RU2018101111A - Новые модулирующие регуляцию дыхания соединения и способы их получения и применения - Google Patents

Новые модулирующие регуляцию дыхания соединения и способы их получения и применения Download PDF

Info

Publication number
RU2018101111A
RU2018101111A RU2018101111A RU2018101111A RU2018101111A RU 2018101111 A RU2018101111 A RU 2018101111A RU 2018101111 A RU2018101111 A RU 2018101111A RU 2018101111 A RU2018101111 A RU 2018101111A RU 2018101111 A RU2018101111 A RU 2018101111A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyrimidin
bis
ylamino
methylamino
propylaminopyrimido
Prior art date
Application number
RU2018101111A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2734506C2 (ru
RU2018101111A3 (ru
Inventor
Скотт Л. ДЭКС
Джеймс Джозеф МЕНСЕЛЬ
Вита Озола
Эдгарс Суна
Кирилл Шубин
Original Assignee
Нейрад Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Нейрад Лтд. filed Critical Нейрад Лтд.
Publication of RU2018101111A publication Critical patent/RU2018101111A/ru
Publication of RU2018101111A3 publication Critical patent/RU2018101111A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2734506C2 publication Critical patent/RU2734506C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Claims (435)

1. Соединение формулы (I) или его соль, сольват, энантиомер, диастереоизомер или таутомер:
Figure 00000001
где в формуле (I)
один из заместителей, выбранных из группы, состоящей из Y1 и Y2, выбран из группы, состоящей из -N(R1)-L-C(R9)(R10)OH,
Figure 00000002
и
Figure 00000003
а другой заместитель представляет собой -N(R1)R2;
R1, R5 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-С3алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, фенила, фенилалкила, арила, арилалкила, гетероарилалкила и гетероарила, причем алкильная, циклоалкильная, алкенильная, алкинильная, фенильная, фенилалкильная, арильная, арилалкильная, гетероарилалкильная или гетероарильная группа независимо является необязательно замещенной;
R6 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, фенила, фенилалкила, арила, арилалкила, гетероарилалкила и гетероарила, причем алкильная, циклоалкильная, алкенильная, алкинильная, фенильная, фенилалкильная, арильная, арилалкильная, гетероарилалкильная или гетероарильная группа независимо является необязательно замещенной;
R9 и R10 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и необязательно замещенного С1-С3-алкила; или R9 и R10 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенной С3-С6циклоалкильной группы;
каждый вариант R11 независимо выбран из группы, состоящей из Н и необязательно замещенного C1-С3-алкила; причем -C(R11)2-C(R11)2-группа в кольце b необязательно заменена необязательно замещенной 1,2-фениленовой группой, которая конденсирована с кольцом b;
каждый вариант независимо необязательно замещенный C1-С3алкилен;
m и n независимо выбраны из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4, таким образом, что
2≤(m+n)≤4;
р и q независимо выбраны из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4, таким образом, что
2≤(p+q)≤4;
при условии, что алкильная группа не замещена гидроксигруппой.
2. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IIa) или его соль, сольват, энантиомер, диастереоизомер или таутомер
Figure 00000004
где в формуле (IIa)
один из заместителей, выбранных из группы, состоящей из Y1 и Y2, представляет собой -L-C(R9)(R10)OH, а другой заместитель представляет собой -N(R1)R2;
R1, R5 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-С3алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, фенила, фенилалкила, арила, арилалкила, гетероарилалкила и гетероарила, причем алкильная, циклоалкильная, алкенильная, алкинильная, фенильная, фенилалкильная, арильная, арилалкильная, гетероарилалкильная или гетероарильная группа независимо является необязательно замещенной;
R6 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, фенила, фенилалкила, арила, арилалкила, гетероарилалкила и гетероарила, причем алкильная, циклоалкильная, алкенильная, алкинильная, фенильная, фенилалкильная, арильная, арилалкильная, гетероарилалкильная или гетероарильная группа независимо является необязательно замещенной;
R9 и R10 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-С3-алкила; или R9 и R10 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенной С3-С6циклоалкильной группы;
L представляет собой необязательно замещенный C1-С3алкилен; и
при условии, что алкильная группа не замещена гидроксигруппой.
3. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IIb) или его соль, сольват, энантиомер, диастереоизомер или таутомер:
Figure 00000005
где в формуле (IIb)
один из заместителей, выбранных из группы, состоящей из Y1 и Y2, представляет собой
Figure 00000006
,
а другой заместитель представляет собой -N(R1)R2;
R1, R5 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и необязательно замещенного С1-С3алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, фенила, фенилалкила, арила, арилалкила, гетероарилалкила и гетероарила, причем алкильная, циклоалкильная, алкенильная, алкинильная, фенильная, фенилалкильная, арильная, арилалкильная, гетероарилалкильная или гетероарильная группа независимо является необязательно замещенной; L представляет собой необязательно замещенный C1-С3алкилен; и
R6 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, фенила, фенилалкила, арила, арилалкила, гетероарилалкила и гетероарила, причем алкильная, циклоалкильная, алкенильная, алкинильная, фенильная, фенилалкильная, арильная, арилалкильная, гетероарилалкильная или гетероарильная группа независимо является необязательно замещенной;
каждый вариант R11 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-С3-алкила;
L представляет собой необязательно замещенный C1-С3алкилен;
m и n независимо выбраны из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4, таким образом, что
2≤m+n≤4;
при условии, что алкильная группа не замещена гидроксигруппой.
4. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IIc) или его соль, сольват, энантиомер, диастереоизомер или таутомер:
Figure 00000007
где в формуле (IIc)
один из заместителей, выбранных из группы, состоящей из Y1 и Y2, представляет собой
Figure 00000008
,
а другой заместитель представляет собой -N(R1)R2;
R1, R5 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-С3алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, фенила, фенилалкила, арила, арилалкила, гетероарилалкила и гетероарила, причем алкильная, циклоалкильная, алкенильная, алкинильная, фенильная, фенилалкильная, арильная, арилалкильная, гетероарилалкильная или гетероарильная группа независимо является необязательно замещенной;
R6 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, фенила, фенилалкила, арила, арилалкила, гетероарилалкила и гетероарила, причем алкильная, циклоалкильная, алкенильная, алкинильная, фенильная, фенилалкильная, арильная, арилалкильная, гетероарилалкильная или гетероарильная группа независимо является необязательно замещенной;
R9 и R10 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и необязательно замещенного C1-С3-алкила; или R9 и R10 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенной С3-С6циклоалкильной группы;
каждый вариант R11 независимо выбран из группы, состоящей из Н и необязательно замещенного C1-С3-алкила; причем -C(R11)2-C(R11)2-группа в кольце b необязательно заменена необязательно замещенной 1,2-фениленовой группой, которая конденсирована с кольцом b;
каждый вариант L независимо представляет собой необязательно замещенный С1-С3алкилен;
р и q представляют собой S независимо выбраны из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4, таким образом, что 2≤p+q≤4;
при условии, что алкильная группа не замещена гидроксигруппой.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, где
каждый вариант алкильной группы необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-С6алкила, F, Cl, Br, I и CN;
каждый вариант циклоалкильной, алкенильной или алкинильной группы необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-С6алкила, F, Cl, Br, I и CN;
каждый вариант фенильной, фенилалкильной, арильной, арилалкильной, гетероарилалкильной или гетероарильной группы независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-С6алкила, C1-С6алкокси, гидрокси, F, Cl, Br, I, нитро, -NH2, -NH(C1-С6алкил), -N(С1-С6алкил)(С1-С6алкил), -S(=О)0-2(С1-С6алкил), -С(=O)ОН и -С(=O)ОС1-С6алкила.
6. Соединение по п. 1, где R1, R5 и R7 представляют собой Н.
7. Соединение по п. 1, где R1, R5 и R7 независимо представляют собой необязательно замещенный C1-С3алкил.
8. Соединение по п. 1, где R1, R5 и R7 представляют собой Н; и R9 и R10 представляют собой Н.
9. Соединение по п. 1, где R1, R5 и R7 представляют собой Н; и R9 и R10 представляют собой СН3.
10. Соединение по п. 1, где R1, R5 и R7 представляют собой Н; R9 представляет собой Н; и R10 представляет собой СН3.
11. Соединение по п. 1, которое выбрано из группы, состоящей из
2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-этанола (4);
2-[(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-ил)-метиламино]-этанола (6);
3-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-пропан-1-ола (8);
1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-пропан-2-ола (10);
(S)-1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-пропан-2-ола (12);
(R)-1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-пропан-2-ола (14);
2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-2-метилпропан-1-ола (16);
(S)-2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-пропан-1-ола (18);
(R)-2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-пропан-1-ола (20);
3-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-1,1,1-трифторпропан-2-ола (22);
1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-бутан-2-ола (24);
3-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-бутан-2-ола (26);
2-(2,6-бис-этиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-этанола (27);
2-[8-пропиламино-2,6-бис-(2,2,2-трифторэтиламино)-пиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино]-этанола (28);
1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-2-метил-пропан-2-ола (31);
1-(2,6-бис-этиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-2-метил-пропан-2-ола (32);
1-[2,6-бис-(2,2-дифторэтиламино)-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино]-2-метил-пропан-2-ола (33);
2-метил-1-[8-пропиламино-2,6-бис-(2,2,2-трифторэтиламино)-пиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино]-пропан-2-ола (34);
1-[8-(2,2-дифторэтиламино)-2,6-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино]-2-метилпропан-2-ола (36);
1-{2,6-бис-метиламино-8-[(пиримидин-2-илметил)-амино]-пиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино}-2-метилпропан-2-ола (38);
1-[8-((R)-втор-бутиламино)-2,6-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино]-2-метилпропан-2-ола (40);
1-[8-((S)-втор-бутиламино)-2,6-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино]-2-метилпропан-2-ола (42);
1-(8-бензиламино-2,6-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-2-метилпропан-2-ола (44);
1-[8-(циклопропилметиламино)-2,6-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино]-2-метилпропан-2-ола (46);
1-[8-(2,2-дифторэтиламино)-2,6-бис-этиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино]-2-метилпропан-2-ола (47);
2-метил-1-(2,6,8-трис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-пропан-2-ола (48);
2-метил-1-(2,6,8-трис-этиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-пропан-2-ола (49);
2-(2,6,8-трис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-этанола (52);
2-[8-(циклопропилметиламино)-2,6-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино]-этанола (54);
2-[8-(2-метоксиэтиламино)-2,6-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино]-этанола (56);
2-(2,6-бис-метиламино-8-проп-2-иниламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-этанола (58);
2-[8-(2,2-дифторэтиламино)-2,6-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино]-этанола (60);
2-[2,6-бис-метиламино-8-(2,2,2-трифторэтиламино)-пиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино]-этанола (62);
2-(8-бензиламино-2,6-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-этанола (64);
3-(8-этиламино-2,6-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-пропан-1-ола (67);
1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-ил)-пирролидин-3-ола (71);
1-[(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-метил]-циклобутанола (72);
1-[(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-ил)-метил-амино]-пропан-2-ола (73);
3-[(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-метил]-пентан-3-ола (74);
1-[(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-ил)-метил-амино]-2-метилпропан-2-ола (76);
(1R,2S)-1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-индан-2-ола (77);
(1S,2S)-1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-индан-2-ола (78);
(1S,2R)-1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-индан-2-ола (79);
(1R,2R)-1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-индан-2-ола (80);
(2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-индан-1-ола (81);
(1R,2S)-2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-циклогексанола (82);
(1S,2S)-2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-циклогексанола (83);
(1S,2R)-2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-циклогексанола (84);
(1R,2R)-2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-циклогексанола (85);
(1S,2S)-2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-циклопентанола (86);
(1R,2R)-2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-циклопентанола (87);
2-[6-(циклопропилметиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино]-этанола (90);
2-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-этанола (91);
2-(6-диметиламино-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино)-этанола (92);
1-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-2-метилпропан-2-ола (94);
1-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-(d]-пиримидин-2-иламино)-пропан-2-ола (95);
1-[(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-ил)-метил-амино]-2-метилпропан-2-ола (96);
1-[(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-ил)-метиламино]-пропан-2-ола (97);
1-[6-((R)-втор-бутиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино]-2-метилпропан-2-ола (99);
(R)-1-[6-((R)-втор-бутиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино]-пропан-2-ола (100);
(S)-1-[6-((R)-втор-бутиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино]-пропан-2-ола (101);
1-[6-((S)-втор-бутиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино]-2-метилпропан-2-ола (103);
(R)-1-[6-((S)-втор-бутиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино]-пропан-2-ола (104);
(S)-1-[6-((S)-втор-бутиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино]-пропан-2-ола (105);
1-[6-(2,2-дифторэтиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино]-2-метилпропан-2-ола (107);
1-{4,8-бис-метиламино-6-[(пиримидин-2-илметил)-амино]-пиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино}-2-метилпропан-2-ола (109);
3-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-1,1,1-трифторпропан-2-ола (111);
(S)-1-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-пропан-2-ола (113);
(R)-1-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-пропан-2-ола (115);
1-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-бутан-2-ола (117);
3-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-бутан-2-ола (119);
(1R,2S)-1-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино)-индан-2-ола (123);
(1S,2S)-1-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино)-индан-2-ола (125);
(1S,2R)-1-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинониримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино)-индан-2-ола (127);
(1R,2R)-1-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино)-индан-2-ола (129);
(1R,2S)-2-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-циклогексанола (131);
(1S,2S)-2-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-циклогексанола (133);
(1S,2R)-2-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-циклогексанола (135);
(1R,2R)-2-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-циклогексанола (137);
(1S,2S)-2-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-циклопентанола (139);
(1R,2R)-2-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо [5,4-d] пиримидин-2-иламино)-циклопентанола (141);
(S)-1-[6-(циклопропилметиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино]-пропан-2-ола (142);
(S)-1-(6-аллиламино-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-пропан-2-ола (143);
(R)-1-[6-(циклопропилметиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино]-пропан-2-ола (144);
(R)-1-(6-аллиламино-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-пропан-2-ола (145);
1-[6-(циклопропилметиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино]-бутан-2-ола (146);
1-(6-этиламино-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-бутан-2-ола (147);
2-метил-1-(4,6,8-трис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-пропан-2-ола (149);
2-(6-аллиламино-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-этанола (154);
(S)-1-[(6-аллиламино-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-ил)-пропиламино]-пропан-2-ола (155);
(S)-1-[(6-аллиламино-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-ил)-метиламино]-пропан-2-ола (156);
(R)-1-[6-(2-метилаллиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино]-пропан-2-ола (158);
(S)-1-[6-(2-метилаллиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино]-пропан-2-ола (159);
2-(4,8-бис-этиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-этанола (162);
1-(4,8-бис-этиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-2-метил-пропан-2-ола (163);
(S)-1-(4,6,8-трис-этиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-пропан-2-ола (165);
(S)-1-(4,8-бис-этиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино)-пропан-2-ола (166);
(R)-1-(4,6,8-трис-этиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-пропан-2-ола (168)
(R)-1-(4,8-бис-этиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино)-пропан-2-ола (169);
(R)-1-[4,8-бис-этиламино-6-(2-метилаллиламино)-пиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино]-пропан-2-ола (174);
(S)-1-[4,8-бис-этиламино-6-(2-метилаллиламино)-пиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино]-пропан-2-ола (175);
их солей, сольватов, энантиомеров, диастереоизомеров или таутомеров, а также любых их комбинаций.
12. Соединение по п. 1, где соль предусматривает соль присоединения кислоты, и кислота представляет собой по меньшей мере одну кислоту, выбранную из группы, состоящей из серной, хлористоводородной, бромистоводородной, йодистоводородной, азотной, угольной, фосфорной, муравьиной, уксусной, пропионовой, янтарной, гликолевой, глюконовой, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, малеиновой, глюкуроновой, фумаровой, пировиноградной, аспарагиновой, глутаминовой, бензойной, антраниловой, миндальной, памовой, 4-гидроксибензойной, фенилуксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, альгиновой, бензолсульфоновой, пантотеновой, сульфаниловой, стеариновой, трифторметансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, п-толуолсульфоновой, циклогексиламиносульфоновой, β-гидроксимасляной, салициловой, галактаровой и галактуроновой кислот, а также любых их комбинаций.
13. По меньшей мере одна кристаллическая соль 1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-2-метилпропан-2-ола (31), выбранная из группы, состоящей из:
(xiii) кристаллической гидрохлоридной соли (31а) со спектром XRPD, как на фиг. 3А; пиками XRPD, как на фиг. 3В; и/или спектром DSC, как на фиг. 3С;
(xiv) кристаллической бис-гидрохлоридной соли (31b) со спектром XRPD, как на фиг. 4А; пиками XRPD, как на фиг. 4В; и/или спектром DSC, как на фиг. 4С;
(xv) кристаллической гидромалонатной соли (31с) со спектром XRPD, как на фиг. 5А; пиками XRPD, как на фиг. 5В; и/или спектром DSC, как на фиг. 5С;
(xvi) кристаллической гидромалеинатной солевой формы Male-A (31d-1) со спектром XRPD, как на фиг. 6А; пиками XRPD, как на фиг. 6В; и/или спектром DSC, как на фиг. 6С;
(xvii) кристаллической гидромалеинатной солевой формы Male-B (31d-2) со спектром XRPD, как на фиг. 7А; пиками XRPD, как на фиг. 7В; и/или спектром DSC, как на фиг. 7С;
(xviii) кристаллической гидрофумаратной соли (31е) со спектром XRPD, как на фиг. 8А; пиками XRPD, как на фиг. 8В; и/или спектром DSC, как на фиг. 8С;
(xix) кристаллической гидро-L(+)тартратной соли (31f) со спектром XRPD, как на фиг. 9А; пиками XRPD, как на фиг. 9В; спектром DSC, как на фиг. 9С;
(xx) кристаллической D,L-манделатной соли (31g) со спектром XRPD, как на фиг. 10А; пиками XRPD, как на фиг. 10В; и/или спектром DSC, как на фиг. 10С;
(xxi) кристаллической тозилатной солевой формы Tos-A (31h-1) со спектром XRPD, как на фиг. 11А; пиками XRPD, как на фиг. 11В; и/или спектром DSC, как на фиг. 11С;
(xxii) кристаллической тозилатной солевой формы Tos-B (31h-2) со спектром XRPD, как на фиг. 12А; пиками XRPD, как на фиг. 12В; и/или спектром DSC, как на фиг. 12С;
(xxiii) кристаллической мезилатной соли (31i) со спектром XRPD, как на фиг. 13А; пиками XRPD, как на фиг. 13В; и/или спектром DSC, как на фиг. 13С;
(xxiv) кристаллической сахаринатной соли (31j) со спектром XRPD, как на фиг. 14А; пиками XRPD, как на фиг. 14В; и/или спектром DSC, как на фиг. 14С;
и любых их смесей.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп. 1-4 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
15. Композиция по п. 14, дополнительно содержащая по меньшей мере одно дополнительное средство, выбранное из группы, состоящей из доксапрама, энантиомеров доксапрама, ацетазоламида, алмитрина, теофиллина, кофеина, метилпрогестерона и связанных соединений, седативных средств, которые повышают порог пробуждения у пациентов с нарушениями дыхания во время сна, агонистов бензодиазепинового рецептора, антагонистов орексина, трициклических антидепрессантов, модуляторов серотонинергической системы, модуляторов аденозина и аденозинового рецептора и модуляторов транспортера нуклеозидов, каннабиноидов, орексинов, агонистов мелатонина, ампакинов, оксибата натрия, модафинила и армодафинила.
16. Композиция по п. 15, где соединение и дополнительное средство физически смешаны или физически разделены в композиции.
17. Композиция по п. 14, дополнительно содержащая по меньшей мере одно дополнительное средство, которое вызывает изменения в регуляции дыхания.
18. Композиция по п. 17, где дополнительное средство представляет собой по меньшей мере одно средство, выбранное из группы, состоящей из опиоидных наркотических средств, бензодиазепинов, седативных средств, средств, способствующих сну, снотворных средств, пропофола и любых их комбинаций.
19. Композиция по п. 15 или 17, где соединение и дополнительное средство физически смешаны или физически разделены в композиции.
20. Композиция по п. 14, где композиция обеспечивает модифицированную доставку соединения после перорального введения субъекту.
21. Композиция по п. 20, где композиция обеспечивает минимизацию доставки соединения в желудок субъекта и максимальное увеличение доставки соединения в кишечник субъекта.
22. Композиция по п. 14, где композиция предусматривает энтеросолюбильную оболочку.
23. Композиция по п. 14, где соединение содержится в фармацевтически пригодной капсуле.
24. Композиция по п. 23, где капсула содержит гранулы или порошок соединения или смесь соединения с носителем или вспомогательным веществом.
25. Композиция по п. 24, где вспомогательное вещество включает связующее, разрыхлитель, разбавитель, буфер, смазывающее средство, способствующее скольжению средство, антиоксидант, противомикробный консервант, краситель или ароматизатор.
26. Композиция по п. 24, где капсула покрыта энтеросолюбильной оболочкой, но гранулы или порошки соединения не покрыты энтеросолюбильной оболочкой.
27. Композиция по п. 24, где гранулы или порошки соединения покрываются энтеросолюбильной оболочкой перед помещением в капсулу.
28. Композиция по п. 27, где гранулы или порошки соединения покрыты рядом энтеросолюбильных оболочек для обеспечения доставки лекарственного средства в различные участки кишечника субъекта.
29. Композиция по п. 24, где по меньшей мере часть гранул или порошков соединения покрыты энтеросолюбильной оболочкой.
30. Композиция по п. 24, где капсула покрыта энтеросолюбильной оболочкой, которая отличается от энтеросолюбильной оболочки, которой покрыты гранулы или порошки соединения.
31. Композиция по п. 14, где соединение нанесено на основную частицу с образованием ядра.
32. Композиция по п. 31, где основная частица не покрыта энтеросолюбильной оболочкой, и композиция содержится в фармацевтически приемлемой капсуле, которая покрыта энтеросолюбильной оболочкой.
33. Композиция по п. 31, где ядро покрыто энтеросолюбильной оболочкой с образованием, таким образом, гранулы, покрытой энтеросолюбильной оболочкой.
34. Композиция по п. 33, где гранула, покрытая энтеросолюбильной оболочкой, содержится в фармацевтически приемлемой капсуле.
35. Композиция по п. 34, где капсула содержит гранулы, покрытые рядом энтеросолюбильных оболочек, для обеспечения доставки капсулой соединения в различные участки кишечника субъекта.
36. Композиция по п. 34, где содержимое капсулы растворено или суспендировано в фармацевтически приемлемой жидкости с обеспечением заполненной жидкостью капсулы.
37. Композиция по п. 36, где капсула покрыта энтеросолюбильной оболочкой, но жидкий состав, содержащийся в ней, не содержит энтеросолюбильную оболочку.
38. Способ предупреждения или лечения нарушения или заболевания регуляции дыхания у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ включает введение субъекту эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-4 или его соли, сольвата, энантиомера, диастереоизомера или таутомера.
39. Способ по п. 38, где нарушение или заболевание регуляции дыхания представляет собой по меньшей мере одно нарушение или заболевание, выбранное из группы, состоящей из угнетения дыхания, апноэ во время сна, апноэ у недоношенных детей, синдрома гиповентиляции вследствие ожирения, первичного альвеолярного гиповентиляционного синдрома, диспноэ, высотной болезни, гипоксии, гиперкапнии, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), синдрома внезапной детской смерти (SIDS), синдрома врожденной центральной гиповентиляции, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, инсульта, миодистрофии Дюшенна и травматического повреждения головного мозга и спинного мозга.
40. Способ по п. 39, где угнетение дыхания вызвано анестетиком, седативным средством, средством, способствующим сну, анксиолитическим средством, снотворным средством, алкоголем или наркотическим веществом.
41. Способ по п. 38, где субъекту дополнительно вводят по меньшей мере одно средство, пригодное для лечения нарушения дыхания или заболевания, связанного с дыханием.
42. Способ по п. 41, где средство представляет собой по меньшей мере одно средство, выбранное из группы, состоящей из доксапрама, ацетазоламида, алмитрина, теофиллина, кофеина, метилпрогестерона и связанных соединений, седативных средств, которые повышают порог пробуждения у пациентов с нарушениями дыхания во время сна, агонистов бензодиазепинового рецептора, антагонистов орексина, трициклических антидепрессантов, модуляторов серотонинергической системы, модуляторов аденозина и аденозинового рецептора и модуляторов транспортера нуклеозидов, каннабиноидов, орексинов, агонистов мелатонина, ампакинов, оксибата натрия, модафинила и армодафинила.
43. Способ по п. 41, где соединение и средство вводят субъекту по отдельности.
44. Способ по п. 41, где соединение и средство совместно вводят субъекту, причем, кроме того, соединение и средство физически смешаны или физически разделены при введении субъекту.
45. Способ по п. 38, где субъекту дополнительно вводят по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство, которое изменяет нормальную регуляцию дыхания у субъекта.
46. Способ по п. 45, где по меньшей мере одно дополнительное средство выбрано из группы, состоящей из опиоидных наркотических средств, бензодиазепинов, седативных средств, средств, способствующих сну, снотворных средств, пропофола и любых их комбинаций.
47. Способ по п. 38, где соединение вводят совместно с применением устройства для искусственной вентиляции легких или устройства для поддержания положительного давления в дыхательных путях по отношению к субъекту.
48. Способ по п. 38, где субъект представляет собой млекопитающее или птицу.
49. Способ по п. 48, где млекопитающее представляет собой человека.
50. Способ по п. 38, где соединение вводят субъекту с помощью по меньшей мере одного пути, выбранного из группы, состоящей из назального, ингаляционного, местного, перорального, буккального, ректального, плеврального, перитонеального, вагинального, внутримышечного, подкожного, трансдермального, эпидурального, подоболочечного и внутривенного путей.
51. Способ по п. 38, где по меньшей мере одно соединение выбрано из группы, состоящей из
2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-этанола (4);
2-[(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-ил)-метиламино]-этанола (6);
3-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-пропан-1-ола(8);
1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-пропан-2-ола (10);
(S)-1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-пропан-2-ола (12);
(R)-1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-пропан-2-ола (14);
2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-2-метилпропан-1-ола (16);
(S)-2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-пропан-1-ола (18);
(R)-2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-пропан-1-ола (20);
3-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-1,1,1-трифторпропан-2-ола (22);
1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-бутан-2-ола (24);
3-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-бутан-2-ола (26);
2-(2,6-бис-этиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-этанола (27);
2-[8-пропиламино-2,6-бис-(2,2,2-трифторэтиламино)-пиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино]-этанола (28);
1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-2-метил-пропан-2-ола (31);
1-(2,6-бис-этиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-2-метил-пропан-2-ола (32);
1-[2,6-бис-(2,2-дифторэтиламино)-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино]-2-метил-пропан-2-ола (33);
2-метил-1-[8-пропиламино-2,6-бис-(2,2,2-трифторэтиламино)-пиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино]-пропан-2-ола (34);
1-[8-(2,2-дифторэтиламино)-2,6-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино]-2-метилпропан-2-ола (36);
1-{2,6-бис-метиламино-8-[(пиримидин-2-илметил)-амино]-пиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино}-2-метилпропан-2-ола (38);
1-[8-((R)-втор-бутиламино)-2,6-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино]-2-метилпропан-2-ола (40);
1-[8-((S)-втор-бутиламино)-2,6-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино]-2-метилпропан-2-ола (42);
1-(8-бензиламино-2,6-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-2-метилпропан-2-ола (44);
1-[8-(циклопропилметиламино)-2,6-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино]-2-метилпропан-2-ола (46);
1-[8-(2,2-дифторэтиламино)-2,6-бис-этиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино]-2-метилпропан-2-ола (47);
2-метил-1-(2,6,8-трис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-пропан-2-ола (48);
2-метил-1-(2,6,8-трис-этиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-пропан-2-ола (49);
2-(2,6,8-трис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-этанола (52);
2-[8-(циклопропилметиламино)-2,6-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино]-этанола (54);
2-[8-(2-метоксиэтиламино)-2,6-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино]-этанола (56);
2-(2,6-бис-метиламино-8-проп-2-иниламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-этанола (58);
2-[8-(2,2-дифторэтиламино)-2,6-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино]-этанола (60);
2-[2,6-бис-метиламино-8-(2,2,2-трифторэтиламино)-пиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино]-этанола (62);
2-(8-бензиламино-2,6-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-этанола (64);
3-(8-этиламино-2,6-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-пропан-1-ола (67);
1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-ил)-пирролидин-3-ола (71);
1-[(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-метил]-циклобутанола (72);
1-[(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-ил)-метил-амино]-пропан-2-ола (73);
3-[(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-метил]-пентан-3-ола (74);
1-[(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-ил)-метил-амино]-2-метилпропан-2-ола (76);
(1R,2S)-1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-индан-2-ола (77);
(1S,2S)-1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-индан-2-ола (78);
(1S,2R)-1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-индан-2-ола (79);
(1R,2R)-1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-индан-2-ола (80);
(2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-индан-1-ола (81);
(1R,2S)-2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-циклогексанола (82);
(1S,2S)-2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-циклогексанола (83);
(1S,2R)-2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-циклогексанола (84);
(1R,2R)-2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-циклогексанола (85);
(1S,2S)-2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-циклопентанола (86);
(1R,2R)-2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-циклопентанола (87);
2-[6-(циклопропилметиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино]-этанола (90);
2-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-этанола (91);
2-(6-диметиламино-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино)-этанола (92);
1-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-2-метилпропан-2-ола (94);
1-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино)-пропан-2-ола (95);
1-[(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-ил)-метиламино]-2-метилпропан-2-ола (96);
1-[(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-ил)-метиламино]-пропан-2-ола (97);
1-[6-((R)-втор-бутиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино]-2-метилпропан-2-ола (99);
(R)-1-[6-((R)-втор-бутиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино]-пропан-2-ола (100);
(S)-1-[6-((R)-втор-бутиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино]-пропан-2-ола (101);
1-[6-((S)-втор-бутиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино]-2-метилпропан-2-ола (103);
(R)-1-[6-((S)-втор-бутиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино]-пропан-2-ола (104);
(S)-1-[6-((S)-втор-бутиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино]-пропан-2-ола (105);
1-[6-(2,2-дифторэтиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино]-2-метилпропан-2-ола (107);
1-{4,8-бис-метиламино-6-[(пиримидин-2-илметил)-амино]-пиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино}-2-метилпропан-2-ола (109);
3-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-1,1,1-трифторпропан-2-ола (111);
(S)-1-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-пропан-2-ола (113);
(R)-1-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-пропан-2-ола (115);
1-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-бутан-2-ола(117);
3-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-бутан-2-ола (119);
(1R,2S)-1-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино)-индан-2-ола (123);
(1S,2S)-1-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино)-индан-2-ола (125);
(1S,2R)-1-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино)-индан-2-ола (127);
(1R,2R)-1-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино)-индан-2-ола (129);
(1R,2S)-2-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-циклогексанола (131);
(1S,2S)-2-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-циклогексанола (133);
(1S,2R)-2-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-циклогексанола (135);
(1R,2R)-2-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-циклогексанола (137);
(18,28)-2-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-циклопентанола (139);
(1R,2R)-2-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-циклопентанола (141);
(S)-1-[6-(циклопропилметиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино]-пропан-2-ола (142);
(S)-1-(6-аллиламино-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-пропан-2-ола (143);
(R)-1-[6-(циклопропилметиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино]-пропан-2-ола (144);
(R)-1-(6-аллиламино-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-пропан-2-ола (145);
1-[6-(циклопропилметиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино]-бутан-2-ола (146);
1-(6-этиламино-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-бутан-2-ола (147);
2-метил-1-(4,6,8-трис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-пропан-2-ола (149);
2-(6-аллиламино-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-этанола (154);
(S)-1-[(6-аллиламино-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-ил)-пропиламино]-пропан-2-ола (155);
(S)-1-[(6-аллиламино-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-ил)-метиламино]-пропан-2-ола (156);
(R)-1-[6-(2-метилаллиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино]-пропан-2-ола (158);
(S)-1-[6-(2-метилаллиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино]-пропан-2-ола (159);
2-(4,8-бис-этиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-этанола (162);
1-(4,8-бис-этиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-2-метил-пропан-2-ола (163);
(S)-1-(4,6,8-трис-этиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-пропан-2-ола (165);
(S)-1-(4,8-бис-этиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино)-пропан-2-ола (166);
(R)-1-(4,6,8-трис-этиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-пропан-2-ола (168);
(R)-1-(4,8-бис-этиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино)-пропан-2-ола (169);
(R)-1-[4,8-бис-этиламино-6-(2-метилаллиламино)-пиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино]-пропан-2-ола (174);
(S)-1-[4,8-бис-этиламино-6-(2-метилаллиламино)-пиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино]-пропан-2-ола (175);
их солей, сольватов, энантиомеров, диастереоизомеров или таутомеров, а также любых их комбинаций.
52. Способ по п. 38, где соль предусматривает соль присоединения кислоты, и кислота представляет собой по меньшей мере одну кислоту, выбранную из группы, состоящей из серной, хлористоводородной, бромистоводородной, йодистоводородной, азотной, угольной, фосфорной, муравьиной, уксусной, пропионовой, янтарной, гликолевой, глюконовой, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, глюкуроновой, малеиновой, фумаровой, пировиноградной, аспарагиновой, глутаминовой, бензойной, антраниловой, 4-гидроксибензойной, фенилуксусной, миндальной, памовой, метансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой, пантотеновой, сульфаниловой, стеариновой, альгиновой, трифторметансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, п-толуолсульфоновой, циклогексиламиносульфоновой, β-гидроксимасляной, салициловой, галактаровой и галактуроновой кислот, а также любых их комбинаций.
53. Способ предупреждения дестабилизации или стабилизации дыхательного ритма у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ включает введение субъекту эффективного количества по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя и по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-4 или его соли, сольвата, энантиомера, диастереоизомера или таутомера.
54. Способ по п. 53, где дестабилизация связана с нарушением или заболеванием регуляции дыхания, выбранным из группы, состоящей из угнетения дыхания, апноэ во время сна, апноэ у недоношенных детей, синдрома гиповентиляции вследствие ожирения, первичного альвеолярного гиповентиляционного синдрома, диспноэ, высотной болезни, гипоксии, гиперкапнии, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), синдрома внезапной детской смерти (SIDS), синдрома врожденной центральной гиповентиляции, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, инсульта, миодистрофии Дюшенна и травматического повреждения головного мозга и спинного мозга.
55. Способ по п. 54, где угнетение дыхания вызвано анестетиком, седативным средством, средством, способствующим сну, анксиолитическим средством, снотворным средством, алкоголем или наркотическим веществом.
56. Способ по п. 53, где субъекту дополнительно вводят по меньшей мере одно средство, пригодное для лечения нарушения дыхания или заболевания, связанного с дыханием.
57. Способ по п. 56, где средство выбрано из группы, состоящей из доксапрама, ацетазоламида, алмитрина, теофиллина, кофеина, метилпрогестерона и связанных соединений, седативных средств, которые повышают порог пробуждения у пациентов с нарушениями дыхания во время сна, агонистов бензодиазепинового рецептора, антагонистов орексина, трициклических антидепрессантов, модуляторов серотонинергической системы, модуляторов аденозина и аденозинового рецептора и модуляторов транспортера нуклеозидов, каннабиноидов, орексинов, агонистов мелатонина, ампакинов, оксибата натрия, модафинила и армодафинила.
58. Способ по п. 56, где соединение и средство вводят субъекту по отдельности.
59. Способ по п. 56, где соединение и средство совместно вводят субъекту, причем, кроме того, соединение и средство физически смешаны или физически разделены при введении субъекту.
60. Способ по п. 53, где субъекту дополнительно вводят по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство, которое изменяет нормальную регуляцию дыхания у субъекта.
61. Способ по п. 60, где дополнительное средство представляет собой по меньшей мере одно средство, выбранное из группы, состоящей из опиоидных наркотических средств, бензодиазепинов, седативных средств, средств, способствующих сну, снотворных средств, пропофола и любых их комбинаций.
62. Способ по п. 53, где соединение вводят совместно с применением устройства для искусственной вентиляции легких или устройства для поддержания положительного давления в дыхательных путях по отношению к субъекту.
63. Способ по п. 53, где субъект представляет собой млекопитающее или птицу.
64. Способ по п. 53, где соединение вводят субъекту с помощью по меньшей мере одного пути, выбранного из группы, состоящей из назального, ингаляционного, местного, перорального, буккального, ректального, плеврального, перитонеального, вагинального, внутримышечного, подкожного, трансдермального, эпидурального, подоболочечного и внутривенного путей.
65. Способ по п. 53, где соединение выбрано из группы, состоящей из
2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-этанола (4);
2-[(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-ил)-метиламино]-этанола (6);
3-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-пропан-1-ола (8);
1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-пропан-2-ола (10);
(S)-1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-пропан-2-ола (12);
(R)-1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-пропан-2-ола (14);
2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-2-метилпропан-1-ола (16);
(S)-2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-пропан-1-ола (18);
(R)-2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-пропан-1-ола (20);
3-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-1,1,1-трифторпропан-2-ола (22);
1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-бутан-2-ола (24);
3-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-бутан-2-ола (26);
2-(2,6-бис-этиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-этанола (27);
2-[8-пропиламино-2,6-бис-(2,2,2-трифторэтиламино)-пиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино]-этанола (28);
1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-2-метил-пропан-2-ола (31);
1-(2,6-бис-этиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-2-метил-пропан-2-ола (32);
1-[2,6-бис-(2,2-дифторэтиламино)-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино]-2-метил-пропан-2-ола (33);
2-метил-1-[8-пропиламино-2,6-бис-(2,2,2-трифторэтиламино)-пиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино]-пропан-2-ола (34);
1-[8-(2,2-дифторэтиламино)-2,6-бис-метиламинопиримидо[5,4-е]пиримидин-4-иламино]-2-метилпропан-2-ола (36);
1-{2,6-бис-метиламино-8-[(пиримидин-2-илметил)-амино]-пиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино}-2-метилпропан-2-ола (38);
1-[8-((R)-втор-бутиламино)-2,6-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино]-2-метилпропан-2-ола (40);
1-[8-((S)-втор-бутиламино)-2,6-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино]-2-метилпропан-2-ола (42);
1-(8-бензиламино-2,6-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-2-метилпропан-2-ола (44);
1-[8-(циклопропилметиламино)-2,6-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино]-2-метилпропан-2-ола (46);
1-[8-(2,2-дифторэтиламино)-2,6-бис-этиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино]-2-метилпропан-2-ола (47);
2-метил-1-(2,6,8-трис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-пропан-2-ола (48);
2-метил-1-(2,6,8-трис-этиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-пропан-2-ола (49);
2-(2,6,8-трис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-этанола (52);
2-[8-(циклопропилметиламино)-2,6-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино]-этанола (54);
2-[8-(2-метоксиэтиламино)-2,6-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино]-этанола (56);
2-(2,6-бис-метиламино-8-проп-2-иниламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-этанола (58);
2-[8-(2,2-дифторэтиламино)-2,6-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино]-этанола (60);
2-[2,6-бис-метиламино-8-(2,2,2-трифторэтиламино)-пиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино]-этанола (62);
2-(8-бензиламино-2,6-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-этанола (64);
3-(8-этиламино-2,6-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-пропан-1-ола (67);
1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-ил)-пирролидин-3-ола (71);
1-[(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-метил]-циклобутанола (72);
1-[(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-ил)-метил-амино]-пропан-2-ола (73);
3-[(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-метил]-пентан-3-ола (74);
1-[(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-ил)-метил-амино]-2-метилпропан-2-ола (76);
(1R,2S)-1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-индан-2-ола (77);
(1S,2S)-1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-индан-2-ола (78);
(1S,2R)-1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-индан-2-ола (79);
(1R,2R)-1-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-индан-2-ола (80);
(2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-4-иламино)-индан-1-ола (81);
(1R,2S)-2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-циклогексанола (82);
(1S,2S)-2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-циклогексанола (83);
(1S,2R)-2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо [5,4-d]пиримидин-4-иламино)-циклогексанола (84);
(1R,2R)-2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-циклогексанола (85);
(1S,2S)-2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-циклопентанола (86);
(1R,2R)-2-(2,6-бис-метиламино-8-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-4-иламино)-циклопентанола (87);
2-[6-(циклопропилметиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино]-этанола (90);
2-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-этанола (91);
2-(6-диметиламино-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино)-этанола (92);
1-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-2-метилпропан-2-ола (94);
1-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино)-пропан-2-ола (95);
1-[(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-ил)-метил-амино]-2-метилпропан-2-ола (96);
1-[(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-ил)-метиламино]-пропан-2-ола (97);
1-[6-((R)-втор-бутиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино]-2-метилпропан-2-ола (99);
(R)-1-[6-((R)-втор-бутиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино]-пропан-2-ола (100);
(S)-1-[6-((R)-втор-бутиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино]-пропан-2-ола (101);
1-[6-((S)-втор-бутиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино]-2-метилпропан-2-ола (103);
(R)-1-[6-((S)-втор-бутиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино]-пропан-2-ола (104);
(S)-1-[6-((S)-втор-бутиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино]-пропан-2-ола (105);
1-[6-(2,2-дифторэтиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино]-2-метилпропан-2-ола (107);
1-{4,8-бис-метиламино-6-[(пиримидин-2-илметил)-амино]-пиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино}-2-метилпропан-2-ола (109);
3-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-1,1,1-трифторпропан-2-ола (111);
(S)-1-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-пропан-2-ола (113);
(R)-1-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-пропан-2-ола (115);
1-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-бутан-2-ола (117);
3-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-бутан-2-ола (119);
(1R,2S)-1-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино)-индан-2-ола (123);
(1S,2S)-1-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино)-индан-2-ола (125);
(1S,2R)-1-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино)-индан-2-ола (127);
(1R,2R)-1-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино)-индан-2-ола (129);
(1R,2S)-2-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-циклогексанола (131);
(1S,2S)-2-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-циклогексанола (133);
(1S,2R)-2-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-циклогексанола (135);
(1R,2R)-2-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-циклогексанола (137);
(1S,2S)-2-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-циклопентанола(139);
(1R,2R)-2-(4,8-бис-метиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-циклопентанола (141);
(S)-1-[6-(циклопропилметиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино]-пропан-2-ола (142);
(S)-1-(6-аллиламино-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-пропан-2-ола (143);
(R)-1-[6-(циклопропилметиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино]-пропан-2-ола (144);
(R)-1-(6-аллиламино-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-пропан-2-ола (145);
1-[6-(циклопропилметиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино]-бутан-2-ола (146);
1-(6-этиламино-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-бутан-2-ола (147);
2-метил-1-(4,6,8-трис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-пропан-2-ола (149);
2-(6-аллиламино-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-этанола (154);
(S)-1-[(6-аллиламино-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-ил)-пропиламино]-пропан-2-ола (155);
(S)-1-[(6-аллиламино-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-ил)-метиламино]-пропан-2-ола (156);
(R)-1-[6-(2-метилаллиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино]-пропан-2-ола (158);
(S)-1-[6-(2-метилаллиламино)-4,8-бис-метиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино]-пропан-2-ола (159);
2-(4,8-бис-этиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-этанола (162);
1-(4,8-бис-этиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-2-метилпропан-2-ола (163);
(S)-1-(4,6,8-трис-этиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-пропан-2-ола (165);
(S)-1-(4,8-бис-этиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино)-пропан-2-ола (166);
(R)-1-(4,6,8-трис-этиламинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2-иламино)-пропан-2-ола (168);
(R)-1-(4,8-бис-этиламино-6-пропиламинопиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино)-пропан-2-ола (169);
(R)-1-[4,8-бис-этиламино-6-(2-метилаллиламино)-пиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино]-пропан-2-ола (174);
(S)-1-[4,8-бис-этиламино-6-(2-метилаллиламино)-пиримидо[5,4-d]-пиримидин-2-иламино]-пропан-2-ола (175);
их солей, сольватов, энантиомеров, диастереоизомеров или таутомеров, а также любых их комбинаций.
66. Способ по п. 53, где соль предусматривает соль присоединения кислоты, и кислота представляет собой по меньшей мере одну кислоту, выбранную из группы, состоящей из серной, хлористоводородной, бромистоводородной, йодистоводородной, азотной, угольной, фосфорной, муравьиной, уксусной, пропионовой, янтарной, гликолевой, глюконовой, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, глюкуроновой, малеиновой, фумаровой, пировиноградной, аспарагиновой, глутаминовой, бензойной, антраниловой, 4-гидроксибензойной, фенилуксусной, миндальной, памовой, метансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой, пантотеновой, сульфаниловой, стеариновой, альгиновой, трифторметансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, п-толуолсульфоновой, циклогексиламиносульфоновой, β-гидроксимасляной, салициловой, галактаровой и галактуроновой кислот, а также любых их комбинаций.
RU2018101111A 2015-06-30 2016-06-23 Новые модулирующие регуляцию дыхания соединения и способы их получения и применения RU2734506C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562186468P 2015-06-30 2015-06-30
US62/186,468 2015-06-30
US201662328277P 2016-04-27 2016-04-27
US62/328,277 2016-04-27
PCT/US2016/039032 WO2017003822A1 (en) 2015-06-30 2016-06-23 Novel breathing control modulating compounds, and methods of making and using same

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018101111A true RU2018101111A (ru) 2019-08-01
RU2018101111A3 RU2018101111A3 (ru) 2019-11-01
RU2734506C2 RU2734506C2 (ru) 2020-10-19

Family

ID=57608977

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018101111A RU2734506C2 (ru) 2015-06-30 2016-06-23 Новые модулирующие регуляцию дыхания соединения и способы их получения и применения

Country Status (13)

Country Link
US (1) US10294228B2 (ru)
EP (1) EP3316890B1 (ru)
JP (1) JP6731427B2 (ru)
KR (1) KR102207539B1 (ru)
CN (1) CN107708701A (ru)
AU (1) AU2016285656B2 (ru)
CA (1) CA2989885A1 (ru)
HK (1) HK1245079A1 (ru)
IL (1) IL256291B (ru)
NO (1) NO346258B1 (ru)
RU (1) RU2734506C2 (ru)
WO (1) WO2017003822A1 (ru)
ZA (1) ZA201800601B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9549909B2 (en) 2013-05-03 2017-01-24 The Katholieke Universiteit Leuven Method for the treatment of dravet syndrome
AU2016379345B2 (en) 2015-12-22 2020-09-17 Zogenix International Limited Metabolism resistant fenfluramine analogs and methods of using the same
SG10202005916QA (en) 2015-12-22 2020-07-29 Zogenix International Ltd Fenfluramine compositions and methods of preparing the same
AU2017315273B2 (en) 2016-08-24 2021-04-29 Zogenix International Limited Formulation for inhibiting formation of 5-HT 2B agonists and methods of using same
US10682317B2 (en) 2017-09-26 2020-06-16 Zogenix International Limited Ketogenic diet compatible fenfluramine formulation
CN108059633B (zh) * 2018-02-02 2020-09-04 南京杰运医药科技有限公司 一种双嘧达莫中间体的合成方法
EP3790537A1 (en) 2018-05-11 2021-03-17 Zogenix International Limited Compositions and methods for treating seizure-induced sudden death
EP3806835A1 (en) * 2018-06-14 2021-04-21 Zogenix International Limited Compositions and methods for treating respiratory depression with fenfluramine
US20210161808A1 (en) * 2018-07-24 2021-06-03 Zenvision Pharma Llp Nasal Drug Delivery System of Brivaracetam or Salt Thereof
TWI751517B (zh) * 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
CN115996927A (zh) 2020-02-26 2023-04-21 Iteos比利时公司 作为ENT抑制剂用于治疗癌症的嘧啶并[5,4-d]嘧啶衍生物及其与腺苷受体拮抗剂的组合
US11612574B2 (en) 2020-07-17 2023-03-28 Zogenix International Limited Method of treating patients infected with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)
CA3236586A1 (en) * 2021-11-02 2023-05-11 Joseph Pergolizzi Methods of treating respiratory depression modulated by a non-opioid agent

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO740041L (no) * 1973-01-08 1974-07-09 Thomae Gmbh Dr K Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive pyrimidopyrimidiner.
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4160452A (en) 1977-04-07 1979-07-10 Alza Corporation Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
DE3023369A1 (de) * 1980-06-23 1982-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5007790A (en) 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5169645A (en) 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
US5582837A (en) 1992-03-25 1996-12-10 Depomed, Inc. Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms
JPH07507059A (ja) 1992-03-25 1995-08-03 デポムド　システムズ，インコーポレイテッド アルキル置換セルロースをベースとする持続放出性経口薬剤投与剤形
WO1997047285A1 (en) 1996-06-10 1997-12-18 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral controlled drug delivery system with enhanced retention properties
US5972389A (en) 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
HRP970493A2 (en) * 1996-09-23 1998-08-31 Wienman E. Phlips Oral delayed immediate release medical formulation and method for preparing the same
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
ES2248908T7 (es) 1997-06-06 2014-11-24 Depomed, Inc. Formas de dosificación de fármacos por vía oral y retención gástrica para liberación continuada de fármacos altamente solubles
EP1242057A2 (en) 1999-11-02 2002-09-25 DepoMed, Inc. Pharmacological inducement of the fed mode for enhanced drug administration to the stomach
JP2003521507A (ja) 2000-02-04 2003-07-15 ディポメド，インコーポレイティド ゼロ次薬物放出に接近するシェル−コア剤形
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
US6451808B1 (en) 2000-10-17 2002-09-17 Depomed, Inc. Inhibition of emetic effect of metformin with 5-HT3 receptor antagonists
JP2004532259A (ja) 2001-05-29 2004-10-21 デポメッド ディベロップメント リミティド 胃食道逆流症及び夜間に胃酸分泌が回復する現象の治療方法
RU2214235C2 (ru) * 2001-07-30 2003-10-20 Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий "Синтез" Энтеросолюбильная оболочка и способ покрытия такой оболочкой твердых фармацевтических композиций
US20030091630A1 (en) 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US7413751B2 (en) 2001-10-25 2008-08-19 Depomed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained losartan dosage
US6682759B2 (en) 2002-02-01 2004-01-27 Depomed, Inc. Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
JP5270167B2 (ja) 2004-12-21 2013-08-21 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド （ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩の結晶形
US20120295911A1 (en) 2010-11-29 2012-11-22 Galleon Pharmaceuticals, Inc. Novel Compounds and Compositions for Treatment of Breathing Control Disorders or Diseases
SG10201601507YA (en) * 2010-11-29 2016-04-28 Galleon Pharmaceuticals Inc Novel compounds as respiratory stimulants for treatment of breathing control disorders or diseases
EP2968329A4 (en) 2013-03-15 2016-09-28 Galleon Pharmaceuticals Inc NEW BREATHING CONTROL MODULATION COMPOUNDS AND METHODS OF USING THE SAME

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018522883A (ja) 2018-08-16
NO346258B1 (en) 2022-05-16
BR112017028487A2 (pt) 2018-08-28
HK1245079A1 (zh) 2018-08-24
JP6731427B2 (ja) 2020-07-29
IL256291A (en) 2018-02-28
EP3316890A4 (en) 2019-01-23
IL256291B (en) 2021-10-31
CA2989885A1 (en) 2017-01-05
ZA201800601B (en) 2019-07-31
US20180141953A1 (en) 2018-05-24
RU2734506C2 (ru) 2020-10-19
EP3316890B1 (en) 2023-09-06
AU2016285656A1 (en) 2018-01-04
NZ738082A (en) 2020-10-30
CN107708701A (zh) 2018-02-16
AU2016285656B2 (en) 2020-02-27
NO20180108A1 (en) 2018-01-24
KR20180021868A (ko) 2018-03-05
KR102207539B1 (ko) 2021-01-26
RU2018101111A3 (ru) 2019-11-01
US10294228B2 (en) 2019-05-21
EP3316890A1 (en) 2018-05-09
WO2017003822A1 (en) 2017-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018101111A (ru) Новые модулирующие регуляцию дыхания соединения и способы их получения и применения
CN112689629B (zh) 用于抑制Nav1.8的哒嗪化合物
JP2018522883A5 (ru)
JP6511430B2 (ja) がんの治療のための化合物および組成物
RU2015151886A (ru) Ингибиторы киназ
AU2019301628A1 (en) Pyridine carboxamide compounds for inhibiting NaV1.8
JP2016513661A5 (ru)
KR101353268B1 (ko) 세로토닌 수용체 모듈레이터로서의 피리미딘 화합물
JP2013532727A5 (ru)
CN115244058A (zh) 嘧啶并二环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2010517946A5 (ru)
CN104860941A (zh) 2,4-二取代苯-1,5-二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
CN103347866A (zh) 作为治疗呼吸控制不适或疾病的呼吸兴奋剂的新化合物
JP2013523889A5 (ru)
RU2014136339A (ru) Замещенные пролины/пиперидины как антагонисты орексиновых рецепторов
JP2011517443A5 (ru)
JP2015506382A5 (ru)
WO2009047298A2 (en) Dimers of harmol or of its derivatives and uses thereof
AU2016327857A1 (en) EGFR kinase inhibitor and preparation method and use thereof
JP2015502371A5 (ru)
JP2021512959A (ja) ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン誘導体、その製造法、およびその医薬用途
RU2015148927A (ru) Производные изохинолина, стимулирующие нейрогенез
CN117794919A (zh) N-(羟烷基(杂)芳基)四氢呋喃甲酰胺类似物作为钠通道调节剂
JP2015531764A5 (ru)
TW200808741A (en) 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline hydrochloric acid salts