서, 염은 약제학적으로 허용되는 염이다. 용어 "염"은 본 발명의 방법에 유용한 유리 산 및/또는 염기의 부가 염을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적 응용에 있어서 유용성을 제공하는 범위 내에서 독성 프로파일을 갖는 염을 지칭한다. 그렇기는 하지만, 약제학적으로 허용 불가능한 염이, 예를 들어 본 발명의 방법에 유용한 화합물의 합성, 정제 또는 제형화 공정에 있어서의 유용성과 같은, 본 발명의 실시에 있어서 유용성을 갖는 특성, 예컨대 고 결정도를 가질 수 있다.

적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기 산 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산의 예에는 황산염, 황산수소염, 헤미황산염, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산, 및 인산(인산수소염 및 인산이수소염을 포함함)이 포함된다. 적절한 유기 산은 유기 산의 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 헤테로사이클릭, 카르복실릭 및 설포닉 부류로부터 선택될 수 있으며, 이들의 예에는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(embonic acid)(팜산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 트리플루오로메탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알긴산, β-하이드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산, 갈락투론산, 글리세로포스폰산 및 사카린(예를 들어, 사카리네이트, 사카레이트)이 포함된다. 염은 본 발명의 임의의 화합물에 대해 몇 분의 1 몰 당량, 1 몰 당량 또는 1 몰 당량 초과의 산 또는 염기로 구성될 수 있다.

본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은, 예를 들어 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 전이 금속 염, 예컨대 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 포함한 금속 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 또한, 예를 들어 N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인과 같은 염기성 아민으로부터 제조되는 유기 염을 포함한다. 이러한 염은 모두, 상응하는 화합물로부터, 예를 들어 적절한 산 또는 염기를 그러한 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

산 부가 염은 일반적으로 표적 유리 염기를 용매 중에서 염 형성제(salt former)와 배합하고, 용액을 형성하고, 고체로서 염을 수집함으로써 형성된다. 염 형성제 대 유리 염기의 몰비는 변동될 수 있다(예를 들어, 1:1, 2:1, 1:2 등). 1:1의 비가 바람직할 수 있다. 용매는 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 물, 헵탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로헥산, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 이소아밀 알코올, 테트라하이드로푸란 및 아세토니트릴, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 용매 중 유리 염기 및 염 형성제의 혼합물은 대략 실온 내지 염을 제조하는 데 사용되는 용매 또는 용매 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서 투명한 용액을 형성할 수 있다. 고체 염은 염 형성제 및 유리 염기의 용해된 혼합물을 농축시킴으로써, 또는 이 혼합물을 일정 시간 동안 방치 또는 교반되게 함으로써 형성될 수 있으며, 이때 선택적으로 이 혼합물을 유리 염기 및 염 형성제의 용액이 최초로 제조되는 온도보다 더 낮은 온도로 냉각시키는 것을 포함한다. 단리된 고체 염은 적정, 원소 분석 및/또는 1H NMR을 사용하여 화학량론에 대해 특성화되고, DSC 및 XRPD 및 당업계에 알려진 다른 방법을 사용하여 결정성에 대해 특성화될 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 염은 결정질이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 염은 비정질 또는 무정형이다. 또 다른 구현예에서, 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일 아미노)-2-메틸-프로판-2-올(31)의 결정질 염은 하기로 이루어진 군으로부터 적어도 하나 선택된다:

(i) 결정질 하이드로클로라이드 염(31a)(도 3a에 따른 XRPD 스펙트럼, 도 3b에 따른 XRPD 피크, 및/또는 도 3c에 따른 DSC(시차 주사 열량측정법) 스펙트럼을 가짐);

(ii) 결정질 비스-하이드로클로라이드 염(31b)(도 4a에 따른 XRPD 스펙트럼, 도 4b에 따른 XRPD 피크,및/또는 도 4c에 따른 DSC 스펙트럼을 가짐);

(iii) 결정질 수소 말로네이트 염(31c)(도 5a에 따른 XRPD 스펙트럼, 도 5b에 따른 XRPD 피크, 및/또는 도 5c에 따른 DSC 스펙트럼을 가짐);

(iv) 결정질 수소 말레이네이트 염 형태 Mal-A(31d-1)(도 6a에 따른 XRPD 스펙트럼, 도 6b에 따른 XRPD 피크, 및/또는 도 6c에 따른 DSC 스펙트럼을 가짐);

(v) 결정질 수소 말레이네이트 염 형태 Mal-B(31d-2)(도 7a에 따른 XRPD 스펙트럼, 도 7b에 따른 XRPD 피크, 및/또는 도 7c에 따른 DSC 스펙트럼을 가짐);

(vi) 결정질 수소 푸마레이트 염(31e)(도 8a에 따른 XRPD 스펙트럼, 도 8b에 따른 XRPD 피크, 및/또는 도 8c에 따른 DSC 스펙트럼을 가짐);

(vii) 결정질 수소 L(+)타르트레이트 염(31f)(도 9a에 따른 XRPD 스펙트럼, 도 9b에 따른 XRPD 피크, 및/또는 도 9c에 따른 DSC 스펙트럼을 가짐);

(viii) 결정질 D,L-만델레이트 염(31g)(도 10a에 따른 XRPD 스펙트럼, 도 10b에 따른 XRPD 피크, 및/또는 도 10c에 따른 DSC 스펙트럼을 가짐);

(ix) 결정질 토실레이트 염 형태 Tos-A(31h-1)(도 11a에 따른 XRPD 스펙트럼, 도 11b에 따른 XRPD 피크, 및/또는 도 11c에 따른 DSC 스펙트럼을 가짐);

(x) 결정질 토실레이트 염 형태 Tos-B(31h-2)(도 12a에 따른 XRPD 스펙트럼, 도 12b에 따른 XRPD 피크, 및/또는 도 12c에 따른 DSC 스펙트럼을 가짐);

(xi) 결정질 메실레이트 염(31i)(도 13a에 따른 XRPD 스펙트럼, 도 13b에 따른 XRPD 피크, 및/또는 도 13c에 따른 DSC 스펙트럼을 가짐);

(xii) 결정질 사카리네이트 염(31j)(도 14a에 따른 XRPD 스펙트럼, 도 14b에 따른 XRPD 피크, 및/또는 도 14c에 따른 DSC 스펙트럼을 가짐);

및 이들의 임의의 혼합물.

병용물 및 병행(concurrent) 요법

특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 호흡 제어 장애를 예방 및/또는 치료하는 데 유용한 적어도 하나의 추가 화합물과 병행하여 사용될 때 본 발명의 방법에 유용하다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 호흡 제어 장애를 예방 및/또는 치료하는 데 유용한 적어도 하나의 추가 화합물과의 병용물로 본 발명의 방법에 유용하다.

이러한 추가 화합물은 본 발명의 화합물 또는 다른 화합물, 예컨대 호흡 장애의 증상을 치료, 예방, 또는 감소시키는 것으로 알려진 구매가능한 화합물을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 거울상 이성체, 부분입체 이성체 또는 호변이성체와 호흡 장애를 예방 및/또는 치료하는 데 유용한 적어도 하나의 추가 화합물의 병용물은 호흡 장애의 예방 및/또는 치료에서, 그리고 수면-관련 호흡 장애의 예방 및/또는 치료에서 부가적, 상보적 또는 상승적 효과를 갖는다.

비제한적인 예에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 하나 이상의 하기 약물과 병행하여 사용되거나 그와의 병용물로 사용될 수 있다: 독사프람, 독사프람의 거울상 이성체, 아세타졸아미드, 알미트린, 테오필린, 카페인, 메틸프로게스테론 및 관련 화합물, 수면 호흡 장애 환자들에서 각성 역치를 증가시키는 진정제(예컨대, 에스조피클론 및 졸피뎀), 벤조디아제핀 수용체 효능제(예컨대, 졸피뎀, 잘레플론, 에스타졸람, 플루라제팜, 쿠아제팜, 테마제팜, 트리아졸람), 오렉신 길항제(예컨대, 수보렉산트), 트리사이클릭 항우울제(예컨대, 독세핀), 세로토닌성 조절제, 아데노신 및 아데노신 수용체 및 뉴클레오시드 수송체 조절제, 카나비노이드(예컨대 제한 없이, 드로나비놀), 오렉신, 멜라토닌 효능제(예컨대, 라멜테온), 암파킨으로 알려진 화합물, 소듐 옥시베이트, 모다피닐, 및 아르모다피닐.

비제한적인 예에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 수면 호흡 장애의 치료를 위하여 산소 및 이산화탄소와 같은 흡입성 치료제와 병행하여 사용되거나 그와의 병용물로 사용될 수 있다.

암파킨의 비제한적인 예는 피롤리딘 유도체 라세탐 약물, 예컨대 피라세탐 및 아니라세탐; 다양한 벤조일피페리딘 및 벤조일피롤리딘 구조, 예컨대 CX-516 (6-(피페리딘-1-일-카르보닐)퀴녹살린), CX-546 (2,3-디하이드로-1,4-벤족디옥신-7-일-(1-피페리딜)-메타논), CX-614 (2H,3H,6aH-피롤리디노(2,1-3',2')-1,3-옥사지노-(6',5'-5,4)벤조(e)1,4-디옥산-10-온), CX-691 (2,1,3-벤족사디아졸-6-일-피페리딘-1-일-메타논), CX-717, CX-701, CX-1739, CX-1763, 및 CX-1837을 포함하는 "CX-" 약물 시리즈; 벤조티아지드 유도체, 예컨대 사이클로티아지드 및 IDRA-21 (7-클로로-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-디옥사이드); 바이아릴프로필설폰아미드, 예컨대 LY-392,098, LY-404,187 (N-[2-(4'-시아노바이페닐-4-일)프로필]프로판-2-설폰아미드), LY-451,646 및 LY-503,430 (4'-(1S)-1-플루오로-2-[(이소프로필설포닐)아미노]-1-메틸에틸-N-메틸바이페닐-4-카르복스아미드)이다.

일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 독사프람, 독사프람의 거울상 이성체, 아세타졸아미드, 알미트린, 테오필린, 카페인, 메틸프로게스테론 및 관련 화합물, 수면 호흡 장애 환자들에서 각성 역치를 증가시키는 진정제(예컨대, 에스조피클론 및 졸피뎀), 벤조디아제핀 수용체 효능제(예컨대, 졸피뎀, 잘레플론, 에스타졸람, 플루라제팜, 쿠아제팜, 테마제팜, 또는 트리아졸람), 오렉신 길항제(예컨대, 수보렉산트), 트리사이클릭 항우울제(예컨대, 독세핀), 세로토닌성 조절제, 아데노신 및 아데노신 수용체 및 뉴클레오시드 수송체 조절제, 카나비노이드(예컨대 제한 없이, 드로나비놀), 오렉신, 멜라토닌 효능제(예컨대, 라멜테온), 암파킨으로 알려진 화합물, 소듐 옥시베이트, 모다피닐, 아르모다피닐, 및 산소 및 이산화탄소와 같은 흡입성 치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 작용제를 포함하는 조성물을 포함한다.

또 다른 비제한적인 예에서, 본 발명의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 거울상 이성체, 부분입체 이성체 또는 호변이성체는 호흡 제어 변화를 야기하는 것으로 알려진 하기 약물들 및 약물 클래스들 중 하나 이상과 병행하여 사용되거나 그와의 병용물로 사용될 수 있다: 오피오이드 마약(예컨대, 모르핀, 펜타닐, 코데인, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 옥시모르폰, 옥시코돈, 메페리딘, 부토르파놀, 카르펜타닐, 부프레노르핀, 메타돈, 날부핀, 프로폭시펜, 펜타조신, 레미펜타닐, 알펜타닐, 수펜타닐 및 타펜타돌); 벤조디아제핀(예컨대, 미다졸람); 및 진정제(예컨대, 졸리피뎀 및 에스조피클론); 소듐 옥시베이트 및 프로포폴. 특정 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 호흡 제어 변화를 야기하는 것으로 알려진 적어도 하나의 작용제를 포함하는 조성물을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 하나의 작용제는 오피오이드 마약, 벤조디아제핀, 진정제, 수면 보조제 및 프로포폴로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 비제한적인 예에서, 본 발명의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 거울상 이성체, 부분입체 이성체 또는 호변이성체는 수면 개시를 보조하고/하거나, 수면을 유지하고/하거나, 각성 역치를 변경시키는 것으로 알려진 하기 약물들 및 약물 클래스들 중 하나 이상과 병행하여 사용되거나 그와의 병용물로 사용될 수 있다: 예를 들어, 졸리피뎀, 잘레플론, 에스조피클론, 라멜테온, 에스타졸람, 테마제팜, 독세핀, 소듐 옥시베이트, 페노바르비탈 및 다른 바르비투레이트, 디펜하이드라민, 독실아민 및 관련 화합물. 수면 촉진/안정화 약물과 본 발명의 화합물의 병용물은 부가적으로 또는 상승적으로 작용하여 수면 호흡 장애의 징후를 개선할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 호흡 패턴을 안정화시키고(즉, 호흡별 기초로 1회 호흡량 및 호흡률 변동을 감소시키고), 호흡 구동을 안정화시켜(즉, 호흡 근육의 신경 제어의 동요를 감소시켜), 중추성 및 폐색성 무호흡증의 발병률을 감소시키고, 한편 잔존 무호흡증이 지속되는 경우, 수면 촉진/안정화 약물은 수면으로부터 환자의 각성을 예방한다. 잔존 무호흡증과 관련된 혈액 가스 교란은 화학수용체(chemoreceptor) 자극을 유도할 수 있고, 이는 다시 전신성 중추 신경계 각성을 유도한다. 수면으로부터 낮은 각성 역치를 갖는 환자들은 일찍 그리고 자주 잠에서 깨어나고(즉, 수면 분절(sleep fragmentation)을 경험하고), 이러한 환자들은 화학수용체 자극의 수준을 초과하여 갑자기 잠에서 깨어나기 때문에 과다 환기(ventilatory overshoot)를 경험한다. 수면 촉진/안정화 약물은 피질 각성을 지연시키고, 무호흡증-유도 화학수용체 자극에 대해 더 적절한 환기 반응을 가능하게 한다. 환자는 수면 분절 감소 및 과환기-유도 중추성 무호흡증 감소로 인해, 수면으로부터의 지연된 각성으로부터 이익을 얻는다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 둘 이상의 화합물의 병용물은, 개별 화합물들이 물리적으로 혼합되어 있거나 개별 화합물들이 물리적으로 분리되어 있는 조성물을 지칭할 수 있다. 병용 요법은 성분들을 개별적으로 투여하여 부가적, 상보적 또는 상승적 효과를 생성하는 것을 포함한다.

특정 구현예에서, 화합물과 작용제는 조성물 중에 물리적으로 혼합되어 있다. 다른 구현예에서, 화합물과 작용제는 조성물 중에 물리적으로 분리되어 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 또 다른 장애를 치료하는 데 사용되지만 부수적으로 호흡 제어의 손실 또는 억제를 야기하는 화합물과 병용-투여된다. 이러한 양태에서, 본 발명의 화합물은 병용-투여되는 화합물에 의해 야기되는 정상적인 호흡 제어에 대한 억제 효과를 차단하거나 아니면 감소시킨다. 또 다른 장애를 치료하지만 호흡 제어를 억제하는 그러한 화합물은 마취제, 진정제, 수면 보조제, 항불안제, 수면제, 알코올, 및 마약성 진통제를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 병용-투여되는 화합물은 개별적으로 투여되거나, 당업자에게 알려진 방법에 따라, 고체, 겔 또는 액체 제형 중 고체 및/또는 액체의 혼합물로서의 또는 용액으로서의 병용 조성물로 투여될 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 호흡 제어 장애를 치료하는 데 유용한 적어도 하나의 추가 화합물, 및 다른 장애를 치료하는 데 사용되지만 호흡 제어 손실을 야기하는 적어도 하나의 화합물과 병용-투여된다. 이러한 양태에서, 본 발명의 화합물은 병용-투여되는 호흡 제어제와 부가적, 상보적 또는 상승적 방식으로 작용하여, 그와 병용되는 다른 화합물에 의해 야기되는, 정상적인 호흡 제어에 대한 억제 효과를 차단하거나 아니면 감소시킨다. 상승적 효과는, 예를 들어 S자형-E_max방정식(Sigmoid-E_maxequation)(문헌[Holford & Scheiner, 19981, Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453]), 로에베 상가성(Loewe additivity) 방정식(문헌[Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326]), 중위-효과 방정식(median-effect equation)(문헌[Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55]), 및 아이소볼로그램의 사용(문헌[Tallarida & Raffa, 1996, Life Sci. 58: 23-28])과 같은 적합한 방법을 사용하여 계산할 수 있다. 상기에 언급된 각각의 방정식을 실험 데이터에 적용하여 상응하는 그래프를 생성하여 약물 병용물의 효과를 평가하는 데 도움이 될 수 있다. 상기에 언급된 방정식과 관련된 상응하는 그래프는, 각각 농도-효과 곡선, 아이소볼로그램 곡선 및 조합 지수 곡선(combination index curve)이다.

특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 호흡 제어 장애를 치료하는 데 유용한 적어도 하나의 추가 화합물과 함께 패키징될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 제한 없이 마취제, 진정제, 항불안제, 수면제, 알코올, 및 마약성 진통제와 같은, 호흡 제어에 있어서 변화를 야기하는 것으로 알려진 치료제와 함께 패키징될 수 있다. 공동-패키지는 투여 단위에 기초할 수 있지만 이로 한정되지 않는다.

방법

일 양태에서, 본 발명은 호흡 제어 장애 또는 질병의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 호흡 제어 장애 또는 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 포함한다. 본 방법은 본 발명의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 거울상 이성체, 부분입체 이성체 또는 호변이성체의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 이는 선택적으로, 적어도 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 약제학적 제형의 일부이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 호흡 리듬의 불안정화의 예방 또는 호흡 리듬의 안정화를 필요로 하는 대상체에서 호흡 리듬의 불안정화를 예방하거나 호흡 리듬을 안정화시키는 방법을 포함한다. 본 방법은 본 발명의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 거울상 이성체, 부분입체 이성체 또는 호변이성체의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 이는 선택적으로, 적어도 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 약제학적 제형의 일부이다.

특정 구현예에서, 본 발명의 제형을 투여하는 것은 대상체의 호흡 리듬을 안정화시킨다. 다른 구현예에서, 본 발명의 제형을 투여하는 것은 대상체에서 분당 환기량을 증기시킨다.

특정 구현예에서, 불안정화는 호흡 제어 장애 또는 질병과 관련되어 있다.

특정 구현예에서, 호흡 장애 또는 질병은 마약-유도 호흡 억제, 마취제-유도 호흡 억제, 진정제-유도 호흡 억제, 수면 보조제-유도 호흡 억제, 항불안제-유도 호흡 억제, 수면제-유도 호흡 억제, 알코올-유도 호흡 억제, 진통제-유도 호흡 억제, 수면 무호흡증(복합 중추성, 폐색성, 해부학적인 경우를 포함하지만 이로 한정되지 않음), 미숙아 무호흡증, 비만-저환기 증후군, 원발성 폐포 저환기 증후군, 호흡곤란, 고산병, 저산소증, 고탄산혈증, 만성 폐색성 폐 질병(COPD), 영아 돌연사 증후군(SIDS), 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 뒤시엔느 근이영양증, 및 뇌 및 척수 외상성 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 호흡 억제는 마취제, 진정제, 항불안제, 수면제, 알코올 또는 마약에 의해 야기된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 거울상 이성체, 부분입체 이성체 또는 호변이성체는 수면 개시를 보조하고/하거나, 수면을 유지하고/하거나, 각성 역치를 변경시키는 것으로 알려진 하기 약물들 및 약물 클래스들 중 하나 이상과 병행하여 사용되거나 그와의 병용물로 사용될 수 있다: 예를 들어, 졸리피뎀, 잘레플론, 에스조피클론, 라멜테온, 에스타졸람, 테마제팜, 소듐 옥시베이트, 독세핀, 페노바르비탈 및 다른 바르비투레이트, 디펜하이드라민, 독실아민 및 관련 화합물.

특정 구현예에서, 대상체에게 호흡 장애 또는 질병을 예방 또는 치료하는 데 유용한 적어도 하나의 추가 화합물이 추가로 투여된다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 추가 화합물은 독사푸람, 독사푸람의 거울상 이성체, 아세타졸아미드, 알미트린, 테오필린, 카페인, 메틸프로게스테론 및 관련 화합물, 진정제, 예컨대 에스조피클론 및 졸피뎀, 소듐 옥시베이트, 벤조디아제핀 수용체 효능제(예를 들어, 졸피뎀, 잘레플론, 에스조피클론, 에스타졸람, 플루라제팜, 쿠아제팜, 테마제팜, 트이아졸람), 오렉신 길항제(예를 들어, 수보렉산트), 트리사이클릭 항우울제(예를 들어, 독세핀), 세로토닌성 조절제, 아데노신 및 아데노신 수용체 및 뉴클레오시드 수송체 조절제, 카나비노이드(예컨대 제한 없이, 드로나비놀), 오렉신, 멜라토닌 효능제(예컨대, 라멜테온) 및 암파킨으로 알려진 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 구현예에서, 제형은 기계식 환기 장치 또는 기도 양압 장치의 사용과 함께 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, 제형은 흡입, 국소, 경구, 비강, 구강, 직장, 흉막, 복막, 질내, 근육내, 피하, 경피, 경막외, 경막내 또는 정맥내 경로에 의해 대상체에게 투여된다. 다른 구현예에서, 대상체는 마우스, 래트, 페럿, 기니피그, 비인간 영장류(예컨대, 원숭이), 개, 고양이, 말, 소, 돼지 및 다른 농장 동물을 포함하지만 이로 한정되지 않는 포유동물 또는 조류이다. 특정 구현예에서, 대상체는 인간이다.

약제학적 조성물 및 제형

본 발명은 또한 본 발명의 방법을 실시하기 위한, 본 발명의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 거울상 이성체, 부분입체 이성체 또는 호변이성체의 약제학적 조성물의 사용을 포함한다. 그러한 약제학적 조성물은, 대상체 투여에 적합한 형태로, 본 발명의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 거울상 이성체, 부분입체 이성체 또는 호변이성체로 이루어질 수 있거나, 약제학적 조성물은 본 발명의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 거울상 이성체, 부분입체 이성체 또는 호변이성체, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 하나 이상의 추가 성분 또는 이들의 어떠한 조합을 포함할 수 있다. 본 발명의 적어도 하나의 화합물은 생리학적으로 허용되는 염의 형태로, 예컨대 생리학적으로 허용되는 양이온 또는 음이온과 조합하여 약제학적 조성물에 존재할 수 있으며, 이는 당업계에 잘 알려진 바와 같다.

구현예에서, 본 발명의 방법을 실시하는 데 유용한 약제학적 조성물은 1 ng/kg/day 내지 100 mg/kg/day의 용량으로 전달되도록 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명을 실시하는 데 유용한 약제학적 조성물은 1 ng/kg/day 내지 1,000 mg/kg/day의 용량으로 전달되도록 투여될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물 중의 활성 성분, 약제학적으로 허용되는 담체, 및 임의의 추가 성분의 상대량은 치료되는 대상체의 정체, 크기, 및 상태에 따라 그리고 추가로 조성물이 투여되는 경로에 따라 변경될 것이다. 예로서, 조성물은 0.1% 내지 100% (w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다

본 발명의 방법에 유용한 약제학적 조성물은 비강, 흡입, 경구, 직장, 질내, 흉막, 복막, 비경구, 국소, 경피, 폐, 비강내, 구강, 안내(ophthalmic), 경막외, 경막내, 정맥내 또는 또 다른 투여 경로를 위하여 적합하게 개발될 수 있다. 본 발명의 방법에 유용한 조성물은 포유동물 또는 조류의 뇌, 뇌간, 또는 중추 신경계의 임의의 다른 부분에 직접 투여될 수 있다. 고려되는 다른 제형은 활성 성분을 함유하는 연구 나노입자, 미소구체, 리포솜 제제, 코팅 입자, 중합체 접합체, 재밀봉된 적혈구, 및 면역학적-기반 제형을 포함한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약제학적 매트릭스의 일부로서, 이는 불용성 물질의 조작 및 그의 생체이용률의 개선, 제어 또는 지속 방출 생성물의 개발, 및 균질한 조성물의 생성을 가능하게 한다. 예로서, 약제학적 매트릭스는 고온 용융 압출, 고용체, 고체 분산물, 크기 감소 기술, 분자 복합체(예를 들어, 사이클로덱스트린 및 기타), 마이크로미립자(microparticulate), 및 입자 및 제형 코팅 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 비정질 또는 결정질 상이 그러한 공정에서 사용될 수 있다.

투여 경로(들)는 당업자에게 용이하게 명백할 것이고, 치료되는 질병의 유형 및 중증도, 치료되는 수의과 또는 인간 환자의 유형 및 연령 등을 포함하는 다수의 인자에 좌우될 것이다.

본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 제형은 약리학 및 약제학 분야에서 알려져 있거나 추후 개발될 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 그러한 제조 방법은 활성 성분을 담체 또는 하나 이상의 다른 보조 성분과 회합되게 하는 단계, 및 이어서, 필요하거나 바람직한 경우, 원하는 단회-투여 또는 다회-투여 단위로 생성물을 형상화 또는 패키징하는 단계를 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "단위 용량"은 사전결정된 양의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물의 분리된 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에게 투여될 활성 성분의 투여량과 동일하거나 그러한 투여량의 편의상 일부, 예를 들어 그러한 투여량의 1/2 또는 1/3이다. 단위 투여 형태는 단회 일일 용량 또는 다회 일일 용량들(예를 들어, 일일 약 1 내지 4회 또는 그 이상) 중 1회 용량을 위한 것일 수 있다. 다회 일일 용량들이 사용되는 경우, 단위 투여 형태는 각각의 용량에 대하여 동일하거나 상이할 수 있다.

본 명세서에서 제공된 약제학적 조성물에 대한 설명이 원칙적으로 인간에 대한 윤리적 투여에 적합한 약제학적 조성물에 관한 것이라 할지라도, 당업자는 그러한 조성물이 일반적으로 모든 종류의 동물에 투여하기에 적합하다는 것을 이해할 것이다. 인간 투여에 적합한 약제학적 조성물을 다양한 동물에게 투여하기에 적합하도록 하는 변형은 잘 이해되어 있고, 통상의 기술을 가진 수의과 약리학자는 존재하는 경우 단지 통상의 실험으로 그러한 변형을 설계 및 수행할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 투여가 고려되는 대상체는 인간 및 다른 영장류, 포유동물, 예를 들어 상업적으로 관련된 포유동물, 예컨대 소, 돼지, 말, 양, 고양이, 및 개를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 사용하여 제형화된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 유용한 약제학적으로 허용되는 담체는 글리세롤, 물, 식염수, 에탄올, 재조합 인간 알부민(예를 들어, Recombumin®), 가용화된 젤라틴(예를 들어, Gelofusine®), 및 다른 약제학적으로 허용되는 염 용액, 예컨대 포스페이트 및 유기 산의 염을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 이들 및 다른 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (1991, Mack Publication Co., New Jersey)]에 기재되어 있다.

담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 재조합 인간 알부민, 가용화된 젤라틴, 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매체일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산물의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 미생물 작용의 방지가 달성될 수 있다. 많은 경우에, 조성물 중에 등장화제, 예를 들어 당, 염화나트륨, 또는 폴리알코올, 예컨대 만니톨 및 소르비톨을 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 모노스테아르산알루미늄 또는 젤라틴을 주사용 조성물 중에 포함시킴으로써, 그러한 조성물의 연장된 흡수를 가져올 수 있다.

제형은, 경구, 비경구, 비강, 흡입, 정맥내, 피하, 경피, 장내, 또는 당업계에 알려진 임의의 다른 적합한 투여 방식에 적합한 통상의 부형제, 즉 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질과의 혼화물로 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 멸균될 수 있고, 필요하다면, 보조제(auxiliary agent), 예를 들어 윤활제, 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주기 위한 염, 완충제, 착색제, 향미 및/또는 향기-부여 물질 등과 혼합될 수 있다. 이것은 또한, 필요하다면, 다른 활성제, 예를 들어 다른 진통제, 항불안제 또는 수면제와 병용될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "추가 성분"은 약제학적 비히클로서 사용될 수 있는 하나 이상의 성분을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

본 발명의 조성물은 조성물의 총 중량의 약 0.005% 내지 2.0%의 보존제를 포함할 수 있다. 보존제는 환경 중의 오염물에 노출되는 경우, 부패를 방지하기 위해 사용된다. 본 발명에 따라 유용한 보존제의 예에는 벤질 알코올, 소르브산, 파라벤, 이미드우레아 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 특히 바람직한 보존제는 약 0.5% 내지 2.0%의 벤질 알코올 및 0.05% 내지 0.5%의 소르브산의 조합이다.

조성물은 바람직하게는 화합물의 분해를 억제하는 항산화제 및 킬레이트제를 포함한다. 일부 화합물에 대한 바람직한 항산화제는 조성물의 총 중량의 약 0.01 중량% 내지 0.3 중량%의 바람직한 범위의 BHT, BHA, 알파-토코페롤 및 아스코르브산이며, 더 바람직하게는 0.03 중량% 내지 0.1 중량% 범위의 BHT이다. 바람직하게는, 킬레이트제는 조성물의 총 중량의 0.01 중량% 내지 0.5 중량%의 양으로 존재한다. 특히 바람직한 킬레이트제는 조성물의 총 중량의 약 0.01 중량% 내지 0.20 중량%의 중량 범위, 더 바람직하게는 0.02 중량% 내지 0.10 중량% 범위의 에데테이트 염(예를 들어, 에데트산이나트륨) 및 시트르산을 포함한다. 킬레이트제는 제형의 보관 수명에 해로울 수 있는, 조성물 중의 금속 이온을 킬레이팅하는 데 유용하다. 일부 화합물의 경우에는, BHT 및 에데트산이나트륨이, 각각 특히 바람직한 항산화제 및 킬레이트제이지만, 다른 적합한 등가의 항산화제 및 킬레이트제가 당업자에게 알려진 바와 같이 대신 사용될 수 있다.

수성 또는 유성(oily) 비히클 중의 활성 성분의 현탁을 달성하기 위한 통상의 방법을 사용하여 액체 현탁액이 제조될 수 있다. 수성 비히클은, 예를 들어 물 및 등장 식염수를 포함한다. 유성 비히클은, 예를 들어 아몬드유, 유성 에스테르, 에틸 알코올, 식물성 오일, 예컨대 땅콩유, 올리브유, 참깨유, 또는 코코넛유, 분별화된 식물성 오일, 및 광유, 예컨대 액체 파라핀을 포함한다. 액체 현탁액은 현탁화제, 분산제 또는 습윤제, 유화제, 점활제(demulcent), 보존제, 완충제, 염, 향미제, 착색제, 및 감미제를 포함하지만 이로 한정되지 않는 하나 이상의 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다. 유성 현탁액은 증점제를 추가로 포함할 수 있다. 알려진 현탁화제는 소르비톨 시럽, 수소화 식용 지방, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 검, 아카시아 검, 및 셀룰로스 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 알려진 분산제 또는 습윤제는 천연 발생 인지질, 예컨대 레시틴, 알킬렌 옥사이드와 지방산, 장쇄 지방족 알코올, 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물(예를 들어, 각각 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 알려진 유화제는 레시틴, 아카시아, 및 이온성 또는 비이온성 계면활성제를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 알려진 보존제는 메틸, 에틸, 또는 n-프로필 파라-하이드록시벤조에이트, 아스코르브산, 및 소르브산을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 알려진 감미제는, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 수크로스, 및 사카린을 포함한다.

수성 또는 유성 용매 중의 활성 성분의 액체 용액은 액체 현탁액과 실질적으로 동일한 방식으로 제조될 수 있고, 주요한 차이점은 활성 성분이 용매 중에 현탁되기보다는 용해된다는 점이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "유성" 액체는, 탄소-함유 액체 분자를 포함하고 물보다 더 적은 극성을 나타내는 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물의 액체 용액은 액체 현탁액에 대해 기재된 성분들 각각을 포함할 수 있고, 현탁화제가 반드시, 용매 중의 활성 성분의 용해를 돕는 것은 아니라는 것이 이해된다. 수성 용매는, 예를 들어 물 및 등장 식염수를 포함한다. 유성 용매는, 예를 들어 아몬드유, 유성 에스테르, 에틸 알코올, 식물성 오일, 예컨대 땅콩유, 올리브유, 참깨유, 또는 코코넛유, 분별화된 식물성 오일, 및 광유, 예컨대 액체 파라핀을 포함한다.

본 발명의 약제학적 제제의 분말형 및 과립형 제형은 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 그러한 제형은, 예를 들어 정제의 형성, 캡슐 충전, 또는 수성 또는 유성 비히클의 첨가에 의한 수성 또는 유성 현탁액 또는 용액의 제조에 사용되는 것으로, 대상체에게 직접 투여될 수 있다. 각각의 이들 제형은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제, 이온성 및 비이온성 계면활성제, 및 보존제 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 추가 부형제, 예컨대 충전제 및 감미제, 향미제, 또는 착색제가 이들 제형 내에 또한 포함될 수 있다.

또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼의 형태로 제조, 패키징, 또는 판매될 수 있다. 오일 상(oily phase)은 식물성 오일, 예컨대 올리브유 또는 땅콩유, 광유, 예컨대 액체 파라핀, 또는 이들의 조합일 수 있다. 그러한 조성물은 하나 이상의 유화제, 예컨대 천연 발생 검, 예컨대 아카시아 검 또는 트래거캔스 검, 천연 발생 인지질, 예컨대 대두 또는 레시틴 인지질, 지방산 및 헥시톨 무수물의 배합물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 에틸렌 옥사이드와 그러한 부분 에스테르의 축합 생성물을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 에멀젼은 또한, 예를 들어 감미제 또는 향미제를 포함한 추가 성분을 함유할 수 있다.

화학 조성물로 물질을 함침(impregnating) 또는 코팅하는 방법은 당업계에 알려져 있으며, 화학 조성물을 표면 상에 침착 또는 결합시키는 방법, 물질의 합성 동안 물질의 구조 내로 화학 조성물을 도입시키는 방법(즉, 예를 들어 생리학적 분해성 물질에 의한 방법), 및 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 흡수성 물질 내로 흡수시키는 방법을 포함하지만 이로 한정되지 않으며, 이들 방법은 후속 건조 단계를 포함하거나 포함하지 않는다. 성분들을 혼합하는 방법은, 당업자에게 알려진 바와 같이, 물리적 밀링(milling), 고체 및 현탁 제형에서의 펠릿의 사용, 및 경피 패치 중에서의 혼합을 포함한다.

투여/투약

투여 계획(regimen)은 유효량의 구성에 영향을 줄 수 있다. 치료적 제형은 호흡 장애 사건의 개시 전에 또는 후에 환자에게 투여될 수 있다. 또한, 수회 분할 투여량뿐만 아니라 시차를 둔 투여량이 매일 또는 순차적으로 투여될 수 있거나, 용량이 연속적으로 주입될 수 있거나, 용량은 볼루스 주사일 수 있다. 또한, 치료적 제형의 투여량은, 치료적 또는 예방적 상황의 위급 상황에 의해 지시되는 바와 같이 비례해서 증가 또는 감소될 수 있다.

환자, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간에 대한 본 발명의 조성물의 투여는 환자의 호흡 제어 장애를 치료하는 데 효과적인 투여량으로 그리고 기간 동안, 알려진 절차를 사용하여 수행될 수 있다. 치료적 효과를 달성하는 데 필요한 치료적 화합물의 유효량은 사용되는 특정 화합물의 활성; 투여 시간; 화합물의 배출률; 치료 지속시간; 화합물과의 병용물로 사용되는 다른 약물, 화합물 또는 물질; 치료되는 환자의 질병 또는 장애 상태, 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적 건강상태 및 이전의 병력, 및 의학 분야에 잘 알려진 유사 인자와 같은 인자들에 따라 변동될 수 있다. 투여량 계획은 최적의 치료적 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 수회 분할 용량이 매일 투여될 수 있거나 치료적 상황의 위급 상황에 의해 지시되는 바와 같이 용량이 비례해서 감소될 수 있다. 본 발명의 치료적 화합물에 대한 유효 용량 범위의 비제한적인 예는 약 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg 체중/day이다. 당업자는 관련 인자들을 연구할 수 있을 것이고, 과도한 실험 없이 치료적 화합물의 유효량에 관한 결정을 할 수 있다.

화합물은 매일 수회만큼 빈번하게 동물에게 투여될 수 있거나, 그것은 덜 빈번하게, 예컨대 1일 1회, 1주 1회, 2주 1회, 1개월 1회, 또는 심지어 덜 빈번하게, 예컨대 7개월 1회 또는 심지어 1년 1회 또는 더 적은 횟수로 투여될 수 있다. 일일 투여되는 화합물의 양이, 비제한적인 예로서, 매일, 격일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 또는 5일마다 투여될 수 있다. 예를 들어, 격일 투여의 경우, 5 mg/day의 용량이 월요일에 개시되어, 5 mg/day의 제1 후속 용량이 수요일에 투여되고, 5 mg/day의 제2 후속 용량이 금요일에 투여되는 등등일 수 있다. 투여 빈도는 당업자에게 용이하게 명백할 것이고, 치료되는 질병의 유형 및 중증도, 동물의 유형 및 연령 등과 같은 그러나 이로 한정되지 않는 다수의 인자들에 좌우될 것이다.

본 발명의 약제학적 조성물 중의 활성 성분의 실제의 투여량 수준은 특정 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 원하는 치료적 반응을, 환자에 대한 독성 없이 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 변동될 수 있다.

본 기술분야에서 통상의 기술을 가진 의학 박사, 예를 들어 의사 또는 수의사는 필요한 약제학적 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 약제학적 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 원하는 치료적 효과를 달성하기 위해 필요한 수준보다 더 낮은 수준에서 시작해서 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점차적으로 증가시킬 수 있다.

특정 구현예에서, 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위하여 단위 투여 형태로 화합물을 제형화하는 것이 특히 유리할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단위 투여 형태는 치료하고자 하는 환자에게 단일 투여량(unitary dosage)으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위들을 지칭하며; 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 회합하여 원하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 치료적 화합물을 함유한다. 본 발명의 단위 투여 형태는 (a) 치료적 화합물의 고유의 특성 및 달성하고자 하는 특정 치료적 효과, 및 (b) 환자에서의 호흡 장애의 치료를 위한 그러한 치료적 화합물의 배합/제형화 기술에 내재되어 있는 제한에 의해 좌우되고 그에 직접 의존한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 일일 1회 내지 5회 또는 그 이상의 범위의 투여 횟수로 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 1일 1회, 2일 1회, 3일 1회 내지 1주 1회, 및 2주 1회를 포함하지만 이로 한정되지 않는 투여 횟수의 범위로 환자에게 투여된다. 본 발명의 다양한 병용 조성물의 투여 빈도는 연령, 치료되는 질병 또는 장애, 성별, 전반적 건강상태, 및 다른 인자들을 포함하지만 이로 한정되지 않는 많은 인자들에 따라 각 대상체마다 변동될 것임이 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 임의의 특정 투여 계획으로 제한되는 것으로 해석되어서는 안 되며, 임의의 환자에게 투여되는 정확한 투여량 및 조성물은 고려되는 환자에 대한 모든 다른 인자들을 고려하여 담당 의사에 의해 결정될 것이다.

투여를 위한 본 발명의 화합물은 약 1 μg 내지 약 7,500 mg, 약 20 μg 내지 약 7,000 mg, 약 40 μg 내지 약 6,500 mg, 약 80 μg 내지 약 6,000 mg, 약 100 μg 내지 약 5,500 mg, 약 200 μg 내지 약 5,000 mg, 약 400 μg 내지 약 4,000 mg, 약 800 μg 내지 약 3,000 mg, 약 1 mg 내지 약 2,500 mg, 약 2 mg 내지 약 2,000 mg, 약 5 mg 내지 약 1,000 mg, 약 10 mg 내지 약 750 mg, 약 20 mg 내지 약 600 mg, 약 30 mg 내지 약 500 mg, 약 40 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 60 mg 내지 약 250 mg, 약 70 mg 내지 약 200 mg, 약 80 mg 내지 약 150 mg의 범위, 및 이들 사그의 임의의 그리고 모든 전체적 또는 부분적 증분일 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물의 용량은 약 0.5 μg 내지 약 5,000 mg이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량은 약 5,000 mg 미만, 또는 약 4,000 mg 미만, 또는 약 3,000 mg 미만, 또는 약 2,000 mg 미만, 또는 약 1,000 mg 미만, 또는 약 800 mg 미만, 또는 약 600 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만이다. 유사하게, 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 제2 화합물의 용량은 약 1,000 mg 미만, 또는 약 800 mg 미만, 또는 약 600 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 400 mg 미만, 또는 약 300 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 100 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만, 또는 약 40 mg 미만, 또는 약 30 mg 미만, 또는 약 25 mg 미만, 또는 약 20 mg 미만, 또는 약 15 mg 미만, 또는 약 10 mg 미만, 또는 약 5 mg 미만, 또는 약 2 mg 미만, 또는 약 1 mg 미만, 또는 약 0.5 mg 미만, 및 이들 사이의 임의의 그리고 모든 전체적 또는 부분적 증분이다.

특정 구현예에서, 본 발명은 패키징된 약제학적 조성물에 관한 것으로, 본 패키징된 약제학적 조성물은, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 단독으로 또는 제2 약제학적 작용제와 병용하여 보유하는 용기; 및 환자의 호흡 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 감소시키기 위하여 화합물을 사용하는 것에 대한 설명서를 포함한다.

용어 "용기"는 약제학적 조성물의 보유 또는 안정성 또는 수분 흡수의 관리를 위한 임의의 통(receptacle)를 포함한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 용기는 이중 챔버에 존재하는 약제학적 조성물, 예컨대 액체(용액 및 현탁액), 반고체, 동결건조된 고체, 용액 및 분말 또는 동결건조된 제형을 담는 패키징이다. 다른 구현예에서, 용기는 약제학적 조성물을 담는 패키징이 아니며, 즉 용기는 패키징된 약제학적 조성물 또는 패키징되지 않은 약제학적 조성물 및 약제학적 조성물의 사용 설명서가 담긴 통, 예컨대 박스 또는 바이알이다. 더욱이, 패키징 기법은 당업계에 잘 알려져 있다. 약제학적 조성물의 사용 설명서가 약제학적 조성물이 담긴 패키징 상에 포함될 수 있으며, 그렇기 때문에 설명서는 패키징된 제품과의 증가된 기능적 관계를 형성함이 이해되어야 한다. 그러나, 설명서는, 화합물이 그의 의도된 기능, 예를 들어 환자의 호흡 장애를 치료, 예방, 또는 감소시키는 기능을 수행하는 능력에 관한 정보를 포함할 수 있음이 이해되어야 한다.

투여

본 발명의 임의의 조성물의 투여 경로는 흡입, 경구, 비강, 직장, 비경구, 설하, 경피, 경점막(예를 들어, 설하, 혀, (경)구강, (경)요도, 질내(예를 들어, 경질내(transvaginally) 및 질주위(perivaginally)), 비강(내), 및 (경)직장), 방광내, 폐내, 십이지장내, 위내, 경막내, 경막외, 흉막내, 복막내, 피하, 근육내, 피내, 동맥내, 정맥내, 기관지내, 흡입, 및 국소 투여를 포함한다.

적합한 조성물 및 투여 형태는, 예를 들어 정제, 캡슐, 당의정(caplet), 환제, 겔캡, 트로키, 에멀젼, 분산물, 현탁액, 용액, 시럽, 과립, 비드, 경피 패치, 겔, 분말, 펠릿, 마그마(magmas), 로젠지(lozenge), 크림, 페이스트, 플라스터, 로션, 디스크, 좌제, 비강 또는 경구 투여용 액체 스프레이, 흡입용 건조 분말 또는 에어로졸화 제형, 방광내 투여용 조성물 및 제형 등을 포함한다. 본 발명에 유용할 제형 및 조성물은 본 명세서에 기재된 특정 제형 및 조성물로 제한되지 않음이 이해되어야 한다.

경구 투여

일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 경구 투여용 약제학적 조성물을 제조하도록 제형화될 수 있다. 추가 구현예에서, 경구 투여용 조성물은, 섭취 시, 화합물의 노출 위치, 노출 정도 및 노출률이 조절되도록, 약물의 조절 방출을 촉진시키도록 설계될 수 있다. 약물의 노출에 대한 표적 구역에 영향을 미칠 수 있는 인자는 약물의 pH 또는 효소적 안정성, 다른 약물(예를 들어, 소정 항생제)과의 반응성, 염 또는 유리 염기로서의 용해도, 이온화 거동, 및 특정 환경에서의 약력학적 및 약동학적 거동일 수 있다. 일부 약물은 십이지장 또는 다른 장내 위치에 더 잘 흡수된다.

지연 방출은 조절 방출의 특히 유용한 방식으로, 이는 약물을 그의 가장 농축된 형태로 십이지장 또는 다른 장내 위치에 전달한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 십이지장 및 선택적으로 다른 장내 위치로의 전달을 촉진시키도록 제형화된다. 지연 방출은 장용 코팅을 포함하는 조성물을 사용하여 달성될 수 있다. 장용 코팅은 높은 산성 환경에서 불용성이고, 위내 pH에서 이온화되지 않고 온전한 상태로 유지되는 다중산(polyacidic) 코팅을 갖는다. 그러나, 십이지장 또는 다른 장내 영역의 약산성(pH 5.5 초과), 중성 또는 약염기성 조건(pH 6.5 내지 7.6) 하에서, 코팅은 이온화되고, 팽윤되고, 분해되어, 그 환경에 코팅된 실체를 노출시킨다. 코팅 선택사항은 특정 pH(예를 들어, Eudragit L-110, 이온화 역치 pH 6.0; Eudragit S-100, 이온화 역치 pH 7.0) 또는 그 부근에서 이온화를 허용하도록 존재한다.

추가의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 장용 코팅과 함께 제형화될 수 있는데, 이때 장용 코팅은 코팅 전에 중합체에 가소제를 첨가함으로써 개질된 것이다. 가소제는, 코팅의 칩핑(chipping) 또는 크래킹(cracking)에 대한 저항성을 조정하면서, 또한 코팅의 유리 전이 온도를 낮추어서 그의 적용 동안 코팅의 평활성 및 심지어 확산성을 가능하게 하기 위해 첨가될 수 있다. 적합한 가소제는 폴리에틸렌 글리콜 8000(PEG 8000), 트리에틸 시트레이트(TEC), 및 트리아세틴을 포함하며, 이들은 중합체 장용 코팅제 내로 혼입될 수 있다.

본 발명의 화합물은 캡슐, 활성 약물 그 자체의 과립, 비드, 및 정제를 포함한(그러나 이로 한정되지 않는) 다양한 투여 형태로 장용으로 제형화될 수 있다. 일 구현예에서, 조성물은 십이지장 또는 다른 장내 환경에서 약물을 방출하도록 장용 코팅된 캡슐 내에 캡슐화된 약물을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 양태에서, 약제학적으로 허용되는 캡슐은 경질 캡슐을 포함하며, 이는 식물 유래 다당류, 전분, 및 셀룰로스, 또는 젤라틴으로 구성될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 캡슐은 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 이러한 젤라틴 캡슐은 동물 유래 콜라겐 또는 셀룰로스의 변형 형태인 하이프로멜로스로 구성될 수 있고, 젤라틴, 물 및 가소제, 예컨대 소르비톨 또는 글리세롤의 선택적인 혼합물을 사용하여 제조될 수 있다.

일 구현예에서, 본 발명의 분자는 담체, 부형제 또는 다른 약제학적으로 허용되는 첨가제를 함유하지 않고서, 순수 과립형 또는 분말형 형태로 캡슐화될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 분자는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 항산화제(예를 들어, 메타중아황산나트륨, 부틸화 하이드록시 톨루엔[BHT]), 항진균제(예를 들어, 벤조산 및 아스코르브산 및 이들의 염, 및 페놀성 화합물, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 p-하이드록시벤조에이트(파라벤)), 항미생물 보존제(예를 들어, 소듐 벤조에이트, 소르브산), 착색제, 및 향미제와 함께 캡슐화될 수 있다. 부형제는 캡슐-충전 거동, 안정성, 및 캡슐이 신체에서 붕해될 때 약물의 분포에 도움이 될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물의 과립 및/또는 분말은 캡슐 내에 넣기 전에, 장용 코팅될 수 있다. 캡슐 내에 넣어진 장용 코팅된 과립 및/또는 분말은 장내의 상이한 영역으로의 약물의 전달을 가능하게 하는 하나 또는 여러 유형의 장용 코팅을 특징으로 할 수 있다. 캡슐은 장용 코팅이 부재할 수 있거나 캡슐 내부의 임의의 장용 코팅된 물질에 적용된 코팅과 매칭되거나 전혀 상이한 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.

추가의 구현예에서, 본 발명의 분자는 물 또는 다양한 약제학적으로 허용되는 오일 또는 다른 분산 매체(예를 들어, 광유, 참깨유, 홍화유, 코코넛유) 중 용액 또는 현탁액 형태로 액체 중에 캡슐화될 수 있으며, 이때 선택적으로, 공용매(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 글리세롤), 용해도 향상제(예를 들어, 소르비톨, 덱스트로스), 습윤제(예를 들어, 폴리소르베이트[Tween], 소르비탄 에스테르[Span], 소수성 콜로이드[셀룰로스 유도체], 증점제(예를 들어, 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스), 완충제(예를 들어, 인산수소이나트륨), 항산화제(예를 들어, 부틸화 하이드록시 톨루엔[BHT], 시트르산, 소르브산칼륨), 항진균제(예를 들어, 벤조산 및 아스코르브산 및 이들의 염, 및 페놀성 화합물, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 p-하이드록시벤조에이트(파라벤)), 항미생물 보존제(예를 들어, 소듐 벤조에이트, 소르브산), 착색제 및 향미제와 같은 부형제를 함유한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 액체 중 과립 및/또는 분말로서 순수 약물의 형태로 액체 충전 캡슐로 제형화될 수 있다. 관련 구현예에서, 액체 중에 약물을 함유하는 캡슐은 장용 코팅될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물의 과립 및/또는 분말은 액체 중에 넣기 전에 장용 코팅되고, 배합물이 캡슐 내에 넣어질 수 있다. 장용 코팅된 과립 및/또는 분말은 장내의 상이한 영역으로의 약물의 전달을 가능하게 하는 하나 또는 여러 유형의 장용 코팅을 특징으로 할 수 있다. 캡슐은 장용 코팅이 부재할 수 있거나 캡슐 내부의 임의의 장용 코팅된 물질에 적용된 코팅과 매칭되거나 전혀 상이한 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.

또 다른 구현예에서, 본 발명의 분자는, 장용 코팅(예를 들어, Entericare 장용 소프트겔)을 별도로 적용할 필요 없이, 위 이후(post-gastric) 약물 전달을 제공하는 물질로 구성된 캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 분자는 전술된 바와 같이 용액 또는 현탁액으로서 그리고 부형제의 존재 또는 부재 하에서 과립 또는 분말로서 그러한 캡슐 내에 캡슐화될 수 있다.

일부 구현예에서, 다양한 입자 크기 및 입자 크기 분포로서의, 본 발명의 화합물의 고체 입자는 부형제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스 또는 락토스와 혼화되고, 장용 코팅이 상부에 적용되는 약물-함유 코어를 포함하는 비드로서 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 분자는, 선택적으로 완충제(예를 들어, 트리스-하이드록시메틸-아미노메탄[TRIS]을 함유하는 aq. 1 N HCl), 및 결합제(예를 들어, Opadry 투명 코트 분말(Clear Coat Powder))를 포함하는 현탁액 또는 용액으로서 형성되고 베이스 입자, 예를 들어 당 비드(예를 들어, 당 구체(Sugar Sphere), NF 입자) 상에 코팅되어 비드를 형성할 수 있다. 또 다른 구현예, 비드는 장용 코팅될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 분자는, 전술된 바와 같이, 장용 코팅된 비드로서 제형화되고, 비드는 캡슐화에 의해 추가로 제형화될 수 있다. 추가의 구현예에서, 상이한 유형의 장용 코팅을 갖는 비드들의 배합물을 캡슐화하여, 일단 캡슐로부터 방출되면, 본 발명의 화합물이 십이지장으로부터 장내의 다른 부분의 범위에 이르기까지 상이한 영역에서 제어된 방식으로 이용가능해질 수 있도록 한다. 캡슐은 장용 코팅이 부재할 수 있거나 캡슐 내부의 임의의 장용 코팅된 물질에 적용된 코팅과 매칭되거나 전혀 상이한 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.

추가의 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 단독으로 또는 다른 제형화 성분과 배합하여, 십이지장 또는 다른 장내 영역에 약물을 전달하는 정제 또는 당의정으로서 제형화될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 장용 코팅되고, 투여되는 투여 형태를 구성하는 정제 또는 당의정으로서 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 적합한 크기 및 형상의 정제 또는 당의정이 캡슐 내에 넣어질 수 있다. 그러한 일 구현예에서, 캡슐은 장용 코팅되고, 장용 코팅되지 않은 정제 또는 당의정을 함유할 수 있으며, 이는 십이지장 또는 다른 장내 영역에서 캡슐로부터 방출된다. 그러한 또 다른 구현예에서, 캡슐은, 십이지장 또는 다른 장내 영역으로의 후속 전달을 위해, 위 내에서 붕해되어 장용 코팅된 정제 또는 당의정을 방출하도록 설계될 수 있다. 그러한 또 다른 구현예에서, 캡슐 및 그 안에 함유된 정제 또는 당의정은 둘 모두 장용 코팅되어, 캡슐로부터의 정제 또는 당의정의 방출 및 정제 또는 당의정으로부터 약물의 후속 방출에 걸쳐 추가의 제어를 제공할 수 있다. 추가의 관련 구현예에서, 다양한 장용 코팅을 특징으로 하는 정제 또는 당의정이 배합되고, 그 자체가 선택적으로 마찬가지로 장용 코팅될 수 있는 캡슐 내에 넣어질 수 있다. 정제 및 당의정용 장용 코팅에 유용한 물질은 캡슐에 대한 적용에 대하여 전술된 것들을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

장용 코팅은 산성 매체에서의 약물의 조기 방출을 가능하게 할 수 있다. 또 다른 추가의 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 장용 코팅이 적용되기 전에 서브코팅이 적용되도록 제형화될 수 있다. 서브코팅은 가용성 서브코팅제의 장용 기재(enteric substrate)에 대한 적용을 포함할 수 있으며, 서브코팅제의 예는 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 포비돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 3350, 4500, 8000, 메틸 셀룰로스, 유사(pseudo) 에틸셀룰로스 및 아밀로펙틴이다. 장용 기재 상의 서브코팅 박층은, 활성 성분이 위치된 코어 내로의 또는 캡슐 외피 상의 장용 코팅을 통한 물의 침투를 방해하여, 약물의 조기 방출을 방지한다. 서브코팅은 또한, 코어와 장용 코팅 사이의 계면에서 산성 미세환경을 조절함으로써, 염기성 환경에서의 약물의 방출을 촉진시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 pH 5 내지 6의 환경에서 코팅이 분해됨에 따라 캡슐의 더 신속한 중합체 용해를 촉진시키도록 의도된 유기 산을 함유하는 서브코팅과 함께 제형화되어, 염기성 매체에서의 약물의 신속한 방출을 촉진시킨다.

경구 응용의 경우, 정제, 드라제(dragee), 액체, 점적제, 캡슐, 당의정 및 겔캡이 특히 적합하다. 경구 투여용으로 적합한 다른 제형은 분말형 또는 과립형 제형, 수성 또는 유성 현탁액, 수성 또는 유성 용액, 페이스트, 겔, 치약, 구강세척액, 코팅, 경구용 린스, 또는 에멀젼을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 경구용으로 의도된 조성물은 당업계에 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 그러한 조성물은 정제의 제조에 적합한, 일반적으로 안전한 것으로 인식되는(generally recognized as safe, GRAS) 비독성의 불활성 약제학적 부형제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 그러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 락토스; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분; 결합제, 예컨대 전분; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘을 포함한다.

정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 이것은 알려진 방법을 사용하여 코팅되어 대상체의 위장관에서 지연된 붕해를 달성하고, 그럼으로써 활성 성분의 지속 방출 및 흡수를 제공할 수 있다. 예로서, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질이 정제를 코팅하는 데 사용될 수 있다. 또한, 예로서, 정제는 미국 특허 번호 4,256,108; 4,160,452; 및 4,265,874에 기재된 방법을 사용하여 코팅되어, 삼투압 제어 방출(osmotically controlled release) 정제를 형성할 수 있다. 정제는 약제학적으로 세련되고 맛 좋은 제제를 제공하기 위하여, 감미제, 향미제, 착색제, 보존제, 또는 이들의 어떠한 조합을 추가로 포함할 수 있다. 활성 성분을 포함하는 경질 캡슐은 생리학적 분해성 조성물, 예컨대 젤라틴을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 캡슐은 활성 성분을 포함하고, 예를 들어 불활성 고체 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘, 또는 카올린을 포함한 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다.

활성 성분을 포함하는 경질 캡슐은 생리학적 분해성 조성물, 예컨대 젤라틴을 사용하여 제조될 수 있다. 그러한 경질 캡슐은 활성 성분을 포함하고, 예를 들어 불활성 고체 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘, 또는 카올린을 포함한 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다.

활성 성분을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐은 생리학적 분해성 조성물, 예컨대 동물 유래 콜라겐 또는 셀룰로스의 변형 형태인 하이프로멜로스로부터의 젤라틴을 사용하여 제조될 수 있고, 젤라틴, 물 및 가소제, 예컨대 소르비톨 또는 글리세롤의 선택적인 혼합물을 사용하여 제조될 수 있다. 그러한 연질 캡슐은 물 또는 오일 매체, 예컨대 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합될 수 있는 활성 성분을 포함한다.

경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 결합제; 충전제; 윤활제; 붕해제; 또는 습윤제를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조되는 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 필요하다면, 정제는 적합한 방법 및 코팅 물질, 예컨대 Colorcon, West Point, Pa.로부터 입수가능한 OPADRY^TM필름 코팅 시스템(예를 들어, OPADRY^TMOY유형, OYC 유형, 유기 장용(Organic Enteric) OY-P 유형, 수성 장용 OY-A 유형, OY-PM 유형 및 OPADRY^TM화이트(White), 32K18400)을 사용하여 코팅될 수 있다. 다른 회사로부터의 유사한 유형의 필름 코팅 또는 중합체 제품이 사용될 수 있음이 이해된다.

활성 성분을 포함하는 정제는, 예를 들어, 선택적으로 하나 이상의 추가 성분과 함께, 활성 성분을 압축 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는, 선택적으로 결합제, 윤활제, 부형제, 표면 활성제, 및 분산제 중 하나 이상과 혼합된, 분말형 또는 과립형 제제와 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 장치에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는, 적합한 장치에서, 활성 성분, 약제학적으로 허용되는 담체, 및 적어도 혼합물을 습윤시키기에 충분한 액체의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제의 제조에 사용되는 약제학적으로 허용되는 부형제는 불활성 희석제, 과립화제 및 붕해제, 결합제, 및 윤활제를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 알려진 분산제는 감자 전분 및 소듐 전분 글리콜레이트를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 알려진 표면 활성제는 소듐 라우릴 설페이트를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 알려진 희석제는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 인산칼슘, 인산수소칼슘, 및 인산나트륨을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 알려진 과립화제 및 붕해제는 옥수수 전분 및 알긴산을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 알려진 결합제는 젤라틴, 아카시아, 호화 옥수수 전분(pre-gelatinized maize starch), 폴리비닐피롤리돈, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 알려진 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 실리카, 및 활석을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

과립화 기법은 활성 성분의 출발 분말 또는 다른 미립자 물질을 변형하기 위한 약학 분야에 잘 알려져 있다. 분말은 전형적으로 결합제 물질과 혼합되어 더 큰 영구적인 자유-유동 집괴(agglomerate) 또는 과립으로 형성되며, 이는 "과립화"로 지칭된다. 예를 들어, 용매-사용 "습식" 과립화 공정은 일반적으로, 분말을 결합제 물질과 배합하고, 과립화된 습윤 덩어리의 형성을 가져오는 조건(이어서, 이로부터 용매를 증발시켜야 함) 하에서 물 또는 유기 용매로 가습하는 것을 특징으로 한다.

일반적으로, 용융 과립화는, 본질적으로 첨가되는 물 또는 다른 액체 용매의 부재 하에서, 실온에서 고체 또는 반고체인(즉, 비교적 낮은 연화점 또는 융점 범위를 갖는) 물질을 사용하여 분말형 또는 다른 물질의 과립화를 촉진시키기 것으로 이루어진다. 저융점 고체는 융점 범위 내의 온도로 가열될 때 액화되어 결합제 또는 과립화 매체로서 작용한다. 액화된 고체는 그것이 접촉되어 있는 분말형 물질의 표면 위로 그 자체가 확산되고, 냉각 시에 과립화된 고체 덩어리를 형성하는데, 이 안에는 초기 물질들이 함께 결합되어 있다. 이어서, 생성된 용융 과립화물을 경구 투여 형태의 제조를 위하여, 정제 프레스에 제공하거나 캡슐화할 수 있다. 용융 과립화는 고체 분산물 또는 고체 용액을 형성함으로써 활성제(즉, 약물)의 용해 속도 및 생체이용률을 개선한다.

미국 특허 번호 5,169,645는 개선된 유동 특성을 갖는 직접 압축가능한 왁스-함유 과립을 개시한다. 왁스를 소정의 유동 개선 첨가제와 함께 용융물 중에서 혼화한 후, 혼화물을 냉각시키고 과립화할 때 과립이 수득된다. 특정 구현예에서는, 왁스(들) 및 첨가제(들)의 용융 배합물 중에서 단지 왁스 자체만이 용융되고, 다른 경우에는 왁스(들) 및 첨가제(들) 둘 모두 용융될 것이다.

본 발명은 또한, 본 발명의 방법에 유용한 하나 이상의 화합물의 지연 방출을 제공하는 층 및 본 발명의 방법에 유용한 하나 이상의 화합물의 즉시 방출을 제공하는 추가 층을 포함하는 다층 정제를 포함한다. 왁스/pH-민감성 중합체 믹스를 사용하여, 위 불용성(gastric insoluble) 조성물을 수득할 수 있는데, 여기서는 활성 성분이 포획되어 그의 지연 방출을 보장한다.

경구 투여용 액체 제제는 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 액체 제제는 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예컨대 현탁화제(예를 들어, 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소화 식용 지방); 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예를 들어, 아몬드유, 유성 에스테르 또는 에틸 알코올); 및 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 파라-하이드록시 벤조에이트 또는 소르브산)를 사용하여 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 경구 투여용으로 적합한 본 발명의 약제학적 조성물의 액체 제형은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클에 의한 재구성이 의도된 건조 생성물 형태로 또는 액체 형태로 제조, 패키징, 및 판매될 수 있다.

비경구 투여

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 약제학적 조성물의 "비경구 투여"는 대상체 조직의 물리적 브리칭(breaching)을 특징으로 하는 임의의 투여 경로 및 조직 내의 브리치를 통한 약제학적 조성물의 투여를 포함한다. 따라서, 비경구 투여는 조성물의 주사, 외과적 절개를 통한 조성물의 적용, 비외과적 조직-침투 창상을 통한 조성물의 적용 등에 의한 약제학적 조성물의 투여를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 특히, 비경구 투여는 피하, 정맥내, 복막내, 근육내, 흉골내 주사, 및 신장 투석 주입 기법을 포함하지만 이로 한정되지 않는 것으로 고려된다.

비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물의 제형은 약제학적으로 허용되는 담체, 예컨대 멸균수 또는 멸균 등장 식염수와 배합된 활성 성분을 포함한다. 그러한 제형은 볼루스 투여 또는 연속적 투여에 적합한 형태로 제조, 패키징 또는 판매될 수 있다. 주사용 제형은 단위 투여 형태로, 예컨대 보존제를 함유하는 다회 용량 용기 또는 앰풀로 제조, 패키징, 또는 판매될 수 있다. 주사용 제형은 또한, 환자-제어 무통증(PCA) 장치와 같은 장치로 제조, 패키징, 또는 판매될 수 있다. 비경구 투여용 제형은 현탁액, 용액, 유성 또는 수성 비히클 중의 에멀젼, 페이스트, 및 이식형 지속-방출 또는 생분해성 제형을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 그러한 제형은 현탁화제, 안정제, 또는 분산제를 포함하지만 이로 한정되지 않는 하나 이상의 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다. 비경구 투여용 제형의 일 구현예에서, 활성 성분은, 재구성 조성물의 비경구 투여 전에, 적합한 비히클(예를 들어, 무발열성 멸균수)에 의해 재구성하기 위하여 건조(즉, 분말 또는 과립) 형태로 제공된다.

약제학적 조성물은 주사용 수성 또는 유성 멸균 현탁액 또는 용액의 형태로 제조, 패키징, 또는 판매될 수 있다. 그러한 현탁액 또는 용액은 알려진 기술에 따라 제형화될 수 있고, 활성 성분에 더하여, 본 명세서에 기재된 추가 성분, 예컨대 분산제, 습윤제, 또는 현탁화제를 포함할 수 있다. 그러한 주사용 멸균 제형은 비경구적으로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매, 예컨대 물 또는 1,3-부탄디올을 사용하여 제조될 수 있다. 다른 허용되는 희석제 및 용매는 링거 용액, 염화나트륨 등장액, 및 고정유, 예컨대 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 다른 유용한 비경구-투여가능 제형은 생분해성 중합체 시스템의 성분으로서, 또는 리포솜 제제 내에, 재조합 인간 알부민, 유동화 젤라틴(fluidized gelatin) 내에 미세결정질 형태로 활성 성분을 포함하는 것들을 포함한다. 지속 방출용 또는 이식용 조성물은 약제학적으로 허용되는 중합체 또는 소수성 물질, 예컨대 에멀젼, 이온 교환 수지, 난용성 중합체, 또는 난용성 염을 포함할 수 있다.

국소 투여

의약품의 국소 투여의 장애물은 표피의 각질층이다. 각질층은 단백질, 콜레스테롤, 스핑고지질, 유리 지방산 및 다른 다양한 지질로 구성되는 고도로 저항성인 층이고, 각화 세포 및 살아있는 세포를 포함한다. 각질층을 통한 화합물의 침투율(플럭스)을 제한하는 인자들 중 하나는 피부 표면 상에 부하되거나 적용될 수 있는 활성 물질의 양이다. 피부 면적 단위당 적용되는 활성 물질의 양이 많을수록, 피부 표면과 피부 속층 사이에 농도 구배가 더 커지고, 이는 다시 피부를 통한 활성 물질의 확산력을 증가시킨다. 따라서, 더 큰 농도의 활성 물질을 함유하는 제형이 다른 모든 것이 동일한 더 적은 농도를 갖는 제형보다 피부를 통해 더 많은 양으로 그리고 더 일정한 속도로 활성 물질을 침투되게 할 가능성이 더 높다.

국소 투여에 적합한 제형은 액체 또는 반액체 제제, 예컨대 도찰제, 로션, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 예컨대 크림, 연고 또는 페이스트, 및 용액 또는 현탁액을 포함하지만 이로 한정되지 않는다 국소 투여가능 제형은, 예를 들어 약 1% 내지 약 10% (w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있지만, 활성 성분의 농도는 용매 중의 활성 성분의 용해도 한계만큼 높을 수 있다. 국소 투여용 제형은 본 명세서에 기재된 추가 성분들 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.

투과 향상제가 사용될 수 있다. 이러한 물질은 피부를 통한 약물의 침투율을 증가시킨다. 본 기술분야에서의 전형적인 향상제는 에탄올, 글리세롤 모노라우레이트, PGML(폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트), 디메틸설폭사이드 등을 포함한다. 다른 향상제는 올레산, 올레일 알코올, 에톡시디글리콜, 라우로카프람, 알칸카르복실산, 디메틸설폭사이드, 극성 지질, 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 포함한다.

본 발명의 조성물들 중 일부의 국소 전달을 위한 한 가지 허용되는 비히클은 리포솜을 함유할 수 있다.

대안적 구현예에서, 국소 활성 약제학적 조성물은 선택적으로, 다른 성분, 예컨대 애쥬번트, 항산화제, 킬레이트제, 계면활성제, 기포제, 습윤제, 유화제, 점성화제, 완충제, 보존제 등과 배합될 수 있다. 다른 구현예에서는, 투과 또는 침투 향상제가 조성물 내에 포함되고, 이것은 투과 향상제가 부재하는 조성물에 비하여, 각질층을 내로 그리고 그것을 통해 활성 성분의 경피 투과를 향상시키는 데 효과적이다. 올레산, 올레일 알코올, 에톡시디글리콜, 라우로카프람, 알칸카르복실산, 디메틸설폭사이드, 극성 지질, 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 포함한 다양한 투과 향상제가 당업자에게 알려져 있다. 또 다른 양태에서, 조성물은 굴수성 작용제(hydrotropic agent)를 추가로 포함할 수 있는데, 이것은 각질층 구조에서 교란을 증가시키도록 기능하고, 이에 따라 각질층을 통한 증가된 수송을 가능하게 한다. 다양한 굴수성 작용제, 예컨대 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜, 또는 소듐 자일렌 설포네이트가 당업자에게 알려져 있다.

국소 활성 약제학적 조성물은 원하는 변화를 생성시키기에 효과적인 양으로 적용되어야 한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "효과적인 양"은 변화가 요구되는 피부 표면의 영역을 커버하기에 충분한 양을 의미한다. 활성 화합물은 조성물의 약 0.0001% 내지 약 15% (w/v)의 양으로 존재해야 한다. 더 바람직하게는, 그것은 조성물의 약 0.0005% 내지 약 5%의 양으로 존재해야 하며; 가장 바람직하게는, 그것은 조성물의 약 0.001% 내지 약 1%의 양으로 존재해야 한다. 그러한 화합물은 합성적으로 또는 천연적으로 유래될 수 있다.

구강 투여

본 발명의 약제학적 조성물은 구강 투여에 적합한 제형으로 제조, 패키징, 또는 판매될 수 있다. 그러한 제형은 통상적인 방법을 사용하여 제조된 정제 또는 로젠지의 형태일 수 있고, 예를 들어 0.1 내지 20% (w/w)의 활성 성분을 함유할 수 있으며, 이러한 밸런스는 용해성 또는 분해성 경구 조성물 및 선택적으로 본 명세서에 기재된 추가 성분들 중 하나 이상을 포함한다. 대안적으로, 구강 투여에 적합한 제형은 활성 성분을 포함하는 분말 또는 에어로졸화 또는 무화(atomized) 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 분산될 때, 그러한 분말형, 에어로졸화, 또는 무화 제형은 바람직하게는, 약 0.1 내지 약 200 나노미터 범위의 평균 입자 또는 액적 크기를 갖고, 본 명세서에 기재된 추가 성분들 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 제형의 예는 총망라하지 않으며, 본 발명이 본 명세서에 기재되지 않지만, 당업자에게 알려진 이들 및 다른 제형의 추가 변형을 포함함이 이해된다.

직장 투여

본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여에 적합한 제형으로 제조, 패키징, 또는 판매될 수 있다. 그러한 조성물은, 예를 들어 좌제, 정체 관장 제제, 및 직장 또는 결장 세척용 용액의 형태일 수 있다.

좌제 제형은 보통의 실온(즉, 약 20℃)에서 고체이고, 대상체의 직장 온도(즉, 건강한 인간의 경우 약 37℃)에서 액체인 약제학적으로 허용되는 비자극성 부형제와 활성 성분을 배합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 및 다양한 글리세라이드를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 좌제 제형은 항산화제 및 보존제를 포함하지만 이로 한정되지 않는 다양한 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다.

정체 관장 제제 또는 직장 또는 결장 세척용 용액은 약제학적으로 허용되는 액체 담체와 활성 성분을 배합함으로써 제조될 수 있다. 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 관장 제제는 대상체의 직장 구조에 맞게 구성된 전달 장치를 사용하여 투여될 수 있고, 그러한 전달 장치 내에 패키징될 수 있다. 관장 제제는 항산화제 및 보존제를 포함하지만 이로 한정되지 않는 다양한 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다.

추가 투여 형태

본 발명의 추가 투여 형태는 미국 특허 번호 6,340,475, 6,488,962, 6,451,808, 5,972,389, 5,582,837, 및 5,007,790에 기재된 바와 같은 투여 형태를 포함한다. 본 발명의 추가 투여 형태는 또한 미국 특허 출원 번호 20030147952, 20030104062, 20030104053, 20030044466, 20030039688, 및 20020051820에 기재된 바와 같은 투여 형태를 포함한다. 본 발명의 추가 투여 형태는 또한 PCT 출원 번호 WO 03/35041, WO 03/35040, WO 03/35029, WO 03/35177, WO 03/35039, WO 02/96404, WO 02/32416, WO 01/97783, WO 01/56544, WO 01/32217, WO 98/55107, WO 98/11879, WO 97/47285, WO 93/18755, 및 WO 90/11757에 기재된 바와 같은 투여 형태를 포함한다.

제어 방출 제형 및 약물 전달 시스템

특정 구현예에서, 조성물은, 투여 시, 화합물의 노출 위치, 노출 정도 및 노출률이 조절되도록, 약물의 제어 방출을 촉진시키도록 설계된다. 경구 투여 약물의 노출에 대한 표적 구역에 영향을 미칠 수 있는 인자는 약물의 pH 및 효소적 안정성, 다른 약물(예를 들어, 소정 항생제)과의 반응성, 염 또는 유리 염기로서의 용해도, 이온화 거동, 및 특정 환경에서의 약력학적 및 약동학적 거동일 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물의 제어- 또는 지속-방출 제형은 통상적인 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 일부 경우에, 사용되는 투여 형태는, 다양한 비율의 원하는 방출 프로파일을 제공하도록, 예를 들어 하이드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투압 시스템, 다층 코팅, 미세입자, 리포솜, 또는 미소구체 또는 이들의 조합을 사용하여, 그 안의 하나 이상의 활성 성분의 느린 방출 또는 제어 방출로서 제공될 수 있다. 본 명세서에 기재된 것들을 포함하여, 당업자에게 알려진 적합한 제어-방출 제형이 본 발명의 약제학적 조성물에 사용하는 데 있어서 용이하게 선택될 수 있다. 따라서, 제어-방출에 맞게 구성된 경구 투여에 적합한 단회 투여 단위 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 겔캡, 및 당의정이 본 발명에 포함된다.

대부분의 제어-방출 약제학적 생성물은 비제어 상대물에 의해 달성되는 것을 능가하여 약물 요법을 향상시키고자 하는 일반적인 목적을 갖는다. 이상적으로, 의학적 치료에서 최적으로 설계된 제어-방출 제제의 사용은, 최소한의 시간 내에 질환을 치유 또는 제어하기 위해 최소한의 약물 물질을 사용하는 것을 특징으로 한다. 제어-방출 제형의 이점은 경구 투여 시의 위장관 내의 표적화된 전달, 약물의 연장된 활성, 감소된 투여 빈도, 및 증가된 환자 순응도를 포함한다. 게다가, 제어-방출 제형은 작용 개시 시점 또는 다른 특성, 예컨대 약물의 혈액 수준에 영향을 주는 데 사용될 수 있으며, 이에 따라 부작용 발생에 영향을 줄 수 있다.

대부분의 제어-방출 제형은, 원하는 치료적 효과를 즉각적으로 생성하는 양의 약물을 초기에 방출하고, 연장된 기간에 걸쳐 이러한 수준의 치료적 효과를 유지하도록 다른 양의 약물을 점진적으로 그리고 연속적으로 방출시키도록 설계된다. 신체에서 이러한 일정 수준의 약물을 유지하기 위하여, 약물은 신체로부터 대사 및 분비되는 양의 약물을 대체하게 될 속도로 투여 형태로부터 방출되어야 한다.

활성 성분의 제어-방출은 다양한 유도인자, 예를 들어 물, pH, 온도, 효소, 세균, 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물에 의해 자극될 수 있다. 본 발명과 관련하여 용어 "제어-방출 성분"은 활성 성분의 제어-방출을 촉진시키는 중합체, 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 리포솜, 또는 미소구체 또는 이들의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않는 화합물 또는 화합물들로서 본 명세서에서 정의된다.

특정 구현예에서, 본 발명의 제형은 단기간, 신속-오프셋(rapid-offset)뿐만 아니라 제어, 예를 들어 지속 방출, 지연 방출 및 펄스형 방출 제형일 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 활성 약물 물질은 또한 이식형 의료 장치 상에 코팅되어, 원격 활성화 시스템을 사용하여 용리 또는 방출될 수 있다.

용어 지속 방출은 그의 통상적인 의미로 사용되어, 연장된 기간에 걸쳐 약물의 점진적 방출을 제공하고, 반드시 그렇지는 않지만, 연장된 기간에 걸쳐 실질적으로 일정한 약물 수준을 가져올 수 있는 약물 제형을 지칭한다. 그러한 기간은 한 달 이상만큼 길 수 있고, 볼루스 형태로 투여되는 등량의 작용제보다 더 오래 방출되어야 한다.

지속 방출의 경우, 화합물은 그러한 화합물에 대해 지속 방출 특성을 제공하는 적합한 중합체 또는 소수성 물질과 함께 제형화될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물은, 예를 들어 주사에 의해, 미세입자 형태로, 또는 이식에 의해 웨이퍼(wafer) 또는 디스크 형태(중합체 매트릭스 내에 매설된 약물)로 투여될 수 있다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 지속 방출 제형을 사용하여, 또 다른 약제학적 작용제와 병용하거나 단독으로 환자에게 투여된다.

용어 지연 방출은 본 명세서에서 그의 통상적인 의미로 사용되어, 약물 투여 후 얼마간의 지연 후 약물의 초기 방출을 제공하고, 반드시 그렇지는 않지만, 약 10분 내지 약 24시간의 지연을 포함하는 약물 제형을 지칭한다.

용어 펄스형 방출은 본 명세서에서 그의 통상적인 의미로 사용되어, 약물 투여 후 약물의 펄스형 혈장 프로파일을 생성하는 것과 같은 방식으로 약물의 방출을 제공하는 약물 제형을 지칭한다.

용어 즉시 방출은 본 명세서에서 그의 통상적인 의미로 사용되어, 약물 투여 직후에 약물의 방출을 제공하는 약물 제형을 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단기간은 약물 투여 후 최대 약 24시간, 약 12시간, 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 40분, 약 20분, 또는 약 10분 및 임의의 또는 모든 전체적 또는 부분적 증분을 포함하는 임의의 기간을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 신속-오프셋은 약물 투여 후 최대 약 24시간, 약 12시간, 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 40분, 약 20분, 또는 약 10분 및 임의의 그리고 모든 전체적 또는 부분적 증분을 포함하는 임의의 기간을 의미한다.

약물은 십이지장 또는 다른 장내 위치에 더 잘 흡수될 수 있다. 특히 유용한 제어 방출 방식은, 위에서의 약물의 방출은 최소화하면서, 가장 농축된 형태로 약물을 십이지장 또는 다른 장내 위치에 전달하는 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 십이지장 및 선택적으로 다른 장내 위치로의 전달을 촉진시키도록 제형화된다. 약물을 십이지장 또는 다른 장내 영역에 전달하는 제어 방출은 장용 코팅을 포함하는 조성물을 사용하여 달성될 수 있다. 장용 코팅은 높은 산성 환경에서 불용성이고, 종종 위내 pH에서 이온화되지 않고 온전한 상태로 유지되는 다중산 코팅을 포함한다. 그러나, 십이지장 또는 다른 장내 영역의 약산성(pH 5.5 초과) 또는 중성 또는 약염기성 조건(pH 6.5 내지 7.6) 하에서, 코팅은 이온화되고, 팽윤되고, 분해되어, 그 환경에 코팅된 실체를 노출시킨다. 코팅 선택사항은 특정 pH(예를 들어, Eudragit L-110, 이온화 역치 pH 6.0; Eudragit S-100, 이온화 역치 pH 7.0) 또는 그 부근에서 이온화를 허용하도록 존재한다. 다른 회사로부터의 유사한 유형 또는 등급의 필름 코팅 또는 중합체 제품이 사용될 수 있음이 이해된다.

특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 장용 코팅과 함께 제형화되는데, 이때 장용 코팅은 코팅 전에 중합체에 가소제를 첨가함으로써 개질된 것이다. 가소제는, 코팅의 칩핑 또는 크래킹에 대한 저항성을 조정하면서, 또한 코팅의 유리 전이 온도를 낮추어서 그의 적용 동안 코팅의 평활성 및 심지어 확산성을 가능하게 하기 위해 첨가될 수 있다. 적합한 가소제는 폴리에틸렌 글리콜 8000(PEG 8000), 트리에틸 시트레이트(TEC), 및 트리아세틴을 포함하며, 이들은 중합체 장용 코팅제 내로 혼입될 수 있다.

본 발명의 화합물은 캡슐, 활성 약물 그 자체의 과립, 비드, 미소구체, 및 정제를 포함한(그러나 이로 한정되지 않는) 다양한 투여 형태로 장용으로 제형화될 수 있다. 특정 구현예에서, 조성물은 십이지장 또는 다른 장내 환경에서 약물을 방출하도록 장용 코팅된 캡슐 내에 캡슐화된 약물을 포함한다. 다른 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 캡슐은 경질 캡슐을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 캡슐은 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 담체, 부형제 또는 다른 약제학적으로 허용되는 첨가제를 함유하지 않고서, 순수 과립형 또는 분말형 형태로 캡슐화된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 항산화제, 항진균제(예를 들어, 벤조산 및 아스코르브산 및 이들의 염, 및 페놀성 화합물, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 p-하이드록시벤조에이트(파라벤)), 항미생물 보존제, 착색제, 및 향미제와 함께 캡슐화된다. 부형제는 캡슐-충전 거동, 안정성, 및 캡슐이 신체에서 붕해될 때 약물의 분포에 도움이 될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물의 과립 및/또는 분말은 캡슐 내에 넣기 전에, 장용 코팅된다. 캡슐 내에 넣어진 장용 코팅된 과립 및/또는 분말은 장내의 상이한 영역으로의 약물의 전달을 가능하게 하는 하나 또는 여러 유형의 장용 코팅을 특징으로 할 수 있다. 캡슐은 장용 코팅이 부재할 수 있거나 캡슐 내부의 임의의 장용 코팅된 물질에 적용된 코팅과 동일하거나 상이한 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 선택적으로 공용매(예를 들어, PEG 300, PEG 400, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, tween 80, 에탄올), 용해도 향상제(예를 들어, 소르비톨, 덱스트로스), 습윤제(예를 들어, 증점제), 완충제(예를 들어, 인산수소이나트륨), 항산화제, 항진균제, 보존제, 착색제 및 향미제와 같은 부형제와 함께, 물 또는 다양한 약제학적으로 허용되는 오일 또는 다른 분산 매체 중 용액 또는 현탁액의 형태로 액체 상태로 캡슐화된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 액체 중 과립 및/또는 분말로서 순수 약물의 형태로 액체 충전 캡슐로 제형화된다. 다른 구현예에서, 액체 중에 화합물을 함유하는 캡슐은 장용 코팅된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물의 과립 및/또는 분말은 액체 중에 넣기 전에 장용 코팅되고, 배합물이 캡슐 내에 넣어진다. 장용 코팅된 과립 및/또는 분말은 장내의 상이한 영역으로의 약물의 전달을 가능하게 하는 하나 또는 여러 유형의 장용 코팅을 특징으로 할 수 있다. 캡슐은 장용 코팅이 부재할 수 있거나 캡슐 내부의 임의의 장용 코팅된 물질에 적용된 코팅과 동일하거나 상이한 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 장용 코팅(예를 들어, Entericare 장용 소프트겔)을 별도로 적용할 필요 없이, 위 이후 약물 전달을 제공하는 물질로 구성된 캡슐 내에 캡슐화된다. 화합물은 전술된 바와 같이 용액 또는 현탁액으로서 그리고 부형제의 존재 또는 부재 하에서 과립 또는 분말로서 그러한 캡슐 내에 캡슐화될 수 있다.

특정 구현예에서, 다양한 입자 크기 및 입자 크기 분포로서의, 본 발명의 화합물의 고체 입자는 부형제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스 또는 락토스와 혼화되고, 장용 코팅이 상부에 적용되는 약물-함유 코어를 포함하는 비드로서 형성된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 선택적으로 완충제(예를 들어, 트리스(하이드록시메틸) 아미노메탄 "TRIS"를 함유하는 aq. 1 N HCl), 및 결합제(예를 들어, Opadry 투명 코트 분말)를 포함하는 현탁액 또는 용액으로서 형성되고 베이스 입자, 예를 들어 당 비드(예를 들어, 당 구체, NF 입자) 상에 코팅되어 비드를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 비드는 장용 코팅된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 전술된 바와 같이, 장용 코팅된 비드로서 제형화되고, 비드는 캡슐화에 의해 추가로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 상이한 유형의 장용 코팅을 갖는 비드들의 배합물을 캡슐화하여, 일단 캡슐로부터 방출되면, 본 발명의 화합물이 십이지장으로부터 장내의 다른 부분의 범위에 이르기까지 상이한 영역에서 제어된 방식으로 이용가능해지도록 한다. 캡슐은 장용 코팅이 부재할 수 있거나 캡슐 내부의 임의의 장용 코팅된 물질에 적용된 코팅과 동일하거나 상이한 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 단독으로 또는 다른 제형화 성분과 배합하여, 십이지장 또는 다른 장내 영역에 약물을 전달하는 정제 또는 당의정으로서 제형화된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 장용 코팅되고, 투여되는 투여 형태를 구성하는 정제 또는 당의정으로서 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 적합한 크기 및 형상의 정제 또는 당의정이 캡슐 내에 넣어진다. 또 다른 구현예에서, 캡슐은 장용 코팅되고, 장용 코팅되지 않은 정제 또는 당의정을 함유하며, 이는 십이지장 또는 다른 장내 영역에서 캡슐로부터 방출된다. 또 다른 구현예에서, 캡슐은, 십이지장 또는 다른 장내 영역으로의 후속 전달을 위해, 위 내에서 붕해되어 장용 코팅된 정제 또는 당의정을 방출하도록 설계된다. 또 다른 구현예에서, 캡슐 및 그 안에 함유된 정제 또는 당의정은 둘 모두 장용 코팅되어, 캡슐로부터의 정제 또는 당의정의 방출 및 정제 또는 당의정으로부터 약물의 후속 방출에 걸쳐 추가의 제어를 제공한다. 또 다른 구현예에서, 다양한 장용 코팅을 특징으로 하는 정제 또는 당의정이 배합되고, 그 자체가 선택적으로 마찬가지로 장용 코팅될 수 있는 캡슐 내에 넣어진다. 정제 및 당의정용 장용 코팅에 유용한 물질은 캡슐에 대한 적용에 대하여 전술된 것들을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

장용 코팅은 산성 매체에서의 약물의 조기 방출을 가능하게 할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 장용 코팅이 적용되기 전에 서브코팅이 적용되도록 제형화된다. 서브코팅은 가용성 서브코팅제의 장용 기재에 대한 적용을 포함할 수 있으며, 서브코팅제의 예는 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 포비돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 3350, 4500, 8000, 메틸 셀룰로스, 유사 에틸셀룰로스 및 아밀로펙틴이다. 다른 회사로부터의 유사한 유형의 합성 및 반합성 중합체 제품이 사용될 수 있음이 이해된다. 장용 기재 상의 서브코팅 박층은, 활성 성분이 위치된 코어 내로의 또는 캡슐 외피 상의 장용 코팅을 통한 물의 침투를 방해하여, 약물의 조기 방출을 방지한다. 서브코팅은 또한, 코어와 장용 코팅 사이의 계면에서 산성 미세환경을 조절함으로써, 염기성 환경에서의 약물의 방출을 촉진시킬 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 pH 5 내지 6의 환경에서 코팅이 분해됨에 따라 캡슐의 더 신속한 중합체 용해를 촉진시키도록 의도된 유기 산을 함유하는 서브코팅과 함께 제형화되어, 염기성 매체에서의 약물의 신속한 방출을 촉진시킨다.

기계적 장치

본 발명의 일 양태에서, 정상적인 환기 및 정상적인 호흡 제어를 갖지 않는 환자를 치료하는 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명에 유용한 조성물을 투여하는 단계, 및 추가로, 호흡 지원 장치를 사용하여 환자를 치료하는 단계를 포함한다. 그러한 장치는 환기 장치, CPAP 및 BiPAP 장치를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

기계적 환기는 자발적 호흡을 기계적으로 지원하거나 대체하는 방법이다. 기계적 환기는 전형적으로 침습적 삽관 후에 사용되는데, 이때 침습적 삽관은 기관내(endotracheal) 또는 기관절개(tracheostomy) 튜브가 기도 내로 삽입되는 절차이다. 이것은 위급한 환경에서, 예컨대 ICU에서 병환 상태가 심각한 동안 단기간에 통상적으로 사용된다. 이것은, 환자가 장기간의 환기 보조를 필요로 하는 만성 병환을 가진 경우, 가정에서 또는 간호 또는 재활 시설에서 사용될 수 있다. 기계적 환기의 주요 형태는 양압 환기인데, 이는 환자의 기도 내에 압력을 증가시킴으로써 폐로 공기를 강제 유입시킴으로써 작용한다. 오늘날 덜 일반적인 형태로 음압 인공호흡기(예를 들어, "아이언 렁(iron lung)")가 있는데, 이는 환자의 흉부 주위에 음압 환경을 조성함으로써 폐로 공기를 흡인시킨다. 기계적 환기는 종종 구명 중재법(life-saving intervention)이지만, 기흉, 기도 손상, 폐포 손상, 및 인공호흡기-관련 폐렴을 포함한 다수의 잠재적인 합병증을 수반한다. 이러한 이유로, 사용되는 가스의 압력 및 부피는 엄격하게 제어되고, 가능한 한 곧바로 중단된다. 기계적 환기의 유형에는 통상적인 양압 환기, 고빈도 환기, 비침습적 환기(비침습적 양압 환기 또는 NIPPV), 비례적 보조 환기(PAV), 적응성 서보 환기(ASV) 및 신경 조정 환기 보조(NAVA)가 있다.

비침습적 환기는 기관내 튜브를 사용하지 않고서 환기를 보조하는 모든 방식을 지칭한다. 비침습적 환기는 환자의 불편함 및 침습적 환기와 관련된 합병증을 최소화하는 것이 주목적이며, 심장 질병, 만성 폐 질병의 증악, 수면 무호흡증, 및 신경근육 질병에서 종종 사용된다. 비침습적 환기는 단지 환자 인터페이스(patient interface)만을 지칭하고 사용되는 환기 방식은 해당되지 않으며; 방식은 자발적 또는 제어 방식을 포함할될 수 있고 압력 또는 부피 순환 방식일 수 있다. 일반적으로 사용되는 일부 NIPPV 방식은 하기를 포함한다:

(a) 지속적 기도 양압(CPAP): 이러한 유형의 기계는 가정에서 수면 모호흡증의 치료를 위해 주로 환자에 의해 사용되어 왔지만, 지금은 호흡 지원 형태로서 집중 치료실 곳곳에서 광범위하게 사용되고 있다. CPAP 기계는, 호스를 통해 비강 베개, 코 마스크 또는 안면 마스크로 압축 공기의 스트림을 전달하여, 기관 개방을 고정시켜(그것을 공기 압력 하에서 개방된 상태로 유지하여) 폐색되지 않는 호흡이 가능하게 되도록 해서, 무호흡증 및 저호흡증을 감소 및/또는 예방함으로써 상부 기도 폐색을 중단시킨다. 머리에 마스크를 착용하기 전에, 이 기계를 켜면, 기류가 마스크를 통해 유입된다. 머리에 마스크를 착용한 후, 그것은 안면에 밀봉되고 기류가 중단된다. 이 시점에서는, 단지 공기 압력만이 원하는 결과를 달성한다. 이것은, 때때로 수면 무호흡증을 수반하는 극도로 시끄러운 코골이를 감소시키거나 제거하는 추가 이득을 갖는다.

(b) 기도 이중 양압(BIPAP): 압력은, 환자의 노력에 의해 촉발되어, 흡기 기도 양압(IPAP)과 더 낮은 호기 기도 양압(EPAP) 사이에서 교번한다. 많은 그러한 장치의 경우, 환자가 호흡 개시에 실패하더라도, IPAP 압력을 전달하는 보충율(backup rate)이 설정될 수 있다.

(c) 마우스피스 또는 마스크를 통한 간헐적 양압 환기(IPPV).

당업자는 일상적 수준 이하의 실험을 사용하여, 본 명세서에 기재된 구체적 절차, 구현예, 청구범위, 및 실시예의 다양한 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 그러한 균등물은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려되었으며 첨부된 청구범위에 포함되었다. 예를 들어, 업계-인식 대체물에 의해 그리고 일상적 수준 이하의 실험을 사용하여, 반응 시간, 반응 크기/부피, 및 실험 시약, 예컨대 용매, 촉매, 압력, 분위기 조건, 예컨대 질소 분위기, 및 환원제/산화제를 포함하지만 이로 한정되지 않는 반응 조건의 변형이 본 출원의 범주 내에 있음이 이해되어야 한다.

본 명세서에 값 및 범위가 제공될 때에는 어떠한 경우든지, 범위 형식에 대한 설명은 단지 편의성 및 간결함을 위한 것이며, 본 발명의 범주에 대한 융통성 없는 제한으로서 해석되어서는 안 된다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 이들 값 및 범위에 포함되는 모든 값 및 범위는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 여겨진다. 더욱이, 이들 범위 내에 속하는 모든 값뿐만 아니라 값 범위의 상한 또는 하한 또한 본 출원에서 고려된다. 범위에 대한 설명은 모든 가능한 하위범위뿐만 아니라, 그러한 범위 내의 개개의 수치 값 및, 적절한 경우, 범위 내의 수치 값의 부분 정수를 구체적으로 개시한 것으로 고려되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위에 대한 설명은 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 구체적으로 개시된 하위범위뿐만 아니라, 그러한 범위 내의 개개의 수치, 예를 들어 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 및 6을 갖는 것으로 고려되어야 한다. 이것은 범위의 폭과 관계 없이 적용된다.

하기 실시예는 본 발명의 양태를 추가로 예시한다. 그러나, 이것은 본 명세서에 명시된 바와 같은 본 발명의 교시내용 또는 개시내용을 결코 제한하지 않는다.

실시예

본 발명은 이제 하기의 실시예를 참조하여 설명된다. 이들 실시예는 예시 목적으로만 제공되며, 본 발명은 이들 실시예로 제한되지 않고, 오히려 본 명세서에 제공된 교시내용의 결과로서 명백한 모든 변형을 포함한다.

재료:

달리 기재되지 않는 한, 모든 나머지 출발 재료는 상업적 공급자로부터 입수하였으며 정제 없이 사용하였다. 최종 생성물은 달리 기재되지 않는 한 전형적으로 염으로서 단리된다.

실시예 1: 2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(4) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(4a)

(a) 프로필-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-아민(2)

-78℃에서 THF(40 mL) 중 2,4,6,8-테트라클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘(1) (3.00 g, 11.15 mmol)의 현탁액에, THF(7 mL) 중 프로필아민(880 μL, 10.71 mmol)을 시린지 펌프(약 20분 동안)를 통해 첨가한 후, THF(7 mL) 중 DIPEA(2.12 mL, 12.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 30분 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서 실온에 도달되게 하였다. 물(200 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수(250 mL)로 세척하고, 고체 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 PE/EtOAc(99:1) 내지 PE/EtOAc(5:1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 프로필-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-아민(2) (2.91 g, 93% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.22(1H,brs)3.69-3.60(2H,m)1.78(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.05 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 292, 294, 296, 298 [M+H]⁺.

(b) 2-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(3)

(10 mL의 디클로로메탄 중) 2-아미노-에탄올(2.90 mL, 47.85 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄(180 mL) 중 프로필-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-아민(2) (5.60 g, 19.14 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO₃(100mL)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 클로로포름(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 여과 후에, 배합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 고체 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 PE/EtOAc(5:1) 내지 PE/EtOAc(1:2)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(3) (5.53 g, 91% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.30(1H,t,J=5.7Hz)6.91(1H,t,J=5.7Hz)3.96-3.88(2H,m)3.83-3.74(2H,m)3.61-3.51(2H,m)2.62(1H.T,J=4.9Hz)1.80-1.66(2H,m)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):317,319,321[M+H]⁺.

(c) 2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(4)

n-부탄올(50 mL) 중 2-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일 아미노)-에탄올(3) (5.53 g, 17.43 mmol) 및 메틸아민(40% 수용액) (15.00 mL)의 혼합물을 폐쇄된 바이알 내에서 115℃에서 72시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 포화 NaHCO₃용액(100 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 물(300 mL), 이어서 염수(300 mL)로 세척하고, 고체 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 PE/EtOAc(5:1) 내지 PE/EtOAc(1:3)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d] 피리미딘-4-일아미노)-에탄올(4) (3.39 g, 63% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.03-6.83(1H,m)6.61-6.41(1H,m)4.84-4.48(3H,m)3.89-3.83(2H,m)3.72-3.64(2H,m)3.51-3.41(2H,m)2.96(3H,d,J=4.9Hz)2.95(3H,d,J=4.9Hz)1.69(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 307 [M+H]⁺.

(d) 2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올 하이드로클로라이드(4a)

2M HCl/디에틸 에테르 용액(4.64 mL, 9.27 mmol)을 디에틸 에테르(50 mL) 및 메탄올(25 mL) 중 2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(4) (2.84 g, 9.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르(20 mL)로 세척하고, 건조시켜 2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올 하이드로클로라이드(4a) (3.13 g, 98% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(D₂O,ppm):3.85(2H,t,J=5.4Hz)3.68(2H,t,J=5.4Hz)3.44(2H,t,J=7.3Hz)2.95(3H,s)2.94(3H,s)1.68(2H,육중선, J=7.4 Hz) 0.97 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 307 [M+H]⁺;MP:201내지 203 ℃.

[반응도식 5]

실시예 2: 2-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-에탄올(6) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(6a)

(a) 2-[(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-에탄올(5)

2-메틸아미노-에탄올(740 μL, 3.00 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄(15 mL) 중 프로필-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-아민(2) (350 mg, 1.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 포화 NaHCO₃용액(30 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 물(30 mL)로 세척하고, 고체 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 PE/EtOAc(9:1) 내지 PE/EtOAc(1:1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d] 피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-에탄올(5) (230 mg, 58% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.08(1H,brs)4.39-4.13(2H,m)4.05-3.98(2H,m)3.85(1H,brs)3.59-3.50(2H,m)3.38(3H,s)1.72(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 331, 333, 335 [M+H]⁺.

(b) 2-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-에탄올(6)

n-부탄올(3 mL) 중 2-[(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-에탄올(5) (210 mg, 0.63 mmol) 및 메틸아민(40% 수용액) (330 μL, 4.25 mmol)의 혼합물을 폐쇄된 바이알 내에서 100℃에서 40시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 포화 NaHCO₃용액(20 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 물(30 mL), 이어서 염수(30 mL)로 세척하고, 고체 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 PE/EtOAc(9:1) 내지 PE/EtOAc(1:4)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도 [5,4-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-에탄올(6) (80 mg, 40% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.86-6.73(1H,m)6.5-6.2(1H,m)4.72-4.51(2H,m)4.18(2H,t,J=4.9Hz)3.95(2H,t,J=4.9Hz)3.49-3.41(2H,m)3.27(3H,m)2.96(3H,d,J=5.1Hz)2.96(3H,d,J=5.1Hz)1.74-1.64(2H,m)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):321[M+H]⁺.

(c) 2-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-에탄올 하이드로클로라이드(6a)

2M HCl/디에틸 에테르 용액(115 μL, 0.23 mmol)을 디에틸 에테르(5 mL) 중 2-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-에탄올(6) (74 mg, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르(3 mL)로 세척하고, 건조시켜 2-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-에탄올 하이드로클로라이드(6a) (81 mg, 99% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):14.2-13.7(1H,m)8.4-7.7(2H,m)6.7-6.3(1H,m)4.28-3.77(4H,m)3.64-3.49(2H,m)3.28(3H,s)3.03-2.97(6H,m)1.83-1.72(2H,m)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):321[M+H]⁺;MP:165내지 167 ℃.

실시예 3: 3-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(8) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(8a)

(a) 3-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(7)

3-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(7)은, 화합물(5)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디클로로메탄 중 프로필-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-아민(2) (300 mg, 1.03 mmol)과 3-아미노-프로판-1-올로부터 3-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(7) (260 mg, 77% 수율)을 수득함으로써 제조하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.17(1H,t,J=6.3Hz)6.90(1H,t,J=5.8Hz)3.79-3.73(2H,m)3.69(2H,t,J=5.6Hz)3.59-3.53(2H,m)3.02(1H,brs)1.92-1.84(2H,m)1.72(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 331, 333, 335 [M+H]⁺.

(b) 3-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(8)

화합물(6)에 대해 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 3-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(7) (250 mg, 0.75 mmol)과 메틸아민(40% 수용액)을 반응시켰다. 조 생성물을 CH₂Cl₂내지 CH₂Cl₂/MeOH(95:5)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(8) (200 mg, 83% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.73(1H,s)6.52(1H,s)4.88(1H,s)4.63(1H,s)4.57(1H,s)3.73-3.65(2H,m)3.59(2H,t,J=5.5)3.50-3.43(2H,m)2.97(3H,d,J=5.2Hz)2.95(3H,d,J=5.2Hz)1.83-1.75(2H,m)1.75-1.64(2H,m)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):321[M+H]⁺.

(c) 3-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올 하이드로클로라이드(8a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르 중에서 3-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(8) (190 mg, 0.59 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 원하는 생성물(208 mg, 98% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):3.74-3.66(4H,m)3.56(2H,t,J=7.2Hz)3.00(6H,d,J=5.2Hz)1.97-1.88(2H,m)1.79-1.68(2H,m)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):321[M+H]⁺;MP:178내지 180 ℃.

실시예 4: 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(10) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(10a)

(a) 1-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(9)

디클로로메탄(7 mL) 중 프로필-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-아민(2) (350 mg, 1.20 mmol), 1-아미노-프로판-2-올(100 μL, 1.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸 아민(230 μL, 1.31 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 NaHCO₃용액(30 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 물(30 mL)로 세척하고, 고체 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(5 mL) 중에 용해시키고, 실리카 겔의 패드를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜 1-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d] 피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(9) (380 mg (96% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.31(1H,t,J=5.7Hz)6.90(1H,t,J=5.5Hz)4.19-4.08(1H,m)3.78(1H,ddd,J=14.0,6.6,3.1Hz)3.60-3.51(2H,m)3.48(1H,ddd,J=14.0,7.8,5.5Hz)2.67(1H,s)1.72(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.30 (3H, d, J=6.3 Hz) 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 331, 333, 335 [M+H]⁺.

(b) 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(10)

화합물(4)에 대해 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 1-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(9) (370 mg, 1.12 mmol)과 메틸아민(40% 수용액)을 반응시켜 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(10) (230 mg, 64% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.96-6.81(1H,m)6.59-6.42(1H,m)4.90(1H,s)4.69-4.51(2H,m)4.11-4.01(1H,m)3.64-3.56(1H,m)3.50(1H,dd,J=7.1,6.0Hz)3.47-3.42(2H,m)2.96(3H,d,J=5.1Hz)2.95(3H,d,J=5.1Hz)1.74-1.63(2H,m)1.23(3H,d,J=6.4Hz)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):321[M+H]⁺.

(c) 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(10a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르 중에서 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(10) (190 mg, 0.59 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(10a) (200 mg, 75% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(D₂O,ppm):4.18-4.08(1H,m)3.63(1H,dd,J=13.9,4.1Hz)3.52(1H,dd,J=13.9,7.6Hz)3.47(2H,t,J=7.2Hz)2.97(3H,s)2.95(3H,s)1.74-1.63(2H,m)1.25(3H,d,J=6.4Hz)0.97(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):321[M+H]⁺;MP:216내지 219 ℃.

실시예 5: (S)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(12) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(12a)

(a) (S)-1-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(11)

화합물(9)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디클로로메탄(7 ml) 중에서 프로필-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-아민(2) (300 mg, 1.03 mmol)과 (S)-1-아미노-프로판-2-올을 반응시켜 (S)-1-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(11) (333 mg, 98% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.32(1H,t,J=5.8Hz)6.90(1H,t,J=5.5Hz)4.19-4.08(1H,m)3.78(1H,ddd,J=14.0,6.6,3.1Hz)3.60-3.42(3H,m)2.74(1H,s)1.72(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.30 (3H, d, J=6.3 Hz) 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 331, 333, 335 [M+H]⁺.

(b) (S)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(12)

화합물(4)에 대해 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 (S)-1-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(11) (340 mg, 1.03 mmol)과 메틸아민(40% 수용액)을 반응시켰다. 조 생성물을 CHCl₃내지 CHCl₃/MeOH(9:1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(12) (160 mg, 48% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.97-6.84(1H,m)6.58-6.44(1H,m)4.92(1H,s)4.74-4.53(2H,m)4.13-3.99(1H,m)3.60(1H,ddd,J=14.3,6.4,2.4Hz)3.53-3.39(3H,m)2.96(3H,d,J=5.1Hz)2.94(3H,d,J=5.1Hz)1.68(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.22 (3H, d, J=6.4 Hz) 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 321 [M+H]⁺.

(c) (S)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(12a)

2M HCl/디에틸 에테르(220 μL, 0.44 mmol)를 디에틸 에테르(5 mL) 및 디클로로메탄(6 mL) 중 (S)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(12) (140 mg, 0.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르(5 mL)로 처리하고, 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르(3 mL)로 세척하고, 건조시켜 (S)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(12a) (150 mg, 96% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.14-3.99(1H,m)3.69(1H,dd,J=13.6,4.0Hz)3.57(2H,t,J=7.2Hz)3.48(1H,dd,J=13.6,7.6Hz)3.00(3H,s)2.99(3H,s)1.74(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.24 (3H, d, J=6.3 Hz) 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 321 [M+H]⁺;MP:206내지 208 ℃.

실시예 6: (R)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(14) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(14a)

(a) (R)-1-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(13)

화합물(9)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디클로로메탄 중에서 프로필-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-아민(2) (300 mg, 1.03 mmol)과 (R)-1-아미노-프로판-2-올을 반응시켜 (R)-1-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일 아미노)-프로판-2-올(13) (333 mg, 98% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.32(1H,t,J=5.8Hz)6.90(1H,t,J=5.5Hz)4.19-4.08(1H,m)3.78(1H,ddd,J=14.0,6.6,3.1Hz)3.60-3.42(3H,m)2.74(1H,s)1.72(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.30 (3H, d, J=6.3 Hz) 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 331, 333, 335 [M+H]⁺.

(b) (R)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(14)

화합물(4)에 대해 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 (R)-1-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(13) (311 mg, 0.94 mmol)과 메틸아민(40% 수용액)을 반응시켜 (R)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(14) (190 mg, 63% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.95-6.82(1H,m)6.57-6.41(1H,m)4.92(1H,brs)4.70-4.53(2H,m)4.13-4.01(1H,m)3.61(1H,ddd,J=14.3,6.3,2.3)3.54-3.41(3H,m)2.96(3H,d,J=5.0Hz)2.95(3H,d,J=5.0Hz)1.69(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.23 (3H, d, J=6.4 Hz) 1.0 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 321 [M+H]⁺.

(c) (R)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(14a)

화합물(12a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디클로로메탄 중에서 (R)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(14) (180 mg, 0.56 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 (R)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(14a) (170 mg, 85% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):14.25-13.60(1H,m)8.11-7.88(1H,m)7.67-7.46(1H,m)6.63-6.24(1H,m)4.88(1H,brs)4.23-4.10(1H,m)3.79-3.34(4H,m)3.09-2.86(6H,m)1.76(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.28 (3H, d, J=5.6 Hz) 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 321 [M+H]⁺;MP:218내지 220 ℃.

실시예 7: 2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-1-올(16) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(16a)

(a) 2-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-1-올(15)

화합물(5)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디클로로메탄 중에서 프로필-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-아민(2) (350 mg, 1.20 mmol)과 2-아미노-2-메틸-프로판-1-올을 반응시켜 2-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-1-올(15) (250 mg, 60% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.97(1H,s)6.89(1H,t,J=5.5Hz)4.59(1H,t,J=6.5Hz)3.77(2H,d,J=6.5Hz)3.60-3.50(2H,m)1.72(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.48 (6H, s) 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 345, 347, 349 [M+H]⁺.

(b) 2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-1-올(16)

화합물(4)에 대해 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 2-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-1-올(15) (250 mg, 0.72 mmol)과 메틸아민(40% 수용액)을 반응시켜 2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-1-올(16) (120 mg, 50% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.96(1H,s)6.72(1H,s)6.48(1H,t,J=5.7Hz)4.62(1H,q,J=5.0Hz)4.54(1H,q,J=5.0Hz)3.70(2H,s)3.51-3.40(2H,m)2.96(3H,d,J=5.0Hz)2.95(3H,d,J=5.0Hz)1.76-1.62(2H,m)1.44(6H,s)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):335[M+H]⁺.

(c) 2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-1-올 하이드로클로라이드(16a)

화합물(12a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디클로로메탄 중에서 2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-1-올(16) (115 mg, 0.34 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-1-올 하이드로클로라이드(16a) (125 mg, 99% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):3.82(2H,s)3.56(2H,t,J=7.1Hz)3.00(3H,s)2.98(3H,s)1.79-1.68(2H,m)1.53(6H,s)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):335[M+H]⁺.

실시예 8: (S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(18) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(18a)

(a) (S)-2-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(17)

(S)-2-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(17)은, 화합물(5)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디클로로메탄 중 프로필-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d] 피리미딘-4-일)-아민(2) (350 mg, 1.20 mmol)과 (S)-2-아미노프로판-1-올로부터 원하는 생성물(280 mg, 70% 수율)을 수득함으로써 제조하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.00(1H,d,J=7.5Hz)6.90(1H,t,J=5.4Hz)4.52-4.38(1H,m)3.90-3.79(1H,m)3.77-3.67(1H,m)3.60-3.51(2H,m)2.48(1H,s)1.79-1.66(2H,m)1.35(3H,d,J=6.8Hz)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):331,333,335[M+H]⁺.

(b) (S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(18)

(S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(18)은, 화합물(4)에 대해 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 (S)-2-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도 [5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(17) (280 mg, 0.85 mmol)과 메틸아민(40% 수용액)으로부터 원하는 생성물(160 mg, 59% 수율)을 수득함으로써 제조하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.61-6.39(2H,m)4.86(1H,brs)4.69-4.49(2H,m)4.30-4.15(1H,m)3.79(1H,dd,J=11.0,2.8Hz)3.67(1H,dd,J=11.0,7.4Hz)3.51-3.41(2H,m)2.97(3H,d,J=5.2Hz)2.94(3H,d,J=5.2Hz)1.76-1.61(2H,m)1.33(3H,d,J=6.9Hz)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):321[M+H]⁺.

(c) (S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올 하이드로클로라이드(18a)

(S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올 하이드로클로라이드(18a)는, 화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르 중에서 (S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(18) (150 mg, 0.47 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르로부터 원하는 생성물(135 mg, 80% 수율)을 수득함으로써 제조하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.51-4.40(1H,m)3.72(1H,dd,J=11.1,4.8Hz)3.67(1H,dd,J=11.1,5.5Hz)3.60(2H,t,J=7.3Hz)3.03(3H,s)3.00(3H,s)1.81-1.70(2H,m)1.33(3H,d,J=6.8Hz)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):321[M+H]⁺.

실시예 9: (R)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(20) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(20a)

(a) (R)-2-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(19)

화합물(9)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디클로로메탄 중에서 프로필-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-아민(2) (270 mg, 0.93 mmol)과 (R)-2-아미노프로판-1-올을 반응시켜 (R)-2-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일 아미노)-프로판-1-올(19) (275 mg, 90% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.98(1H,d,J=7.7Hz)6.89(1H,t,J=5.3Hz)4.52-4.38(1H,m)3.84(1H,dd,J=11.2,3.9Hz)3.72(1H,dd,J=11.2,5.9Hz)3.60-3.51(2H,m)2.39(1H,s)1.79-1.66(2H,m)1.36(3H,d,J=6.8Hz)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):331,333,335[M+H]⁺.

(b) (R)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(20)

화합물(4)에 대해 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 (R)-2-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(19) (269 mg, 0.81 mmol)과 메틸아민(40% 수용액)을 반응시켜 (R)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(20) (180 mg, 69% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.67-6.43(2H,m)5.0-4.5(3H,m)4.30-4.13(1H,m)3.79(1H,dd,J=11.0,2.8Hz)3.68(1H,dd,J=11.0,7.4Hz)3.51-3.41(2H,m)2.97(3H,d,J=5.1Hz)2.95(3H,d,J=5.1Hz)1.77-1.62(2H,m)1.34(3H,d,J=6.9Hz)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):321[M+H]⁺.

(c) (R)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올 하이드로클로라이드(20a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르 중에서 (R)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(20) (143 mg, 0.45 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (R)-2-(2,6-비스-메틸 아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올 하이드로클로라이드(20a) (150 mg, 93% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.50-4.38(1H,m)3.72(1H,dd,J=11.1,4.9Hz)3.67(1H,dd,J=11.1,5.4Hz)3.58(2H,t,J=7.2Hz)3.02(3H,s)2.99(3H,s)1.81-1.70(2H,m)1.33(3H,d,J=6.8Hz)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):321[M+H]⁺;MP:197내지 199 ℃.

실시예 10: 3-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올(22) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(22a)

(a) 3-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올(21)

THF(7 mL) 중 프로필-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-아민(2) (250 mg, 0.85 mmol) 및 3-아미노-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올(221 mg, 1.71 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO₃용액(30 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 PE/EtOAc(3:1) 내지 PE/EtOAc(1:9)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올(21) (277 mg, 84% 수율)을 수득하였다. ESI-MS (m/z): 385, 387, 389 [M+H]⁺.

(b) 3-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올(22)

화합물(4)에 대해 기재된 절차를 사용하여 125 ℃에서 n-부탄올 중에서 3-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올(21) (277 mg, 0.72 mmol)과 메틸아민(40% 수용액)을 반응시켜 3-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올(22) (250 mg, 93% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.69-6.87(2H,m)6.55-6.46(1H,m)4.73-4.58(2H,m)4.26-4.14(1H,m)3.90-3.74(2H,m)3.51-3.40(2H,m)2.96(3H,d,J=5.0Hz)2.95(3H,d,J=5.0Hz)1.69(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.0 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 375 [M+H]⁺.

(c) 3-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올 하이드로클로라이드(22a)

화합물(12a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디클로로메탄 중에서 3-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올(22) (220 mg, 0.59 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 3-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올 하이드로클로라이드(22a) (185 mg, 76% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):13.89-13.57(1H,m)8.29-8.09(1H,m)7.60-7.45(1H,m)6.35-6.15(1H,m)5.35-5.18(1H,m)4.99-4.86(1H,m)4.42-4.27(1H,m)3.91-3.69(2H,m)3.68-3.57(2H,m)3.10-3.02(3H,m)2.96(3H,d,J=4.8Hz)1.76(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 375 [M+H]⁺;MP:230내지 232 ℃.

실시예 11: 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-부탄-2-올(24) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(24a)

(a) 1-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-부탄-2-올(23)

화합물(9)에 대해 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 프로필-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-아민(2) (350 mg, 1.20 mmol)과 1-아미노-부탄-2-올을 반응시켰다. 생성물을 용리제로서 CH₂Cl₂내지 CH₂Cl₂/EtOAc(4:1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-부탄-2-올(23) (350 mg, 84% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.29(1H,t,J=5.7Hz)6.90(1H,t,J=5.7Hz)3.89-3.74(2H,m)3.60-3.45(3H,m)2.63(1H,d,J=3.8Hz)1.72(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.67-1.51 (2H, m) 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz) 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 345, 347, 349 [M+H]⁺.

(b) 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-부탄-2-올(24)

화합물(4)에 대해 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 1-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-부탄-2-올(23) (350 mg, 1.01 mmol)과 메틸아민(40% 수용액)을 반응시켰다. 조 생성물을 용리제로서 CH₂Cl₂/EtOAc(9:1)내지 CH₂Cl₂/EtOAc(1:4)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-부탄-2-올(24) (275 mg, 81% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.96-6.80(1H,m)6.57-6.43(1H,m)4.92(1H,s)4.72-4.50(2H,m)3.84-3.69(1H,m)3.63(1H,ddd,J=14.3,6.3,2.1Hz)3.56-3.38(3H,m)2.96(3H,d,J=5.2Hz)2.94(3H,d,J=5.2Hz)1.68(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.60-1.45 (2H, m) 0.99 (6H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]⁺.

(c) 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-부탄-2-올 하이드로클로라이드(24a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르 중에서 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-부탄-2-올(24) (270 mg, 0.81 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-부탄-2-올 하이드로클로라이드(24a) (240 mg, 80% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm)3.85-3.72(2H,m)3.58(2H,t,J=7.1Hz)3.49(1H,dd,J=14.3,8.3Hz)3.00(6H,s)1.75(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.66-1.42 (2H, m) 1.02 (6H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]⁺.

실시예 12: 3-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일 아미노)-부탄-2-올(26) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(26a)

(a) 3-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-부탄-2-올(25)

화합물(21)에 대해 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 프로필-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-아민(2) (360 mg, 1.23 mmol)과 3-아미노-부탄-2-올을 반응시켰다. 생성물을 PE/EtOAc(95:5) 내지 PE/EtOAc(5:95)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-부탄-2-올(25) (330 mg, 78% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.14(1H,d,J=8.6Hz)6.91(1H,t,J=5.6Hz)4.38-4.24(1H,m)4.01-3.89(1H,m)3.61-3.49(2H,m)2.53(1H,d,J=3.5Hz)1.79-1.65(2H,m)1.34(3H,d,J=6.7Hz)1.26(3H,d,J=6.3Hz)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):345,347,349[M+H]⁺.

(b) 3-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-부탄-2-올(26)

화합물(4)에 대해 기재된 절차를 사용하여 120 ℃에서 n-부탄올 중에서 3-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-부탄-2-올(25) (330 mg, 0.95 mmol)과 메틸아민(40% 수용액)을 반응시켜 3-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필 아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-부탄-2-올(26) (208 mg, 66% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.60(1H,d,J=6.3Hz)6.54-6.48(1H,m)4.68-4.54(2H,m)4.35(1H,brs)4.0(1H,육중선, J=6.8 Hz) 3.82 (1H, pentet, J=6.2 Hz) 3.49-3.43 (2H, m) 2.96 (3H, d, J=5.2 Hz) 2.94 (3H, d, J=5.2 Hz) 1.69 (2H, 육중선, J=7.4 Hz) 1.32 (3H, d, J=6.8 Hz) 1.23 (3H, d, J=6.2 Hz) 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]⁺.

(c) 3-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-부탄-2-올 하이드로클로라이드(26a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르 중에서 3-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-부탄-2-올(26) (208 mg, 0.62 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 3-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-부탄-2-올 하이드로클로라이드(26a) (170 mg, 74% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.43-4.35(1H,m)3.96-3.89(1H,m)3.59(2H,t,J=7.2Hz)3.02(3H,s)3.01(3H,s)1.76(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.32 (3H, d, J=6.7 Hz) 1.21 (3H, d, J=6.4 Hz) 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]⁺.

실시예 13: 2-(2,6-비스-에틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(27) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(27a)

(a) 2-(2,6-비스-에틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(27)

n-부탄올(2 mL) 중 2-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일 아미노)-에탄올(3) (250 mg, 0.79 mmol) 및 에틸아민(70% 수용액) (1.20 mL)의 혼합물을 폐쇄된 바이알 내에서 120℃에서 48시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 포화NaCl 용액(20 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH₂Cl₂/EtOAc(99:1)내지 CH₂Cl₂/EtOAc(9:1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2,6-비스-에틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(27) (220 mg, 83% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.90(1H,s)6.49(1H,s)4.62(2H,brs)4.52(1H,s)3.88-3.84(2H,m)3.71-3.64(2H,m)3.50-3.34(6H,m)1.69(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz) 1.22 (3H, t, J=7.2 Hz) 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]⁺.

(b) 2-(2,6-비스-에틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올 하이드로클로라이드(27a)

화합물(12a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르/에탄올(2/1) 중에서 2-(2,6-비스-에틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(27) (190 mg, 0.62 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 2-(2,6-비스-에틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올 하이드로클로라이드(27a) (185 mg, 88% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):3.82-3.77(2H,m)3.76-3.65(2H,m)3.56(2H,t,J=7.0Hz)3.53-3.41(4H,m)1.79-1.68(2H,m)1.30-1.19(6H,m)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):335[M+H]⁺;MP:192내지 194 ℃.

실시예 14: 2-[8-프로필아미노-2,6-비스-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘-4-일아미노]-에탄올(28) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(28a)

(a) 2-[8-프로필아미노-2,6-비스-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일 아미노]-에탄올(28)

n-부탄올(2 mL) 중 2-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일 아미노)-에탄올(3) (240 mg, 0.76 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로-에틸아민(726 μL, 9.12 mmol)의 혼합물을 폐쇄된 바이알 내에서 120℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 에탄올(2 x 5 mL)로 세척하고, 건조시켜 2-[8-프로필 아미노-2,6-비스-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(28) (310 mg, 92% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(DMSO-d₆,ppm):8.3-7.6(1H,brs)7.41(1H,brs)4.36-4.18(4H,m)3.72-3.37(6H,m,물과 중첩됨) 1.63 (2H, 육중선, J=7.3 Hz) 0.92 (3H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z): 443 [M+H]⁺.

(b) 2-[8-프로필아미노-2,6-비스-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일 아미노]-에탄올 하이드로클로라이드(28a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 CH₂Cl₂중에서 2-[8-프로필아미노-2,6-비스-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(28) (250 mg, 0.57 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 2-[8-프로필아미노-2,6-비스-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]에탄올 하이드로클로라이드(28a) (250 mg, 92% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.28(2H,q,J=9.1Hz)4.27(2H,q,J=9.1Hz)3.83-3.78(2H,m)3.77-3.72(2H,m)3.60(2H,t,J=7.1Hz)1.80-1.70(2H,m)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):443[M+H]⁺;MP:254내지 255 ℃.

실시예 15: 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일 아미노)-2-메틸-프로판-2-올(31) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(31a)

(a) 2-메틸-1-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(29)

-78℃에서 THF(200 mL) 중 2,4,6,8-테트라클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘(1) (3.50 g, 13.01 mmol)의 현탁액에, THF(20 mL) 중 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올(1.17 mL, 12.36 mmol)을 시린지 펌프(약 30분 동안)를 통해 첨가한 후, THF(20 mL) 중 DIPEA(2.93 mL, 16.91 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 30분 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서 실온에 도달되게 하였다. 물(250 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 물(150 mL), 이어서 염수(150 mL)로 세척하고, 고체 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 PE/EtOAc(10:4) 내지 PE/EtOAc(1:1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-메틸-1-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(29)(3.67 g, 92% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.70-7.58(1H,m)3.70(2H,d,J=6.1Hz)1.80(1H,s)1.36(6H,s).ESI-MS(m/z):322,324,326,328[M+H]⁺.

(b) 1-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(30)

프로필아민(1.03 mL, 12.50 mmol) 및 DIPEA(2.56 mL, 14.79 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄(50 mL) 중 2-메틸-1-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(29) (3.67 g, 11.38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 포화 NaHCO₃(100mL)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 물(100 mL)로 세척하고, 고체 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 PE/EtOAc(5:1) 내지 PE/EtOAc(2:1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(30) (3.10 g, 79% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.28(1H,t,J=6.2Hz)6.94-6.84(1H,m)3.62(2H,d,J=6.2Hz)3.60-3.51(2H,m)2.36(1H,s)1.72(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.32 (6H, s) 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 345, 347, 349 [M+H]⁺.

(c) 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(31)

1-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(30) (3.10 g, 8.98 mmol)과 메틸아민(40% 수용액) (7.7 mL)을 n-부탄올(20 mL) 중에서 115℃에서 72시간 동안 가열하여 반응시켰다. 냉각 후에, 포화 NaHCO₃용액(100 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 75 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 물(100 mL), 이어서 염수 용액(100 mL)으로 세척하고, 마지막으로 고체 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 CH₂Cl₂/MeOH(99:1)내지 CH₂Cl₂/MeOH(95:5)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(31) (2.30 g, 77% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.98-6.83(1H,m)6.55-6.45(1H,m)5.24-5.06(1H,m)4.70-4.53(2H,m)3.52(2H,d,J=6.3Hz)3.50-3.41(2H,m)2.97(3H,d,J=5.1Hz)2.94(3H,d,J=5.1Hz)1.76-1.61(2H,m)1.27(6H,s)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):335[M+H]⁺.

(d) 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(31a)

2M HCl/디에틸 에테르 용액(3.42 mL, 6.84 mmol)을 디에틸 에테르(60 mL) 및 에탄올(3 mL) 중 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(31) (2.30 g, 6.88 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르(60 mL)로 세척하여 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d] 피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(31a) (2.36 g, 92% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):3.64(2H,s)3.57(2H,t,J=7.2H)3.00(6H,s)1.82-1.67(2H,m)1.27(6H,s)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):335[M+H]⁺;MP:205내지 208 ℃. C₁₅H₂₇ClN₈O에 대한 분석 계산치: C, 48.58; H, 7.34; N, 30.21. 실측치: C, 48.33; H, 7.34; N, 30.00.

실시예 16: 1-(2,6-비스-에틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(32) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(32a)

(a) 1-(2,6-비스-에틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(32)

화합물(27)에 대해 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 1-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(30) (300 mg, 0.87 mmol)을 에틸아민(70% 수용액)과 반응시켜 1-(2,6-비스-에틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(32) (220 mg, 70% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.86(1H,t,J=6.3Hz)6.46(1H,t,J=5.8Hz)5.21(1H,s)4.58(1H,t,J=5.5Hz)4.51(1H,t,J=5.5Hz)3.51(2H,d,J=6.3Hz)3.49-3.33(6H,m)1.75-1.61(2H,m)1.27(6H,s)1.23(3H,t,J=7.2Hz)1.21(3H,t,J=7.2Hz)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):363[M+H]⁺.

(b) 1-(2,6-비스-에틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(32a)

화합물(12a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르/메탄올(1/1) 중에서 1-(2,6-비스-에틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(32) (175 mg, 0.48 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 1-(2,6-비스-에틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(32a) (170 mg, 88% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):3.64(2H,s)3.56(2H,t,J=7.1Hz)3.48(4H,q,J=7.1Hz)1.83-1.65(2H,m)1.36-1.14(12H,m)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):363[M+H]⁺;MP:199내지 201 ℃.

실시예 17: 1-[2,6-비스-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(33) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(33a)

(a) 1-[2,6-비스-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(33)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 1-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(30) (300 mg, 0.87 mmol)과 2,2-디플루오로-에틸아민을 반응시켰다. 생성물을 PE/EtOAc(5:1) 내지 PE/EtOAc(1:1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[2,6-비스-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(33) (200 mg, 53% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.85(1H,t,J=6.0Hz)6.47(1H,t,J=6.0Hz)5.97(1H,tt,J=56.5,4.3Hz)5.94(1H,tt,J=56.5,4.3Hz)4.94-4.80(2H,m)3.88-3.68(5H,m)3.53(2H,d,J=6.4Hz)3.51-3.42(2H,m)1.76-1.62(2H,m)1.29(6H,s)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):435[M+H]⁺.

(b) 1-[2,6-비스-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(33a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르 중에서 1-[2,6-비스-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일 아미노]-2-메틸-프로판-2-올(33) (170 mg, 0.39 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 1-[2,6-비스-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(33a) (170 mg, 92% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):6.04(2H,t,J=56.5Hz)3.98-3.73(4H,m)3.64(2H,s)3.62-3.51(2H,m)1.81-1.66(2H,m)1.28(6H,s)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):435[M+H]⁺;MP:245내지 247 ℃.

실시예 18: 2-메틸-1-[8-프로필아미노-2,6-비스-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올(34) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(34a)

(a) 2-메틸-1-[8-프로필아미노-2,6-비스-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올(34)

앞서의 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 1-(2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(30) (300 mg, 0.87 mmol)과 2,2,2-트리플루오로-에틸아민을 반응시켜 2-메틸-1-[8-프로필아미노-2,6-비스-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올(34) (390 mg, 95% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.34-4.14(4H,m)3.66(2H,s)3.60(2H,t,J=6.8Hz)1.82-1.66(2H,m)1.28(6H,s)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):471[M+H]⁺.

(b) 2-메틸-1-[8-프로필아미노-2,6-비스-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(34a)

화합물(12a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 메탄올 중에서 2-메틸-1-[8-프로필아미노-2,6-비스-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올(34) (344 mg, 0.73 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 2-메틸-1-[8-프로필아미노-2,6-비스-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(34a) (255 mg, 69% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(DMSO-d₆,ppm):9.6-7.8(3H,m)7.68(1H,s)7.53(1H,s)4.4-3.9(4H,m,물과 중첩됨) 3.58-3.38 (4H, m) 1.72-1.55 (2H, m) 1.17 (6H, s) 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 471 [M+H]⁺;MP:257내지 259 ℃.

실시예 19: 1-[8-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(36) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(36a)

(a) 1-[2,6-디클로로-8-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(35)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 THF 중에서 2-메틸-1-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(29) (550 mg, 1.71 mmol)과 2,2-디플루오로-에틸아민을 반응시켜 1-[2,6-디클로로-8-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(35) (609 mg, 97% 수율)을 수득하였다. ESI-MS (m/z): 367, 369, 371 [M+H]⁺.

(b) 1-[8-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(36)

화합물(4)에 대해 기재된 절차를 사용하여 125℃에서 n-부탄올 중에서 1-[2,6-디클로로-8-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(35) (300 mg, 0.82 mmol)과 메틸아민(40% 수용액)을 반응시켜 1-[8-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(36) (172 mg, 59% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.89(1H,t,J=5.0Hz)6.63(1H,t,J=5.0Hz)6.0(1H,tt,J=56.4,4.4Hz)4.84(1H,s)4.69-4.56(2H,m)3.96-3.84(2H,m)3.54(2H,d,J=6.4Hz)2.97(3H,d,J=5.2Hz)2.94(3H,d,J=5.2Hz)1.28(6H,s).ESI-MS(m/z):357[M+H]⁺.

(c) 1-[8-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(36a)

화합물(12a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 CH₂Cl₂(7ml)중에서 1-[8-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(36) (150 mg, 0.42 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 1-[8-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(36a) (335 mg, 82% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):8.18-7.85(2H,m)7.66(1H,brs)6.67-6.38(1H,m)6.05(1H,tt,J=56.0,4.2Hz)4.94(1H,brs)4.15-3.85(2H,m)3.70-3.52(2H,m)3.10-2.89(6H,m)1.34(6H,s).ESI-MS(m/z):357[M+H]⁺;MP:223내지 225 ℃.

실시예 20: 1-2,6-비스-메틸아미노-8-[(피리미딘-2-일메틸)-아미노]-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노-2-메틸-프로판-2-올(38) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(38a)

(a) 1-2,6-디클로로-8-[(피리미딘-2-일메틸)-아미노]-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노-2-메틸-프로판-2-올(37)

n-부탄올(4 mL) 중 2-메틸-1-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(29) (250 mg, 0.78 mmol), 피리미딘-2-일메탄아민(114 mg, 0.78 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(272 μL, 1.56 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 침전물을 여과하고, n-부탄올(3 mL), 이어서 에탄올(3 mL)로 세척하고, 건조시켜 1-2,6-디클로로-8-[(피리미딘-2-일메틸)-아미노]-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노-2-메틸-프로판-2-올(37) (300 mg, 97% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):8.78(2H,d,J=4.9Hz)8.09(1H,t,J=5.0Hz)7.33-7.23(1H,m)7.27(1H,t.J=4.9Hz)5.02(2H,d,J=5.0Hz)3.64(2H,d,J=6.3Hz)2.28(1H,s)1.33(6H,s).ESI-MS(m/z):395,397,399[M+H]⁺.

(b) 1-2,6-비스-메틸아미노-8-[(피리미딘-2-일메틸)-아미노]-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노-2-메틸-프로판-2-올(38)

1-2,6-디클로로-8-[(피리미딘-2-일메틸)-아미노]-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노-2-메틸-프로판-2-올(37) (300 mg, 0.76 mmol) 및 메틸아민(1 mL, 40% 수용액)을 폐쇄된 바이알 내에서 DMSO(2 mL) 중에서 115℃에서 72시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 포화 NaHCO₃용액(100 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 물(10 mL), 이어서 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, 고체 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 생성물을 CH₂Cl₂내지 CH₂Cl₂/EtOH(4:1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-2,6-비스-메틸아미노-8-[(피리미딘-2-일메틸)-아미노]-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노-2-메틸-프로판-2-올(38) (120 mg, 41% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):8.76(2H,d,J=4.9Hz)7.67-7.57(1H,m)7.22(1H,t,J=4.9Hz)6.96-6.84(1H,m)5.27(1H,brs)4.95(2H,d,J=5.1Hz)4.71-4.57(2H,m)3.54(2H,d,J=6.3Hz)2.99(3H,d,J=5.1Hz)2.96(3H,d,J=5.1Hz)1.28(6H,s).ESI-MS(m/z):385[M+H]⁺.

(c) 1-2,6-비스-메틸아미노-8-[(피리미딘-2-일메틸)-아미노]-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(38a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르/EtOH(5/1) 중에서 1-2,6-비스-메틸아미노-8-[(피리미딘-2-일메틸)-아미노]-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노-2-메틸-프로판-2-올(38) (110 mg, 0.29 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 1-2,6-비스-메틸아미노-8-[(피리미딘-2-일메틸)-아미노]-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(38a) (110 mg, 90% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):8.78(2H,d,J=5.0Hz)7.42(1H,t,J=5.0Hz)4.99(2H,s)3.66(2H,s)3.03(3H,s)2.86(3H,s)1.28(6H,s).ESI-MS(m/z):385[M+H]⁺;MP:169내지 170 ℃.

실시예 21: 1-[8-((R)-sec-부틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(40) 및 상응하는 하이드로클로라이드(40a)

(a) (R)-1-(8-sec-부틸아미노-2,6-디클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(39)

CH₂Cl₂(5mL)중 2-메틸-1-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(29) (250 mg, 0.78 mmol) 및 (R)-부탄-2-아민(93 μL, 0.93 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(202 μL, 1.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 메틸렌 클로라이드(3 x 20 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 물(30 mL)로 세척하고, 고체 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 생성물을 용리제로서 PE/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 패드를 통해 여과하여, 회전 증발 후에, (R)-1-(8-sec-부틸아미노-2,6-디클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(39) (255 mg, 91% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.29(1H,t,J=6.2Hz)6.69(1H,d,J=8.7Hz)4.36-4.20(1H,m)3.62(2H,d,J=6.2Hz)2.36(1H,s)1.71-1.58(2H,m)1.32(6H,s)1.28(3H,d,J=6.6Hz)0.97(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):359,361,363[M+H]⁺.

(b) 1-[8-((R)-sec-부틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(40)

(R)-1-(8-sec-부틸아미노-2,6-디클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(39) (250 mg, 0.70 mmol) 및 메틸아민(40% 수용액, 700 μL)을 n-부탄올(3 mL) 중에서 125℃에서 96시간 동안 반응시켰다. 포화 중탄산나트륨 용액(10 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수 용액(30 mL)으로 세척하고, 고체 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 생성물을 PE/아세톤(10:1) 내지 PE/아세톤(4:1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[8-((R)-sec-부틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(40) (176 mg, 73% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.95-6.82(1H,m)6.29(1H,d,J=8.3Hz)5.28(1H,brs)4.70-4.49(2H,m)4.22-4.02(1H,m)3.52(2H,d,J=6.3Hz)2.98-2.91(6H,m)1.72-1.50(2H,m)1.27(6H,s)1.26(3H,t,J=6.7Hz)0.96(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):349[M+H]⁺.

(c) 1-[8-((R)-sec-부틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(40a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르/EtOH(5/1) 중에서 1-[8-((R)-sec-부틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(40) (176 mg, 0.51 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 1-[8-((R)-sec-부틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(40a) (170 mg, 87% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.40-4.20(1H,m)3.65(2H,s)3.11-2.86(6H,m)1.80-1.58(2H,m)1.35-1.22(3H,m)1.27(6H,s)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):349[M+H]⁺;MP:173내지 175 ℃.

실시예 22: 1-[8-((S)-sec-부틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(42) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(42a)

(a) (S)-1-(8-sec-부틸아미노-2,6-디클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(41)

화합물(39)에 대해 기재된 절차를 사용하여 CH₂Cl₂중에서 2-메틸-1-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(29) (250 mg, 0.78 mmol)과 (S)-부탄-2-아민을 반응시켜 (S)-1-(8-sec-부틸아미노-2,6-디클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(41) (253 mg, 90% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.31-7.24(1H,m)6.68(1H,d,J=8.7Hz)4.36-4.20(1H,m)3.62(2H,d,J=6.2Hz)2.36(1H,s)1.71-1.58(2H,m)1.32(6H,s)1.28(3H,d,J=6.6Hz)0.97(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):359,361,363[M+H]⁺.

(b) 1-[8-((S)-sec-부틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(42)

화합물(4)에 대해 기재된 절차를 사용하여 125℃에서 n-부탄올 중에서 (S)-1-(8-sec-부틸아미노-2,6-디클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(41) (250 mg, 0.70 mmol)과 메틸아민(40% 수용액)을 반응시켜 1-[8-((S)-sec-부틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(42) (180 mg, 74% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.95-6.82(1H,m)6.29(1H,d,J=8.3Hz)5.19(1H,brs)4.66-4.51(2H,m)4.22-4.02(1H,m)3.53(2H,d,J=6.3Hz)2.98-2.91(6H,m)1.72-1.50(2H,m)1.27(6H,s)1.26(3H,t,J=6.7Hz)0.96(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):349[M+H]⁺.

(c) 1-[8-((S)-sec-부틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(42a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르/EtOH(5/1) 중에서 1-[8-((S)-sec-부틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(42) (150 mg, 0.43 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 1-[8-((S)-sec-부틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(42a) (155 mg, 94% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.40-4.20(1H,m)3.65(2H,s)3.00(3H,s)2.98(3H,s)1.80-1.58(2H,m)1.35-1.22(3H,m)1.27(6H,s)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):349[M+H]⁺;MP:170내지 172 ℃.

실시예 23: 1-(8-벤질아미노-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(44) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(44a)

(a) 1-(8-벤질아미노-2,6-디클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(43)

n-부탄올(5 mL) 중 2-메틸-1-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(29) (250 mg, 0.78 mmol), 벤질아민(102 μL, 0.93 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(202 μL, 1.17 mmol)을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수 용액(30 mL)으로 세척하고, 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 생성물을 CH₂Cl₂내지 CH₂Cl₂/EtOAc(9:1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(8-벤질아미노-2,6-디클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(43) (290 mg, 95% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.40-7.28(6H,m)7.14(1H,t,J=5.9Hz)4.78(2H,d,J=5.9Hz)3.63(2H,d,J=6.3Hz)2.19(1H,brs)1.32(6H,s).ESI-MS(m/z):393,395,397[M+H]⁺.

(b) 1-(8-벤질아미노-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(44)

1-(8-벤질아미노-2,6-디클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(43) (280 mg, 0.71 mmol) 및 메틸아민(40% 수용액, 1,1 mL)을 n-부탄올(6 mL) 중에서 120℃에서 72시간 동안 반응시켰다. 냉각 후에, 포화 NaHCO₃용액(10 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수 용액(30 mL)으로 세척하고, 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 생성물을 용리제로서 CH₂Cl₂/EtOAc(9:1)내지 CH₂Cl₂/EtOAc(1:4)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 1-(8-벤질아미노-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(44) (212 mg, 78% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.38-7.24(5H,m)6.98-6.89(1H,m)6.87-6.79(1H,m)5.10(1H,s)4.73(2H,d,J=6.1Hz)4.68(1H,brs)4.63-4.55(1H,m)3.52(2H,d,J=6.3Hz)2.97(3H,d,J=5.1Hz)2.90(3H,d,J=5.1Hz)1.27(6H,s).ESI-MS(m/z):383[M+H]⁺.

(c) 1-(8-벤질아미노-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(44a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르/MeOH(5/1) 중에서 1-(8-벤질아미노-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(44) (175 mg, 0.46 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 1-(8-벤질아미노-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(44a) (155 mg, 80% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):7.44-7.40(2H,m)7.38-7.32(2H,m)7.31-7.26(1H,m)4.79(2H,s)3.65(2H,s)3.00(3H,s)2.98(3H,s)1.28(6H,s).ESI-MS(m/z):383[M+H]⁺;MP:227내지 228 ℃.

실시예 24: 1-[8-(사이클로프로필메틸-아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(46) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(46a)

(a) 1-[2,6-디클로로-8-(사이클로프로필메틸-아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(45)

2-메틸-1-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(29) (250 mg, 0.78 mmol) 및 사이클로프로필메탄아민(80 μL, 0.93 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(202 μL, 1.17 mmol)을 n-부탄올(5 mL) 중에서 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수 용액(30 mL)으로 세척하고, 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 생성물을 용리제로서 CH₂Cl₂/EtOAc(99:1)내지 CH₂Cl₂/EtOAc(9:1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[2,6-디클로로-8-(사이클로프로필메틸-아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(45) (200 mg, 72% 수율)을 수득하였다. ESI-MS (m/z): 357, 359, 361 [M+H]⁺.

(b) 1-[8-(사이클로프로필메틸-아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(46)

1-[2,6-디클로로-8-(사이클로프로필메틸-아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(45) (200 mg, 0.56 mmol) 및 메틸아민(40% 수용액, 870 μL)을 n-부탄올(6 mL) 중에서 120 ℃에서 72시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 포화 NaHCO₃용액(10 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수 용액(30 mL)으로 세척하고, 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후에, 생성물을 용리제로서 CH₂Cl₂/EtOAc(9:1)내지 CH₂Cl₂/EtOAc(1:4)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[8-(사이클로프로필메틸-아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(46) (180 mg, 93% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.91(1H,brs)6.58(1H,brs)5.13(1H,brs)4.60(2H,s)3.53(2H,d,J=6.3Hz)3.40-3.32(2H,m)2.99-2.93(6H,m)1.28(6H,s)1.18-1.07(1H,m)0.59-0.52(2H,m)0.33-0.28(2H,m).ESI-MS(m/z):347[M+H]⁺.

(c) 1-[8-(사이클로프로필메틸-아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(46a)

앞서의 절차를 사용하여 디에틸 에테르 중에서 1-[8-(사이클로프로필메틸-아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(46) (180 mg, 0.52 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 1-[8-(사이클로프로필메틸-아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(46a) (145 mg, 73% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):3.66(2H,s)3.47(2H,d,J=7.2Hz)3.02(3H,s)3.00(3H,s)1.28(s,6H),1.26-1.14(1H,m)0.63-0.56(2H,m)0.39-0.33(2H,m).ESI-MS(m/z):347[M+H]⁺;MP:215내지 216 ℃.

실시예 25: 1-[8-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-2,6-비스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(47) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(47a)

(a) 1-[8-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-2,6-비스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(47)

화합물(32)에 대해 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 1-[2,6-디클로로-8-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일 아미노]-2-메틸-프로판-2-올(35) (300 mg, 0.82 mmol)과 에틸아민(70% 수용액)을 반응시켜 1-[8-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-2,6-비스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(47) (262 mg, 83% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.92-6.81(1H,m)6.66-6.53(1H,m)6.0(1H,tt,J=56.4,4.4Hz)4.89(1H,s)4.63(1H,t,J=5.0Hz)4.59-4.52(1H,m)3.95-3.83(2H,m)3.52(2H,d,J=6.3Hz)3.46-3.35(4H,m)1.28(6H,s)1.23(3H,t,J=7.4Hz)1.21(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):385[M+H]⁺.

(b) 1-[8-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-2,6-비스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일 아미노]-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(47a)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 CH₂Cl₂중에서 1-[8-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-2,6-비스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(47) (200 mg, 0.52 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 1-[8-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-2,6-비스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(47a) (170 mg, 78% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):8.24-7.97(1H,m)7.89(1H,brs)7.61(1H,brs)6.71-6.45(1H,m)6.20-5.88(1H,m)4.95-4.85(1H,m)4.12-3.85(2H,m)3.69-3.35(6H,m)1.34(6H,s)1.30-1.20(6H,m).ESI-MS(m/z):385[M+H]⁺;MP:233내지 235 ℃.

실시예 26: 2-메틸-1-(2,6,8-트리스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(48) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(48a)

(a) 2-메틸-1-(2,6,8-트리스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(48)

n-부탄올(5 mL) 중 2-메틸-1-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(29) (400 mg, 1.24 mmol) 및 메틸아민(40% 수용액) (1.00 mL, 12.87 mmol)의 혼합물을 폐쇄된 바이알 내에서 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 120℃에서 96시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 포화 NaHCO₃용액(20 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 물(30 mL), 이어서 염수 용액(30 mL)으로 세척하고, 마지막으로 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 PE/아세톤(5:1) 내지 PE/아세톤(1:1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-메틸-1-(2,6,8-트리스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(48) (345 mg, 91% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.21(1H,s)6.28(1H,s)6.36-5.94(1H,brs)4.87(1H,s)3.52(2H,d,J=6.0Hz)3.10(3H,d,J=5.1Hz)2.99(3H,d,J=5.0Hz)2.93(3H,d,J=5.0Hz)1.28(6H,s).ESI-MS(m/z):307[M+H]⁺.

(b) 2-메틸-1-(2,6,8-트리스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(48a)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르/MeOH(1/1) 중에서 2-메틸-1-(2,6,8-트리스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(62) (310 mg, 1.01 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 2-메틸-1-(2,6,8-트리스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(48a) (290 mg, 84% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):3.65(2H,s)3.13(3H,s)3.09(3H,s)2.99(3H,s)1.28(6H,s).ESI-MS(m/z):307[M+H]⁺;MP:213내지 215 ℃.

실시예 27: 2-메틸-1-(2,6,8-트리스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(49) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(49a)

(a) 2-메틸-1-(2,6,8-트리스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(49)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올(5 mL) 중에서 2-메틸-1-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(29) (300 mg, 0.93 mmol)과 에틸아민(70% 수용액)을 반응시켰다. 조 생성물을 PE/EtOAc(5:1) 내지 PE/EtOAc(1:2)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-메틸-1-(2,6,8-트리스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(49) (210 mg, 65% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.92-6.80(1H,m)6.45-6.34(1H,m)5.24-5.14(1H,m)4.64-4.55(1H,m)4.55-4.46(1H,m)3.58-3.48(4H,m)3.48-3.33(4H,m)1.32-1.17(9H,m)1.27(6H,s).ESI-MS(m/z):349[M+H]⁺.

(b) 2-메틸-1-(2,6,8-트리스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(49a)

앞서의 절차를 사용하여 디에틸 에테르/EtOH(1/1) 중에서 2-메틸-1-(2,6,8-트리스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올(49) (190 mg, 0.55 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 2-메틸-1-(2,6,8-트리스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(49a) (205 mg, 97% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):3.69-3.55(4H,m)3.55-3.38(4H,m)1.27(6H,s)1.34-1.19(9H,m).ESI-MS(m/z):349[M+H]⁺;MP:192내지 194 ℃.

실시예 28: 2-(2,6,8-트리스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(52) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(52a)

(a) 2-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(50)

THF(50 mL) 중 2,4,6,8-테트라클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘(1) (1.00 g, 3.70 mmol)의 현탁액에, THF(5 mL) 중 2-아미노-에탄올(200 μL, 3.32 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(900 μL, 5.18 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 실온에 도달되게 하였다. 물(50 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 물(50 mL), 이어서 염수 용액(50 mL)으로 세척하고, 고체 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 용리제로서 PE/EtOAc(1:1)를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(50) (860 mg, 88% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.61(1H,s)3.99-3.93(2H,m)3.91-3.83(2H,m)1.99(1H,s).ESI-MS(m/z):294,296,298,300[M+H]⁺.

(b) 2-(2,6-디클로로-8-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(51)

메틸아민(THF 중 2M, 2.04 mL, 2.04 mmol)을 0℃에서 THF(5 mL) 중 2-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(50) (300 mg, 1.02 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 포화 NaHCO₃용액(20 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 물(50 mL)로 세척하고, 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 PE/EtOAc(5:1) 내지 PE/EtOAc(1:1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2,6-디클로로-8-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(51) (180 mg, 61% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(DMSO-d₆,ppm):8.68(1H,q,J=4.2Hz)8.44(1H,s)4.84(1H,t,J=5.5Hz)3.61-3.55(2H,m)3.54-3.48(2H,m)2.93(3H,d,J=4.2Hz).ESI-MS(m/z):289,291,293[M+H]⁺.

(c) 2-(2,6,8-트리스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(52)

화합물(4)에 대해 기재된 절차를 사용하여 125℃에서 n-부탄올 중에서 2-(2,6-디클로로-8-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(51) (171 mg, 0.59 mmol)과 메틸아민(40% 수용액)을 반응시켜 2-(2,6,8-트리스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(52) (112 mg, 68% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.99-6.87(1H,m)6.54-6.41(1H,m)4.73-4.65(1H,m)4.63-4.54(1H,m)3.89-3.84(2H,m)3.72-3.65(2H,m)3.07(3H,d,J=5.1Hz)2.97(3H,d,J=5.1Hz)2.96(3H,d,J=5.1Hz).ESI-MS(m/z):279[M+H]⁺.

(d) 2-(2,6,8-트리스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올 하이드로클로라이드(52a)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 CH₂Cl₂중에서 2-(2,6,8-트리스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(52) (112 mg, 0.40 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 2-(2,6,8-트리스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올 하이드로클로라이드(52a) (110 mg, 87% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(D₂O,ppm):3.83(2H,t,J=5.4Hz)3.66(2H,t,J=5.4Hz)3.03(3H,s)2.95(3H,s)2.90(3H,s).ESI-MS(m/z):279[M+H]⁺;MP:252내지 254 ℃.

실시예 29: 2-[8-(사이클로프로필메틸-아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(54) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(54a)

(a) 2-[2,6-디클로로-8-(사이클로프로필메틸-아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(53)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 THF 중에서 2-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(50) (300 mg, 1.02 mmol)과 사이클로프로필메탄아민을 반응시켜 2-[2,6-디클로로-8-(사이클로프로필메틸-아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(53) (244 mg, 73% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(DMSO-d₆,ppm):8.77(1H,t,J=6.0Hz)8.45(1H,t,J=5.7Hz)4.84(1H,t,J=5.5Hz)3.61-3.55(2H,m)3.55-3.48(2H,m)3.32-3.27(2H,m)1.20-1.09(1H,m)0.48-0.40(2H,m)0.33-0.26(2H,m).ESI-MS(m/z):329,331,333[M+H]⁺.

(b) 2-[8-(사이클로프로필메틸-아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(54)

화합물(4)에 대해 기재된 절차를 사용하여 125℃에서 1,4-디옥산 중에서 2-[2,6-디클로로-8-(사이클로프로필메틸-아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(53) (244 mg, 0.74 mmol)과 메틸아민(40% 수용액)을 반응시켰다. 생성물을 용리제로서 EtOAc 내지 EtOAc/EtOH(9:1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[8-(사이클로프로필메틸-아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(54) (80 mg, 34% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.98-6.87(1H,m)6.62-6.52(1H,m)4.76-4.54(3H,m)3.89-3.84(2H,m)3.73-3.66(2H,m)3.35(2H,dd,J=7.7,5.6Hz)2.97(3H,d,J=5.1Hz)2.96(3H,d,J=5.1Hz)1.18-1.07(1H,m)0.60-0.52(2H,m)0.33-0.27(2H,m).ESI-MS(m/z):319[M+H]⁺.

(c) 2-[8-(사이클로프로필메틸-아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올 하이드로클로라이드(54a)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 CH₂Cl₂중에서 2-[8-(사이클로프로필메틸-아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(54) (80 mg, 0.25 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 2-[8-(사이클로프로필메틸-아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올 하이드로클로라이드(54a) (75 mg, 84% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(D₂O,ppm):3.83(2H,t,J=5.4Hz)3.67(2H,t,J=5.4)3.31(2H,d,J=7.1Hz)2.93(3H,s)2.91(3H,s)1.20-1.06(1H,m)0.62-0.53(2H,m)0.34-0.27(2H,m).ESI-MS(m/z):319[M+H]⁺;MP:206내지 208 ℃.

실시예 30: 2-[8-(2-메톡시-에틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(56) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(56a)

(a) 2-[2,6-디클로로-8-(2-메톡시-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(55)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 THF 중에서 2-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(50) (300 mg, 1.02 mmol)과 2-메톡시-에틸아민을 반응시켜 2-[2,6-디클로로-8-(2-메톡시-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(55) (246 mg, 72% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(DMSO-d₆,ppm):8.54(1H,t,J=5.9Hz)8.47(1H,t,J=5.7Hz)4.84(1H,t,J=5.5Hz)3.64-3.56(4H,m)3.56-3.48(4H,m)3.27(3H,s).ESI-MS(m/z):333,335,337[M+H]⁺.

(b) 2-[8-(2-메톡시-에틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일 아미노]-에탄올(56)

화합물(4)에 대해 기재된 절차를 사용하여 125℃에서 n-부탄올 중에서 2-[2,6-디클로로-8-(2-메톡시-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(55) (240 mg, 0.72 mmol)과 메틸아민(40% 수용액)을 반응시켰다. 조 생성물을 용리제로서 EtOAc 내지 EtOAc/EtOH(9:1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 2-[8-(2-메톡시-에틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(56) (111 mg, 48% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.95-6.87(1H,m)6.79-6.71(1H,m)4.70-4.53(3H,m)3.89-3.84(2H,m)3.74-3.65(4H,m)3.64-3.58(2H,m)3.40(3H,s)2.98-2.93(6H,m).ESI-MS(m/z):323[M+H]⁺.

(c) 2-[8-(2-메톡시-에틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올 하이드로클로라이드(56a)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 CH₂Cl₂중에서 2-[8-(2-메톡시-에틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(56) (111 mg, 0.34 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 2-[8-(2-메톡시-에틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올 하이드로클로라이드(56a) (115 mg, 93% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(D₂O,ppm):3.82(2H,t,J=5.3Hz)3.75-3.60(6H,m)3.41(3H,s)2.93-2.85(6H,m).ESI-MS(m/z):323[M+H]⁺;MP:160내지 162 ℃.

실시예 31: 2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로프-2-이닐아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(58) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(58a)

(a) 2-(2,6-디클로로-8-프로프-2-이닐아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(57)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 THF 중에서 2-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(50) (300 mg, 1.02 mmol)과 프로프-2-인-1-아민을 반응시켜 2-(2,6-디클로로-8-프로프-2-이닐아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(57) (100 mg, 31% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(DMSO-d₆,ppm):9.05(1H,s)8.551H,t,J=5.7Hz)4.84(1H,t,J=5.5Hz)4.18(2H,s)3.62-3.55(2H,m)3.55-3.49(2H,m)3.13(1H,t,J=2.4Hz).ESI-MS(m/z):313,315,317[M+H]⁺.

(b) 2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로프-2-이닐아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(58)

n-부탄올(3 mL) 중 2-(2,6-디클로로-8-프로프-2-이닐아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(57) (100 mg, 0.32 mmol) 및 메틸아민(40% 수용액) (330 μL, 4.25 mmol)의 혼합물을 밀폐된 바이알 내에서 105℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 포화 NaHCO₃용액(20 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 물(30 mL), 이어서 염수 용액(30 mL)으로 세척하고, 고체 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc 내지 EtOAc/EtOH(9:1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로프-2-이닐아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(58) (37 mg, 38% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.91(1H,brs)6.56(1H,brs)4.70(1H,brs)4.61(1H,brs)4.34-4.29(2H,m)3.90-3.84(2H,m)3.72-3.66(2H,m)2.99-2.94(6H,m)2.27-2.24(1H,m).ESI-MS(m/z):303[M+H]⁺.

(c) 2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로프-2-이닐아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올 하이드로클로라이드(58a)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 CH₂Cl₂중에서 2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로프-2-이닐아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(58) (37 mg, 0.12 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로프-2-이닐아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올 하이드로클로라이드(58a) (40 mg, 96% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(D₂O,ppm):4.35-4.27(2H,m)3.90-3.82(2H,m)3.78-3.71(2H,m)2.98(3H,s)2.97(3H,s)2.76-2.72(1H,m).ESI-MS(m/z):303[M+H]⁺;MP:240내지 242 ℃.

실시예 32: 2-[8-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-에탄올(60) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(60a)

(a) 2-[2,6-디클로로-8-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(59)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 THF 중에서 2-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(50) (240 mg, 0.81 mmol)과 2,2-디플루오로-에틸아민을 반응시켜 2-[2,6-디클로로-8-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(59) (190 mg, 69% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.31(1H,s)7.05(1H,t,J=6.3Hz)6.04(1H,tt,J=55.5,4.1Hz)4.01(2H,tdd,J=14.4,6.5,4.1Hz)3.97-3.89(2H,m)3.84-3.76(2H,m)2.30(1H,J=5.1Hz).ESI-MS(m/z):339,341,343[M+H]⁺.

(b) 2-[8-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-에탄올(60)

화합물(4)에 대해 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 2-[2,6-디클로로-8-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일 아미노]-에탄올(59) (240 mg, 0.61 mmol)과 메틸아민(40% 수용액)을 반응시켰다. 생성물을 CH₂Cl₂내지 CH₂Cl₂/MeOH(95:5)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[8-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-에탄올(60) (125 mg, 68% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(DMSO-d₆,ppm):7.32(1H,t,J=6.1Hz)7.05(1H,t,J=5.6Hz)6.28(1H,q,J=4.6Hz)6.24(1H,tt,J=56.5,4.3Hz)6.16(1H,q,J=4.6Hz)4.84(1H,t,J=5.1Hz)3.93-3.73(2H,m)3.63-3.54(2H,m)3.53-3.44(2H,m)2.81(3H,d,J=4.6Hz)2.79(3H,d,J=4.6Hz).ESI-MS(m/z):329[M+H]⁺.

(c) 2-[8-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-에탄올 하이드로클로라이드(60a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르 중에서 2-[8-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-에탄올(60) (125 mg, 0.38 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 2-[8-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-에탄올 하이드로클로라이드(60a) (125 mg, 90% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):6.14(1H,tt,J=56.2,4.0Hz)3.98(2H,td,J=14.9,4.0Hz)3.84-3.69(4H,m)3.03(3H,s)2.98(3H,s).ESI-MS(m/z):329[M+H]⁺;MP:213내지 215 ℃.

실시예 33: 2-[2,6-비스-메틸아미노-8-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(62) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(62a)

(a) 2-[2,6-디클로로-8-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(61)

n-부탄올(2 mL) 중 2-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(50) (295 mg, 1.00 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로-에틸아민(159 μL, 2.00 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO₃용액(10 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수 용액(30 mL)으로 세척하고, 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 생성물을 CH₂Cl₂내지 CH₂Cl₂/MeOH(95:5)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 2-[2,6-디클로로-8-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(61) (300 mg, 84% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.38-7.30(1H,m)7.05(1H,t,J=6.4Hz)4.31(2H,qd,J=8.8,6.8Hz)3.96-3.89(2H,m)3.85-3.77(2H,m)2.26(1H,t,J=5.2Hz).ESI-MS(m/z):357,359,361[M+H]⁺.

(b) 2-[2,6-비스-메틸아미노-8-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(62)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 2-[2,6-디클로로-8-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(61) (290 mg, 0.81 mmol)과 메틸아민(40% 수용액)을 반응시켰다. 생성물을 CH₂Cl₂내지 CH₂Cl₂/MeOH(98:25)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[2,6-비스-메틸아미노-8-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(62) (242 mg, 86% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.99-6.86(1H,m)6.65(1H,t,J=5.8Hz)4.75-4.58(2H,m)4.37(1H,s)4.22(2H,qd,J=9.1,6.8Hz)3.89-3.84(2H,m)3.73-3.67(2H,m)2.97(3H,d,J=5.1Hz)2.96(3H,d,J=5.1Hz).ESI-MS(m/z):347[M+H]⁺.

(c) 2-[2,6-비스-메틸아미노-8-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올 하이드로클로라이드(62a)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르/MeOH(1/2) 중에서 2-[2,6-비스-메틸아미노-8-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올(62) (125 mg, 0.38 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 2-[2,6-비스-메틸아미노-8-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올 하이드로클로라이드(62a) (210 mg, 95% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.38(2H,q,J=9.3Hz)3.85-3.69(4H,m)3.04(3H,s)2.97(3H,s).ESI-MS(m/z):347[M+H]⁺;MP:253내지 254 ℃.

실시예 34: 2-(8-벤질아미노-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-에탄올(64) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(64a)

(a) 2-(8-벤질아미노-2,6-디클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(63)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 디클로로메탄 중에서 2-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(50) (400 mg, 1.36 mmol)과 벤질아민을 사용하여 2-(8-벤질아미노-2,6-디클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(63) (380 mg, 77% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.41-7.27(6H,m)7.15(1H,t,J=5.7Hz)4.77(2H,d,J=5.9Hz)3.95-3.88(2H,m)3.82-3.74(2H,m)2.49(1H,s).ESI-MS(m/z):365,367,369[M+H]⁺.

(b) 2-(8-벤질아미노-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-에탄올(64)

화합물(4)에 대해 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 2-(8-벤질아미노-2,6-디클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-에탄올(63) (370 mg, 1.01 mmol)과 메틸아민(40% 수용액)을 반응시켜 2-(8-벤질아미노-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-에탄올(64) (235 mg, 66% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.42-7.27(5H,m)6.95(1H,t,J=6.1Hz)6.80(1H,t,J=6.1Hz)4.73(2H,d,J=6.1Hz)4.68(1H,q,J=5.1Hz)4.58(1H,q,J=5.1Hz)3.90-3.83(2H,m)3.73-3.65(2H,m)2.97(3H,d,J=5.1Hz)2.92(3H,d,J=5.1Hz).ESI-MS(m/z):355[M+H]⁺.

(c) 2-(8-벤질아미노-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-에탄올 하이드로클로라이드(64a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르/MeOH(5/1) 중에서 2-(8-벤질아미노-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-에탄올(64) (180 mg, 0.51 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 2-(8-벤질아미노-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-에탄올 하이드로클로라이드(64a) (198 mg, 99% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):7.44-7.38(2H,m)7.38-7.23(3H,m)4.77(2H,s)3.83-3.76(2H,m)3.77-3.66(2H,m)2.98(6H,s).ESI-MS(m/z):355[M+H]⁺;MP:181내지 183 ℃.

실시예 35: 3-(8-에틸아미노-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(67) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(67a)

(a) 3-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(65)

-78℃에서 THF(10 mL) 중 2,4,6,8-테트라클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘(1) (600 mg, 2.23 mmol)의 현탁액에, THF(5 mL) 중 3-아미노-프로판-1-올(158 mg, 2.11 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(500 μL, 2.90 mmol)을 (약 20분에 걸쳐) 시린지 펌프를 통해 첨가하였다. 혼합물을 추가 30분 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서 실온에 도달되게 하였다. 물(40 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수 용액(50 mL)으로 세척하고, 고체 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 용리제로서 PE/EtOAc(1:1)를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(65) (630 mg, 97% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.77(1H,s)3.89-3.78(4H,m)2.35(1H,s)2.02-1.91(2H,m).ESI-MS(m/z):308,310,312,314[M+H]⁺.

(b) 3-(2,6-디클로로-8-에틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(66)

에틸아민(2 M in THF, 1.5 mL, 3 mmol)을 0℃에서 n-부탄올(3 mL) 및 클로로포름(3 mL) 중 3-(2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(65) (300 mg, 0.97 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 포화 NaHCO₃용액(20 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 클로로포름(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 고체 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 CH₂Cl₂내지 CH₂Cl₂/MeOH(97:3)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2,6-디클로로-8-에틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(66) (275 mg, 89% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.17(1H,t,J=5.9Hz)6.87(1H,t,J=5.3Hz)3.80-3.72(2H,m)3.72-3.66(2H,m)3.64(2H,qd,J=7.3,5.9Hz)3.00(1H,s)1.93-1.83(2H,m)1.33(3H,t,J-7.3Hz).ESI-MS(m/z):317,319,321[M+H]⁺.

(c) 3-(8-에틸아미노-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(67)

화합물(4)에 대해 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 3-(2,6-디클로로-8-에틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(66) (270 mg, 0.85 mmol)과 메틸아민(40% 수용액)을 반응시켜 3-(8-에틸아미노-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(67) (165 mg, 63% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.74(1H,t,J=6.3Hz))6.46(1H,t,J=5.8Hz)5.2-4.4(1H,brs)4.75-4.64(1H,m)4.63-4.52(1H,m)3.74-3.66(2H,m)3.62-3.55(2H,m)3.54(2H,qd,J=7.2,5.8Hz)2.97(3H,d,J=4.9Hz)2.95(3H,d,J=4.9Hz)1.84-1.74(2H,m)1.29(3H,t,J=7.2Hz).ESI-MS(m/z):307[M+H]⁺.

(b) 3-(8-에틸아미노-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올 하이드로클로라이드(67a)

화합물(14a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르/EtOH(4/1) 중에서 3-(8-에틸아미노-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올(67) (170 mg, 0.55 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 3-(8-에틸아미노-2,6-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올 하이드로클로라이드(67a) (185 mg, 98% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):3.80-3.49(4H,m)3.69(2H,t,J=6.1Hz)3.11-2.87(6H,m)1.98-1.86(2H,m)1.31(3H,t,J=7.2Hz).ESI-MS(m/z):307[M+H]⁺;MP:179내지 181 ℃.

실시예 36: 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-올(71) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(71a)

(a) 2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-올(68)

2,4,6,8-테트라클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘(1) (10.00 g, 37.05 mmol), 물(60 mL) 및 THF(120 mL)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하였다. 물(200 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 수집된 고체를 물(2 x 50 mL)로 세척하고, 60℃에서 48시간 동안 진공 중에서 P₂O₅로 건조시켜 2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-올(68) (8.47 g, 91% 수율)을 수득하였다.

(b) 2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-올(69)

0 ℃에서 THF(120 mL) 중 2,6,8-트리클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-올(68) (8.47 g, 33.68 mmol)의 현탁액에, THF(20 mL) 중 프로필아민(7.20 mL, 101.05 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이 시간 후에 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고, 물(200 mL)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물(3 x 50 mL)로 세척하고, 60℃에서 16시간 동안 진공 중에서 P₂O₅로 건조시켜 2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-올(69) (9.00 g, 97% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃+TFA,ppm):7.79(1H,t,J=6.0Hz)3.79-3.69(2H,m)1.81(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.06 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 274, 276, 278 [M+H]⁺.

(c) 2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-올(70)

2,6-디클로로-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-올(69) (9.00 g, 32.83 mmol)과 메틸아민(40% 수용액) (23.00 mL)을 폐쇄된 바이알 내에서 n-부탄올(50 mL) 중에서 105℃에서 96시간 동안 가열하여 반응시켰다. 냉각 후에, 포화 NaHCO₃용액(100 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 CHCl₃(3x150mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 물(300 mL)로 세척하고, 고체 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 CHCl₃/MeOH(98:2)내지 CHCl₃/MeOH(1:1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-올(70) (6.18 g, 71% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(DMSO-d₆,ppm):7.18(1H,s)6.23(1H,q,J=4.7Hz)6.10(1H,q,J=4.7Hz)3.48-3.26(2H,m,물과 중첩됨) 3.16 (1H, s) 2.83 (3H, d, J=4.7 Hz) 2.75 (3H, d, J=4.7 Hz) 1.66-1.52 (2H, m) (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 264 [M+H]⁺.

(d) 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-올(71)

DMF(5 mL) 중 2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-올(70) (250 mg, 0.95 mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) (548 mg, 1.24 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) (214 μL, 1.43 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DMF(2 mL) 중 피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드(352 mg, 2.85 mmol) 및 DBU(426 μL, 2.85 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수 용액(50 mL)으로 세척하고, 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 PE/EtOAc(99:1) 내지 PE/EtOAc(1:99)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-올(71) (161 mg, 51% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.62-6.53(1H,m)4.65-4.44(3H,m)4.36-3.98(5H,m)3.47-3.39(2H,m)2.95-2.89(6H,m)2.07-1.98(2H,m)1.69(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 333 [M+H]⁺.

(c) 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드(71a)

화합물(14a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 CH₂Cl₂중에서 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-올(71) (144 mg, 0.43 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드(71a) (125 mg,78% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.59-4.52(1H,m)4.39-4.04(4H,m)3.54(2H,t,J=7.4Hz)3.02(3H,s)2.97(3H,s)2.16-2.0(2H,m)1.75(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 333 [M+H]⁺;MP:202내지 204 ℃.

실시예 37: 1-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-메틸]-사이클로부탄올(72) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(72a)

(a) 1-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-메틸]-사이클로부탄올(72)

DMF(5 mL) 중 2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-올(70) (250 mg, 0.95 mmol), BOP 시약(548 mg, 1.24 mmol 및 DBU(214 μL, 1.43 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1-아미노메틸-사이클로부탄올(288 mg, 2.85 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수 용액(50 mL)으로 세척하고, 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 PE/EtOAc(99:1) 내지 PE/EtOAc(1:99)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-메틸]-사이클로부탄올(72) (147 mg, 45% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.03-6.92(1H,m)6.53-6.44(1H,m)6.14-5.95(1H,m)4.67-4.60(1H,m)4.60-4.52(1H,m)3.68(2H,d,J=6.2Hz)3.49-3.41(2H,m)2.97(3H,d,J=5.1Hz)2.93(3H,d,J=5.1Hz)2.18-2.02(4H,m)1.80-1.60(3H,m)1.58-1.41(1H,m)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):347[M+H]⁺.

(b) 1-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-메틸]-사이클로부탄올 하이드로클로라이드(72a)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 CH₂Cl₂중에서 1-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-메틸]-사이클로부탄올(72) (113 mg, 0.33 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 1-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-메틸]-사이클로부탄올 하이드로클로라이드(72a) (95 mg, 76% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):3.85(2H,s)3.61(2H,t,J=7.4Hz)3.04(3H,s)3.03(3H,s)2.22-2.04(4H,m)1.86-1.60(2H,m)1.77(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 347 [M+H]⁺;MP:248내지 250 ℃.

실시예 38: 1-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-프로판-2-올(73) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(73a)

(a) 1-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-프로판-2-올(73)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-올(70) (250 mg, 0.95 mmol)과 1-메틸아미노-프로판-2-올을 반응시켜 1-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-프로판-2-올(73) (170 mg, 54% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.0-6.4(1H,brs)6.79(1H,t,J=5.7Hz)4.70(1H,dd,J=14.5,9.5Hz)4.61(1H,q,J=5.1Hz)4.56(1H,q,J=5.1Hz)4.24-4.10(1H,m)3.50-3.39(2H,m)3.30(1H,dd,J=14.5,2.5Hz)3.30(3H,s)2.97(3H,d,J=5.1Hz)2.95(3H,d,J=5.1Hz)1.76-1.61(2H,m)1.28(3H,d,J=6.3Hz)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):335[M+H]⁺.

(b) 1-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(73a)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르 중에서 1-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-프로판-2-올(73) (165 mg, 0.49 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 1-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(73a) (160 mg, 88% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.36-4.24(1H,m)3.85-3.67(1H,m)3.60(2H,t,J=7.2Hz)3.28-3.11(1H,m)3.18(3H,s)3.03(3H,s)2.98(3H,s)1.83-1.67(2H,m)1.31(3H,d,J=6.3Hz)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):335[M+H]⁺.

실시예 39: 3-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-메틸]-펜탄-3-올(74) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(74a)

(a) 3-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-메틸]-펜탄-3-올(74)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-올(70) (300 mg, 1.14 mmol)과 3-아미노메틸-펜탄-3-올을 반응시켜 3-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-메틸]-펜탄-3-올(74) (134 mg, 32% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.81(1H,t,J=6.3Hz)6.50(1H,t,J=5.7Hz)5.09-4.73(1H,brs)4.69-4.53(2H,m)3.53(2H,d,J=6.3Hz)3.49-3.42(2H,m)2.96(3H,d,J=5.1Hz)2.94(3H,d,J=5.1Hz)1.69(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.58-1.51 (4H, m) 1.0 (3H, t, J=7.4 Hz) 0.92 (6H, t, J=7.6 Hz). ESI-MS (m/z): 363 [M+H]⁺.

(b) 3-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-메틸]-펜탄-3-올 하이드로클로라이드(74a)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르 중에서 3-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-메틸]-펜탄-3-올(74) (134 mg, 0.37 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 3-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-메틸]-펜탄-3-올 하이드로클로라이드(74a) (137 mg, 93% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):3.69(2H,s)3.59(2H,t,J=7.3Hz)3.02(3H,s)3.02(3H,s)1.76(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.61-1.53 (4H, m) 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz) 0.94 (6H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 363 [M+H]⁺;MP:219내지 221 ℃.

비교예 40: 3-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-1,2-디올(75) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(75a)

(a) 3-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-1,2-디올(75)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-올(70) (263 mg, 1.00 mmol)과 3-아미노-프로판-1,2-디올을 반응시켰다. 조 생성물을 용리제로서 CH₂Cl₂내지 CH₂Cl₂/EtOAc(4:1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 3-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-1,2-디올(75) (175 mg, 52% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.86(1H,brs)6.52(1H,brs)4.66(1H,brs)4.63-4.53(1H,m)3.98-3.81(3H,m)3.72-3.65(2H,m)3.61(1H,dd,J=11.7,4.0Hz)3.56(1H,dd,J=11.7,4.5Hz)3.51-3.42(2H,m)2.97(3H,d,J=5.1Hz)2.95(3H,J=5.1Hz)1.69(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 337 [M+H]⁺.

(b) 3-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드(75a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르/MeOH(6/1) 중에서 3-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-1,2-디올(75) (165 mg, 0.49 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 3-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드(75a) (135 mg, 74% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):3.97-3.89(1H,m)3.83(1H,dd,J=13.8,4.1Hz)3.59(2H,d,J=5.4Hz)3.63-3.51(3H,m)3.00(6H,s)1.74(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.01 (3H, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 337 [M+H]⁺;MP:166내지 167 ℃.

실시예 41: 1-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-2-메틸-프로판-2-올(76) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(76a)

(a) 1-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-2-메틸-프로판-2-올(76)

앞서 기재된 절차를 사용하여 2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-올(70) (300 mg, 1.14 mmol)과 2-메틸-1-메틸아미노-프로판-2-올을 반응시켜 1-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-2-메틸-프로판-2-올(76) (235 mg, 59% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.79(1H,t,J=5.0Hz)4.62-4.49(2H,m)4.06(2H,s)3.49-3.39(2H,m)3.41(3H,s)2.98-2.92(6H,m)1.68(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.30 (6H, s) 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 349 [M+H]⁺.

(b) 1-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-2-메틸 -프로판-2-올 하이드로클로라이드(76a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르 중에서 1-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-2-메틸-프로판-2-올(76) (233 mg, 0.67 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 1-[(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(76a) (160 mg, 62% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):3.71-3.63(2H,brs)3.60(2H,t,J=7.4Hz)3.29-3.22(3H,brs)3.02(3H,s)2.97(3H,s)1.74(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.41 (6H, s) 1.0 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 349 [M+H]⁺;MP:161내지 163 ℃.

실시예 42: (1R,2S)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올(77) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(77a)

(a) (1R,2S)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올(77)

화합물(71)에 대해 기재된 절차를 사용하여 2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-올(70) (250 mg, 0.95 mmol)과 (1R,2S)-1-아미노-인단-2-올을 반응시켰다. 조 생성물을 용리제로서 CH₂Cl₂/MeOH(98:2)내지 CH₂Cl₂/MeOH(96:4)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R,2S)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올(77) (180 mg, 48% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.38-7.33(1H,m)7.33-7.27(2H,m)7.25-7.19(1H,m)7.04(1H,brs)6.61(1H,brs)5.60(1H,dd,J=7.4,5.1Hz)4.87-4.54(2H,m)4.80(1H,td,J=5.1,2.8Hz)3.53-3.43(2H,m)3.23(1H,dd,J=16.4,5.3Hz)3.09(1H,dd,J=16.4,2.8Hz)2.97(3H,d,J=5.1Hz)2.92(3H,d,J=5.1Hz)1.78-1.63(2H,m)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):395[M+H]⁺.

(b) (1R,2S)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올 하이드로클로라이드(77a)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르/MeOH(6/1) 중에서 (1R,2S)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올(77) (145 mg, 0.37 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 (1R,2S)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올 하이드로클로라이드(77a) (155 mg, 98% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):7.37-7.17(4H,m)5.83(1H,d,J=5.1Hz)4.76(1H,td,J=5.1,1.8Hz)3.61(2H,t,J=7.2Hz)3.24(1H,dd,J=16.6,5.1Hz)3.06-2.91(1H,m)3.01(3H,s)2.99(3H,s)1.84-1.68(2H,m)1.03(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):395[M+H]⁺;MP:281내지 283 ℃.

본 명세서에 기재된 절차, 및 당업자가 용이하게 이용가능하고 당업자에게 알려진 변형을 사용하여, 하기 피리미도[5,4-d]-피리미디닐-아미노 사이클로알칸올을 제조하였다.

실시예 43: (1S,2S)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올(78) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(78a)

(a) (1S,2S)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올(78)

화합물(71)에 대해 기재된 절차를 사용하여 2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-올(70) (250 mg, 0.95 mmol)과 (1S,2S)-1-아미노-인단-2-올을 반응시켰다. 조 생성물을 용리제로서 CHCl₃내지 CHCl₃/MeOH(99:1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S,2S)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올(78) (140 mg, 37% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm)7.42-7.35(1H,m)7.35-7.27(3H,m)7.12(1H,s)6.55(1H,s)6.27(1H,brs)5.30(1H,t,J=5.9Hz)4.66(2H,s)4.58-4.47(1H,m)3.53-3.44(2H,m)3.37(1H,dd,J=15.6,7.9Hz)3.05-2.92(1H,m)2.98(3H,d,J=5.1Hz)2.95(3H,d,J=5.1Hz)1.78-1.63(2H,m)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):395[M+H]⁺.

(b) (1S,2S)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올 하이드로클로라이드(78a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르/MeOH(6/1) 중에서 (1S,2S)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올(78) (140 mg, 0.35 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 (1S,2S)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올 하이드로클로라이드(78a) (120 mg, 80% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):7.32-7.25(3H,m)7.25-7.19(1H,m)5.67(1H,d,J=5.5Hz)4.63-4.54(1H,m)3.62(2H,t,J=7.1Hz)3.36(1H,dd,J=15.9,7.0Hz)3.01(3H,s)3.00(3H,s)2.91(1H,dd,J=15.9,6.3Hz)1.85-1.69(2H,m)1.03(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):395[M+H]⁺;MP:290내지 292 ℃.

실시예 44: (1S,2R)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올(79) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(79a)

(a) (1S,2R)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올(79)

전술된 절차를 사용하여 2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-올(70) (300 mg, 1.14 mmol)과 (1S,2R)-1-아미노-인단-2-올을 반응시켰다. 조 생성물을 용리제로서 CH₂Cl₂내지 CH₂Cl₂/EtOAc(4:1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S,2R)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올(79) (380 mg, 84% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.36-7.32(1H,m)7.32-7.20(3H,m)7.01(1H,d,J=7.1Hz)6.58-6.51(1H,m)5.59(1H,dd,J=7.3,5.3Hz)4.80(1H,td,J=5.2,2.6Hz)4.75-4.56(2H,m)3.54-3.40(2H,m)3.22(1H,dd,J=16.4,5.3Hz)3.06(1H,dd,J=16.4,2.5Hz)2.96(3H,d,J=5.0Hz)2.91(3H,d,J=5.0Hz)1.70(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 395 [M+H]⁺.

(b) (1S,2R)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올 하이드로클로라이드(79a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르/MeOH(1/1) 중에서 (1S,2R)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올(79) (310 mg, 0.35 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 (1S,2R)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올 하이드로클로라이드(79a) (300 mg, 88% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):7.40-7.15(4H,m)5.87-5.75(1H,m)4.78-4.70(1H,m)3.68-3.50(2H,m)3.33-3.16(1H,m)3.10-2.85(7H,m)1.76(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.03 (3H, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 395 [M+H]⁺;MP:286℃(dec.).

실시예 45: (1R,2R)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올(80) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(80a)

(a) (1R,2R)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올(80)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-올(70) (250 mg, 0.95 mmol)과 (1R,2R)-1-아미노-인단-2-올을 반응시켰다. 조 생성물을 CH₂Cl₂/EtOH(99:1)내지 CH₂Cl₂/EtOH(9:1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R,2R)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올(80) (144 mg, 38% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.42-7.35(1H,m)7.35-7.26(3H,m)7.08(1H,d,J=4.6Hz)6.57-6.45(1H,m)6.28(1H,s)5.33-5.24(1H,m)4.71-4.58(2H,m)4.58-4.47(1H,m)3.53-3.43(2H,m)3.37(1H,dd,J=15.7,7.9Hz)3.05-2.95(1H,m)2.98(3H,d,J=5.1Hz)2.95(3H,d,J=5.1)1.78-1.61(2H,m)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):395[M+H]⁺.

(b) (1R,2R)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올 하이드로클로라이드(80a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르 중에서 (1R,2R)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올(80) (130 mg, 0.33 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 (1R,2R)-1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-2-올 하이드로클로라이드(80a) (120 mg, 84% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):7.32-7.24(3H,m)7.24-7.16(1H,m)5.65(1H,d,J=5.5Hz)4.62-4.50(1H,m)3.61(2H,t,J=7.0Hz)3.35(1H,dd,J=16.0,7.0Hz)2.99(3H,s)2.98(3H,s)2.90(1H,dd,J=16.0,6.4Hz)1.84-1.68(2H,m)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):395[M+H]⁺.

실시예 46: rac-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-1-올(81) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(81a)

(a) 2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-1-올(81)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-올(70) (220 mg, 0.84 mmol)과 2-아미노-인단-1-올을 반응시켰다. 조 생성물을 CH₂Cl₂/EtOH(99:1)내지 CH₂Cl₂/EtOH(9:1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-1-올(81) (200 mg, 61% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.48-7.39(1H,m)7.34-7.20(3H,m)7.00-6.90(1H,m)6.85(1H,brs)6.53(1H,t,J=5.5Hz)5.19(1H,d,J=6.7Hz)4.72-4.55(2H,m)4.49-4.35(1H,m)3.56-3.40(3H,m)3.06(1H,dd,J=15.5,10.2Hz)2.98(3H,d,J=5.1Hz)2.97(3H,d,J=5.1Hz)1.78-1.63(2H,m)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):395[M+H]⁺.

(b) 2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-1-올 하이드로클로라이드(81a)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르 중에서 2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-1-올(81) (200 mg, 0.51 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-4-일아미노)-인단-1-올 하이드로클로라이드(81a) (200 mg, 91% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):7.44-7.37(1H,m)7.33-7.22(3H,m)5.26(1H,d,J=5.8Hz)4.80-4.68(1H,m)3.60(2H,t,J=7.2Hz)3.54(1H,dd,J=15.8,7.9Hz)3.02(3H,s)2.98(3H,s)2.92(1H,dd,J=15.8,7.2Hz)1.83-1.67(2H,m)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):395[M+H]⁺;MP:181내지 183 ℃.

실시예 47: (1R,2S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥산올(82) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(82a)

(a) (1R,2S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥산올(82)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-올(70) (250 mg, 0.95 mmol)과 (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 반응시켜 (1R,2S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥산올(82) (190 mg, 56% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.76(1H,d,J=6.7Hz)6.50(1H,t,J=5.2Hz)4.76-4.63(1H,m)4.58(1H,q,J=5.2Hz)4.25-4.16(1H,m)4.05-3.99(1H,m)3.50-3.41(2H,m)2.97(3H,d,J=5.2Hz)2.94(3H,d,J=5.2Hz)1.95-1.35(10H,m)0.99(3H,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):361[M+H]⁺.

(b) (1R,2S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(82a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르 중에서 (1R,2S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥산올(82) (190 mg, 0.53 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 (1R,2S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(82a) (165 mg, 79% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.28-4.21(1H,m)4.13-4.08(1H,m)3.58(2H,t,J=7.4Hz)3.01(3H,s)2.99(3H,s)1.93-1.58(8H,m)1.53-1.37(2H,m)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):361[M+H]⁺;MP:249내지 251 ℃.

실시예 48: (1S,2S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-(83) 및 상응하는 사이클로헥산올 하이드로클로라이드 염(83a)

(a) (1S,2S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥산올(83)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-올(70) (300 mg, 1.14 mmol)과 (1S,2S)-2-아미노사이클로헥산올을 반응시켰다. 조 생성물을 용리제로서 CH₂Cl₂내지 CH₂Cl₂/EtOAc(4:1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S,2S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥산올(83) (269 mg, 65% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.6-6.3(2H,brs)5.42(1H,s)4.7-4.4(2H,brs)3.84-3.66(1H,m)3.58-3.38(3H,m)3.06-2.85(6H,m)2.18-2.02(2H,m)1.84-1.62(2H,m)1.69(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.51-1.17 (4H, m) 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]⁺.

(b) (1S,2S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(83a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르 중에서 (1S,2S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥산올(83) (230 mg, 0.64 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 (1S,2S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(83a) (215 mg, 85% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.15-4.00(1H,m)3.69-3.51(1H,m)3.59(2H,t,J=7.4Hz)3.02(3H,s)2.99(3H,s)2.20-2.03(2H,m)1.86-1.68(2H,m)1.75(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.49-1.29 (4H, m) 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]⁺;MP:236내지 238 ℃.

실시예 49: (1S,2R)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥산올(84) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(84a)

(a) (1S,2R)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥산올(84)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-올(70) (250 mg, 0.95 mmol)과 (1S,2R)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 반응시켜 (1S,2R)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥산올(84) (190 mg, 63% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.75(1H,d,J=7.0Hz)6.50(1H,t,J=5.2Hz)4.72-4.62(1H,m)4.58(1H,q,J=5.2Hz)4.25(1H,m)4.06-3.98(1H,m)3.50-3.41(2H,m)2.96(3H,d,J=5.2Hz)2.94(3H,d,J=5.2)1.94-1.58(8H,m)1.57-1.36(2H,m)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):361[M+H]⁺.

(b) (1S,2R)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(84a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르 중에서 (1S,2R)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥산올(84) (215 mg, 0.60 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 (1S,2R)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(84a) (180 mg, 76% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.30-4.19(1H,m)4.13-4.06(1H,m)3.58(2H,t,J=7.4Hz)3.0(3H,s)2.99(3H,s)1.95-1.55(8H,m)1.54-1.34(2H,m)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):361[M+H]⁺;MP:242내지 244 ℃.

실시예 50: (1R,2R)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥산올(85) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(85a)

(a) (1R,2R)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥산올(85)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-올(70) (300 mg, 1.14 mmol)과 (1R,2R)-2-아미노사이클로헥산올을 반응시켰다. 조 생성물을 용리제로서 CH₂Cl₂내지 CH₂Cl₂/EtOAc(4:1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R,2R)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥산올(85) (205 mg, 55% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.59-6.40(2H,m)4.70-4.53(2H,m)3.82-3.71(1H,m)3.57-3.41(3H,m)2.98-2.91(6H,m)2.16-2.05(2H,m)1.82-1.72(2H,m)1.69(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.51-1.24 (4H, m) 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]⁺.

(b) (1R,2R)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(85a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르 중에서 (1R,2R)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일 아미노)-사이클로헥산올(85) (195 mg, 0.54 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 (1R,2R)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(85a) (200 mg, 93% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.12-4.01(1H,m)3.67-3.54(1H,m)3.58(2H,t,J=7.4Hz)3.02(3H,s)2.99(3H,s)2.19-2.06(2H,m)1.84-1.70(2H,m)1.74(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.46-1.32 (4H, m) 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]⁺;MP:212내지 213 ℃.

실시예 51: (1S,2S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로펜탄올(86) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(86a)

(a) (1S,2S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로펜탄올(86)

앞서의 절차를 사용하여 2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-올(70) (300 mg, 1.14 mmol)과 (1S,2S)-2-아미노사이클로펜탄올 하이드로클로라이드를 반응시켰다. 조 생성물을 용리제로서 CH₂Cl₂내지 CH₂Cl₂/EtOAc(4:1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S,2S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로펜탄올(86) (275 mg, 73% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.68-6.59(1H,m)6.57-6.44(1H,m)6.2-6.0(1H,brs)4.75-4.47(2H,m)4.13-3.91(2H,m)3.53-3.40(2H,m)2.97(3H,d,J=5.2Hz)2.95(3H,d,J=5.2Hz)2.36-2.22(1H,m)2.20-2.04(1H,m)1.94-1.51(4H,m)1.69(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 347 [M+H]⁺.

(b) (1S,2S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로펜탄올 하이드로클로라이드(86a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르/MeOH(15/1) 중에서 (1S,2S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로펜탄올(86) (235 mg, 0.68 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 (1S,2S)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로펜탄올 하이드로클로라이드(86a) (230 mg, 88% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.38-4.26(1H,m)4.24-4.13(1H,m)3.60(2H,t,J=7.4Hz)3.03(3H,s)3.01(3H,s)2.37-2.22(1H,m)2.11-1.97(1H,m)1.92-1.58(4H,m)1.75(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 347 [M+H]⁺;MP:257내지 259 ℃.

실시예 52: (1R,2R)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로펜탄올(87) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(87a)

(a) (1R,2R)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로펜탄올(87)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-올(70) (300 mg, 1.14 mmol)과 (1R,2R)-2-아미노사이클로펜탄올 하이드로클로라이드를 반응시켰다. 조 생성물을 용리제로서 CH₂Cl₂내지 CH₂Cl₂/EtOAc(4:1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R,2R)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로펜탄올(87) (210 mg, 55% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.68-6.57(1H,m)6.55-6.43(1H,m)6.2-6.1(1H,brs)4.67-4.49(2H,m)4.12-3.91(2H,m)3.51-3.42(2H,m)2.96(3H,d,J=5.1Hz)2.95(3H,d,J=5.0Hz)2.36-2.22(1H,m)2.20-2.04(1H,m)1.94-1.51(4H,m)1.69(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 347 [M+H]⁺.

(b) (1R,2R)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로펜탄올 하이드로클로라이드(87a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르/MeOH(15/1) 중에서 (1R,2R)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로펜탄올(87) (235 mg, 0.68 mmol)과 2M HCl/디에틸 에테르를 반응시켜 (1R,2R)-2-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로펜탄올 하이드로클로라이드(87a) (160 mg, 80% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.38-4.26(1H,m)4.24-4.13(1H,m)3.60(2H,t,J=7.4Hz)3.03(3H,s)3.00(3H,s)2.38-2.22(1H,m)2.11-1.97(1H,m)1.92-1.56(4H,m)1.75(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 347 [M+H]⁺;MP:255내지 257 ℃.

실시예 53: 2-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-에탄올(90) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(90a)

(a) 2,6-디클로로-N,N'-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(88)

2M 메틸아민/THF(42 mL, 84.00 mmol)를 0℃에서 THF(300 mL) 중 2,4,6,8-테트라클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘(1) (5.00 g, 18.52 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 물(50 mL) 중에 현탁시키고, 침전물을 여과하고, 물(2 x 30 mL)로 세척하고, 고체 무수 P₂O₅로 건조시켜 2,6-디클로로-N,N'-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(88) (4.61 g, 96% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.90(2H,brs)3.16(6H,d,J=5.0Hz).ESI-MS(m/z):259,261,263[M+H]⁺.

(b) 2-(6-클로로-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-에탄올(89)

1,4-디옥산(5 mL) 중 2,6-디클로로-N,N'-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(88) (600 mg, 2.32 mmol) 및 2-아미노-에탄올(700 μL, 11.60 mmol)의 혼합물을 폐쇄된 바이알 내에서 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 포화 NaHCO₃용액(20 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/1)로부터 결정화하여 2-(6-클로로-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-에탄올(89) (500 mg, 76% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.68-6.54(2H,m)5.36(1H,t,J=5.7Hz)3.87-3.82(2H,m)3.62(2H,dt,J=5.7,4.6Hz)3.46(1H,brs)3.13(3H,d,J=5.2Hz)3.04(3H,d,J=5.2Hz).ESI-MS(m/z):284,286[M+H]⁺.

(c) 2-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-에탄올(90)

n-부탄올(4.0 mL) 중 2-(6-클로로-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-에탄올(89) (250 mg, 0.81 mmol) 및 사이클로프로필메탄아민(176 μL, 3.53 mmol)의 혼합물을 폐쇄된 바이알 내에서 125℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 NaHCO₃용액(20 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 30mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수 용액(50 mL)으로 세척하고, 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 PE/i-PrOH(2/1) 내지 PE/i-PrOH(1/1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-에탄올(90) (159 mg, 57% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl3,ppm):6.62-6.54(1H,m)6.27-6.19(1H,m)5.10(1H,t,J=6.0Hz)4.84(1H,t,J=5.0Hz)4.56(1H,s)3.85-3.81(2H,m)3.60-3.55(2H,m)3.24(2H,dd,J=7.0,5.2Hz)3.06(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz)1.14-1.03(1H,m)0.55-0.49(2H,m)0.26-0.22(2H,m).ESI-MS(m/z):319[M+H]⁺.

(d) 2-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-에탄올 하이드로클로라이드(90a)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 디클로로메탄 중에서 2-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-에탄올(90) (159 mg, 0.50 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 2-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-에탄올 하이드로클로라이드(90a) (177 mg, 87% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(D₂O,ppm):3.78(2H,t,J=5.5Hz)3.55(2H,t,J=5.5Hz)3.26(2H,d,J=7.0Hz)3.05(3H,s)3.01(3H,s)1.19-1.08(1H,m)0.62-0.53(2H,m)0.34-0.26(2H,m).ESI-MS(m/z):319[M+H]⁺;MP:214내지 216 ℃.

실시예 54: 2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-에탄올(91) 및 상응하는 하이드로클로라이드(91a)

(a) 2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-에탄올(91)

화합물(90)에 대해 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 2-(6-클로로-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-에탄올(89) (250 mg, 0.81 mmol)과 프로필아민을 반응시켜 2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-에탄올(91) (129 mg, 48% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.64-6.54(1H,m)6.26-6.18(1H,m)5.09(1H,t,J=6.0Hz)4.75-4.65(1H,m)4.64-4.48(1H,brs)3.85-3.81(2H,m)3.60-3.55(2H,m)3.38-3.32(2H,m)3.06(3H,d,J=6.5Hz)3.05(3H,d,J=6.5Hz)1.63(2H,육중선, J=7.4 Hz) 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 307 [M+H]⁺.

(b) 2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-에탄올 하이드로클로라이드(91a)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 디클로로메탄 중에서 2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-에탄올(91) (125 mg, 0.41 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-에탄올 하이드로클로라이드(91a) (128 mg, 92% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(D₂O,ppm):3.78(2H,t,J=5.5Hz)3.55(2H,t,J=5.5Hz)3.35(2H,t,J=7.0Hz)3.05(3H,s)3.01(3H,s)1.64(2H,육중선, J=7.3 Hz) 0.96 (3H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z): 307 [M+H]⁺;MP:224내지 226 ℃.

실시예 55: 2-(6-디메틸아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-에탄올(92) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(92a)

(a) 2-(6-디메틸아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-에탄올(92)

n-부탄올(3.0 mL) 중 2-(6-클로로-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-에탄올(89) (300 mg, 1.06 mmol) 및 디메틸아민(40% 수용액) (1.00 mL)의 혼합물을 밀폐된 바이알 내에서 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 물(2 x 10 mL)로 세척하고, 고체 무수 P₂O₅로 건조시켜, 2-(6-디메틸아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-에탄올(92) (200 mg, 65% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃-d6,ppm):6.68-6.51(1H,m)6.22-6.04(1H,m)5.06(1H,t,J=6.1Hz)4.75(1H,s)3.88-3.78(2H,m)3.62-3.51(2H,m)3.16(6H,s)3.08(3H,d,J=5.1Hz)3.07(3H,d,J=5.1Hz).ESI-MS(m/z):293[M+H]⁺.

(b) 2-(6-디메틸아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-에탄올 하이드로클로라이드(92a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르/MeOH(4/1) 중에서 2-(6-디메틸아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일 아미노)-에탄올(92) (140 mg, 0.48 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 2-(6-디메틸아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-에탄올 하이드로클로라이드(92a) (145 mg, 92% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):3.81-3.70(2H,m)3.68-3.55(2H,m)3.19(6H,s)3.15(3H,s)3.07(3H,s).ESI-MS(m/z):293[M+H]⁺;MP:264내지 266 ℃.

실시예 56: 1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(94) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(94a)

(a) 6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸-N²-프로필피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(93)

n-부탄올(40 mL) 중 2,6-디클로로-N,N'-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(88) (4.00 g, 15.44 mmol) 및 프로필아민(5.1 mL, 61.75 mmol)의 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 포화 NaHCO₃용액(200 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 물(200 mL), 이어서 염수 용액(200 mL)으로 세척하고, 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하여 6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸-N²-프로필피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(93) (4.32 g, 99% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.72(1H,brs)6.49(1H,brs)4.97(1H,t,J=5.4Hz)3.42-3.35(2H,m)3.14(3H,d,J=5.2Hz)3.04(3H,d,J=5.1Hz)1.69-1.59(2H,m)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):282,284[M+H]⁺.

(b) 1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(94)

n-부탄올(4.0 mL) 중 6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸-N²-프로필피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(93) (253 mg, 0.90 mmol) 및 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올(340 μL, 3.60 mmol)의 혼합물을 밀폐된 바이알 내에서 125℃에서 48시간 동안 가열하였다. 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올의 두 번째 분량(340 μL, 3.60 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 NaHCO₃용액(20 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 30mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 PE/EtOAc(1/1) 내지 PE/EtOAc(1/99)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(94) (263 mg, 87% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.65-6.53(1H,m)6.19-6.11(1H,m)5.33(1H,brs)5.09(1H,t,J=5.1Hz)4.69(1H,t,J=5.1Hz)3.43-3.31(2H,m)3.39(2H,d,J=6.4Hz)3.06(3H,d,J=5.1Hz)3.04(3H,d,J=5.1Hz)1.62(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.27-1.24 (6H, m) 0.98 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]⁺.

(c) 1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(94a)

앞서의 절차를 사용하여 디클로로메탄 중에서 1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(94) (207 mg, 0.62 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필 아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(94a) (200 mg, 87% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):3.52(2H,s)3.46(2H,t,J=7.1Hz)3.15(3H,s)3.13(3H,s)1.69(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.27 (6H, s) 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]⁺;MP:191내지 193 ℃.

실시예 57: 1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(95) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(95a)

(a) 1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(95)

화합물(94)에 대해 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸-N²-프로필피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(93) (200 mg, 0.71 mmol)과 1-아미노-프로판-2-올을 반응시켜 1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(95) (110 mg, 48% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.57(1H,s)6.18(1H,s)5.10-4.90(2H,m)4.75-4.61(1H,m)4.08-3.99(1H,m)3.50(1H,ddd,J=14.4,6.3,2.3Hz)3.41-3.30(3H,m)3.07(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz)1.68-1.56(2H,m)1.22(3H,d,J=6.3Hz)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):321[M+H]⁺.

(b) 1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(95a)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 디클로로메탄 중에서 1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(95) (105 mg, 0.33 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(95a) (110 mg, 94% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.03-3.93(1H,m)3.53(1H,dd,J=13.7,4.6Hz)3.48-3.37(3H,m)3.13(3H,s)3.11(3H,s)1.74-1.63(2H,m)1.23(3H,d,J=6.3Hz)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):321[M+H]⁺;MP:217내지 219 ℃.

실시예 58: 1-[(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-2-메틸-프로판-2-올(96) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(96a).

(a) 1-[(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-2-메틸-프로판-2-올(96)

n-부탄올(4.0 mL) 중 6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸-N²-프로필피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(93) (285 mg, 1.01 mmol) 및 2-메틸-1-메틸아미노-프로판-2-올(238 μL, 2.02 mmol)의 혼합물을 밀폐된 바이알 내에서 125℃에서 120시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 NaHCO₃용액(20 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 20mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수 용액(50 mL)으로 세척하고, 이어서 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 PE/EtOAc(9/1) 내지 PE/EtOAc(1/99)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-2-메틸-프로판-2-올(96) (250 mg, 71% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.8-6.5(1H,brs)6.55(1H,s)6.27(1H,s)4.70-4.63(1H,m)3.56(2H,s)3.38-3.31(2H,m)3.22(3H,s)3.07(3H,d,J=5.2Hz)3.07(3H,d,J=5.2Hz)1.63(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.27 (6H, s) 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 349 [M+H]⁺.

(b) 1-[(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(96a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르 중에서 1-[(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-2-메틸-프로판-2-올(96) (182 mg, 0.52 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 1-[(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(96a) (191 mg, 95% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR:(CD₃OD,ppm)3.74(2H,s)3.46(2H,t,J=7.4Hz)3.30(3H,s)3.15(3H,s)3.09(3H,s)1.70(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.25 (6H, s) 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 349 [M+H]⁺;MP:213내지 215 ℃.

실시예 59: 1-[(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-프로판-2-올(97) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(97a)

(a) 1-[(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-프로판-2-올(97)

화합물(94)에 대해 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸-N²-프로필피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(93) (280 mg, 0.99 mmol)과 1-메틸아미노-프로판-2-올을 반응시켜 1-[(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-프로판-2-올(97) (215 mg, 64% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.54(1H,brs)6.29(1H,brs)5.65(1H,brs)4.66(1H,s)4.18-4.07(1H,m)3.74(1H,dd,J=14.7,7.4Hz)3.47(1H,d,J=14.7Hz)3.41-3.30(2H,m)3.21(3H,s)3.11-3.01(6H,m)1.63(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.23 (3H, d, J=6.1 Hz) 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 349 [M+H]⁺.ESI-MS(m/z):335[M+H]⁺.

(b) 1-[(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(97a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르 중에서 1-[(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-프로판-2-올(97) (175 mg, 0.52 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 1-[(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(97a) (159 mg, 82% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.17-4.07(1H,m)3.64(2H,s)3.46(2H,t,J=7.4Hz)3.25(3H,s)3.16(3H,s)3.07(3H,s)1.70(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.20 (3H, d, J=6.1 Hz) 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]⁺;MP:236내지 237 ℃. C₁₅H₂₇ClN₈O에 대한 분석 계산치: C, 48.58; H, 7.34; N, 30.21. 실측치: C, 48.47; H, 7.33; N, 30.22.

실시예 60: 1-[6-((R)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(99) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(99a)

(a) (R)-N²-sec-부틸-6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(98)

n-부탄올(5 mL) 중 2,6-디클로로-N,N'-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(88) (350 mg, 1.35 mmol), (R)-(-)-sec-부틸아민(216 μL, 2.16 mmol) 및 N-디이소프로필 에틸아민(234 μL, 1.35 mmol)의 혼합물을 80℃에서 72시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 포화 NaHCO₃용액(20 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 물(30 mL), 이어서 염수 용액(30 mL)으로 세척하고, 고체 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 PE/EtOAc(9/1) 내지 PE/EtOAc(2/1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-N²-sec-부틸-6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸 피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(98) (330 mg, 83% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm)6.77-6.63(1H,m)6.54-6.41(1H,m)4.79(1H,d,J=8.2Hz)4.09-3.94(1H,m)3.14(3H,d,J=5.1Hz)3.04(3H,d,J=5.1Hz)1.63-1.49(2H,m)1.21(3H,d,J=6.6Hz)0.96(3H,t,J=7.5Hz).ESI-MS(m/z):296,298[M+H]⁺.

(b) 1-[6-((R)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(99)

화합물(94)에 대해 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 (R)-N²-sec-부틸-6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(98) (330 mg, 1.12 mmol)과 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올을 반응시켜 1-[6-((R)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸 아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(99) (160 mg, 41% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.62-6.49(1H,m)6.20-6.06(1H,m)5.6-5.2(1H,brs)5.07(1H,t,J=6.3Hz)4.52(1H,d,J=8.3Hz)4.04-3.89(1H,m)3.39(2H,d,J=6.3Hz)3.06(3H,d,J=5.2Hz)3.04(3H,d,J=5.2Hz)1.66-1.43(2H,m)1.26(6H,s)1.19(3H,d,J=6.5Hz)0.96(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):349[M+H]⁺.

(c) 1-[6-((R)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(99a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르 중에서 1-[6-((R)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(99) (140 mg, 0.40 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 1-[6-((R)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(99a) (145 mg, 94% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.19-4.06(1H,m)3.51(2H,s)3.13(3H,s)3.12(3H,s)1.70-1.55(2H,m)1.26(6H,s)1.25(3H,d,J=6.4Hz)0.98(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):349[M+H]⁺:MP:174내지 176 ℃.

실시예 61: (R)-1-[6-((R)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(100) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(100a)

(a) (R)-1-[6-((R)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(100)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 (R)-N²-sec-부틸-6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(98) (168 mg, 0.57 mmol)과 (R)-1-아미노-프로판-2-올을 반응시켜 (R)-1-[6-((R)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(100) (109 mg, 67% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.61-6.51(1H,m)6.24-6.14(1H,m)5.07(1H,t,J=5.8Hz)4.54(1H,d,J=8.3Hz)4.09-3.90(2H,m)3.49(1H,ddd,J=14.4,6.3,2.5Hz)3.35(1H,ddd,J=14.4,6.9,6.2Hz)3.06(3H,d,J=5.1Hz)3.04(3H,d,J=5.1Hz)1.69-1.46(2H,m)1.22(3H,d,J=6.3Hz)1.19(3H,d,J=6.5Hz)0.95(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):335[M+H]⁺.

(b) (R)-1-[6-((R)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(100a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르 중에서 (R)-1-[6-((R)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(100) (109 mg, 0.33 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (R)-1-[6-((R)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(100a) (95 mg, 78% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.17-4.06(1H,m)4.02-3.93(1H,m)3.51(1H,dd,J=13.7,4.5Hz)3.40(1H,dd,J=13.7,6.9Hz)3.12(3H,s)3.10(3H,s)1.62(2H,pentet,J=7.4Hz)1.25(3H,d,J=6.6Hz)1.22(3H,d,J=6.3Hz)0.98(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):335[M+H]⁺;MP:186내지 188 ℃.

실시예 62: (S)-1-[6-((R)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(101) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(101a)

(a) (S)-1-[6-((R)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(101)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 (S)-N²-sec-부틸-6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(98) (168 mg, 0.57 mmol)과 (S)-1-아미노-프로판-2-올을 반응시켜 (S)-1-[6-((R)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(101) (100 mg, 52% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.61-6.51(1H,m)6.24-6.14(1H,m)5.07(1H,t,J=5.8Hz)4.54(1H,d,J=8.3Hz)4.09-3.90(2H,m)3.49(1H,ddd,J=14.4,6.3,2.5Hz)3.35(1H,ddd,J=14.4,6.9,6.2Hz)3.06(3H,d,J=5.1Hz)3.04(3H,d,J=5.1Hz)1.69-1.46(2H,m)1.22(3H,d,J=6.3Hz)1.19(3H,d,J=6.5Hz)0.95(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):335[M+H]⁺.

(b) (S)-1-[6-((R)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일 아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(101a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르 중에서 (S)-1-[6-((R)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(101) (90 mg, 0.27 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (S)-1-[6-((R)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(101a) (85 mg, 85% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.16-4.06(1H,m)4.02-3.93(1H,m)3.51(1H,dd,J=13.7,4.6Hz)3.40(1H,dd,J=13.7,6.9Hz)3.12(3H,s)3.10(3H,s)1.62(2H,pentet,J=7.4Hz)1.25(3H,d,J=6.6Hz)1.22(3H,d,J=6.3Hz)0.98(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):335[M+H]⁺;MP:167내지 169 ℃.

실시예 63: 1-[6-((S)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(103) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(103a)

(a) (S)-N²-sec-부틸-6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(102)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 2,6-디클로로-N,N'-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(88) (350 mg, 1.35 mmol)과 (S)-(+)-sec-부틸아민을 반응시켜 (S)-N²-sec-부틸-6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(102) (250 mg, 63% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.77-6.63(1H,m)6.54-6.41(1H,m)4.79(1H,d,J=8.2Hz)4.09-3.94(1H,m)3.14(3H,d,J=5.1Hz)3.04(3H,d,J=5.1Hz)1.65-1.49(2H,m)1.21(3H,d,J=6.5Hz)0.96(3H,t,J=7.5Hz).ESI-MS(m/z):296,298[M+H]⁺.

(b) 1-[6-((S)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(103)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 (S)-N²-sec-부틸-6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(102) (250 mg, 0.85 mmol)과 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올을 반응시켜 1-[6-((S)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(103) (180 mg, 61% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.62-6.49(1H,m)6.20-6.06(1H,m)5.41(1H,s)5.06(1H,t,J=6.3Hz)4.51(1H,d,J=8.3Hz)4.04-3.89(1H,m)3.39(2H,d,J=6.3Hz)3.07(3H,d,J=5.2Hz)3.04(3H,d,J=5.2Hz)1.66-1.43(2H,m)1.26(6H,s)1.19(3H,d,J=6.5Hz)0.96(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):349[M+H]⁺.

(c) 1-[6-((S)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(103a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르 중에서 1-[6-((S)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(103) (140 mg, 0.40 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 1-[6-((S)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(103a) (140 mg, 91% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.19-4.06(1H,m)3.50(2H,s)3.12(3H,s)3.11(3H,s)1.70-1.55(2H,m)1.26(6H,s)1.25(3H,d,J=6.5Hz)0.98(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):349[M+H]⁺:MP:182내지 184 ℃.

실시예 64: (R)-1-[6-((S)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(104) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(104a)

(a) (R)-1-[6-((S)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(104)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 (S)-N²-sec-부틸-6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(102) (185 mg, 0.63 mmol)과 (R)-1-아미노-프로판-2-올을 반응시켜 (R)-1-[6-((S)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(104) (95 mg, 45% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.56(1H,s)6.18(1H,s)5.20-4.85(2H,m)4.63-4.42(1H,m)4.10-3.90(2H,m)3.50(1H,ddd,J=14.4,6.3,2.5Hz)3.35(1H,ddd,J=14.4,6.9,6.2Hz)3.09-3.02(6H,m)1.67-1.48(2H,m)1.22(3H,d,J=6.3Hz)1.20(3H,d,J=6.5Hz)0.96(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):335[M+H]⁺.

(b) (R)-1-[6-((S)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(104a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르 중에서 (R)-1-[6-((S)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(104) (95 mg, 0.28 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (R)-1-[6-((S)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(104a) (70 mg, 66% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.20-4.06(1H,m)4.05-3.92(1H,m)3.53(1H,dd,J=13.7,4.6Hz)3.41(1H,dd,J=13.7,6.9Hz)3.13(3H,s)3.12(3H,s)1.69-1.56(2H,m)1.26(3H,d,J=6.6Hz)1.23(3H,d,J=6.3Hz)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):335[M+H]⁺.

실시예 65: (S)-1-[6-((S)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(105) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(105a)

(a) (S)-1-[6-((S)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(105)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 (S)-N²-sec-부틸-6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(102) (185 mg, 0.63 mmol)과 (S)-1-아미노-프로판-2-올을 반응시켜 (S)-1-[6-((S)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(105) (110 mg, 52% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.56(1H,s)6.18(1H,s)5.16-4.90(2H,m)4.60-4.45(1H,m)4.10-3.90(2H,m)3.50(1H,ddd,J=14.4,6.3,2.5Hz)3.35(1H,ddd,J=14.4,6.9,6.2Hz)3.06(3H,d,J=5.1Hz)3.05(3H,d,J=5.1Hz)1.66-1.45(2H,m)1.22(3H,d,J=6.3Hz)1.19(3H,d,J=6.5Hz)0.96(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):335[M+H]⁺.

(b) (S)-1-[6-((S)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(105a)

화합물(6a)에 대해 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르 중에서 (S)-1-[6-((S)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(105) (110 mg, 0.33 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (S)-1-[6-((S)-sec-부틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(105a) (85 mg, 69% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.20-4.08(1H,m)4.05-3.91(1H,m)3.54(1H,dd,J=13.7,4.6Hz)3.41(1H,dd,J=13.7,6.9Hz)3.14(3H,s)3.12(3H,s)1.69-1.56(2H,m)1.26(3H,d,J=6.6Hz)1.23(3H,d,J=6.3Hz)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):335[M+H]⁺;MP:178내지 180 ℃.

실시예 66: 1-[6-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(107) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(107a)

(a) 6-클로로-N²-(2,2-디플루오로-에틸)-N⁴,N⁸-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(106)

1,4-디옥산(4 mL) 중 2,6-디클로로-N,N'-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(88) (250 mg, 0.96 mmol) 및 2,2-디플루오로-에틸아민(157 mg, 1.93 mmol)의 혼합물을 폐쇄된 바이알 내에서 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 포화 NaHCO₃용액(20 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 PE/EtOAc(9/1) 내지 PE/EtOAc(1/2)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-N²-(2,2-디플루오로-에틸)-N⁴,N⁸-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(106) (105 mg, 36% 수율)을 수득하였다. ESI-MS (m/z): 304, 306 [M+H]⁺.

(b) 1-[6-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일 아미노]-2-메틸-프로판-2-올(107)

n-부탄올(4.0 mL) 중 6-클로로-N²-(2,2-디플루오로-에틸)-N⁴,N⁸-디메틸-피리미도[5,4-d] 피리미딘-2,4,8-트리아민(106) (105 mg, 0.35 mmol) 및 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올(340 μL, 3.60 mmol)의 혼합물을 밀폐된 바이알 내에서 125℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 NaHCO₃용액(20 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 30mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수 용액(50 mL)으로 세척하고, 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 PE/EtOAc(9/1) 내지 PE/EtOAc(1/99)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[6-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(107) (95 mg, 76% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.54-6.43(1H,m)6.30-6.20(1H,m)5.97(1H,tt,J=57.0,4.5Hz)5.12(1H,t,J=6.4Hz)4.88(1H,t,J=6.4Hz)3.86-3.71(2H,m)3.41(2H,d,J=6.4Hz)3.07(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz)1.27(6H,s).ESI-MS(m/z):357[M+H]⁺.

(c) 1-[6-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(107a)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 디클로로메탄 중에서 1-[6-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올(107) (95 mg, 0.27 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 1-[6-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(107a) (90 mg, 85% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):6.02(1H,tt,J=57.0,4.2Hz)3.84(2H,dd,J=14.7,4.2Hz)3.52(2H,s)3.16(3H,s)3.09(3H,s)1.28(6H,s).ESI-MS(m/z):357[M+H]⁺;MP:223내지 225 ℃.

실시예 67: 1-4,8-비스-메틸아미노-6-[(피리미딘-2-일메틸)-아미노]-피리미도[5,4-d] 피리미딘-2-일아미노-2-메틸-프로판-2-올(109) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(109a)

(a) 6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸-N²-피리미딘-2-일메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(109)

n-부탄올(3 mL) 중 2,6-디클로로-N,N'-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(88) (259 mg, 1.00 mmol), 피리미딘-2-일메탄아민 하이드로클로라이드(218 mg, 1.50 mmol)와 N,N-디이소프로필에틸아민(435 μL, 2.50 mmol)의 혼합물을 90℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 물(2 x 10 mL)로 세척하고, P₂O₅로 건조시켜 6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸-N²-피리미딘-2-일메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(108) (260 mg, 79% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(DMSO-d₆+TFA,ppm):8.76(2H,d,J=4.8Hz)7.92(1H,q,J=4.9Hz)7.77(1H,q,J=4.9Hz)7.38(1H,t,J=4.8Hz)7.02(1H,brs)4.83(2H,s)2.91(3H,d,J=4.9Hz)2.90-2.80(3H,m).ESI-MS(m/z):332,334[M+H]⁺.

(b) 1-4,8-비스-메틸아미노-6-[(피리미딘-2-일메틸)-아미노]-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노-2-메틸-프로판-2-올(109)

DMSO(1.5 mL) 중 6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸-N²-피리미딘-2-일메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(108) (125 mg, 0.38 mmol) 및 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올(180 μL, 1.90 mmol)의 혼합물을 115℃에서 48시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(20 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 CH₂Cl₂(3x15mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 물(20 mL)로 세척하고, 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 CH₂Cl₂내지 CH₂Cl₂/EtOAc(4/1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-4,8-비스-메틸아미노-6-[(피리미딘-2-일메틸)-아미노]-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노-2-메틸-프로판-2-올(109) (70 mg, 48% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):8.72(2H,d,J=4.9Hz)7.18(1H,t,J=4.9Hz)6.60(1H,brs)6.17(1H,brs)5.95-5.77(1H,m)5.34(1H,brs)5.09(1H,brs)4.87(2H,d,J=5.2Hz)3.39(2H,d,J=6.2Hz)3.06(3H,d,J=5.1Hz)3.05(3H,d,J=5.1Hz)1.26(6H,s).ESI-MS(m/z):385[M+H]⁺.

(c) 1-4,8-비스-메틸아미노-6-[(피리미딘-2-일메틸)-아미노]-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(109a)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 디에틸 에테르/MeOH(2/1) 중에서 1-4,8-비스-메틸아미노-6-[(피리미딘-2-일메틸)-아미노]-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노-2-메틸-프로판-2-올(109) (65 mg, 0.17 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 1-4,8-비스-메틸아미노-6-[(피리미딘-2-일메틸)-아미노]-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(109a) (63 mg, 88% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):8.80(2H,d,J=5.0Hz)7.44(1H,t,J=5.0Hz)4.87(2H,s)3.50(2H,s)3.13(3H,s)3.00(3H,s)1.27(6H,s).ESI-MS(m/z):385[M+H]⁺;MP:159내지 160 ℃.

실시예 68: 3-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올(111) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(111a)

(a) 3-(6-클로로-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올(110)

1,4-디옥산(4 mL) 중 2,6-디클로로-N,N'-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(88) (250 mg, 0.96 mmol), 3-아미노-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올(249 mg, 1.93 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(166 μL, 0.96 mmol)의 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 포화 NaHCO₃용액(20 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 PE/EtOAc(9/1) 내지 PE/EtOAc(1/4)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(6-클로로-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올(110) (151 mg, 45% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.75(1H,q,J=5.2Hz)6.45(1H,s)5.90(1H,brs)5.39-5.29(1H,m)4.25-4.17(1H,m)3.83(1H,ddd,J=15.0,6.8,2.6Hz)3.72(1H,ddd,J=15.0,7.4,6.0Hz)3.15(3H,d,J=5.2Hz)3.07(3H,d,J=5.2Hz).ESI-MS(m/z):352,354[M+H]⁺.

(b) 3-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올(111)

n-부탄올(4.0 mL) 중 3-(6-클로로-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올(110) (151 mg, 0.43 mmol) 및 프로필아민(212 μL, 2.58 mmol)을 폐쇄된 바이알 내에서 120℃에서 100시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 NaHCO₃용액(20 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수 용액(50 mL)으로 세척하고, 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 PE/EtOAc(9/1) 내지 PE/EtOAc(1/9)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올(111) (150 mg, 93% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.73-6.63(1H,m)6.09-5.99(1H,m)5.04(1H,t,J=5.3Hz)4.73(1H,t,J=5.3Hz)4.22-4.11(1H,m)3.75-3.69(2H,m)3.40-3.31(2H,m)3.08(3H,d,J=5.3Hz)3.06(3H,d,J=5.3Hz)1.63(2H,육중선, J=7.4 Hz) 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 375 [M+H]⁺.

(c) 3-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올 하이드로클로라이드(111)

디에틸 에테르 중에서 3-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올(111) (150 mg, 0.40 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 3-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올 하이드로클로라이드(111a) (110 mg, 67% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.28-4.19(1H,m)3.88(1H,dd,J=4.2,14.3Hz)3.56-3.49(1H,m)3.46(2H,t,J=7.10Hz)3.14(3H,s)3.09(3H,s)1.70(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 375 [M+H]⁺;MP:236내지 240 ℃.

실시예 69: (S)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(113) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(113a)

(a) (S)-1-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)프로판-2-올(112)

n-부탄올(20 mL) 중 2,6-디클로로-N,N'-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(88) (1.50, 5.79 mmol) 및 (S)-1-아미노-프로판-2-올(869 mg, 11.78 mmol)의 혼합물을 폐쇄된 바이알 내에서 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 포화 NaHCO₃용액(20 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 PE/아세톤(5/1) 내지 PE/아세톤(1/1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)프로판-2-올(112) (1.33 g, 77% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.69-6.49(2H,m)5.35(1H,t,J=6.0Hz)4.05(1H,dqd,J=7.2,6.3,2.8Hz)3.77(1H,brs)3.56(1H,ddd,J=14.2,6.5,2.8Hz)3.38(1H,ddd,J=14.2,7.2,6.0Hz)3.13(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz)1.24(3H,d,J=6.3Hz).ESI-MS(m/z):298,300[M+H]⁺.

(b) (S)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(113)

전술된 바와 같이 n-부탄올 중에서 (S)-1-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노) 프로판-2-올(112) (213 mg, 0.72 mmol)과 프로필아민을 반응시켜 (S)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일 아미노)-프로판-2-올(113) (108 mg, 47% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.63-6.52(1H,m)6.23-6.12(1H,m)5.04(1H,brs)5.04(1H,t,J=5.3Hz)4.69(1H,t,J=5.3Hz)4.09-3.96(1H,m)3.50(1H,ddd,J=14.4,6.3,2.5Hz)3.41-3.30(3H,m)3.07(3H,d,J=5.3Hz)3.05(3H,d,J=5.3Hz)1.63(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.22 (3H, d, J=6.3 Hz) 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 321 [M+H]⁺.

(c) (S)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(113a)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 디클로로메탄 중에서 (S)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일 아미노)-프로판-2-올(113) (108 mg, 0.34 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (S)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(113a) (90 mg, 75% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.03-3.89(1H,m)3.59-3.34(4H,m)3.21-2.93(6H,m)1.75-1.58(2H,m)1.22(3H,d,J=6.3Hz)1.0(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):321[M+H]⁺;MP:218내지 220 ℃.

실시예 70: (R)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(115) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(115a)

(a) (R)-1-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)프로판-2-올(114)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 1,4-디옥산 중에서 2,6-디클로로-N,N'-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(88) (250 mg, 0.96 mmol)과 (R)-1-아미노-프로판-2-올을 반응시켰다. 조 생성물을 PE/EtOAc(9/1) 내지 PE/EtOAc(1/2)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 (R)-1-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)프로판-2-올(114) (224 mg, 78% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.69-6.49(2H,m)5.37-5.28(1H,m)4.11-4.00(1H,m)3.77(1H,brs)3.56(1H,ddd,J=14.2,6.5,2.8Hz)3.38(1H,ddd,J=14.2,7.2,6.0Hz)3.13(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz)1.25(3H,d,J=6.3Hz).ESI-MS(m/z):298,300[M+H]⁺.

(b) (R)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(115)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 (R)-1-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노) 프로판-2-올(114) (224 mg, 0.75 mmol)과 프로필아민을 반응시켜 (R)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(115) (88 mg, 37% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.57(1H,brs)6.18(1H,brs)5.04(1H,brs)4.96(1H,brs)4.68(1H,brs)4.08-4.0(1H,m)3.50(1H,ddd,J=14.3,6.2,2.4Hz)3.40-3.32(3H,m)3.07(3H,d,J=5.3Hz)3.05(3H,d,J=5.3Hz)1.63(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.23 (3H, d, J=6.2 Hz) 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 321 [M+H]⁺.

(c) (R)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(115a)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 디클로로메탄 중에서 (R)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(115) (69 mg, 0.22 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (R)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(115a) (75 mg, 97% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.02-3.93(1H,m)3.51(1H,dd,J=13.7,4.6Hz)3.47-3.40(2H,m)3.41(1H,dd,J=13.7,6.9Hz)3.13(3H,s)3.10(3H,s)1.68(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.22 (3H, d, J=6.3 Hz) 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 321 [M+H]⁺;MP:215내지 217 ℃.

실시예 71: 1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-부탄-2-올(117) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(117a)

(a) 1-(6-클로로-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-부탄-2-올(116)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같이 n-부탄올 중에서 2,6-디클로로-N,N'-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(88) (1.40, 5.40 mmol)과 1-아미노부탄-2-올을 반응시켰다. 조 생성물을 CH₂Cl₂/EtOAc(9/1)내지 CH₂Cl₂/EtOAc(1/2)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(6-클로로-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-부탄-2-올(116) (1.48 g, 88% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.67-6.50(2H,m)5.37-5.27(1H,m)3.81-3.71(1H,m)3.69(1H,brs)3.62(1H,ddd,J=14.3,6.5,2.4Hz)3.44-3.33(1H,m)3.13(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz)1.63-1.50(2H,m)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):312,314[M+H]⁺.

(b) 1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-부탄-2-올(117)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같이 n-부탄올 중에서 1-(6-클로로-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-부탄-2-올(116) (325 mg, 1.04 mmol) 및 프로필아민을 반응시켰다. 조 생성물을 CH₂Cl₂/EtOAc(9/1)내지 CH₂Cl₂/EtOAc(1/2)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-부탄-2-올(117) (230 mg, 66% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.56(1H,s)6.18(1H,s)5.08-4.94(1H,m)4.94-4.81(1H,m)4.74-4.58(1H,m)3.79-3.68(1H,m)3.62-3.51(1H,m)3.43-3.30(3H,m)3.07(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz)1.74-1.43(4H,m)0.99(6H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):335[M+H]⁺.

(c) 1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-부탄-2-올 하이드로클로라이드(117a)

디에틸 에테르/MeOH(10/1) 중에서 1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-부탄-2-올(117) (220 mg, 0.66 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-부탄-2-올 하이드로클로라이드(117a) (190 mg, 78% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):3.75-3.66(1H,m)3.59(1H,dd,J=13.8,4.0Hz)3.48-3.40(2H,m)3.40(1H,dd,J=13.8,7.2Hz)3.13(3H,s)3.11(3H,s)1.68(2H,육중선, J=7.2 Hz) 1.64-1.54 (1H, m) 1.54-1.43 (1H, m) 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz) 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]⁺;MP:189내지 190 ℃.

실시예 72: 3-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-부탄-2-올(119) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(119a)

(a) 3-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)부탄-2-올(118)

n-부탄올(4 mL) 중에서 2,6-디클로로-N⁴,N⁸-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(88) (300 mg, 1.16 mmol) 및 3-아미노-부탄-2-올(206 mg, 2.32 mmol)의 혼합물을 100℃에서 120시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 포화 NaHCO₃용액(20 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 PE/EtOAc(9/1) 내지 PE/EtOAc(1/2)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)부탄-2-올(118) (251 mg, 69% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.67-6.53(2H,m)5.03(1H,d,J=8.3Hz)4.06-3.96(1H,m)3.80(1H,pentet,J=6.2Hz)3.4-3.1(1H,brs)3.13(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.1Hz)1.25(3H,d,J=6.2Hz)1.24(3H,d,J=6.6Hz).ESI-MS(m/z):312,314[M+H]⁺.

(b) 3-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-부탄-2-올(119)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같이 n-부탄올 중에서 3-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)부탄-2-올(118) (251 mg, 0.81 mmol)과 프로필아민을 반응시켜 3-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-부탄-2-올(119) (80 mg, 30% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.54(1H,q,J=5.2Hz)6.24(1H,q,J=5.2Hz)4.75-4.60(2H,m)4.42(1H,brs)3.88(1H,육중선, J=7.1 Hz) 3.73 (1H, pentet, J=6.4 Hz) 3.40-3.31 (2H, m) 3.06 (3H, d, J=5.1 Hz) 3.04 (3H, d, J=5.1 Hz) 1.62 (2H, 육중선, J=7.4 Hz) 1.25-1.20 (6H, m) 0.98 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]⁺.

(c) 3-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-부탄-2-올 하이드로클로라이드(119a)

디에틸 에테르/EtOH(2/1) 중에서 3-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-부탄-2-올(119) (80 mg, 0.24 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 3-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-부탄-2-올 하이드로클로라이드(119a) (85 mg, 96% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.21-4.13(1H,m)3.88-3.82(1H,m)3.49-3.44(2H,m)3.15(3H,s)3.14(3H,s)1.69(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.26 (3H, d, J=6.8 Hz) 1.20 (3H, d, J=6.4 Hz) 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]⁺;MP:179내지 181 ℃.

비교예 73: 3-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-1,2-디올(121) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(121a)

(a) 3-(6-클로로-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-1,2-디올(120)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 2,6-디클로로-N,N'-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(88) (300 mg, 1.16 mmol) 및 3-아미노프로판-1,2-디올을 반응시켰다. 조 생성물을 CH₂Cl₂/EtOAc(9/1)내지 CH₂Cl₂/EtOAc(1/2)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(6-클로로-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-1,2-디올(120) (260 mg, 71% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.67(1H,brs)6.50(1H,brs)5.34-5.25(1H,m)3.95-3.88(1H,m)3.66(2H,d,J=5.0Hz)3.65-3.60(2H,m)3.15(3H,d,J=5.2Hz)3.06(3H,d,J=5.2Hz).ESI-MS(m/z):314,316[M+H]⁺.

(b) 3-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-1,2-디올(121)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같이 n-부탄올 중에서 3-(6-클로로-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-1,2-디올(120) (260 mg, 0.83 mmol)과 프로필아민을 반응시켰다. 조 생성물을 CH₂Cl₂/EtOAc(9/1)내지 CH₂Cl₂/EtOAc(1/2)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-1,2-디올(121) (119 mg, 43% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.65(1H,brs)6.13(1H,brs)5.02(1H,t,J=6.4Hz)4.78-4.67(1H,m)3.89-3.83(1H,m)3.66(1H,dd,J=11.3,4.9Hz)3.61(1H,dd,J=11.3,5.0Hz)3.61-3.56(2H,m)3.39-3.31(2H,m)3.07(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.1Hz)1.63(2H,육중선, J=7.4 Hz) 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 337 [M+H]⁺.

(c) 3-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드(121a)

디에틸 에테르 중에서 3-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-1,2-디올(121) (115 mg, 0.34 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 3-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드(121a) (120 mg, 94% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):3.89-3.81(1H,m)3.66(1H,dd,J=14.0,4.5Hz)3.60-3.57(2H,m)3.47(1H,dd,J=14.0,6.8Hz)3.47-3.41(2H,m)3.12(3H,s)3.10(3H,s)1.68(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.01 (3H, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 337 [M+H]⁺;MP:232내지 234 ℃.

실시예 74: (1R,2S)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(123) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(123a)

(a) (1R,2S)-1-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)--인단-2-올(122)

n-부탄올(3 mL) 중 2,6-디클로로-N⁴,N⁸-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(88) (250 mg, 0.96 mmol), (1R,2S)-1-아미노-인단-2-올(215 mg, 1.44 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(166 μL, 0.96 mmol)의 혼합물을 100℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 물(2 x 10 mL)로 세척하고, 고체 P₂O₅로 건조시켜 (1R,2S)-1-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도 [5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(122) (260 mg, 73% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.38-7.32(1H,m)7.32-7.18(3H,m)6.72-6.56(2H,m)5.58-5.45(2H,m)4.81-4.73(1H,m)3.23(1H,dd,J=16.5,5.3Hz)3.14(3H,d,J=5.2Hz)3.06(3H,d,J=5.1Hz)3.04(1H,dd,J=16.5,2.5Hz)2.56(1H,brs).ESI-MS(m/z):372,374[M+H]⁺.

(b) (1R,2S)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(123)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같이 n-부탄올 중에서 (1R,2S)-1-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(122) (250 mg, 0.67 mmol)과 프로필아민을 반응시켰다. 조 생성물을 PE/아세톤(5/1) 내지 PE/아세톤(1/1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R,2S)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(123) (140 mg, 53% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.38-7.32(1H,m)7.30-7.25(2H,m)7.25-7.17(1H,m)6.58(1H,brs)6.36(1H,brs)5.46(1H,ddd,J=7.0,5.1,0.8Hz)5.14(1H,brs)4.84-4.63(2H,m)3.43-3.33(2H,m)3.19(1H,dd,J=16.5,5.4Hz)3.08-3.01(1H,m)3.07(3H,d,J=5.1Hz)3.06(3H,d,J=5.1Hz)1.72-1.56(2H,m)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):395[M+H]⁺.

(c) (1R,2S)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올 하이드로클로라이드(123a)

디에틸 에테르 중에서 (1R,2S)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(123) (130 mg, 0.33 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (1R,2S)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올 하이드로클로라이드(123a) (110 mg, 77% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):7.33-7.26(2H,m)7.26-7.16(2H,m)5.68(1H,d,J=4.9Hz)4.70(1H,td,J=5.0,1.5Hz)3.48(2H,t,J=7.1Hz)3.22(1H,dd,J=16.5,4.9Hz)3.14(3H,s)3.13(3H,s)2.98(1H,d,J=16.5Hz)1.78-1.63(2H,m)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):395[M+H]⁺.

실시예 75: (1S,2S)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(125) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(125a)

(a) (1S,2S)-1-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-2,3-디하이드로-1H-인단-2-올(124)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 2,6-디클로로-N,N'-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(88) (250 mg, 0.96 mmol)과 (1S,2S)-1-아미노-인단-2-올을 반응시켰다. 조 생성물을 PE/EtOAc(3/1) 내지 PE/EtOAc(1/1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S,2S)-1-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-2인단-2-올(124) (230 mg, 64% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.35-7.23(4H,m)6.74(1H,s)6.51(1H,brs)5.7-5.1(1H,brs)5.46(1H,d,J=6.0Hz)5.39-5.31(1H,m)4.55-4.45(1H,m)3.34(1H,dd,J=15.5,7.7Hz)3.15(3H,d,J=5.2Hz)3.09(3H,d,J=5.2Hz)2.96(1H,dd,J=15.5,8.7Hz).ESI-MS(m/z):372,374[M+H]⁺.

(b) (1S,2S)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(125)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 (1S,2S)-1-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)- -인단-2-올(124) (225 mg, 0.61 mmol)과 프로필아민을 반응시켰다. 조 생성물을 PE/아세톤(5/1) 내지 PE/아세톤(2/1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S,2S)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(125) (125 mg, 52% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.38-7.31(1H,m)7.31-7.22(3H,m)6.78-6.60(1H,m)6.49-6.04(2H,m)5.31-5.19(2H,m)4.73(1H,t,J=5.7Hz)4.53-4.42(1H,m)4.42-3.27(3H,m)3.10(3H,d,J=5.2Hz)3.07(3H,d,J=5.2Hz)2.95(1H,dd,J=15.3,8.9Hz)1.72-1.56(2H,m)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):395[M+H]⁺.

(c) (1S,2S)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올 하이드로클로라이드(125a)

(1S,2S)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(125) (125 mg, 0.32 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (1S,2S)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올 하이드로클로라이드(125a) (115 mg, 84% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):7.28-7.14(4H,m)5.47(1H,d,J=5.9Hz)4.51-4.38(1H,m)3.47(2H,t,J=7.0Hz)3.35-3.23(1H,m,메탄올과 중첩됨) 3.14 (3H, s) 3.06 (3H, s) 2.86 (1H, dd, J=15.6, 6.7 Hz) 1.79-1.61 (2H, m) 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 395 [M+H]⁺.

실시예 76: (1S,2R)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(127) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(127a)

(a) (1S,2R)-1-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(126)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 2,6-디클로로-N,N'-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(88) (300 mg, 1.16 mmol)과 (1S,2R)-1-아미노-인단-2-올을 반응시켰다. 조 생성물을 CH₂Cl₂/EtOAc(99/1)내지 CH₂Cl₂/EtOAc(1/4)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S,2R)-1-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(126) (300 mg, 70% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.37-7.31(1H,m)7.31-7.19(3H,m)6.73-6.55(2H,m)5.58-5.49(2H,m)4.83-4.73(1H,s)3.23(1H,dd,J=16.4,5.3Hz)3.13(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz)3.04(1H,dd,J=16.4,2.2Hz)2.66(1H,brs).ESI-MS(m/z):372,374[M+H]⁺.

(b) (1S,2R)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(127)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 (1S,2R)-1-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(126) (300 mg, 0.81 mmol)과 프로필아민을 반응시켰다. 조 생성물을 CH₂Cl₂/EtOAc(99/1)내지 CH₂Cl₂/EtOAc(1/4)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S,2R)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(127) (170 mg, 53% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.38-7.33(1H,m)7.30-7.18(3H,m)6.61-6.47(1H,m)6.39-6.27(1H,m)5.49-5.42(1H,m)5.10(1H,d,J=6.4Hz)4.80-4.65(1H,m)4.77(1H,td,J=5.2,3.3Hz)3.42-3.32(2H,m)3.19(1H,dd,J=16.4,5.4Hz)3.07(3H,d,J=5.1Hz)3.05(3H,d,J=5.0Hz)3.05(1H,dd,J=16.4,3.3Hz)1.64(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 395 [M+H]⁺.

(c) (1S,2R)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올 하이드로클로라이드(127a)

디에틸 에테르/MeOH(10/1) 중에서 (1S,2R)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(146) (167 mg, 0.42 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (1S,2R)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도 [5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올 하이드로클로라이드(127a) (130 mg, 71% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):7.35-7.15(4H,m)5.69(1H,d,J=4.2Hz)4.73-4.67(1H,m)3.47(2H,t,J=7.0Hz)3.22(1H,dd,J=16.5,4.7Hz)3.14(3H,s)3.12(3H,s)2.98(1H,d,J=16.5Hz)1.71(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.03 (3H, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 395 [M+H]⁺;MP:210내지 211 ℃.

실시예 77: (1R,2R)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(129) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(129a)

(a) (1R,2R)-1-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(128)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 2,6-디클로로-N,N'-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(88) (250 mg, 0.96 mmol)과 (1R,2R)-1-아미노-인단-2-올을 반응시켜 (1R,2R)-1-(6-클로로-4,8-비스 (메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(128) (230 mg, 64% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.35-7.23(4H,m)6.74(1H,s)6.50(1H,brs)5.6-5.1(1H,brs)5.46(1H,d,J=6.1Hz)5.39-5.31(1H,m)4.55-4.45(1H,m)3.34(1H,dd,J=15.6,7.7Hz)3.15(3H,d,J=5.2Hz)3.09(3H,d,J=5.2Hz)2.96(1H,dd,J=15.6,8.7Hz).ESI-MS(m/z):372,374[M+H]⁺.

(b) (1R,2R)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(129)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 (1R,2R)-1-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(128) (230 mg, 0.62 mmol)과 프로필아민을 반응시켰다. 조 생성물을 PE/아세톤(5/1) 내지 PE/아세톤(2/1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R,2R)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(129) (120 mg, 49% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):7.40-7.32(1H,m)7.32-7.22(3H,m)6.74-6.59(1H,m)6.24(1H,brs)6.18-6.06(1H,m)5.31-5.25(1H,m)5.22(1H,d,J=5.9Hz)4.72(1H,t,J=5.5Hz)4.47(1H,ddd,J=9.0,7.7,6.8Hz)3.41-3.33(2H,m)3.33(1H,dd,J=15.5,7.7Hz)3.10(3H,d,J=5.1Hz)3.07(3H,d,J=5.1Hz)2.95(1H,dd,J=15.5,9.0Hz)1.72-1.57(2H,m)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):395[M+H]⁺.

(c) (1R,2R)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올 하이드로클로라이드(129a)

디에틸 중에서 (1R,2R)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올(129) (115 mg, 0.29 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (1R,2R)-1-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-인단-2-올 하이드로클로라이드(129a) (110 mg, 88% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):7.30-7.14(4H,m)5.47(1H,d,J=6.1Hz)4.50-4.37(1H,m)3.47(2H,t,J=7.1Hz)3.35-3.24(1H,m,메탄올과 중첩됨) 3.14 (3H, s) 3.07 (3H, s) 2.86 (1H, dd, J=15.6, 6.7 Hz) 1.79-1.62 (2H, m) 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 395 [M+H]⁺.

실시예 78: (1R,2S)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올(131) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(131a)

(a) (1R,2S)-2-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노) 사이클로헥산올(130)

n-부탄올(4 mL) 중 2,6-디클로로-N,N'-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(88) (250 mg, 0.96 mmol), (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(146 mg, 0.96 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(319 μL, 1.92 mmol)의 혼합물을 110℃에서 100시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 NaHCO₃용액(20 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 30mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수 용액(50 mL)으로 세척하고, 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 PE/EtOAc(9/1) 내지 PE/EtOAc(1/99)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R,2S)-2-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)사이클로헥산올(130) (140 mg, 43% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.63-6.52(2H,m)5.20(1H,d,J=7.1Hz)4.19-4.08(1H,m)4.06-3.98(1H,m)3.3-3.0(1H,brs)3.14(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.1Hz)1.84-1.57(6H,m)1.57-1.36(2H,m).ESI-MS(m/z):338,340[M+H]⁺.

(b) (1R,2S)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올(131)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 (1R,2S)-2-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노) 사이클로헥산올(130) (140 mg, 0.41 mmol)과 프로필아민을 반응시켜 (1R,2S)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올(131) (121 mg, 81% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.60-6.50(1H,m)6.36-6.21(1H,m)4.90(1H,d,J=5.6Hz)4.76(1H,t,J=5.2Hz)4.17-4.09(1H,m)3.99-3.92(1H,m)3.39-3.30(2H,m)3.06(3H,d,J=5.2Hz)3.04(3H,d,J=5.2Hz)1.86-1.34(10H,m)0.98(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):361[M+H]⁺.

(c) (1R,2S)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(131a)

디에틸 에테르 중에서 (1R,2S)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올(130) (121 mg, 0.34 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (1R,2S)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(131a) (85 mg, 64% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.15-4.06(1H,m)4.03-3.97(1H,m)3.43(2H,t,J=7.4Hz)3.11(3H,s)3.11(3H,s)1.90-1.57(8H,m)1.53-1.36(2H,m)1.0(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):361[M+H]⁺.

실시예 79: (1S,2S)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올(133) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(133a)

(a) (1S,2S)-2-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)사이클로헥산올(132)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 2,6-디클로로-N⁴,N⁸-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(88) (300 mg, 1.16 mmol)과 (1S,2S)-2-아미노사이클로헥산올을 반응시켰다. 조 생성물을 CH₂Cl₂/EtOAc(99/1)내지 CH₂Cl₂/EtOAc(1/4)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S,2S)-2-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)사이클로헥산올(132) (290 mg, 74% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.69-6.59(1H,m)6.57-6.47(1H,m)4.93(1H,d,J=6.7Hz)4.76(1H,s)3.79-3.65(1H,m)3.52-3.41(1H,m)3.14(3H,d,J=5.2Hz)3.06(3H,d,J=5.1Hz)2.16-1.99(2H,m)1.82-1.70(2H,m)1.48-1.18(4H,m).ESI-MS(m/z):338,340[M+H]⁺.

(b) (1S,2S)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올(133)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 (1S,2S)-2-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노) 사이클로헥산올(132) (290 mg, 0.86 mmol)과 프로필아민을 반응시켰다. 조 생성물을 CH₂Cl₂/EtOAc(99/1)내지 CH₂Cl₂/EtOAc(1/4)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S,2S)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올(133) (180 mg, 58% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.66-6.49(1H,m)6.23-6.06(1H,m)5.89-5.69(1H,m)4.75-4.57(2H,m)3.69-3.55(1H,m)3.50-3.40(1H,m)3.39-3.30(2H,m)3.07(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz)2.16-1.95(2H,m)1.81-1.68(2H,m)1.63(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.43-1.19 (4H, m) 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]⁺.

(c)

(1S,2S)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(133a)

디에틸 에테르 중에서 (1S,2S)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올(133) (142 mg, 0.39 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (1S,2S)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(133a) (135 mg, 86% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):3.89-3.75(1H,m)3.56-3.39(1H,m)3.44(2H,t,J=7.4Hz)3.13(3H,s)3.12(3H,s)2.12-1.98(2H,m)1.84-1.72(2H,m)1.67(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.52-1.25 (4H, m) 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]⁺;MP:163내지 165 ℃.

실시예 80: (1S,2R)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올(135) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(135a)

(a) (1S,2R)-2-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노) 사이클로헥산올(134)

n-부탄올 중에서 2,6-디클로로-N,N'-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(88) (250 mg, 0.96 mmol)과 (1S,2R)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 반응시켜 (1S,2R)-2-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노) 사이클로헥산올(134) (221 mg, 68% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.64-6.50(2H,m)5.20(1H,d,J=7.3Hz)4.19-4.09(1H,m)4.05-3.98(1H,m)3.3-3.0(1H,brs)3.14(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.1Hz)1.84-1.36(8H,m).ESI-MS(m/z):338,340[M+H]⁺.

(b) (1S,2R)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올(135)

n-부탄올 중에서 (1S,2R)-2-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노) 사이클로헥산올(134) (221 mg, 0.65 mmol)과 프로필아민을 반응시켜 (1S,2R)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올(135) (155 mg, 66% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.60-6.49(1H,m)6.28-6.16(1H,m)4.83(1H,d,J=6.0Hz)4.68(1H,t,J=6.0Hz)4.18-4.10(1H,m)3.99-3.93(1H,m)3.39-3.30(2H,m)3.07(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz)1.87-1.32(8H,m)1.63(2H,육중선, J=7.4 Hz) 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]⁺.

(c) (1S,2R)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(134a)

디에틸 에테르 중에서 (1S,2R)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올(135) (131 mg, 0.36 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (1S,2R)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(135a) (110 mg, 76% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm)4.19-4.09(1H,m)4.03-3.96(1H,m)3.47(2H,t,J=7.1Hz)3.15(6H,s)1.88-1.59(8H,m)1.53-1.37(2H,m)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):361[M+H]⁺.

실시예 81: (1R,2R)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올(137) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(137a)

(a) (1R,2R)-2-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노) 사이클로헥산올(136)

n-부탄올 중에서 2,6-디클로로-N,N'-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(88) (300 mg, 1.16 mmol)과 (1R,2R)-2-아미노사이클로헥산올을 반응시키고, 조 생성물을 CH₂Cl₂/EtOAc(99/1)내지 CH₂Cl₂/EtOAc(1/4)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R,2R)-2-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노) 피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)사이클로헥산올(136) (225 mg, 58% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.65(1H,s)6.53(1H,s)5.1-4.6(1H,brs)5.00-4.88(1H,m)3.80-3.62(1H,m)3.53-3.38(1H,m)3.14(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.1Hz)2.17-1.98(2H,m)1.83-1.70(2H,m)1.45-1.18(4H,m).ESI-MS(m/z):338,340[M+H]⁺.

(b) (1R,2R)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올(137)

n-부탄올 중에서 (1R,2R)-2-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노) 사이클로헥산올(136) (220 mg, 0.65 mmol)과 프로필아민을 반응시키고, 조 생성물을 CH₂Cl₂/EtOAc(99/1)내지 CH₂Cl₂/EtOAc(1/4)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R,2R)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올(137) (165 mg, 70% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.59(1H,brs)6.15(1H,brs)5.79(1H,brs)4.74-4.60(2H,m)3.69-3.55(1H,m)3.50-3.40(1H,m)3.39-3.30(2H,m)3.07(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz)2.16-1.95(2H,m)1.81-1.68(2H,m)1.63(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.47-1.19 (4H, m) 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]⁺.

(c) (1R,2R)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(137a)

디에틸 에테르/MeOH(20/1) 중에서 (1R,2R)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올(137) (160 mg, 0.44 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (1R,2R)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(137a) (140 mg, 79% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):3.87-3.75(1H,m)3.53-3.37(1H,m)3.43(2H,t,J=7.4Hz)3.11(3H,s)3.10(3H,s)2.11-1.98(2H,m)1.84-1.72(2H,m)1.67(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.50-1.25 (4H, m) 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]⁺;MP:170내지 171 ℃.

실시예 82: (1S,2S)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로펜탄올(139) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(139a)

(a) (1S,2S)-2-((6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-사이클로펜탄올(138)

n-부탄올 중에서 2,6-디클로로-N,N'-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(88) (300 mg, 1.16 mmol)과 (1S,2S)-2-아미노사이클로펜탄올 하이드로클로라이드를 반응시키고, 조 생성물을 CH₂Cl₂/EtOAc(99/1)내지 CH₂Cl₂/EtOAc(1/4)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S,2S)-2-((6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-사이클로펜탄올(138) (310 mg, 83% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6-75-6.61(1H,m)6.47(1H,brs)5.30(1H,brs)5.14(1H,d,J=3.8Hz)4.14-3.95(2H,m)3.12(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz)2.28-2.02(2H,m)1.94-1.61(3H,m)1.61-1.43(1H,m).ESI-MS(m/z):324,326[M+H]⁺.

(b) (1S,2S)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로펜탄올(139)

n-부탄올 중에서 (1S,2S)-2-((6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-사이클로펜탄올(138) (310 mg, 0.96 mmol)과 프로필아민을 반응시키고, 조 생성물을 CH₂Cl₂/EtOAc(99/1)내지 CH₂Cl₂/EtOAc(1/4)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S,2S)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로펜탄올(139) (135 mg, 41% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.69-6.55(1H,m)6.4-6.2(1H,brs)6.13-5.98(1H,m)4.86(1H,d,J=3.6Hz)4.69(1H,t,J=5.4Hz)4.08-3.86(2H,m)3.41-3.29(2H,m)3.07(3H,d,J=5.2Hz)3.04(3H,d,J=5.1Hz)2.24-2.03(2H,m)1.90-1.44(6H,m)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):347[M+H]⁺.

(c) (1S,2S)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로펜탄올 하이드로클로라이드(139a)

(1S,2S)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로펜탄올(139) (134 mg, 0.39 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (1S,2S)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로펜탄올 하이드로클로라이드(139a) (85 mg, 57% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm)4.21-4.04(2H,m)3.46(2H,t,J=7.4Hz)3.16(3H,s)3.13(3H,s)2.31-2.14(1H,m)2.07-1.92(1H,m)1.92-1.74(2H,m)1.74-1.52(4H,m)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):347[M+H]⁺;MP:215내지 217 ℃.

실시예 83: (1R,2R)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로펜탄올(141) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(141a)

(a) (1R,2R)-2-((6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-사이클로펜탄올(140)

n-부탄올 중에서 2,6-디클로로-N,N'-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(88) (300 mg, 1.16 mmol)과 (1R,2R)-2-아미노사이클로펜탄올 하이드로클로라이드를 반응시키고, 조 생성물을 CH₂Cl₂/EtOAc(99/1)내지 CH₂Cl₂/EtOAc(1/4)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R,2R)-2-((6-클로로-4,8-비스(메틸 아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-사이클로펜탄올(140) (270 mg, 72% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6-76-6.62(1H,m)6.45(1H,brs)5.31(1H,brs)5.17-5.08(1H,m)4.12-3.95(2H,m)3.13(3H,d,J=5.2Hz)3.06(3H,d,J=5.2Hz)2.28-2.02(2H,m)1.94-1.62(3H,m)1.62-1.45(1H,m).ESI-MS(m/z):324,326[M+H]⁺.

(b) (1R,2R)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로펜탄올(141)

n-부탄올 중에서 (1R,2R)-2-((6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-사이클로펜탄올(140) (270 mg, 0.83 mmol)과 프로필아민을 반응시키고, 조 생성물을 CH₂Cl₂/EtOAc(99/1)내지 CH₂Cl₂/EtOAc(1/4)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R,2R)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로펜탄올(141) (160 mg, 55% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.69-6.55(1H,m)6.31(1H,s)6.14-5.98(1H,m)4.87(1H,d,J=3.6Hz)4.69(1H,t,J=5.4Hz)4.08-3.98(1H,m)3.98-3.86(1H,m)3.41-3.30(2H,m)3.07(3H,d,J=5.2Hz)3.04(3H,d,J=5.1Hz)2.24-2.04(2H,m)1.92-1.44(6H,m)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):347[M+H]⁺.

(c) (1R,2R)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로펜탄올 하이드로클로라이드(141a)

디에틸 에테르/MeOH(6/1) 중에서 (1R,2R)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로펜탄올(141) (160 mg, 0.46 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (1R,2R)-2-(4,8-비스-메틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-사이클로펜탄올 하이드로클로라이드(141a) (115 mg, 65% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.22-4.03(2H,m)3.43(2H,t,J=7.4Hz)3.15(3H,s)3.12(3H,s)2.30-2.14(1H,m)2.07-1.91(1H,m)1.91-1.74(2H,m)1.74-1.52(4H,m)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):347[M+H]⁺;MP:209내지 210 ℃.

실시예 84: (S)-1-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(142) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(142a)

(a) (S)-1-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(142)

n-부탄올 중에서 (S)-1-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노) 프로판-2-올(112) (220 mg, 0.74 mmol)과 사이클로프로필메탄아민을 반응시켜 (S)-1-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(142) (130 mg, 53% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.63-6.51(1H,m)6.25-6.14(1H,m)5.08-4.99(1H,m)4.86-4.76(1H,m)4.07-4.0(1H,m)3.55-3.44(1H,m)3.41-3.30(1H,m)3.28-3.21(2H,m)3.09-3.06(6H,m)1.22(3H,d,J=6.3Hz)1.15-1.01(1H,m)0.56-0.48(2H,m)0.29-0.19(2H,m).ESI-MS(m/z):333[M+H]⁺.

(b) (S)-1-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(142a)

디에틸 에테르/EtOH(2/1) 중에서 (S)-1-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d] 피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(142) (126 mg, 0.38 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (S)-1-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(142a) (90 mg, 64% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.06-3.92(1H,m)3.56-3.49(1H,m)3.46-3.37(1H,m)3.31(2H,d,J=7.1Hz)3.14(3H,s)3.12(3H,s)1.23(3H,d,J=6.4Hz)1.22-1.10(1H,m)0.60-0.51(2H,m)0.36-0.27(2H,m).ESI-MS(m/z):333[M+H]⁺;MP:211내지 213 ℃.

실시예 85: (S)-1-(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(143) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(143a)

(a) (S)-1-(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(143)

n-부탄올 중에서 (S)-1-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노) 프로판-2-올(112) (1.33 g, 4.47 mmol) 및 알릴아민(2.0 mL, 26.80 mmol)을 105 ℃에서 8일 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 NaHCO₃용액(40 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 30mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수 용액(50 mL)으로 세척하고, 고체 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 PE/EtOAc(1/1) 내지 PE/EtOAc(99/1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(143) (820 mg, 58% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.62-6.48(1H,m)6.26-6.14(1H,m)5.99(1H,ddt,J=17.2,10.2,5.5Hz)5.25(1H,ddt,J=17.2,1.6,1.6Hz)5.12(1H,ddt,J=10.2,1.6,1.6Hz)5.04(1H,t,J=6.3Hz)4.90(1H,brs)4.74(1H,t,J=5.9Hz)4.09-3.98(3H,m)3.50(1H,ddd,J=14.4,6.3,2.4Hz)3.36(1H,ddd,J=14.4,7.0,6.3Hz)3.06(3H,d,J=5.1Hz)3.05(3H,d,J=5.1Hz)1.23(3H,d,J=6.3Hz).ESI-MS(m/z):319[M+H]⁺.

(b) (S)-1-(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(143a)

디에틸 에테르/MeOH(2/1) 중에서 (S)-1-(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(143) (820 mg, 2.58 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (S)-1-(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(143a) (870 mg, 95% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):5.97(1H,ddd,J=17.2,10.3,5.4Hz)5.29(1H,ddt,J=17.2,1.6,1.6Hz)5.16(1H,ddt,J=10.3,1.6,1.6Hz)4.13(2H,dt,J=5.4,1.6Hz)4.00(1H,dqd,J=7.0,6.3,4.3Hz)3.56(1H,dd,J=13.8,4.3Hz)3.42(1H,dd,J=13.8,7.0Hz)3.14(3H,s)3.13(3H,s)1.23(3H,d,J=6.3Hz).ESI-MS(m/z):319[M+H]⁺;MP:192내지 193 ℃.

실시예 86: (R)-1-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(144) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(144a)

(a) (R)-1-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(144)

n-부탄올 중에서 (R)-1-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노) 프로판-2-올(114) (210 mg, 0.71 mmol)과 사이클로프로필메탄아민을 반응시키고, 조 생성물을 PE/아세톤(10/1) 내지 PE/아세톤(1/1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-1-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(144) (110 mg, 47% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.63-6.49(1H,m)6.24-6.12(1H,m)5.04(1H,t,J=6.0Hz)4.93(1H,s)4.82(1H,t,J=5.6Hz)4.09-3.98(1H,m)3.56-3.44(1H,m)3.42-3.29(1H,m)3.28-3.21(2H,m)3.07(3H,d,J=5.2Hz)3.06(3H,d,J=5.2Hz)1.23(3H,d,J=6.3Hz)1.16-1.02(1H,m)0.56-0.46(2H,m)0.28-0.20(2H,m).ESI-MS(m/z):333[M+H]⁺.

(b) (R)-1-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(144a)

디에틸 에테르/MeOH(2/1) 중에서 (R)-1-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d] 피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(144) (110 mg, 0.33 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (R)-1-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(144a) (120 mg, 98% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.05-3.91(1H,m)3.58-3.45(1H,m)3.45-3.34(1H,m)3.34-3.27(2H,m,메탄올과 중첩됨) 3.11 (3H, s) 3.09 (3H, s) 1.22 (3H, d, J=6.2 Hz) 1.19-1.07 (1H, m) 0.61-0.49 (2H, m) 0.35-0.24 (2H, m). ESI-MS (m/z): 333 [M+H]⁺;MP:224내지 226 ℃.

실시예 87: (R)-1-(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(145) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(145a)

(a) (R)-1-(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(145)

n-부탄올 중에서 (R)-1-(6-클로로-4,8-비스(메틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노) 프로판-2-올(114) (210 mg, 0.71 mmol)과 알릴아민을 반응시켜 (R)-1-(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(145) (125 mg, 55% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.63-6.48(1H,m)6.27-6.13(1H,m)5.99(1H,ddt,J=17.2,10.2,5.6Hz)5.25(1H,ddt,J=17.2,1.6,1.6Hz)5.11(1H,ddt,J=10.2,1.6,1.4Hz)5.05(1H,t,J=6.0Hz)4.90(1H,s)4.74(1H,t,J=6.0Hz)4.10-3.98(3H,m)3.50(1H,ddd,J=14.4,6.3,2.4Hz)3.42-3.29(1H,m)3.06(3H,d,J=5.1Hz)3.05(3H,d,J=5.1Hz)1.23(3H,d,J=6.3Hz).ESI-MS(m/z):319[M+H]⁺.

(b) (R)-1-(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(145a)

디에틸 에테르/MeOH(2/1) 중에서 (R)-1-(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(145) (120 mg, 0.38 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (R)-1-(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(145a) (120 mg, 90% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):5.97(1H,ddt,J=17.2,10.3,5.4Hz)5.28(1H,ddt,J=17.2,1.6,1.6Hz)5.15(1H,ddt,J=10.3,1.6,1.5Hz)4.12(2H,dt,J=5.4,1.6Hz)4.04-3.95(1H,m)3.54(1H,dd,J=13.7,4.4Hz)3.42(1H,dd,J=13.7,7.0Hz)3.13(3H,s)3.12(3H,s)1.23(3H,d,J=6.3Hz).ESI-MS(m/z):319[M+H]⁺;MP:205내지 207 ℃.

실시예 88: 1-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-부탄-2-올(146) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(146a)

(a) 1-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-부탄-2-올(146)

n-부탄올 중에서 1-(6-클로로-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-부탄-2-올(116) (350 mg, 1.12 mmol)과 사이클로프로필메탄아민을 반응시키고, 조 생성물을 CH₂Cl₂/EtOAc(9/1)내지 CH₂Cl₂/EtOAc(1/4)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-부탄-2-올(146) (210 mg, 54% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.66-6.50(1H,m)6.28-6.15(1H,m)5.04(1H,t,J=6.0Hz)4.90(1H,s)4.87-4.77(1H,m)3.77-3.69(1H,m)3.57(1H,ddd,J=14.4,6.3,2.4Hz)3.41-3.32(1H,m)3.24(2H,dd,J=7.0,5.5Hz)3.06(3H,d,J=5.1Hz)3.05(3H,d,J=5.1Hz)1.64-1.47(2H,m)1.15-1.03(1H,m)0.99(3H,t,J=7.4Hz)0.54-0.48(2H,m)0.27-0.21(2H,m).ESI-MS(m/z):347[M+H]⁺.

(b) 1-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-부탄-2-올 하이드로클로라이드(146a)

디에틸 에테르/MeOH(4/1) 중에서 1-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-부탄-2-올(146) (150 mg, 0.43 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 1-[6-(사이클로프로필메틸-아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노]-부탄-2-올 하이드로클로라이드(146a) (145 mg, 87% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):3.75-3.66(1H,m)3.60(1H,dd,J=13.8,3.9Hz)3.40(1H,dd,J=13.8,7.2Hz)3.35(2H,d,J=7.0Hz)3.13(3H,s)3.11(3H,s)1.67-1.54(1H,m)1.54-1.42(1H,m)1.21-1.09(1H,m)1.01(3H,t,J=7.4Hz)0.59-0.52(2H,m)0.34-0.28(2H,m).ESI-MS(m/z):347[M+H]⁺;MP:208내지 209 ℃.

실시예 89: 1-(6-에틸아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-부탄-2-올(147) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(147a)

(a) 1-(6-에틸아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-부탄-2-올(147)

n-부탄올 중에서 1-(6-클로로-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-부탄-2-올(116) (325 mg, 1.04 mmol)과 에틸아민(70% 수용액) (0.8 mL)을 반응시키고, 조 생성물을 CH₂Cl₂/EtOAc(9/1)내지 CH₂Cl₂/EtOAc(1/4)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(6-에틸아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-부탄-2-올(147) (150 mg, 45% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.62(1H,s)6.25(1H,s)5.14-4.98(1H,m)4.97-4.53(1H,m)4.68(1H,s)3.77-3.70(1H,m)3.57(1H,ddd,J=14.5,6.3,2.4Hz)3.43(2H,qd,J=7.2,5.7Hz)3.41-3.33(1H,m)3.07(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz)1.64-1.47(2H,m)1.23(3H,t,J=7.2Hz)0.99(3H,t,J=7.5Hz).ESI-MS(m/z):321[M+H]⁺.

(b) 1-(6-에틸아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-부탄-2-올 하이드로클로라이드(147a)

디에틸 에테르/MeOH(3/1) 중에서 1-(6-에틸아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-부탄-2-올(147) (140 mg, 0.44 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 1-(6-에틸아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-부탄-2-올 하이드로클로라이드(147a) (120 mg, 77% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):3.76-3.64(1H,m)3.64-3.34(4H,m)3.11(3H,s)3.09(3H,s)1.67-1.54(1H,m)1.54-1.42(1H,m)1.26(3H,t,J=6.5Hz)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):321[M+H]⁺;MP:190내지 191 ℃.

실시예 90: 2-메틸-1-(4,6,8-트리스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(148) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(148a)

(a) 1-(6-클로로-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(148)

n-부탄올(10 mL) 중 2,6-디클로로-N,N'-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(88) (1.50 g, 5.79 mmol) 및 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올(1.65 mL, 17.37 mmol)의 혼합물을 폐쇄된 바이알 내에서 90℃에서 40시간 동안 가열하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 CH₂Cl₂/EtOAc(9/1)내지 CH₂Cl₂/EtOAc(1/4)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(6-클로로-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(148) (1.47 g, 81% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.69-6.58(1H,m)6.58-6.46(1H,m)5.36(1H,t,J=6.4Hz)4.02(1H,s)3.45(2H,d,J=6.4Hz)3.13(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.1Hz)1.28(6H,s).ESI-MS(m/z):312,314[M+H]⁺.

(b) 2-메틸-1-(4,6,8-트리스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(149)

n-부탄올(7 mL) 중 1-(6-클로로-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일 아미노)-2-메틸-프로판-2-올(148) (312 mg, 1.00 mmol) 및 메틸아민(40% 수용액) (2.30 mL)의 혼합물을 폐쇄된 바이알 내에서 120℃에서 48시간 동안 가열하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 물(30 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 CH₂Cl₂/EtOAc(9/1)내지 CH₂Cl₂/EtOAc(1/4)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-메틸-1-(4,6,8-트리스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(149) (230 mg, 75% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.71-6.55(1H,m)6.24-6.09(1H,m)5.37(1H,s)5.09(1H,t,J=6.3Hz)4.72-4.61(1H,m)3.40(2H,d,J=6.3Hz)3.07(3H,d,J=5.1Hz)3.04(3H,d,J=5.1Hz)2.96(3H,d,J=5.1Hz)1.26(6H,s).ESI-MS(m/z):307[M+H]⁺.

(c) 2-메틸-1-(4,6,8-트리스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(149a)

디에틸 에테르/MeOH(10/1) 중에서 2-메틸-1-(4,6,8-트리스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(149) (180 mg, 0.59 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 2-메틸-1-(4,6,8-트리스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(149a) (145 mg, 72% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):3.51(2H,s)3.14(3H,s)3.13(3H,s)3.04(3H,s)1.26(6H,s).ESI-MS(m/z):307[M+H]⁺;MP:214내지 215 ℃.

비교예 91: (R)-1-(6-아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(151) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(151a)

(a) 6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(150)

n-부탄올(10 mL) 중 2,6-디클로로-N,N'-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(88) (800 mg, 3.09 mmol) 및 aqueous ammonia (25% 용액) (1.00 mL)의 혼합물을 폐쇄된 바이알 내에서 100℃에서 48시간 동안 가열하였다. 수성 암모니아(25% 용액)의 추가 분량(1.00 mL)을 첨가하고, 추가 48시간 동안 가열을 계속하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 물(2 x 30 mL)로 세척하고, 고체 P₂O₅로 건조시켜 6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(150) (590 mg, 80% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.69(1H,s)6.59(1H,s)4.83(2H,s)3.13(3H,d,J=5.2Hz)3.06(3H,d,J=5.1Hz).ESI-MS(m/z):240,242[M+H]⁺.

(b) (R)-1-(6-아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(151)

n-부탄올 중에서 6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(150) (280 mg, 1.17 mmol)과 (R)-1-아미노-프로판-2-올을 반응시키고, 조 생성물을 CHCl₃/EtOH(98/2)내지 CHCl₃/EtOH(96/4)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-1-(6-아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(151) (170 mg, 52% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.61-6.46(1H,m)6.39-6.21(1H,m)5.31(1H,t,J=5.9Hz)4.9-4.4(1H,brs)4.60(2H,s)4.04(1H,dqd,J=7.1,6.3,2.5Hz)3.51(1H,ddd,J=14.3,6.3,2.5Hz)3.36(1H,ddd,J=14.3,7.1,6.1Hz)3.06(3H,d,J=5.1Hz)3.04(3H,d,J=5.1Hz)1.23(3H,d,J=6.3Hz).ESI-MS(m/z):279[M+H]⁺.

(c) (R)-1-(6-아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(151a)

디에틸 에테르/MeOH(10/1) 중에서 (R)-1-(6-아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(151) (170 mg, 0.61 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (R)-1-(6-아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(151a) (150 mg, 78% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.03-3.90(1H,m)3.51(1H,dd,J=13.7,4.7Hz)3.40(1H,dd,J=13.7,6.9Hz)3.14(3H,s)3.09(3H,s)1.22(3H,d,J=6.3Hz).ESI-MS(m/z):279[M+H]⁺;MP:229내지 231 ℃.

비교예 92: (S)-1-(6-아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(152) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(152a)

(a) (S)-1-(6-아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(152)

n-부탄올 중에서 6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(150) (280 mg, 1.17 mmol)과 (S)-1-아미노-프로판-2-올을 반응시키고, 조 생성물을 CH₂Cl₂/EtOH(99/1)내지 CH₂Cl₂/EtOH(9/1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-(6-아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(152) (165 mg, 51% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.59-6.48(1H,m)6.38-6.25(1H,m)5.16-5.04(1H,m)4.72(1H,brs)4.58(2H,s)4.09-3.98(1H,m)3.51(1H,ddd,J=14.4,6.3,2.5Hz)3.36(1H,ddd,J=14.4,7.1,6.1Hz)3.06(3H,d,J=5.1Hz)3.04(3H,d,J=5.1Hz)1.23(3H,d,J=6.3Hz).ESI-MS(m/z):279[M+H]⁺.

(b) (S)-1-(6-아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(152a)

디에틸 에테르/MeOH(10/1) 중에서 (S)-1-(6-아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(152) (165 mg, 0.59 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (S)-1-(6-아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(152a) (150 mg, 80% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.00(1H,dqd,J=7.0,6.3,4.3Hz)3.58(1H,dd,J=13.7,4.3Hz)3.44(1H,dd,J=13.7,7.0Hz)3.17(3H,s)3.16(3H,s)1.24(3H,d,J=6.3Hz).ESI-MS(m/z):279[M+H]⁺;MP:227내지 230 ℃.

실시예 93: 2-(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-에탄올(154) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(154a)

(a) N²-알릴-6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(153)

1,4-디옥산(5 mL) 중 2,6-디클로로-N,N'-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(88) (750 mg, 2.89 mmol) 및 알릴아민(433 μL, 5.78 mmol)의 혼합물을 폐쇄된 바이알 내에서 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 포화 NaHCO₃용액(20 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 PE/EtOAc(9/1) 내지 PE/EtOAc(1/2)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N²-알릴-6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(153) (760 mg, 94% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.79-6.65(1H,m)6.58-6.45(1H,m)5.97(1H,ddt,J=17.2,10.3,5.4Hz)5.26(1H,ddt,J=17.2,1.6,1.6Hz)5.14(1H,ddt,J=10.3,1.4,1.4Hz)5.04(1H,t,J=5.4Hz)4.11-4.04(2H,m)3.14(3H,d,J=5.2Hz)3.04(3H,d,J=5.1Hz).ESI-MS(m/z):280,282[M+H]⁺.

(b) 2-(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-에탄올(154)

n-부탄올 중에서 N²-알릴-6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(153) (250 mg, 0.89 mmol)과 2-아미노-에탄올을 반응시켜 2-(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-에탄올(154) (120 mg, 44% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.62-6.51(1H,m)6.31-6.17(1H,m)5.99(1H,ddt,J=17.1,10.3,5.7Hz)5.25(1H,ddt,J=17.1,1.7,1.7Hz)5.15-5.05(2H,m)4.76(1H,t,J=5.7Hz)4.08-4.02(2H,m)3.86-3.80(2H,m)3.62-3.54(2H,m)3.06(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz).ESI-MS(m/z):305[M+H]⁺.

(c) 2-(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-에탄올 하이드로클로라이드(154a)

디에틸 에테르/MeOH(1/1) 중에서 2-(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-에탄올(154) (120 mg, 0.39 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 2-(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-에탄올 하이드로클로라이드(154a) (110 mg, 83% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):5.98(1H,ddt,J=17.1,10.3,5.7Hz)5.31-5.21(1H,m)5.17-5.10(1H,m)4.15-4.04(2H,m)3.77-3.71(2H,m)3.63-3.55(2H,m)3.09(6H,s).ESI-MS(m/z):305[M+H]⁺.

실시예 94: (S)-1-[(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일)-프로필-아미노]-프로판-2-올(155) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(155a)

(a) (S)-1-(프로필아미노)프로판-2-올

프로피온알데하이드(274 μL, 3.76 mmol)를 0 ℃에서 EtOH(5.0 mL) 중 (S)-1-아미노-프로판-2-올의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 45분 동안 교반하였다. 이 시간 후에, NaBH₄(259mg,6.84mmol)를 0 ℃에서 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물(4 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하여 (S)-1-(프로필아미노)프로판-2-올(336 mg, 84% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):3.79-3.70(1H,m)3.21(1H,brs)2.70(1H,dd,J=12.1,3.2Hz)2.65-2.62(1H,dt,J=11.6,7.1Hz)2.55(1H,dt,J=11.6,7.1Hz)2.38(1H,dd,J=12.1,9.5Hz)1.49(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.14 (3H, d, J=6.3 Hz) 0.92 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 118 [M+H]⁺.

(b) (S)-1-[(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일)-프로필-아미노]-프로판-2-올(155)

n-부탄올(5 mL) 중 N²-알릴-6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(153) (250 mg, 0.89 mmol), (S)-1-(프로필아미노)프로판-2-올(313 mg, 2.67 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(295 μL, 1.78 mmol)의 혼합물을 125 ℃에서 100시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 포화 NaHCO₃용액(20 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 물(30 mL), 이어서 염수 용액(30 mL)으로 세척하고, 고체 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 PE/EtOAc(9/1) 내지 PE/EtOAc(2/1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-[(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일)-프로필-아미노]-프로판-2-올(155) (135 mg, 42% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.49(1H,brs)6.21(1H,brs)6.06-5.90(2H,m)5.30-5.20(1H,m)5.15-5.07(1H,m)4.76-4.66(1H,m)4.17-3.99(3H,m)3.78(1H,dd,J=14.8,7.9Hz)3.73-3.59(1H,m)3.54-3.42(1H,m)3.37(1H,dd,J=14.8,1.2Hz)3.07(6H,d,J=5.1Hz)1.75-1.60(2H,m)1.22(3H,d,J=6.3Hz)0.93(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):361[M+H]⁺.

(c) (S)-1-[(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일)-프로필-아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(155a)

디에틸 에테르 중에서 (S)-1-[(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일)-프로필-아미노]-프로판-2-올(155) (125 mg, 0.35 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (S)-1-[(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일)-프로필-아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(155a) (120 mg, 86% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):5.98(1H,ddt,J=17.2,10.4,5.1Hz)5.29(1H,ddt,J=17.2,1.5,1.5Hz)5.18(1H,ddt,J=10.4,1.5,1.5Hz)4.22-4.08(3H,m)3.76-3.50(4H,m)3.15(3H,s)3.09(3H,s)1.78-1.61(2H,m)1.22(3H,d,J=6.4Hz)0.95(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):361[M+H]⁺;MP:198내지 200 ℃.

실시예 95: (S)-1-[(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-프로판-2-올(156) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(156a)

(a) (S)-에틸 2-((2-하이드록시프로필)아미노)아세테이트

1,4-디옥산(5.0 mL) 중 (S)-1-아미노-프로판-2-올(414 μL, 5.26 mmol)의 용액에, 5M NaOH(1.18 mL, 5.92 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트(564 μL, 5.92 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물(15 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수 용액(20 mL)으로 세척하고, 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하여 (S)-에틸 2-((2-하이드록시프로필)아미노)아세테이트(734 mg, 95% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):5.12(1H,brs)4.16-4.06(2H,m)3.96-3.83(1H,m)3.31(1H,ddd,J=14.0,6.5,3.1Hz)3.03(1H,ddd,J=14.0,7.5,5.5Hz)2.7-2.2(1H,brs)1.28-1.20(6H,m)1.17(3H,d,J=6.3Hz).ESI-MS(m/z):148[M+H]⁺.

(b) (S)-1-(메틸아미노)프로판-2-올

LiAlH₄(379mg,9.97mmol)를 THF(10 mL) 중 (S)-에틸 2-((2-하이드록시프로필)-아미노)아세테이트(734 mg, 4.99 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 냉각 후에, 15% NaOH 수용액(1.2 mL)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, THF, CH₂Cl₂및 디에틸 에테르(각각 10 mL)로 연속해서 세척하였다. 여과액을 증발시켜 (S)-1-(메틸아미노)프로판-2-올(289 mg, 65% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):3.86-3.74(1H,m)2.64(1H,dd,J=12.0,3.1Hz)2.44(3H,s)2.4(1H,dd,J=12.0,9.4Hz)1.16(3H,d,J=6.3Hz).ESI-MS(m/z):90[M+H]⁺.

(c) (S)-1-[(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-프로판-2-올(156)

n-부탄올 중에서 N²-알릴-6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(153) (253 mg, 0.90 mmol)와 (S)-1-(메틸아미노)프로판-2-올을 반응시켜 (S)-1-[(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-프로판-2-올(156) (130 mg, 43% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.68-6.46(1H,brs)6.43-6.27(1H,brs)5.98(1H,ddt,J=17.4,10.3,5.6Hz)5.26(1H,ddt,J=17.4,1.7,1.7Hz)5.12(1H,ddt,J=10.3,1.5,1.5Hz)4.93-4.65(1H,brs)4.17-4.09(1H,m)4.08-4.03(2H,m)3.75(1H,dd,J=14.7,7.4Hz) 3.47 (1H, dd, J=14.7, 2.2 Hz) 3.21 (3H, s) 3.07 (6H, d, J=5.1 Hz) 1.23 (3H, d, J=6.3 Hz). ESI-MS (m/z): 333 [M+H]⁺.

(d) (S)-1-[(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(156a)

디에틸 에테르/에탄올(5/2) 중에서 (S)-1-[(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-프로판-2-올(156) (130 mg, 0.39 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (S)-1-[(6-알릴아미노-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(156a) (110 mg, 76% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):5.98(1H,ddt,J=17.2,10.3,5.4Hz)5.29(1H,ddt,J=17.2,1.7,1.7Hz)5.18(1H,ddt,J=10.3,1.5,1.5Hz)4.17-4.10(3H,m)3.71-3.61(2H,m)3.28(3H,s)3.15(3H,s)3.09(3H,s)1.22(3H,d,J=6.3Hz).ESI-MS(m/z):333[M+H]⁺;MP:218내지 220 ℃.

실시예 96: (R)-1-[6-(2-메틸-알릴아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(158) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(158a)

(a) 6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸-N²-(2-메틸알릴)피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(157)

n-부탄올(8 mL) 중 2,6-디클로로-N,N'-디메틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(88) (700 mg, 2.70 mmol), 2-메틸-알릴아민(294 μL, 3.24 mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민(560 μL, 3.24 mmol)의 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 가열하였다. 2-메틸-알릴아민의 추가 분량(100 μL, 1.10 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 물(30 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수 용액(30 mL)으로 세척하고, 고체 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 PE/EtOAc(1/1)를 사용하여 실리카 겔을 통해 여과하여 6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸-N²-(2-메틸알릴)피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(157) (650 mg, 82% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.77-6.63(1H,m)6.58-6.45(1H,m)5.06(1H,t,J=6.0Hz)4.96-4.91(1H,m)4.87-4.83(1H,m)4.03-3.98(2H,m)3.14(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.1Hz)1.81-1.78(3H,m).ESI-MS(m/z):294,296[M+H]⁺.

(b) (R)-1-[6-(2-메틸-알릴아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(158)

n-부탄올 중에서 6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸-N²-(2-메틸알릴)피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(157) (325 mg, 1.11 mmol)과 (R)-1-아미노-프로판-2-올을 반응시키고, 조 생성물을 CHCl₃/MeOH(99/1)내지 CHCl₃/EtOH(97/3)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-1-[6-(2-메틸-알릴아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(158) (185 mg, 50% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.63-6.48(1H,m)6.29-6.12(1H,m)5.11-5.01(1H,m)4.96-4.91(1H,m)4.86-4.81(1H,m)4.81-4.73(1H,m)4.09-3.95(1H,m)3.98(2H,d,J=6.0Hz)3.50(1H,ddd,J=14.4,6.3,2.5Hz)3.41-3.30(1H,m)3.06(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz)1.80(3H,s)1.22(3H,d,J=6.3Hz).ESI-MS(m/z):333[M+H]⁺.

(c) (R)-1-[6-(2-메틸-알릴아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(158a)

디에틸 에테르/메탄올(2/1) 중에서 (R)-1-[6-(2-메틸-알릴아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(158) (180 mg, 0.54 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (R)-1-[6-(2-메틸-알릴아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(158a) (175 mg, 88% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(D₂O,ppm):4.97-4.90(2H,m)4.14-4.04(1H,m)4.04-3.99(2H,m)3.52(1H,dd,J=14.0,4.5Hz)3.44(1H,dd,J=14.0,7.0Hz)3.08(3H,s)3.07(3H,s)1.81(3H,s)1.25(3H,d,J=6.4Hz).ESI-MS(m/z):333[M+H]⁺.

실시예 97: (S)-1-[6-(2-메틸-알릴아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(159) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(159a)

(a) (S)-1-[6-(2-메틸-알릴아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(159)

n-부탄올 중에서 6-클로로-N⁴,N⁸-디메틸-N²-(2-메틸알릴)피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(157) (325 mg, 1.11 mmol)과 (S)-1-아미노-프로판-2-올을 반응시키고, 조 생성물을 CHCl₃/MeOH(99/1)내지 CHCl₃/EtOH(97/3)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-[6-(2-메틸-알릴아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(159) (185 mg, 50% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.62-6.47(1H,m)6.26-6.13(1H,m)5.05(1H,t,J=6.1Hz)4.96-4.91(1H,m)4.85-4.81(1H,m)4.78(1H,t,J=5.9Hz)4.09-3.95(1H,m)3.98(2H,d,J=6.1Hz)3.50(1H,ddd,J=14.3,6.3,2.5Hz)3.41-3.30(1H,m)3.06(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz)1.81-1.78(3H,m)1.22(3H,d,J=6.3Hz).ESI-MS(m/z):333[M+H]⁺.

(b) (S)-1-[6-(2-메틸-알릴아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(159a)

디에틸 에테르/메탄올(2/1) 중에서 (S)-1-[6-(2-메틸-알릴아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(159) (180 mg, 0.54 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (S)-1-[6-(2-메틸-알릴아미노)-4,8-비스-메틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(159a) (185 mg, 93% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(D₂O,ppm):4.97-4.90(2H,s)4.13-4.03(1H,m)4.03-3.95(2H,m)3.55-3.35(2H,m)3.05(6H,s)1.81(3H,s)1.25(3H,d,J=6.3Hz).ESI-MS(m/z):333[M+H]⁺;MP:201내지 203 ℃.

실시예 98: 2-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-에탄올(162) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(162a)

(a) 2,6-디클로로-N,N'-디에틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(160)

2M 에틸아민/THF(27 mL, 54.00 mmol)를 0℃에서 THF(150 mL) 중 2,4,6,8-테트라클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘(1) (3.00 g, 11.15 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 물(50 mL) 중에서 현탁시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물(2 x 30 mL)로 세척하고, 고체 P₂O₅로 건조시켜 2,6-디클로로-N,N'-디에틸-피리미도 [5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(160) (2.93 g, 92% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(DMSO-d₆,ppm):8.68(2H,t,J=5.9Hz)3.52-3.40(4H,m)1.16(6H,t,J=7.1Hz).ESI-MS(m/z):287,289,291[M+H]⁺.

(b) 6-클로로-N⁴,N⁸-디에틸-N²-프로필-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(161)

n-부탄올(5 mL) 중 2,6-디클로로-N,N'-디에틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(160) (420 mg, 1.46 mmol) 및 프로필아민(720 μL, 8.76 mmol)의 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 포화 NaHCO₃용액(15 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 물(30 mL), 이어서 염수 용액(30 mL)으로 세척하고, 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하여 6-클로로-N⁴,N⁸-디에틸-N²-프로필피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(161) (450 mg, 99% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.66(1H,t,J=5.9Hz)6.46(1H,t,J=5.9Hz)4.93(1H,t,J=6.0Hz)3.61(2H,qd,J=7.3,5.9Hz)3.52(2H,qd,J=7.3,5.9Hz)3.38(2H,td,J=7.1,6.0Hz)1.71-1.55(2H,m)1.32(3H,t,J=7.3Hz)1.28(3H,t,J=7.3Hz)1.00(3H,t,J=7.5Hz).ESI-MS(m/z):310,312[M+H]⁺.

(c) 2-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-에탄올(162)

n-부탄올(3 mL) 중 6-클로로-N⁴,N⁸-디에틸-N²-프로필-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(161) (225 mg, 0.73 mmol) 및 2-아미노-에탄올(176 μL, 2.92 mmol)의 혼합물을 폐쇄된 바이알 내에서 120℃에서 24시간 동안 가열하였다. 2-아미노-에탄올의 추가 분량(176 μL, 2.92 mmol)을 첨가하고, 추가 24시간 동안 가열을 계속하였다. 냉각 후에, 물(10 mL) 및 포화 NaHCO₃용액(10 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수 용액(30 mL)으로 세척하고, 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 CH₂Cl₂/EtOH(99/1)내지 CH₂Cl₂/EtOH(97/3)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-에탄올(162) (165 mg, 68% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.53(1H,brs)6.18(1H,brs)5.04(1H,t,J=5.0Hz)4.76-4.46(2H,m)3.86-3.80(2H,m)3.61-3.46(6H,m)3.36(2H,td,J=7.0,6.1Hz)1.70-1.55(2H,m)1.30(3H,t,J=7.2Hz)1.28(3H,t,J=7.2Hz)0.99(3H,t,J=7.3Hz).ESI-MS(m/z):335[M+H]⁺.

(d) 2-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-에탄올 하이드로클로라이드(162a)

디에틸 에테르/에탄올(2/1) 중에서 2-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-에탄올(162) (155 mg, 0.46 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 2-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-에탄올 하이드로클로라이드(162a) (165 mg, 97% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):3.73(2H,t,J=5.6Hz)3.69-3.56(6H,m)3.44(2H,t,J=7.1Hz)1.68(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.32 (6H, t, J=7.2 Hz) 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 335 [M+H]⁺;MP:183내지 184 ℃.

실시예 99: 1-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(163) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(163a)

(a) 1-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(163)

n-부탄올(4 mL) 중 6-클로로-N⁴,N⁸-디에틸-N²-프로필-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(161) (200 mg, 0.65 mmol) 및 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올(232 mg, 2.60 mmol)의 혼합물을 폐쇄된 바이알 내에서 120℃에서 48시간 동안 가열하였다. 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올의 추가 분량(232 mg, 2.60 mmol)을 첨가하고, 추가 48시간 동안 가열을 계속하였다. 냉각 후에, 포화 NaHCO₃용액(20 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수 용액(30 mL)으로 세척하고, 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 CH₂Cl₂내지 CH₂Cl₂/EtOH(98/2)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(163) (180 mg, 76% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.53(1H,s)6.15(1H,s)5.24(1H,brs)5.09-4.97(1H,m)4.70-4.60(1H,m)3.58-3.46(4H,m)3.39(2H,d,J=6.4Hz)3.39-3.31(2H,m)1.63(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.34-1.23 (6H, m) 1.26 (6H, s) 0.99 (6H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 363 [M+H]⁺.

(b) 1-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(163a)

디에틸 에테르/MeOH(20/1) 중에서 1-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(163) (170 mg, 0.47 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 1-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d] 피리미딘-2-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드(163a) (145 mg, 77% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):3.70-3.53(4H,m)3.48(2H,s)3.42(2H,t,J=7.2Hz)1.75-1.60(2H,m)1.35-1.27(6H,m)1.25(6H,s)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):363[M+H]⁺;MP:182내지 183 ℃.

실시예 100: (S)-1-(4,6,8-트리스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(165) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(165a)

(a) (S)-1-((6-클로로-4,8-비스(에틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)아미노)프로판-2-올(164)

n-부탄올(5 mL) 중 2,6-디클로로-N,N'-디에틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(160) (500 mg, 1.74 mmol), (S)-1-아미노-프로판-2-올(207 mg, 2.76 mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민(301 μL, 1.74 mmol)의 혼합물을 75℃에서 48시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 포화 NaHCO₃용액(20 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수 용액(30 mL)으로 세척하고, 고체 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 PE/아세톤(9/1) 내지 PE/아세톤(3/1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-((6-클로로-4,8-비스(에틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)아미노)프로판-2-올(164) (330 mg, 58% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.63-6.47(2H,m)5.30(1H,t,J=6.1Hz)4.11-3.99(1H,m)3.70(1H,brs)3.60(2H,qd,J=7.3,5.9Hz)3.59-3.52(1H,m)3.52(2H,qd,J=7.3,5.8Hz)3.36(1H,ddd,J=14.2,7.2,6.1Hz)1.31(3H,t,J=7.3Hz)1.29(3H,t,J=7.3Hz)1.25(3H,d,J=6.3Hz).ESI-MS(m/z):326,328[M+H]⁺.

(b) (S)-1-(4,6,8-트리스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(165)

n-부탄올(3 mL) 중 (S)-1-((6-클로로-4,8-비스(에틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)아미노)프로판-2-올(164) (160 mg, 0.49 mmol) 및 에틸아민(70% 수용액) (0.8 mL)의 혼합물을 폐쇄된 바이알 내에서 120℃에서 48시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 포화 NaHCO₃용액(10 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수 용액(30 mL)으로 세척하고, 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 PE/아세톤(9/1) 내지 PE/아세톤(1/1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-(4,6,8-트리스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(165) (95 mg, 58% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.61-6.43(1H,m)6.25-6.10(1H,m)5.10-4.87(2H,m)4.67-4.53(1H,m)4.08-3.97(1H,m)3.59-3.27(8H,m)1.30(3H,t,J=7.0Hz)1.27(3H,t,J=7.0Hz)1.23(3H,t,J=7.2Hz)1.22(3H,d,J=6.3Hz).ESI-MS(m/z):335[M+H]⁺.

(c) (S)-1-(4,6,8-트리스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(165a)

디에틸 에테르/EtOH(1/1) 중에서 (S)-1-(4,6,8-트리스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(165) (95 mg, 0.28 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (S)-1-(4,6,8-트리스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(165a) (105 mg, 약 100% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.04-3.91(1H,m)3.65(2H,q,J=7.3Hz),3.63(2H,q,J=7.3Hz)3.5.7-3.46(3H,m)3.40(1H,dd,J=13.7,7.0Hz)1.33(6H,t,J=7.3Hz)1.27(3H,t,J=7.2Hz)1.24(3H,d,J=6.3Hz).ESI-MS(m/z):335[M+H]⁺;MP:193내지 195 ℃.

실시예 101: (S)-1-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(166) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(166a)

(a) (S)-1-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(166)

n-부탄올(3 mL) 중 (S)-1-((6-클로로-4,8-비스(에틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)아미노)프로판-2-올(164) (160 mg, 0.49 mmol) 및 프로필아민(403 μL, 4.90 mmol)의 혼합물을 폐쇄된 바이알 내에서 120℃에서 24시간 동안 가열하였다. 프로필아민의 추가 분량(200 μL, 2.45 mmol)을 첨가하고, 추가 24시간 동안 가열을 계속하였다. 냉각 후에, 포화 NaHCO₃용액(10 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수 용액(30 mL)으로 세척하고, 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 PE/아세톤(9/1) 내지 PE/아세톤(1/1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(166) (110 mg, 64% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.60-6.46(1H,m)6.24-6.12(1H,m)5.10-4.90(2H,m)4.72-4.60(1H,m)4.10-3.96(1H,m)3.58-3.45(5H,m)3.40-3.25(3H,m)1.71-1.55(2H,m)1.30(3H,t,J=7.2Hz)1.27(3H,t,J=7.2Hz)1.22(3H,d,J=6.3Hz)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):349[M+H]⁺.

(b) (S)-1-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(166a)

디에틸 에테르/EtOH(1/1) 중에서 (S)-1-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(166) (100 mg, 0.29 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (S)-1-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(166a) (100 mg, 90% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.04-3.90(1H,m)3.69-3.55(4H,m)3.55-3.34(4H,m)1.76-1.59(2H,m)1.31(6H,t,J=7.3Hz)1.22(3H,d,J=6.4Hz)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI-MS(m/z):349[M+H]⁺.

실시예 102: (R)-1-(4,6,8-트리스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(168) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(168a)

(a) (R)-1-((6-클로로-4,8-비스(에틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)아미노)프로판-2-올(167)

n-부탄올(5 mL) 중 2,6-디클로로-N,N'-디에틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(160) (300 mg, 1.04 mmol), (R)-1-아미노-프로판-2-올(157 mg, 2.09 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 포화 NaHCO₃용액(20 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수 용액(30 mL)으로 세척하고, 고체 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 PE/EtOAc(9/1) 내지 PE/EtOAc(1/4)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-1-((6-클로로-4,8-비스(에틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)아미노)프로판-2-올(167) (222 mg, 66% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.59(1H,t,J=5.8Hz)6.54(1H,t,J=5.8Hz)5.32(1H,t,J=6.0Hz)4.05(1H,dqd,J=7.2,6.4,2.8Hz)3.76(1H,brs)3.60(2H,qd,J=7.3,5.8Hz)3.59-3.53(1H,m)3.51(2H,qd,J=7.3,5.8Hz)3.36(1H,ddd,J=14.2,7.2,6.0Hz)1.30(3H,t,J=7.3Hz)1.28(3H,J=7.3Hz)1.24(3H,d,J=6.4Hz).ESI-MS(m/z):326,328[M+H]⁺.

(b) (R)-1-(4,6,8-트리스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(168)

n-부탄올 중에서 (R)-1-((6-클로로-4,8-비스(에틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)아미노)프로판-2-올(167) (222 mg, 0.68 mmol)과 에틸아민(70% 수용액)을 반응시켰다. 조 생성물을 PE/EtOAc(9/1) 내지 PE/EtOAc(1/4)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-1-(4,6,8-트리스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(168) (128 mg, 56% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm)6.57-6.49(1H,m)6.23-6.14(1H,m)5.01(1H,t,J=6.0Hz)4.90(1H,brs)4.60(1H,t,J=5.0Hz)4.10-3.96(1H,m)3.58-3.27(8H,m)1.33-1.19(12H,m).ESI-MS(m/z):335[M+H]⁺.

(c) (R)-1-(4,6,8-트리스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(168a)

CH₂Cl₂중에서 (R)-1-(4,6,8-트리스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(168) (110 mg, 0.33 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (R)-1-(4,6,8-트리스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(168a) (122 mg, 약 100% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.02-3.94(1H,m)3.65(2H,q,J=7.3Hz)3.62(2H,q,J=7.3Hz)3.55-3.48(3H,m)3.40(1H,dd,J=13.7,7.0Hz)1.32(6H,t,J=7.3Hz)1.26(3H,t,J=7.2Hz)1.22(3H,d,J=6.3Hz).ESI-MS(m/z):335[M+H]⁺;MP:194내지 196 ℃.

실시예 103: (R)-1-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(169) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(169a)

(a) (R)-1-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(169)

본 명세서의 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 n-부탄올 중에서 (R)-1-((6-클로로-4,8-비스(에틸아미노)피리미도[5,4-d]피리미딘-2-일)아미노)프로판-2-올(167) (160 mg, 0.49 mmol)과 프로필아민을 반응시켰다. 조 생성물을 PE/EtOAc(9/1) 내지 PE/EtOAc(1/4)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-1-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(169) (123 mg, 72% 수율)을 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.53(1H,brs)6.18(1H,brs)5.04-4.97(1H,m)4.91(1H,brs)4.69-4.60(1H,brs)4.07-3.99(1H,m)3.56-3.47(5H,m)3.39-3.29(3H,m)1.63(2H,육중선, J=7.4 Hz) 1.30 (3H, t, J=7.3 Hz) 1.28 (3H, t, J=7.3 Hz) 1.22 (3H, d, J=6.3 Hz) 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 349 [M+H]⁺.

(b) (R)-1-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(169a)

CH₂Cl₂중에서 (R)-1-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(169) (100 mg, 0.29 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (R)-1-(4,8-비스-에틸아미노-6-프로필아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(169a) (105 mg, 95% 수율)를 수득하였다. 400 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.02-3.93(1H,m)3.67-3.57(4H,m)3.50(1H,dd,J=13.7,4.6Hz)3.46-3.39(2H,m)3.40(1H,dd,J=13.7,6.9)1.68(2H,육중선, J=7.4) 1.31 (6H, t, J=7.3 Hz) 1.22 (3H, d, J=6.3 Hz) 1.0 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 349 [M+H]⁺.

비교예 104: (R)-1-(6-아미노-4,8-비스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(171) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(171a)

(a) 6-클로로-N⁴,N⁸-디에틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(170)

n-부탄올(5 mL) 중 2,6-디클로로-N⁴,N⁸-디에틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(160) (800 mg, 2.79 mmol) 및 수산화암모늄(NH₃,25%수용액, 1.00 mL)의 혼합물을 95℃에서 72시간 동안 가열하였다. 수산화암모늄의 추가 분량(NH₃,25%수용액, 1.00 mL)을 첨가하고, 96시간 동안 가열을 계속하였다. 냉각 후에, 포화 NaHCO₃용액(20 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 CHCl₃(3x20mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 물(30 mL)로 세척하고, 고체 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 CHCl₃/MeOH(99/1)내지 CHCl₃/MeOH(95/5)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-N⁴,N⁸-디에틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(170) (380 mg, 51% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.70-6.60(1H,m)6.60-6.50(1H,m)4.80(2H,s)3.59(2H,qd,J=7.2,5.8Hz)3.53(2H,qd,J=7.2,5.8Hz)1.31(3H,t,J=7.2Hz)1.28(3H,t,J=7.2Hz).ESI-MS(m/z):268,270[M+H]⁺.

(b) (R)-1-(6-아미노-4,8-비스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(171)

n-부탄올(3 mL) 중에서 6-클로로-N⁴,N⁸-디에틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(170) (150 mg, 0.56 mmol) 및 (R)-1-아미노-프로판-2-올(170 mg, 2.24 mmol)의 혼합물을 110℃에서 120시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 포화 NaHCO₃용액(20 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, 고체 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 CH₂Cl₂/EtOH(99/1)내지 CH₂Cl₂/EtOH(9/1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-1-(6-아미노-4,8-비스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(171) (115 mg, 67% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.55-6.41(1H,m)6.32-6.19(1H,m)5.05(1H,t,J=5.8Hz)4.70(1H,brs)4.54(2H,s)4.09-3.98(1H,m)3.59-3.45(5H,m)3.34(1H,ddd,J=14.2,6.7,6.2Hz)1.29(3H,t,J=7.3Hz)1.28(3H,t,J=7.3Hz)1.23(3H,d,J=6.3Hz).ESI-MS(m/z):307[M+H]⁺.

(c) (R)-1-(6-아미노-4,8-비스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(171a)

디에틸 에테르 중에서 (R)-1-(6-아미노-4,8-비스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(171) (105 mg, 0.34 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (R)-1-(6-아미노-4,8-비스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(171a) (105 mg, 90% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm)4.02-3.89(1H,m)3.64(2H,q,J=7.2Hz)3.58(2H,q,J=7.2Hz)3.52-3.34(2H,m)1.31(3H,t,J=7.2Hz)1.30(3H,t,J=7.2Hz)1.21(3H,d,J=6.3Hz).ESI-MS(m/z):307[M+H]⁺;MP:178내지 180 ℃.

비교예 105: (S)-1-(6-아미노-4,8-비스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(172) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(172a)

(a) (S)-1-(6-아미노-4,8-비스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(193)

n-부탄올 중에서 6-클로로-N⁴,N⁸-디에틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(170) (150 mg, 0.56 mmol)과 (S)-1-아미노-프로판-2-올을 반응시켜 (S)-1-(6-아미노-4,8-비스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(172) (115 mg, 67% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.48(1H,s)6.27(1H,s)5.05(1H,t,J=5.8Hz)4.9-4.3(1H,brs)4.54(2H,s)4.09-3.98(1H,m)3.59-3.45(5H,m)3.41-3.25(1H,m)1.29(3H,t,J=7.3Hz)1.28(3H,t,J=7.3Hz)1.23(3H,d,J=6.3Hz).ESI-MS(m/z):307[M+H]⁺.

(b) (S)-1-(6-아미노-4,8-비스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(172a)

디에틸 에테르 중에서 (S)-1-(6-아미노-4,8-비스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올(172) (105 mg, 0.34 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (S)-1-(6-아미노-4,8-비스-에틸아미노-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(172a) (100 mg, 86% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.02-3.89(1H,m)3.64(2H,q,J=7.2Hz)3.58(2H,q,J=7.2Hz)3.48(1H,dd,J=13.6,4.6Hz)3.38(1H,dd,J=13.6,6.7Hz)1.31(3H,t,J=7.2Hz)1.30(3H,t,J=7.2Hz)1.21(3H,d,J=6.3Hz).ESI-MS(m/z):307[M+H]⁺;MP:180내지 182 ℃.

실시예 106: (R)-1-[4,8-비스-에틸아미노-6-(2-메틸-알릴아미노)-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(174) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(174a)

(a) 6-클로로-N⁴,N⁸-디에틸-N²-(2-메틸-알릴)-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(173)

n-부탄올(8 mL) 중 2,6-디클로로-N⁴,N⁸-디에틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민(160) (700 mg, 2.44 mmol), 2-메틸-알릴아민(270 μL, 2.93 mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민(334 μL, 2.93 mmol)의 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 2-메틸-알릴아민의 추가 분량(130 μL, 1.43 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 물(30 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 CHCl₃(3x30mL)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 물(30 mL)로 세척하고, 고체 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 PE/EtOAc(9/1) 내지 PE/EtOAc(5/1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-N⁴,N⁸-디에틸-N²-(2-메틸-알릴)-피리미도[5,4-d] 피리미딘-2,4,8-트리아민(173) (570 mg, 73% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.64(1H,t,J=5.9Hz)6.49(1H,t,J=5.9Hz)5.03(1H,t,J=6.1Hz)4.96-4.91(1H,m)4.88-4.83(1H,m)4.01(2H,d,J=6.1Hz)3.60(2H,qd,J=7.2,5.9Hz)3.53(2H,qd,J=7.2,5.9Hz)1.80(3H,s)1.31(3H,t,J=7.2Hz)1.28(3H,t,J=7.2Hz).ESI-MS(m/z):322,324[M+H]⁺.

(b) (R)-1-[4,8-비스-에틸아미노-6-(2-메틸-알릴아미노)-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(174)

n-부탄올 중에서 6-클로로-N⁴,N⁸-디에틸-N²-(2-메틸-알릴)-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(173) (285 mg, 0.89 mmol)과 (R)-1-아미노-프로판-2-올을 반응시키고, 조 생성물을 PE/EtOAc(5/1) 내지 PE/EtOAc(1/1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-1-[4,8-비스-에틸아미노-6-(2-메틸-알릴아미노)-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(174) (150 mg, 47% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.50(1H,t,J=5.6Hz)6.20(1H,t,J=5.6Hz)5.01(1H,t,J=6.0Hz)4.95-4.92(1H,m)4.90(1H,brs)4.85-4.81(1H,m)4.75(1H,t,J=6.1Hz)4.07-3.94(3H,m)3.57-3.45(5H,m)3.33(1H,ddd,J=14.4,6.9,6.1)1.80(3H,s)1.29(3H,t,J=7.2Hz)1.27(3H,t,J=7.2Hz)1.22(3H,d,J=6.3Hz).ESI-MS(m/z):361[M+H]⁺.

(c) (R)-1-[4,8-비스-에틸아미노-6-(2-메틸-알릴아미노)-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(174a)

디에틸 에테르 중에서 (R)-1-[4,8-비스-에틸아미노-6-(2-메틸-알릴아미노)-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(174) (150 mg, 0.42 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (R)-1-[4,8-비스-에틸아미노-6-(2-메틸-알릴아미노)-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(174a) (145 mg, 88% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.92(1H,s)4.85(1H,s,물과 중첩됨) 4.04 (2H, s) 4.02-3.92 (1H, m) 3.62 (2H, q, J=7.2 Hz) 3.61 (2H, q, J=7.2 Hz) 3.52 (1H, dd, J=13.7, 4.5 Hz) 3.39 (1H, dd, J=13.7, 6.9 Hz) 1.79 (3H, s) 1.31 (3H, t, J=7.2 Hz) 1.30 (3H, t, J=7.2 Hz) 1.22 (3H, d, J=6.3 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]⁺;MP:148내지 150 ℃.

실시예 107: (S)-1-[4,8-비스-에틸아미노-6-(2-메틸-알릴아미노)-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(175) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(175a)

(a) (S)-1-[4,8-비스-에틸아미노-6-(2-메틸-알릴아미노)-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(175)

n-부탄올 중에서 6-클로로-N⁴,N⁸-디에틸-N²-(2-메틸-알릴)-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,4,8-트리아민(173) (285 mg, 0.89 mmol)과 (S)-1-아미노-프로판-2-올을 반응시켰다. 조 생성물을 PE/EtOAc(5/1) 내지 PE/EtOAc(1/1)의 구배 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-[4,8-비스-에틸아미노-6-(2-메틸-알릴아미노)-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(175) (160 mg, 50% 수율)을 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CDCl₃,ppm):6.50(1H,t,J=5.6Hz)6.20(1H,t,J=5.6Hz)5.01(1H,t,J=6.0Hz)4.95-4.92(1H,m)4.90(1H,brs)4.85-4.81(1H,m)4.75(1H,t,J=6.1Hz)4.07-3.94(3H,m)3.57-3.45(5H,m)3.33(1H,ddd,J=14.4,6.9,6.1)1.80(3H,s)1.29(3H,t,J=7.2Hz)1.27(3H,t,J=7.2Hz)1.22(3H,d,J=6.3Hz).ESI-MS(m/z):361[M+H]⁺.

(b) (S)-1-[4,8-비스-에틸아미노-6-(2-메틸-알릴아미노)-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(175a)

디에틸 에테르 중에서 (S)-1-[4,8-비스-에틸아미노-6-(2-메틸-알릴아미노)-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올(175) (160 mg, 0.44 mmol)을 2M HCl/디에틸 에테르로 처리하여 (S)-1-[4,8-비스-에틸아미노-6-(2-메틸-알릴아미노)-피리미도[5,4-d]-피리미딘-2-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(175a) (150 mg, 85% 수율)를 수득하였다. 300 MHz ¹HNMR(CD₃OD,ppm):4.92(1H,s)4.85(1H,s,물과 중첩됨) 4.04 (2H, s) 4.02-3.92 (1H, m) 3.62 (2H, q, J=7.2 Hz) 3.61 (2H, q, J=7.2 Hz) 3.52 (1H, dd, J=13.7, 4.5 Hz) 3.39 (1H, dd, J=13.7, 6.9 Hz) 1.79 (3H, s) 1.31 (3H, t, J=7.2 Hz) 1.30 (3H, t, J=7.2 Hz) 1.22 (3H, d, J=6.3 Hz). ESI-MS (m/z): 361 [M+H]⁺;MP:151내지 153 ℃.

실시예 108: 염 스크린

1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(31)에 대한 염 스크린에서 평가된 염 형성제(즉, 산) 및 용매가 도 1에 예시되어 있다. 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올 유리 염기(31)를 실온에서 다양한 용매 중에서 1 또는 2 몰당량의 염 형성제와 배합하고 필요에 따라 가열하여 투명한 용액을 형성하였다. 용액을 농축 건조시키고, 생성된 고체를 도 1에 열거된 용매들 중에서 50 mg/mL로 실온에서 그리고 환류 하에서 용해도에 대해 평가하였다. 형성한 임의의 용액을 0℃만큼 낮게 냉각되게 하여 결정화를 유도하였다. 고체를 형성한 혼합물을 기록하였다. 단지 선택된 염들만을 더 큰 양(즉, 고체를 형성한 양)으로 제조하였지만, 임의의 주어진 실험으로부터의 고체 형성의 결여가 염을 형성하지 않음을 내포하지는 않는다.

실시예 109: 31의 선택된 염들의 그램 양을 제조하기 위한 일반적 절차(도 2)

지시된 양의 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(31) 유리 염기를 지시된 용매와 혼합하고, 적절한 몰 당량의 염 형성제를 첨가하였으며; 혼합물을 필요에 따라 가열하여 용액을 형성하고, 가열된 경우에 실온으로 냉각시켜 용액을 형성하고, 이어서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 결정화된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르(EtOH/Et₂O로부터 형성된 염의 경우) 또는 아니면 염을 형성하는 데 사용된 것과 동일한 용매 또는 용매 혼합물로 헹구었다. 헹군 생성물을 잠시 필터 상에서, 이어서 공기 중에서 65^oC에서 건조시켰다. 염을 융점(SRS OptiMelt) 또는 DSC 흡열 거동, LC/MS, ¹HNMR,원소 분석 및 XRPD에 의해 특성화하였다. 원소 분석 및 ¹H NMR은 컬럼 C 용매 또는 용매 혼합물 중에서 유리 염기와 염 형성제를 배합함으로써 제조된 그대로의 초기에 수득된 모든 염에 대한 화학량론을 확인시켜 주었다.

XRPD 스펙트럼의 경우, 각각의 염에 대한 XRPD 피크 목록 및 DSC 스펙트럼은 하기와 같이 해당 도면을 참조한다: 31a의 하이드로클로라이드 염의 경우 도 3a 내지 도 3c를 참조하고; 31a의 비스-하이드로클로라이드 염의 경우 도 4a 내지 도 4c를 참조하고; 31a의 수소 말로네이트 염의 경우 도 5a 내지 도 5c를 참조하고; 31a의 수소 말로네이트 Male-A 염의 경우 도 6a 내지 도 6c를 참조하고; 31a의 수소 말레이네이트 Male-B 염의 경우 도 7a 내지 도 7c를 참조하고; 31a의 수소 푸마레이트 염의 경우 도 8a 내지 도 8c를 참조하고; 31a의 수소-L(+)타르트레이트 염의 경우 도 9a 내지 도 9c를 참조하고; 31a의 D,L-만델레이트 염의 경우 도 10a 내지 도 10c를 참조하고; 31a의 토실레이트 염의 경우 도 11a 내지 도 11c 및 12a 내지 도 12c를 참조하고; 31a의 메실레이트 염의 경우 도 13a 내지 도 13c를 참조하고; 31a의 사카리네이트 염의 경우 도 14a 내지 도 14c를 참조한다.

실시예 110: 습기에 대한 노출에 의한 다형성 변환

고체를 그의 초기에 수득된 다형 형태 그대로의 것으로서 대략 10 mg을 4 mL 개방 바이알 내에 넣었다. 20 mL 바이알 내에서, 약 5 mL의 증류수를 첨가하고, 약 50℃까지 가열하고, 이어서 바이알의 뚜껑을 덮고, 내용물을 주위 온도에서 약 30분 동안 냉각시켰다. 이어서, 20 mL 바이알의 뚜껑을 열고, 더 작은 바이알을 더 큰 바이알 내부에 넣고, 더 큰 바이알의 뚜껑을 다시 덮고, 더 작은 바이알 내의 샘플을 노출시키고, 주위 온도에서 3일 동안 대략 80 내지 95% 상대 습도의 환경에서 에이징(aging)하였다. 다형성 변환을 초기에 수득된 다형 형태에 대한 것과 대비하여 XRPD 및 DSC에 의해 확인하였다.

말레이네이트 염(31d)은 초기에 형태 Mal-A(31d-1)로 수득되었고, 전술된 바와 같이 주위 온도에서 3일 동안 80% 초과 습도에 노출 후 전환되어 Mal-B(31d-2)를 형성하였다.

토실레이트 염(31h)은 초기에 형태 Tos-A(31h-1)로 수득되었고, 주위 온도에서 3일 동안 80% 초과 습도에 노출 후 전환되어 Tos-B(31h-2)를 형성하였다.

1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(31)의 선택된 염들의 그램 규모 제조의 개요에 대해서는 도 2를 참조한다.

1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올(31)의 염들의 XRPD 스펙트럼, XRPD 피크 목록 및 DSC 스펙트럼에 대해서는 도 3a 내지 도 14c를 참조한다.

분석적 특성화

잠금/결합 모드로 Cu Kα 방사선원(λ=1.54060 °A)을 구비한 Bruker D8 Advance X-선 회절기를 사용하여 X선 분말 회절 패턴을 획득하였다. 9-위치 샘플 변환기 및 LYNXEYE 고속 검출기를 사용하였다. 샘플을 제로-백그라운드, 규소 플레이트 홀더 상에 놓았다. 스텝은 0.05°였다. 카운트 시간은 스텝당 1.3초였다.

오토-샘플러를 구비한 TA Instruments Q1000 DSC를 사용하여 DSC 데이터를 수집하였다. 전형적으로, 샘플(약 2 내지 5 mg)을 기밀성 알로다인 처리 알루미늄 샘플 팬 내에 넣고, 50 mL/min의 질소 퍼지 하에서 10℃/min의 속도로 30 ℃부터 300 ℃까지 스캐닝하였다. 이어서, 팬을 20℃/min의 속도로 25℃로 냉각시켰다.

실시예 111: 마취된 래트의 폐활량측정 스크리닝 검정을 사용하는 호흡률(RR), 1회 호흡량(V_T),및 이들의 곱인 분당 호흡량(MV)에 대한 효과.

마취된 래트는 호흡 및 심혈관 활성도에 대하여 화합물을 스크리닝하는 신속한 방법을 제공한다.

방법에 대한 개요:

래트를 3% 이소플루란(흡입)으로 초기에 마취시키고, 대퇴부 동맥 및 정맥 캐뉼러를 외과적으로 삽입하였다. 일단 캐뉼러 삽입되면, 래트를 우레탄 마취(1.5 g/kg; i.v.)로 트랜지션하고, 기관 컷-다운(tracheal cut-down)을 실시하였다. 기관 캐뉼러를 배치한 후에, 그것을 호기류계(pneumotachometer)에 연결하여 호흡 기류량을 기록하고, 그로부터 호흡률(RR), 1회 호흡량(V_T),및 그들의 곱인 분당 호흡량(MV,

로도 표현됨)을 도출하였다. 외과적 준비를 완료한 후에, 동물을 30분 동안 안정화시켰으며, 이 동안에는 호흡률, 1회 호흡량, 분당 호흡량, 혈압 및 심박수를 연속적으로 기록하였다. 동맥 혈액 가스(ABG)를 대퇴부 동맥으로부터 수집된 동맥 혈액으로부터 획득하였다. 비히클 및 각각의 용량의 화합물을 투여하기 전과 이들을 투여한 후 6분째에 ABG 측정을 실시하였다. 스크리닝되는 화합물들을 정맥 캐뉼러를 통해 볼루스 주사를 통해 투여한 후, 식염수 플러시(flush)(총 투여 시간은 대략 30초임)를 행하고, 동물을 심혈관 운동에 있어서의 변화에 대하여 적어도 6분 동안 모니터링하였다. 화합물들은 최적의 용해도를 보장하는 것으로 확인된 제형 형태로 준비하였다. 그렇기 때문에, 비히클 대조군들은 시험된 각각의 화합물의 제형에 대해 매칭시켰다. 스크리닝되는 화합물들의 투여를 0.1 및/또는 0.3 mg/kg 및/또는 3 mg/kg으로 수행하였다. 모든 심혈관 및 호흡 측정치가 기저선 수준으로 되돌아온 후에야 다음 용량을 투여하였다. 사용된 양성 대조 화합물은 N-[4,6-디-(n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-N,O-디메틸-하이드록실아민 또는 N-[2,6-디-(n-프로필아미노)-[1,3]피리미딘-4-일]-N,O-디메틸-하이드록실아민(둘 모두 각각의 스크리닝 실험의 종료 시점에서 투여됨)(0.3 mg/kg 용량)이었는데, 이는 이 실험을 검증하고, 또한 스크리닝되는 화합물의 비교 대상이 될 수 있는 척도로서의 역할을 하기 위한 것이다.

데이터 분석:

30초 애버리지(BIN)로 심혈관 및 호흡 데이터를 수집함으로써 데이터를 분석하였다. 데이터를 시험투여 2분 전에 그리고 시험투여 후 6분째에 도표로 나타내었다.

[표 1]

환기 활동

N-(2,6-비스-프로필아미노-피리미딘-4-일)-O,N-디메틸-하이드록실아민 수소 설페이트에 대한 비.

실시예 112: 만성 모르핀을 제공받는 래트에서의 수면 동안 환기 및 무호흡증 저호흡증 지수에 대한 효과

중추성 수면 무호흡증(CSA) 및 저호흡증은 만성 오피오이드 요법을 받고 있는 사람들에서 특히 만연되어 있다. 따라서, 사람들에서의 이러한 질환의 많은 특징들을 모방하는 만성 오피오이드-유도 수면 호흡 장애의 신규한 설치류 모델을 개발하였다.

모르핀을 모르핀 내약성을 유도하는 용량 및 지속시간으로 음용수 중에 넣어서 래트에게 만성적으로 투여하였다. 모르핀 설페이트를 개별적으로 수용된 래트들의 음용수에 첨가하였는데, 0.1 mg/ml의 모르핀으로 시작해서, 모르핀 노출 시작 2주 이내에 0.6 mg/ml의 최종 농도가 달성되도록 증분적으로 농도를 증가시켰다. 모르핀 투여 시작 후 처음 3주 동안은, 래트들을 전신 혈량측정 챔버에 순응시켰다.

호흡률(fR), 1회 호흡량(VT), 분당 호흡량(

), 및 CSA 및 저호흡증 빈도 및 길이(즉, 각각의 무호흡증의 지속시간)를 연속해서 측정하였는데, 이 동안에 동물들은 전신 혈량측정 챔버 내에서 구속하지 않았다. 동물들은, 고산소증 검증 연구에 대한 것으로 지시된 경우를 제외하고는, 연구 지속시간 동안 실내 공기를 호흡하였다. 챔버들을 일정 유량 진공 공급원에 연결시킴으로써 적어도 2 L/min의 바이어스 챔버 기류를 발생시켰다. 적어도 1시간의 기간을 허용하여, 데이터 수집이 시작되기 전에 동물들이 챔버에 순응되게 하였다. 일반적으로, 대부분의 래트들은 그 시간 프레임 내에서 정상 수면-각성 주기에 들어갈 것이다. 때때로, 래트가 편안한 상태가 될 때까지 더 많은 시간이 필요하였다.

동물과 챔버 사이에서 교환되는 공기의 팽창 및 수축으로부터 호흡 파형이 발생되었다. 호흡 주기 동안 공기 부피에서의 주기적 변화는 혈량측정계 챔버의 벽 내의 보정된 호기류계를 가로질러 진동하는 기류를 유도하였다. 각각의 호기류계는 동물들을 챔버 내에 넣기 전에 연구일마다 보정하였다(5.0 mL의 부피를 3회 반복하여 전달함). 기류 신호를 증폭시키고, PowerLab 및 LabChart 7.0을 사용하여 연속적으로 기록하였다.

호흡 패턴(1회 호흡량, 호흡률) 및 분당 호흡량(1회 호흡량과 호흡률의 곱), 중추성 수면 무호흡증의 횟수 및 길이 및 저호흡증의 횟수를 교차 설계로 비히클 또는 시험 화합물(10 mg/kg PO)의 투여 전과 후에 전신 혈량측정을 사용하여 측정하였다. 환기 불안정성의 지수인, 호흡 기간 동안의 변동 계수를 또한 계산하였다. 시간의 에포크(epoch)들을 혈량측정계 챔버의 벽에 부착된 호기류계로부터 기록된 기류 파형에서의 움직임 아티팩트(movement artifact)의 존재 또는 부재에 기초하여 "수면 상태" 또는 "각성 상태"로 분류하였다. CSA 및 저호흡증의 총 횟수를 시간당 합산하여 무호흡증 저호흡증 지수(AHI)를 제공하였다.

방법:

모든 외과적 및 혈량측정 연구는 Galleon Pharmaceuticals사의 IACUC 위원회에 의해 승인되었다. 이 연구는, 뇌전도(EEG) 및 근전도(EMG) 파형의 연속적 및 동시적 원격측정 기록을 가능하게 하는 이중 생체전위 전극을 이식한 래트들을 사용하였다. 하기 3가지의 처리 조건을 수면량, 수면 구조, 및 수면질에 대한 그들의 효과에 대해 평가하였다: 기저선(약물-비노출), (31a) (10 mg/kg PO) 및 비히클(등부피의 PO). 기저선 및 (31a) 처리 연구일수를 무작위 배정하였다. 그러나, 비히클 단독은, 각각의 래트에 대해 약물 비노출 및 화합물(31a) 평가를 완료한 후에 평가하였다.

EEG, EMG 및 체온용 이식 수술:

모든 외과적 시술에 대해서는 표준 무균 기법을 사용하였다. 성체 수컷 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트에, 진정 및 진통을 위하여 덱스메데토미딘(0.1 mg/kg 피하)을, 진통을 위하여 카르프로펜(5 mg/kg 피하)을, 그리고 예방적 항생제로서의 세프트리악손(33 mg/kg 피하 또는 정맥내)을 사전투여(premedicate)하였다. 마취를 유도하고, 산소 중 이소플루란으로 유지하였다. 원격측정 이식물의 본체를 중간선 개복술을 통해 벽측 복막에 봉합하였다. 4개의 전극 리드(각각의 쌍이 하나의 생체전위로서 사용됨)는 중간선 절개부를 통해 복부를 빠져나와서 목의 등쪽까지 피하로 터널링하였다. EEG 리드 배치의 경우에는, 전극들을 2개의 스크류에 부착하고 이들이 두개골의 두께를 침투하고(제1 전극은 전정(bregma)의 미측으로 약 5 mm에 그리고 중간선의 좌측으로 약 5 mm에; 제2 전극은 전정의 미측으로 약 5 mm에 그리고 중간선의 우측으로 약 2 mm에 배치함), 치과용 시멘트로 고착시켰다. EMG 리드 배치의 경우에는, 전극들을 나일론 봉합사로 목 근육에 고정시켰다. 외과적 창상은 표준 기법들을 사용하여 봉하였다. 수술의 종료 시점에서 그리고 마취로부터의 회복 전에 부프레노르핀(0.05 mg/kg 피하 또는 정맥내)을 투여하였다. 수술의 종료 시점에서 아티파메졸(0.4 mg/kg 피하 또는 정맥내)을 투여하여 덱스메데토미딘의 효과를 역전시켰다. 필요하다면, 항생제 및 진통제를 수술후 3일 동안 계속 투여하였다. 수술후 적어도 1주(7 내지 10일)를 그대로 둔 후, 동물들을 추가 연구에서 사용하였다.

EEG, EMG 및 체온 원격측정 데이터 수집:

이식된 원격측정기를 보유한 래트들을 데이터 수집 동안 그들의 홈 케이지 안에 유지되게 하였다. 원격측정기로부터의 신호를 홈 케이지 바로 아래에 배치된 수신기에 무선 송신하였다. EEG 및 EMG 파형을 연구일마다 8 am과 3 pm 사이에 기록하였다. 10:00 am 내지 3:00 pm의 시간들 사이에 수집된 데이터만을 최종 분석에서 사용하였다. 각각의 래트에 대하여, 3개의 원격측정 신호(EEG, EMG, 및 온도)를 수신기로부터 PowerLab으로 라우팅하고, LabChart를 사용하여 기록하였다. EEG/EMG 신호 컨디셔닝이 데이터 분석 섹션에 기재되어 있다.

데이터 분석 및 통계학적 방법:

수면 점수화(Sleep Scoring):

EEG, EMG, 및 체온 신호를 원격측정기 제조자의 권장사항에 따라 LabChart 소프트웨어 내에서 보정하였다. 각각의 신호에 대한 샘플링 빈도는 1 K/s였다. EEG 신호는 0.3 내지 30 Hz에서 디지털적으로 대역-통과 필터링하였다. EMG 신호는 25 Hz의 고 대역 필터를 사용하여 필터링하고, 정류하고, 이동 평균(moving average)을 취하였다(100 ms). 모든 수면 점수화 분석은 Sleep Sign(Kissei Comtec사)을 사용하여 수행하였다. 이 소프트웨어는 개발 및 검증되었으며, 래트에서 수면 상태를 확인하는 그의 능력은 이전 연구에 기초한다(www.sleepsign.com/bibliography.html).

이들 분석의 주요 측면은 각각의 4초 에포크 동안 EMG 신호의 크기(즉, 동물 활성도 수준), 및 EEG 델타 파(0.5 내지 4 Hz; NREM 수면이 우세함)와 EEG 세타 파(6 내지 10 Hz; REM 수면이 우세함)의 상대 밀도를 정량화하는 것이다. 상대 파 밀도는 수면 신호 분석 소프트웨어에서 각각의 수면/각성 상태(NREM, REM 및 AWAKE)를 AWAKE(비교적 높은 주파수 및 낮은 진폭의 EEG, 그리고 높은 EMG 활성도), NREM(낮은 주파수 및 높은 진폭의 EEG, 그리고 낮은 EMG 활성도), 및 REM(높은 주파수 및 낮은 진폭의 EEG, 그리고 NREM 수면보다 대체로 더 낮은 EMG 활성도를 가짐)로 템플레이팅할 수 있게 하였다. 일단 템플레이팅하면, 소프트웨어는 수면/각성 상태를, 각각의 상태에서 소비된 에포크 시간의 최소 백분율에 기초하여, 각각의 4초 에포크에 자동 할당하였다. 자동 분석을 완료한 후에, 최종 데이터 분석에서 사용된 각각의 파일에 대한 각각의 4초 에포크를 연구자에 의해 시각적으로 평가하여 에포크 점수화의 정확도를 보장하였다. 수면 신호에 의해 올바르지 않게 점수화된 임의의 에포크는 동일한 연구자에 의해 수동 보정하였다. 이어서, 수면곡선(hypnogram)을 엑셀에 내보내기 하여 시간당 NREM/REM/AWAKE에서의 상대 시간, 각성 지수(awakening index), 수면 시간(hr)당 각성 부트(awake bout)의 수, 수면 시간당 각성(arousal)의 수, 시간당 NREM/REM 부트의 수, 시간당 NREM/REM 에포크의 수, NREM/REM 부트 길이, 및 NREM/REM 에포크 길이의 분석을 가능하게 하였다.

통계학적 분석

수면 부트는 NREM 또는 REM 수면의 3개 이상의 연속 에포크(4-s 기간)로 정의하였다. 각성 부트는, 하나 이상의 수면 부트가 선행된, 각성의 4개 이상의 에포크로 정의하였다. 각성은, 수면의 적어도 3개의 에포크가 선행된, 각성의 3개 이하의 에포크로 정의하였다. 각각의 동물에 대하여, 수면량, 수면 구조 및 수면질 파라미터를 10:00 am과 3:00 pm의 기간 사이에서 평균내고, 이원 분산분석(two way ANOVA) 및 던넷 사후 검정(Dunnett post hoc test)을 사용하여 비히클 대조군과 시험 화합물 처리군 사이에서 비교하였다(약물 비노출 상태와의 비교).

수면 구조는 하기를 정량화함으로써 평가하였다: 각성 상태, NREM 수면 상태, 및 REM 수면 상태에서 소비된 % 시간, 수면 시간당 각성 부트의 수, 수면 시간당 각성의 수, 각성 지수(시간당 각성 부트 수와 각성 수의 합계), 시간당 NREM 부트의 수, 시간당 NREM 에포크의 수, NREM 부트 길이, NREM 에포크 길이, 시간당 REM 부트의 수, 시간당 REM 에포크의 수, REM 부트 길이, 및 REM 에포크 길이.

NREM 및 REM 수면 동안 EEG 스펙트럼 파워 밀도(μV²/0.25Hz)및 상대 파워 밀도(0.5 내지 30 Hz 스펙트럼 전체에 걸침)를 측정함으로써 수면질을 평가하였다. 도 24를 참조한다.

결과:

수면 구조의 지수들에 대한 비히클 및 (31a) (10 mg/kg PO)의 효과. 각각의 동물에 대하여, 이들 파라미터를 10:00 am과 3:00 pm의 기간들 사이에서 평균내고, 스튜던트-뉴만-쿨스(Student-Neuman-Keuls) 사후 검정을 사용하여 비히클과 (31a) 처리군 사이에서 비교하였다. 기저선을 (31a) 그룹과 비교하였을 때, 수면 구조에 있어서 유의한 차이는 검출되지 않았다(도 24).

10 mg/kg PO의 1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일 아미노)-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드 염(31a)의 경구 투여는 수면량, 수면 구조, 또는 수면질에 대한 어떠한 통계학적으로 유의한 효과와도 관련되지 않았다. REM 수면 구조에 대한 비히클 효과는 처리 연구일수의 비무작위 배정 및 유해 자극으로서의 경구 위관영양법의 후속 예상과 관련되었을 가능성이 높다.

실시예 113: 폐색성 수면 무호흡증에 대한 효과

폐색성 무호흡증의 하기 2개의 설치류 모델을 사용하였다: 하나는 시간 경과에 따라 점진적으로 악화되는 자발성 폐색을 모델링한 것(자발성 폐색성 무호흡증 모델)이고, 또 다른 것(유발성 폐색성 무호흡증 모델)에서는 연구자가 무호흡증 빈도(f OA) 및 무호흡증 지속시간(OA t)과 같은, OSA 중증도를 정의하는 변수들에 대한 제어를 유지하였다.

대부분의 연구는 자발성 폐색성 무호흡증 모델을 사용하여 수행하였는데, 여기서는 래트들을 앙와위(바로누운자세)로 하고, 실내 공기로 호흡이 자발적으로 이루어지게 하였다. 전신 혈량측정으로 연속적으로 기류를 측정하였다. 대부분의 마취된 앙와위 래트들은 정상 호흡 패턴(eupneic breathing pattern)을 나타내고, 자발성인 재발성 폐색을 유도하기 위하여, 각각의 래트의 목을 벤트로플렉싱(ventroflexing)하고 수평 평면 위로 25° 내지 30°로 유지하였다. OA는 호흡 운동(예를 들어, 증가된 경흉부 식도 흡기 압력)이 동반된 2회 초과의 호흡 주기 동안 기류가 없는 기간으로 정의하였다. 목을 굽힌 후에는, 정상호흡이 상기도 폐색의 클러스터들에 의해 점점 더 중단되게 되었다(f OA 30 ± 3 hr^-1(평균 ± SEM), 범위: 13 내지 94 hr^- ¹;OA t 11 ± 3 s, 범위: 6 내지 15 s). 폐색 동안 헤모글로빈 산소 포화도의 피크 변화에 의해 OA 중증도를 추가로 정량화하였다(ΔSpO₂:-20±1%,범위: -11 내지 -31%). 클러스터링된 OA는 장기간의 정상 호흡에 의해 종종 분리되었는데, 정상 호흡은 추측컨대, 관련 구심성/원심성 반사의 활성화(예를 들어, 구동된 화학수용체가 이설근에 대한 운동 구동을 증가시킴)가 환자 상기도를 재확립하는 데 필요한 역치에 도달하였을 때 복귀되었을 것이다.

방법:

모든 동물 실험은 Galleon Pharmaceuticals, Inc.사의 IACUC(Institutional Animal Care and Use Committee)에 의해 승인된 프로토콜에 따라 실시하였다. 모든 실험 절차는 일반적인 마취 하에서 실시하였다. 모든 실험은 비생존(non-survival) 절차였으며, 동물들을 동물이 마취로부터 회복되기 전에 실험 종료 시점에서 안락사시켰다. 폐색성 무호흡증의 2개의 설치류 모델을 사용하였는데, 하나는 시간 경과에 따라 점진적으로 악화되는 자발성 폐색을 모델링한 것(자발성 폐색성 무호흡증 모델)이고, 또 다른 하나에서는 연구자가 OSA 중증도, 예컨대 f OA, 및 OA t를 정의하는 파라미터들에 대한 제어를, 옥시-헤모글로빈 불포화도의 크기를 직접 또한 제어하여 이들을 제어함으로써 유지하였다(유발성 폐색성 무호흡증 모델).

모든 자발성 폐색성 무호흡증 모델에 공통적인 마취:

래트들을 외과적 계측을 위한 97% 산소(O₂)중 3%(다이알 설정) 이소플루란을 사용하여 설치류 마취 유도 챔버 내에서 초기에 마취하였다. 래트들이 와위 자세로 되었을 때, 이들을 챔버로부터 꺼내어서 가열 패드 상에 앙와위(바로누운자세)로 놓았다. 마취를 98% 산소 중 2% 이소플루란으로 유지하고, 래트들을 실내 공기로 호흡이 자발적으로 이루어지게 하였다. 계측 후, 이소플루란을 서서히 중지시키고, 우레탄(1.5 내지 1.8 g/kg, IV)을 중단 없이 투여하여 마취를 유지하였다. 보충 산소를 이 시점에서 중지하였다.

모든 모델에 공통적인 계측:

대퇴부 동맥에 캐뉼러를 삽입하여 동맥 혈압의 연속 기록 및 pH 및 혈액 가스 분석을 위한 혈액의 간헐적 샘플링, 그리고 시험 대상물 혈장 농도의 단일 시점 정량화를 가능하게 하였다. 대퇴부 정맥에 캐뉼러를 삽입하여 시험 화합물 투여 및 수액 지원(fluid support)을 가능하게 하였다. 동맥 캐뉼러를 헤파린 처리 식염수 충전 압력 변환기에 연결하였다. 동맥 압력 파형을 2 K/s로 샘플링하고, 0 내지 1000 Hz에서 대역-통과 필터링하였다. LabChart에서의 주기적 측정 기능을 사용하여 심박수를 계산하였고, 가중비(weighted ratio) 1/3 max + 2/3 min의 평균을 사용하여 평균 동맥 혈압(MAP)을 계산하였다.

자발성 폐색성 무호흡증 모델:

대퇴부 혈관 캐뉼러 삽입 후, 래트들을 헤드-아웃형 혈량측정 챔버 내에 앙와위로 위치시켜 호흡 기류량 파형의 연속 기록을 가능하게 하였다. 동맥 및 정맥 라인을 챔버 내의 포트를 통해 각각의 라인을 트레딩(threading)함으로써 외면화(exteriorize)하였다. 식도의 경부 구역을 외과적 컷 다운으로 노출시키고, 주위 조직으로부터 부드럽게 해리하였다. 식도 내로 작은 절개부를 만들어서, 식염수-충전 압력 변환기에 부착된 식염수 충전 PE-205 튜브의 삽입을 가능하게 하였다. 호흡 패턴에 영향을 주지 않고서 최대 흡기 압력 변동이 검출되는 레벨까지 식도의 흉부 구역 내로 튜브를 전진시켰다. 바이폴라 EMG 전극을 설골의 바로 두개측에 있는 이설근 내로 삽입하고, 접지 리드를 가까이 있는 피부에 부착하였다. EMG_GG활성도를 디지털화하고, 4 K/s로 샘플링하고, 증폭시키고, 필터링하고(대역-통과: 높은 컷-오프 주파수: 2500 Hz, 낮은 컷-오프 주파수: 120 Hz), 정류하고, 이동 시간을 평균하였다(60 ms). 50% Hetastarch/50% 식염수의 정맥내 주입을 수액 지원으로서 5 mL/kg/min의 속도로 투여하였다.

기준선 데이터 기록의 기간의 시작에 앞서 생리학적 안정화가 가능하도록 1시간이 경과되게 하였다. 대부분의 마취된 앙와위 래트들은 정상 호흡 패턴을 나타내고, 자발성인 재발성 OA를 유도하기 위하여, 안정화 기간의 시작 시점에서 각각의 래트의 목을 약간 벤트로플렉싱하고 수평 평면 위로 25° 내지 30°로 유지하였다. OA는 무호흡증 동안 흡기 운동이 일어나고 있다는 증거(예를 들어, 증가된 경식도 흡기 압력(trans-esophageal inspiratory pressure, PTP) 및 EMGGG 흡기 버스트 진폭)가 동반된 2회 초과의 호흡 주기 동안 기류가 없는 기간으로 정의하였다.

OA 중증도를 정량화하기 위한 연구 파라미터:

시간당 OA 횟수(f OA hr^-1),각각의 무호흡증의 평균 지속시간(OA t, 초), 및 무호흡증과 관련된 헤모글로빈 산소 포화도의 평균 감소(ΔSpO₂,%)에 의해 OA 중증도를 정량화하였다. 폐색에 대한 반응을 무호흡증 동안 평균 이동 시간(100 ms) EMGGG 버스트 진폭의 피크 변화(μV.s)를 측정함으로써 정량화하였다.

생리학적 상태를 평가하기 위한 연구 파라미터:

OA를 정량화하기 위해서는 아니고, 무호흡증 기간들 동안 그리고 이들 기간 사이에서 생리학적 상태를 평가하기 위해서 측정된 연구 파라미터는 동맥 혈압(mmHg), 호흡 기류량(L/s), PTP(mmHg), 경피 헤모글로빈 산소 포화도(펄스 옥시메트리(Pulse oximetry), SpO₂,%)였다. 이들 파라미터를 각각의 실험 전체에 걸쳐 파형으로 연속적으로 기록하였다. 이들 파형으로부터 도출되고 "연속적으로 측정된" 것으로 간주된 연구 변수들은 각각의 흡기 동안 MAP, fH, f1R, VT,

, 및 ΔPTP였다. 간헐적으로 측정된 연구 파라미터는 직장 온도(℃), 및 동맥 혈액 가스 분석으로부터 도출된 동맥 pH, PaCO₂(mmHg),PaO₂(mmHg),SpO₂(%)였다.

지속성 기도 양압(CPAP)에 의한 모델 검증화 :

지속성 기도 양압(CPAP)은 OSA를 갖는 환자들에 대한 1차 치료이고, 이것을 양성 대조군으로서의 래트들의 하위세트에 투여하였다. 래트들에 주문 제작 마스크를 입은 덮지 않으면서 코를 덮도록 위치시켜 씌었다. 따라서, 강제 공기가 콧구멍을 통해 상부 기도에 들어가고 입을 통해 빠져나가게 하여 양압 유동에 대한 순환을 생성하였다. 일정 양압을 호흡 주기 전체에 걸쳐 적용하여 안정 상태 바이어스 유동을 생성하였으며, 이로부터 각각의 래트가 정상 흡기 압력을 사용하여 환기하였다. 첫 번째 실험의 목적은 CPAP 지원의 수준을 증분적으로 증가시키면서 f OA의 증분적 감소를 검출하기에 충분한 감도를 갖는 툴로서 모델을 검증하는 것이었다. CPAP의 수준은 ± 0.1 cmH₂O의 측량한계(resolution)를 갖는 주문 제작 밸브를 사용하여 제어하였다. CPAP 압력을 서서히 증가시켰다(0, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 및 4.0 cmH₂O).래트들을 각각의 압력에서 30분 동안 유지되게 하였으며, 이 동안에는 연구 파라미터를 기록하였다. 두 번째 연구에서는, 그 목적이 OA 중증도에 대한 CPAP의 양성 효과가, 인간에 대해 기재되는 바와 같이, 실제로 일시적인지를 결정하는 것이었다. 연구 파라미터를 기저선 조건 동안, 4 cmH₂O에서의 30분의 CPAP 지원 동안, 이어서 마지막 30분의 CPAP 지원 동안 기록하였다(도 18 내지 도 25).

본 명세서에 인용된 각각 하나하나의 특허, 특허 출원, 및 간행물의 개시내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 발명은 구체적인 구현예를 참조하여 개시되어 있지만, 본 발명의 다른 구현예 및 변형이 본 발명의 진정한 사상 및 범주로부터 벗어나지 않고서 다른 당업자에 의해 안출될 수 있음이 명백하다. 첨부된 청구범위는 모든 그러한 구현예 및 등가 변형을 포함하도록 해석되고자 한다.

Claims

1-(2,6-비스-메틸아미노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일 아미노)-2-메틸-프로판-2-올(31) 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 결정질 염인, 화합물:
(xiii) 결정질 하이드로클로라이드 염(31a)(아래 도 3a에 따른 XRPD 스펙트럼:

;
아래 도 3b에 따른 XRPD 피크:

; 및/또는
아래 도 3c에 따른 DSC 스펙트럼:

을 가짐);
(xiv) 결정질 비스-하이드로클로라이드 염(31b)(아래 도 4a에 따른 XRPD 스펙트럼:

;
아래 도 4b에 따른 XRPD 피크:

; 및/또는
아래 도 4c에 따른 DSC 스펙트럼:

을 가짐);
(xv) 결정질 수소 말로네이트 염(31c)(아래 도 5a에 따른 XRPD 스펙트럼:

;
아래 도 5b에 따른 XRPD 피크:

; 및/또는
아래 도 5c에 따른 DSC 스펙트럼:

을 가짐);
(xvi) 결정질 수소 말레이네이트 염 형태 Male-A(31d-1)(아래 도 6a에 따른 XRPD 스펙트럼:

;
아래 도 6b에 따른 XRPD 피크:

; 및/또는
아래 도 6c에 따른 DSC 스펙트럼:

을 가짐);
(xvii) 결정질 수소 말레이네이트 염 형태 Male-B(31d-2)(아래 도 7a에 따른 XRPD 스펙트럼:

;
아래 도 7b에 따른 XRPD 피크:

; 및/또는
아래 도 7c에 따른 DSC 스펙트럼:

을 가짐);
(xviii) 결정질 수소 푸마레이트 염(31e)(아래 도 8a에 따른 XRPD 스펙트럼:

;
아래 도 8b에 따른 XRPD 피크:

; 및/또는
아래 도 8c에 따른 DSC 스펙트럼:

을 가짐);
(xix) 결정질 수소 L(+)타르트레이트 염(31f)(아래 도 9a에 따른 XRPD 스펙트럼:

;
아래 도 9b에 따른 XRPD 피크:

;
아래 도 9c에 따른 DSC 스펙트럼:

을 가짐);
(xx) 결정질 D,L-만델레이트 염(31g)(아래 도 10a에 따른 XRPD 스펙트럼:

;
아래 도 10b에 따른 XRPD 피크:

; 및/또는
아래 도 10c에 따른 DSC 스펙트럼:

을 가짐);
(xxi) 결정질 토실레이트 염 형태 Tos-A(31h-1)(아래 도 11a에 따른 XRPD 스펙트럼:

;
아래 도 11b에 따른 XRPD 피크:

; 및/또는
아래 도 11c에 따른 DSC 스펙트럼:

을 가짐);
(xxii) 결정질 토실레이트 염 형태 Tos-B(31h-2)(아래 도 12a에 따른 XRPD 스펙트럼:

;
아래 도 12b에 따른 XRPD 피크:

; 및/또는
아래 도 12c에 따른 DSC 스펙트럼:

을 가짐);
(xxiii) 결정질 메실레이트 염(31i)(아래 도 13a에 따른 XRPD 스펙트럼:

;
아래 도 13b에 따른 XRPD 피크:

; 및/또는
아래 도 13c에 따른 DSC 스펙트럼:

을 가짐);
(xxiv) 결정질 사카리네이트 염(31j)(아래 도 14a에 따른 XRPD 스펙트럼:

;
아래 도 14b에 따른 XRPD 피크:

; 및/또는
도 14c에 따른 DSC 스펙트럼:

을 가짐);
및 그들의 임의의 혼합물.

적어도 하나의 제1항의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 호흡 제어 장애 또는 질병의 억제 또는 치료용 약제학적 조성물.

제2항에 있어서, 독사프람, 독사프람의 거울상 이성체, 아세타졸아미드, 알미트린, 테오필린, 카페인, 메틸프로게스테론, 수면 장애 호흡 환자들에서 각성 역치(arousal threshold)를 증가시키는 진정제, 벤조디아제핀 수용체 효능제, 오렉신 길항제, 트리사이클릭 항우울제, 세로토닌성 조절제, 아데노신 및 아데노신 수용체 및 뉴클레오시드 수송체 조절제, 카나비노이드, 오렉신, 멜라토닌 효능제, 암파킨, 소듐 옥시베이트, 모다피닐, 및 아르모다피닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 작용제를 추가로 포함하는, 조성물.

제3항에 있어서, 화합물과 추가 작용제는 조성물 중에 물리적으로 혼합되어 있거나 물리적으로 분리되어 있는, 조성물.

제2항에 있어서, 호흡 제어에 있어서 변화를 야기하는 적어도 하나의 추가 작용제를 추가로 포함하는, 조성물.

제5항에 있어서, 추가 작용제는 오피오이드 마약, 벤조디아제핀, 진정제, 수면 보조제(sleeping aid), 수면제, 프로포폴, 및 그들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 조성물.

제3항 또는 제5항에 있어서, 화합물과 추가 작용제는 조성물 중에 물리적으로 혼합되어 있거나 물리적으로 분리되어 있는, 조성물.

제2항에 있어서, 대상체에 대한 경구 투여 후 화합물의 지연(delayed), 지속(sustained), 신속(rapid) 또는 즉시(immediate) 방출을 가능하게 하는, 조성물.

제8항에 있어서, 대상체의 위로의 화합물의 전달을 최소화하고 대상체의 장으로의 화합물의 전달을 최대화하는, 조성물.

제2항에 있어서, 장용 코팅을 포함하는, 조성물.

제2항에 있어서, 화합물은 약제학적으로 적합한 캡슐 내에 함유되는, 조성물.

제11항에 있어서, 캡슐은 화합물, 또는 화합물과 담체 또는 부형제의 혼화물(admixture)의 과립 또는 분말을 함유하는, 조성물.

제12항에 있어서, 부형제는 결합제, 붕해제, 희석제, 완충제, 윤활제, 활택제, 항산화제, 항미생물 보존제, 착색제, 또는 향미제를 포함하는, 조성물.

제12항에 있어서, 캡슐은 장용 코팅되지만, 화합물의 과립 또는 분말은 장용 코팅되지 않는, 조성물.

제12항에 있어서, 화합물의 과립 또는 분말은 캡슐 내로 넣기 전에 장용 코팅으로 코팅되는, 조성물.

제15항에 있어서, 화합물의 과립 또는 분말은 복수의 장용 코팅으로 코팅되어, 대상체의 장의 상이한 영역들에 약물의 전달을 제공하도록 하는, 조성물.

제12항에 있어서, 화합물의 과립 또는 분말의 적어도 일부분이 장용 코팅되는, 조성물.

제12항에 있어서, 캡슐은 화합물의 과립 또는 분말을 코팅하는 장용 코팅과 상이한 장용 코팅으로 코팅되는, 조성물.

제2항에 있어서, 화합물은 베이스 입자 상에 코팅되어 코어를 형성하도록 하는, 조성물.

제19항에 있어서, 베이스 입자는 장용 코팅되지 않고, 조성물은 장용 코팅된 약제학적으로 허용되는 캡슐 내에 함유되는, 조성물.

제19항에 있어서, 코어는 장용 코팅으로 코팅되고, 그럼으로써 장용 코팅된 비드를 형성하는, 조성물.

제21항에 있어서, 장용 코팅된 비드는 약제학적으로 허용되는 캡슐 내에 함유되는, 조성물.

제22항에 있어서, 캡슐은 복수의 장용 코팅으로 코팅된 비드를 함유하여, 캡슐이 대상체의 장의 상이한 영역들에 화합물의 전달을 제공하도록 하는, 조성물.

제22항에 있어서, 캡슐의 내용물이 약제학적으로 허용되는 액체 중에 용해 또는 현탁되어 액체-충전된 캡슐을 제공하도록 하는, 조성물.

제24항에 있어서, 캡슐은 장용 코팅되지만, 내부에 함유된 액체 제형은 장용 코팅을 포함하지 않는, 조성물.

제2항에 있어서, 호흡 제어 장애 또는 질병은 호흡 억제(respiratory depression), 수면 무호흡증, 미숙아 무호흡증, 비만-저환기 증후군, 원발성 폐포 저환기 증후군, 호흡곤란, 고산병, 저산소증, 고탄산혈증, 만성 폐색성 폐 질병(COPD), 영아 돌연사 증후군(SIDS), 및 선천성 중추성 저환기 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 조성물.

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