KR20150020616A - 호흡 조절 장애 또는 질환 치료용의 신규의 화합물 및 조성물 - Google Patents

호흡 조절 장애 또는 질환 치료용의 신규의 화합물 및 조성물 Download PDF

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제임스 씨. 매니언
스콧 엘. 닥스
던컨 유안 매킨타이어
프랜시스 존 골더
제임스 프랜시스 맥러드
Original Assignee
갈레온 파마슈티칼스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 이를 필요로 하는 대상체의 호흡 조절 질환 또는 장애의 치료에 유용한 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서, 본 발명의 약학적 제형의 치료학적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 호흡 질환 또는 장애의 치료 방법을 포함한다. 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 본 발명의 약학적 제형의 치료학적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 불안성 예방 또는 호흡 리듬 안정화 방법을 추가로 포함한다.

Description

호흡 조절 장애 또는 질환 치료용의 신규의 화합물 및 조성물{Novel Compounds and Compositions for Treatment of Breathing Control Disorders or Diseases}
관련 출원의 상호참조
본 출원은 본 명세서에서 그 전문이 참조로서 포함되는 2010년 11월 29일자 제출된 미국 가특허 출원 제 61/417,777호 및 2011년 6월 7일자 제출된 제 61/494,268호에 대해 35 U.S.C. § 119(e) 하의 우선권을 주장하는 2011년 11월 29일자 제출된 미국 특허 출원 제 13/306,349호의 부분계속출원이고, 그에 대해 우선권을 주장하는 2012년 5월 29일자 제출된 미국 특허 출원 제 13/482,837호에 대해 우선권을 주장한다.
호흡의 정상적인 조절 과정은 부분적으로 혈액, 조직 및 뇌의 이산화 탄소, pH 및 산소 농도와 같은 화학적 자극에 대한 신체의 해석 및 반응을 포함하는 복잡한 과정이다. 또한 호흡 조절은 각성상태 (즉, 환자의 수면 여부), 감정, 자세 및 발성과 같은 다른 인자에 의해 영향을 받는다. 뇌 수질 내에, 호흡에 영향을 미치고, 호흡 작용을 수행하는 근육에 명령을 전달하는 다양한 피드포워드 및 피드백 신호를 해석하는 호흡 조절 중추가 있다. 주요 근육 군은 복부, 횡경막, 인두 및 흉부 내에 존재한다. 중심 및 말초에 존재하는 센서는 그 후 대사 요구량 변화에 반응할 수 있는 뇌의 중추 호흡 조절 영역에 정보를 입력한다.
예를 들어, 신체의 대사 요구량을 충족시키기에 충분한 호흡은 본질적으로 이산화 탄소 농도 (CO2)의 변화에 대한 신체의 신속한 반응에 의해 유지된다. CO2 농도의 증가는 신체에 호흡률 및 호흡 깊이를 증가시키는 신호를 전달하여, 혈중 산소 농도가 증가되고, 이에 따라 혈중 CO2 농도는 감소된다. 부정적로, 낮은 CO2 농도는 호흡 자극의 약화로 인해, 저호흡 (호흡 감소) 기간 또는 극단적인 경우 무호흡 (호흡 부재) 기간을 초래할 수 있다. 이것은 신체의 과호흡시 발생된다.
다양한 질환에서, 정상적인 호흡 조절의 상실이 질환의 일차 또는 이차 특성이 된다. 호흡 조절의 일차 상실 질환의 예는 무호흡 (중추성, 복합성 또는 폐쇄성; 호흡이 10 초 내지 60 초 동안 반복적으로 정지됨) 및 선천성 중추 수면 무호흡 증후군이다. 호흡 조절의 이차 상실은 만성 심폐 질환 (예를 들어, 심부전, 만성 기관지염, 폐기종 및 급성 호흡 부전), 과체중 (예를 들어, 비만 저호흡증후군), 특정 약물 (예를 들어, 마취제, 진통제, 불안완화제, 수면제, 알코올 및 마약성 진통제 및/또는 신경계에 영향을 줄 수 있는 인자) (예를 들어, 뇌졸중, 종양, 외상, 방사선 손상 및 ALS)로 인한 것일 수 있다. 신체가 만성적으로 고농도의 이산화 탄소에 노출되는 만성 폐쇄성 폐질환에서, 신체는 중탄산염의 신장 매개 정체에 의해 낮은 pH에 적응하여, 부분적으로 CO2/pH 호흡 자극을 상쇄시키는 결과를 가져온다. 따라서, 상기 환자는 대사 요구량을 변화시키는 정상적인 호흡 반응을 증가시킬 수 없다.
수면 장애 호흡은 인간에서 호흡 조절 이상이 심각한 우세 질환을 초래하는 예이다. 수면무호흡증은 빈번한 호흡 부존재 또는 부분 호흡 기간을 특징으로 한다. 이러한 무호흡을 야기하는 주요 인자는 해부형태학적 인자 (예를 들어, 비만), 고탄산성 및 저산소 호흡 반응의 감소 (예를 들어, 각각 고이산화탄소 및 저산소 농도에 대한 반응의 감소) 및 "각성상태"의 상실 (즉, 인두 확장근 근육에 대한 것)을 포함한다. 무호흡 사건은 저산소증 (및 관련 산화 스트레스)을 초래하고, 결국 심각한 심혈관계 결과 (고혈압, 뇌졸중, 심장 마비)를 초래한다.
호흡 조절 관련 증상이 있는 미국인해 대한 추산치에 따르면, 수면무호흡증 (15x106-20x106); 비만 저호흡증후군 (5x106-10x106); 만성 심장 질환 (5x106); 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)/만성 기관지염 (10x106); 약물-유도 저호흡 (2x106-5x106); 및 기계적 호흡 위닝 (weaning) (5x105)이 포함된다.
당업계에는, 부작용을 최소화하면서, CO2 및/또는 산소 변화에 대한 반응에서 전체적 또는 부분적으로 신체의 정상적 호흡 조절 시스템을 회복시키기 위해 사용할 수 있는 신규의 화학적 화합물에 대한 요구가 존재한다. 이러한 화합물은 호흡 조절 장애의 발병율 및 중증도를 감소시키는데 유용할 수 있다. 본 발명은 이러한 요구를 다루며, 이를 충족시키는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-메틸아미노)-[1,3,5]트리아진 (CLXXII), N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (CLXXIII), N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-1,3-피리미딘 (CLXXIV), N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-i-프로필아미노)-1,3-피리미딘 (CLXXV), 그의 염 및 그의 임의의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다.
일 실시형태에서, 상기 염은 황산 수소염, 염산염, 인산염, 인산수소염 또는 인산이수소염이다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체의 호흡 조절 장애 또는 질환의 예방 또는 치료 방법을 포함한다. 상기 방법은 N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-메틸아미노)-[1,3,5]트리아진 (CLXXII), N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (CLXXIII), N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-1,3-피리미딘 (CLXXIV), N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-i-프로필아미노)-1,3-피리미딘 (CLXXV), 그의 염 및 그의 임의의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 제형의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 호흡 조절 장애 또는 질환은 호흡 억제, 수면무호흡증, 미숙아 무호흡, 비만 저호흡증후군, 원발성 폐포저호흡 증후군, 호흡장애, 저산소증 및 과탄산혈증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 호흡 억제는 마취제, 진통제, 불안완화제, 수면제, 알코올 또는 마약에 의해 야기된다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 호흡 조절 장애 또는 질환의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가의 화합물을 포함하는 조성물이 추가로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 추가의 화합물은 아세타졸아미드, 알미트린, 테오필린, 카페인, 메틸 프로게스테론, 세로틴 조절제, 카나비노이드 및 암파킨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 제형은 대상체에서 기구호흡 장치 또는 기도내압양압 장치의 사용과 함께 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 포유동물은 인간이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 제형은 흡입, 국소, 경구, 구강, 직장, 질내, 근육내, 피하, 경피, 지주막하, 복강내, 흉강내, 흉막내 또는 정맥내 경로에 의해 대상체에 투여된다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 불안성을 예방하거나 또는 호흡 리듬을 안정화하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-메틸아미노)-[1,3,5]트리아진 (CLXXII), N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (CLXXIII), N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-1,3-피리미딘 (CLXXIV), N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-i-프로필아미노)-1,3-피리미딘 (CLXXV), 그의 염 및 그의 임의의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 제형의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 상기 불안성은 호흡 억제, 수면무호흡증, 미숙아 무호흡, 비만 저호흡 증후군, 원발성 폐포 저호흡 증후군, 호흡장애, 저산소증 및 과탄산혈증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 호흡 조절 장애 또는 질환과 관련된 것이다. 다른 실시형태에서, 호흡 억제는 마취제, 진통제, 불안완화제, 수면제, 알코올 또는 마약에 의해 야기된다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 호흡 조절 장애 또는 질환의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가의 화합물을 포함하는 조성물이 추가로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 추가의 화합물은 아세타졸아미드, 알미트린, 테오필린, 카페인, 메틸 프로게스테론, 세로틴 조절제, 카나비노이드 및 암파킨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 제형은 대상체에서 기구호흡 장치 또는 기도내압양압 장치의 사용과 함께 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 포유동물은 인간이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 제형은 흡입, 국소, 경구, 구강, 직장, 질내, 근육내, 피하, 경피, 지주막하, 복강내, 흉강내, 흉막내 또는 정맥내 경로에 의해 대상체에 투여된다.
본 발명은 또한 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (XXXV) 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 포함하고, 여기서 4,6-비스-(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올 (CLXXVIII)은 (XXXV) 또는 그의 염에 대해 약 1% (w/w) 이하로 존재한다.
일 실시형태에서, 4,6-비스-(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올 (CLXXVIII)은 (XXXV) 또는 그의 염에 대해 약 0.5% (w/w) 이하로 존재한다. 다른 실시형태에서, 4,6-비스-(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올 (CLXXVIII)은 (XXXV) 또는 그의 염에 대해 약 0.3% (w/w) 이하로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 4,6-비스-(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올 (CLXXVIII)은 (XXXV) 또는 그의 염에 대해 약 0.2% (w/w) 이하로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 4,6-비스-(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올 (CLXXVIII)은 (XXXV) 또는 그의 염에 대해 약 0.15% (w/w) 이하로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 4,6-비스-(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올 (CLXXVIII)은 (XXXV) 또는 그의 염에 대해 약 0.1% (w/w) 이하로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 4,6-비스-(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올 (CLXXVIII)는 상기 조성물에 실질적으로 존재하지 않는다.
본 발명은 또한 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (XXXV) 또는 그의 염을 포함하고, 완충제 및 액체 담체를 추가로 포함하는 조성물을 포함한다.
일 실시형태에서, (XXXV)의 염은 황산 수소염 (XXXVI)이다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 시트르산을 추가로 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물의 pH는 염기에 의해 조절한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 염기는 수산화 나트륨을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 액체 담체는 물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물의 pH는 약 2.5 내지 약 6의 범위이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물의 pH는 약 2.5 내지 약 5의 범위이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물의 pH는 약 3 내지 약 4의 범위이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물 내 (XXXV) 또는 그의 염의 농도는 약 1-10 mg/mL이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물 내 (XXXV) 또는 그의 염의 농도는 약 5-10 mg/mL이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물 내 (XXXV) 또는 그의 염의 농도는 약 10 mg/mL이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 (XXXV)에 대해 0.5% (w/w) 미만의 (CLXXVIII)를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, (XXXV)에 대해 0.5% (w/w) 미만의 N-(4,6-비스-n-프로필아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-올 (CLXXVIII)은 2-8℃에서 상기 조성물의 6 개월의 저장 기간 동안 생성된다. 또 다른 실시형태에서, (XXXV)에 대해 0.5% (w/w) 미만의 N-(4,6-비스-n-프로필아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-올 (CLXXVIII)은 2-8℃에서 상기 조성물의 12 개월의 저장 기간 동안 생성된다. 또 다른 실시형태에서, (XXXV)에 대해 0.5% (w/w) 미만의 N-(4,6-비스-n-프로필아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-올 (CLXXVIII)은 2-8℃에서 상기 조성물의 18 개월의 저장 기간 동안 생성된다. 또 다른 실시형태에서, (XXXV)에 대해 0.5% (w/w) 미만의 N-(4,6-비스-n-프로필아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-올 (CLXXVIII)은 2-8℃에서 상기 조성물의 24 개월의 저장 기간 동안 생성된다.
본 발명은 또한 도 22의 XRPD 스펙트럼을 갖는 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (XXXV)의 결정질 유리 염기, A 형을 포함한다.
본 발명은 또한 도 14의 XRPD 스펙트럼을 갖는 결정질 황산 수소염 (XXXVI) A 형; 도 23의 XRPD 스펙트럼을 갖는, A 형 및 B 형의 혼합물을 포함하는 결정질 황산 수소염 (XXXVI); 도 24의 XRPD 스펙트럼을 갖는 결정질 황산 수소염 (XXXVI) C 형; 도 25의 XRPD 스펙트럼을 갖는 결정질 황산 수소염 (XXXVI) D 형; 도 26의 XRPD 스펙트럼을 갖는, A 형 및 D 형의 혼합물을 포함하는 결정질 황산 수소염 (XXXVI); 도 27의 XRPD 스펙트럼을 갖는 결정질 인산 염 (CLXXX) A 형; 도 28의 XRPD 스펙트럼을 갖는 결정질 인산 염 (CLXXX) C 형; 도 29의 XRPD 스펙트럼을 갖는, A 형 및 B 형의 혼합물을 포함하는 결정질 인산 염 (CLXXX); 도 30의 XRPD 스펙트럼을 갖는, C 형 및 D 형의 혼합물을 포함하는 결정질 인산 염 (CLXXX); 도 31의 XRPD 스펙트럼을 갖는, C 형 및 E 형의 혼합물을 포함하는 결정질 인산 염 (CLXXX); 및 그의 임의의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (XXXV)의 적어도 하나의 결정질 염을 포함한다.
본 발명은 또한 대략 1 몰 당량의 황산을 포함하는 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (XXXV)의 염을 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 염은 1 몰 당량의 물을 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 적어도 1 몰 당량의 인산을 포함하는 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (XXXV)의 염을 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 염은 약 1 몰 당량의 인산을 포함한다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 칼륨 맥시 (maxi)-K 또는 BK 채널의 개방 채널 분획을 감소시키거나 또는 최소화하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 적어도 하나의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 제형의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R1 및 R2는 결합하여, 3-하이드록시-펜탄-1,5-디일, 6-하이드록시-사이클로헵탄-1,4-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일 및 펜탄-1,5-디일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 이가 라디칼을 형성하고;
R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, -NR1R2, -C(O)OR1, 아실 또는 아릴이고;
R4는 H, 알킬 또는 치환된 알킬이고;
R5는 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, -OR1, -NR1R2, -C(O)OR1, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이거나; 또는
R3 및 R5는 결합하여, 3,6,9-트리옥사-운데칸-1,11-디일 및 3,6-디옥사-옥탄-1,8-디일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 이가 라디칼을 형성하고;
R6은 H, 알킬, 치환된 알킬 또는 알케닐이고;
X는 결합, O 또는 NR4이고;
Y는 N, CR6 또는 C이고;
Y가 N 또는 CR6인 경우, 결합 b1은 존재하지 않고:
(i) Z는 H이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는,
(ii) Z는 존재하지 않고, 결합 b2도 존재하지 않고, A는 단일 결합이고;
Y가 C인 경우, 결합 b1은 단일 결합이고:
(i) Z는 CH2이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는,
(ii) Z는 CH이고, 결합 b2는 이중 결합이고, A는 C이다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 TASK-1 (KCNK3) 채널을 억제하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 적어도 하나의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 제형의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00002

상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나; 또는
R1 및 R2는 결합하여, 3-하이드록시-펜탄-1,5-디일, 6-하이드록시-사이클로헵탄-1,4-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일 및 펜탄-1,5-디일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 이가 라디칼을 형성하고;
R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, -NR1R2, -C(O)OR1, 아실 또는 아릴이고;
R4는 H, 알킬 또는 치환된 알킬이고;
R5는 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, -OR1, -NR1R2, -C(O)OR1, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이거나; 또는
R3 및 R5는 결합하여, 3,6,9-트리옥사-운데칸-1,11-디일 및 3,6-디옥사-옥탄-1,8-디일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 이가 라디칼을 형성하고;
R6은 H, 알킬, 치환된 알킬 또는 알케닐이고;
X는 결합, O 또는 NR4이고;
Y는 N, CR6 또는 C이고;
Y가 N 또는 CR6인 경우, 결합 b1은 존재하지 않고:
(i) Z는 H이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는,
(ii) Z는 존재하지 않고, 결합 b2도 존재하지 않고, A는 단일 결합이고;
Y가 C인 경우, 결합 b1은 단일 결합이고:
(i) Z는 CH2이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는,
(ii) Z는 CH이고, 결합 b2는 이중 결합이고, A는 C이다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 분당 호흡을 증가시키는 방법을 포함한다. 상기 방법은 적어도 하나의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 제형의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00003
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나; 또는
R1 및 R2는 결합하여, 3-하이드록시-펜탄-1,5-디일, 6-하이드록시-사이클로헵탄-1,4-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일 및 펜탄-1,5-디일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 이가 라디칼을 형성하고;
R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, -NR1R2, -C(O)OR1, 아실 또는 아릴이고;
R4는 H, 알킬 또는 치환된 알킬이고; R5는 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, -OR1, -NR1R2, -C(O)OR1, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이거나; 또는
R3 및 R5는 결합하여, 3,6,9-트리옥사-운데칸-1,11-디일 및 3,6-디옥사-옥탄-1,8-디일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 이가 라디칼을 형성하고;
R6은 H, 알킬, 치환된 알킬 또는 알케닐이고;
X는 결합, O 또는 NR4이고;
Y는 N, CR6 또는 C이고;
Y가 N 또는 CR6인 경우, 결합 b1은 존재하지 않고:
(i) Z는 H이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는,
(ii) Z는 존재하지 않고, 결합 b2도 존재하지 않고, A는 단일 결합이고;
Y가 C인 경우, 결합 b1은 단일 결합이고:
(i) Z는 CH2이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는,
(ii) Z는 CH이고, 결합 b2는 이중 결합이고, A는 C이다.
일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 N-(4,6-비스-메틸아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-에틸아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4-사이클로프로필메틸)-N-(6-n-프로필아미노) [1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4-에틸아미노)-N-(6-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(비스-4,6-(2-메틸프로필아미노)) [1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(비스-4,6-(2,2-디메틸프로필아미노)) [1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(비스-4,6-(2,2-디메틸프로필아미노))[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4-(메톡시(메틸)아미노)-6-(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)프로피온아미드, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-메틸-히드록실아민, O-알릴-N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민, 6-(메톡시(메틸)아미노)-N2-프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-히드록실아민, O-벤질-N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-이소프로필-히드록실아민, 6-[1,2]옥사지난-2-일-N,N'-디프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-이소프로필-N-메틸-히드록실아민, O-벤질-N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-에틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-이소프로필-히드록실아민, 6-((벤질옥시)(이소프로필) 아미노)-N2,N4-디프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-에틸-O-이소프로필-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-이소부틸-N-메틸-히드록실아민, 6-(메틸(티오펜-2-일메톡시)아미노)-N2,N4-디프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-사이클로프로필메틸-N-메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-에틸-N-메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-(2,2-디플루오로-에틸)-히드록실아민, 4-N-(2-디메틸아미노에틸)아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4-N-(3-(1-N-메틸이미다졸-2-일)-프로필)-아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4-N-(1-N-메틸이미다졸-2-일)-메틸아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4,6-비스-(N-(2-디메틸아미노에틸)아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4,6-비스-(N-(피리딘-4-일-메틸)아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4,6-비스-[N-(3-메톡시-n-프로필)아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4,6-비스-[N-(테트라하이드로피란-4-일-메틸)아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(5,8,11-트리옥사-2,14,16,18,19-펜타아자비사이클로[13.3.1]노나데카-1(18),15(19),16(17)-트리엔-17-일)-N,O-디메틸히드록실아민, 2,6-비스-(N-n-프로필아미노)-[1,3]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N',N'-디메틸히드라진, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-N'-메틸히드라진, 2-(n-프로필)아미노-4-(i-프로필아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2-(n-프로필)아미노-4-디메틸아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2-(n-프로필)아미노-4-메틸아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2-(n-프로필)아미노-4-(i-프로필)아미노-7-i-프로필-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2,4-비스-(n-프로필)아미노-7H-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2-(n-프로필)아미노-4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 8-(7-메틸-2-(n-프로필아미노)-피롤리디노[2,3d]피리미딘-4-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올, N-(2-프로필아미노-7H-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(2-(프로펜-2-일)아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(2-(프로펜-2-일)아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-O-메틸-히드록실아민, N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-O-메틸-히드록실아민, N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진, N-메틸-N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진, N,N-디메틸-N'-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진, N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-메틸아미노)-[1,3,5]트리아진, N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진, N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-1,3-피리미딘, N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-i-프로필아미노)-1,3-피리미딘, 그의 염 및 그의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-1,3,5]트리아진-2-일)-O-메틸-히드록실아민; N-(4,6-비스-n-프로필아미노-1,3,5]트리아진-2-일)-N',N'-디메틸히드라진; N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-메틸아미노)-[1,3,5]트리아진; N-[(2,6-비스-n-프로필아미노)-피리미딘-4-일]-N,O-디메틸-히드록실아민; N,N-디메틸-N'-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진; 그의 염 및 그의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 또는 그의 염이다.
일 실시형태에서, 상기 약학적 제형은 정맥내 주입에 의해 투여된다. 다른 실시형태에서, 상기 약학적 제형의 주입 투여량은 적어도 약 0.016 mg/kg/분이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 약학적 제형의 주입 투여량은 약 0.016 mg/kg/분이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 약학적 조성물의 주입 투여량은 대상체에서 적어도 약 726 ng/mL의 혈장 농도를 생성시킨다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 포유동물은 인간이다.
도면에서, 본 발명을 기술하기 위해 본 발명의 특정 실시형태를 도시하였다. 그러나 본 발명은 도면에 도시된 실시형태의 특정 배열 및 수단으로 한정되는 것은 아니다.
도 1은 오피오이드-처리 랫트에서 화합물 (XXXVI) [cmpd (A)로 표지됨]의 투여시 분당 호흡을 모니터링한 혈량측정 실험의 결과를 도시하는 그래프이다.
도 2는 도 2a-b를 포함하며, 오피오이드-처리 랫트에서 화합물 (XXXVI) [cmpd (A)로 표지됨]의 투여에 대한 동맥혈 가스 검사 결과를 도시하는 것이다. 도 2a-PaCO2 (mmHg); 도 2b-SaO2 (%).
도 3은 저산소증 증상 하의 랫트에서 화합물 (XXXVI) [cmpd (A)로 표지됨]의 투여시 분당 호흡을 모니터링한 혈량측정 실험의 결과를 도시하는 그래프이다.
도 4는 오피오이드-처리 원숭이에서 화합물 (XXXVI) [cmpd (A)로 표지됨]의 투여시 호기말 CO2 및 분당 호흡을 도시하는 그래프이다.
도 5는 랫트에서 최대 피크 반응과 관련하여, 분당 호흡에 대한 화합물 (XXXVI) [cmpd (A)로 표지됨] 및 화합물 (L) [cmpd (B)로 표지됨]의 투여량-의존적 영향을 도시하는 그래프이다.
도 6은 랫트에서 최대 피크 반응과 관련하여, 분당 호흡에 대한 화합물 (XXXVI) [cmpd (A)로 표지됨] 및 화합물 (CXXI) [cmpd (C)로 표지됨]의 투여량-의존적 영향을 도시하는 그래프이다.
도 7은 도 7a-d를 포함하며, 오피오이드-처리 랫트에서 혈중 가스 및 pH에 대한 화합물 (L) [cmpd (B)로 표지됨]의 투여량-의존적 영향을 도시하는 그래프이다. 도 7a-pH; 도 7b-SaO2; 도 7c-pO2; 및 도 7d-pCO2.
도 8은 도 8a-d를 포함하며, 오피오이드-처리 랫트에서 혈중 가스 및 pH에 대한 화합물 (CXLII) [cmpd (D)로 표지됨]의 투여량-의존적 영향을 도시하는 그래프이다. 도 8a-pO2; 도 8b-SaO2; 도 8c-pCO2; 및 도 8d-pH.
도 9는 오피오이드-처리 랫트에서 분당 호흡에 대한 화합물 (CXLII) [cmpd　(D)로 표지됨]의 영향을 도시하는 그래프이다.
도 10은 25℃에서 DMSO-d6에서 화합물 (XXXVI)의 1H -NMR 스펙트럼을 도시하는 것이다.
도 11은 25℃에서 DMSO-d6에서 화합물 (XXXVI)의 13C-NMR 스펙트럼을 도시하는 것이다.
도 12는 화합물 (XXXVI)의 FTIR 스펙트럼을 도시하는 것이다.
도 13은 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)의 DSC에 의한 열 분석을 도시하는 것이다.
도 14는 화합물 (XXXVI) A 형 (황산 수소염 A 형)의 X-선 회절 스펙트럼을 도시하는 것이다.
도 15는 랫트에서 분당 호흡 (MV)에 대한 미다졸람의 영향을 반전시키는 화합물 (XXXVI)의 영향을 도시하는 그래프이다.
도 16은 랫트에서 일호흡용적 (TV)에 대한 미다졸람의 영향을 반전시키는 화합물 (XXXVI)의 영향을 도시하는 그래프이다.
도 17은 랫트에서 호흡 횟수 (f)에 대한 미다졸람의 영향을 반전시키는 화합물 (XXXVI)의 영향을 도시하는 그래프이다.
도 18은 급성 과탄산혈증 (3% CO2)에 대한 분당 용적 반응에 대한 화합물 (XXXVI) 주입의 영향을 도시하는 그래프이다.
도 19a는 주위 온도에서 화합물 (XXXV)의 수용성에 대한 pH의 영향을 도시하는 그래프이다. 도 19b는 주위 온도에서 화합물 (XXXV)의 수용성에 대한 pH의 영향을 도시하는 그래프이다.
도 20a는 pH 2-6에서 화합물 (XXXV)의 분해에 대한 pH의 영향을 도시하는 그래프이다. 도 20b는 pH 2-3.6에서 화합물 (XXXV)의 분해에 대한 pH의 영향을 도시하는 그래프이다.
도 21은 2-8℃, pH 3-4에서 용액 중 화합물 (XXXV)로부터 화합물 (CLXXVIII)의 제형률을 도시하는 그래프이다.
도 22는 화합물 (XXXV)의 유리 염기의 X-선 분말 회절 패턴을 도시하는 그래프이다.
도 23은 화합물 (XXXVI) A 형 및 화합물 (XXXVI) B 형의 혼합물의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 도시하는 그래프이다.
도 24는 화합물 (XXXVI) C 형의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 도시하는 그래프이다.
도 25는 화합물 (XXXVI) D 형의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 도시하는 그래프이다.
도 26은 화합물 (XXXVI) A 형 및 화합물 (XXXVI) D 형의 혼합물의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 도시하는 그래프이다.
도 27은 화합물 (CLXXX) A 형의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 도시하는 그래프이다.
도 28은 화합물 (CLXXX) C 형의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 도시하는 그래프이다.
도 29는 화합물 (CLXXX) A 형 및 화합물 (CLXXX) B 형의 혼합물의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 도시하는 그래프이다.
도 30은 화합물 (CLXXX) C 형 및 화합물 (CLXXX) D 형의 혼합물의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 도시하는 그래프이다.
도 31은 화합물 (CLXXX) C 형 및 화합물 (CLXXX) E 형의 혼합물의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 도시하는 그래프이다.
도 32는 도 32a-d를 포함하며, 랫트에서 호흡률 (도 32a), 일호흡용적 (도 32b), 분당 용적 (도 32c) 및 분당 용적에서의 5 분 평균 변화율 (도 32d)에 대한 화합물 (XLII)의 영향을 도시하는 그래프이다.
도 33은 도 33a-d를 포함하며, 각 랫트에서 호흡률 (도 33a), 일호흡용적 (도 33b), 분당 용적 (도 33c) 및 분당 용적에서의 5 분 평균 변화율 (도 33d)에 대한 화합물 (CLXXII)의 영향을 도시하는 그래프이다.
도 34는 도 34a-c를 포함하며, 1 μM의 농도에서 화합물 (XXXV)에 대한 반응에서 BK 채널 활성의 영향을 도시하는 것이다. 도 34a: 1 μM (XXXV)과 조절 조건 하의 채널 활성의 시료 기록. 화살표, 폐쇄 상태. 도 34b: 조절 조건 하의 1 분의 기록으로부터 수득된 전체 점 히스토그램. 도 34c: 1 μM (XXXV)로의 1 분의 기록으로부터 수득된 전체 점 히스토그램. 패치 ID: C 05 SP 101008_0000.
도 35는 연구 GAL-021-101의 설계를 설명하는 것이다: 연구 기간 및 그룹 (집단)에 의한 주입율 및 기간. PD 분석을 위해 수집된 투여량 수준은 좌측에 표시되어 있다.
도 36은 호흡 억제 개념 검증 연구 (GAL-021-104)의 설계 도해를 도시하는 것이다.
도 37은 주입 개시 후 처음 2 시간 동안의 일호흡용적을 도시하는 그래프이다.
도 38은 도 38a-d를 포함하는 것으로서, 초기 임상 연구 (GAL-021-101)에서 주입 개시 후 처음 1 시간 (0-1h) 및 처음 2 시간 (0-2h) 동안 분당 호흡 (도 38a), 호기 말 CO2 (도 38b), 호흡률 (도 38c) 및 일호흡용적 (도 38d)의 기준으로부터의 통합된 백분율 변화를 도시하는 그래프 세트이다. 기간 9 (0.96 mg/kg/h)의 처음 1 시간의 데이타는 0-1h 평가 동안 6 및 7 그룹에서 유사한 주입율 대상체의 데이타로 수집한 것이다.
도 39는 도 39a-d를 포함하는 것으로서, 두 번째 임상 연구 (GAL-021-102)에서 주입 개시 후 처음 1 시간 (0-1h) 및 처음 2 시간 (0-2h) 동안 분당 호흡 (도 39a), 호기 말 CO2 (도 39b), 호흡률 (도 39c) 및 일호흡용적 (도 39d)의 기준으로부터의 통합된 백분율 변화를 도시하는 그래프 세트이다.
도 40은 경피 헤모글로빈 산소 포화 (GAL-021-102)를 도시하는 그래프이다.
도 41은 도 41a-c를 포함하는 것으로서, GAL-021-104 임상 연구의 파트 I의 결과를 도시하는 것이다: 분당 호흡 (도 41a), 일호흡용적 (도 41b) 및 호흡률 (도 41c)의 각 부분의 마지막 10 분 동안 기준으로부터의 통합된 백분율 변화. 부분은 20 분 부하 투여 주입으로 인해 40 분의 기간을 갖는, (XXXVI)-고로 표지된 부분을 제외한 과정 중의 30 분을 말한다. 호기말은 연구 과정 동안 고정되었고, 대체로 변하지 않았다.
도 42는 GAL-021-104 연구의 파트 2를 도시하는 그래프이다: 전측 경골 영역 상에 배치된 TENS 장치로부터의 통증의 시작 시점에서의 전류의 백분율 변화 (n=8).
도 43은 도 43a-d를 포함하는 것으로서, GAL-021-104 연구의 파트 2의 결과를 도시하는 것이다: 각 부분의 마지막 10 분 동안 분당 호흡 (도 43a), 호기말 CO2 (도 43b), 호흡률 (도 43c) 및 일호흡용적 (도 43d)의 기준으로부터의 통합된 백분율 변화.
도 44는 도 44a-b를 포함하는 것으로서, 첫 번째 인간 연구 (도 44a) 및 두 번째 연구 (도 44b) 과정 동안 건강한 지원자에 IV 주입 이후 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)의 평균 혈장 농도-시간 특성을 도시하는 것이다.
본 발명은 제1 측면에서, 본 발명의 화합물이 호흡 자극물이고, 호흡 조절 장애 또는 질환의 치료에 유용하다는 예상 밖의 발견에 관한 것이다.
정의
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 각각의 하기 용어들은 이 장에 관련된 의미를 갖는다.
별도로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 일반적으로 당업자가 통상적으로 이해하는 바와 같은 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법 및 동물 약리학, 약학, 분리과학 및 유기 화학에서 사용된 실험 과정은 당업계에서 통상적으로 사용되는 공지된 것들이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 관사 "하나" (a, an)는 관사의 문법적 대상의 1 또는 그 이상 (즉, 적어도 하나)을 의미한다. 예를 들어, "하나의 요소"는 하나 또는 그 이상의 요소를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 당업자에 의해 이해되는 바와 같고, 사용된 문맥 내에서 일정 범위로 변동된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"이 양, 시간적 기간 등과 같은 측정값에 관한 것인 경우, 특정 값의 ±20% 또는 ±10%, 더욱 바람직하게는 ±5%, 더더욱 바람직하게는 ±1% 및 더욱더 바람직하게는 ±0.l　%의 변동 값을 포함하는 의미이고, 이러한 변동은 기술된 방법을 수행하기에 적절한 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "대상체"는 인간 또는 비인간 포유동물이다. 비인간 포유동물은, 예를 들어 가축 및 애완동물, 예를 들어 양, 소, 돼지, 개, 고양이 및 쥐과 포유동물을 포함한다. 바람직하게는, 대상체는 인간이다.
비제한 실시형태에서, 혈액 가스 측정에 관해 사용된 용어는 당업자에 잘 공지된 것이며, 하기와 같이 정의될 수 있다: 분당 호흡 (MV)은 단위 시간 당 호흡 용적의 측정값이고, 본 명세서에서 mL/분으로 주어진다; pCO2는 mm Hg (Hg의 밀리미터)로 측정된 (동맥) 혈액 내의 이산화 탄소 (기체)의 부분압이다; pO2는 mm Hg (Hg의 밀리미터)로 측정된 (동맥) 혈액 내의 산소 (기체)의 부분압이다; SaO2는 혈액 내 산화 헤모글로빈 형태의 헤모글로빈의 백분율이다; 호기말 CO2는 비색법 또는 호기말탄산가스농도측정법을 사용하여 검출한 것으로서 호기 이산화 탄소 기체의 측정값이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 ED50은 상기 제형이 투여된 대상체의 50%에서 효과가 발생한 제형의 유효 투여량을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "질환"은 동물이 항상성을 유지할 수 없고, 질환이 개선되지 않는 경우, 상기 동물의 건강 상태가 계속 악화되는 동물의 건강 상태를 말한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 동물의 "장애"는 동물이 항상성을 유지할 수 있으나, 동물의 건강 상태가 상기 장애가 없는 경우보다 양호하지 않은 건강 상태를 말한다. 치료되지 않는 경우, 장애는 상기 동물의 건강 상태에 필연적으로 추가의 악화를 야기하지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 화합물의 "유효량", "치료학적 유효량" 또는 "약학적 유효량"은 상기 화합물이 투여되는 대상체에 유리한 효과를 제공하기에 충분한 화합물의 양을 말한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "치료"는 경험 증상의 중증도를 감소시키기 위해, 환자 또는 대상체에서 증상의 경험 횟수를 감소시키거나 또는 제제 또는 화합물을 투여하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한"은 본 발명에 유용한 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 제거하지 않는, 비교적 무독성인 담체 또는 희석제와 같은 물질을 의미한다, 즉 상기 물질은 상기 물질이 포함된 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하거나 또는 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기함이 없이 개체에 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "염"은 본 발명의 방법에 유용한 유리 산 또는 염기의 부가 염을 의미한다. 용어 "염"은 또한 분리 형태 (예를 들어, 고체로서) 또는 용액 중에 해당 유리 산 또는 염기를 포함하는 염의 혼합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 상기 문언 "약학적으로 허용가능한 염"은 그의 무기 산, 무기 염기 또는 유기 산, 유기 염기, 용매화물, 수화물 및 포접 화합물을 포함하여, 약학적으로 허용가능한 무독성 산 및 염기로부터 제조되는 투여 화합물의 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "조성물" 또는 "약학적 조성물"은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 본 발명에 유용한 적어도 하나의 화합물의 혼합물을 의미한다. 상기 약학적 조성물은 대상체에 상기 화합물의 투여를 용이하게 한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 대상체에 의도된 작용을 수행할 수 있거나 또는 본 발명에 유용한 화합물의 전달 또는 운반에 포함되는 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 담체, 예를 들어 액체 또는 고체 충전제, 안정제, 분산제, 현탁제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 일반적으로, 이러한 구조물은 체내의 일 기관 또는 그 일부, 체내의 다른 기관 또는 그 일부로부터 전달되거나 운반된다. 각각의 담체는 대상체에 유해하지 않고, 본 발명에 유용한 화합물을 포함하는 제형의 다른 성분과 혼화할 수 있다는 관점에서 "허용가능한" 것이어야 한다. 약학적으로 허용가능한 담체로서 기능할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예를 들어 락토오스, 글루코오스 및 수쿠로오스; 전분, 예를 들어 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그의 유도체, 예를 들어 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말 트래거캔스 (tragacanth); 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예를 들어 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예를 들어 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예를 들어 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들어 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; 표면 활성제; 알긴산; 발열인자-부재 물; 등장 식염; 링거액; 에틸 알코올; 인산염 완충제; 약학적 제형에 사용되는 다른 무독성 혼화성 물질을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 담체"는 또한 대상체에 생리학적으로 허용가능하고, 본 발명에 유용한 화합물의 활성과 혼화성인 임의의 및 모든 코팅제, 항균제 및 항진균제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 추가의 활성 화합물이 또한 상기 조성물에 혼입될 수 있다. "약학적으로 허용가능한 담체"는 본 발명에 유용한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 수행에서 사용되는 약학적 조성물에 포함될 수 있는 다른 추가 성분이 공지되어 있고, 예를 들어 본 명세서에서 참조로 포함되는 레밍톤의 제약 과학 (Genaro, Ed. Mack Publishing Co. 1985, Easton, PA)에 기술되어 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 문언 "과정-관련 불순물"은 합성 과정의 조건에 임의의 출발 물질, 중간체, 반응물, 용매 및 약학적 활성 성분 자체의 노출에 의해 야기되는 약학적 활성 성분의 제조 과정 중에 형성되는 불순물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "질환 또는 장애의 치료"는 상기 질환 또는 장애의 증상이 대상체에 의해 경험되는 횟수를 감소시키는 것을 의미한다. 질환 및 장애는 본 명세서에서 호환된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "특정 결합" 또는 "특정 결합들"은 제1 분자가 제2 분자 (예를 들어, 특정 수용체 또는 효소)에 우선적으로 결합한다는 것을 의미하지만, 반드시 제2 분자에만 결합하는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서 용어 "알킬"은, 별도로 명시되지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 (즉, C1-C10은 1 내지 10 개의 탄소 원자를 의미함) 직쇄 또는 분지쇄 탄화 수소를 의미하고, 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 치환기를 포함한다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실 및 사이클로프로필메틸이 포함된다. 가장 바람직한 것은 (C1-C6)알킬, 예를 들어, 이들로 제한하는 것은 아니나, 에틸, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, n-펜틸, n-헥실 및 사이클로프로필메틸이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서 용어 "사이클로알킬"은, 별도로 명시되지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 (즉, C3-C6은 3 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 고리 기를 포함하는 사이클릭 기를 의미함) 사이클릭 사슬 탄화 수소를 의미하고, 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 치환기를 포함한다. 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함된다. 가장 바람직한 것은 (C3-C6)사이클로알킬, 예를 들어, 이들로 제한하는 것은 아니나, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 사용되거나 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "알케닐"은 별도로 명시되지 않는 한, 지정 수의 탄소 원자를 갖는 안정한 단일 불포화 또는 이중 불포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화 수소를 의미한다. 예로는 비닐, 프로페닐 (또는 알릴), 크로틸, 이소펜테닐, 부타디에닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐 및 고차 동족체 및 이성질체가 포함된다. 알켄을 나타내는 작용 기의 예는 -CH2-CH=CH2이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 사용되거나 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "알키닐"은 별도로 명시되지 않는 한, 지정 수의 탄소 원자를 갖는, 삼중 탄소-탄소 삼중결합의 안정한 직쇄 또는 분지쇄 탄화 수소 기를 의미한다. 예로는 에티닐 및 프로피닐 및 고차 동족체 및 이성질체가 포함된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환된 알킬", "치환된 사이클로알킬", "치환된 알케닐" 또는 "치환된 알키닐"은 상기에서 정의된 바와 같이, 할로겐, -OH, 알콕시, 테트라하이드로-2-H-피라닐, -NH2, -N(CH3)2, (1-메틸-이미다졸-2-일), 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, -C(=O)OH, 트리플루오로메틸, -C=N, -C(=O)O(C1-C4)알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4)알킬, -C(=O)N((C1-C4)알킬)2, -SO2NH2, -C(=NH)NH2 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 치환되고, 바람직하게는 할로겐, -OH, 알콕시, -NH2, 트리플루오로메틸, -N(CH3)2 및 -C(=O)OH로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 할로겐, 알콕시 및 -OH로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 포함하는 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 알키닐을 의미한다. 치환된 알킬의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, 2,2-디플루오로프로필, 2-카르복시사이클로펜틸 및 3-클로로프로필을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 사용되거나 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "알콕시"는 별도로 명시되지 않는 한, 상기에서 정의된 바와 같이, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시 (이소프로폭시) 및 고차 동족체 및 이성질체와 같은 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되는 지정 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다. 바람직한 것은 (C1-C3)알콕시, 예를 들어, 이들로 제한하는 것은 아니나, 에톡시 및 메톡시이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 치환기의 일부로서 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 별도로 명시되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는, 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 바람직하게는, 불소 또는 염소를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그 자체로 또는 다른 용어와 조합된 용어 "헤테로알킬"은 별도로 명시되지 않는 한, O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자 및 지정 수의 탄소 원자로 이루어진 안정한 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미하고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로 원자는 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로원자(들)는 헤테로알킬 기에서 최대 원거리의 탄소 원자에 부착된 것뿐만 아니라 부착된 단편과 헤테로알킬 기 사이의 나머지 것들을 포함하는 것으로서, 헤테로알킬 기의 임의의 위치에 존재할 수 있다. 예로는 -O-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-S-CH2-CH3 및 -CH2CH2-S(=O)-CH3이 포함된다. 2 개 이하의 헤테로원자는, 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 또는 -CH2-CH2-S-S-CH3에 연속될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그 자체로 또는 다른 용어와 조합된 용어 "헤테로알케닐"은 별도로 명시되지 않는 한, O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자 및 지정 수의 탄소 원자로 이루어진 안정한 직쇄 또는 분지쇄 단일불포화 또는 이중-불포화 탄화 수소 기를 의미하고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로 원자는 임의로 4차화될 수 있다. 2 개 이하의 헤테로원자는 연속으로 위치할 수 있다. 예로는 -CH=CH-O-CH3, -CH=CH-CH2-OH, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3 및 -CH2-CH=CH-CH2-SH가 포함된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "방향족"은 방향족 특성을 갖고, 즉 (4n+2) 비편재화 π (pi) 전자 (n은 정수임)를 갖고, 1 또는 그 이상의 다중불포화 고리를 갖는 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 사용되거나 또는 다른 용어와 조합되어 사용된 용어 "아릴"은 별도로 명시되지 않는 한, 1 또는 그 이상의 고리 (일반적으로 1, 2 또는 3 개의 고리)를 포함하는 카르보사이클릭 방향족 시스템을 의미하고, 여기서 이러한 고리는 바이페닐과 같은 펜던트 방식으로 함께 부착될 수 있거나 또는 나프탈렌과 같이 융합될 수 있다. 예로는 페닐, 안트라실 및 나프틸이 포함된다. 바람직한 것은 페닐 및 나프틸, 가장 바람직한 것은 페닐이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴-(C1-C3)알킬"은 1 내지 3 개의 탄소 알킬렌 사슬이 아릴 기에 부착된 작용 기, 예를 들어, -CH2CH2-페닐 또는 -CH2-페닐 (벤질)을 의미한다. 바람직한 것은 아릴-CH2- 및 아릴-CH(CH3)-이다. 용어 "치환된 아릴-(C1-C3)알킬"은 아릴 기가 치환된 아릴-(C1-C3)알킬 작용 기를 의미한다. 바람직한 것은 치환된 아릴(CH2)-이다. 유사하게, 용어 "헤테로아릴-(C1-C3)알킬"은 1 내지 3 개의 탄소 알킬렌 사슬이 헤테로아릴 기에 부착된 작용 기, 예를 들어, -CH2CH2-피리딜을 의미한다. 바람직한 것은 헤테로아릴-(CH2)-이다. 용어 "치환된 헤테로아릴-(C1-C3)알킬"은 헤테로아릴 기가 치환된 헤테로아릴-(C1-C3)알킬 작용 기를 의미한다. 바람직한 것은 치환된 헤테로아릴-(CH2)-이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 별도로 명시되지 않는 한, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자 및 탄소 원자로 이루어진 비치환되거나 또는 치환된, 안정한, 단일- 또는 다중-사이클릭 헤테로사이클릭 고리 시스템을 의미하고, 여기서 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로사이클릭 시스템은 별도로 명시되지 않는 한, 안정한 구조를 제공하는 것으로서 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로사이클은 자연에서 방향족 또는 비방향족일 수 있다. 일 실시형태에서, 상기 헤테로사이클는 헤테로아릴이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 방향족 특성을 갖는 헤테로사이클을 의미한다. 폴리사이클릭 헤테로아릴은 부분 포화된 1 또는 그 이상의 고리를 포함할 수 있다. 예로는 테트라하이드로퀴놀린 및 2,3-디하이드로벤조푸릴이 포함된다.
비방향족 헤테로사이클의 예는 아지리딘, 옥시란, 티란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 피라졸리딘, 디옥솔란, 술폴란, 2,3-디하이드로푸란, 2,5-디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1,4-디하이드로피리딘, 피레라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 2,3-디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 호모피페라진, 호모피페리딘, 1,3-디옥세판, 4,7-디하이드로-1,3-디옥세핀 및 헥사메틸렌옥사이드와 같은 모노사이클릭 기를 포함한다.
헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 (예를 들어, 이들로 제한하는 것은 아니나, 2- 및 4-피리미디닐), 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.
폴리사이클릭 헤테로사이클의 예는 인돌릴 (예를 들어, 이들로 제한하는 것은 아니나, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-인돌릴), 인돌리닐, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴 (예를 들어, 이들로 제한하는 것은 아니나, 1- 및 5-이소퀴놀릴), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 시놀리닐, 퀴녹살리닐 (예를 들어, 이들로 제한하는 것은 아니나, 2- 및 5-퀴녹살리닐), 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 1,8-나프티리디닐, 1,4-벤조디옥사닐, 큐마린, 디하이드로큐마린, 1,5-나프티리디닐, 벤조푸릴 (예를 들어, 이들로 제한하는 것은 아니나, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-벤조푸릴), 2,3-디하이드로벤조푸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티에닐 (예를 들어, 이들로 제한하는 것은 아니나, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-벤조티에닐), 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴 (예를 들어, 이들로 제한하는 것은 아니나, 2-벤조티아졸릴 및 5-벤조티아졸릴), 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티옥산티닐, 카르바졸릴, 카르보리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐 및 퀴놀리지디닐을 포함한다.
전술된 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 부분은 대표적인 것이고 제한하는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 치환기가 다른 기에 부착된 것으로서 원자 또는 원자의 기가 수소를 대체한 것을 의미한다.
아릴, 아릴-(C1-C3)알킬 및 헤테로사이클릴 기에서, 이들 기의 고리에 적용되는 용어 "치환된"은 이러한 치환이 허용되는 임의 수준의 치환, 즉 단일-, 이중-, 삼중-, 사중- 또는 오중-치환을 의미한다. 치환기는 독립적으로 선택되고, 치환은 화학적으로 접근 가능한 임의의 위치에서 이루어질 수 있다. 일 실시형태에서, 치환기는 1 내지 4 개에서 변동된다. 다른 실시형태에서, 치환기는 1 내지 3 개에서 변동된다. 또 다른 실시형태에서, 치환기는 1 또는 2 개에서 변동된다. 또 다른 실시형태에서, 치환기는 C1 -6 　알킬, -OH, C1 -6 알콕시, 할로, 아미노, 아세타미도 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 치환기가 알킬 또는 알콕시 기인 경우, 탄소 사슬은 분지쇄, 직쇄 또는 고리형 사슬일 수 있고, 직쇄가 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "AcOH"는 아세트산을 의미하고; 용어 "nBuOH"는 n-부탄올을 의미하고; 용어 "CH2Cl2"는 디클로로메탄 (또한 메틸렌 디클로라이드로 알려짐)을 의미하고; 용어 "DMSO"는 디메틸술폭사이드를 의미하고; 용어 "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고; 용어 "EtOH"는 에탄올을 의미하고; 용어 "HCl"은 염산 또는 염산염을 의미하고; 용어 "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피를 의미하고; 용어 "H2SO4"는 황산을 의미하고; 용어 "LCMS"는 액체 크로마토그래피-질량 분광분석을 의미하고; 용어 "MS"는 질량 분광분석을 의미하고; 용어 "MeOH"는 메탄올을 의미하고; 용어 "NaCl"는 염화 나트륨을 의미하고; 용어 "NaHCO3"는 중탄산 나트륨을 의미하고; 용어 "NaOH"는 수산화 나트륨을 의미하고; 용어 "Na2SO4"는 황화 나트륨을 의미하고; 용어 "mpk"는 mg/kg을 의미하고; 용어 "NMR"은 핵자기공명을 의미하고; 용어 "PE" 또는 "페트 에테르 (pet ether)"는 석유 에테르를 의미하고; 용어 "POCl3"는 옥시염화 인을 의미하고; 용어 "ppm"은 1000000 당 일부를 의미하고; 용어 "xphos"는 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐을 의미하고; 용어 "dba"는 trans , trans-디벤질리덴아세톤을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "지시물 (Instructional material)"은 공보, 기록물, 도표, 또는 키트에서 본 발명의 화합물 및/또는 조성물의 유용성을 언급하는데 사용될 수 있는 임의의 다른 표현 매체를 포함한다. 키트의 지시물은, 예를 들어 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 포함하는 수용기와 함께 운반되거나 또는 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 포함하는 수용기에 부착될 수 있다. 대안적으로, 상기 지시물은 수용체가 상기 지시물 및 상기 화합물을 공동으로 사용하는 본 발명의 수용기로부터 각각 운반될 수 있다. 상기 지시물의 전달은, 예를 들어 키트의 유용성을 언급하는 다른 표현 매체 또는 공보의 물리적 전달에 의할 수 있거나 또는 대안적으로, 예를 들어 웹사이트로부터 다운로드하거나 또는 전자 메일에 의한 것과 같이 컴퓨터에 의한 전자적 전달에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물
본 발명은 본 발명의 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 임의의 조성물을 포함한다.
본 발명은 N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-메틸아미노)-[1,3,5]트리아진 (CLXXII), N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (CLXXIII), N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-1,3-피리미딘 (CLXXIV), N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-i-프로필아미노)-1,3-피리미딘 (CLXXV), 그의 염 및 그의 임의의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함한다.
일 실시형태에서, 상기 염은 황산 수소염, 염산염, 인산염, 인산수소염 또는 인산이수소염이다. 다른 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 화합물은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체로 제형화된다.
본 발명은 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (XXXV) 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 또한 포함하고, 여기서 4,6-비스-(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올은 (XXXV) 또는 그의 염에 대해 약 1% (w/w) 이하로 존재한다.
일 실시형태에서, 4,6-비스-(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올은 (XXXV) 또는 그의 염에 대해 약 0.5% (w/w) 이하로 존재한다. 다른 실시형태에서, 4,6-비스-(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올은 (XXXV) 또는 그의 염에 대해 약 0.3% (w/w) 이하로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 4,6-비스-(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올은 (XXXV) 또는 그의 염에 대해 약 0.2% (w/w) 이하로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 4,6-비스-(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올은 (XXXV) 또는 그의 염에 대해 약 0.15% (w/w) 이하로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 4,6-비스-(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올은 (XXXV) 또는 그의 염에 대해 약 0.1% (w/w) 이하로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 4,6-비스-(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올은 상기 조성물에 본질적으로 존재하지 않는다.
본 발명은 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (XXXV) 또는 그의 염을 포함하고, 완충제 및 액체 담체를 추가로 포함하는 조성물을 또한 포함한다.
일 실시형태에서, (XXXV)의 염은 황산 수소염 (XXXVI)이다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 시트르산을 추가로 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물의 pH는 염기에 의해 조절한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 염기는 수산화 나트륨을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 액체 담체는 물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물의 pH는 약 2.5 내지 약 6의 범위이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물의 pH는 약 2.5 내지 약 5의 범위이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물의 pH는 약 3 내지 약 4의 범위이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물 내 (XXXV) 또는 그의 염의 농도는 약 1-10 mg/mL이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물 내 (XXXV) 또는 그의 염의 농도는 약 5-10 mg/mL이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물 내 (XXXV) 또는 그의 염의 농도는 약 10 mg/mL이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 (XXXV)에 대해 약 0.5% (w/w) 미만의 4,6-비스-(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올 (CLXXVIII)을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, (XXXV)에 대해 약 0.5% (w/w) 미만의 N-(4,6-비스-n-프로필아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-올 (CLXXVIII)이 2-8℃에서 상기 조성물의 적어도 6 개월의 저장 기간 동안 생성된다. 또 다른 실시형태에서, (XXXV)에 대해 약 0.5% (w/w) 미만의 N-(4,6-비스-n-프로필아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-올 (CLXXVIII)이 2-8℃에서 상기 조성물의 적어도 12 개월의 저장 기간 동안 생성된다. 또 다른 실시형태에서, (XXXV)에 대해 약 0.5% (w/w) 미만의 N-(4,6-비스-n-프로필아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-올 (CLXXVIII)이 2-8℃에서 상기 조성물의 적어도 18 개월의 저장 기간 동안 생성된다. 또 다른 실시형태에서, (XXXV)에 대해 약 0.5% (w/w) 미만의 N-(4,6-비스-n-프로필아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-올 (CLXXVIII)이 2-8℃에서 상기 조성물의 적어도 24 개월의 저장 기간 동안 생성된다.
본 발명은 또한 도 22의 XRPD 스펙트럼을 갖는 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (XXXV), A 형의 결정질 유리 염기를 포함한다.
본 발명은 또한 도 14의 XRPD 스펙트럼을 갖는 결정질 황산 수소염 (XXXVI) A 형; 도 23의 XRPD 스펙트럼을 갖는, A 형 및 B 형의 혼합물을 포함하는 결정질 황산 수소염 (XXXVI); 도 24의 XRPD 스펙트럼을 갖는 결정질 황산 수소염 (XXXVI) C 형; 도 25의 XRPD 스펙트럼을 갖는 결정질 황산 수소염 (XXXVI) D 형; 도 26의 XRPD 스펙트럼을 갖는, A 형 및 D 형의 혼합물을 포함하는 결정질 황산 수소염 (XXXVI); 도 27의 XRPD 스펙트럼을 갖는 결정질 인산 염 (CLXXX) A 형; 도 28의 XRPD 스펙트럼을 갖는 결정질 인산 염 (CLXXX) C 형; 도 29의 XRPD 스펙트럼을 갖는, A 형 및 B 형의 혼합물을 포함하는 결정질 인산 염 (CLXXX); 도 30의 XRPD 스펙트럼을 갖는, C 형 및 D 형의 혼합물을 포함하는 결정질 인산 염 (CLXXX); 도 31의 XRPD 스펙트럼을 갖는, C 형 및 E 형의 혼합물을 포함하는 결정질 인산 염 (CLXXX); 및 그의 임의의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (XXXV)의 적어도 하나의 결정질 염을 포함한다.
본 발명은 또한 대략 1 몰 당량의 황산을 포함하는 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (XXXV)의 염을 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 염은 1 몰 당량의 물을 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 적어도 1 몰 당량의 인산을 포함하는 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (XXXV)의 염을 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 염은 약 1 몰 당량의 인산을 포함한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 포함한다:
Figure pct00004
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나; 또는
R1 및 R2는 결합하여, 3-하이드록시-펜탄-1,5-디일, 6-하이드록시-사이클로헵탄-1,4-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일 및 펜탄-1,5-디일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 이가 라디칼을 형성하고;
R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, -NR1R2, -C(O)OR1, 아실 또는 아릴이고;
R4는 H, 알킬 또는 치환된 알킬이고;
R5는 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, -OR1, -NR1R2, -C(O)OR1, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이거나; 또는
R3 및 R5는 결합하여, 3,6,9-트리옥사-운데칸-1,11-디일 및 3,6-디옥사-옥탄-1,8-디일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 이가 라디칼을 형성하고;
R6은 H, 알킬, 치환된 알킬 또는 알케닐이고;
X는 결합, O 또는 NR4이고;
Y는 N, CR6 또는 C이고;
Y가 N 또는 CR6인 경우, 결합 b1은 존재하지 않고:
(i) Z는 H이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는,
(ii) Z는 존재하지 않고, 결합 b2도 존재하지 않고, A는 단일 결합이고;
Y가 C인 경우, 결합 b1은 단일 결합이고:
(i) Z는 CH2이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는,
(ii) Z는 CH이고, 결합 b2는 이중 결합이고, A는 C이다.
일 실시형태에서, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬 또는 치환된 알케닐이다. 다른 실시형태에서, R5는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 아실, 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬이다.
일 실시형태에서, Y는 N이고, 결합 b1은 부재하고, Z는 H이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH인 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (II-a)의 1,3,5-트리아진 또는 그의 염이다:
Figure pct00005
일 실시형태에서, Y는 N이고, 결합 b1은 부재하고, Z는 부재하고, 결합 b2도 부재하고, A는 하나의 결합인 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (II-b)의 1,3,5-트리아진 또는 그의 염이다:
Figure pct00006
일 실시형태에서, Y는 CR6이고, 결합 b1은 부재하고, Z는 H이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH인 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (III-a)의 피리미딘 또는 그의 염이다:
Figure pct00007
일 실시형태에서, Y는 CR6이고, 결합 b1은 부재하고, Z는 부재하고, 결합 b2도 부재하고, A는 하나의 결합인 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (III-b)의 피리미딘 또는 그의 염이다:
Figure pct00008
일 실시형태에서, Y는 C이고, 결합 b1은 단일 결합이고, Z는 CH2이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH인 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (IV)의 피롤리디노피리미딘 또는 그의 염이다:
Figure pct00009
일 실시형태에서, Y는 C이고, 결합 b1은 단일 결합이고, Z는 CH이고, 결합 b2는 이중 결합이고, A는 C인 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (V)의 피롤로피리미딘 또는 그의 염이다:
Figure pct00010
일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 N-(4,6-비스-메틸아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-에틸아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4-사이클로프로필메틸)-N-(6-n-프로필아미노) [1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4-에틸아미노)-N-(6-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(비스-4,6-(2-메틸프로필아미노)) [1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(비스-4,6-(2,2-디메틸프로필아미노)) [1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(비스-4,6-(2,2-디메틸프로필아미노))[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4-(메톡시(메틸)아미노)-6-(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)프로피온아미드, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-메틸-히드록실아민, O-알릴-N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민, 6-(메톡시(메틸)아미노)-N2-프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-히드록실아민, O-벤질-N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-이소프로필-히드록실아민, 6-[1,2]옥사지난-2-일-N,N'-디프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-이소프로필-N-메틸-히드록실아민, O-벤질-N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-에틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-이소프로필-히드록실아민, 6-((벤질옥시)(이소프로필) 아미노)-N2,N4-디프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-에틸-O-이소프로필-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-이소부틸-N-메틸-히드록실아민, 6-(메틸(티오펜-2-일메톡시)아미노)-N2,N4-디프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-사이클로프로필메틸-N-메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-에틸-N-메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-(2,2-디플루오로-에틸)-히드록실아민, 4-N-(2-디메틸아미노에틸)아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4-N-(3-(1-N-메틸이미다졸-2-일)-프로필)-아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4-N-(1-N-메틸이미다졸-2-일)-메틸아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4,6-비스-(N-(2-디메틸아미노에틸)아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4,6-비스-(N-(피리딘-4-일-메틸)아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4,6-비스-[N-(3-메톡시-n-프로필)아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4,6-비스-[N-(테트라하이드로피란-4-일-메틸)아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(5,8,11-트리옥사-2,14,16,18,19-펜타아자비사이클로[13.3.1]노나데카-1(18),15(19),16(17)-트리엔-17-일)-N,O-디메틸히드록실아민, 2,6-비스-(N-n-프로필아미노)-[1,3]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N',N'-디메틸히드라진, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-N'-메틸히드라진, 2-(n-프로필)아미노-4-(i-프로필아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2-(n-프로필)아미노-4-디메틸아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2-(n-프로필)아미노-4-메틸아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2-(n-프로필)아미노-4-(i-프로필)아미노-7-i-프로필-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2,4-비스-(n-프로필)아미노-7H-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2-(n-프로필)아미노-4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 8-(7-메틸-2-(n-프로필아미노)-피롤리디노[2,3d]피리미딘-4-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올, N-(2-프로필아미노-7H-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(2-(프로펜-2-일)아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(2-(프로펜-2-일)아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-O-메틸-히드록실아민, N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-O-메틸-히드록실아민, N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진, N-메틸-N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진, N,N-디메틸-N'-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진, N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-메틸아미노)-[1,3,5]트리아진, N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진, N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-1,3-피리미딘, N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-i-프로필아미노)-1,3-피리미딘, 그의 염 및 그의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 화합물은 2,6-비스-(N-n-프로필아미노)-[1,3]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 또는 그의 염이다. 다른 실시형태에서, 상기 염은 황산 수소염, 염산염, 인산염, 인산수소염 또는 인산이수소염이다.
일 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 화합물은 2-(n-프로필)아미노-4-(i-프로필아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘 (CXXVI), 2-(n-프로필)아미노-4-디메틸아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘 (CXXVIII), 2-(n-프로필)아미노-4-메틸아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘 (CXXXI), 2-(n-프로필)아미노-4-(i-프로필)아미노-7-i-프로필-피롤리디노[2,3d]피리미딘 (CXXXVI), 2,4-비스-(n-프로필)아미노-7H-피롤리디노[2,3d]피리미딘 (CXLIX), 2-(n-프로필)아미노-4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘 (CLII), 8-(7-메틸-2-(프로필아미노)-피롤리디노[2,3d]피리미딘-4-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올 (CLV), 그의 염 및 그의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 상기 염은 황산 수소염, 염산염, 인산염, 인산수소염 또는 인산이수소염이다.
일 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 화합물은 N-(2-프로필아미노-7H-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-O,N-디메틸-히드록실아민 (CXLI), N-(2-(프로펜-2-일)아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (CLVIII), N-(2-(프로펜-2-일)아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-O-메틸-히드록실아민 (CLX), N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-O,N-디메틸-히드록실아민 (CLXII), N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-O-메틸-히드록실아민 (CLXIV), N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진 (CLXVI), N-메틸-N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진 (CLXVIII), N,N-디메틸-N'-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진 (CLXX), 그의 염 및 그의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 상기 염은 황산 수소염, 염산염, 인산염, 인산수소염 또는 인산이수소염이다.
일 실시형태에서, 상기 화합물은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체로 제형화된다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 하기 기술된 합성 도식에서 기술된 일반적 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 명세서에서 기술되는 시약 및 조건은 본 발명의 화합물의 제조가 가능하도록 변경될 수 있고, 이러한 변경은 당업자에 알려져 있다. 본 명세서에 포함된 도식은 제한하는 것은 아니나, 당업자가 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용할 수 있는 화학 및 방법을 기술하기 위한 것이다.
일 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 도식 1에서 제시되는 바와 같이, 적절히 염소화된 중간체 (VI)에 (i) 일차 아민, (ii) N-알콕시-N-알킬아민 또는 (iii) 적절하게 치환된 히드라진 (H2N-NHR2 또는 R1HN-NHR2)을 연속적으로 첨가함으로써 제조될 수 있다.
Figure pct00011
도식 1
다른 측면에서, 화학식 (IV) 또는 (V)의 화합물은 각각 적절하게 염소화된 아미노-피롤리디노-피리미딘 또는 아미노-피롤로-피리미딘의 환원성 알킬화에 의해 제조될 수 있다 (도식 2).
Figure pct00012
도식 2
또 다른 측면에서, 화학식 (II)의 트리아진 화합물은 적절하게 염소화된 트리아진에 일차 아민 및 (i) N-알콕시-N-알킬아민, (ii) 히드라진 H2N-NHR2 또는 (iii) 히드라진 R1HN-NHR2를 연속적으로 첨가함으로써 제조될 수 있다. 적절한 조건 하에서, 상기 반응은 트리아진 고리에 1 또는 2 개의 아민 치환기를 첨가시킬 수 있다. 대안적으로, 제1 N-알콕시-N-알킬아민, 히드라진 H2N-NHR2 또는 히드라진 R1HN-NHR2는 트리아진에 첨가된 다음, 아민이 첨가될 수 있다.
비제한 실시예에서, 무기 또는 유기 염기를 포함하는 적절한 비양자성 또는 양자성 용매 중의 2,4,6-트리클로로트리아진 용액에 일차 아민 (VII) 용액을 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도 이상으로 진행시키거나 가열하여, 모노-아민 부가체 (VIII) 또는 비스-아민 부가체 (IX)를 분리한다.
차후 반응에서, 모노-아민 부가체 (VIII)를 다른 일차 아민 또는 이차 아민 (X)과 반응시켜, 비대칭 모노클로로-비스-아미노-트리아진 부가체 (XI)를 생성시킨다. 차후 반응에서, 모노클로로-비스-아미노-트리아진 부가체 (XI)를 무기 또는 유기 염기를 포함하는 적절한 양자성 또는 비양자성 용매 중에 (i) N-알콕시-N-알킬아민, (ii) 히드라진 H2N-NHR2 또는 (iii) 히드라진 R1HN-NHR2와 반응시켜, 목적하는 화학식 (II)의 화합물을 생성시킨다 (도식 3).
대안적으로, 차후 반응에서, 비스-아민 부가체 (IX)를 무기 또는 유기 염기를 포함하는 적절한 양자성 또는 비양자성 용매 중에 (i) N-알콕시-N-알킬아민, (ii) 히드라진 H2N-NHR2 또는 (iii) 히드라진 R1HN-NHR2와 반응시켜, R5가 R3CH2인 적하는 화학식 (II)의 화합물을 생성시킨다 (도식 4).
Figure pct00013
도식 3
Figure pct00014
(여기서, R5는 R3CH2임)
도식 4
또 다른 측면에서, 화학식 (III)의 피리미딘 화합물은 적절하게 염소화된 피리미딘에 일차 아민 및 (i) N-알콕시-N-알킬아민, (ii) 히드라진 H2N-NHR2 또는 (iii) 히드라진 R1HN-NHR2를 연속적으로 첨가함으로써 제조할 수 있다.
비제한 실시예에서, 무기 또는 유기 염기를 포함하는 적절한 양자성 또는 비양자성 용매 중 2,4,6-트리클로로피리미딘 (XII)의 용액에 일차 아민 (VII)의 용액을 첨가하고, 상기 반응을 주위 온도로 진행시키거나 또는 가열하여, 비스-아민 부가체 (XIII)를 생성시킨다. 차후 반응에서, 비스-아민 부가체 (XIII)를 무기 또는 유기 염기를 포함하는 적절한 양자성 또는 비양자성 용매 중에 (i) N-알콕시-N-알킬아민, (ii) 히드라진 H2N-NHR2 또는 (iii) 히드라진 R1HN-NHR2와 반응시켜, 목적하는 화학식 (III)의 화합물을 생성시킨다 (도식 5).
Figure pct00015
(R5는 R3CH2임)
도식 5
또 다른 측면에서, 화학식 (IV)의 피롤리디노-피리미딘 또는 화학식 (V)의 피롤로-피리미딘 화합물은 각각 적절하게 염소화된 아미노피롤리디노피리미딘 또는 아미노피롤로피리미딘 중간체로부터 제조할 수 있다.
비제한 실시예에서, 2-클로로아세탈디하이드를 주위 온도 또는 가열 하에서 극성 양자성 용매 중에 2,6-디아미노-4-하이드록시-1,3-피리미딘 (XIV)의 용액에 첨가하여, 고리화된 부가체 (XV)를 생성시킬 수 있다. 이어서, 이들로 제한하는 것은 아니나, 옥시 염화인과 같은 염소화제로 처리하여, 클로로 중간체 (XVI)를 생성시킨다. 중간체 (XVI)를 주위 온도 또는 증가된 온도에서 양자성 용매 중에 보로하이드라이드 (비제한 실시예에서, 시아노보로하이드라이드)와 같은 환원제의 존재 하에 알데하이드와의 환원성 알킬화에 제공하여, 아미노 치환된 부가체 (XVII)를 생성시킬 수 있다. 차후 반응에서, 아미노 치환된 부가체 (XVII)를 무기 또는 유기 염기를 포함하는 적절한 양자성 또는 비양자성 용매 중에 (i) N-알콕시-N-알킬아민, (ii) 히드라진 H2N-NHR2 또는 (iii) 히드라진 R1HN-NHR2와 반응시켜, R3 및 R4가 H인 목적하는 화학식 (V)의 화합물을 생성시킨다 (도식 6).
비제한 실시예에서, 상기 화학식 (IV)의 피롤리디노피리미딘 화합물은 환원을 통해 해당 피롤로피리미딘 유사체로부터 제조할 수 있다 (도식 7).
약학적 활성 성분 (API)의 제조 과정 동안 중간체 또는 최종 약학적 활성 화합물 중에 불순물이 도입되거나 또는 생성될 수 있다. 이들 불순물은 미량의 금속, 처리 산 잔류물 (예를 들어, 실리카, 셀룰로오스 섬유) 또는 구입한 출발 물질로부터 유래한 용매를 포함할 수 있다. 다른 불순물은 출발 물질, 처리 중간체 또는 활성 성분 자체가 노출되는 조건의 결과로서 생성될 수 있다. 이들 불순물은 문제가 될 수 있고, 특히 활성 성분 및 전체로서 제조 과정에 영향을 미칠 수 있다 (예를 들어, 순도 및 결정도, 및 분리 조건 또는 결정화 조건). 이러한 불순물은 종종 분리된 API로 전달된다.
Figure pct00016
(R3 및 R4는 H임)
도식 6
Figure pct00017
도식 7
출발 물질, 중간체, 시약, 용매 또는 API를 포함하는, 분해 또는 부가 반응으로부터 유래되는 과정-관련 불순물은 종종 API 자체의 구조에 관련된다. 규제 지침 (예를 들어, IQC Q3b R3)은 이러한 가능한 구조적 관련 종류가 활성 성분 내에 존재할 수 있는 허용 한계를 제공하고, 이러한 불순도가 일정 수준 이상으로 확인되어야 하거나 또는 독성학 데이타로 확인된 제한된 한계 수준을 제공한다. 일부 경우, 제공된 불순도는 허용 수준 내에 존재할 수 있고, 탐색 또는 승인 의약 사용을 위해 제형화된 약물 생성물로서 상기 활성 성분의 거동에 여전히 영향을 미친다. 예를 들어, 규제 관점에서 상기 활성 성분의 허용 수준 내에 존재하는 과정 불순도는 비경구적 사용을 위한 제조에서 허용되지 않는 침전물을 형성시킬 수 있다.
본 발명의 화합물 및 그의 합성 중간체가 산성 또는 알칼리성 수성 환경에 노출되는 일정 조건 하에서, 방향족 헤테로사이클 및 고리 치환기 사이의 결합은 가수분해성 개열될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (II-a)의 화합물의 중간체에서, 2 위치의 할로 치환기 (도식 3 및 4)는 히드록실 기로 가수분해성 대체되어, N-(4,6-비스(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올 (CLXXVIII)을 생성시킬 수 있다. 유사하게, 화학식 (II-a)의 화합물의 아민 치환기는 히드록실 기에 의해 대체될 수 있다. 이론에 의한 구속을 의도하는 것은 아니나, 일련의 화학적 변화는, 예를 들어 부착 아민 측쇄의 산화 전에, 최종 변형으로서 히드록실에 의해 가수분해성 대체되는 치환의 발생을 가능하게 할 수 있다. 구체적인 비제한의 실시예로서, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (XXXV)의 N,O-디메틸히드록실아미노의 치환기는 물의 존재 하에 과정 중에 히드록실에 의해 일부 대체되어, 과정 불순물로서 (CLXXVIII)를 생성시킬 수 있다. (CLXXVIII)는 보고되지 않았고, 대부분의 유기 용매에서 매우 낮은 용해도를 가지며, 드물게 수성 환경에서 용해성이다. 심지어 증가된 온도에서, (CLXXVIII)가 상기 활성 성분과 비교하여 매우 불용성인 것이 예상밖으로 관찰되었다. 따라서, API에서 미량의 상기 화합물은 액체 제형에서 문제가 될 수 있다. 일 실시형태에서, 과정 중에 생성된 (CLXXVIII)는 증가된 온도에서 유리 염기로서 상기 활성 성분의 용액을 여과함으로써 상기 시스템으로부터 제거한다. 이러한 여과 후 존재하는 불순물의 잔류 수준은 모액 및 최종 생성물 세척액에서 고체 생성물 분리 중에 제거될 수 있다. 일 실시형태에서, 분리된 (XXXVI) 내의 (CLXXVIII)의 수준은 (XXXVI)과 비교하여 1% (w/w) 미만이다. 또 다른 실시형태에서, 분리된 (XXXVI) 내의 (CLXXVIII)의 수준은 (XXXVI)과 비교하여 0.5% (w/w) 미만이다. 또 다른 실시형태에서, 분리된 (XXXVI) 내의 (CLXXVIII)의 수준은 (XXXVI)과 비교하여 0.3% (w/w) 미만이다. 또 다른 실시형태에서, 분리된 (XXXVI) 내의 (CLXXVIII)의 수준은 (XXXVI)과 비교하여 0.2% (w/w) 미만이다. 또 다른 실시형태에서, 분리된 (XXXVI) 내의 (CLXXVIII)의 수준은 (XXXVI)과 비교하여 0.15% (w/w) 미만이다. 또 다른 실시형태에서, 분리된 (XXXVI) 내의 (CLXXVIII)의 수준은 (XXXVI)과 비교하여 0.1% (w/w) 미만이다. 또 다른 실시형태에서, 분리된 (XXXVI)는 실질적으로 4,6-비스(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올 (CLXXVIII)이 존재하지 않는다.
제형 및 약물 생성물 안정성
(XXXVI)를 위한 적합한 액체 제형을 고안하기 위해 광범위한 실험을 수행하였다. 실험은 (XXXVI)의 pKa를 약 5.6으로 나타내었다. IV 제형을 위한 공명 pH에서 간단한 완충제 용액으로서 (XXXVI)의 제형 가능성을 평가하기 위해 pH 용해도 연구를 수행하였다. (XXXV) 단독 (도 19a) 또는 시트르산과 혼합하고, 6N 수산화 나트륨으로 3-5.5의 pH로 조절한 경우 (도 19b)에 대해 용해도를 평가하였다. 생성 데이타 (표 12a, 도 19b)로부터, (XXXV)의 용해도는 pH 약 3.86에서 10 mg/mL, pH 약 3.46에서 25 mg/mL 및 pH 약 3.16에서 50 mg/mL로 추정되었다. 물 중 용해도 연구는 유용한 농도이기 위해서는 약 3.6의 pH 이상에서의 용해도가 부적당할 수 있다는 것을 제안하였다. pH <3.6에서의 제형은 제형화된 약물이 투여 전에 희석된 경우 용인될 수 있으나, 약물 안정성은 이렇게 낮은 pH에서는 문제가 될 수 있다.
전체-수성 제형에 대한 가능성을 추가로 평가하기 위해, 완충제-촉매 약물 분해를 피하고, 약물 침전을 최소화하기 위해 약물 및 완충제 농도에 특히 주의하면서, 완충제의 존재 하에 pH의 작용으로서 (XXXV)의 안정성 연구를 수행하였다 (도 20a,표 12b). 물 (1 mg/mL) 중 (XXXVI)를 시트르산 및 글리신 (각각 10 mM)의 용액과 혼합하고, 상기 혼합물을 pH 2-5로 조절하고, 40℃, 60℃, 25℃ (대조군) 및 -70℃ (대조군)에 노출시키고, 1 주, 2 주 및 4 주의 저장 후 물리적 특성, pH, 분석 및 관련 물질에 대해 형가하였다. 40℃ 및 60℃에서, pH 2의 분해 수준은 pH 3-6에 비해 약 10 배 더 높았으나, pH 3-6에서 > 0.2의 불순도 증가는 일반적으로 여전히 관찰되었다. pH 3.6을 초과하는 pH에서 (XXXV)의 제한된 용해도로 인해, pH 2-5에서 사용된 것과 유사한 방법론을 사용하여 pH 범위 2-3.6에서 안정성을 평가하였다 (도 20b, 표 12c). 분석 및 시료 pH는 거의 변하지 않았으나, 불순도 증가는 상기 범위에서 발생하였고, pH 2 ≥에서 불순도 수준은 pH 3.6에서 불순도 수준보다 10 배 더 컸다.
다른 선택으로서, 공용매 매트릭스를 포함하는 제형이 적절한 pH에서 염 및 유리 염기 형성을 위해 양호한 용해도를 제공하는데 유용할 수 있다. (XXXV) 및 (XXXVI)의 용해도는 0.9% NaCl, 5% 덱스트로스, 에탄올, 메탄올, 아세톤니트릴, 30% PEG 400, 70% PEG 400 및 100% PEG 400, 5% Tween 80 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 다양한 용매 및 표준 IV 용액에서 평가하였다 (표 12d). (XXXVI)의 용해도는 물 (>400 mg/mL), IV 용액 (0.9% 식염수 및 5% 덱스트로스), 에탄올 및 메탄올 및 30%, 70% 및 100% 프로필렌 글리콜에서 90 mg/mL을 초과하였다. 100% PEG-400 중의 용해도는 약 36mg/mL이었고, 30% 및 70% PEG-400 중의 용해도는 ≥ 90 mg/mL이였다. 물 중 (XXXV)의 포화 용해도는 약 0.21 mg/mL이였고, 이는 pH 용해도 연구로부터 예측된 값과 일치하는 것이다. 에탄올, 메탄올 및 아세톤니트릴 중 용해도는 > 90 mg/mL이였다. PEG-400 및 프로필렌 글리콜 시스템 중의 용해도는 공용매의 증가 수준으로 향상되었다.
pH 3에서 10-250 mM 시트르산과 (XXXV)의 혼합물을 사용하여 안정성에 대한 완충 강도의 영향을 연구하였다 (표 12f). 불순도 수준은 최고 완충제 농도에서 현저하게 증가하였으나, 40℃에서 상기 제형과 관련된 완충제 농도 (약 10-50 mM) 내에서 완충 강도에는 영향을 미치지 않았다.
간단한 완충 용액, 공용매 시스템 및 비수용액을 포함하여, 총 9 (XXXVI) 제형 원형을 제조하였다 (표 12g). 35 mg/mL (XXXVI)에 상응하는 유리 염기로서, 25 mg/mL (XXXV)에서 상기 용액을 제조하였다. 원형 6, 7 및 8은 제조 과정 중에 현저한 침전을 초래하였고, 따라서 추가로 평가하지 않았다. 잔여 원형을 혈청 바이알에서 2-8℃, 실온, 40℃ 및 60℃에서 저장하였다. 2-8℃ 및 실온에서 저장된 시료는 안정성에 대해 선택된 시점에 분석하였다 (표 12g.1-12g.6).
상기 연구는 pH 약 3에서 (XXXV)의 완충 수성 제형이 냉장 조건 또는 25℃ 조건 하에서 안정하다는 것을 제안하였다 (표 12g.1). 도 19b를 준비하는데 사용된 데이타에 기초하여, (XXXV) 농도의 1/2의 감소는 제형 pH를 약 0.3 단위로 증가시켰고, 표 12c에 제시된 바와 같이, 0.3 단위 pH 증가는 상기 제형의 안정성을 실질적으로 향상시켰다. 따라서, 표 12g, 라인 1의 상기 제형의 (XXXV)의 농도는 25 mg/mL에서 10 mg/mL로 감소하였고, pH는 3.0에서 3.2로 증가하였으며, 완충제 농도는 50 mM에서 20 mM로 비례하여 감소하였다. 최종 제형은 표 12h에서 제공된다.
임상 용도를 위해 제형화된 (XXXVI)의 배취를 정규의 GMP 안정도에 배치하였다 (표 20i.1 및 12i.2). 수득된 데이타는 일정 시간 이상 동안 단일 분해물이 형성되었다는 것을 나타내었다. 상기 분해물은 N-(4,6-비스(프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올 (CLXXVIII)로 확인되었다. GMP 안정성 연구의 결과는 상기 분해물이 적어도 2 년 동안 0.5% 이하일 것으로 예측할 수 있다는 것을 나타낸다 (도 21, 표 12j).
일 측면에서, 본 발명의 화합물을 적절한 유기 용매를 포함하는 수성 혼합물 또는 물 중에 부분적 또는 완전 용해시키는 경우, 일정 시간 이상 동안 가수분해성 분해물이 관찰될 수 있다. 예를 들어, 물-기초 제형에서, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (XXXV)은 4,6-비스(프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올 (CLXXVIII)로 분해될 수 있다. pH가 3 이하로 감소함에 따라 더욱 가속적으로 분해가 이루어졌다 (도 20a 및 20b). (XXXV)에서, 용해도는 pH 3.5 또는 그 미만에서 더 높았고, pH 약 3.5에서 약 4.4로 빠르게 감소하였다 (도 19a 및 19b).
다른 측면에서, (XXXV)를 포함하는 혼합물의 pH는 임의의 선택 온도에서 용해도 및 가수분해 안정성의 균형을 유지하기 위한 특정의 범위로 조절한다. (XXXV)에서 분해 속도는 (XXXV)가 임상적으로 유용한 수준에서 용해되는 pH 범위에서 최고였다. 일 실시형태에서, 액체 담체 중의 임상적으로 유용한 (XXXV)의 농도는 약 1-10 mg/mL이다. 다른 실시형태에서, 액체 담체 중의 임상적으로 유용한 (XXXV)의 농도는 약 5-10 mg/mL이다. 수성 환경에서 (XXXV)의 분해는 또한 매우 온도 의존적이고, 여기서 냉각 온도는 서서히 하강하였다.
일 실시형태에서, 액체 담체 중 그의 황산 수소염 (XXXVI)로서 (XXXV)는 용해도를 최적화하고, 분해를 최소화하도록 pH를 조절하기 위한 제제와 혼합한다. 다른 실시형태에서, 액체 담체 중 그의 황산 수소염 (XXXVI)로서 (XXXV)는 완충 보조제와 혼합한다. 적절한 완충 보조제는 이들로 제한하는 것은 아니나, 시트르산, 아스코르브산, 일염기 인산 및 젖산을 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 완충 보조제는 시트르산이다. 다른 실시형태에서, 그의 황산 수소염 (XXXVI)로서 (XXXV)는 용해도를 최적화하고 가수분해성 분해를 최소화하는데 요구되는 pH로 조절하기 위해 염기 및 시트르산과 혼합한다. 적절한 염기는, 이들로 제한하는 것은 아니나, 수산화 나트륨, 칼륨 하이드록사이드, 암모늄 하이드록사이드 및 이염기 칼륨 인산수소염을 포함한다. 일 실시형태에서, pH는 수산화 나트륨으로 조절한다. 다른 실시형태에서, 상기 액체 담체는 물 및 적절한 유기 공용매의 혼합물이다. 적절한 유기 공용매는, 이들로 제한하는 것은 아닌, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400, 에탄올, 1,4-부탄디올 및 디메틸술폭사이드를 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 액체 담체는 물이다.
일 실시형태에서, 물 중 시트르산 및 수산화 나트륨과 그의 설페이트 염 (XXXVI)으로서 (XXXV)을 포함하는 혼합물은 약 2.5 내지 6의 pH로 조절한다. 다른 실시형태에서, 상기 혼합물은 약 3 내지 5의 pH로 조절한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 혼합물은 약 3 내지 4의 pH로 조절한다.
일 실시형태에서, 황산 수소염으로서 (XXXV)를 포함하는 혼합물은 상기 화합물의 분해 속도를 지연시키기 위해 저온에서 저장될 수 있다. 다른 실시형태에서, 상기 온도는 약 0-15℃의 범위일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 냉각 온도는 2-8℃의 범위일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 시트르산 및 수산화 나트륨과 그의 황산 수소염 (XXXVI)으로서 (XXXV)를 포함하는 혼합물은 약 3-4의 pH로 조절되고, 약 2-8℃에서 저정된다. 분해물 증가 속도는 2-8℃에서 느리고, 25℃ 또는 그 이상에서 훨씬 더 빠르다. 도 21에 제시된 바와 같이, (XXXVI)가 비경구적 투여용 (비제한 조건: pH 3-4의 수성 배지)으로 제형화된 경우 형성되는 (CLXXVIII)의 수준은 2-8℃에서 상기 제조물을 저장함으로써, 2 년 이상 동안 0.5% 이하로 유지될 수 있다 (도 21).
본 발명은 허용 수준 내에서 가수분해성 분해물을 유지하고 약물 용해도를 최적화하는데 요구되는 저장 조건에 따라, 활성 성분, 염 형성제, 혼합 완충 보조제, 혼합 염기 pH 및 액체 담체를 포함하는 제형을 포함한다.
염
본 명세서에서 기술되는 화합물은 산과 염을 형성할 수 있고, 이러한 염은 본 발명에 포함된다. 일 실시형태에서, 상기 염은 약학적으로 허용가능한 염이다. 용어 "염"은 본 발명의 방법에서 유용한 유리 산의 부가 염을 포함한다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적 적용에서 유용성을 제공하는 범위 내의 독성 특성을 갖는 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 본 발명의 방법에 유용한 화합물의 합성, 정제 또는 제형화 과정 중의 유용성과 같은 본 발명의 수행에서 유용성을 갖는 고 결정성과 같은 특성을 여전히 포함한다.
적절한 약학적으로 허용가능한 부가 염은 무기 산 또는 유기 산으로부터 제조할 수 있다. 무기 산의 예는 황산염, 황산 수소염, 염화 수소산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산 (인산수소염 및 인산이수소염 포함)을 포함한다. 적절한 유기 산은 유기 산의 지방족, 지환족, 방향족, 아르알리패틱 (araliphatic), 헤테로사이클릭, 카르복실릭 및 설포닉 종류로부터 선택될 수 있으며, 이들의 예는, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토덴산, 트리플루오로메탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알긴산, β-하이드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산을 포함한다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은, 예를 들어 알칼리 금속, 알칼리토 금속 및 전이 금속 염, 예를 들어 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 포함하는 금속염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 또한, 예를 들어 N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 클로린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인과 같은 염기성 아민으로부터 생성되는 유기 염을 포함한다. 이들 염 모두는, 예를 들어 상기 화합물과 적절한 산 또는 염기를 반응시킴으로써 해당 화합물로부터 제조될 수 있다.
조합 치료법
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 호흡 조절 장애의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가 화합물과 조합하여 본 발명의 방법에 유용하다. 이들 추가의 화합물은 호흡 장애 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 것으로 알려진 상업적으로 구할 수 있는 화합물과 같은 다른 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 실시형태에서, 호흡 장애 치료에 유용한 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 그의 염 및 적어도 하나의 추가의 화합물의 조합은 이상 호흡의 치료 및 수면-관련 호흡 장애의 치료에 부가적, 보충적 또는 상승적 효과를 갖는다.
비제한 실시예에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 아세타졸아미드, 알미트린, 테오필린, 카페인, 메틸프로게스테론 및 관련 화합물, 세로티너직 조절제 (serotinergic modulators), 카나비노이드 (예를 들어 이들로 제한하는 것은 아니나 드로나비놀) 및 암파킨으로 알려진 화합물의 1 또는 그 이상의 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 암파킨의 비제한 예는 피롤리딘 유도체 라세탐 약물, 예를 들어 피라세탐 및 아니라세탐; 벤조일피페리딘 및 벤조일피롤리딘 구조의 범위를 포함하는 "CX" 부류 약물, 예를 들어 CX-516 (6-(피페리딘-1-일-카보닐)퀴녹살린), CX-546 (2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-7-일-(1-피페리딘)-메탄온), CX-614 (2H,3H,6aH-피롤리디노(2,1-3',2')-1,3-옥사지노-(6',5'-5,4)벤조(e)1,4-디옥산-10-온), CX-691 (2,1,3-벤즈옥사디아졸-6-일-피페리딘-1-일-메탄온), CX-717, CX-701, CX-1739, CX-1763 및 CX-1837; 벤조티아지드 유도체, 예를 들어 사이클로티아지드 및 IDRA-21 (7-클로로-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-디옥사이드); 비아릴프로필설폰아미드, 예를 들어 LY-392,098, LY-404,187 (N-[2-(4'-시아노바이페닐-4-일)프로필]프로판-2-설폰아미드), LY-451,646 및 LY-503,430 (4'-{(1S)-1-플루오로-2-[(이소프로필설포닐)아미노]-1-메틸에틸}-N-메틸바이페닐-4-카르복사미드)이다.
상승적 효과는, 예를 들어 Sigmoid-Emax 방정식 (Holford & Scheiner, 1981, Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453), Loewe 가성성의 방정식 (Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326) 및 배지-영향 방정식 (Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55)과 같은 적절한 방법을 사용하여 계산될 수 있다. 상기에서 언급된 각각의 방정식은 상기 약물 조합 효과를 평가하는데 도움이 되는 상응하는 그래프의 생성을 위해 실험 데이타에 적용될 수 있다. 상기에서 언급된 방정식과 관련된 해당 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 아이소볼로그램 곡선 및 조합 지수 곡선이다.
본 발명의 방법
본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 호흡 조절 장애 또는 질환의 예방 또는 치료 방법을 포함한다. 상기 방법은 N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-메틸아미노)-[1,3,5]트리아진 (CLXXII), N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (CLXXIII), N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-1,3-피리미딘 (CLXXIV), N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-i-프로필아미노)-1,3-피리미딘 (CLXXV), 그의 염 및 그의 임의의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 제형의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 불안성 예방 또는 호흡 리듬 안정화 방법을 포함한다. 상기 방법은 N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-메틸아미노)-[1,3,5]트리아진 (CLXXII), N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (CLXXIII), N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-1,3-피리미딘 (CLXXIV), N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-i-프로필아미노)-1,3-피리미딘 (CLXXV), 그의 염 및 그의 임의의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 제형의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 호흡 조절 장애 또는 질환은 호흡 억제, 수면무호흡증, 미숙아 무호흡, 비만 저호흡증후군, 원발성 폐포저호흡 증후군, 호흡장애, 저산소증 및 과탄산혈증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 호흡 억제는 마취제, 진통제, 불안완화제, 수면제, 알코올 또는 마약에 의해 야기된다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 호흡 조절 장애 또는 질환의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가의 화합물을 포함하는 조성물이 추가로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 추가의 화합물은 아세타졸아미드, 알미트린, 테오필린, 카페인, 메틸 프로게스테론, 세로틴 조절제, 카나비노이드 및 암파킨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 제형은 대상체에서 기구호흡 장치 또는 기도내압양압 장치의 사용과 함께 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 포유동물은 인간이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 제형은 흡입, 국소, 경구, 구강, 직장, 질내, 근육내, 피하, 경피, 지주막하 또는 정맥내 경로에 의해 대상체에 투여된다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 칼륨 맥시-K 또는 BK 채널의 개방 채널 분획을 감소시키거나 또는 최소화하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 제형의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 TASK-1 (KCNK3) 채널을 억제하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 및 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 제형의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 분당 호흡을 증가시키는 방법을 포함한다. 상기 방법은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 및 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 제형의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 하기와 같다:
Figure pct00018
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R1 및 R2는 결합하여, 3-하이드록시-펜탄-1,5-디일, 6-하이드록시-사이클로헵탄-1,4-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일 및 펜탄-1,5-디일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 이가 라디칼을 형성하고; R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, -NR1R2, -C(O)OR1, 아실 또는 아릴이고; R4는 H, 알킬 또는 치환된 알킬이고; R5는 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, -OR1, -NR1R2, -C(O)OR1, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이거나; 또는 R3 및 R5는 결합하여, 3,6,9-트리옥사-운데칸-1,11-디일 및 3,6-디옥사-옥탄-1,8-디일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 이가 라디칼을 형성하고; R6은 H, 알킬, 치환된 알킬 또는 알케닐이고; X는 결합, O 또는 NR4이고; Y는 N, CR6 또는 C이고;
Y가 N 또는 CR6인 경우, 결합 b1은 존재하지 않고: (i) Z는 H이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는, (ii) Z는 존재하지 않고, 결합 b2도 존재하지 않고, A는 단일 결합이고;
Y가 C인 경우, 결합 b1은 단일 결합이고: (i) Z는 CH2이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는, (ii) Z는 CH이고, 결합 b2는 이중 결합이고, A는 C이다.
다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 N-(4,6-비스-메틸아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-에틸아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4-사이클로프로필메틸)-N-(6-n-프로필아미노) [1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4-에틸아미노)-N-(6-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(비스-4,6-(2-메틸프로필아미노)) [1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(비스-4,6-(2,2-디메틸프로필아미노)) [1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(비스-4,6-(2,2-디메틸프로필아미노))[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4-(메톡시(메틸)아미노)-6-(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)프로피온아미드, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-메틸-히드록실아민, O-알릴-N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민, 6-(메톡시(메틸)아미노)-N2-프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-히드록실아민, O-벤질-N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-이소프로필-히드록실아민, 6-[1,2]옥사지난-2-일-N,N'-디프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-이소프로필-N-메틸-히드록실아민, O-벤질-N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-에틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-이소프로필-히드록실아민, 6-((벤질옥시)(이소프로필) 아미노)-N2,N4-디프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-에틸-O-이소프로필-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-이소부틸-N-메틸-히드록실아민, 6-(메틸(티오펜-2-일메톡시)아미노)-N2,N4-디프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-사이클로프로필메틸-N-메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-에틸-N-메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-(2,2-디플루오로-에틸)-히드록실아민, 4-N-(2-디메틸아미노에틸)아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4-N-(3-(1-N-메틸이미다졸-2-일)-프로필)-아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4-N-(1-N-메틸이미다졸-2-일)-메틸아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4,6-비스-(N-(2-디메틸아미노에틸)아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4,6-비스-(N-(피리딘-4-일-메틸)아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4,6-비스-[N-(3-메톡시-n-프로필)아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4,6-비스-[N-(테트라하이드로피란-4-일-메틸)아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(5,8,11-트리옥사-2,14,16,18,19-펜타아자비사이클로[13.3.1]노나데카-1(18),15(19),16(17)-트리엔-17-일)-N,O-디메틸히드록실아민, 2,6-비스-(N-n-프로필아미노)-[1,3]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N',N'-디메틸히드라진, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-N'-메틸히드라진, 2-(n-프로필)아미노-4-(i-프로필아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2-(n-프로필)아미노-4-디메틸아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2-(n-프로필)아미노-4-메틸아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2-(n-프로필)아미노-4-(i-프로필)아미노-7-i-프로필-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2,4-비스-(n-프로필)아미노-7H-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2-(n-프로필)아미노-4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 8-(7-메틸-2-(n-프로필아미노)-피롤리디노[2,3d]피리미딘-4-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올, N-(2-프로필아미노-7H-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(2-(프로펜-2-일)아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(2-(프로펜-2-일)아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-O-메틸-히드록실아민, N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-O-메틸-히드록실아민, N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진, N-메틸-N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진, N,N-디메틸-N'-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진, N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-메틸아미노)-[1,3,5]트리아진, N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진, N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-1,3-피리미딘, N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-i-프로필아미노)-1,3-피리미딘, 그의 염 및 그의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-1,3,5]트리아진-2-일)-O-메틸-히드록실아민; N-(4,6-비스-n-프로필아미노-1,3,5]트리아진-2-일)-N',N'-디메틸히드라진; N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-메틸아미노)-[1,3,5]트리아진; N-[(2,6-비스-n-프로필아미노)-피리미딘-4-일]-N,O-디메틸-히드록실아민; N,N-디메틸-N'-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진; 그의 염 및 그의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 다른 실시형태에서, 상기 포유동물은 인간이다. 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 또는 그의 염이다.
일 실시형태에서, 상기 약학적 제형은 정맥내 주입을 통해 투여된다. 다른 실시형태에서, 상기 약학적 제형의 주입 투여량은 적어도 약 0.016 mg/kg/분이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 약학적 제형의 주입 투여량은 약 0.016 mg/kg/분이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 약학적 조성물의 주입 투여량은 대상체에서 적어도 약 726 ng/mL의 혈장 농도를 생성시킨다. 또 다른 실시형태에서, 상기 약학적 조성물의 주입 투여량은 포유동물에서 적어도 약 726 ng/mL의 혈장 농도를 생성시킨다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 호흡 조절 장애 또는 질환의 예방 또는 치료 방법을 포함한다. 상기 방법은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 및 적어도 하나의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 약학적 제형의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00019
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R1 및 R2는 결합하여, 3-하이드록시-펜탄-1,5-디일, 6-하이드록시-사이클로헵탄-1,4-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일 및 펜탄-1,5-디일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 이가 라디칼을 형성하고; R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, -NR1R2, -C(O)OR1, 아실 또는 아릴이고; R4는 H, 알킬 또는 치환된 알킬이고; R5는 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, -OR1, -NR1R2, -C(O)OR1, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이거나; 또는 R3 및 R5는 결합하여, 3,6,9-트리옥사-운데칸-1,11-디일 및 3,6-디옥사-옥탄-1,8-디일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 이가 라디칼을 형성하고; R6은 H, 알킬, 치환된 알킬 또는 알케닐이고; X는 결합, O 또는 NR4이고; Y는 N, CR6 또는 C이고;
Y가 N 또는 CR6인 경우, 결합 b1은 존재하지 않고: (i) Z는 H이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는, (ii) Z는 존재하지 않고, 결합 b2도 존재하지 않고, A는 단일 결합이고;
Y가 C인 경우, 결합 b1은 단일 결합이고: (i) Z는 CH2이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는, (ii) Z는 CH이고, 결합 b2는 이중 결합이고, A는 C이다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 불안성을 예방하거나 또는 호흡 리듬을 안정화하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 및 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 약학적 제형의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 제형의 투여는 대상체의 호흡 리듬을 안정화시킨다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 제형의 투여는 대상체의 분당 호흡을 증가시킨다.
일 실시형태에서, 불안성은 호흡 조절 장애 또는 질환과 관련된 것이다.
일 실시형태에서, 호흡 장애 또는 질환은 마약-유도 호흡 억제, 마취제-유도 호흡 억제, 진정제-유도 호흡 억제, 불안완화제-유도 호흡 억제, 수면제-유도 호흡 억제, 알코올-유도 호흡 억제, 진통제-유도 호흡 억제, 수면무호흡증, 미숙아 무호흡, 비만 저호흡증후군, 원발성 폐포저호흡 증후군, 호흡장애, 고산병, 저산소증, 과탄산혈증 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 호흡 억제는 마취제, 진통제, 불안완화제, 수면제, 알코올 또는 마약에 의해 야기된다.
일 실시형태에서, 대상체는 호흡 장애 또는 질환 치료에 유용한 적어도 하나의 추가의 화합물이 투여된다. 다른 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 추가의 화합물은 아세타졸아미드, 알미트린, 테오필린, 카페인, 메틸프로게스테론 및 관련 화합물, 세로틴 조절제, 카나비노이드 및 암파킨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 제형은 대상체에서 기구호흡 장치 또는 기도내압양압 장치의 사용과 함께 투여된다. 일 실시형태에서, 상기 제형은 흡입, 국소, 경구, 구강, 직장, 질내, 근육내, 피하, 경피, 지주막하 또는 정맥내 경로에 의해 대상체에 투여된다. 다른 실시형태에서, 대상체는 이들로 제한하는 것은 아니나, 마우스, 랫트, 페럿, 기니피그, 원숭이, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 및 다른 농장 동물을 포함하는 포유동물이다.
일 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 다른 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물은 N-(4,6-비스-메틸아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-에틸아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4-사이클로프로필메틸)-N-(6-n-프로필아미노) [1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4-에틸아미노)-N-(6-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(비스-4,6-(2-메틸프로필아미노)) [1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(비스-4,6-(2,2-디메틸프로필아미노)) [1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(비스-4,6-(2,2-디메틸프로필아미노))[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4-(메톡시(메틸)아미노)-6-(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)프로피온아미드, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-메틸-히드록실아민, O-알릴-N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민, 6-(메톡시(메틸)아미노)-N2-프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-히드록실아민, O-벤질-N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-이소프로필-히드록실아민, 6-[1,2]옥사지난-2-일-N,N'-디프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-이소프로필-N-메틸-히드록실아민, O-벤질-N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-에틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-이소프로필-히드록실아민, 6-((벤질옥시)(이소프로필) 아미노)-N2,N4-디프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-에틸-O-이소프로필-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-이소부틸-N-메틸-히드록실아민, 6-(메틸(티오펜-2-일메톡시)아미노)-N2,N4-디프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-사이클로프로필메틸-N-메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-에틸-N-메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-(2,2-디플루오로-에틸)-히드록실아민, 4-N-(2-디메틸아미노에틸)아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4-N-(3-(1-N-메틸이미다졸-2-일)-프로필)-아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4-N-(1-N-메틸이미다졸-2-일)-메틸아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4,6-비스-(N-(2-디메틸아미노에틸)아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4,6-비스-(N-(피리딘-4-일-메틸)아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4,6-비스-[N-(3-메톡시-n-프로필)아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4,6-비스-[N-(테트라하이드로피란-4-일-메틸)아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(5,8,11-트리옥사-2,14,16,18,19-펜타아자비사이클로[13.3.1]노나데카-1(18),15(19),16(17)-트리엔-17-일)-N,O-디메틸히드록실아민, 2,6-비스-(N-n-프로필아미노)-[1,3]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N',N'-디메틸히드라진, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-N'-메틸히드라진, 2-(n-프로필)아미노-4-(i-프로필아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2-(n-프로필)아미노-4-디메틸아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2-(n-프로필)아미노-4-메틸아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2-(n-프로필)아미노-4-(i-프로필)아미노-7-i-프로필-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2,4-비스-(n-프로필)아미노-7H-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2-(n-프로필)아미노-4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 8-(7-메틸-2-(n-프로필아미노)-피롤리디노[2,3d]피리미딘-4-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올, N-(2-프로필아미노-7H-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(2-(프로펜-2-일)아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(2-(프로펜-2-일)아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-O-메틸-히드록실아민, N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-O-메틸-히드록실아민, N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진, N-메틸-N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진, N,N-디메틸-N'-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진, N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-메틸아미노)-[1,3,5]트리아진, N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진, N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-1,3-피리미딘, N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-i-프로필아미노)-1,3-피리미딘, 그의 염 및 그의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
약학적 조성물 및 제형
본 발명 또한 본 발명의 방법을 수행하기 위해 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 약학적 조성물 사용을 포함한다.
이러한 약학적 조성물은 대상체에 투여되기에 적합한 형태로 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 그의 염으로 이루어질 수 있고, 상기 약학적 조성물은 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 그의 염 및 1 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 1 또는 그 이상의 추가의 성분 또는 이들의 부분적 조합을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 본 발명의 화합물은, 예를 들어 당업계에 잘 공지된 바와 같이, 약학적으로 허용가능한 양이온 또는 음이온과 조합하여 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 상기 약학적 조성물 내에 존재할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 방법을 수행하는데 유용한 약학적 조성물은 1　ng/kg/일 내지 100 mg/kg/일의 투여량을 전달하기 위해 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 발명을 수행하는데 유용한 약학적 조성물은 1 ng/kg/일 내지 500 mg/kg/일의 투여량을 전달하기 위해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물 내의 활성 성분, 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 추가의 성분의 관련 양은 치료 대상체의 정체성, 크기 및 치료 대상체의 상태에 따라, 및 추가로 상기 조성물이 투여되어야 하는 경로에 따라 변할 것이다. 예로서, 상기 조성물은 0.1% 내지 100% (w/w) 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 약학적 조성물은 흡입, 경구, 직장, 질내, 비경구, 국소, 경피, 폐, 비강, 구강, 눈, 지주막하, 정맥내 또는 다른 투여 경로용으로 적절하게 개발될 수 있다. 본 발명의 방법에 유용한 조성물은 포유동물의 뇌, 뇌줄기 또는 중추 신경계의 임의의 다른 부분에 직접 투여될 수 있다. 달리 고려되는 제형은 가능한 나노입자, 리포솜 제조물, 활성 성분을 포함하는 방출 적혈구, 및 면역학적 기본 제형을 포함한다. 투여 경로(들)는 당업자에게 분명할 것이고, 치료 대상 질환의 유형 및 중증도, 치료 대상 가축 또는 인간 환자의 유형 및 연령 등을 포함하는 임의의 인자에 따라 다를 것이다.
본 명세서에서 기술되는 약학적 조성물의 제형은 약학 분야에서 개발되거나 또는 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 이러한 제조 방법은 담체 또는 하나 또는 그 이상의 다른 부대 성분과 함께 상기 활성 성분을 전달하고, 그 후 필요하거나 또는 바람직한 경우, 상기 생성물을 바람직한 단일 또는 다중 투여 단위로 유형화하거나 또는 포장하는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "단위 투여"는 상기 활성 성분의 사전 결정된 양을 포함하는 약학적 조성물의 개별 양이다. 상기 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에 투여되는 활성 성분의 투여량 또는, 예를 들어, 이러한 투여량의 2분의 1 또는 3분의 1과 같은 투여량의 통상의 분획과 동일하다. 단위 투여 형태는 단일 일일 투여 또는 다중 일일 투여 (예를 들어, 하루에 약 1 내지 4회 또는 그 이상)용일 수 있다. 다중 일일 투여가 이용되는 경우, 단위 투여 형태는 각각의 투여에서 동일하거나 또는 다를 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 약학적 조성물의 설명이 기본적으로 인간에 대한 투여 윤리에 부합하는 약학적 조성물을 지향한다 할지라도, 당업자는 이러한 조성물이 일반적으로 모든 종류의 동물에 투여되기에 적합하다는 것을 이해할 것이다. 상기 조성물을 다양한 동물 투여에 적합하게 하기 위해 인간 투여에 적합한 약학적 조성물의 변형은 잘 이해되고, 숙련된 수의과 약리학자는 임의의 실험만으로 이러한 변형을 설계하고 수행할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물이 투여될 수 있는 대상체는 제한하는 것은 아니나, 인간 및 다른 영장류, 소, 돼지, 말, 양, 고양이 및 개와 같은 상업적 관련 포유동물을 포함하는 포유동물을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 1 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 사용하여 제형화된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 및 적어도 하나의 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 포함한다. 유용한 약학적으로 허용가능한 담체는 이들로 제한하는 것은 아니나, 글리세롤, 물, 식염수, 에탄올 및 다른 약학적으로 허용가능한 염 용액, 예를 들어 인산염 및 유기 산의 염을 포함한다. 이들 및 다른 약학적으로 허용가능한 담체의 예는 Remington's Pharmaceutical Sciences (1991, Mack Publication Co. New Jersey)에 기술되어 있다.
상기 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 적절한 그의 혼합물 및 식물성 오일을 포함하는 분산매 또는 용매일 수 있다. 적당한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산의 경우 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제에 의해 미생물을 작용을 예방할 수 있다. 많은 경우, 상기 조성물 내에, 등장제, 예를 들어 당, 염화 나트륨 또는 폴리알코올, 예를 들어 만니톨 및 소르비톨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주입 조성물의 지속적인 흡수를 위해 상기 조성물 내에 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴과 같은 흡수 지연제를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 DMSO 단독은 아니다.
당업계에 공지되어 있는, 경구, 비경구적, 비강, 흡입, 정맥내, 피하, 경피 경관 또는 임의의 다른 적절한 투여 방식에 적합한 통상의 부형제, 즉 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 담체 물질과 혼합한 제형을 사용할 수 있다. 약학적 제조물은 멸균될 수 있고, 바람직한 경우, 보제, 예를 들어 광택제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압 완충 영향을 위한 염, 착색제, 향미료 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다. 이것은 또한 원하는 경우, 다른 진통제와 같은 다른 활성제와 결합할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "추가 성분"은 제한하는 것은 아니나, 약학적 담체로서 사용될 수 있는 1 또는 그 이상의 성분을 포함한다.
본 발명의 조성물은 조성물의 총 중량에 대해 약 0.005% 내지 2.0%의 보존제를 포함할 수 있다. 보존제는 환경 속 오염물에의 노출의 경우 부패를 방지하기 위해 사용된다. 본 발명에 유용한 보존제의 예는 이들로 제한하는 것은 아니나, 벤질 알코올, 소르브산, 파라벤, 이미드우레아 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것들을 포함한다. 특히 바람직한 보존제는 약 0.5% 내지 2.0% 벤질 알코올 및 0.05% 내지 0.5% 소르브산의 조합물이다.
상기 조성물은 바람직하게는 상기 화합물의 분해를 억제하는 항산화제 및 킬레이트화제를 포함한다. 일부 화합물에 바람직한 항산화제는 조성물의 총 중량에 대한 중량에 대해 약 0.01% 내지 0.3%의 바람직한 범위의 BHT, BHA, 알파-토코페롤 및 아스코르브산 및 더욱 바람직하게는 0.03% 내지 0.1%의 범위의 BHT이다. 바람직하게는, 킬레이트화제는 조성물의 총 중량에 대한 중량에 대해 0.01% 내지 0.5%의 양으로 존재한다. 특히 바람직한 킬레이트화제는 조성물의 총 중량에 대한 중량에 대해 약 0.01% 내지 0.20%의 중량 범위 및 더욱 바람직하게는 0.02% 내지 0.10%의 범위의 에데테이트 염 (예를 들어, 디소듐 에데테이트) 및 시트르산을 포함한다. 킬페이트화제는 제형의 저장수명에 손상을 줄 수 있는 상기 조성물 내의 금속 이온을 킬레이트화하는데 유용하다. BHT 및 디소듐 에데테이트는 일부 화합물에 대해 특히 바람직한 항산화제 및 킬레이트화제이고, 따라서, 다른 적절하고 균등한 항산화제 및 킬레이트화제는 당업자에 공지된 바와 같이 대체될 수 있다.
액체 현탁액은 수성 또는 오일 비히클 내에 활성 성분의 현탁액을 획득하기 위한 통상의 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 수성 비히클은, 예를 들어, 물 및 등장 식염수를 포함할 수 있다. 오일 비히클은, 예를 들어 아몬드 오일, 오일 에스테르, 에틸 알코올, 식물성 오일, 예를 들어 땅콩, 올리브, 참깨 또는 코코넛 오일, 분별된 식물성 오일 및 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀을 포함한다. 액체 현탁액은 이들로 제한하는 것은 아니나, 현탁제, 분산 또는 습윤제, 유화제, 통증 완화제, 보존제, 완충제, 염, 향미료, 착색제 및 감미료를 포함하는 1 또는 그 이상의 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 오일 현탁액은 증점제를 추가로 포함할 수 있다. 공지된 현탁제는 이들로 제한하는 것은 아니나, 소르비톨 시럽, 경화 식용 지방, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 검, 아카시아 검 및 셀룰로오즈 유도체, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈를 포함한다. 공지된 분산 또는 습윤제는 이들로 제한하는 것은 아니나, 자연-발생 인지질, 예를 들어 레시틴, 지방산과, 긴 사슬 지방족 알코올과, 헥시톨 및 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르와, 또는 헥시톨 무수물 및 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르와 산화 알킬렌의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 각각)을 포함한다. 공지된 유화제는 이들로 제한하는 것은 아니나, 레시틴 및 아카시아를 포함한다. 공지된 보존제는 이들로 제한하는 것은 아니나, 메틸, 에틸 또는 n-프로필 파라-하이드록시벤조에이트, 아스코르브산 및 소르브산을 포함한다. 공지된 감미료는, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 수쿠로오스 및 사카린을 포함한다. 오일 현탁액을 위한 공지된 증점제는, 예를 들어 밀랍, 경화 파라핀 및 세틸 알코올을 포함한다.
수성 또는 오일 용매 내의 활성 성분의 액체 용액은 실질적으로 액체 현탁액과 동일한 방법으로 제조될 수 있고, 여기서 첫번째 다른 점은 활성 성분이 용매 중에 현탁되기 보다는 용해된다는 것이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "오일" 액체는 물 보다 극성이 작은 것 및 탄소-함유 액체 분자를 포함하는 것이다. 본 발명의 약학적 조성물의 액체 용액은 액체 현탁액에 관해 기술된 각각의 성분을 포함할 수 있고, 현탁제가 반드시 용매 중 활성 성분의 용해를 돕는 것은 아니라는 것이 이해될 것이다. 수성 용매는, 예를 들어, 물 및 등장 식염수를 포함한다. 오일 용매는, 예를 들어, 아몬드 오일, 오일 에스테르, 에틸 알코올, 식물성 오일, 예를 들어 땅콩, 올리브, 참깨 또는 코코넛 오일, 분별된 식물성 오일 및 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀을 포함한다.
본 발명의 약학적 제조물의 분말 및 과립 제형은 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 제형은, 예를 들어 수성 또는 오일 비히클의 첨가에 의해 수성 또는 오일 현탁액 또는 용액을 제조하거나, 캡슐을 충전하거나 또는 정제를 제조하기 위해 사용되는 것으로서, 대상체에 직접 투여될 수 있다. 이들의 각 제형은 1 또는 그 이상의 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 추가의 부형제, 예를 들어 충전제 및 감미료, 향미제 또는 착색제가 또한 이들 제형에 포함될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 오일-중-물 에멀젼 또는 물-중-오일 에멀젼의 형태로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 오일 상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 또는 땅콩 오일, 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 조합물일 수 있다. 이러한 조성물은 1 또는 그 이상의 유화제, 예를 들어 자연 발생 검, 예를 들어 아카시아 검 또는 트래거캔트 검, 자연 발생 인지질, 예를 들어 대두 또는 레시틴 인지질, 소르비탄 모노올레에이트와 같은 헥시톨 무수물 및 지방산의 조합물로부터 유도되는 부분 에스테르 또는 에스테르 및 폴리옥시 에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 산화 에틸렌과 이러한 부분 에스테르의 축합 생성물을 추가로 포함할 수 있다. 이들 에멀젼은, 예를 들어 감미료 또는 향미제를 포함하는 추가의 성분을 또한 포함할 수 있다.
화학적 조성물로 물질을 코팅 또는 함침하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 이들로 제한하는 것은 아니나, 추후 건조 과정을 거치거나 또는 거치지 않고, 화학적 조성물을 표면 상에 결합시키거나 또는 증착하는 방법, 물질의 합성 과정 중에 상기 물질의 구조에 화학적 조성물을 혼입시키는 방법 (즉, 예를 들어 생리적 분해 물질과 함께), 및 흡착 물질로 수성 또는 오일 용액 또는 현탁액을 흡착시키는 방법이 포함된다.
투여/복용
투여 규칙은 유효량 구성에 영향을 미칠 수 있다. 치료학적 제형은 호흡 장애 사건 시작 전 또는 후에 환자에 투여될 수 있다. 추가로, 수회 분할 투여 및 시차 투여는 매일 또는 순차적으로 투여될 수 있고, 투여량은 연속적으로 주입되거나 또는 볼루스 (bolus) 주입될 수 있다. 추가로, 상기 치료학적 제형의 투여량은 치료 또는 예방의 긴급 상황에 따라 증가 또는 감소될 수 있다.
본 발명의 조성물의 환자, 바람직하게는 포유동물 또는 영장류, 더욱 바람직하게는 인간에의 투여는 상기 환자에서 호흡 조절 장애의 치료에 효과적인 시간 간격 및 투여량으로 공지된 과정을 이용하여 수행될 수 있다. 치료적 효과를 획득하는데 필요한 상기 치료학적 화합물의 유효량은 사용되는 특정 화합물의 활성; 투여 시간; 화합물의 배출율; 치료 기간; 상기 화합물과 조합 사용되는 다른 약물, 화합물 또는 물질; 치료 대상 환자의 상기 질환 또는 장애의 상태, 연령, 성별, 체중, 증상, 일반적 건강 상태 및 병력, 및 의약 분야에 잘 공지되어 있는 다른 인자와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 투여 규칙은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 예를 들어, 수회 분할 투여로 매일 투여될 수 있거나 또는 치료의 긴급 상황에 따라 투여량을 감소할 수 있다. 본 발명의 치료학적 화합물의 효과적인 투여 범위의 비제한 예는 약 0.01 mg/kg 내지 50 mg/kg/체중/일이다. 당업자는 관련 인자를 검토할 수 있고, 과도한 실험 없이 상기 치료학적 화합물의 유효량을 결정할 수 있다.
상기 화합물은 동물에 하루에 수회 투여될 수 있거나, 예를 들어 1일 1회, 주 1회, 매 2주에 1회, 한 달에 한 번 또는 그보다 더 적은 횟수, 예를 들어 수개월에 한 번 또는 심지어 일년에 한 번 또는 그 미만으로 투여될 수 있다. 1일당 투여되는 화합물의 양이 비제한적 예로서, 매일, 격일, 3일 마다, 4일 마다 또는 5일 마다 투여될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 격일 투여의 경우, 5 mg/일의 투여량을 월요일에 시작하여, 그 다음 수요일에 5 mg/일을 투여하고, 금요일에 5 mg/일을 세 번째로 투여하는 식일 수 있다. 당업자는 투여 횟수에 대해 빠르게 이해할 것이고, 이들로 제한하는 것은 아니나, 치료 대상 질환의 유형 및 중증도, 동물의 종류 및 연령 등과 같은 임의의 수의 인자에 따라 다를 것이다.
본 발명의 약학적 조성물의 활성 성분의 실질적인 투여 수준은 환자에 유해하지 않은 수준에서, 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 획득하기에 효과적인 양의 상기 활성 성분을 얻을 수 있도록 변할 수 있다.
당업계의 일반적 기술을 보유한 의학 박사, 예를 들어 의사 또는 수의사는 필요한 약학적 조성물의 유효량을 빠르게 결정하고 처방할 수 있을 것이다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 원하는 치료학적 효과를 획득하는데 요구되는 것 보다 낮은 수준으로 상기 약학적 조성물에서 사용되는 본 발명의 화합물의 투여를 시작하고, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있을 것이다.
특정 실시형태에서, 상기 화합물을 균일한 투여량 및 각각의 투여의 투여 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용되는 투여 단위 형태는 치료 대상 환자에 단일 투여량으로 적합한 물리적 개별 단위; 필요한 약학적 비히클과 함께 원하는 치료학적 효과를 발생시킬 것으로 추정되는 치료학적 화합물의 사전 결정된 양을 포함하는 각각의 단위를 의미한다. 본 발명의 투여 단위 형태는 (a) 성취하고자 하는 특정 치료학적 효과 및 상기 치료학적 화합물의 고유 특성, 및 (b) 환자에서 호흡 장애의 치료를 위한 이러한 치료학적 화합물의 화합/제형 분야에 내재하는 제한에 의존적이고, 이에 직접적 영향을 받는다.
일 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 1일 또는 그 이상 마다 1 내지 5 배의 범위의 투여로 환자에 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 이로 제한하는 것은 아니나, 1일 1회, 2일 1회, 3일 1회, 1주 1회 및 2주 1회를 포함하는 투여 범위로 환자에 투여된다. 본 발명의 다양한 조합 조성물의 투여 횟수는 이들로 제한하는 것은 아니나, 연령, 치료 대상 질환 또는 장애, 성별, 일반적 건강 상태 또는 다른 인자를 포함하는 많은 인자에 따라 대상체 마다 달라질 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 임의의 특정 투여 규칙에 제한되지 않고, 임의의 환자에게 투여되는 정확한 투여량 및 조성물은 고려되는 환자의 모든 다른 인자를 참작한 물리적 조건에 의해 결정될 것이다.
투여되는 본 발명의 화합물은 약 1 μg 내지 약 7,500 mg, 약 20 μg 내지 약 7,000 mg, 약 40 μg 내지 약 6,500 mg, 약 80 μg 내지 약 6,000 mg, 약 100 μg 내지 약 5,500 mg, 약 200 μg 내지 약 5,000 mg, 약 400 μg 내지 약 4,000 mg, 약 800 mg 내지 약 3,000 mg, 약 1 mg 내지 약 2,500 mg, 약 2 mg 내지 약 2,000 mg, 약 5 mg 내지 약 1,000　mg, 약 10 mg 내지 약 750 mg, 약 20 mg 내지 약 600 mg, 약 30 mg 내지 약 500 mg, 약 40 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 60 mg 내지 약 250 mg, 약 70 mg 내지 약 200 mg, 약 80 mg 내지 약 150 mg 및 그 사이의 임의의 전체 또는 부분적 증량의 범위 내 일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 투여량은 약 0.5 μg 내지 약 5,000 mg이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 기술되는 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 투여량은 약 5,000 mg 미만 또는 약 4,000 mg 미만 또는 약 3,000 mg 미만 또는 약 2,000 mg 미만 또는 약 1,000 mg 미만 또는 약 800 mg 미만 또는 약 600 mg 미만 또는 약 500 mg 미만 또는 약 200 mg 미만 또는 약 50 mg 미만이다. 유사하게, 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 제2 화합물의 투여량은 약 1,000　mg 미만 또는 약 800 mg 미만 또는 약 600 mg 미만 또는 약 500　mg 미만 또는 약 400 mg 미만 또는 약 300 mg 미만 또는 약 200 mg 미만 또는 약 100 mg 미만 또는 약 50 mg 미만 또는 약 40 mg 미만 또는 약 30 mg 미만 또는 약 25 mg 미만 또는 약 20 mg 미만 또는 약 15　mg 미만 또는 약 10 mg 미만 또는 약 5 mg 미만 또는 약 2 mg 미만 또는 약 1 mg 미만 또는 약 0.5 mg 미만 및 그 사이의 임의의 전체 또는 부분적 증량 범위이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 단독으로 또는 제2 약학적 제제와 조합하여, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 수용하는 용기; 및 환자에서 1 또는 그 이상의 호흡 장애 증상을 치료, 예방 또는 완화시키기 위한 상기 화합물의 사용 설명서를 포함하는 약학적 조성물 패키지에 관한 것이다.
용어 "용기"는 상기 약학적 조성물을 수용할 수 있는 임의의 통을 포함한다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 상기 용기는 상기 약학적 조성물을 포함하는 패키지이다. 다른 실시형태에서, 상기 용기는 상기 약학적 조성물을 포함하는 패키지가 아니다. 즉 상기 용기는, 예를 들어 포장된 약학적 조성물 또는 포장되지 않은 약학적 조성물 및 상기 약학적 조성물의 사용 설명서를 포함하는 박스 또는 바이알과 같은 통이다. 또한, 포장 기술은 당업계에 잘 알려져 있다. 상기 약학적 조성물의 사용 설명서가 포장된 제품과의 작용 관계를 증진시킬 수 있도록, 상기 약학적 조성물을 포함하는 패키지에 포함될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 그러나, 상기 설명서가 환자에서 호흡 장애의 치료, 예방 또는 완화와 같은 의도된 작용을 수행하는 상기 화합물의 효능에 대한 정보를 포함할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
투여 경로
본 발명의 조성물의 임의의 투여 경로는 흡입, 경구, 비강, 직장, 비경구, 설하, 경피, 경점막 (예를 들어, 설하, 혀, (경)구강, (경)요도, 질내 (예를 들어, 경- 및 질주위), (내)비강 및 (경)직장), 방광내, 폐내, 십이지장내, 위장관내, 지주막하, 피하, 근육내, 위내, 동맥내, 정맥내, 기관지내, 흡입, 복강내, 흉강내, 흉막내 및 국소 투여를 포함한다.
적절한 조성물 및 투여 형태는, 예를 들어 정제, 캡슐, 당의정, 알약, 연질 캡슐, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 시럽, 과립, 비드, 경피 패치, 겔, 분말, 펠릿, 마그마, 캔디, 크림, 가루, 플라스터, 로션, 디스크, 좌약, 비강 또는 경구 투여용 액체 스프레이, 흡입용 건조 분말 또는 에어로졸화 제형, 방광내 투여용 조성물 및 제형 등을 포함한다. 본 발명에 유용한 제형 및 조성물이 본 명세서에서 기술된 특정 제형 및 조성물로 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
경구 투여
경구 적용에서, 정제, 당과, 액체, 드롭, 좌약 또는 캡슐, 당의정 및 젤라틴 캡슐이 특히 적합하다. 경구 투여용으로 적합한 다른 제형은, 제한하는 것은 아니나, 분말 또는 과립 제형, 수성 또는 오일 현탁액, 수용액 또는 오일 용액, 페이스트, 겔, 치약, 구강 청결제, 코팅, 오랄린스 또는 에멀젼을 포함한다. 경구용 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있고, 이러한 조성물은 정제의 제조에 적합한 불활성의 무독성 약학적 부형제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 제제를 포함할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어 락토오스와 같은 불활성 희석제; 옥수수 전분과 같은 과립화제 및 붕해제; 전분과 같은 결합제; 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함한다.
정제는 코팅되지 않을 수 있거나 또는 대상체의 위장관에서 붕해를 지연시킬 수 있는 공지된 방법을 사용하여 코팅하여, 활성 성분의 방출 및 흡수를 지연시킬 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질이 정제 코팅에 사용될 수 있다. 추가의 예로서, 정제는 미국 특허 제 4,256,108호; 제 4,160,452호; 및 제 4,265,874호에 기술되어 있는 방법을 이용하여 코팅하여, 삼투적으로 조절된 방출 정제를 생성시킬 수 있다. 정제는 또한 우아하고 맛이 좋은 제조물을 제공하기 위해, 감미료, 향미료, 착색제, 보존제 또는 이들 일부의 조합물을 포함할 수 있다.
활성 성분을 포함하는 경질의 캡슐은 젤라틴과 같은 생리학적 분해 조성물을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 경질의 캡슐은 활성 성분을 포함하고, 또한, 예를 들어 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 같은 불활성 고체 희석제를 포함하는 추가의 성분을 포함할 수 있다.
활성 성분을 포함하는 연질의 젤라틴은 젤라틴과 같은 생리학적 분해 조성물을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 연질의 캡슐은 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 같은 오일 또는 물 배지와 혼합될 수 있는 활성 성분을 포함한다.
경구 투여에서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 결합제; 충전제; 윤활제; 붕해제; 또는 습윤제로 통상의 방법에 의해 제조되는 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 바람직한 경우, 정제는 적절한 방법 및 코팅 물질, 예를 들어 Colorcon, West Point, Pa.에서 구할 수 있는 OPADRYTM 필름 코팅 시스템 (예를 들어, OPADRYTMOY 유형, OYC 유형, 유기 Enteric OY-P 유형, 수성 Enteric OY-A 유형, OY-PM 유형 및 OPADRYTM백색, 32K18400)을 사용하여 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 제조물은 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 액체 제조물은 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들어 현탁제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스 또는 경화 식용 유지); 유화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클 (예를 들어, 아몬드 오일, 오일 에스테르 또는 에틸 알코올); 및 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 파라-하이드록시 벤조에이트 또는 소르브산)으로 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 경구 투여용으로 적합한 본 발명의 약학적 조성물의 액체 제형은 사용 전에 물 또는 다른 적절한 비히클과 재구성 가능한 건조 생성물의 형태 또는 액체 형태로 제조, 포장 및 판매될 수 있다.
활성 성분을 포함하는 정제는, 예를 들어 임의로 1 또는 그 이상의 추가의 성분과 함께, 활성 성분을 압축 또는 성형시킴으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는 적절한 장치에서, 임의로 하나 이상의 결합제, 윤활제, 부형제, 표면 홀성제 및 분산제와 혼합되는 분말 또는 과립 제조물과 같은 자유 유동 형태 중에 활성 성분을 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 주형 정제는 적절한 장치에서, 활성 성분, 약학적으로 허용가능한 담체 및 혼합물을 습윤시키기에 적어도 충분한 액체의 혼합물을 성형시킴으로써 제조될 수 있다. 정제의 제조에 사용할 수 있는 약학적으로 허용가능한 부형제는, 이들로 제한하는 것은 아니나, 불활성 희석제, 과립화 및 붕해제, 결합제 및 윤활제를 포함한다. 공지된 분산제는, 이들로 제한하는 것은 아니나, 감자 전분 및 소듐 전분 글리콜레이트를 포함한다. 공지된 표면-활성제는, 제한하는 것은 아니나, 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다. 공지된 희석제는, 이들로 제한하는 것은 아니나, 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 인산 칼슘, 인수수소 칼슘 및 인산 나트륨을 포함한다. 공지된 과립화 및 붕해제는, 이들로 제한하는 것은 아니나, 옥수수 전분 및 알긴산을 포함한다. 공지된 결합제는, 이들로 제한하는 것은 아니나, 젤라틴, 아카시아, 사전 젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈를 포함한다. 공지된 윤활제는, 이들로 제한하는 것은 아니나, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 실리카 및 탤크를 포함한다.
과립화 기술은 출발 분말 또는 활성 성분의 다른 특정 물질을 변형시키기 위해 약학 분야에 잘 알려져 있다. 분말은 일반적으로, "과립화"로서 언급되는 과립 또는 거대 영구 자유-유동 덩어리로 결합 물질과 혼합한다. 예를 들어, 용매-사용 "습윤" 과립화 과정은 일반적으로, 분말이 결합 물질과 결합되고, 그 후 용매를 증발시켜야 하는 습윤 과립 덩어리를 생성시킬 수 있는 조건 하에서 물 또는 유기 용매로 습윤되는 것을 특징으로 한다.
용융 과립화는 일반적으로 실온에서, 실질적으로 첨가된 물 또는 다른 액체 용매의 부재하에 분말 또는 다른 물질의 과립화를 촉진시키는 고체 또는 반고체인 물질 (즉, 비교적 낮은 연화 또는 용융점 범위를 갖음)을 사용하는 단계로 이루어진다. 용융점 범위의 온도로 가열된 경우, 저 용융 고체는 액화되어, 결합 또는 과립화 배지로서 작용한다. 액화된 고체는 그 자체로 접촉된 분말 물질의 표면 상에 확산되고, 냉각시, 초기 물질이 함께 결합되는 고체 과립화 덩어리를 생성시킨다. 이어서, 생성된 용융 과립물은 경구 투여 형태 제조를 위해, 정제 압축기에 제공되거나 또는 캡슐화될 수 있다. 용융 과립화는 고체 분산체 또는 고용체를 생성시킴으로써 작용제 (즉, 약물)의 분해 속도 및 생체이용률을 향상시킨다.
미국 특허 제 5,169,645호는 유동성이 향상된 압축성 밀랍-함유 과립에 대해 직접적으로 기술하고 있다. 과립은 밀랍을 특정 유동성 향상 첨가제와 용융물 내에 혼합시킨 다음, 혼합물을 냉각시키고, 과립화시킴으로써 수득된다. 특정 실시형태에서, 밀랍 자체만이 밀랍 (들) 및 첨가제 (들)의 용융 조합물 내에 용융되고, 다른 경우에는, 밀랍 (들) 및 첨가제 (들) 둘 모두가 용융될 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 방법에 유용한 1 또는 그 이상의 화합물의 지연 방출을 제공하는 1개 층, 및 본 발명의 방법에 유용한 1 또는 그 이상의 화합물의 즉시 방출을 제공하는 추가의 1개 층을 포함하는 다층 정제를 포함한다. 밀랍/pH-민감성 중합체 혼합물을 사용할 경우, 활성 성분이 포획되어, 지연 방출을 보장하는 기체 불용성 조성물이 수득될 수 있다.
비경구 투여
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 약학적 조성물의 "비경구 투여"는 대상체의 조직의 물리적 브리칭 (breaching)을 특징으로 하는 임의 경로의 투여 및 조직에서 브리치를 통한 약학적 조성물의 임의 경로의 투여를 포함한다. 따라서, 비경구 투여는, 이들로 제한하는 것은 아니나, 상기 조성물의 주입, 수술적 절개를 통한 상기 조성물의 적용, 조직-투과 비수술적 상처를 통한 상기 조성물의 적용 등에 의한 약학적 조성물의 투여를 포함한다. 특히, 비경구 투여에는, 이들로 제한하는 것은 아니나, 피하, 정맥내, 복강내, 근육내, 흉골내 주입 및 신장 투석 주입 기술이 고려된다.
비경구 투여에 적합한 약학적 조성물의 제형은 멸균수 또는 멸균 등장 식염수와 같은 약학적으로 허용가능한 담체와 결합된 활성 성분을 포함한다. 이러한 제형은 볼루스 투여 또는 연속 투여에 적합한 형태로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 주입가능한 제형은 단위 투여 형태, 예를 들어 보존제를 포함하는 앰플 또는 다중-투여 용기로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 비경구 투여용 제형은, 이들로 제한하는 것은 아니나, 현탁액, 용액, 오일 또는 수성 비히클 내 에멀젼, 페이스트 및 이식형 서방성 또는 생분해성 제형을 포함한다. 이러한 제형은 이들로 제한하는 것은 아니나, 현탁제, 안정화제 또는 분산제를 포함하는 1 또는 그 이상의 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 비경구 투여용 제형의 일 실시형태에서, 활성 성분은 재구성 조성물의 비경구 투여 전에 적절한 비히클 (예를 들어, 멸균 발열원-부재 물)로의 재구성을 위한 건조 (즉, 분말 또는 과립) 형태로 제공된다.
약학적 조성물은 멸균 주입가능한 수성 또는 오일 현탁액 또는 용액의 형태로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 이 현탁액 또는 용액은 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있고, 활성 성분에, 본 명세서에서 기술된 추가의 성분, 예를 들어 분산제, 습윤제 또는 현탁제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 멸균 주입가능한 제형은 무독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매, 예를 들어 물 또는 1,3-부탄 디올을 사용하여 제조될 수 있다. 다른 허용가능한 희석제 및 용매는, 이들로 제한하는 것은 아이나, 링거액, 등장성 염화 나트륨 용액 및 고정 오일, 에를 들어 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함한다. 유용한 다른 비경구-투여용 제형은 미정질 형태, 리포솜 제조물 또는 생분해성 중합체 시스템으로서 활성 성분을 포함하는 것들을 포함한다. 이식 또는 서방성 조성물은 약학적으로 허용가능한 중합체 또는 소수성 물질, 예를 들어 에멀젼, 이온 교환 수지, 소량 용해성 중합체 또는 소량 용해성 염을 포함할 수 있다.
국소 투여
의약제의 국소 투여의 장애물은 표피의 각질층이다. 각질층은 단백질, 콜레스테롤, 스핑고지질, 유리 지방산 및 다양한 다른 지질로 이루어지고, 각화 세포 및 살아있는 세포를 포함한다. 각질층을 통한 화합물의 투과율 (흐름) (flux)을 제한하는 한 가지 인자는 피부 표면에 부하되거나 또는 적용될 수 있는 활성 물질의 양이다. 피부의 단위 면적 당 더 많은 양의 활성 물질을 적용하기 위해서는, 피부 표면 사이에 농도 변화가 더 커야 하고, 피부 층이 더 적어야 하고, 또한 피부를 통한 활성 물질의 확산력이 더 커야한다. 따라서, 더 큰 농도의 활성 물질을 포함하는 제형은 다른 모든 것은 동일한 더 작은 농도의 제형 보다 더 일정한 속도에서, 피부를 통한 활성 물질을 더 잘 투과시키는 경향이 있다.
국소 투여에 적합한 제형은, 이들로 제한하는 것은 아니나, 액체 또는 반-액체 제조물, 예를 들어 도포제, 로션, 오일-중-물 또는 물-중-오일 에멀젼, 예를 들어 크림, 연고 또는 페이스트 및 용액 또는 현탁액을 포함한다. 활성 성분의 농도가 용매 중에서 상기 활성 성분의 용해도 한계와 같을 수 있다 할지라도, 국소 투여용 제형은, 예를 들어 약 1% 내지 약 10% (w/w) 활성 성분을 포함할 수 있다. 국소 투여용 제형은 본 명세서에서 기술된 1 또는 그 이상의 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다.
투과 증진제가 사용될 수 있다. 이들 물질은 피부를 통한 약물의 투과율을 증가시킨다. 당업계의 일반적 증진제는 에탄올, 글리세롤 모노라우레이트, PGML (폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트), 디메틸술폭사이드 등을 포함한다. 다른 증진제는 올레산, 올레일 알코올, 에톡시디글리콜, 아루로카프람, 알칸카르복실산, 디메틸술폭사이드, 극성 지질 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 포함한다.
본 발명의 조성물 일부의 국소 전달용의 허용가능한 한 가지 비히클은 리포솜을 포함할 수 있다. 리포솜 조성물 및 그의 용도는 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, Constanza, 미국 특허 제 6,323,219호 참조).
대안적 실시형태에서, 국소 활성 약학적 조성물은 다른 성분, 예를 들어 아쥬반트, 항산화제, 킬레이트화제, 계면활성제, 발포제, 습윤제, 유화제, 증점제, 완충제, 보존제 등과 임의로 결합 될 수 있다. 다른 실시형태에서, 침투 또는 투과 증진제가 상기 조성물에 포함되고, 이것은 침투 증진제가 없는 조성물과 비교하여 각질층으로 및 각질층을 통하여 활성 성분의 피하 투과를 증진시키는데 효과적이다. 올레산, 올레일 알코올, 에톡시디글리콜, 라우로카프람, 알칸카르복실산, 디메틸술폭사이드, 극성 지질 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 포함하는 다양한 투과 증진제가 당업자에게 공지되어 있다. 다른 측면에서, 상기 조성물은 각질층의 구조에서 장애를 증가시키는 작용을 하고, 이에 따라 각질층을 통한 운반을 증가시키는 가용화제를 추가로 포함할 수 있다. 다양한 가용화제, 예를 들어 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜 또는 소듐 크실렌 설포네이트가 당업자에게 공지되어 있다.
국소 활성 약학적 조성물은 원하는 변화 야기에 효과적인 양으로 적용되어야 한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "유효량"은 변화가 요구되는 피부 표면의 부위를 도포하기에 충분한 양을 의미한다. 활성 화합물은 약 0.0001 내지 약 15 중량% 용적의 조성물의 양으로 존재해야 한다. 더욱 바람직하게는, 약 0.0005 내지 약 5 중량%의 조성물의 양으로 존재해야 하고; 가장 바람직하게는, 약 0.001 내지 약 1 중량%의 조성물의 양으로 존재해야 한다. 이러한 화합물은 합성 또는 천연 유래의 것일 수 있다.
구강 투여
본 발명의 약학적 조성물은 구강 투여에 적합한 제형로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 이러한 제형은, 예를 들어 통상의 방법을 사용하여 제조된 정제 또는 로젠지 (lozenge)의 형태일 수 있고, 예를 들어, 0.1 내지 20% (w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있고, 상기 균형은 용해성 또는 분해성 경구 조성물, 임의로 본 명세서에서 기술된 1 또는 그 이상의 추가 성분을 포함한다. 대안적으로, 구강 투여에 적합한 제형은 활성 성분을 포함하는 분말 또는 에어로졸화되거나 또는 원자화된 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 분산되는 경우, 이러한 분말, 에어로졸화 또는 원자화된 제형은 바람직하게는 약 0.1 내지 약 200 나노미터의 범위의 평균 입자 또는 액적 크기를 가지고, 본 명세서에서 기술된 1 또는 그 이상의 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다. 본 명세서에서 기술된 제형의 예는 총 망라된 것은 아니며, 본 발명이 본 명세서에 기술되지 않았으나, 당업자에게 공지된 이들의 추가의 변형물 및 다른 제형을 포함한다는 것이 이해될 것이다.
직장 투여
본 발명의 약학적 조성물은 직장 투여에 적합한 제형로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 이러한 조성물은, 예를 들어 좌약, 정체 관장 제조물 및 직장 또는 결장 세척용 용액의 형태일 수 있다.
좌약 제형은 통상의 실온 (즉, 약 20℃)에서 고체이고, 대상체의 직장 온도 (즉, 건강한 인간에서 약 37℃)에서 액체인 비자극성의 약학적으로 허용가능한 부형제와 활성 성분을 조합시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는, 이들로 제한하는 것은 아니나, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 및 다양한 글리세라이드를 포함한다. 좌약 제형은 이들로 제한하는 것은 아니나, 항산화제 및 보존제를 포함하는 다양한 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다.
직장 또는 결장 세척용 정체 관장 제조물 또는 용액은 약학적으로 허용가능한 액체 담체와 활성 성분을 조합시킴으로써 제조될 수 있다. 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 관장 제조물은 대상체의 직장 구조에 적합한 전달 장치를 사용하여 투여될 수 있고, 상기 전달 장치 내에 포장될 수 있다. 관장 제조물은, 이들로 제한하는 것은 아니나, 항산화제 및 보존제를 포함하는 다양한 추가 성물을 추가로 포함할 수 있다.
추가의 투여 형태
본 발명의 추가의 투여 형태는 미국 특허 제 6,340,475호, 제 6,488,962호, 제 6,451,808호, 제 5,972,389호, 제 5,582,837호 및 제5,007,790호에 기술된 바와 같은 투여 형태를 포함한다. 본 발명의 추가의 투여 형태는 또한 미국 특허 출원 제 20030147952호, 제 20030104062호, 제 20030104053호, 제 20030044466호, 제 20030039688호 및 제 20020051820호에 기술되어 있는 바와 같은 투여 형태를 포함한다. 본 발명의 추가의 투여 형태는 또한 PCT 출원 WO 03/35041, WO 03/35040, WO 03/35029, WO 03/35177, WO 03/35039, WO 02/96404, WO 02/32416, WO 01/97783, WO 01/56544, WO 01/32217, WO 98/55107, WO 98/11879, WO 97/47285, WO 93/18755 및 WO 90/11757에 기술된 바와 같은 투여 형태를 포함한다.
조절 방출 제형 및 약물 전달 시스템
본 발명의 약학적 조성물의 조절-방출 또는 서방출 제형은 통상의 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 일부 경우, 사용되는 투여 형태는, 예를 들어, 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 다른 중합체 주형, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 미립자, 리포솜 또는 미소 구체 또는 이들의 조합을 사용하여 1 또는 그 이상의 활성 성분의 서방출 또는 조절-방출로 제공되어, 다양한 비율로 원하는 방출 특성을 제공할 수 있다. 본 명세서에서 기술된 것들을 포함하여, 당업자에 공지되어 있는 적절한 조절-방출 제형은 본 발명의 약학적 조성물의 사용을 위해 용이하게 선택될 수 있다. 따라서 조절-방출에 적용되는 경구 투여, 예를 들어 정제, 캡슐, 겔캡 및 당의정에 적합한 단일 단위 투여가 본 발명에 포함된다.
대부분의 조절-방출 약학적 생성물은 비조절된 것에 의해 달성되는 약물 치료를 증진시키고자 하는 공통의 목표를 갖는다. 이상적으로, 의약 치료에서 최적의 바람직한 조절-방출 제조물의 사용은 최소 시간에서 증상을 치료하거나 또는 조절하는데 사용되는 최소의 약물 물질을 특징으로 한다. 조절-방출 제형의 장점은 약물 활성의 확대, 투여 횟수의 감소, 환자 순응도의 증가를 포함한다. 또한, 조절-방출 제형은 작용 시작 시간 또는 다른 특성, 예를 들어 약물의 혈액 수준에 영향을 주는데 사용되어, 이에 따라 부작용의 발생에 영향을 줄 수 있다.
대부분의 조절-방출 제형은 원하는 치료학적 영향을 신속하게 발생시키고, 약물의 나머지 양을 점진적이고 연속적으로 방출시켜서, 연장된 시간의 기간 동안 치료학적 영향 수준을 유지시키는 양의 약물을 초기에 방출시키도록 설계된다. 체내에서 약물의 일정한 수준을 유지시키기 위해, 약물은 대사되는 약물의 양 및 체내로부터 배출되는 약물의 양을 대체하는 속도로 투여 형태로부터 방출되어야 한다.
활성 성분의 조절-방출은 다양한 유도인자, 예를 들어 pH, 온도, 효소, 물 또는 다른 생리 조건 또는 화합물에 의해 자극될 수 있다. 본 발명의 문맥상 용어 "조절-방출 성분"은, 이들로 제한되는 것은 아니나, 활성 성분의 조절-방출을 용이하게 하는 중합체, 중합체 주형, 겔, 투과성 막, 리포솜 또는 미소 구체 또는 이들의 조합을 포함하는 화합물 또는 화합물들로서 본 명세서에서 기술된다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 제형은 이들로 제한하는 것은 아니나, 단기간, 빠른 종료 및 조절, 예를 들어 서방출, 지연 방출 및 박동성 방출 제형일 수 있다.
용어 서방출 (sustained release)은 연장된 시간의 기간 동안 약물의 점진적 방출을 제공하고, 불필요한 경우에는 아닐지라도, 실질적으로 연장된 시간의 기간 동안 일정한 약물의 혈중 수준을 유지시킬 수 있는 약물 제형을 일컫는 통상의 개념으로 사용된다. 시간의 기간은 1 개월 또는 그 이상일 수 있고, 동량의 제제가 볼루스 형태로 투여되는 경우보다 장기여야 한다.
서방출에 있어서, 상기 화합물은 상기 화합물에 서방성을 제공하는 적절한 중합체 또는 소수성 물질로 제형화될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 방법을 사용하기 위한 화합물은, 예를 들어 주입에 의한 미립자 형태 또는 이식에 의한 웨이퍼 또는 디스크 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 서방출 제형을 사용하여 다른 약학적 제제와 조합하여 또는 단독으로 환자에 투여된다.
본 명세서에서, 용어 지연 방출 (delayed release)은 약물 투여 후 일정한 지연 후에 약물의 초기 방출이 제공되고, 불필요한 경우에는 아닐지라도, 약 10 분 내지 약 12 시간 동안의 지연을 포함할 수 있는 약물 제형을 일컫는 통상의 개념으로 사용된다.
본 명세서에서, 용어 박동 방출 (pulsatile release)은 약물 투여 후 주기적인 약물 혈장 특성을 제공하는 방식으로 약물의 방출을 제공하는 약물 제형을 일컫는 통상의 개념으로 사용된다.
용어 즉시 방출은 약물 투여 후 즉시 약물의 방출을 제공하는 약물 제형을 일컫는 통상의 개념으로 사용된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단기간은 약물 투여 후 약 8 시간, 약 7 시간, 약 6 시간, 약 5 시간, 약 4 시간, 약 3 시간, 약 2 시간, 약 1 시간, 약 40 분 동안, 약 20 분 동안 또는 약 10 분 및 임의의 또는 총 전체 또는 부분적 증가를 포함한 그 이하의 임의의 시간의 기간을 말한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 빠른-종료 (rapid-offset)는 약물 투여 후 약 8 시간, 약 7 시간, 약 6 시간, 약 5 시간, 약 4 시간, 약 3 시간, 약 2 시간, 약 1 시간, 약 40 분 동안, 약 20 분 동안 또는 약 10 분 동안 및 임의의 및 총 전체 또는 부분적 증가를 포함하는 그 이하의 임의의 시간의 기간을 말한다.
기계 장치
본 발명의 일 측면에서, 정상적인 호흡 및 정상적인 호흡 조절이 결핍된 환자의 치료 방법은 본 명세서에서 기술된 바와 같은 본 발명에 유용한 조성물을 투여하는 단계 및 정상적인 호흡 부족 치료용 장치를 사용하여 상기 환자를 추가로 치료하는 단계를 포함한다. 이러한 장치는, 이들로 제한하는 것은 아니나, 호흡 장치 CPAP 및 BiPAP 장치를 포함한다.
기계 호흡은 자발적 호흡을 기계적으로 보조하거나 또는 대체하는 방법이다. 기계 호흡은 기관 내 또는 기관절개 튜브가 기관에 삽입되는 과정인 외과적 기관 내 삽관 후에 일반적으로 사용된다. 이것은 수술, 의료 과정 또는 중증의 질환 동안 단기간 동안, 예를 들어 수술실 또는 ICU에서 급박한 세팅에서 일반적으로 사용된다. 이것은 또한 환자가 장기간의 호흡 보조를 필요로 하는 만성 질환을 가진 경우, 가정, 요양 시설 또는 재활 시설에서 사용될 수 있다. 기계 호흡의 주요 형태는 환자의 기도 내에 압력을 증가시키고, 이에 따라 폐로 공기를 유입시킴으로써 작동하는 양압 호흡이다. 오늘날에는, 환자의 흉부 주변에 음압 환경을 만들고, 이에 따라 폐로 공기를 흡입시키는 음압 인공 호흡기 (예를 들어 "철제 호흡 보조 장치 (iron lung)")는 일반적이지 않다. 기계 호흡은 종종 구명법 중재술이나, 기흉, 기관 상처, 폐포 손상 및 인공 호흡기-관련 폐렴을 포함한 다양한 가능한 합병증을 동반한다. 이러한 이유로, 사용되는 기압 및 기체 용적은 정확하게 조절되고, 가능한 한 빨리 감소된다. 기계 호흡의 유형은 통상의 호흡, 고주파 호흡, 비외과적 호흡 (비외과적 양압 펜틸레이션 또는 NIPPV), 비례 보조 호흡 (PAV), 적응 보조 호흡 (ASV) 및 신경계 조절 호흡 보조 (NAVA)이다.
비외과적 호흡은 기관 내 삽관을 사용하지 않고 호흡을 보조하는 모든 방식을 의미한다. 비외과적 호흡은 본질적으로 환자의 불편 및 외과적 호흡과 관련된 합병증의 최소화를 목표로 하고, 종종 심장 질환, 만성 폐 질환의 악화, 수면무호흡증 및 신경근 질환에 사용된다. 비외과적 호흡은 단지 환자 인터페이스를 말하고, 사용되는 호흡 방식이 아니고; 방식은 자발적 또는 조절 방식을 포함할 수 있고, 압력 또는 용적 방식 중 하나일 수 있다. 일부의 통상적으로 사용되는 NIPPV 방식은 하기의 것을 포함한다:
(a) 지속적 기도 양압 (CPAP): 이 종류의 장치는 주로 가정에서 수면무호흡증의 치료를 위해 환자에 의해 사용되어 왔으나, 오늘날에는 호흡의 형태로서 집중 치료 단위에서 광범위하게 사용되고 있다. CPAP 장치는 비강 베개, 코 마스크 또는 전면 마스크로 호스를 통해 압축 공기의 흐름을 전달하고, 기도에 부목을 고정하여 (공기 압력 하에 개방 유지), 비장애 호흡을 가능하게 하고, 무호흡 및 호흡 저하를 감소시키고/시키거나 예방함으로써 상부 기도 장애를 중지시킨다. 상기 장치를 켜고, 마스크를 머리에 착용 전에, 공기의 흐름이 마스크를 통하여 전달된다. 마스크를 머리에 착용 후, 이것은 얼굴에 밀착되고, 공기의 흐름이 정지된다. 이 시점에서, 원하는 결과를 성취시키는 것은 공기 압력뿐이다. 이것은 때때로 수면 무호흡증을 동반하는 극도의 큰 소리의 코골이를 감소시키거나 또는 제거하는 추가의 잇점을 갖는다.
(b) 기도 이중 양압 (BIPAP): 압력은 흡기 기도 양압 (IPAP) 과 호기 하 기도 양압 (EPAP) 사이에서 변하고, 환자의 노력에 의해 개시된다. 다양한 이러한 장치에서, 환자가 호흡을 개시하는데 실패한 경우에도, IPAP 압력을 전달하는 예비율이 세틸될 수 있다.
(c) 마우스피스 또는 마스크를 통한 간헐적 양압 호흡 (IPPV),
당업자는 통상의 실험만을 사용하여 본 명세서에서 기술되는 구체적 과정, 실시형태, 청구범위 및 실시예에 대한 다양한 균등물을 인지하거나 또는 인식할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 본 발명의 범위 내이며, 본 명세서에 첨부된 특허청구범위에 포함될 것이다. 예를 들어, 당업계에 인지되어 있는 대체물 및 통상의 실험만을 사용하여 이들로 제한하는 것은 아니나 반응 시간, 반응 크기/용적 및 실험 시약, 예를 들어 용매, 촉매, 압력, 대기 조건, 예를 들어, 질소 대기 및 환원/산화제를 포함한 반응 조건의 변형이 본 출원의 범위 내임이 이해되어야 한다.
본 명세서에서 어떤 값 및 범위가 제공되든지 간에, 범위 구성의 설명은 단지 편의 및 간소화를 위한 것이고, 본 발명의 범위에 대한 변경 불가능한 제한으로서 이해되어서는 안된다. 따라서, 이들 값 및 범위에 의해 포함되는 모든 값 및 범위는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 이들 범위 내의 모든 값 및 값의 범위의 상한 또는 하한이 또한 본 출원에 의해 고려된다. 범위에 대한 설명은 구체적으로 모든 가능한 하위 범위 및 그 범위 내의 각각의 절대 값 및 적절한 경우, 범위 내의 절대 값의 부분적 정수를 나타내는 것으로 고려되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위에 대한 설명은 구체적으로, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 하위 범위 및 그 범위 내의 각각의 수, 예를 들어 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3 및 6을 나타내는 것으로 고려되어야 한다. 이것은 범위의 폭과 무관하게 적용된다.
하기 실시예는 본 발명의 측면을 추가로 기술하는 것이다. 그러나, 이들은 본 명세서에서 제시되는 바와 같은 본 발명의 기술 또는 설명을 제한하는 것은 아니다.
실시예
지금부터 본 발명은 하기 실시예를 참조로 기술된다. 이들 실시예는 단지 설명의 목적으로 제공되는 것이고, 본 발명은 이들 실시예로 제한되지 않고, 본 명세서에서 제공되는 기술의 결과로서 분명한 모든 변형을 포함한다.
물질:
별도로 명시되지 않는 한, 모든 잔류 출발 물질은 화학 공급자로부터 구하였고, 정제 과정 없이 사용하였다. 최종 생성물은 별도로 명시되지 않는 한, 일반적으로 염산염 산 부가 염으로서 분리하였다.
실시예 1:
N-(4,6-비스-메틸 아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 염산염 ( XX )
Figure pct00020
도식 8
2- 클로로 -N-(4,6-비스-메틸 아미노 )-[1,3,5] 트리아진 ( XIX )
2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진 (XVIII) (5.0 g, 27 mmol)을 아세톤 (35 mL) 중에 용해시키고, 얼음-물 (50 mL)에 부어, 매우 미세한 현탁액을 생성시켰다. 물 (20 mL) 중 N-메틸아민 염산염 (3.66 g, 54 mmol)의 용액을 첨가하고, 온도를 대략 0℃에서 유지하였다. 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하면서, 이 혼합물에, 2N NaOH (54　mL, 108 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 주위 온도에서 교반하고, 추가로 60 분 동안 50℃에서 교반하였다. 상기 침전물을 여과하여, 물 (3 x 25 mL)로 세척하였다. 고진공 하에서 무수 염화 칼슘 상에서 건조 후, 2-클로로-N-(4,6-비스-메틸아미노)-[1,3,5]트리아진 (XIX)을 백색 분말로서 분리하였다 (4.2 g, 89% 수율). LCMS (ESI) m/z = 174 (M+H)+.
N-(4,6- 비스 - 메틸아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N,O-디메틸-히드록실 아민 염산염 ( XX )
EtOH (200 mL) 중 2-클로로-N-(4, 6-비스-메틸아미노)-[1,3,5]트리아진 (XIX) (1.74 g, 10 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (3.88 g, 40 mmol) 및 DIPEA (7.74 g, 60 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 잔류물을 EtOAc (150 mL) 중에 용해시키고, 물 (100 mL) 및 염수 용액 (100 mL)으로 세척한 다음, Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 미정제 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (페트 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 5/3)에 의해 정제하여, 899　mg (23%)의 목적 생성물을 생성시켰다. 분리된 유리 아민 (380 mg, 2 mmol)을 H2O (10 mL)에 배치하고, 0.5 M 수성 HCl 용액 (6 mL)을 첨가하였다. 상기 생성 용액을 동결건조에 적용시켜, 목적 생성물, 백색 고체로서 (468 mg) N-(4,6-비스-메틸아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 염산염 (XX)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z = 199 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ (ppm) 12.20-12.50 (br, 1H), 8.48-8.62 (m, 2H), 3.76-3.86 (m, 3H), 3.29-3.39 (m, 3H), 2.76-2.93 (m, 6H).
실시예 2:
N-(4,6-비스-에틸 아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 염산염 ( XXII )
Figure pct00021
도식 9
2- 클로로 -N-(4, 6- 비스 - 에틸아미노 )-[1,3,5] 트리아진 ( XXI )
2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진 (XVIII) (5.0 g, 27 mmol)을 아세톤 (35 mL) 중에 용해시키고, 얼음-물 (50 mL)에 부어, 매우 미세한 현탁액을 생성시켰다. 물 (20 mL) 중 에틸아민 (2.43 g, 54 mmol)의 용액을 첨가하고, 온도를 대략 0℃에서 유지하였다. 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하면서, 이 혼합물에, 2N NaOH (27 mL, 54　mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 주위 온도에서 교반하고, 추가로 60 분 동안 50℃에서 교반하였다. 상기 침전물을 여과 배출하여, 물 (3 x 25 mL)로 세척하였다. 고진공하에서 무수 염화 칼슘 상에서 건조 후, 2-클로로-N-(4, 6-비스-에틸아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXI)을 백색 분말로서 (5.0 g, 92% 수율) 분리하였다. LCMS (ESI) m/z = 202 (M+H)+.
N-(4,6- 비스 - 에틸아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N,O-디메틸-히드록실 아민 염산염 ( XXII )
EtOH (200 mL) 중 2-클로로-N-(4, 6-비스-에틸아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXI) (4.03　g, 20 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (9.7 g, 100 mmol) 및 DIPEA (1.806 g, 140 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 그 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 잔류물을 EtOAc (400 mL) 중에 용해시키고, 물 (100 mL) 및 염수 용액 (100 mL)으로 세척한 다음, Na2SO4 하에 건조시키고, 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (페트 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 5/2)에 의해 정제하여, 811 mg (18%)의 목적 생성물을 생성시켰다. 분리된 유리 아민 (811 mg, 3.58 mmol)을 H2O (10 mL) 중에 용해시키고, H2O (7.2 mL) 중 0.5 M HCl 용액을 첨가하였다. 상기 생성 용액을 동결건조하여, 백색 고체로서 (938 mg) 목적 생성물, N-(4,6-비스-에틸아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 염산염 (XXII)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z = 227 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ (ppm) 12.40-12.80 (br, 1H), 8.58-8.87 (m, 2H), 3.76-3.78 (m, 4H), 3.34-3.37 (m, 6H), 1.10-1.16 (m, 6H).
실시예 3:
N-(4- 사이클로프로필메틸 )-N-(6-n- 프로필아미노 ) [1,3,5] 트리아진 -2-일)-N,O-디메틸-히드록실 아민 ( XXV )
Figure pct00022
도식 10
2,4- 디클로로 -N-(6-n- 프로필아미노 )-[1,3,5] 트리아진 ( XXIII )
2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진 (XVIII) (20 g, 109 mmol)을 아세톤 (100 mL) 중에 용해시키고, 얼음-물 (50 mL)에 부어, 매우 미세한 현탁액을 생성시켰다. 물 (20 mL) 중 프로판-1-아민 (7.1 g, 120 mmol)의 용액을 첨가하고, 온도를 대략 0℃에서 유지하였다. 온도를 -5℃ 내지 0℃에서 유지하면서, 이 혼합물에, 2N NaOH (60 mL, 120 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 60 분 동안 교반하였다. 상기 침전물을 여과 배출하고, 물 (3 x 25 mL)로 세척하였다. 고진공 하에서 염화 칼슘 하에서 건조 후, 2,4-디클로로-N-(6-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXIII)을 백색 분말로서 (18 g, 80% 수율) 분리하였다. LCMS (ESI) m/z = 208 (M+H)+.
2- 클로로 -N-(4-사이클로 프로필메틸 )-N-(6-n- 프로필아미노 ) [1,3,5] 트리아진 ( XXIV )
2,4-디클로로-N-(6-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXIII) (18 g, 87　mmol)을 아세톤 (100 mL) 중에 용해시키고, 얼음-물 (50 mL)에 부어, 매우 미세한 현탁액을 생성시켰다. 아세톤 (30 mL) 중 사이클로프로필메탄아민 (6.7 g, 95 mmol)의 용액을 첨가하고, 온도를 대략 0℃에서 유지시켰다. 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하면서, 이 혼합물에, 2N NaOH (44 mL, 88 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 주위 온도에서 교반하고, 추가의 60 분 동안 50℃에서 교반하였다. 상기 침전물을 여과 배출하고, 물 (3 x 25 mL)로 세척하였다. 고진공하에서 무수 염화 칼슘 상에서 건조 후, 2-클로로-N-(4-사이클로프로필메틸)-N-(6-n-프로필아미노) [1,3,5]트리아진 (XXIV)을 백색 분말로서 (12 g, 57% 수율) 분리하였다. LCMS (ESI) m/z = 242 (M+H)+.
N-(4- 사이클로프로필메틸 )-N-(6-n- 프로필아미노 ) [1,3,5] 트리아진 -2-일)-N,O-디메틸-히드록실 아민 염산염 ( XXV )
EtOH (50 mL) 중 2-클로로-N-(4-사이클로프로필메틸)-N-(6-n-프로필아미노) [1,3,5]트리아진 (XXIV) (1.5 g, 6.2 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (3.0 g, 31.0 mmol) 및 DIPEA (6.5 g, 49.6 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열하고, 용매를 감압 하에 제거 하였다. 상기 잔류물을 EtOAc (400 mL) 중에 용해시키고, 물 (100 mL)로 세척한 다음, 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, Na2SO4 하에 건조시켰다. 상기 미정제를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (페트 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 5/2)에 의해 정제하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 500 mg (26%)의 목적 생성물을 생성시켰다. 분리된 유리 아민 (500 mg, 1.88 mmol)을 H2O (10 mL) 중에 용해시키고, 0.5 M 수성 HCl 용액 (4.0 mL)을 첨가하였다. 상기 생성 용액을 동결건조에 적용시켜, 갈색 오일로서 목적 생성물, N-(4-사이클로프로필메틸)-N-(6-n-프로필아미노) [1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 염산염 (XXV, 520 mg)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z = 267 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ (ppm) 11.80-12.10 (br, 1H), 8.68-8.85 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.15-3.36 (m, 7H), 1.49-1.55 (m, 2H), 1.23 (s, 1H), 0.85-0.93 (m, 3H), 0.43-0.49 (m, 2H), 0.22-0.25 (m, 2H).
실시예 4:
N-(4- 에틸아미노 )-N-(6- n - 프로필아미노 )-[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 ( XXVII )
Figure pct00023
도식 11
2,4- 디클로로 -N-(6-n- 프로필아미노 )-[1,3,5] 트리아진 ( XXIII )
2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진 (XVIII) (20 g, 109 mmol)을 아세톤 (100 mL) 중에 용해시키고, 얼음-물 (50 mL)에 부어, 매우 미세한 현탁액을 생성시켰다. 물 (20 mL) 중 프로판-1-아민 (7.1 g, 120 mmol)의 용액을 첨가하고, 온도를 대략 0℃에서 유지하였다. 온도를 -5℃ 내지 0　℃에서 유지하면서, 이 혼합물에 2 N NaOH (60 mL, 120 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0℃에서 60 분 동안 교반하였다. 상기 침전물을 여과 배출하여, 물 (3 x 25 mL)로 세척하였다. 고진공하에서 무수 염화 칼슘 상에서 건조 후, 2,4-디클로로-N-(6-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXIII)을 백색 분말로서 (18 g, 80% 수율) 분리하였다. LCMS (ESI) m/z = 208 (M+H)+.
2- 클로로 -N-(4-에틸 아미노 )-N-(6-n- 프로필아미노 )-[1,3,5] 트리아진 ( XXVI )
2,4-디클로로-N-(6-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXIII) (4.0 g, 19.5　mmol)을 아세톤 (40 mL) 중에 용해시키고, 얼음-물 (40 mL)에 부어, 매우 미세한 현탁액을 생성시켰다. 물 (10 mL) 중 에탄아민 염산염 (1.91 g, 23.4 mmol)의 용액을 첨가하고, 온도를 대략 0℃에서 유지시켰다. 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하면서, 물 (10 mL) 중 NaOH (2.34 g, 58.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 40 분 동안 실온에서 교반하고, 농축하였다. 상기 침전물을 여과 배출하여, 물 (3 x 25 mL)로 세척하였다. 고진공 하에서 염화 칼슘 하에서 건조 후, 목적 생성물, 2-클로로-N-(4-에틸아미노)-N-(6-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXVI)을 백색 분말로서 (3.89 g, 92% 수율)분리하였다. LCMS (ESI) m/z = 216 (M+H)+.
N-(4- 에틸아미노 )-N-(6-n- 프로필아미노 ) [1,3,5] 트리아진 -2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 염산염 ( XXVII )
EtOH (20 mL) 중 2-클로로-N-(4-에틸아미노)-N-(6-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXVI) (2 g, 9.3 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (4.5　g, 46.5 mmol) 및 DIPEA (8.4 g, 65.1 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 잔류물을 EtOAc (150 mL) 중에 용해시키고, 물 (100 mL)로 세척하고, 염수 용액 (100 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 상기 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (페트 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 2/1)에 의해 정제하여, 목적 생성물 (820 mg, 37%)을 생성시켰다. 분리된 유리 아민 (820 mg, 3.42 mmol)을 H2O (10 mL) 중에 용해시키고, 0.5 M 수성 HCl 용액 (11 mL)을 첨가하였다. 상기 생성 용액을 동결건조에 적용시켜, 무색 오일로서 (944 mg) 목적 생성물, N-(4-에틸아미노)-N-(6-n-프로필아미노) [1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 염산염 (XXVII)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z = 241 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ (ppm) 12.25-12.75 (br, 1H), 8.71-8.75 (m, 2H), 3.75-3.92 (m, 6H), 3.25-3.37 (m, 4H), 1.50-1.55 (m, 2H), 1.09-1.16 (m, 3H), 0.87-0.94 (m, 3H).
실시예 5:
N-(비스-4,6-(2-메틸 프로필아미노 )) [1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 ( XXIX )
Figure pct00024
도식 12
2- 클로로 -N-(4, 6-비스-(2-메틸 프로필아미노 )-[1,3,5] 트리아진 ( XXVIII )
2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진 (XVIII) (5.0 g, 27 mmol)을 아세톤 (35 mL) 중에 용해시키고, 얼음-물 (50 mL)에 부어, 매우 미세한 현탁액을 생성시켰다. 아세톤 (20 mL) 중 2-메틸프로판-1-아민 (4.0 g, 54 mmol)의 용액을 첨가하고, 온도를 대략 0℃에서 유지시켰다. 온도를 0℃ 내지 5℃에서 유지하면서, 이 혼합물에, 2 N NaOH (27 mL, 54 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 주위 온도에서 교반하고, 추가의 60 분 동안 50℃에서 교반하였다. 상기 침전물을 여과 배출하여, 물 (3 x 25 mL)로 세척하였다. 고진공 하에서 염화 칼슘 하에서 건조 후, 2-클로로-N-(4, 6-비스-(2-메틸프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXVIII)을 백색 분말로서 (6.0 g, 87% 수율) 분리하였다. LCMS (ESI) m/z = 258 (M+H)+.
N-(비스-4,6-(2-메틸 프로필아미노 )) [1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 염산염 ( XXIX )
EtOH (100 mL) 중 2-클로로-N-(4, 6-비스-(2-메틸프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXVIII) (2.57 g, 10 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (1.94 g, 20 mmol) 및 DIPEA (5.16 g, 40 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 잔류물을 EtOAc (200 mL) 중에 용해시키고, 물 (2 x 100 mL)로 세척하고, 염수 용액 (100 mL)으로 세척한 다음, Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (페트 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1)에 의해 정제하여, 목적 생성물 (920 mg, 33%)을 생성시켰다. 분리된 유리 아민 (920　mg, 3.3 mmol)을 H2O (10 mL) 중에 용해시키고, 0.5 M 수성 HCl 용액 (6.6　mL)을 첨가하였다. 상기 생성 용액을 동결건조에 적용시켜, 백색 고체로서 (1.0 g) 목적 생성물, N-(비스-4,6-(2-메틸프로필아미노))[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 염산염 (XXIX)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z = 283 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ (ppm) 12.55-12.60 (br, 1H), 8.57-8.77 (br, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.40-3.45 (m, 3H), 3.11-3.19 (m, 4H), 1.80-1.86 (m, 2H), 0.89-0.94 (m, 12H).
실시예 6:
N-(비스-4,6-(2,2- 디메틸프로필아미노 )) [1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 염산염 ( XXXI )
Figure pct00025
도식 13
N-(4,6- 디클로로 [1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 ( XXX )
2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진 (XVIII) (30 g, 163 mmol)을 아세톤 (300 mL) 중에 용해시키고, N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (15.8 g, 163 mmol) 및 DIPEA (42 g, 326 mmol)을 첨가한 다음, 상기 혼합물 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축시키고, 상기 잔류물을 EtOAc (750 mL)로 처리하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 상기 유기 층을 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 휘발성분을 진공 하에 제거하고, 상기 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (페트 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1 내지 10/1)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 (25 g, 73% 수율) 목적 생성물, N-(4,6-디클로로[1,3,5] 트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (XXX)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z = 210 (M+H)+.
N-(비스-4,6-(2,2- 디메틸프로필아미노 )) [1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 ( XXXI )
EtOH (20 mL) 중 N-(4,6-디클로로[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (XXX) (1 g, 4.78 mmol), 2,2-디메틸프로판-1-아민 (832.5 mg, 9.57 mmol) 및 DIPEA (1.85 g, 14.34 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 잔류물을 EtOAc (40 mL) 중에 용해시키고, 물 (20 mL)로 세척하고, 염수 용액 (20　mL)로 세척하고, Na2SO4 하에 건조시킨 다음, 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (페트 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 5/1)에 의해 정제하여, 목적 생성물 (1.4 g, 95%)을 생성시켰다. 분리된 유리 아민 (1.4 g, 4.52 mmol)을 H2O (10 mL) 중에 용해시키고, H2O (14.5 mL) 중 0.5 M HCl 용액을 첨가하고, 상기 생성 용액을 동결건조 하에 배치하여, 백색 고체로서 (1.67 g) 목적 생성물, N-(비스-4,6-(2,2-디메틸프로필아미노))[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 염산염을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z = 311 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ (ppm) 12.40-12.70 (br, 1H), 8.52-8.81 (m, 2H), 3.75-3.79 (m, 3H), 3.33-3.36 (m, 3H), 3.14-3.21 (m, 4H), 0.89-0.96 (m, 18H).
실시예 7:
4,6-비스-N-사이클로 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 염산염 (XXXIII)
Figure pct00026
도식 14
2- 클로로 -N-(4, 6-비스-(사이클로 프로필아미노 )-[1,3,5] 트리아진 ( XXXII )
2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진 (XVIII) (40 g, 217 mmol)을 200 mL의 아세톤 중에 용해시키고, 얼음-물 (250 mL)에 부어, 매우 미세한 현탁액을 생성시켰다. 사이클로프로판아민 (24.8 g, 435 mmol)의 용액을 첨가하고, 0℃에서 교반하였다. 온도를 0℃ 내지 5℃에서 유지하면서, 이 혼합물에, 2N NaOH (218 mL, 435 mmol)을 적가하였다. 상기 생성 혼합물을 30 분 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 추가로 60 분 동안 50℃에서 교반하였다. 상기 침전물을 여과 배출하여, 물 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 고진공 하에서 염화 칼슘 하에서 건조 후, 클로로-N-(4, 6-비스-(사이클로프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXXII)을 백색 분말로서 (46 g, 93% 수율) 분리하였다. LCMS (ESI) m/z = 226 (M+H)+.
4,6-비스-N-사이클로 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 ( XXXIII )
EtOH (100 mL) 중 클로로-N-(4, 6-비스-(사이클로프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXXII) (2.25 g, 10 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (1.94 g, 20　mmol) 및 DIPEA (5.16 g, 40 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16 시간 가열한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 잔류물을 EtOAc (200 mL) 중에 용해시키고, 물 (2 x 100 mL)로 세척하고, 염수 (100 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (페트 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)에 의해 정제하여, 1.0 g (40%)의 목적 생성물을 생성시켰다. 분리된 유리 아민 (1.0 g, 4.0 mmol)을 H2O (10 mL) 및 0.5 M 수성 HCl 용액 (8 mL) 중에 용해시킨 다음, 상기 용액을 동결건조하여, 백색 고체로서 (1.05 g) N-(4,6-비스-사이클로프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 염산염 (XXXIII)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z = 251 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ (ppm) 12.00-12.80 (br, 1H), 8.70-9.50 (br, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.28-3.38 (m, 3H), 2.69-2.89 (m, 2H), 0.59-0.81 (m, 8H).
실시예 8A:
N-(4,6-비스- n - 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 ( XXXV )
실시예 9A:
N-(4,6- 비스 - n - 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N,O-디메틸- 히드록실아민 황산 수소염 ( XXXVI )
Figure pct00027
도식 15A
2- 클로로 -N-(4,6-비스-(n- 프로필아미노 )-[1,3,5] 트리아진 ( XXXIV )
0℃에서 2 M NaOH 용액 (82 mL, 162.68 mmol)을 아세톤 (300 mL) 및 물 (15 mL) 중 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진 (XVIII) (15.00 g, 81.34 mmol) 및 n-프로필아민 (13.4 mL, 162.68 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 가열한 다음, 냉각시켰다. 물 (100 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고; 상기 생성 침전물을 여과하여, 물, 에틸 에테르로 세척하고, 건조하여, 2-클로로-N-(4, 6-비스-(n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXXIV) (15.88 g, 85% 수율)을 생성시켰다.
N-(4,6-비스-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 ( XXXV )
1,4-디옥산 (120 mL) 및 물 (30　mL) 중 2-클로로-N-(4, 6-비스-(n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXXIV) (10.00 g, 43.53 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (8.49 g, 87.06 mmol) 및 NaOH (3.13 g, 78.35 mmol)의 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안에서 가열한 다음, 상기 휘발성분을 감압 하에 제거하였다. 포화 NaHCO3 용액 (500 mL)을 상기 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 추출물을 물 (300 mL)로 세척한 다음, 염수 용액 (300 mL)으로 세척하고, Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 상기 생성 잔류물을 용리제 CH2Cl2/EtOH (9/1 v/v)를 사용하여 실리카 겔을 통해 여과하여, N-(4,6-비스-n-프로필아미노 [1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (XXXV) (9.96 g, 90% 수율)을 생성시켰다.
N-(4,6-비스-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 황산 수소염 ( XXXVI )
0℃에서, 농축된 (95%) H2SO4 (0.72 mL, 12.74 mmol)을 1,4-디옥산 (100 mL) 중 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (XXXV, 3.24 g, 12.74 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 0.5 H 실온에서 교반하고, 휘발성분을 감압 하에 제거하였다. 상기 잔류물을 건조 톨루엔 (3 x 25 mL)로 공동-증발시켰다. 생성된 백색 잔류물을 에탄올/에틸 에테르로부터 결정화하여, 백색 고체로서 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 황산 수소염 (XXXVI, 3.86g, 86% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm) 12.0-11.2 (1H, br s), 8.7-8.3 (0.7H, br s), 8.10 (0.3H, br s), 7.8-7.3 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.40-3.20 (7H, m), 1.61-1.45 (4H, m), 0.93-0.84 (6H, m). ESI-MS (m/z) 255 [M+H]+; 용융점: 134-135℃
실시예 8B:
N-(4,6- 비스 - n - 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N,O-디메틸-히드록실 아민 ( XXXV )
실시예 9B:
N-(4,6-비스- n - 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 황산 수소염 ( XXXVI )
Figure pct00028
도식 15B
단계 1: 2- 클로로 -N-(4,6- 비스 -(n- 프로필아미노 )-[1,3,5] 트리아진 ( XXXIV )
요약: 디-클로로를 2 당량의 n-프로필아민에 의해 대체하였다. 일 실시형태에서, 2 또는 그 이상 당량의 n-프로필아민이 단지 출발 물질의 비스-프로필아민 유도체를 생성시켰다. 상기 반응 과정을 HPLC에 의해 모니터링하고, 목적 중간체 (2-클로로-4,6-비스-n-프로필아미노-s-트리아진)을 침전시켰다. 과정 중 QC 시험을 수행하였다.
기계적 교반기, 열전대, 응축기, 추가의 퍼넬 및 온도 조절 맨틀이 장착된 적합한 유리 반응기 용기를 8 L의 아세톤으로 충전한 다음, 1 kg (5.42 몰)의 시아누릭 클로라이드로 충전하였다. 상기 교반 혼합물을 15℃로 미리 냉각시키고, 온도를 45℃ 미만으로 유지하면서, n-프로필아민 (주위 온도에서 )을 추가의 퍼넬을 통해 서서히 첨가하였다. 2M NaOH 용액을 제조하고, 온도를 45℃ 미만으로 유지하면서, 일정한 속도로 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물의 pH는 산성 (대략 pH = 4)이었고, pH를 8-9로 조절하기 위해, 6N NaOH를 첨가하였다. 상기 혼합물을 40-50℃에서 0.5 시간 교반하고, 상기 반응을 IPC HPLC 분석에 의해 완료 여부에 대해 모니터링하였다. <2%의 시아누릭 클로라이드가 검출되었을 때, 상기 반응이 완료된 것으로 하였다. 반응 완료시까지 매 시간 마다 분석을 반복하였다.
반응 완료 후, 온도를 50℃ 이하로 유지하면서 WFI (멸균수)를 서서히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 밤새 교반하면서, 실온으로 냉각시켰다. 폴리프로필렌 필터 천을 통해 고체를 여과하고, 아세톤/물 (1:2)로 세척하고, 1.5 L의 MTBE로 세척하였다. 상기 고체를 상기 필터 (진공 보조) 상에서 건조한 다음, 최소 6 시간 동안 진공 오븐 (45±5℃, > 29" Hg)에 배치하여, <0.5%의 중량 손실 변화를 제공하였다. 시료를 분석 시험 (QC HPLC 분석 및 칼 피셔 분석)을 위해 수집하고; 2 g을 QA 보유를 위해 수집하였다. 단계 1에서 생성된 생성물은 백색 고체였다. 이 분말을 건조 팬으로부터 폴리 가방으로 옮겨, 이중 포장하고, 섬유 드럼에 배치하고; 표지하고, 격리 저장을 위해 QA에 제공하였다.
단계 2, 스텝 1: N-(4,6- 비스 -n- 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N,O-디메틸-히드록실 아민 ( XXXV )
요약: 클로로를 1 당량의 N-메톡시메틸아민으로 대체. 상기 반응 과정을 HPLC에 의해 모니터링하고, 목적하는 생성 유리 염기의 침전물을 물을 첨가함으로써 획득하고, 냉각시켰다. 과정 중에, QC 시험을 수행하였다. 상기 유리 염기를 결정화에 의해 해당 설페이트 염으로 전환시키고, 최종 생성물을 진공 오븐 건조에 적용시켰다. 과정 중에, QC 시험을 수행하고, 생성 QC 시험을 종료하였다.
기계적 교반기, 열전대, 응축기 및 가열 맨틀이 장착된 적합한 둥근 바닥 플라스크를 6 L의 N,N-디메틸아세타미드 (DMA)로 충전한 다음, 1 kg (4.35 몰)의 6-클로로-N,N-디프로필-[1,3,5]-트리아진-2,4-디아민 (단계 1 생성물)으로 충전하였다. 실온에서 상기 교반 혼합물에 소량의 추가의 DMA로 세정하면서, K2CO3 (1.2 kg, 6.53 몰, 2 당량)을 첨가하였다. 이것에 소량의 추가의 DMA를 사용하여 세정하면서, (또한, 온도를 60℃ 이하로 유지하면서) 거품 발생을 줄이기 위해 ~5-10 분에 걸쳐 분획으로 N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (0.637 kg, 8.71 몰, 1.5 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 최소 0.5 H 교반하면서, 75-80℃로 가열하였다. 75-80℃에서, 상기 반응물을 HPLC에 의해 완료 여부에 대해 모니터링하였다. 상기 혼합물을 65℃ 이하로 냉각시키고, 물 (12 L)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 밤새 (18 시간) 교반하면서, 실온으로 냉각시켰다. 생성 고체를 여과하고, 1.2 L의 물로 세척하였다. 공기 건조 1 시간에 필터 케이크 및 OVI 아민 GC 분석을 위한 시료를 수득하였다. 잔류 고체를 최소 6 시간 동안 진공 오븐 건조 (45℃, > 29" Hg)시켰다 (NMT 1 중량% 변화). 목적 생성물 (유리 염기 (XXXV))은 조밀한 백색 고체였다. 시험용 IPC 시료를 수득하였다.
결정질 N-(4,6- 비스 -n- 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N,O-디메틸-히드록실 아민 유리 염기 ( XXXV)
메틸렌 클로라이드 중 (XXXV) 유리 염기의 용액을 빠르게 증발 건조시켰다. 생성된 고체를 약 25℃에서 약 45 분 동안 진공 하에서 건조시켰다 (XXXV 유리 염기 A 형). DSC: 약 95.2℃에서 급 엔도텀 (Sharp endotherm ). XRPD: 도 22.
단계 2, 스텝 2: N-(4,6- 비스 -n- 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N,O-디메틸-히드록실 아민 황산 수소염 ( XXXVI )의 염 형성 및 결정화
메틸 에틸 케톤 (20L)을 2,800 g (12.2 몰)의 기질 유리 염기 (XXXV)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 40℃로 가열한 다음, 중간 구공 소결 유리 퍼넬을 통해 72-L 반응기로 폴리쉬 (polish) 여과하여, 맑은 용액 및 거품 백색 잔류물 (12 g, 0.43%의 상기 유리 염기 중량)을 생성시켰다. 상기 혼합물을 45℃로 가온시키고, 농축하고, H2SO4 (12.8 몰, 예비 여과 기준 1.05 당량, 중량)를 1 시간에 걸쳐 추가의 퍼넬을 통해 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 냉각시키면서, 밤새 (18 시간) 교반하였다 (대략 36℃에서 고체 침전물이 생성되기 시작하는 것이 관찰되었음; 최종 온도 = 27℃).
상기 혼합물을 15℃로 추가로 냉각시키고, 0.5 H 교반하고, 여과하였다. 상기 고체 생성 케이크를 메틸 에틸 케톤 (6L)으로 세척하고, Buchner 퍼넬 (진공 보조) 상에서 4 시간 동안 공기 건조시킨 다음, 진공 오븐 (>29" Hg, 50-55℃)에 배치하고, 적어도 6 시간 동안 건조하여, 백색 고체로서 3,252g (84%)의 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.88 (quin. 6 H), 1.41-1.63 (m, 4 H), 3.16-3.40 (m, 7 H), 3.69-3.83 (m, 3 H), 7.50-8.56 (m, 2 H). 과정 순도로 (HPLC (AUC @ 210nm) = 99.81%. 필터 잔류물: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) 3.27-3.35 (m), 1.55-1.65 (q) 0.90-0.95 (t). MS m/z: 212 [M+H], 데이타 N-(4,6-비스(프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올 (CLXXVIII)과 일치 (참조: 비교예 1). 분리된 표제 화합물은 검출가능한 (CLXXVIII)를 함유하지 않았다.
단계 1:
IPC 시험 1: 추가 기간 동안 온도 차트 기록 -
과정 스텝에서 특정된 온도 조절 유지
IPC 시험 2: IPC HPLC 분석 -
<2%의 시아누릭 클로라이드가 검출되었을 때 반응이 완료되었다.
반응 완료시까지 매 시간 마다 반복 분석.
반응이 세번째 시료 후 완료되지 않는 경우, 슈퍼바이저 접촉.
단계 1 생성물 QC 시험:
QC HPLC 분석 -
시아누릭 클로라이드 및 2-클로로-4,6-비스-n-프로필아미노-s-트리아진의 분석 결과 기록
칼 피셔 -
결과 기록
단계 2:
스텝 1: 반응:
IPC 시험 1: 추가 기간 동안 온도 차트 기록 -
과정 스텝에서 특정된 온도 조절 유지
IPC 시험 2: IPC HPLC 분석 -
<2%의 2-클로로-4,6-비스-n-프로필아미노-s-트리아진이 검출되었을 때 반응이 완료되었다.
반응 완료시까지 매 시간 마다 반복 분석.
반응이 세번째 시료 후 완료되지 않는 경우, 슈퍼바이저 접촉.
IPC 시험 3: 잔여 아민 분석 (GC에 의해) -
n-프로필아민 및 N,O-디메틸히드록실아민 수준 NMT 0.1%
IPC 시험 4: 건조 중 중량 변화 -
NMT 1%
IPC 시험 5: IPC HPLC 분석 -
HPLC (AUC)에 의한 순도 기록 결과
스텝 2: 염 형성 및 결정화
IPC 시험 1: 농축된 황산 첨가 중 온도 차트 기록 -
과정 스텝에서 특정된 온도 조절 유지
IPC 시험 2: GC에 의한 OVI의 MEK 및 DMAc -
NMT 800ppm 각각
IPC 시험 4: 건조 중 중량 변화 -
NMT 1%
양자 핵 자기 공명 ( NMR ) 분광학
N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)의 1H NMR 데이타를 400 MHz에서 DMSO-d6 중 용액으로서 수득하고, 도 10에 제시하였으며, 이동 배치는 표 1로 제공하였다.
［표 1］
25℃에서 DMSO-d6에서의 (XXXVI)에 대한 1H 화학 이동 배치
Figure pct00029
탄소-13 NMR 분광학
N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)의 13C NMR 데이타를 100 MHz에서 DMSO-d6 중 용액으로서 수득하고, 도 11에 제시하였으며, 이동 배치는 표 2에 제공하였다.
［표 2］
25℃에서 DMSO-d6에서의 (XXXVI)에 대한 13C 화학 이동 배치
Figure pct00030
푸리에 변환 적외 ( FTIR ) 분광학
N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)의 FTIR 스펙트럼은 표 3 및 도　12에 제시하였다.
［표 3］
(XXXVI)의 FTIR 스펙트럼
Figure pct00031

고저 분해능 질량 분광학
액체 크로마토그래피-질량 분광분석 (LCMS)으로부터 수득한 질량은 254 amu이고, 이것은 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)의 이론적 질량과 일치하는 것이다. 직접 주입을 통해 수득한 고 분해능 결과는 표 4에 제시하였다.
［표 4］
(XXXVI)에 대한 질량 분광분석 결과
Figure pct00032

크로마토그래피 순도
RS의 HPLC 크로마토그래피 순도는 영역에 의해 100.0%로 측정되었고, 관련 물질은 검출되지 않았다.
측정 물
칼 피셔 적정에 의해 측정된 물 함량은 0.04%이었다.
원소 분석
N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)의 원소 분석을 수득하여, 표 5에 제시하였다.
［표 5］
(XXXVI)에 대한 원소 분석 결과
Figure pct00033
시차주사열량측정법 ( DSC )에 의한 열적 분석
N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)을 cUSP <891> / EP 2.2.34 당 10℃/분으로 25℃ 내지 250℃에서 분석하고, 90.19℃, 126.38℃ 및 138.30℃에서 엔도텀을 갖는다는 것을 발견하였다 (도 13).
X-선 분말 회절
N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)의 XRPD 회절 페턴을 수득하였고, 이는 A 형에 일치하는 것이었으며; 도 14에 제시하였다.
부정적 이온 함량
N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)은 적정에 의해 27.13% 설페이트 함량을 포함하는 것으로 나타났다.
수용액의 pH
N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)의 1% 수용액은 1.89의 pH를 생성시켰다.
물리적 설명
N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)은 백색 고체 결정으로 측정되었다.
실시예 10:
N-(4-(메톡시(메틸)아미노)-6-( 프로필아미노 )-1,3,5-트리아진-2- 일 )프로피온아미드 ( XL )
Figure pct00034
도식 16
6-아미노-2,4- 디클로로 -[1,3,5] 트리아진 ( XXXVII )
2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진 (XVIII) (10.0 g, 55 mmol)을 아세톤 (80 mL) 중에 용해시키고, 얼음-물 (80 mL)에 부어, 매우 미세한 현탁액을 생성시켰다. 0℃에서 이 혼합물에, 1 N 암모늄 하이드록사이드 용액 (108 mL, 109.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 30 분 동안 주위 온도에서 교반하고, 추가의 60 분 동안 25℃에서 교반하였다. 상기 침전물을 여과 배출하여, 물 (3 x 25　mL)로 세척하였다. 고진공 하에서 염화 칼슘 하에서 건조 후, 백색 분말 (7.4 g, 82% 수율)로서 6-아미노-2,4-디클로로-[1,3,5]트리아진 (XXXVII)을 분리하였다. LCMS (ESI) m/z = 165 (M+H)+.
6-아미노-2- 클로로 -4-n- 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 ( XXXVIII )
6-아미노-2,4-디클로로-[1,3,5]트리아진 (XXXVII) (30.0 g, 187 mmol)을 아세톤 (100 mL) 중에 용해시키고, 얼음-물 (100 mL)에 부어, 매우 미세한 현탁액을 생성시켰다. 0℃에서 이 혼합물에, 아세톤 (20 mL) 중 프로판-1-아민 (11.0 g, 187 mmol)의 용액을 첨가하였다. 온도를 0℃ 내지 5℃에서 유지하면서, 이 반응물에 일정한 속도로 2 N NaOH (94 mL, 187 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 주위 온도에서 교반하고, 추가의 60 분 동안 50℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시킨 다음, 상기 침전물을 여과 배출하고, 물 (3 x 100　mL)로 세척하였다. 고진공 하에서 염화 칼슘 하에서 건조 후, 백색 분말로서 (35 g, 100% 수율) 6-아미노-2-클로로-4-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진 (XXXVIII)을 분리하였다. LCMS (ESI) m/z = 188 (M+H)+.
N-(6-아미노-4-n- 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N,O-디메틸-히드록실 아민 ( XXXIX )
EtOH (100 mL) 중 6-아미노-2-클로로-4-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진 (XXXVIII) (5 g, 26.65 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (13 g, 133.24　mmol) 및 DIPEA (27.5 g, 213.2 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 잔류물을 EtOAc (400 mL) 중에 용해시키고, 물 (200 mL)로 세척한 다음, 염수 용액 (200 mL)으로 세척하고, 최종적으로 Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, 백색 고체로서 (5 g, 89% 수율) N-(6-아미노-4-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (XXXIX)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z = 213 (M+H)+.
N-(4-(메톡시(메틸)아미노)-6-( 프로필아미노 )-1,3,5-트리아진-2- 일 )프로피온아미드 ( XL )
N-(6-아미노-4-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (XXXIX) (5 g, 23.58 mmol)을 THF (50 mL) 중에 용해시켰다. 0℃에서 프로피오닐 클로라이드 (3.25 g, 35.38 mmol) 및 DIPEA (5.47 g, 42.44 mmol)을 첨가하였다. 상기 생성 혼합물을 주위 온도에서 10 분 동안 교반한 다음, 70℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 잔류물을 EtOAc (250 mL) 중에 용해시키고, 이 추출물을 물 (80 mL)로 세척한 다음, 염수 용액 (80 mL)으로 세척하고, 최종적으로 Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 상기 미정제 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (페트 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 2/1)에 의해 정제하여, 930 mg (15%)의 목적 생성물을 생성시켰다. 분리된 유리 아민 (930 mg, 3.47 mmol)을 H2O (10 mL), 및 H2O (10.4 mL) 중 0.5 M HCl 용액 중에 용해시키고, 상기 용액을 동결건조하여, 무색 오일로서 (1.06 g) N-(4-(메톡시(메틸)아미노)-6-(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)프로피온아미드 (XL)를 생성시켰다. LCMS: (ESI) m/z = 269 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ (ppm) 12.23 (s, 1H), 8.25-9.45 (m, 2H), 3.76-3.84 (m, 3H), 3.30-3.44 (m, 5H), 2.55-2.56 (m, 1H), 2.21-2.22 (m, 1H), 1.53-1.58 (m, 2H), 0.88-1.08 (m, 6H).
실시예 11:
N-(4,6-비스- n - 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-O-메틸-히드록실아민 ( XLI )
실시예 12:
N-(4,6- 비스 - n - 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-O- 메틸 - 히드록실아민 염산염 ( XLII )
Figure pct00035
도식 17
2- 클로로 -N-(4, 6-비스-(n- 프로필아미노 )-[1,3,5] 트리아진 ( XXXIV )
0℃(물-얼음/NaCl 욕조)에서 2 M NaOH 용액 (163 mL, 325.36 mmol)을 아세톤 (600 mL) 및 물 (30 mL) 중 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진 (XVIII) (30.0 g, 162.68 mmol) 및 n-프로필아민 (26.8 mL, 325.36 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 상기 얼음 욕조를 제거하고, 상기 반응 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 가열한 다음, 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 물 (200 mL)을 첨가하고; 상기 침전물을 여과하여, 물 (200 mL)로 세척하고, 40℃에서 20 시간 동안 P2O5 하에 건조시켜서, 2-클로로-N-(4, 6-비스-(n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXXIV, 33.6 g, 90% 수율)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 7.80 (0.85H, t, J=5.5 Hz), 7.76-7.66 (1H, m), 7.49 (0.15H, t, J=5.5 Hz), 3.22-3.11 (4H, m), 1.55-1.42 (4H, m), 0.88-0.82 (6H, m). ESI-MS (m/z): 230, 232 [M+H]+.
N-(4,6- 비스 -n- 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-O- 메틸 -히드록실 아민 ( XLI )
1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (6 mL) 중 6-클로로-N,N'-디프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (XXXIV) (2.30 g, 10.01 mmol), O-메틸-히드록실아민 염산염 (1.67 g, 20.02 mmol) 및 NaOH (0.72 g, 18.00 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 그 후, NaOH (0.72 g, 18.00 mmol)를 첨가하고, 그 후 3 시간 동안 상기 반응 혼합물을 가열하였다. 상기 휘발성분을 감압 하에 제거하였다. 상기 잔류물에 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 추출물을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고 Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 상기 미정제 생성물을 CH2Cl2/EtOH (99:1) 내지 CH2Cl2/EtOH (95:5)의 구배 용리를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2.17 g (90%)의 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-메틸-히드록실아민 (XLI)을 생성시켰다. ESI-MS (m/z): 241 [M+H]+
N-(4,6-비스-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-O-메틸-히드록실아민 염산염 ( XLII )
0℃에서 2M HCl /에틸 에테르 (4.5 mL, 9.00 mmol)을 1,4-디옥산 (5 mL) 중 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-메틸-히드록실아민 (XLI) (2.17 g, 9.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5 H 0℃에서 교반하고, 휘발성분을 감압 하에 제거하여, 정량 수율로 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-메틸-히드록실아민 염산염 (XLII)을 생성시켰다. 400 MHz 1H　NMR (DMSO-d6, ppm) 12.5-11.5 (2H, br s), 8.49 (1H, br s), 8.34 (1H, br s), 3.71 (3H, s), 3.34-3.16 (4H, m), 1.59-1.46 (4H, m), 0.94-0.83 (6H, m). ESI-MS (m/z) 241 [M+H]+.
실시예 13:
O-알릴-N-(4,6-비스- n - 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-히드록실아민 ( XLIII )
실시예 14:
O-알릴-N-(4,6- 비스 - n - 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)- 히드록실아민 염산염 ( XLIV )
Figure pct00036
도식 18
O-알릴-N-(4,6-비스-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-히드록실아민
1,4-디옥산 (25 mL) 및 물 (5 mL) 중 2-클로로-N-(4, 6-비스-(n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXXIV) (2.00 g, 8.71 mmol), O-알릴-히드록실아민 염산염 (1.91 g, 17.42 mmol) 및 NaOH (0.70 g, 17.42 mmol)의 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 상기 휘발성분을 감압 하에 제거하였다. 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)을 상기 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 추출물을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고 Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 상기 미정제 생성물을 CH2Cl2/EtOH (99:1) 내지 CH2Cl2/EtOH (95:5)의 구배 용리를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, O-알릴-N-(4,6-비스-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (XLIII, 2.05 g, 88% 수율)을 생성시켰다. ESI-MS (m/z) 267 [M+H]+.
O-알릴-N-(4,6-비스-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-히드록실아민 염산염
O-알릴-N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 염산염 (XLIV)을 실시예 12에 기술된 바와 같이, O-알릴-N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (XLIII), 2M HCl /에틸 에테르로부터 제조하였다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 11.7-10.0 (1H, m), 7.9-7.1 (2H, m), 6.09-5.92 (1H, m), 5.39-5.18 (2H, m), 4.35 (2H, d, J=6.0 Hz), 3.28-3.11 (4H, m), 1.56-1.42 (4H, m), 0.91-0.81 (6H, m). ESI-MS (m/z): 267 [M+H]+. MP: 130-132℃
실시예 15:
N-(4,6-비스- n - 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-히드록실아민 ( XLV )
Figure pct00037
도식 19
N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (XLV)을 실시예 13에 기술된 바와 같이, 2-클로로-N-(4, 6-비스-(n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXXIV) 및 히드록실아민 염산염으로부터 제조하였다 (99% 수율). 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 9.0-8.6 (1H, br s), 8.39-8.14 (1H, s), 6.89-6.55 (2H, m), 3.23-3.06 (4H, m), 1.54-1.40 (4H, m), 0.84 (6H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 227 [M+H]+. MP: 138-141℃
실시예 16
N-(4,6- 비스 - n - 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)- N' , N' - 디메틸히드라진 ( XLVI )
N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N',N'-디메틸히드라진 (XLVI)은 실시예 19에 기술된 바와 같이, 2-클로로-N-(4, 6-비스-(n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXXIV) 및 N,N-디메틸히드라진으로부터 제조할 수 있다.
Figure pct00038
도식 20
실시예 17
6-(메톡시(메틸)아미노)- N2 - 프로필 -1,3,5- 트리아진 -2,4- 디아민 ( XLVII )
Figure pct00039
도식 21
6-(메톡시(메틸)아미노)-N2-프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (XLVII)은 실시예 10에 기술된 바와 같이, 6-아미노-2-클로로-4-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진 (XXXVIII) 및 N,O-디메틸히드록실아민으로부터 제조할 수 있다.
실시예 18:
N-(4,6-비스- n - 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N-메틸-히드록실아민 ( XLVIII )
Figure pct00040
도식 22
N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-히드록실아민 (XLVIII)을 실시예 13에 기술된 바와 같이, 2-클로로-N-(4, 6-비스-(n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXXIV) 및 N-메틸-히드록실아민 염산염으로부터 제조하였다 (90% 수율). 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 8.93 (1H, s), 6.92-6.43 (2H, m), 3.23-3.07 (7H, m), 1.55-1.38 (4H, m), 0.84 (6H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z) 241 [M+H]+.
실시예 19:
N-(4,6- 비스 - n - 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N, N' -디메틸-히드라진 ( XLIX )
실시예 20:
N-(4,6-비스- n - 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,N'- 디메틸 -히드라진 황산 수소염 (L)
Figure pct00041
도식 23
N-(4,6- 비스 -n- 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N, N' -디메틸-히드라진 ( XLIX )
1,4-디옥산 (40 mL) 및 물 (20 mL) 중 2-클로로-N-(4, 6-비스-(n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXXIV) (2.50 g, 10.88 mmol), N,N'-디메틸-히드라진 디염산염 (2.89 g, 21.76 mmol) 및 NaOH (2.18 g, 54.40 mmol)의 혼합물을 60℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 상기 휘발성분을 감압 하에 제거하였다. 상기 잔류물에 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 추출물을 물 (75 mL), 염수 (75 mL)로 세척하고 Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 상기 미정제 생성물을 (CH2Cl2/EtOH (99:1) 내지 CH2Cl2/EtOH (95:5))의 구배 용리를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,N'-디메틸-히드라진 (1.17 g, 42%)을 생성시켰다. 200 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 6.81-6.44 (2H, m), 5.31 (1H, br s), 3.24-3.08 (4H, m), 3.05 (3H, s), 2.47-2.40 (3H, m), 1.57-1.37 (4H, m), 0.84 (6H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 254 [M+H]+.
N-(4,6-비스-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,N'- 디메틸 -히드라진 황산 수소염 (L)
0℃에서 95% H2SO4 (0.26 mL, 4.62 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL) 중 6-(N,N'-디메틸-히드라지노)-N,N'-디프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (XLIX) (1.17 g, 4.62 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 0.5 시간 실온에서 교반하고; 휘발성분을 감압 하에 제거하였다. 상기 잔류물을 건조 톨루엔 (3 x 25 mL)으로 공동-증발시켜서, 정량 수율로 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,N'-디메틸-히드라진 황산 수소염 (L)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 8.48-8.32 (1H, m), 7.9-7.7 (0.5H, br s), 7.70-7.61 (0.5H, m), 3.34-3.20 (4H, m), 3.21 (1.5H, s), 3.17 (1.5H, s), 2.52 (1.5H, s), 2.51 (1.5H, s, DMSO 중첩), 1.59-1.46 (4H, m), 0.93-0.82 (6H, m). ESI-MS (m/z): 254 [M+H]+.
실시예 21:
O-벤질-N-(4,6-비스- n - 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N-메틸-히드록실아민 ( LIII )
실시예 22:
O-벤질-N-(4,6- 비스 - n - 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N- 메틸 -히드록실 아민 황산 수소염 ( LIV )
Figure pct00042
도식 24
포름알데하이드 O-벤질- 옥심 ( LI )
물 (6 mL) 중 NaOH (1.25 g, 31.32 mmol) 용액을 톨루엔 (40 mL) 중 O-벤질-히드록실아민 염산염 (5.00 g, 31.32 mmol) 및 포름알데하이드 (H2O 중의 ~37 중량%) (2.3 mL, 31.32 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 유기 상을 분리하고, 물 상을 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 결합 유기 상을 Na2SO4 하에 건조시키고, 진공 하에서 농축하여, 포름알데하이드 O-벤질-옥심 (LI, 4.15 g, 98%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm) 7.40-7.29 (5H, m), 7.09 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.47 (1H, d, J=8.2 Hz), 5.14 (2H, s).
O-벤질-N- 메틸 -히드록실 아민 ( LII )
0℃에서 1M HCl/EtOH 용액 (50 mL)을 EtOH 중 포름알데하이드 O-벤질-옥심 (3.85 g, 28.48 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 휘발성분을 진공 하에 제거하였다. 상기 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액 (75 mL), 물 (75 mL)로 세척하고, Na2SO4 하에 건조시켰다. 상기 생성물을 석유 에테르/EtOAc (9:1) 내지 석유 에테르/EtOAc (7:1)의 구배 용리를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, O-벤질-N-메틸-히드록실아민 (1.72 g, 44%)을 생성시켰다. 200 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm) 7.40-7.27 (5H, m), 5.53 (1H, br s), 4.71 (2H, s), 2.73 (3H, s).
O-벤질-N-(4,6- 비스 -n- 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N- 메틸 -히드록실 아민 ( LIII )
2-클로로-N-(4, 6-비스-(n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXXIV) 및 O-벤질-N-메틸-히드록실아민 (LII)을 실시예 13에 기술된 바와 같이 반응시켜, O-벤질-N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-히드록실아민 (LIII) (29% 수율)을 생성시켰다. 200 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 7.52-7.28 (5H, m), 7.07-6.67 (2H, m), 4.93 (2H, s), 3.26-3.03 (7H, m), 1.58-1.39 (4H, m), 0.85 (6H, t, J=7.2 Hz). ESI-MS (m/z): 331 [M+H]+.
O-벤질-N-(4,6-비스-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N-메틸-히드록실아민 황산 수소염 ( LIV )
O-벤질-N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-히드록실아민 (LIII)을 실시예 20에 기술된 바와 같이, 95% H2SO4와 반응시켜, 정량 수율로 O-벤질-N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-히드록실아민 황산 수소염 (LIV)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 12.0-10.9 (1H, br s), 8.7-8.3 (1H, br s), 7.56-7.46 (2H, m), 7.46-7.37 (2.5H, m), 7.36-7.30 (0.5H, m), 5.07-4.95 (2H, m), 3.44-3.16 (7H, m), 1.61-1.45 (4H, m), 0.94-0.82 (6H, m). ESI-MS (m/z): 331 [M+H]+.
실시예 23:
N-(4,6-비스- n - 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N-이소 프로필 -히드록실아민 ( LV )
실시예 24:
N-(4,6- 비스 - n - 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N-이소프로필- 히드록실아민 황산 수소염 ( LVI )
Figure pct00043
도식 25
N-(4,6-비스-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N-이소 프로필 -히드록실아민 ( LV )
2-클로로-N-(4, 6-비스-(n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXXIV) 및 N-이소프로필-히드록실아민 염산염을 실시예 13에 기술된 바와 같이 반응시켜, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-이소프로필-히드록실아민 (LV) (61% 수율)을 생성시켰다. ESI-MS (m/z): 269 [M+H]+.
N-(4,6-비스-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N-이소 프로필 -히드록실아민 황산 수소염 ( LVI )
N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-이소프로필-히드록실아민 황산 수소염 (LVI)을 실시예 20에 기술된 바와 같이, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-이소프로필-히드록실아민 (LV) 및 95% H2SO4로부터 제조하였다 (95% 수율). 200 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 11.5-11.1 (1H, br s), 10.66-10.40 (1H, m), 8.45 (1H, s), 7.75-7.36 (1H, m), 4.77-4.55 (1H, m), 3.30 -3.16 (4H, m), 1.61-1.44 (4H, m), 1.17 (6H, t, J=7.0 Hz), 0.89 (3H, t, J=7.3 Hz), 0.86 (3H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z) 269 [M+H]+. M.P.: 154-156℃
실시예 25:
6-[1,2] 옥사지난 -2- 일 -N, N' - 디프로필 -[1,3,5] 트리아진 -2,4- 디아민 ( LVII )
실시예 26:
6-[1,2] 옥사지난 -2- 일 -N, N' - 디 - n - 프로필 -[1,3,5] 트리아진 -2,4- 디아민 황산 수소염 ( LVIII )
Figure pct00044
도식 26
6-[1,2] 옥사지난 -2- 일 -N, N' - 디 -n- 프로필 -[1,3,5] 트리아진 -2,4- 디아민 ( LVII )
ACE® 압력 튜브를 2-클로로-N-(4,6-비스-(n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXXIV) (1.50 g, 6.53 mmol), N-에틸디이소프로필아민 (19.59 mmol), 1,2-옥사지난 염산염 (1.61 g, 13.06 mmol) 및 테트라하이드로푸란으로 충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)에 부었다. 상기 현탁액을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 추출물을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고 Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 상기 미정제 생성물을 CH2Cl2/EtOH (99:1) 내지 CH2Cl2/EtOH (95:5)의 구배 용리를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6-[1,2]옥사지난-2-일-N,N'-디-n-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (LVII) (1.63 g, 89%)을 생성시켰다. ESI-MS (m/z): 281 [M+H]+.
6-[1,2] 옥사지난 -2- 일 -N, N' - 디 -n- 프로필 -[1,3,5] 트리아진 -2,4- 디아민 황산 수소염 ( LVIII )
6-[1,2]옥사지난-2-일-N,N'-디-n-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 황산 수소염 (LVIII)을 실시예 20에 기술된 바와 같이, 6-[1,2]옥사지난-2-일-N,N'-디-n-프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (LVII) 및 95% H2SO4로부터 제조하였다. 정량 수율을 분리하였다. 400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) 11.6-11.3 (1H, br s), 8.61-8.41 (0.8H, m), 8.18-8.03 (0.2H, m), 7.63-7.28 (1H, m), 4.14-4.08 (2H, m), 3.92-3.81(2H, m, 물과 중첩), 3.36-3.19 (4H,m), 1.86-1.78 (2H, m), 1.77-1.68 (2H, m), 1.6-1.45 (4H, m), 1.60-1.45 (6H, m). ESI-MS (m/z): 281 [M+H]+. M.P.: 134-137℃
실시예 27:
N-(4,6-비스- n - 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-O-이소 프로필 -N-메틸-히드록실아민 ( LXIV )
실시예 28:
N-(4,6-비스- n - 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-O-이소 프로필 -N-메틸-히드록실아민 황산 수소염 ( LXV )
2-이소프로폭시 -이소인돌 -1,3- 디온 ( LIX )
0　℃에서 THF (50 mL) 중 프로판-2-올 (4.7 mL, 61.30 mmol), 트리페닐포스핀 (19.30 g, 73.56 mmol) 및 N-하이드록시프탈이미드 (10.00 g, 61.30 mmol)의 현탁액을 교반하면서 디에틸 아조디카르복실레이트 (14.5 mL, 73.56 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 석유 에테르/EtOAc (9:1) 내지 석유 에테르/EtOAc (5:1)의 구배 용리를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-이소프로폭시-이소인돌-1,3-디온 (LIX, 10.92 g, 87%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 7.86 (4H, s), 4.44 (1H, septet, J=6.2 Hz), 1.28 (6H, d, J=6.2 Hz).
Figure pct00045
도식 27
O-이소 프로필 -히드록실아민 염산염 ( LX )
CH2Cl2 (60 mL) 중 2-이소프로폭시-이소인돌-1,3-디온 (LIX, 10.78 g, 52.50 mmol) 및 히드라진 모노하이드레이트 (5.1 mL, 105.00 mmol)의 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하였다. 상기 여과물을 물 (70 mL), 염수 (70 mL)로 세척하고, Na2SO4 하에 건조시켰다. 여과를 통해 상기 건조제를 제거 한 후, 4M HCl/1,4-디옥산 (13.8 mL, 55.00 mmol)을 첨가하고, 상기 휘발성분을 감압 하에 제거하여, O-이소프로필-히드록실아민 염산염 (LX, 3.91 g, 67% 수율)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 11.04 (3H, br s), 4.35 (1H, septet, J=6.2 Hz), 1.21 (6H, d, J=6.2 Hz).
O-벤질-N-이소프로폭시 카바메이트 ( LXI )
사전 냉각된 (0℃) CH2Cl2 (150 mL) 중 O-이소프로필-히드록실아민 염산염 (3.89 g, 34.87 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필-에틸아민 (14.4 mL, 87.18 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (5.0 mL, 34.87 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 때 상기 용액을 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)로 두 번 세척하고, Na2SO4 하에 건조시켰다. 상기 생성물을 석유 에테르/EtOAc (95:5) 내지 석유 에테르/EtOAc (6:1)의 구배 용리를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, O-벤질-N-이소프로폭시카바메이트 (LXI, 4.98 g, 68%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 10.22 (1H, s), 7.42-7.29 (5H, m), 5.07 (2H, s), 3.89 (1H, septet, J=6.2 Hz), 1.11 (6H, d, J=6.2 Hz).
O-벤질-N-메틸-N-이소프로폭시 카바메이트 ( LXII )
ACE® 압력 튜브를 벤질 이소프로폭시카바메이트 (4.98 g, 23.80 mmol), 무수 K2CO3 (4.94 g, 35.70 mmol), 메틸 요오드 (6.7 mL, 107.10) 및 무수 아세톤 (30 mL)로 충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 아세톤을 증발시켰다. 생성된 슬러리를 EtOAc 중에 용해시키고, 물 (3 x 50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시켜, 여과하였다. 용매를 제거하여, 벤질 이소프로폭시(메틸)카바메이트 (4.96 g, 93%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) 7.41-7.30 (5H, m), 5.12 (2H, s), 4.08 (1H, septet, J=6.2 Hz), 3.08 (3H, s), 1.12 (6H, d, J=6.2 Hz).
O-이소 프로필 -N-메틸-히드록실아민 염산염 ( LXIII )
O-벤질-N-메틸-N이소프로폭시 카바메이트 (4.96 g, 22.22 mmol) 및 33% HBr/AcOH (45 mL)을 20 분 동안 실온에서 교반하였다. NaHCO3 (400 mL)의 포화용액을 첨가하고, 상기 현탁액을 CH2Cl2 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 추출물을 Na2SO4 하에 건조시켰다. 여과를 통해 상기 건조제를 제거 한 후, 4M HCl/1,4-디옥산 (6.7 mL, 26.65 mmol)을 첨가하고, 상기 휘발성분을 감압 하에 제거하여, O-이소프로필-N-메틸-히드록실아민 염산염 (2.09 g, 75%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 12.3-11.7 (2H, br s), 4.49 (1H, septet, J=6.1 Hz), 2.77 (3H, s), 1.12 (6H, d, J=6.1 Hz).
N-(4,6-비스-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-O-이소 프로필 -N-메틸-히드록실아민 ( LXIV )
1,4-디옥산 (50 mL) 및 물 (5 mL) 중 2-클로로-N-(4,6-비스-(n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXXIV) (1.65 g, 16.61 mmol), O-이소프로필-N-메틸-히드록실아민 염산염 (LXIII, 2.09 g, 16.61 mmol) 및 NaOH (0.66 g, 16.61 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 휘발성분을 감압 하에 제거하였다. 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)을 상기 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 추출물을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고 Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 상기 미정제 생성물을 CH2Cl2/EtOH (99:1) 내지 CH2Cl2/EtOH (95:5)의 구배 용리를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-이소프로필-N-메틸-히드록실아민 (LXIV, 1.93 g, 95%)을 생성시켰다. ESI-MS (m/z): 283 [M+H]+.
N-(4,6-비스-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-O-이소 프로필 -N-메틸-히드록실아민 황산 수소염 ( LXV )
0℃에서 1,4-디옥산 (6 mL) 중 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-이소프로필-N-메틸-히드록실아민 (LXIV, 1.93 g, 6.83 mmol)의 용액에 95% H2SO4 (0.36 mL, 6.83 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 0.5 H 실온에서 교반한 다음, 상기 휘발성분을 감압 하에 제거하였다. 상기 잔류물을 건조 톨루엔 (3 x 25 mL)로 공동-증발시켜서 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-이소프로필-N-메틸-히드록실아민 황산 수소염 (~정량 수율)을 생성시켰다. 400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) 11.3-10.7 (1H, br s), 8.8-8.4 (1H, br s), 8.2-8.0 (0.3H, br s), 8.04-7.65 (0.7H, m), 4.43-4.28 (1H, m), 3.42-3.18 (7H, m), 1.64-1.44 (4H, m), 1.25 (6H, d, J=6.1 Hz), 0.94-0.82 (6H, m). ESI-MS (m/z): 283 [M+H]+.
실시예 29:
O-벤질-N-(4,6-비스- n - 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N-에틸-히드록실아민 ( LXVIII )
실시예 30:
O-벤질-N-(4,6-비스- n - 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N-에틸-히드록실아민 황산 수소염 (LXIX)
Figure pct00046
도식 28
O-벤질-N-비닐- 히드록실아민 ( LXVI )
아세트알데하이드 (24.7 mL, 44.2 mmol)을 물 (100 mL) 및 MeOH (20 mL) 중 O-벤질-히드록실아민 염산염 (7.00 g, 43.85 mmol)의 냉각된 용액 (0℃)에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 상기 휘발성분을 감압 하에 제거하고, 물 현탁액을 EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 추출물을 염수로 세척한 다음, Na2SO4 하에 건조시키고, 증발시켜, 정량 수율로 O-벤질-N-비닐-히드록실아민 (LXVI)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 7.48 (0.5 H q, J=5.8 Hz), 7.39-7.26 (5H, m), 6.86 (0.5 H q, J=5.5 Hz), 5.06 (1H, s), 4.97 (1H, s), 1.78 (1.5H, d, J=5.5 Hz), 1.76 (1.5H, d, J=5.8 Hz).
O-벤질-N-에틸-히드록실아민 ( LXVII )
AcOH (10 mL) 중 O-벤질-N-비닐-히드록실아민 (LXVI, 6.52 g, 43.70 mmol)의 용액에 NaCNBH3 (11.00 g, 175.05 mmol)을 분획으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 1N NaOH로 중화시키고 (pH 7), EtOAc (3 x 75 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액 (2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 하에 건조시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/EtOAc (9:1) 내지 석유 에테르/EtOAc (1:4))에 의해 정제하여, O-벤질-N-에틸-히드록실아민 (LXVII, 2.10 g, 32%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 7.36-7.24 (5H, m), 6.50 (1H, t, J=6.4 Hz), 4.60 (2H, s), 2.81 (2H, qd, J=7.0, 6.4 Hz), 0.98 (3H, t, J=7.0 Hz).
O-벤질-N-(4,6-비스-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N-에틸-히드록실아민 ( LXVIII )
2-클로로-N-(4, 6-비스-(n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXXIV) 및 O-벤질-N-에틸-히드록실아민 (LXVII)을 실시예 13에 기술된 바와 같이 반응시켜, O-벤질-N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-에틸-히드록실아민 (LXVIII, 38% 수율)을 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 7.51-7.45 (2H, m), 7.40-7.30 (3H, s), 6.97-6.85 (1H, m), 6.79-6.67 (1H, m), 4.97-4.87 (1H, m), 3.72-3.53 (2H, m), 3.23-3.11 (4H, m), 1.56-1.43 (4H, m), 1.13-1.00 (3H, m), 0.89-0.80 (6H, m). ESI-MS (m/z): 345 [M+H]+.
O-벤질-N-(4,6-비스-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N-에틸-히드록실아민 황산 수소염 ( LXIX )
O-벤질-N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-에틸-히드록실아민 (LXVIII)을 실시예 9에 기술된 바와 같이 95% H2SO4와 반응시켜, 정량 수율로 O-벤질-N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-히드록실아민 황산 수소염 (LXIX)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 12.0-11.0 (1H, br s), 8.7-8.0 (1H, m), 7.57-7.30 (5H, m), 5.07-4.95 (2H, m), 3.89-3.68 (2H, m), 3.39-3.14 (4H, m), 1.63-1.42 (4H, m), 1.23-1.07 (3H, m), 0.94-0.77 (6H, m). ESI-MS (m/z): 345 [M+H]+.
실시예 31:
N-(4,6- 비스 - n - 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-O-이소프로필-히드록실 아민 ( LXX )
실시예 32:
N-(4,6- 비스 - n - 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-O-이소프로필- 히드록실아민 황산 수소염 ( LXXI )
Figure pct00047
도식 29
N-(4,6-비스-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-O-이소 프로필 -히드록실아민 ( LXX )
2-클로로-N-(4,6-비스-(n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXXIV) 및 O-이소프로필-히드록실아민 염산염을 실시예 13에 기술된 바와 같이 반응시켰다 (80% 수율). ESI-MS (m/z): 269 [M+H]+.
N-(4,6-비스-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-O-이소 프로필 -히드록실아민 황산 수소염 ( LXXI )
N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-이소프로필-히드록실아민 (LXX)을 실시예 20에 기술된 바와 같이, 95% H2SO4와 반응시켰다 (정량 수율). 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 11.5-10.7 (1H, m), 8.6-7.5 (3H, m), 4.08 (1H, septet, J=6.2 Hz), 3.38-3.13 (4H, m), 1.61-1.44 (4H, m), 1.21 (6H, d, J=6.2 Hz), 0.94-0.81 (6H, m). ESI-MS (m/z): 269 [M+H]+.
실시예 33:
6-((벤질옥시)(이소프로필)아미노)- N 2 , N 4 - 디프로필 -1,3,5- 트리아진 -2,4- 디아 민 ( LXXII )
실시예 34:
6-((벤질옥시)(이소프로필)아미노)- N 2 , N 4 - 디프로필 -1,3,5- 트리아진 -2,4- 디아민 황산 수소염 ( LXXIII )
Figure pct00048
도식 30
6-((벤질옥시)(이소프로필)아미노)-N2,N4-디프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (LXXII)을 실시예 13에 예시된 바와 같이, 2-클로로-N-(4,6-비스-(n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXXIV) 및 O-벤질-N-이소프로필-히드록실아민을 반응시킴으로써 제조하였다. 상응하는 황산 수소염 (LXXIII)을 실시예 20에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 35:
N-(4,6- 비스 - n - 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N-에틸-O-이소프로필-히드록실 아민 ( LXXVI )
실시예 36:
N-(4,6-비스- n - 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N-에틸-O-이소 프로필 -히드록실아민 황산 수소염 ( LXXVII )
Figure pct00049
도식 31
O-벤질-N-에틸-N-이소프로폭시-카바메이트 ( LXXIV )
ACE® 압력 튜브를 벤질 이소프로폭시카바메이트 (4.08 g, 19.50 mmol), 무수 K2CO3 (4.04 g, 29.25 mmol), 에틸 요오드 (7.0 mL, 87.75 mmol) 및 무수 아세톤 (30 mL)로 충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 에틸 요오드 (7.0 mL, 87.75 mmol) 및 K2CO3 (4.04 g, 29.25 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 24 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 아세톤을 증발시켰다. 생성된 슬러리를 EtOAc (150 mL) 중에 용해시키고, 물 (3 x 50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시켜, 여과하였다. 용매를 제거하여, O-벤질-N-에틸-N-이소프로폭시-카바메이트 (3.86 g, 83%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 7.41-7.30 (5H, m), 5.12 (2H, s), 4.05 (1H, septet, J=6.2 Hz), 3.46 (2H, q, J=7.0 Hz), 1.12 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.06 (3H, t, J=7.0 Hz).
N-에틸-O-이소 프로필 -히드록실아민 염산염 ( LXXV )
실시예 27에서 화합물 LXIII의 제조에 대해 기술된 바와 같이, O-벤질-N-에틸-N-이소프로폭시-카바메이트를 HBr/AcOH와 반응시켰다 (수율 71%). 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 11.7-11.2 (2H, br s), 4.41 (1H, septet, J=6.1 Hz), 3.16 (2H, q, J=7.2 Hz), 1.24 (6H, d, J=6.1 Hz), 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz).
N-(4,6-비스-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N-에틸-O-이소 프로필 -히드록실아민 ( LXXVI )
실시예 13에 기술된 바와 같이, 2-클로로-N-(4, 6-비스-(n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXXIV)을 N-에틸-O-이소프로필-히드록실아민 염산염 (LXXV)과 반응시켜, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-에틸-O-이소프로필-히드록실아민 (LXXVI) (88% 수율)을 생성시켰다. ESI-MS (m/z): 297 [M+H]+.
N-(4,6- 비스 -n- 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N-에틸-O-이소프로필-히드록실 아민 황산 수소염 ( LXXVII )
실시예 20에 기술된 바와 같이, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-에틸-O-이소프로필-히드록실아민 (LXXVI)을 95% H2SO4와 반응시켰다 (정량 수율). 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 12.0-10.8 (1H, m), 8.7-8.4 (1H, br s), 8.27-7.78 (1H, m), 4.39-4.25 (1H, m), 3.90-3.76 (2H, m), 3.39-3.15 (4H, m), 1.62-1.45 (4H, m), 1.25 (6H, d, J=6.1 Hz), 1.18-1.10 (3H, m), 0.95-0.82 (6H, m). ESI-MS (m/z): 297 [M+H]+.
실시예 37:
N-(4,6-비스- n - 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-O-이소부틸-N-메틸-히드록실아민 ( LXXXII )
실시예 38:
N-(4,6- 비스 - n - 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-O-이소부틸-N- 메틸 -히드록실 아민 황산 수소염 ( LXXXIII )
Figure pct00050
도식 32
O-벤질-N-이소 부톡시 카바메이트 ( LXXIX )
실시예 27에서 화합물 LXI의 제조에 대해 기술된 바와 같이, O-이소부틸-히드록실아민 염산염 (LXXVIII)을 벤질 클로로포르메이트와 반응시켜, O-벤질-N-이소부톡시 카바메이트 (LXXIX) (87% 수율)를 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm) 7.36-7.23 (5H, m), 5.11 (2H, s), 3.58 (2H, d, J=6.6 Hz), 1.89 (1H, septet, J=6.7 Hz), 0.86 (6H, d, J=6.7 Hz).
O-벤질-N-메틸-N-이소 부톡시 카바메이트 ( LXXX )
실시예 27에서 화합물 LXII의 제조에 대해 기술된 바와 같이, O-벤질-N-이소부톡시카바메이트를 메틸 요오드와 반응시켜, 78% 수율로 O-벤질-N-메틸-N-이소부톡시카바메이트를 제공하였다. 400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) 7.41-7.30 (5H, m), 5.12 (2H, s), 3.59 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.09 (3H, s), 1.80 (1H, septet, J=6.7 Hz), 0.87 (6H, d, J=6.7 Hz).
O-이소부틸-N-메틸-히드록실아민 염산염 ( LXXXI )
실시예 27에서 화합물 LXIII의 제조에 대해 기술된 바와 같이, O-벤질-N-메틸-N-이소부톡시카바메이트를 HBr/AcOH와 반응시켰다 (38% 수율). 200 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 12.5-11.4 (2H, br s), 3.84 (2H, d, J=6.6 Hz), 2.81 (3H, s), 1.90 (1H, septet, J=6.7 Hz), 0.89 (6H, d, J=6.7 Hz).
N-(4,6-비스-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-O-이소부틸-N-메틸-히드록실아민 ( LXXXII )
실시예 13에 기술된 바와 같이, 2-클로로-N-(4, 6-비스-(n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXXIV)을 O-이소부틸-N-메틸-히드록실아민 염산염과 반응시켜, 82% 수율로 LXXXII를 제공하였다. ESI-MS (m/z) 297 [M+H]+.
N-(4,6-비스-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-O-이소부틸-N-메틸-히드록실아민 황산 수소염 ( LXXXIII )
실시예 20에 기술된 바와 같이, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-이소부틸-N-메틸-히드록실아민 (LXXXII)을 95% H2SO4와 반응시켰다 (정량 수율). 400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) 12.0-10.7 (1H, br s), 8.7-7.6 (2H, m), 3.82-3.72 (2H, m), 3.41-3.20 (7H, m), 2.11-1.82 (1H, m), 1.62-1.44 (4H, m), 1.00-0.82 (12H, m). ESI-MS (m/z): 297 [M+H]+.
실시예 39:
6-(메틸(티오펜-2- 일메톡시 )아미노)- N 2 , N 4 - 디 - n - 프로필 -1,3,5- 트리아진 -2,4-디아민 ( LXXXIV )
실시예 40:
6-( 메틸(티오펜-2-일메톡시)아미노 )- N 2 , N 4 -디- n -프로필-1,3,5- 트리아진 -2,4-디아민 황산 수소염 ( LXXXV )
Figure pct00051
도식 33
실시예 13에서 예시된 바와 같이, 6-(메틸(티오펜-2-일메톡시)아미노)-N2,N4-디-n-프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (LXXXIV)은 2-클로로-N-(4,6-비스-(n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXXIV) 및 O-(티오펜-2-일-메틸)-N-메틸-히드록실아민을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
실시예 41:
N-(4,6-비스- n - 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-O-사이클로 프로필메틸 -N-메틸-히드록실아민 ( XCI )
실시예 42:
N-(4,6-비스- n - 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-O-사이클로 프로필메틸 -N-메틸-히드록실아민 황산 수소염 ( XCII )
Figure pct00052
도식 34
2-사이클로 프로필메톡시-이소인돌 -1,3- 디온 ( LXXXVI )
실시예 27에서 화합물 LIX에 대해 기술된 바와 같이, N-하이드록시프탈이미드 및 사이클로프로필-메탄올을 반응시켜, 87% 수율로 LXXXVI을 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 7.86 (4H, s), 3.97 (2H, d, J=7.4 Hz), 1.22-1.11 (1H, m), 0.61-0.48 (2H, m), 0.34-0.22 (2H, m).
O-사이클로 프로필메틸 -히드록실아민 염산염 ( LXXXVII )
실시예 27에서 화합물 LX에 대해 기술된 바와 같이, 2-사이클로프로필메톡시-이소인돌-1,3-디온을 히드라진과 반응시켰다 (LXXXVII, 67% 수율). 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 10.95 (3H, br s), 3.83 (2H, d, J=7.4 Hz), 1.12-1.01 (1H, m), 0.62-0.50 (2H, m), 0.35-0.24 (2H, m).
O-벤질-N-사이클로 프로필메톡시 카바메이트 ( LXXXVIII )
실시예 27에서 화합물 LXI에 대해 기술된 바와 같이, O-사이클로프로필메틸-히드록실아민 염산염을 벤질 클로로포르메이트와 반응시켰다 (LXXXVIII, 88% 수율). 400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) 10.37 (1H, br s), 7.41-7.30 (5H, m), 5.08 (2H, s), 3.54 (2H, d, J=7.2 Hz), 1.06-0.92 (1H, m), 0.54-0.41 (2H, m), 0.25-0.13 (2H, m).
O-벤질-N-메틸-N-사이클로 프로필메톡시 -카바메이트 ( LXXXIX )
실시예 27에서 화합물 LXII에 대해 기술된 바와 같이, O-벤질 N-사이클로프로필메톡시 카바메이트 및 메틸 요오드를 반응시켰다 (LXXXIX, 95% 수율). 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 7.42-7.30 (5H, m), 5.11 (2H, s), 3.62 (2H, d, J=7.2 Hz), 3.11 (3H, s), 1.06-0.93 (1H, m), 0.54-0.41 (2H, m), 0.26-0.13 (2H, m).
O-사이클로 프로필메틸 -N-메틸-히드록실아민 염산염 ( XC )
실시예 27에서 화합물 LXIII에 대해 기술된 바와 같이, O-벤질-N-메틸-N-사이클로프로필메톡시 카바메이트를 HBr/AcOH와 반응시켜서, 77% 수율로 XC를 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 11.96 (2H, br s), 3.91 (2H, d, J=7.4 Hz), 2.80 (3H, s), 1.13-1.01 (1H, m), 0.63-0.50 (2H, m), 0.37-0.25 (2H, m).
N-(4,6-비스-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-O-사이클로 프로필메틸 -N-메틸-히드록실아민 ( XCI )
실시예 13에 기술된 바와 같이, 2-클로로-N-(4, 6-비스-(n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXXIV)을 O-사이클로프로필메틸-N-메틸-히드록실아민 염산염 (XC)과 반응시켜서, 99% 수율로 XCI을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 6.91-6.77 (1H, m), 6.75-6.58 (1H, m), 3.77-3.64 (2H, m), 3.21-3.09 (7H, m), 1.54-1.41 (4H, m), 1.11-1.00 (1H, m), 0.88-0.80 (6H, m), 0.56-0.44 (2H, m), 0.32-0.20 (2H, m). ESI-MS (m/z) 295 [M+H]+.
N-(4,6-비스-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-O-사이클로 프로필메틸 -N-메틸-히드록실아민 황산 수소염 ( XCII )
실시예 20에 기술된 바와 같이, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-사이클로프로필메틸-N-메틸-히드록실아민 (XCI)을 95% H2SO4와 반응시켜서, 정량 수율로 XCII를 생성시켰다. 400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) 11.6-11.0 (1H, br s), 8.7-8.4 (0.7H, br s), 8.2-8.0 (0.3H, br s), 7.89-7.42 (1H, m), 3.88-3.77 (2H, m), 3.42-3.18 (7H, m), 1.62-1.45 (4H, m), 1.24-1.13 (1H, m), 0.95-0.82 (6H, m), 0.61-0.52 (2H, m), 0.38-0.28 (2H, m). ESI-MS (m/z) 295 [M+H]+.
실시예 43:
N-(4,6-비스- n - 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-O-에틸-N-메틸-히드록실아민 (XCVI)
실시예 44:
N-(4,6- 비스 - n - 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-O-에틸-N- 메틸 - 히드록실아민 황산 수소염 ( XCVII )
Figure pct00053
도식 35
tert -부틸 에톡시카바메이트 ( XCIII )
실온에서 디클로로메탄 (45.0 mL) 중 O-에틸-히드록실아민 (1.76 g, 18.0 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (5.13 g, 23.67 mmol)의 용액에 포화 Na2CO3 용액 (45.0 mL)을 적가하고, 24 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물의 pH를 6N HCl를 첨가함으로써 2로 조절하고, 생성된 시스템을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 추출물을 Na2SO4 하에 건조시키고, 증발시켰다. 상기 미정제 생성물을 석유 에테르/EtOAc (98:2) 내지 석유 에테르/EtOAc (95:5)의 구배 용리를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 에톡시카바메이트 (XCIII) (2.62 g, 90%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 9.89 (1H, s) 3.72 (2H, q, J=7.0 Hz) 1.40 (9H, s) 1.10 (3H, t, J=7.0 Hz).
tert -부틸 에톡시(메틸)카바메이트 ( XCIV )
0℃에서 DMF (10 mL) 중 tert-부틸 에톡시카바메이트 (XCIII, 2.48 g, 15.38 mmol)의 용액을 DMF (5 mL) 중 60% 소듐 하이드라이드 (0.66 g, 16.92 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 30 분 후, DMF (10 mL) 중 메틸 요오드 (1.95 mL, 31.32 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, Na2SO4 하에 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, tert-부틸 에톡시(메틸)카바메이트 (XCIV, 2.34 g, 87%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 3.81 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.00 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.12 (3H, t, J=7.0 Hz).
O-에틸-N-메틸-히드록실아민 염산염 ( XCV )
0℃에서 4M HCl/1,4-디옥산 (25 mL)의 용액을 tert-부틸 에톡시(메틸)카바메이트 (XCIV, 2.34 g, 13.35 mmol)에 분획으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 에테르로 분말화하고, 여과하여, 고체 (O-에틸-N-메틸-히드록실아민 염산염, XCV, 1.35 g, 91%)을 생성시켰다.
N-(4,6- 비스 -n- 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-O-에틸-N- 메틸 - 히드록실아민 ( XCVI )
실시예 13에 기술된 바와 같이, 2-클로로-N-(4, 6-비스-(n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXXIV)을 O-에틸-N-메틸-히드록실아민 염산염과 반응시켜, 93% 수율로 XCVI을 생성시켰다. ESI-MS (m/z) 269 [M+H]+.
N-(4,6-비스-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-O-에틸-N-메틸-히드록실아민 황산 수소염 ( XCVII )
실시예 20에 기술된 바와 같이, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-에틸-N-메틸-히드록실아민 (XCVI)을 95% H2SO4와 반응시켜, 91% 수율로 (XCVII)를 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 11.7-10.8 (1H, br s), 8.79 -7.34 (2H, m), 4.09-3.98 (2H, m), 3.40-3.20 (7H, m), 1.61-1.46 9 (4H, m), 1.27 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.94-0.84 (6H, m). 400 MHz 1HNMR (D2O, ppm) 3.99-3.88 (2H, m), 3.34-3.13 (7H, m), 1.52-1.39 (4H, m), 1.14 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.76 (6H, t, J=7.5 Hz). ESI-MS (m/z): 269 [M+H]+. M.P.: 84-86℃
실시예 45:
N-(4,6-비스- n - 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-O-(2,2-디플루오로-에틸)-히드록실아민 (C)
실시예 46:
N-(4,6- 비스 - n - 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-O-(2,2- 디플루오로 -에틸)-히드록실 아민 황산 수소염 ( CI )
Figure pct00054
도식 36
2-(2,2-디플루오로- 에톡시 )-이소인돌-1,3- 디온 ( XCVIII )
실시예 27에서 화합물 LXI에 대해 기술된 바와 같이, N-하이드록시프탈이미드 및 2,2-디플루오로-에탄올을 반응시켜, 52% 수율로 XCVIII를 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 7.92-7.85 (4H, m), 6.34 (1H, tt, J=54.4, 3.9 Hz), 4.46 (2H, td, J=14.1, 3.9 Hz).
O-(2,2-디플루오로-에틸)-히드록실아민 염산염 ( XCIX )
실시예 27에서 화합물 LX에 대해 기술된 바와 같이, 2-(2,2-디플루오로-에톡시)-이소인돌-1,3-디온을 히드라진과 반응시켜, 73% 수율로 XCIX를 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 12.3-10.3 (3H, br s), 6.38 (1H, tt, J=54.0, 3.3 Hz), 4.34 (2H, td, J=14.7, 3.3 Hz).
N-(4,6-비스-n- 프로필아미노 -[1,3,5]트리아진-2- 일 )-O-(2,2-디플루오로-에틸)-히드록실아민 (C)
실시예 13에 기술된 바와 같이, 2-클로로-N-(4, 6-비스-(n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXXIV)을 O-(2,2-디플루오로-에틸)-히드록실아민 염산염과 반응시켜, 59% 수율로 C를 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 9.91-9.56 (1H, m), 7.00-6.90 (1H, m), 6.89-6.67 (1H, m), 6.48-6.13 (1H, m, 4.12-3.98 (2H, m), 3.20-3.09 (4H, m), 1.53-1.41 (4H, m), 0.88-0.80 (6H, m). ESI-MS (m/z) 291 [M+H]+.
N-(4,6- 비스 -n- 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-O-(2,2- 디플루오로 -에틸)- 히드록실아민 황산 수소염 ( CI )
0℃에서 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-(2,2-디플루오로-에틸)-히드록실아민 (C, 1.02 g, 3.51 mmol)을 디에틸 에테르 (3 mL) 중 95% H2SO4 (0.19 mL, 3.51 mmol)와 반응시켰다. 2 방울의 EtOH을 첨가하고, 상기 생성 결정을 여과하여, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조하여, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-(2,2-디플루오로-에틸)-히드록실아민 황산 수소염 (CI) (1.26 g,93%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 11.8-10.5 (1H, m) 8.8-8.4 (0.3H, br s) 8.36-7.53 (1.7H, m) 6.50-6.08 (1H, m) 4.28-4.07 (2H, m) 3.39-3.13 (4H, m) 1.64-1.42 (4H, m) 0.97-0.78 (6H, m). ESI-MS (m/z) 291 [M+H]+. M.P.: 91-93℃
실시예 47:
4-N-(2- 디메틸아미노에틸 )아미노-6-N-( n - 프로필 )아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,O-디메틸-히드록실아민 ( CIII )
실시예 48:
4-N-(2- 디메틸아미노에틸 )아미노-6-N-( n -프로필)아미노-[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N,O-디메틸- 히드록실아민 염산염 ( CIV )
Figure pct00055
도식 37
2- 클로로 -6-N-(n- 프로필 )아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 ( CII )
2,4-디클로로-N-(6-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (XXIII) (18 g, 87 mmol)을 아세톤 (100 mL) 중에 용해시키고, 얼음-물 (50 mL)에 부어, 매우 미세한 현탁액을 생성시켰다. 0℃ (얼음 욕조)에서 온도를 유지하면서, 물 (30 mL) 중 N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (9.3 g, 95 mmol)의 용액을 첨가하였다. 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하면서, 이 혼합물에, 조절된 속도로 2N NaOH (44 mL, 88 mmol)을 적가하였다. 상기 반응물을 30 분 동안 주위 온도에서 교반하고, 추가의 60 분 동안 50℃에서 교반하였다. 상기 생성 침전물을 여과 배출하고, 물 (3 x 25 mL)로 세척하였다. 고진공 하에서 염화 칼슘 하에서 건조 후, 백색 분말로서 2-클로로-N-(6-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (CII, 12 g, 60%)을 분리하였다. LCMS (ESI) m/z = 232 (M+H)+.
4-N-(2- 디메틸아미노에틸 )아미노-6-N-(n- 프로필 )아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 ( CIII )
EtOH (30 mL) 중 2-클로로-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (CII, 1.5 g, 6.5 mmol), N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (3.5 g, 39 mmol) 및 DIPEA (2.5 g, 20 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 잔류물을 EtOAc (80 mL) 중에 용해시키고, 물 (2 x 50 mL)로 세척한 다음, 염수 용액 (50 mL)로 세척하고, 최종적으로 Na2SO4 하에 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=20/1 내지 5/1)에 의해 정제하여, 4-N-(2-디메틸아미노에틸)아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (620 mg, 33%)을 생성시켰다.
4-N-(2- 디메틸아미노에틸 )아미노-6-N-(n- 프로필 )아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 염산염 ( CIV )
4-N-(2-디메틸아미노에틸)아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (610 mg, 2.1 mmol)을 H2O (10 mL) 및 0.5 M 수성 HCl 용액 (6.6 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 동결건조하여, 무색 오일로서 4-N-(2-디메틸아미노에틸)아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 염산염 (CIV, 630 mg)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z = 284 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm) 10.55-10.88 (br, 1H), 8.70-9.10 (m, 2H), 4.37-4.43 (m, 5H), 3.76-3.87 (m, 7H), 2.84-2.88 (m, 6H), 1.60-1.64 (m, 2H), 0.94-1.02 (m, 3H).
실시예 49:
4-N-(3-(1-N- 메틸이미다졸 -2-일)-프로필)-아미노-6-N-( n -프로필)아미노-[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N,O-디메틸- 히드록실아민 ( CV )
실시예 50:
4-N-(3-(1-N-메틸 이미다졸 -2- 일 )- 프로필 )-아미노-6-N-( n - 프로필 )아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 염산염 ( CVI )
Figure pct00056
도식 38
4-N-(3-(1-N- 메틸이미다졸 -2-일)-프로필)-아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N,O-디메틸-히드록실 아민 ( CV )
EtOH (50 mL) 중 2-클로로-6-N-(n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (CII) (400 mg, 2.9 mmol), DIPEA (5.16 g, 40 mmol) 및 3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-아민 (J. 헤테로사이클릭 Chem. 2005, 42:1011-15) (732 mg, 3.2 mmol)을 16 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 그 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 잔류물을 DCM/MeOH (400 mL/200 mL) 중에 용해시키고, 물 (50 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 미정제 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=50/1 내지 10/1)에 의해 정제하여, 4-N-(3-(1-N-메틸이미다졸-2-일)-프로필)-아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (CV, 210 mg, 22%)을 생성시켰다.
4-N-(3-(1-N- 메틸이미다졸 -2-일)-프로필)-아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N,O-디메틸-히드록실 아민 염산염 ( CVI )
4-N-(3-(1-N-메틸이미다졸-2-일)-프로필)-아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (CV) (210 mg, 0.63 mmol)을 H2O (10 mL) 및 0.5 M 수성 HCl 용액 (1.3 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 동결건조하여, 노란색 오일로서 4-N-(3-(1-N-메틸이미다졸-2-일)-프로필)-아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 염산염 (CVI, 210 mg)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z = 335 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm) 14.40-14.55 (br, 1H), 8.60-8.80 (m, 2H), 7.57-7.62 (m, 2H), 3.77-3.83 (m, 6H), 3.28-3.42 (m, 7H), 2.80-2.84 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 2H), 1.53-1.56 (m, 2H), 0.89-0.93 (m, 3H).
실시예 51:
4-N-(1-N-메틸 이미다졸 -2- 일 )-메틸 아미노 -6-N-( n - 프로필 )아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 ( CVII )
실시예 52:
4-N-(1-N- 메틸이미다졸 -2-일)- 메틸아미노 -6-N-( n -프로필)아미노-[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N,O-디메틸-히드록실 아민 염산염 ( CVIII )
Figure pct00057
도식 39
4-N-(1-N-메틸 이미다졸 -2- 일 )-메틸 아미노 -6-N-(n- 프로필 )아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 ( CVII )
EtOH (50 mL) 중 2-클로로-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (CII) (1 g, 4.5 mmol), (1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄아민 (600 mg, 5.4 mmol) 및 K2CO3 (1.24 g, 9 mmol)을 16 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 상기 휘발성분을 감압 하에 제거하였다. 상기 잔류물을 EtOAc (100 mL) 중에 용해시키고, 물 (30 mL)로 세척한 다음, 염수 용액 (30 mL)으로 세척하고, 최종적으로 Na2SO4 하에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 미정제 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=20/1 내지 8/1)에 의해 정제하여, 4-N-(1-N-메틸이미다졸-2-일)-메틸아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (CVII, 650 mg, 47%)을 생성시켰다.
4-N-(1-N-메틸 이미다졸 -2- 일 )-메틸 아미노 -6-N-(n- 프로필 )아미노-[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 염산염 ( CVIII )
4-N-(1-N-메틸이미다졸-2-일)-메틸아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (CVII, 650 mg, 2.1 mmol)을 H2O (10 mL) 및 0.5 M 수성 HCl 용액 (6.3 mL) 중에 용해시켰다. 상기 생성 용액을 동결건조에 적용시켜, 무색 오일로서 4-N-(1-N-메틸이미다졸-2-일)-메틸아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 염산염 (CVIII, 389 mg)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z = 307 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm) 14.65-14.85 (br, 1H), 8.70-9.20 (m, 2H), 7.62-7.70 (m, 2H), 4.87-4.91 (m, 2H), 3.75-3.89 (m, 9H), 3.31-3.40 (m, 3H), 1.55-1.56 (m, 2H), 0.85-0.96 (m, 3H).
실시예 53:
4,6- 비스 -(N-(2- 디메틸아미노에틸 )아미노)-[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N,O-디메틸- 히드록실아민 ( CIX )
실시예 54:
4,6- 비스 -(N-(2- 디메틸아미노에틸 )아미노)-[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N,O-디메틸-히드록실 아민 염산염 ( CX )
Figure pct00058
도식 40
4,6-비스-(N-(2- 디메틸아미노에틸 )아미노)-[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 ( CIX )
THF (250 mL) 중 N-(4,6-디클로로[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (XXX) (7 g, 33.5 mmol), N,N-디메틸-에탄-1,2-디아민 (6.05 g, 68.7 mmol) 및 K2CO3 (10.2 g, 73.7 mmol)을 70℃에서 5 시간 동안 가열한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 잔류물을 역 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4,6-비스-(N-(2-디메틸아미노에틸)아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (270 mg, 3%)을 생성시켰다.
4,6- 비스 -(N-(2- 디메틸아미노에틸 )아미노)-[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N,O-디메틸-히드록실 아민 염산염 ( CX )
4,6-비스-(N-(2-디메틸아미노에틸)아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (270 mg, 0.86 mmol)을 H2O (10 mL) 및 0.5 M 수성 HCl 용액 (2 mL) 중에 용해시키고, 상기 생성 용액을 동결건조하여, 무색 오일로서 4,6-비스-(N-(2-디메틸아미노에틸)아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 염산염 (290 mg)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z = 313 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm) 10.20-10.60 (br, 1H), 7.17-7.25 (m, 2H), 3.54-3.76 (m, 7H), 3.01-3.25 (m, 7H), 2.72 (s, 12H).
실시예 55:
4,6- 비스 -(N-(피리딘-4- 일메틸 )아미노)-[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 ( CXI )
실시예 56:
4,6-비스-(N-(피리딘-4- 일메틸 )아미노)-[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 염산염 ( CXII )
Figure pct00059
도식 41
4,6-비스-(N-(피리딘-4- 일메틸 )아미노)-[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 ( CXI )
EtOH (80 mL) 중 N-(4,6-디클로로[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (XXX) (1 g, 4.78 mmol), 피리딘-4-일메탄아민 (1.14, 10.52 mmol) 및 DIPEA (1.85 g, 14.34 mmol)를 16 시간 동안 100℃에서 가열한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4,6-비스-(N-(피리딘-4-일메틸)아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (CXI) (450 mg, 27%)을 생성시켰다.
4,6-비스-(N-(피리딘-4- 일메틸 )아미노)-[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 염산염 ( CXII )
4,6-비스-(N-(피리딘-4-일메틸)아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (CXI) (450 mg, 1.28 mmol)을 H2O (10 mL) 및 0.5 M 수성 HCl 용액 (3.84 mL) 중에 용해시키고, 상기 생성 용액을 동결건조하여, 노란색 고체로서 4,6-비스-(N-(피리딘-4-일메틸)아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 염산염 (497 mg)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z = 353 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm) 8.79-8.89 (m, 4H), 7.98-8.20 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.90-3.95 (m, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.33 (s, 2H).
실시예 57:
4,6- 비스 -[N-(3- 메톡시 - n -프로필)아미노]-[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N,O-디메틸- 히드록실아민 ( CXIII )
실시예 58:
4,6- 비스 -[N-(3- 메톡시 - n -프로필)아미노]-[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N,O-디메틸-히드록실 아민 염산염 ( CXIV )
Figure pct00060
도식 42
4,6-비스-[N-(3-메톡시-n- 프로필 )아미노]-[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 ( CXIII )
EtOH (50 mL) 중 N-(4,6-디클로로[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (XXX) (1 g, 4.78 mmol), 3-메톡시프로판-1-아민 (936 mg, 10.52 mmol) 및 DIPEA (1.85 g, 14.34 mmol)를 16 시간 동안 100℃에서 가열한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 잔류물을 EtOAc (200 mL) 중에 용해시키고, 물 (50 mL)로 세척한 다음, 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 최종적으로 Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 미정제 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (페트 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 1/2)에 의해 정제하여, 4,6-비스-[N-(3-메톡시-n-프로필)아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (CXIII) (1.4 g, 93%)을 생성시켰다.
4,6-비스-[N-(3-메톡시-n- 프로필 )아미노]-[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 염산염 ( CXIV )
4,6-비스-[N-(3-메톡시-n-프로필)아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (CXIII, 1.4 g, 4.46 mmol)을 H2O (10 mL) 및 0.5 M 수성 HCl 용액 (13.4 mL) 중에 용해시키고, 상기 생성 용액을 동결건조하여, 무색 오일로서 4,6-비스-[N-(3-메톡시-n-프로필)아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 염산염 (1.56 g)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z = 315 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm) 12.10-12.60 (br, 1H), 8.55-8.74 (m, 2H), 3.75-3.86 (m, 3H), 3.35-3.45 (m, 11H), 3.22-3.25 (m, 5H), 2.77 (s, 1H), 1.72-1.76 (m, 4H).
실시예 59:
4,6-비스-[N-(테트라하이드로피란-4- 일메틸 )아미노]-[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 ( CXV )
실시예 60:
4,6-비스-[N-(테트라하이드로피란-4- 일메틸 )아미노]-[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 염산염 ( CXVI )
Figure pct00061
도식 43
4,6-비스-[N-(테트라하이드로피란-4- 일메틸 )아미노]-[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 ( CXV )
EtOH (50 mL) 중 N-(4,6-디클로로[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (XXX) (1 g, 4.78 mmol), (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민 (1.21 g, 10.52 mmol) 및 DIPEA (1.85 g, 14.34 mmol)를 16 시간 동안 100℃에서 가열한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 잔류물을 EtOAc (200 mL) 중에 용해시키고, 물 (50 mL)로 세척한 다음, 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 최종적으로 Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 미정제 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=5/1 내지 1/1)에 의해 정제하여, 4,6-비스-[N-(테트라하이드로피란-4-일메틸)아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (CXV) (1.5 g, 85%)을 제공하였다.
4,6-비스-[N-(테트라하이드로피란-4- 일메틸 )아미노]-[1,3,5]트리아진-2- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 염산염 ( CXVI )
4,6-비스-[N-(테트라하이드로피란-4-일메틸)아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (CXV) (1.5 g, 4.1 mmol)을 H2O (10 mL) 및 0.5 M 수성 HCl 용액 (12.3 mL) 중에 용해시키고, 상기 생성 용액을 동결건조하여, 백색 고체로서 4,6-비스-[N-(테트라하이드로피란-4-일메틸)아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (CXVI) 염산염 (1.65 g)을 생성시켰다. LCM: (ESI) m/z = 367 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm) 12.30-12.70 (br, 1H), 8.65-8.80 (m, 2H), 3.77-3.86 (m, 7H), 3.20-3.35 (m, 11H), 1.75-1.78 (m, 2H), 1.56-1.58 (m, 4H), 1.20-1.23 (m, 4H).
실시예 61:
N-(5,8,11-트리옥사-2,14,16,18,19-펜타 아자비사이클로 [13.3.1]노나데카-1(18),15(19),16(17)-트리엔-17- 일 )-N,O-디메틸히드록실아민 ( CXVII )
실시예 62:
N-(5,8,11- 트리옥사 -2,14,16,18,19- 펜타아자비사이클로[13.3.1]노나데카 -1(18),15(19),16(17)-트리엔-17-일)-N,O- 디메틸히드록실아민 염산염 ( CXVIII )
Figure pct00062
도식 44
N-(5,8,11- 트리옥사 -2,14,16,18,19- 펜타아자비사이클로[13.3.1]노나데카 -1(18),15(19),16(17)-트리엔-17-일)-N,O- 디메틸히드록실아민 ( CXVII )
EtOH (100 mL) 중 N-(4,6-디클로로[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (XXX) (1.63 g, 7.8 mmol)을 2,2'-(2,2'-옥시비스(에탄-2,1-디일)비스(옥시))디에탄아민 (Org . Biomol . Chem . 2005, 3:2255-61) (1.5 g, 7.8 mmol) 및 DIPEA (2.01 g, 15.6 mmol)에 첨가하였다. 상기 반응물을 100℃에서 3 시간 동안 가열한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 잔류물을 EtOAc (200 mL) 중에 용해시키고, 물 (2 x 100 mL)로 세척한 다음, 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 최종적으로 Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 상기 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=50/1 내지 20/1)에 의해 정제하여, 무색 오일로서 N-(5,8,11-트리옥사-2,14,16,18,19-펜타아자비사이클로[13.3.1]노나데카-1(18),15(19),16(17)-트리엔-17-일)-N,O-디메틸히드록실아민 (CXVII) (700 mg) (수율 27%)을 생성시켰다.
N-(5,8,11-트리옥사-2,14,16,18,19-펜타 아자비사이클로 [13.3.1]노나데카-1(18),15(19),16(17)-트리엔-17- 일 )-N,O-디메틸히드록실아민 염산염 ( CXVIII )
N-(5,8,11-트리옥사-2,14,16,18,19-펜타아자비사이클로[13.3.1]노나데카-1(18),15(19),16(17)-트리엔-17-일)-N,O-디메틸히드록실아민 (CXVII) (700 mg, 2.1 mmol)을 H2O (10 mL) 및 0.5 M 수성 HCl 용액 (4.3 mL) 중에 용해시키고, 상기 생성 용액을 동결건조하여, 무색 오일로서 N-(5,8,11-트리옥사-2,14,16,18,19-펜타아자비사이클로[13.3.1]노나데카-1(18),15(19),16(17)-트리엔-17-일)-N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (CXVIII) (750 mg)을 생성시켰다. LCMS: (ESI) m/z = 329 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm) 11.50-12.60 (br, 1H), 8.61 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.30-3.62 (m, 16H), 3.30 (s, 3H).
실시예 63:
2,6-비스-(N- n - 프로필아미노 )-[1,3]피리미딘-4- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 ( CXX )
실시예 64:
2,6-비스-(N- n - 프로필아미노 )-[1,3]피리미딘-4- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 황산 수소염 ( CXXI )
Figure pct00063
도식 45
4- 클로로 -2,6-비스-[N-n- 프로필아미노 ]-1,3-피리미딘 ( CXIX )
EtOH 중 2,4,6-트리클로로-피리미딘 (5.00 g, 27.26 mmol) 및 n-프로필아민 (13.5 mL, 163.56 mmol)을 60℃에서 24 시간 동안 가열한 다음, 냉각시켰다. 상기 휘발성분을 감압 하에 제거하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 CH2Cl2 (3 x 75 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 추출물을 물 (150 mL)로 세척하고, 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, 4-클로로-2,6-비스-[N-n-프로필아미노]-1,3-피리미딘 (CXIX) (5.78 g, 93%)을 생성시켰다. 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) 7.26-7.04 (1H, m) 7.04-6.81 (1H, m) 5.69 (1H, s) 3.26-3.01 (4H, m) 1.60-1.36 (4H, m) 0.87 (3H, t, J=7.4 Hz) 0.85 (3H, t, J=7.4 Hz); ESI-MS (m/z) 229, 231 [M+H]+.
(2,6-비스-N-[n- 프로필아미노 ]-피리미딘-4- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 ( CXX )
1,4-디옥산 (400 mL) 및 물 (20 mL) 중 4-클로로-2,6-비스-[N-n-프로필아미노]-1,3-피리미딘 (CXIX) (5.78 g, 25.27 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (4.93 g, 50.54 mmol) 및 NaOH (2.02 g, 50.54 mmol)를 60℃에서 24 시간 동안 가열하였다. N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (4.93 g, 50.54 mmol) 및 NaOH (3.03 g, 75.81 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 110℃에서 3일 동안 가열하였다. 상기 휘발성분을 감압 하에 제거하였다. 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)을 상기 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 75 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 추출물을 물 (150 mL)로 세척하고, Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 상기 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOH (25/1))에 의해 정제하여, (2,6-비스-N-[n-프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (CXX) (1.2 g, 19%)을 생성시켰다. 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) 6.57-6.45 (1H, m) 6.13 (1H, t, J= 5.5 Hz) 5.34 (1H, s) 3.59 (3H, s) 3.20-3.04 (4H, m) 3.03 (3H, s) 1.58-1.37 (4H, m) 0.87 (3H, t, J=7.1 Hz) 0.84 (3H, t, J=7.1 Hz).
(2,6-비스-N-[n- 프로필아미노 ]-피리미딘-4- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 황산 수소염 (CXXI)
0℃에서 1,4-디옥산 (15 mL) 중 (2,6-비스-N-[n-프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (1.20 g, 4.74 mmol)을 95% H2SO4 (0.27 mL, 4.74 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 0.5 시간동안 실온에서 교반한 다음, 상기 휘발성분을 감압 하에 제거하였다. 생성 잔류물을 건조 톨루엔 (3 x 5 mL)로 공동-증발시켜서, 정량 수율로 (2,6-비스-N-[n-프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (CXXI)을 생성시켰다. 400 MHz H-NMR (DMSO-d6, ppm) 11.3-10.5 (1H, m), 8.29 (0.4H, br s), 7.38 (0.6H, br s), 5.48-5.20 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.36-3.21 (5H, m), 3.20-3.08 (2H, m), 1.61-1.48 (4H, m), 0.9 (6H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z) 254 [M+H]+; 용융점: 123-126℃.
실시예 65:
2-( n -프로필)아미노-4-( i - 프로필아미노 -7- 메틸 - 피롤리디노[2,3d]피리미딘 ( CXXVI )
실시예 66:
2-( n -프로필)아미노-4-( i - 프로필아미노 -7- 메틸 - 피롤리디노[2,3d]피리미딘 염산염 ( CXXVII )
Figure pct00064
도식 46
2-(t-부틸- 디메틸실릴 )아미노-4- 클로로 -7H-피롤로[2,3d]피리미딘 ( CXXII )
디클로로메탄 용액 (100 mL)의 2-아미노-4-클로로-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 (8.7 g, 52 mmol)에 Et3N (26 g, 260 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 -30℃에서 교반하였다. 그 후, TBDMSOTf (15.1 g, 57.2 mmol)를 서서히 적가하고, 상기 생성 반응물을 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 관찰된 고체 물질을 완전히 용해시켜서, 밝은 갈색 용액을 생성시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 1 N NaOH (100 mL)로 퀀칭하고, DCM (250 mL)로 추출하였다. 상기 유기 층을 H2O (150 mL)로 세척한 다음, 염수 용액 (150 mL)으로 세척하고, Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 상기 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc=10/1 내지 5/1)에 의해 정제하여, 밝은 노란색 고체로서 2-(t-부틸-디메틸실릴)아미노-4-클로로-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 (CXXII, 11.4 g, 79%)을 제공하였다. LCMS: (ESI) m/z = 283 (M+H)+.
2-(t-부틸- 디메틸실릴 )아미노-4- 클로로 -7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘 ( CXXIII )
DMF (10 mL) 및 K2CO3 (552 mg, 4 mmol) 중 2-(t-부틸-디메틸실릴)아미노-4-클로로-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 (CXXII) (700 mg, 2.5 mmol), 0.18 mL (3.5 mmol)의 메틸 요오드를 주위 온도에서 15 시간 동안 반응시켰다. H2O (10 mL)의 첨가 후, 상기 반응물을 EtOAc (100 mL)로 추출하고, 상기 유기 층을 염수 용액 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 상기 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc=10/1 내지 5/1)에 의해 정제하여, 밝은 노란색 오일로서 2-(t-부틸-디메틸실릴)아미노-4-클로로-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘 (CXXIII) (750 mg, 100%)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z = 297 (M+H)+.
2-(n- 프로필 )아미노-4- 클로로 -7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘 ( CXXIV )
질소 대기 하에 2-(t-부틸-디메틸실릴)아미노-4-클로로-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘 (CXXIII, 5.0 g, 17 mmol) 및 1-요오도프로판 (4.3 g, 25 mmol)을 DMF (20 mL) 중에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 활발하게 교반하면서, 0℃로 냉각시킨다음, NaH (미네랄 오일, 21 mmol 중 60% 분산액 1 g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 물 (50 mL)을 서서히 첨가하여, 상기 반응물을 퀀칭하였다. 상기 수용액을 EtOAc (200 mL)로 추출하고, 상기 유기 층을 물 (50 mL)로 세척하고, 염수 용액 (50 mL)로 세척하고, 최종적으로 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 휘발성분의 증발 후, 노란색 오일 잔류물 (5.7 g)을 분리하였다. 상기 잔류물을 Et2O (50 mL) 중에 용해시키고, 농축하고, 염산 (10 mL)을 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 상기 혼합물을 추가의 10 분 동안 반응시켰다. 그 후, 상기 용액을 EtOAc (200 mL) 및 1N NaOH (200 mL)로 추출하였다. 상기 유기 층을 H2O (150 mL)로 세척한 다음, 염수 용액 (150 mL)으로 세척하고, 최종적으로 Na2SO4 하에 건조하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 상기 생성 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc=10/1 내지 5/1)에 의해 정제하여, 목적 생성물 노란색 고체로서 2-(n-프로필)아미노-4-클로로-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘 (3.78 g, 100%)을 제공하였다. LCMS: (ESI) m/z = 225 (M+H)+.
2-(n- 프로필 )아미노-4-(i- 프로필 )아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘 ( CXXV )
n-부탄올 (10 mL) 중 2-(n-프로필)아미노-4-클로로-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘 (1.6 g, 7.1 mmol)의 용액에 탄산 칼륨 (4.9 g, 35.5 mmol)을 첨가한 다음, 프로판-2-아민 (632 mg, 10.7 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 140℃에서 16 시간 동안 교반기가 장착된 오토클레이브에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물 (20 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 층을 물로 세척한 다음, 염수 용액으로 세척하고, 최종적으로 무수 Na2SO4 하에 건조시켰다. 상기 휘발성분을 진공 하에 제거하고, 상기 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc=3/1)에 의해 정제하여, 노란색 고체로서 2-(n-프로필)아미노-4-(i-프로필)아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘 (1.2 g, 75%)을 생성시켰다. LCMS: (ESI) m/z = 248 (M+H)+.
2-(n- 프로필 )아미노-4-(i- 프로필아미노 -7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘 ( CXXVI )
EtOAc (50 mL) 중 2-(n-프로필)아미노-4-(i-프로필)아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘 (CXXV, 1.0 g, 4 mmol)의 용액에 10% Pd/C (1.0 g) 및 AcOH (2.43 g, 40 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소화 장치에 결합시키고, 상기 시스템을 진공화한 다음, 수소로 재충전하였다. 상기 반응물을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 유리-필터 상에서 10 g의 실리카-겔 하에 여과하였다. 상기 여과물을 농축시키고, 상기 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=50/1 내지 10/1)에 의해 정제하여, 노란색 고체로서 2-(n-프로필)아미노-4-(i-프로필아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘 (CXXVI, 500 mg, 50%)을 생성시켰다.
2-(n- 프로필 )아미노-4-(i- 프로필아미노 -7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘 염산염 (CXXVII)
분리된 유리 아민 (CXXVI, 500 mg, 2 mmol)을 H2O (10 mL) 및 0.5 M 수성 HCl 용액 (4 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 동결건조하여, 갈색 고체로서 2-(n-프로필)아미노-4-(i-프로필아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘 염산염 (CXXVII, 525 mg)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z = 250 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm) 3.80 (s, 1H), 3.58 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.23-3.29 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.77 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.52-1.56 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.89 (d, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 67:
2-( n -프로필)아미노-4-디메틸아미노-7- 메틸 - 피롤리디노[2,3d]피리미딘 (CXXVIII)
실시예 68:
2-( n - 프로필 )아미노-4- 디메틸아미노 -7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘 염산염 (CXXIX)
Figure pct00065
도식 47
2-(n- 프로필 )아미노-4- 디메틸아미노 -7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘 ( CXXVII )
n-부탄올 (20 mL) 중 2-(n-프로필)아미노-4-클로로-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘 (1.0 g, 4.5 mmol) (CXXIV)에 탄산 칼륨 (3.7 g, 27 mmol) 및 디메틸아민 염산염 (1.0 g (22 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 120℃에서 16 시간 동안 교반기가 장착된 오토클레이브에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물 (20 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 층을 물로 세척한 다음, 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 상기 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc=6/1)에 의해 정제하여, 노란색 고체로서 2-(n-프로필)아미노-4-디메틸아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘 (CXXVII, 800 mg, 76%)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z = 234 (M+H)+.
2-(n-프로필)아미노-4-디메틸아미노-7- 메틸 - 피롤리디노[2,3d]피리미딘 ( CXXVIII )
EtOAc (30 mL) 중 2-(n-프로필)아미노-4-디메틸아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘 (CXXVII, 800 mg, 3.4 mmol)의 용액에 10% Pd/C (1.0 g) 및 AcOH (3 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소화 장치에 부착시켰다. 상기 시스템을 진공화시킨 다음, 수소로 재충전하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 48 시간 교반하였다. 상기 혼합물을 유리-필터 상에서 10 g의 실리카-겔을 통해 여과하였다. 상기 여과물을 농축시키고, 상기 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH=25/1)에 의해 정제하여, 2-(n-프로필)아미노-4-디메틸아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘 (CXXVIII, 600 mg, 75%)을 생성시켰다.
2-(n- 프로필 )아미노-4- 디메틸아미노 -7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘 염산염 ( CXXIX )
2-(n-프로필)아미노-4-디메틸아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘 (CXXVIII, 600 mg, 2.6 mmol)을 H2O (10 mL) 및 0.5 M 수성 HCl 용액 (5.2 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 동결건조하여, 노란색 고체로서 2-(n-프로필)아미노-4-디메틸아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘 염산염 (CXXIX, 600 mg)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z = 236 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm) 3.66 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.23 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 3.17 (s, 5H), 3.00 (s, 3H), 1.63-1.67 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7 Hz, 3H).
실시예 69:
2-( n -프로필)아미노-4- 메틸아미노 -7- 메틸 - 피롤리디노[2,3d]피리미딘 (CXXXI)
실시예 70:
2-( n -프로필)아미노-4- 메틸아미노 -7- 메틸 - 피롤리디노[2,3d]피리미딘 염산염 ( CXXXII )
Figure pct00066
도식 48
2-(n- 프로필 )아미노-4-메틸 아미노 -7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘 ( CXXXI )
EtOAc (50 mL) 중 2-(n-프로필)아미노-4-메틸아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘 (CXXX) (2.0 g, 9.13 mmol)의 용액에 10% Pd/C (2.1 g) 및 AcOH (8 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소화 장치에 부착시켰다. 상기 시스템을 진공화시키고, 수소로 재충전하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 유리-필터 상에서 10 g의 실리카-겔을 통해 여과하였다. 상기 여과물을 농축시키고, 상기 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=60/1 내지 10/1)에 의해 정제하여, 노란색 고체로서 2-(n-프로필)아미노-4-메틸아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘 (CXXXI, 700 mg, 43%)을 생성시켰다.
2-(n- 프로필 )아미노-4-메틸 아미노 -7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘 염산염 ( CXXXII )
2-(n-프로필)아미노-4-메틸아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘 (CXXX, 700 mg, 3.2 mmol)을 H2O (10 mL) 및 0.5 M 수성 HCl 용액 (7 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 동결건조하여, 갈색 고체로서 2-(n-프로필)아미노-4-메틸아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘 (717 mg)을 생성시켰다. LCMS: (ESI) m/z = 222 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm) 3.50 (t, J =8.5, 2H), 3.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.68 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 1.43-1.51 (m, 2H), 0.81 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 71:
2-( n -프로필)아미노-4-( i -프로필)아미노-7- i -프로필- 피롤리디노[2,3d]피리미딘 ( CXXXVI )
실시예 72:
2-( n -프로필)아미노-4-( i -프로필)아미노-7- i -프로필- 피롤리디노[2,3d]피리미딘 염산염 ( CXXXVII )
도식 49
2-(t-부틸- 디메틸실릴 )아미노-4- 클로로 -7-i- 프로필 -피롤로[2,3d]피리미딘 ( CXXXIII )
DMF (20 mL) 중 2-(t-부틸-디메틸실라닐)아미노-4-클로로-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 (CXXII) (5 g, 17.7 mmol), 2-요오도프로판 (4.5 g, 26.6 mmol) 및 K2CO3 (4.3 g, 26.6 mmol)을 주위 온도에서 15 시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 혼합물에 H2O (50 mL)의 첨가 후, 상기 수용액을 EtOAc (300 mL)로 추출하고, 상기 유기 층을 염수 용액 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 상기 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (페트 에테르/EtOAc=10/1 내지 5/1)에 의해 정제하여, 밝은 노란색 오일로서 2-(t-부틸-디메틸실릴)아미노-4-클로로-7-i-프로필-피롤로[2,3d]피리미딘 (CXXXIII, 5.7 g, 100%)을 제공하였다. LCMS: (ESI) m/z = 325 (M+H)+.
2-(n-프로필)아미노-4- 클로로 -7-i-프로필- 피롤로[2,3d]피리미딘 ( CXXXIV )
질소 대기 하에서, 2-(t-부틸-디메틸실라닐)아미노-4-클로로-7-i-프로필-피롤로[2,3d]피리미딘 (5.7 g, 17.6 mmol) 및 1-요오도프로판 (4.5 g (26.4 mmol)을 DMF (20 mL) 중에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 활발하게 교반하면서 0℃로 냉각시키고, (60%)의 NaH (미네랄 오일, 26.4 mmol 중 60% 분산액의 1.06 g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음, 물 (50 mL)을 서서히 첨가하여, 상기 반응물을 퀀칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 추출하고, 상기 유기 층을 물 (50 mL)로 세척한 다음, 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 최종적으로 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 용매의 증발 후, 노란색 오일 잔류물 (6.5 g)을 분리하였다. 상기 잔류물을 Et2O (50 mL) 중에 용해시키고, 농축시키고, 염산 (10 mL)을 0℃에서 교반하면서 첨가하고, 상기 혼합물을 추가의 10 분 동안 교반하였다. 상기 반응이 완료된 후, 상기 용액을 EtOAc (200 mL) 및 1N NaOH (200 mL)로 추출하였다. 상기 유기 층을 H2O (150 mL)로 세척한 다음, 염수 용액 (150 mL)으로 세척하고, Na2SO4 하에 건조시켰다. 상기 용매를 진공하에 두고, 상기 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc=10/1 내지 5/1)에 의해 정제하여, 노란색 고체로서 2-(n-프로필)아미노-4-클로로-7-i-프로필-피롤로[2,3d]피리미딘 (CXXXIV, 4.5 g, !00%)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z = 253 (M+H)+.
2-(n- 프로필 )아미노-4-(i- 프로필 )아미노-7-i- 프로필 -피롤로[2,3d]피리미딘 ( CXXXV )
n-부탄올 (10 mL) 중 2-(n-프로필)아미노-4-클로로-7-i-프로필-피롤로[2,3d]피리미딘 (CXXXIV, 3.0 g, 12 mmol)에 프로판-2-아민 (1.05 g, 18 mmol) 및 탄산 칼륨 (2.5 g, 18 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반기가 장착된 오토클레이브에서 140℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물 (20 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc (3 x50 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 층을 물로 세척한 다음, 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 상기 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc=5/1 내지 3/1)에 의해 정제하여, 노란색 고체로서 2-(n-프로필)아미노-4-(i-프로필)아미노-7-i-프로필-피롤로[2,3d]피리미딘 (CXXXV, 1.2 g, 36%)을 생성시켰다. LCMS: (ESI) m/z = 276 (M+H)+.
2-(n- 프로필 )아미노-4-(i- 프로필 )아미노-7-i- 프로필 -피롤리디노[2,3d]피리미딘 ( CXXXVI )
EtOAc (10 mL) 중 2-(n-프로필)아미노-4-(i-프로필)아미노-7-i-프로필-피롤로[2,3d]피리미딘 (1.0 g, 3.6 mmol)의 용액에 10% Pd/C (1.0 g) 및 AcOH (2.43 g, 40 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소화 장치에 부착시켰다. 상기 시스템을 진공화시키고, 수소 기체로 재충전하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반하고, 유리-필터 상에서 10 g의 실리카-겔을 통하여 여과하였다. 상기 여과물을 농축시키고, 상기 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=100/1 내지 20/1)에 의해 정제하여, 노란색 고체로서 2-(n-프로필)아미노-4-(i-프로필)아미노-7-i-프로필-피롤리디노[2,3d]피리미딘 (CXXXVI) (800 mg, 79%)을 생성시켰다.
2-(n- 프로필 )아미노-4-(i- 프로필 )아미노-7-i- 프로필 -피롤리디노[2,3d]피리미딘 염산염 ( CXXXVII )
2-(n-프로필)아미노-4-(i-프로필)아미노-7-i-프로필-피롤로[2,3d]피리미딘 (200 mg, 0.72 mmol)을 H2O (10 mL) 및 0.5 M 수성 HCl 용액 (1.5 mL) 중에 용해시킨 다음, 상기 용액을 동결건조하여, 노란색 고체로서 2-(n-프로필)아미노-4-(i-프로필)아미노-7-i-프로필-피롤리디노[2,3d]피리미딘 염산염 (225 mg, 95%)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z = 278 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm) 4.36 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.67 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.60-1.66 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 73: N-(2- 프로필아미노 -7H- 피롤로[2,3d]피리미딘 -4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 ( CXLI )
실시예 74: N-(2- 프로필아미노 -7H- 피롤로[2,3d]피리미딘 -4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 염산염 ( CXLII )
Figure pct00068
도식 50
2-아미노-4-옥소-4,7- 디하이드로 -3H-피롤로[2,3d]피리미딘 ( CXXXVIII )
0℃에서 H2O (750 mL) 중 2,4-디아미노-6-하이드록시피리미딘 (50 g, 397 mmol)의 용액에 2-클로로아세트알데하이드 (H2O 중 40%, 85 g, 437 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 65℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 상기 반응의 완료시까지 100℃로 가열하였다. 상기 생성 고체를 여과하고, 상기 잔류물을 EtOH (750 mL) 중에서 환류에서 가열하였다. 상기 추가의 고체를 여과하고, 상기 모액을 농축시켜, 노란색 고체로서 2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3d]피리미딘(CXXXVIII) 40 g을 제공하였다 (~67%, ~70% 순도). LCMS (ESI) m/z = 151 (M+H)+.
2-아미노-4- 클로로 -7H-피롤로[2,3d]피리미딘 ( CXXXIX )
2-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3d]피리미딘 (CXXXVIII, 25 g, 167 mmol)을 POCl3 (200 mL) 중에 현탁시키고, 얼음 욕조에서 냉각시켰다. 상기 혼합물을 서서히 가온시키고, 3 시간 동안 120℃로 가열하였다. 그 후, 상기 휘발성분 (과량의 POCl3)을 진공 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물에 얼음 물 (200 mL)을 첨가하고, 상기 생성 고체를 여과하여, 노란색 고체로서 2-아미노-4-클로로-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 (CXXXIX)을 제공하였다 (20 g, ~71%, ~75% 순도). LCMS (ESI) m/z = 169 (M+H)+.
4- 클로로 -2-n- 프로필아미노 -7H-피롤로[2,3d]피리미딘 ( CXL )
MeOH (600 mL) 중 2-아미노-4-클로로-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 (CXXXIX, 26 g, 155 mmol) 및 n-프로피온알데하이드 (27 g, 464 mmol)의 용액에 AcOH (50 mL)를 첨가하였다. 상기 반응물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, NaBH3CN (49 g, 775 mmol)을 -20℃에서 30 분 동안 분획으로 첨가하였다. 상기 생성 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하고, 상기 휘발성분을 제거하였다. 상기 생성 잔류물을 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하고, 상기 결합 유기물을 염수 용액 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 상기 유기 층을 Na2SO4 하에 건조시키고, 농축시키고, 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피 (페트 에테르/EtOAc (5/1))를 통해 정제하여, 노란색 고체로서 4-클로로-2-n-프로필아미노-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 (CXL)을 제공하였다 (6 g, 18%). LCMS (ESI) m/z = 211 (M+H)+.
N-(2- 프로필아미노 -7H- 피롤로[2,3d]피리미딘 -4-일)-N,O-디메틸-히드록실 아민 ( CXLI )
n-BuOH (5 mL) 중 4-클로로-2-n-프로필아미노-7H-피롤로[2,3d]피리미딘 (CXL, 1.0 g, 4.8 mmol)의 용액에 탄산 칼륨 (3.3 g, 5.0 당량) 및 N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (1.1 g, 4.0 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반기가 장착된 오토클레이브에서 100℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각 후, 물 (20 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 층을 물로 세척한 다음, 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 상기 생성 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (페트 에테르/EtOAc=5/1)에 의해 정제하여, N-(2-n-프로필아미노-7H-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (CXLI, 500 mg, 45%)을 생성시켰다.
N-(2- 프로필아미노 -7H-피롤로[2,3d]피리미딘-4- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 염산염 ( CXLII )
N-(2-n-프로필아미노-7H-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (CXLI, 500 mg, 2.1 mmol)을 H2O (10 mL) 및 0.5 M 수성 HCl 용액 (5 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 상기 용액을 동결건조하여, 백색 고체로서 N-(2-n-프로필아미노-7H-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 염산염을 생성시켰다 (CXLII, 550 mg). LCMS (ESI) m/z = 236 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm) 6.74 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.28-3.35 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 75: 2,4- 비스 -( n -프로필)아미노-7H- 피롤리디노[2,3d]피리미딘 ( CXLIX )
실시예 76: 2,4-비스-( n - 프로필 )아미노-7H-피롤리디노[2,3d]피리미딘 염산염 ( CL )
5-알릴-2-아미노-4,6- 디하이드록시피리미딘 ( CXLIII )
구아니딘 염산염 (27 g, 0.28 mol)을 냉각된 순 EtOH (200 mL) 및 NaOEt (에탄올 중 30%) (200 mL)에 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 그 후, 디에틸 알릴말로네이트 (55 g, 0.28 mol)을 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 3N HCl에 의한 산성화에 의해 상기 미정제 생성물 (pH=6)을 침전시켰다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척하였다. 물로 재결정화하여, 29 g (62%)의 순수 5-알릴-2-아미노-4,6-디하이드록시피리미딘 (CXLIII)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z = 168 (M+H)+.
Figure pct00069
도식 51
5-알릴-2-아미노-4,6- 클로로피리미딘 ( CXLIV )
60℃에서 5-알릴-2-아미노-4,6-디하이드록시피리미딘 (4.9 g, 28.0 mmol)을 POCl3 (180 mL) 중 PCl5 (6.6 g, 29.5 mmol)의 용액에 소분획으로 첨가하고, 디에틸아닐린 (3 g)을 적가하였다. 온도를 120℃로 상승시켰다. 상기 반응 혼합물을 증발 건조 전에, 환류에서 밤새 가열하였다. 뜨거운 물 (100℃) (100 mL)을 상기 잔류물에 서서히 첨가하고, 생성된 현탁액을 냉각시키고, CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 수성 추출물이 pH=5 이상이 될 때까지, 상기 결합 유기 층을 냉각된 물로 세 번 세척하였다. 상기 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에서 증발 건조하였다. 상기 생성 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/페트 에테르=1:10)에 의해 정제하여, 5-알릴-2-아미노-4,6-클로로피리미딘 (CXLIV, 2.5 g, 42%)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z = 204 (M+H)+.
2-(2-아미노-4,6- 클로로피리미딘 -5-일) 에타날 ( CXLV )
5-알릴-2-아미노-4,6-클로로피리미딘 (1 g, 4.9 mmol)을 에틸 아세테이트 (40 mL) 중에 용해시키고, -78℃에서 약 1 시간 동안 오존 기체와 반응시켰다 (약 5% 오존, 1 L/분의 속도). 상기 반응물을 출발 물질의 소비시에 TLC (페트 에테르/AcOEt=3/l (v/v))에 의해 모니터링하고, 상기 반응 혼합물을 10 분 동안 산소로 세정하였다. 이 때, NaI (3 g) 및 빙초산 (3 mL)을 상기 냉각된 반응 혼합물에 동시에 첨가하고, 60 분 이상 계속 교반하면, 온도를 20℃로 가온시켰다. 무색이 될때까지, 소듐 티오술페이트 용액 (67 g/100 mL의 H2O)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 생성 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (4 x 70 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 추출물을 H2O (4 x 30 mL), 포화 NaHCO3 용액 (30 mL) 및 염수 용액 (30 mL)으로 연속하여 세척하고, 최종적으로 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 여과 및 증발 후, 2-(2-아미노-4,6-클로로피리미딘-5-일)에타날 (CXLV, 1.1 g, 87%)을 백색 고체로서 ~80% 순도로 분리하였다. LCMS (ESI) m/z = 207 (M+H)+.
2-아미노-4- 클로로 -7-(4-메톡시)벤질-피롤리디노[2,3d]피리미딘 ( CXLVI )
THF (20 mL) 및 AcOH (2 mL) 중 2-(2-아미노-4,6-클로로피리미딘-5-일)에타날 (CXLV, 1.2 g, 5.8 mmol) 및 para-메톡시벤질아민 (PMBNH2) (1.6 g, 11.6 mmol)의 용액을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 NaBH(OAc)3 (6.2 g, 29 mmol)을 분획으로 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc (3 x 80 mL)로 추출하였다. 이어서, 상기 결합 유기 추출물을 염수 용액 (2 x 50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 하에 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 상기 생성 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (페트 에테르/EtOAc=10/1)에 의해 정제하여, 노란색 고체로서 2-아미노-4-클로로-7-(4-메톡시)벤질-피롤리디노[2,3d]피리미딘 (CXLVI, 950 mg, 52%)을 제공하였다 (52%). LCMS (ESI) m/z = 291 (M+H)+.
2-n- 프로필아미노 -4- 클로로 -7-(4-메톡시)벤질-피롤리디노[2,3d]피리미딘 ( CXLVII )
MeOH (30 mL) 및 AcOH (3 mL) 중 2-아미노-4-클로로-7-(4-메톡시)벤질-피롤리디노[2,3d]피리미딘 (CXLVI, 950 mg, 3.3 mmol) 및 프로피온알데하이드 (575 mg, 16.5 mmol)를 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이 때, NaBH3CN (1.0 g, 16.5 mmol)을 분획으로 첨가하고, 이어서, 상기 반응물을 16 시간 동안 85℃에서 가열하였다. 냉각 후, 상기 혼합물을 증발시키고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 이어서, 상기 결합 유기물을 염수 용액 (2 x50 mL)로 세척하였다. 상기 유기 층을 무수 Na2SO4 하에 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 생성 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc=10/1)에 의해 정제하여, 2-n-프로필아미노-4-클로로-7-(4-메톡시)벤질-피롤리디노[2,3d]피리미딘 (CXLVII, 920 mg, 85%)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z = 333 (M+H)+.
2-n- 프로필아미노 -4- 클로로 -7H-피롤리디노[2,3d]피리미딘 ( CXLVIII )
TFA (5 mL) 중 2-n-프로필아미노-4-클로로-7-(4-메톡시)벤질-피롤리디노[2,3d]피리미딘 (CXLVII, 920 mg, 3.2 mmol)의 용액을 3 시간 동안 85℃에서 가열하였다. 냉각 후, 상기 혼합물을 증발시키고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기물을 염수 용액 (2 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 하에 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 생성 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (페트 에테르/EtOAc=5/1)에 의해 정제하여, 무색 고체로서 2-n-프로필아미노-4-클로로-7H-피롤리디노[2,3d]피리미딘 (CXLVIII, 500 mg, 85%)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z = 213 (M+H)+.
2,4-비스-(n- 프로필 )아미노-7H-피롤리디노[2,3d]피리미딘 ( CXLIX )
2-n-프로필아미노-4-클로로-7H-피롤리디노[2,3d]피리미딘 (CXLVIII, 500 mg, 2.38 mmol)을 n-부탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 탄산 칼륨 (1.64 g, 5.0 당량) 및 프로판-1-아민 (923 mg, 4.0 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반기가 장착된 오토클레이브에서 100℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 20 mL의 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 하에 건조시켰다. 진공 하의 용매 제거 후, 상기 생성 잔류물을 예비 HPLC에 의해 정제하여, 2-n-프로필아미노-4-클로로-7H-피롤리디노[2,3d]피리미딘 (CXLIX, 210 mg, 37% 수율)을 생성시켰다.
2,4- 비스 -(n-프로필)아미노-7H- 피롤리디노[2,3d]피리미딘 염산염 ( CL )
2-n-프로필아미노-4-클로로-7H-피롤리디노[2,3d]피리미딘 (CXLIX, 210 mg, 0.89 mmol)을 H2O (5 mL) 및 0.5 M 수성 HCl 용액 (2.0 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 동결건조하여, 오렌지색 고체로서 2,4-비스-(n-프로필)아미노-7H-피롤리디노[2,3d]피리미딘 염산염 (CL, 242 mg, 95% 수율)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z = 236 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm) 3.72 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.30-3.34 (m, 4H), 2.90 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 1.61-1.65 (m, 4H), 0.96-0.99 (m, 6H).
실시예 77:
2-( n -프로필)아미노-4-(4- 하이드록시피페리딘 -1-일)-7- 메틸 -피롤리디노[2,3d] 피리미딘 ( CLII )
실시예 78:
2-( n - 프로필 )아미노-4-(4-하이드록시피페리딘-1- 일 )-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘 염산염 ( CLIII )
Figure pct00070
도식 52
2-(n- 프로필 )아미노-4-(4-하이드록시피페리딘-1- 일 )-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘 ( CLI )
2-(n-프로필)아미노-4-클로로-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘 (CXXIV) (1.6 g, 7.1 mmol)을 n-부탄올 (10 mL)에 첨가한 다음, 탄산 칼륨 (4.9 g, 35.5 mmol) 및 피페리딘-4-올 염산염 (632 mg, 10.7 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반기가 장착된 오토클레이브에서 130℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물 (20 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 층을 물로 세척한 다음, 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 상기 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (페트 에테르/EtOAc=3/1)에 의해 정제하여, 노란색 고체로서 2-(n-프로필)아미노-4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘 (1.2 g, 75%)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z = 290 (M+H)+.
2-(n- 프로필 )아미노-4-(4-하이드록시피페리딘-1- 일 )-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘 ( CLII )
EtOAc (50 mL) 중 2-(n-프로필)아미노-4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘 (CLI, 1.0 g, 4 mmol)의 용액에 10% Pd/C (1.0 g) 및 AcOH (2.43 g, 40 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소화 장치에 부착시켰다. 상기 시스템을 진공화시키고, 수소 기체로 재충전하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 유리-필터 상에서 10 g의 실리카-겔을 통해 여과하였다. 상기 여과물을 농축시키고, 상기 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=50/1 내지 10/1)에 의해 정제하여, 노란색 고체로서 2-(n-프로필)아미노-4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘 (CLII, 500 mg, 50% 수율)을 생성시켰다.
2-(n- 프로필 )아미노-4-(4-하이드록시피페리딘-1- 일 )-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘 염산염 ( CLIII )
2-(n-프로필)아미노-4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘 (CLII, 500 mg, 2 mmol)을 H2O (4 mL) 중 H2O (10 mL) 및 0.5 M HCl 용액 중에 용해시키고, 상기 용액을 동결건조하여, 노란색 고체로서 2-(n-프로필)아미노-4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘 염산염 (525 mg)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z = 292 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm) 4.12-4.15 (m, 2H), 3.80-3.82 (m, 1H), 3.40 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.08-3.14 (m, 2H), 3.02 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.84 (s, 3H), 1.86-1.90 (m, 2H), 1.58-1.62 (m, 2H), 1.46-1.51 (m, 2H), 0.97 (t, J = 4.0 Hz, 3H).
실시예 79:
8-(7- 메틸 -2-( n - 프로필아미노 )- 피롤리디노[2,3d]피리미딘 -4-일)-8- 아자비사이클로[3.2.1]옥탄 -3-올 ( CLV )
실시예 80:
8-(7-메틸-2-( n - 프로필아미노 )-피롤리디노[2,3d]피리미딘-4- 일 )-8-아자비사이클로[ 3.2.1]옥탄 -3-올 염산염 ( CLVI )
Figure pct00071
도식 53
8-(7-메틸-2-(n- 프로필아미노 )-7H-피롤로[2,3d]피리미딘-4- 일 )-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3- 올 ( CLIV )
n-부탄올 (10 mL) 중 2-(n-프로필)아미노-4-클로로-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘 (CXXIV) (1.0 g, 4.5 mmol)의 용액에 DIPEA (1.0 g, 7.8 mmol) 및 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올 염산염 (1.1 g, 6.7 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 125℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물 (20 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 층을 물로 세척한 다음, 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 상기 생성 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (페트 에테르/EtOAc=6/1)에 의해 정제하여, 노란색 고체로서 8-(7-메틸-2-(n-프로필아미노)-7H-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올 (CLIV) (800 mg, 57% 수율)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z = 316 (M+H)+.
8-(7- 메틸 -2-(n- 프로필아미노 )- 피롤리디노[2,3d]피리미딘 -4-일)-8- 아자비사이클로[3.2.1]옥탄 -3-올 ( CLV )
EtOAc (10 mL) 중 2-(n-프로필)아미노-4-(4-하이드록시-1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘 (CLIV, 1.00 g, 3.2 mmol)의 용액에 10% Pd/C (1.0 g) 및 AcOH (3 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소화 장치에 부착시켰다. 상기 시스템을 진공화시키고, 수소로 재충전하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 유리-필터 상에서 10 g의 실리카-겔을 통해 여과하였다. 상기 여과물을 농축시키고, 상기 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH=50/1)에 의해 정제하여, 노란색 고체로서 8-(7-메틸-2-(n-프로필아미노)-피롤리디노[2,3d]피리미딘-4-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올 (CLV) (500 mg, 49% 수율)을 생성시켰다.
8-(7-메틸-2-(n- 프로필아미노 )-피롤리디노[2,3d]피리미딘-4- 일 )-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3- 올 염산염 ( CLVI )
8-(7-메틸-2-(n-프로필아미노)-피롤리디노[2,3d]피리미딘-4-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올 (CLV, 200 mg, 0.63 mmol)을 H2O (10 mL) 및 0.5 M 수성 HCl 용액 (1.3 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 동결건조하여, 노란색 고체로서 8-(7-메틸-2-(n-프로필아미노)-피롤리디노[2,3d]피리미딘-4-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올 염산염 (CLVI) (224 mg)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z = 318 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm) 4.55 (br, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.00 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.90-1.95 (m, 4H), 1.69 (s, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.49-1.54 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 81:
N-(2-( 프로펜 -2-일)아미노-7- 메틸 - 피롤로[2,3d]피리미딘 -4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 ( CLVIII )
실시예 82:
N-(2-( 프로펜 -2-일)아미노-7- 메틸 - 피롤로[2,3d]피리미딘 -4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 염산염 ( CLIX )
Figure pct00072
도식 54
2-( 프로펜 -2- 일 )아미노-4- 클로로 -7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘 ( CLVII )
질소 대기 하에, 2-(t-부틸-디메틸실라닐)아미노-4-클로로-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘 (CXXIII) (7.5 g, 25 mmol)을 DMF (100 mL) 중에 용해시키고, 3-요오도프로프-1-엔 (6.38 g, 38 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 활발하게 교반하면서 0℃로 냉각시킨 다음, NaH (미네랄 오일 중 1.5 g의 60% 분산액, 38 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하였다, 물 (50 mL)을 서서히 첨가하여, 상기 반응물을 퀀칭하였다. 상기 수성 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 추출하고, 상기 유기 층을 물 (100 mL)로 세척한 다음, 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 하에 건조시켰다. 증발 후, 8.6 g의 노란색 오일 잔류물을 분리하였다. 이 물질을 Et2O (100 mL) 중에 용해시키고, 농축하고, 염산 (20 mL)을 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 추가의 10 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (200 mL) 및 1N NaOH (200 mL)로 추출하였다. 상기 유기 층을 분리하고, H2O (150 mL)로 세척하고, 염수 용액 (150 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 상기 생성 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (페트 에테르/EtOAc=10/1 내지 5/1)에 의해 정제하여, 노란색 고체로서 2-(프로펜-2-일)아미노-4-클로로-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘 (6 g, 100% 수율)을 생성시켰다. LCMS: (ESI) m/z = 223 (M+H)+.
N-(2-( 프로펜 -2- 일 )아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 ( CLVIII )
2-(프로펜-2-일)아미노-4-클로로-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘 (CLVII, 500 mg, 2.38 mmol)에 n-부탄올 (5 mL), 탄산 칼륨 (1.64 g, 5.0 당량) 및 N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (923 mg, 4.0 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반기가 장착된 오토클레이브에서 100℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물 (20 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 층을 물로 세척하고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 하에 건조시켰다. 이어서, 상기 용매를 진공 하에 제거하고, 상기 생성 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (페트 에테르/EtOAc=3/1)에 의해 정제하여, N-(2-(프로펜-2-일)아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (CLVIII, 310 mg, 55% 수율)을 생성시켰다.
N-(2-( 프로펜 -2-일)아미노-7- 메틸 - 피롤로[2,3d]피리미딘 -4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 염산염 ( CLIX )
N-(2-(프로펜-2-일)아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (310 mg, 1.32 mmol)을 H2O (5 mL) 및 0.5 M 수성 HCl 용액 (2.7 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 동결건조하여, 백색 고체로서 N-(2-(프로펜-2-일)아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 염산염 (CLIX, 325 mg)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z = 248 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm) 12.60- 14.80 (br, 1H), 7.70-8.70 (br, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.90-5.94 (m, 1H), 5.31 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.53 (s, 3H).
실시예 83:
N-(2-( 프로펜 -2- 일 )아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4- 일 )-O-메틸-히드록실아민 ( CLX )
실시예 84:
N-(2-( 프로펜 -2- 일 )아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4- 일 )-O-메틸-히드록실아민 염산염 ( CLXI )
Figure pct00073
도식 55
N-(2-( 프로펜 -2- 일 )아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4- 일 )-O-메틸-히드록실아민 ( CLX )
2-(2-프로펜-2-일)아미노-4-클로로-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘 (CLVII) (700 mg, 3.15 mmol)을 n-부탄올 및 탄산 칼륨 (2.2 g, 5.0 당량) 중에 용해시키고, O-메틸히드록실아민 염산염 (768 mg, 4.0 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반기가 장착된 오토클레이브에서 100℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물 (20 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 상기 생성 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (페트 에테르/EtOAc=5/1)에 의해 정제하여, N-(2-(프로펜-2-일)아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-O-메틸-히드록실아민 (370 mg, 46% 수율)을 생성시켰다.
N-(2-( 프로펜 -2- 일 )아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4- 일 )-O-메틸-히드록실아민 염산염 ( CLXI )
N-(2-(프로펜-2-일)아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-O-메틸-히드록실아민 (370 mg, 1.59mmol)을 H2O (5 mL) 및 0.5 M 수성 HCl 용액 (2 mL) 중에 용해시키고, 및 상기 용액을 동결건조하여, 백색 고체로서 N-(2-(프로펜-2-일)아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-O-메틸-히드록실아민 염산염 (383 mg)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z = 234 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm) 12.40-13.00 (br, 1H), 7.70-8.10 (br, 1H), 7.04 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.94-5.99 (m, 1H), 5.32 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.61 (s, 3H).
실시예 85:
N-(2- n - 프로필아미노 -7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 ( CLXII )
실시예 86:
N-(2- n - 프로필아미노 -7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 염산염 ( CLXIII )
Figure pct00074
도식 56
N-(2-n- 프로필아미노 -7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4- 일 )-N,O- 디메틸 -히드록실아민 ( CLXII )
목적하는 화합물을 실시예 73에 기술된 바와 같이, 4-클로로-2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘 및 N,O-디메틸-히드록실아민으로부터 제조하였다. LCMS: (ESI) m/z = 250 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.70 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.34 (t, J =8.5 Hz, 2H), 1.54-1.59 (m, 2H), 0.93 (t, J =8.5 Hz, 3H).
실시예 87:
N-(2- n - 프로필아미노 -7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4- 일 )-O-메틸-히드록실아민 ( CLXIV )
실시예 88:
N-(2- n - 프로필아미노 -7- 메틸 - 피롤로[2,3d]피리미딘 -4-일)-O- 메틸 - 히드록실아민 염산염 ( CLXV )
Figure pct00075
도식 57
N-(2-n- 프로필아미노 -7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4- 일 )-O-메틸-히드록실아민 ( CLXIV )
목적하는 화합물을 실시예 73에 기술된 바와 같이, 4-클로로-2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘 및 O-메틸-히드록실아민로부터 제조하였다. LCMS (ESI) m/z = 236 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm) 12.50 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.36 (s, 1H), 3.34 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.58-1.62 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 89:
N-(2- n - 프로필아미노 -7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4- 일 )-히드라진 ( CLXVI )
실시예 90:
N-(2- n - 프로필아미노 -7- 메틸 - 피롤로[2,3d]피리미딘 -4-일)-히드라진 염산염 (CLXVII)
Figure pct00076
도식 58
N-(2-n- 프로필아미노 -7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4- 일 )-히드라진 ( CLXVI )
에탄올 (70 mL) 중 4-클로로-2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘 (CXXIV, 1.0 g, 4.5 mmol)의 용액에 히드라진 (14 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 3 시간 동안 환류에서 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 상기 용매를 진공 하에 제거하였다. 상기 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH=30/1)에 의해 정제하여, N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진 (CLXVI, 1.0 g, 80% 수율)을 생성시켰다.
N-(2-n- 프로필아미노 -7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4- 일 )-히드라진 염산염 ( CLXVII )
N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진 (460 mg, 2.0 mmol)을 H2O (10 mL) 및 0.5 M 수성 HCl 용액 (4 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 동결건조하여, 갈색 고체로서 N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진 염산염 (440 mg)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z = 221 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm) 10.63 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 6.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 1.56-1.61 (m, 2H), 0.95 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 91:
N- 메틸 -N-(2- n - 프로필아미노 -7- 메틸 - 피롤로[2,3d]피리미딘 -4-일)-히드라진 (CLXVIII)
실시예 92:
N-메틸-N-(2- n - 프로필아미노 -7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4- 일 )-히드라진 염산염 (CLXIX)
Figure pct00077
도식 59
N-메틸-N-(2-n- 프로필아미노 -7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4- 일 )-히드라진 ( CLXVIII )
n-부탄올 (5 mL) 중 4-클로로-2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘 (CXXIV, 800 mg, 3.42 mmol)의 용액에 탄산 칼륨 (2.36 g, 5.0 당량) 및 메틸히드라진 (630 mg, 4.0 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반기가 장착된 오토클레이브에서 100℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물 (20 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 층을 물로 세척하고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 상기 생성 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (페트 에테르/EtOAc=3/1 내지 DCM/MeOH=10/1)에 의해 정제하여, N-메틸-N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진 (CLXVIII, 220 mg, 36% 수율)을 생성시켰다.
N-메틸-N-(2-n- 프로필아미노 -7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4- 일 )-히드라진 염산염 (CLXIX)
N-메틸-N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진 (220 mg, 0.94 mmol)을 H2O (10 mL) 및 0.5 M 수성 HCl 용액 (2 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 동결건조하여, 갈색 고체로서 N-메틸-N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진 염산염 (CLXIX, 238 mg)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z = 235 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm) 7.50-8.10 (br, 4H), 7.05 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 1.55-1.62 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 93:
N,N- 디메틸 -N'-(2- n - 프로필아미노 -7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4- 일 )-히드라진 ( CLXX )
실시예 94:
N,N- 디메틸 -N'-(2- n - 프로필아미노 -7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4- 일 )-히드라진 염산염 ( CLXXI )
Figure pct00078
도식 60
N,N- 디메틸 -N'-(2-n- 프로필아미노 -7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4- 일 )-히드라진 ( CLXX )
디옥산 (30 mL) 중 4-클로로-2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]-피리미딘 (1.1 g, 5 mmol) 및 1,1-디메틸히드라진 (450 mg, 7.5 mmol)의 용액에 크포스 (xphos) (622 mg, 1 mmol), Pd2(dba)3 (458 mg, 0.5 mmol) 및 Cs2CO3 (2.45 g, 7.5 mmo)을 첨가하였다. 주사기 바늘을 사용하여 10 분 동안 상기 용액을 통과하여 아르곤을 거품화하여 기체를 제거하였다. 이어서, 상기 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물 (20 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 층을 물로 세척하고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 상기 생성 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=30/1 내지 5/1)에 의해 정제하여, N, N-디메틸-N'-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진 (CLXX, 100 mg, 8% 수율, ~85% 순도)을 생성시켰다.
N,N-디메틸- N' -(2-n- 프로필아미노 -7- 메틸 - 피롤로[2,3d]피리미딘 -4-일)-히드라진 염산염 ( CLXXI )
N, N-디메틸-N'-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진 (100 mg, 0.4 mmol)을 H2O (5 mL) 및 0.5 M 수성 HCl 용액 (1 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 동결건조하여, 노란색 오일로서, N, N-디메틸-N'-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진 염산염(110 mg)을 생성시켰다. LCMS (ESI) m/z = 249 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm) 6.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.79 (s, 6H), 1.67-1.72 (m, 2H), 1.01-1.04 (m, 3H).
실시예 95:
N-(2,4-비스 -n- 프로필아미노 )-N-(6-메틸 아미노 )-[1,3,5] 트리아진 ( CLXXII ))
Figure pct00079
도식 61
압력 튜브를 2-클로로-N-(4,6-비스-(n-프로필아미노)-[1,3,5-트리아진 (XXXIV) (1.50 g, 6.53 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (5.4 mL, 32.65 mmol), 메틸아민 염산염 (2.2 g, 32.65 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (20 mL)으로 충전하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 추가량의 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.4 mL, 32.65 mmol) 및 메틸아민 염산염 (2.2 g, 32.65 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 추가의 48 시간 동안 70℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (40 mL)에 부었다. 상기 현탁액을 EtOAc (3 x 70 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 추출물을 물 (70 mL)로 세척한 다음, 염수 용액 (70 mL)으로 세척하고, 최종적으로 무수 Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 상기 미정제 생성물을 석유 에테르/EtOAc (9:1, (v/v)) 내지 석유 에테르/EtOAc (1:4, (v/v))로부터의 구배 용리를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-메틸아미노)-[1,3,5]트리아진 (0.35 g, 24%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 6.69-6.02 (3H, m), 3.22-3.02 (4H, m), 2.68 (3H, s), 1.55-1.38 (4H, m), 0.84 (6H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 225 [M+H]+.
실시예 96:
N-(2,4,6-트리스 -n- 프로필아미노 )-[1,3,5] 트리아진 ( CLXXIII )
실시예 97:
N-(2,4,6-트리스 -n- 프로필아미노 )-[1,3,5] 트리아진 황산 수소염 ( CLXXIV )
Figure pct00080
도식 62
N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-[1,3,5] 트리아진 ( CLXXIII )
1,4-디옥산 (40 mL) 중 2-클로로-N-(4,6-비스-(n-프로필아미노)-[1,3,5-트리아진 (XXXIV) (1.00 g, 4.35 mmol), NaOH (348 mg, 8.70 mmol) 및 n-프로필아민 (1.4 mL, 17.40 mmol)의 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 휘발성분을 감압 하에 제거하였다. 물 (50 mL)을 상기 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 추출물을 물 (50 mL)로 세척한 다음, 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 최종적으로 무수 Na2SO4 하에 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 상기 잔류물을 CH2Cl2/EtOH (99:1, (v/v)) 내지 CH2Cl2/EtOH (97:3 (v/v))의 구배 용리를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (790 mg, 72%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H-NMR (CDCl3, ppm) 4.93-4.51 (3H, br s), 3.41-3.22 (6H, m), 1.62-1.49 (6H, m), 0.94 (9H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 253 [M+H]+.
N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-[1,3,5] 트리아진 황산 수소염 ( CLXXIV )
표제 화합물을 실시예 8A에 기술된 바와 같이, N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 및 95% H2SO4로부터 정량 수율로 제조하였다. 400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) 8.26 (1H, br s) 8.10-7.99 (1H, m) 7.94-7.85 (1H, m) 3.33-3.16 (6H, m) 1.60-1.45 (6H, m) 0.88 (9H, t, J=7.5 Hz). ESI-MS (m/z): 253 [M+H]+.
실시예 98:
N-(2,4,6-트리스 -n- 프로필아미노 )-1,3-피리미딘 ( CLXXV )
실시예 99:
N-(2,4,6-트리스 -n- 프로필아미노 )-1,3-피리미딘 황산 수소염 ( CLXXVI )
Figure pct00081
도식 63
N-(2,4,6- 트리스 -n-프로필아미노)-1,3-피리미딘 ( CLXXV )
압력 튜브를 4-클로로-2,6-비스-(N-n-프로필아미노)-1,3-피리미딘 (CXIX) (1.53 g, 6.65 mmol), n-프로필아민 (2.7 mL, 33.25 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (2.3 mL, 13.30 mmol) 및 피리딘 (15 mL)으로 충전하였다. 상기 반응 혼합물을 130℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 상기 휘발성분을 감압 하에 제거하였다. 물 (50 mL)을 상기 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 추출물을 물 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 상기 잔류물을 CH2Cl2/EtOH (99:1, (v/v)) 내지 CH2Cl2/EtOH (95:5, (v/v))로부터 구배 용리를 사용하여, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-1,3-피리미딘 (0.90 g, 54%)을 생성시켰다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 5.43 (1H, br s), 5.15 (1H, br s), 4.74 (1H, s), 3.27 (2H, td, J=6.9, 5.9 Hz), 3.16-3.09 (4H, m), 1.65-1.51 (6H, m), 0.96 (6H, t, J=7.4 Hz), 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz). ESI-MS (m/z): 252 [M+H]+.
N-(2,4,6- 트리스 -n-프로필아미노)-1,3-피리미딘 황산 수소염 ( CLXXVI )
표제 화합물을 실시예 8A에 기술된 바와 같이, N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-1,3-피리미딘 및 95% H2SO4로부터 정량 수율로 제조하였다. 400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) 10.81-10.58 (1H, br s) 7.9-7.7 (1H, m) 7.6-6.5 (3H, m) 5.01 (1H, s) 3.30-3.12 (4H, m) 3.09-2.94 (2H, m) 1.59-1.46 (6H, m) 0.94-0.84 (9H, m). ESI-MS (m/z): 252 [M+H]+.
실시예 100:
N-(4- i - 프로필아미노 )-N-(2,6-비스 -n- 프로필아미노 )-1,3-피리미딘 ( CLXXVII )
실시예 101:
N-(4- i - 프로필아미노 )-N-(2,6-비스 -n- 프로필아미노 )-1,3-피리미딘 황산 수소염 ( CLXXVIII )
Figure pct00082
도식 64
N-(4-i- 프로필아미노 )-N-(2,6- 비스 -n- 프로필아미노 )-1,3-피리미딘 ( CLXXVII )
표제 화합물을 실시예 98에 기술된 바와 같이, 4-클로로-2,6-비스-(N-n-프로필아미노)-1,3-피리미딘 (CXIX) 및 i-프로필아민으로부터 16% 수율로 제조하였다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 5.78 (1H, br s), 5.46 (1H, br s), 5.19 (1H, br s), 4.73 (1H, s), 3.83-3.71 (1H, m), 3.34-3.27 (2H, m), 3.19-3.10 (2H, m), 1.68-1.53 (4H, m), 1.23 (6H, d, J=6.4 Hz), 0.98 (3H, t, J=7.4 Hz), 0.94 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI-MS (m/z): 252 [M+H]+.
N-(4-i- 프로필아미노 )-N-(2,6- 비스 -n- 프로필아미노 )-1,3-피리미딘 황산 수소염 ( CLXXVIII )
표제 화합물을 실시예 8A에 기술된 바와 같이, N-(4-i-프로필아미노)-N-(2,6-비스-n-프로필아미노)-1,3-피리미딘 및 95% H2SO4로부터 정량 수율로 제조하였다. 400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) 0.76-10.40 (1H, m), 8.0-7.1(3H, m), 5.01 (1H, s), 4.18-3.93 (1H, m), 3.35-3.13 (3H, m), 3.12-2.94 (1H, m), 1.60-1.45 (4H, m), 1.19-1.11 (6H, m), 0.93-0.83 (6H, m). ESI-MS (m/z): 252 [M+H]+.
비교예 1:
Figure pct00083
도식 65
N-(4,6-비스( 프로필아미노 )-1,3,5-트리아진-2- 올 ( CLXXVIII )
바이알을 6-클로로-N2,N4-디프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (XXXIV) (800 mg, 3.48 mmol), NaOH (696 mg, 17.40 mmol), 물 (3 mL) 및 1,4-디옥산 (3 mL)으로 충전하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 140℃에서 30 분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 1N HCl에 의해 pH 5로 산성화하고, 침전물을 여과하여, 물로 세척하였다. 상기 생성물을 50% 트리플루오로아세트산 (30 mL) 중에 용해시키고, 상기 불용성 잔류물을 여과 배출하였다. 상기 여과물을 포화 NaHCO3 용액으로 중화시키고, 생성된 침전물을 여과하여, 물, 아세톤으로 세척하고, 건조하여, 550 mg (75%)의 4,6-비스(프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올 (CLXXVIII)을 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6 + CF3COOD, ppm) 3.18-3.34 (4H, m), 1.45-1.59 (4H, m), 0.86 (6H, t). ESI-MS (m/z): 212 [M+H]+.
N-(4,6-비스( 프로필아미노 )-1,3,5-트리아진-2- 올 황산 수소염 ( CLXXIX )
95% H2SO4 (28 μL, 0.52 mmol)을 1,4-디옥산 (2 mL) 중 4,6-비스(프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올 (CLXXVIII) (110 mg, 0.52 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 생성 침전물을 여과하여, Et2O로 세척하고, 건조하여, 정량 수율로 4,6-비스(프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올 황산 수소염 (CLXXIX)을 제공하였다. 400 MHz 1H NMR (CD3OD + CF3COOD, ppm) 3.35-3.45 (3.2H, m), 3.22-3.27 (0.8H, m), 1.58-1.70 (4H, m), 0.91-1.0 (6H, m). ESI-MS (m/z): 212 [M+H]+. 주요 단편 (M+H) 170, 128, 86.
실시예 102:
( XXXVI ) 염 A 형의 제조 (도 1)
방법 A:
주위 온도에서 에틸 아세테이트 중 (XXXV) (약 151 mg/mL, 맑은 용액)에 에탄올 중 농축된 황산의 1 몰 당량의 용액을 첨가하였다. 상기 맑은 용액을 약 1 일 (맑은) 동안 주위 온도에서 교반하고, 6 용적 당량의 이소프로필 에테르 (vs. 에틸 아세테이트)을 첨가하여, 흐린 혼합물을 생성시켰다. 상기 혼합물을 3 일 동안 교반한 다음, 여과하여, 고체 생성물 (황산 수소염 A 형)을 생성시켰다.
방법 B:
약 65℃에서 메틸 에틸 케톤 중 (XXXV) (약 104 mg/mL, 맑은 용액)에 농축된 황산 1 몰 당량을 첨가하였다. 즉시 형성된 침전물을 빠르게 재용해시켰다. 상기 혼합물을 약 65℃에서 약 5 시간 동안 교반하고, 약 1 시간 동안 주위 온도로 서서히 냉각시켰다. 상기 혼합물을 1 일 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 여과하여, 생성물 (61% 수율) (황산 수소염 A 형)을 생성시켰다.
방법 C:
약 65℃에서 메틸 에틸 케톤 중 (XXXV) (약 100 mg/mL, 맑은 용액)에 농축된 황산 1 몰 당량을 첨가하였다. 즉시 형성된 침전물을 빠르게 재용해시켰다. 상기 혼합물을 약 65℃에서 약 1 시간 동안 교반하고, 1 시간 동안 주위 온도로 서서히 냉각시켜서, 막대 형태로 고체를 생성시켰다. 상기 혼합물을 약 4 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 1 용적 당량의 헵탄 (vs. 메틸 에틸 케톤)을 첨가하고, 상기 혼합물을 1 일 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 여과하여, 고체 생성물 (81% 수율) (황산 수소염 A 형)을 수집하였다.
방법 D:
약 69℃에서 메틸 에틸 케톤 중 (XXXV)(약 200 mg/mL, 맑은 용액)에 농축된 황산 1 몰 당량을 첨가하였다. 즉시 형성된 침전물을 빠르게 재용해시켰다. 상기 혼합물을 약 69℃에서 약 1 시간 동안 교반하고, 빠르게 주위 온도로 냉각시키고, 약 0.5 H 교반하여, 걸죽한 반죽을 생성시켰다. 상기 혼합물을 약 45 분 동안 얼음 욕조에서 교반한 다음, 여과하여, 고체 생성물 (황산 수소염 A 형)을 수집하였다.
방법 E:
약 67℃에서 메틸 에틸 케톤 중 (XXXV) (약 101 mg/mL, 맑은 용액)에 농축된 황산 1 몰 당량을 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 67℃에서 약 1 시간 동안 교반하고, 빠르게 주위 온도로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 약 1.5 시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 1 용적 당량 (vs. 메틸 에틸 케톤)의 메틸 tert-부틸 에테르을 첨가하고, 상기 혼합물을 1 일 동안 교반한 다음, 여과하여, 고체 생성물 (76% 수율) (황산 수소염 A 형)을 수집하였다.
방법 F:
약 50℃에서 아세톤 중 (XXXV) (약 199 mg/mL, 맑은 용액)에 1 몰 당량의 농축된 황산을 첨가하여, 맑은 용액을 형성시켰다. 상기 혼합물을 50℃에서 약 1 시간 동안 교반하고, 빠르게 주위 온도로 냉각시켰고, 이 때, 고체가 생성되었다. 상기 혼합물에 약 2 용적 당량 (vs. 메틸 에틸 케톤)의 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 일 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 여과하여, 고체 생성물 (79% 수율) (황산 수소염 A 형)을 수집하였다.
실시예 103:
( XXXVI ) 염 A 형 및 ( XXXVI ) 염 B 형의 혼합물의 제조
약 65℃에서 에틸 아세테이트 중 (XXXV) (99 mg/mL, 맑은 용액)에 농축된 황산 1 몰 당량을 첨가하였다. 5 분 내 소량의 끈적거리는 물질과 함께 걸죽한 현탁액이 생성되었다. 상기 혼합물을 약 65℃에서 약 5 시간 동안 교반하고, 주위 온도로 서서히 냉각시키고, 4 일 동안 교반한 다음, 여과하여, 고체 생성물 (B 형과의 혼합물로서, 황산 수소염 A 형)을 수집하였다, 도　23.
실시예 104:
( XXXVI ) 염 C 형의 제조
주위 온도에서 4 일 동안 (XXXVI) A 형 시료를 97% 상대 습도에 노출시켰다. 생성된 고체 형태를 황산 수소염 C 형이라 하였다. 약 30 내지 50℃에서 열적 중량 분석 시험 하에서 생성된 물질은 대략 1 몰 당량의 물에 해당하는 4.6 wt%가 손실되었다 (도 24).
실시예 105:
( XXXVI ) 염 D 형의 제조
약 65℃에서 에틸 아세테이트 중 (XXXV) (약 100 mg/mL)에 농축된 황산 1 몰 당량을 첨가하였다. 끈적거리는 물질이 즉시 침전되었고, 약 5 분 후 추가의 고체가 관찰되었다. 이들 고체의 서브시료를 피펫으로 제거하고, 냉각 없이 여과하였다. 이들 고체를 황산 수소 염 D 형이라 하였다 (도 25).
실시예 106:
( XXXVI ) 염 A 형 및 ( XXXVI ) 염 D 형의 혼합물의 제조
약 80℃에서 이소프로필 아세테이트 중 (XXXV) (203 mg / mL, 맑은 용액)에 이소프로필 아세테이트 중 1 몰 당량의 농축된 황산을 첨가하였다. 침전물이 형성되었다. 상기 혼합물을 약 80℃에서 약 45 분 동안 교반한 다음, 주위 온도로 서서히 냉각시키고, 1 일 동안 교반한 다음, 여과하여, 고체 생성물 (83% 수율); 황산 수소염 D 형과의 혼합물 중 황산 수소염 A 형을 생성시켰다 (도 26).
실시예 107:
N-(4,6- 비스 - n - 프로필아미노 -[1,3,5] 트리아진 -2-일)-N,O-디메틸-히드록실 아민 인산 염 ( CLXXX ), A 형의 제조
주위 온도에서 아세톤니트릴 중 (XXXV)에 2 몰 당량의 인산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 일 동안 교반한 다음, 여과에 의해 생성된 고체를 수집하고, 질소 흐름 하에서 필터 상에서 건조하였다 (인산 염 A 형; 도 27).
실시예 108:
( CLXXX ) C 형의 제조
주위 온도에서 메탄올 중 (XXXV) (맑은 용액)에 1 몰 당량의 인산을 첨가하여, 맑은 용액을 생성시켰다. 상기 용액을 포함하는 바이알을 이소프로필 에테르 바이알과 함께 밀봉된 챔버 내에 배치하고, 증기 분산시켜, 여과에 의해 수집된 고체를 생성시켰다 (인산 염 C 형, 도 28).
실시예 109:
( CLXXX ) A 형 및 ( CLXXX ) B 형의 혼합물의 제조
주위 온도에서 아세톤니트릴 중 (XXXV) (슬러리)에 1 몰 당량의 인산을 첨가하였다. 걸죽한 슬러리가 형성되었다. 상기 슬러리를 주위 온도에서 3 일 동안 초음파처리한 다음, 여과하여, 고체 생성물 (B 형과의 혼합물 중 인산 염 A 형, 도 29)을 수집하였다.
실시예 110:
( CLXXX ) C 형 및 ( CLXXX ) D 형의 혼합물의 제조
에틸 아세테이트 (맑은 용액) 중 (XXXV)에 에탄올 중 용액으로서 2 몰 당량의 인산을 첨가하였다. 침전물이 형성되었다. 상기 혼합물을 추가로 에틸 아세테이트로 희석하고, 3 일 동안 교반한 다음, 여과하여, 고체 생성물 (인산 염 C 형 및 인산 염 D 형의 혼합물, 도 30)을 수집하였다.
실시예 111:
( CLXXX ) C 형 및 ( CLXXX ) E 형의 혼합물의 제조
주위 온도에서 테트라하이드로푸란 (맑은 용액) 중 (XXXV)에 3 몰 당량의 인산을 첨가하였다. 침전물이 형성되었다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 3 일 동안 교반한 다음, 여과하여, 고체 생성물 (인산 염 C 형 및 인산 염 E 형의 혼합물, 도 31)을 수집하였다.
실시예 112:
랫트에서 오피오이드-유도 호흡 억제 상의 화합물 ( XXXVI )의 영향
목정맥에 캐뉼러를 미리 삽입한 (약물 투여용) 랫트를 최소 60 분 또는 동물이 더이상 쉬지 못한 때까지 체적기록 챔버에 적응시켰다. 각각의 동물에 5-10　초의 기간 동안 목정맥 카테터를 통한 주입에 의해 10 mg/mL의 농도로 멸균수 중에 용해된 모르핀 설페이트 (10　mg/kg) (Baxter Healthcare Corporation에 의해 공급됨)를 투여하였다.
화합물 (XXXVI)을 pH 5에서 0.45 mg/mL의 농도로 20% 하이드록시프로필 b-사이클로덱스트란 (그래프 상 20%bcd) 중에 용해시켰다. 5 분 후, cmpd (A)로 표지된 화합물 (XXXVI)을 20 분 동안 0.10 mg/kg/분의 투여로 목정맥을 통한 주입에 의해 투여한 다음, 20 분 동안 0.30 mg/kg/분의 투여로 투여하였다 (예를 들어, 0.03 mpk/분을 생성하기 위한 경우 20 mL/분/0.3 kg 랫트).
이 투여에서 20 분의 주입 후, 상기 주입 펌프를 정지시키고, 전체 동물에 20 분의 회복 기간을 제공한 다음, 랫트의 건강 및 행동에 대한 사후 연구 분석을 수행하였다. 상기 분당 호흡 데이타는 랫트에서 비히클과 비교하여 화합물 (XXXVI)가 오피오이드-유도 호흡 억제를 현저하게 전환시켰다는 것을 나타낸다. 결과는 도 1에 제시되어 있다.
실시예 113:
랫트에서 혈중 기체 상의 모르핀 및 화합물 ( XXXVI )의 영향
사전 -캐뉼라 삽입 목정맥 및 대퇴부 동맥 카테터 (각각 약물 투여용 및 혈액 시료 체취용)가 있는 랫트를 Harlan 실험실에서 수득하여, 실험 과정 동안 Galleon Pharmaceuticals의 동물 시설에서 사육하였다. 각각의 동물에 20 초 동안 목정맥을 통한 주입에 의해 10　mg/mL의 농도로 식염수 중에 용해된 모르핀 설페이트 (10 mg/kg)를 투여하고, 0.9% NaCl 식염수로 20 초 동안 세정하였다. 모르핀 투여 전에, 250 mL 시료의 동맥혈을 대퇴부 동맥으로부터 미리 헤파린을 첨가한 주사기로 2 회 흡입시켰다. 상기 시료를 Radiometer의 ABL Flex 800에서 분석하여, pO2, pCO2, pH, SaO2 및 다른 파라미터를 기록하였다. 저혈량증을 예방하기 위해, 동맥혈의 흡입 용적을 서서히 세정한 실온 멸균 식염수 (~300 mL)에 의해 설치류의 대퇴부 동맥 카테터로 다시 대체하였다. 이어서, 모르핀을 투여하고, 2 분 후 다른 혈액 시료를 체취하였다.
모르핀 투여 5 분 후, cmpd (A)로 표지된 화합물 (XXXVI)을 0.1, 0.3 및 1.0 mg/kg/분의 투여량으로 목정맥을 통한 주입에 의해 투여하였다 (PBS 중에 용해, 완충제). 상기 주입은 t = 15 분에 시작하여, t =35　분에 완료하였다. 동맥혈 기체 분석을 t = 12, 18, 25, 35, 40, 45 및 50 분에 실시하였다. 상기 데이타는 랫트에서 비히클과 비교하여 화합물 (XXXVI)가 오피오이드-유도 호흡 억제를 현저하게 전환시킨다는 것을 나타낸다. 결과는 도 2a 및 도 2b 및 첨부 표 6에 제시되어 있다.
［표 6］
Figure pct00084
실시예 114:
랫트에서 저산소성 호흡 반응 ( HVR ) 및 HVR 상의 화합물 ( XXXVI )의 영향
목정맥에 미리 캐뉼라를 삽입한 (약물 투여용) 랫트에 최소 60 분 또는 동물이 더이상 쉬지 못한 때까지 체적측정 챔버에 적응시켰다. 각각의 동물에 50 분 동안 목정맥 카테터를 통한 주입에 의해 0.03 mg/kg/분로 cmpd (A)로 표지된 화합물 (XXXVI)를 투여하였다. 20 분 후, 등탄산 가스성 저산소 혼합물 (12% O2 균형 N2)을 20 분 동안 기체 혼합기 (CWE inc. GSM-3 기체 혼합기)를 사용하여 모든 챔버로 투여하였다. 그 후, 상기 기체 혼합기를 끄고, 정상적인 실내 공기를 상기 챔버로 펌핑하였다. 10 분 후, 상기 주입 펌프를 정지시키고, 전체 동물에 20 분의 회복 기간을 제공하고, 랫트의 건강 및 행동에 대한 사후 연구 분석을 수행하였다. 상기 분당 호흡 데이타는 화합물 (XXXVI)가 랫트에서 비히클과 비교하여 저산소성 호흡 반응 현저히 강력하게 한다는 것을 시사한다. 결과는 도 3에 제시되어 있다.
실시예 115:
원숭이에서 오피오이드-유도 호흡 억제 상의 화합물 ( XXXVI )의 영향
젊은 마카크 (4년 된 Macaca fascicularis , 2 내지 5 kg, n=13)를 상기 연구에서 이용하였다. 동물 사육을 USDA 지침 하에 수행하였고, 상기 프로토콜은 이스트캐롤리나 주립대학의 동물실험윤리위원회에 의해 승인된 것이다.
5% 이소플루란으로 마취를 유도한 다음, 1.5　내지 2% 이소플루란 (100% O2, 2 L/분)을 유지하였다. 아래팔 정맥에 캐뉼라를 삽입하였다. 비보메트릭스의 라이프셔츠 (Ventura, CA)를 인덕턴스 체적기록에 의해 호흡 작용을 모니터링하기 위해 상기 동물에 고정시켰다. 복부 및 늑골 케이지 디플렉션 (cage deflection)을 Qualitative Diagnostic Calibration (QDC) 과정을 사용하여 계측하고, 일호흡용적을 통상의 기술을 사용하여 미리 측정한 이들 동물의 일반적인 일호흡용적인 15 mL로 정규화하였다. 심박수를 3-리드 ECG에 의해 계속 모니터링하였다.
ETCO2을 마이크로스트림 CO2 센서 (Cardell monitor, Model 9405)에 연결된 신생 비강 캐뉼라를 통해 측정하였다. SpO2 및 HR을 위쪽 팔의 안쪽에 위치한 리플렉턴스 프로브 (reflectance probe) (Nelcor Max-Fast)를 사용하여 맥박 산소 측정법에 의해 모니터링하였다. HR을 또한 동물 활동이 맥박 산소 측정법 신호의 온전성을 절충하는 경우 측정이 가능한 ECG로부터 측정하였다. BP를 무릅에 위치한 커프를 사용하여 마취된 동물에서 측정하였다.
화합물 (XXXVI)을 20% 하이드록시프로필 b-사이클로덱스트란 (HPBCD) 중에 용해시키고, 2 μ 주사기 필터를 사용하여 멸균 여과하였다. 이어서, cmpd (A)로 표지된 화합물 (XXXVI)을 5 분 동안 0.20 mg/kg/분의 속도로 전달시킨 다음, 10 분 동안 주입율을 0.10 mg/kg/분으로 감소시켰다. 분당 호흡 및 호기말 CO2을 모니터링하였다. 모르핀 효과를 반전시키기 위해, 날록손 HCl (0.05 mg/kg 정맥내)을 전달시키고, 상기 실험을 마쳤다. 상기 데이타는 cmpd (A)가 오피오이드에 의해 야기된 호기말 이산화 탄소 증가의 완전한 전환을 생성시키고 또는 분당 호흡을 증가시킨다는 것을 나타낸다 (도 4).
실시예 116:
비처리 ( Naive ) 랫트에서 분당 호흡 ( MV ) 상의 화합물 ( XXXVI )의 투여량-의존적 영향
모든 수술 과정을 압축된 의료용 등급 공기에서 2% 이소플루란에 의해 유도된 마취 상태에서 수행하였다. 배와위 (supine position)의 랫트에서, 우측 대퇴부 정맥에 폴리에틸렌 튜빙 (PE-50)을 사용하여 카테터를 꽂았다. 이 카테터를 유체 및 약물 투여용으로 사용하였다. 동시에, 또한 우측 대퇴부 동맥에 혈압 모니터링용 카테터를 꽂았다. 자발적 호흡 랫트에서 호흡 파라미터를 측정하기 위해, 13 게이지 기도 튜브 (2.5mm ID, Instech Solomon, PA)를 사용하여 기도에 관을 삽입하였다.
1.5% 이소플루란에서 안정한 기선을 확립한 후, cmpd (A) 및 cmpd (B)로 표지된 화합물 (XXXVI) 및 (L)에 대한 누적 투여량-의존적 (0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10 mg/kg) 호흡 반응을 각각 자발적 호흡 랫트에서 발생시켰다. 해당 약물의 각각의 투여량에서 최대 피크 분당 호흡 (MV) 값을 계산하고, ED50 값을 생성시키는데 사용하였다. 결과는 도 5에 제시되어 있다. 두 화합물 (XXXVI) 및 (L)은 모두 각각 투여량-의존적 방식으로 계산된 ED50 값 0.14 및 0.13으로 분당 호흡을 증가시켰다.
실시예 117:
비처리 랫트에서 투여량-의존적 분당 호흡 ( MV ) 상의 화합물 ( CXXI )의 영향
cmpd (C)로 표지된 화합물 (CXXI)은 상기 과정 후 투여량-의존적 방식으로 분당 호흡을 증가시키는 것으로 나타났다. 결과는 도 6에 제시되어 있다.
실시예 118:
오피오이드-처리 랫트에서 화합물 (L)의 영향
실시예 6에서의 과정 후, cmpd (B)로 표지된 화합물 (L)은 도 7a-7d에 제시된 바와 같이, 상기 랫트에서 pH, SaO2 및 pO2를 증가시키고, pCO2 수준을 감소시킴으로써, 오피오이드 혈중 가스 및 pH에 대한 영향을 반전시키는 것으로 나타났다.
실시예 119:
오피오이드-처리 랫트에서 화합물 ( CXLII )의 영향
실시예 6에서의 과정 후, cmpd (D)로 표지된 화합물 (CXLII)은 도 8a-8d에 제시된 바와 같이, 상기 랫트에서 pO2 수준을 증가시키고, (SaO2) 산소 포화를 증가시키고, pCO2 수준을 감소시키고, pH를 증가시킴으로써, 오피오이드 혈중 가스 및 pH에 대한 영향을 반전시키는 것으로 나타났다.
실시예 120:
랫트에서 오피오이드-유도 호흡 억제 상의 화합물 ( CXLII )의 영향
실시예 5에서의 과정 후, cmpd (D)로 표지된 화합물 (CXLII)은 도 9에 제시된 바와 같이, 상기 랫트에 체적기록에 의해 측정된 분당 호흡 (MV)을 증가시킴으로써, 오피오이드-유도 호흡 억제를 반전시키는 것으로 나타났다.
실시예 121:
비처리 랫트에서 분당 호흡 ( MV ) 및 심혈관 파라미터 상의 화합물의 영향
모든 수술 과정은 응축된 의료용 등급 공기 하에서 2% 이소플루란에 의해 유도된 마취 하에서 수행하였다. 배와위의 랫트에서, 우측 대퇴부 정맥에 폴리에틸렌 튜빙 (PE-50)을 사용하여 카테터를 꽂았다. 이 카테터를 유체 및 약물 투여용으로 사용하였다. 동시에 또한, 우측 대퇴부 동맥에 혈압 및 심박수 모니터링용 카테터를 꽂았다. 자발적 호흡 랫트에서 호흡 파라미터를 측정하기 위해, 기도에 13 게이지 기도 튜브 (2.5mm ID, Instech Solomon, PA)를 사용하여 관을 삽입하였다.
1.5% 이소플루란에서 안정한 기선 확립 후, 화합물 (일반적으로 1 mpk의 투여량으로)을 정맥내 투여하고, 자발적 호흡 랫트로부터 심박출량 (평균 동맥 압력 (MAP) 및 심박수)에 따라 호흡 파라미터를 발생시켰다. 분당 호흡 대 기준 (DMV)에서의 변화율에 따라 최대 피크 분당 호흡 (MV) 반응 (MPR)을 하기 표에 제시된 바와 같이 수득하였다.
［표 7］
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088

［표 8］
Figure pct00089
실시예 122:
벤조디아제핀-유도 호흡 억제 ( BIRD ) 상의 화합물 ( XXXVI )의 영향
일 측면에서, 현 연구의 목적은 미다졸람 랫트에 의해 유도되는 호흡 억제 상의 화합물 (XXXVI)의 정맥내 주입의 영향을 평가하기 위한 것이다.
과정:
화합물 (XXXVI)을 멸균수 중 20% 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트란 중에 용해시키고, pH 시험지 및 NaOH 또는 HCl을 사용하여 4-8의 pH로 적정하여, 1.5 mg/mL의 농도에서 맑고, 안정한 용액을 생성시켰다. 다른 화합물: 모르핀 설페이트 ((Baxter, Inc)에 의해 10 mg/mL 용액으로서 제공됨) 및 미다졸람 (5 mg/mL 용액 (Hospira, Inc.)으로 제공됨).
물질:
투여 시간에 250-350 g의 수컷 Sprague-Dawley 랫트 (Harlan, Inc.)를 목정맥 캐뉼라로 Harlan에 의해 외과적으로 준비하였다. 온도/습도 균형이 유지되는 12 개의 챔버 체적기록 시스템 (Epstein et al. 1980, J. Apply Physiol. 49:1107-1115); Buxco, Inc. (PLY 3223; Buxco, Inc, Wilmington, NC, USA) Biosystem XA, 소프트웨어, v2.11.1. 맞춤형 12 위치 자동 주입 시스템 (Harvard Apparatus; Instech, Inc)
방법:
랫트 전신 체적기록을 분당 호흡 및 호흡 패턴을 평가하고, 정량화하기 위해 사용하였다. 호흡 파형을 동물과 챔버 사이의 공기 교환으로 발생시켰다. 이러한 교환은 호흡 파형을 이루는 것으로서, 압력 변환기로 측정되는 공기 부피의 변화를 유도하였다. 대기 온도 및 습도를 또한 시료 챔버 조건인 온도 및 습도 프로브를 사용하여 측정하였다. 이어서 균형 인자를 측정하고, 파라미터 COMP로서 보고된 호흡 조건 균형을 위해 표준 알고리즘 (Epstein et al. 1980, J. Apply Physiol. 49:1107-1115)를 사용하여 호흡 파형에 적용하였다 (부록 참조).
전체 동물을 적어도 1 시간 동안 또는 동물이 데이타 수집 전에 휴식을 취하지 못한 경우 (최고 2 시간)까지 체적기록 챔버에 적응시켰다. 볼루스 정맥내 (IV) 투여를 5-10 초/투여의 속도로 투여하고, 카테터를 약물 전달 완료를 확실히 하기 위해 350 μL의 멸균 식염수로 세정하였다. 12 마리 동물 모두 (6 비히클; 6 약물 처리)에 한 번에 60 초 내에 동시에 투여하였다. 정맥내 주입에서, 비히클 또는 시험 화합물을 기술된 바와 같이 0.1 mg/mL 스탁으로 제조하고, Harvard 장치 주입 펌프로 투여하였다. 화합물 (XXXVI)을 미다졸람의 볼루스 IV 투여 5 분 후에 시작하여, 20 μL/분/0.3 kg의 속도로 30 분 이상 주입을 통해 제공하여, 0.1 mg/kg/분의 투여량을 제공하였다. 포함된 연구는 모두 동시 투여 다중 동물 실행 계획으로 인해 블라인드 수행하지 않았다. 전체 체적기록 데이타를 Buxco 장치에 의해 자동으로 기록하였다.
통계적 분석:
호흡 데이타를 호흡-호흡 기준으로 수집하고, 데이타 분석에서 1 분 시간 상자로 평균화하였다. 투여 사이의 시간인 각각의 지정 수집 단계에서, 전처리 기준 값의 백분율 변화를 호흡 횟수 (f), 일호흡용적 (TV), 축적 용적 (AV), 분당 호흡 (MV), 흡기 시간 (Ti), 호기 시간 (Te), 최고 흡기 속도 (PIF), 최대 호기 속도 (PEF), 이완 시간 (RT), 흡기 말 정지 (EIP), 호기 말 정지 (EEP), 델타 용적 (DV), 50% TV의 호기 속도 (EF50), 거부 반응 지수 (Rinx), 균형 (Comp), 보강 정지 (Penh), 정지 (PAU), PEF 속도 (Rpef), 상대 습도 (RH) 및 대기 온도 (Temp)를 포함하는 다중 호흡 파라미터 상에서 각각의 집단에 대해 계산하였다.
맞춤형 시각 기준 재구성 분석 마이크로를 사용하여 각각의 정의된 수집 기간 동안 최대 반응 값 및 곡선 (AUC) 하 영역을 사용하여 백분율 차를 계산하기 위해 각각의 파라미터를 비히클과 비교하였다. 추가적으로, 상기 연구에서 모든 동물의 평균 전처리 기준과 비교하여, 모든 비히클 (또는 비처리) 동물에서 유도된 평균 호흡 억제를 사용하여 화합물에 의한 약물 유도 호흡 억제의 전환 백분율을 계산하였다.
결과:
화합물 (XXXVI) (0.1 mg/kg/분)는 주입 기간 (t = 38)의 마지막에 BIRD 유도 감소를 100으로 반전시켰다. 화합물 (XXXVI)은 MV (도 15), TV (도 16), AV, Te, PIF, PEF 및 EEP에 대해 미다졸람의 효과를 반전시켰고, f (도 17), Ti, RT, EIP, dv, EF50, Rinx, Comp, Penh, PAU, Rpef, RH 및 Temp에 대해서는 뚜렷한 영향을 나타내지 않았다. 모든 그룹에서 분당 호흡의 소폭 증가가 동물 자극으로 인해 주입 인공물로서 처리한 IV 볼루스 주입 동안 종종 나타났고, 호흡에 대해서는 다른 뚜렷한 영향이 없었다.
가능성 있는 부정적 영향을 모니터링하였고, 시험된 투여량에서 화합물 (XXXVI)의 투여 후 부정적 행동 효과는 관찰되지 않았다. 이러한 실험의 결과는 화합물 (XXXVI)가 미다졸람 유도-호흡 억제를 반전시키고, 랫트에서 시험된 투여량에서 랫트에서 잘 수용되는 것으로 나타난다는 것을 입증하였다.
실시예 123:
과탄산혈증 상의 화합물 ( XXXVI )의 영향
일 측면에서, 본 연구의 목적은 랫트에서 고탄산성 호흡 반응 (HCVR) 상의 정맥내 주입에 의해 투여된 화합물 (XXXVI)의 영향을 평가하기 위함이다.
멸균수 중 20% 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트란, 비히클을 미리 계량된 화합물에 첨가하고, 완전히 혼합하여, 맑은 용액을 생성시켰다. 1.5 mg/mL 스탁을 제조하여, 0.10 mg/kg/분의 주입 투여량을 제공하였다. 각각의 0.45 mg/mL 스탁을 제조하여, 0.03 mg/kg/분의 주입 투여량을 제공하였다. 모든 화합물 용액 및 비히클을 pH 시험지를 사용하고, NaOH 또는 HCl 용액으로 적정하여, 4-8의 pH를 갖도록 적정하였다.
투여 시간에서 250-350 g의 수컷 Sprague-Dawley 랫트 (Harlan, Inc.)를 목정맥 캐뉼라를 함유하도록 Harlan에 의해 외과적으로 준비하였다. Biosystem XA software, v2.11.1을 사용한 Buxco, Inc. (PLY 3223; Buxco, Inc, Wilmington, NC, USA)로부터의 온도/습도 균형이 유지되는 12 개의 챔버 체적기록 시스템 및 맞춤형 12 위치 자동 주입 시스템 (Harvard Apparatus, Instech, Inc). 이 실험에서, 과탄산혈증 농도 (3% CO2, 21% O2, 밸런스 질소)를 제공하기 위해, 기체 혼합기 (CWE Inc.) 를 사용하였다. 100% O2, CO2 및 질소를 함유하는 3 개의 탱크를 기체 혼합기에 부착하고, 맞춤형 기체 혼합물을 2 L/분의 속도로 각각의 체적 변동 기록계에 공급하였다.
분당 호흡 및 호흡 패턴을 평가하고, 정량화하기 위해, 랫트 전신 체적기록을 사용하였다. 동물과 챔버 사이의 공기 교환으로부터 호흡 파형을 생성시켰다. 이 교환은 호흡 파형으로 이루어진 것으로서, 압력 변환기로 측정된 공기 부피의 변화를 유도하였다 (Lomask M. 2005, "Respiration measurement in the whole body plethysmography," Buxco Inc. retrieved from http://www dot buxco dot com/ downloads/ LomaskWBP dot pdf). 대기 온도 및 습도를 또한 시료 챔버 조건의 온도 및 습도 프로브를 사용하여 측정하였다. 이어서, 균형 인자를 측정하고, 파라미터 COMP로 기록되는 호흡 조건에 대해 균형화하기 위해, 표준 알고리즘 (Epstein et al. 1980, J. Apply Physiol. 49:1107-1115)을 사용하여 호흡 파형에 적용하였다.
모든 동물을 적어도 1 시간 또는 동물이 휴식을 취하지 못할 때 (데이타 수집 전 최대 2 시간)까지 체적 기록 챔버에 적응시켰다. 분당 호흡 (MV)을 식 MV = TV x f를 사용하여 일호흡용적 (TV) 및 호흡 횟수 (f)의 직접 측정으로부터 Biosystem XA 소프트웨어에 의해 계산하였다. 분당 호흡 (mL/분)은 호흡 작용을 평가하기 위한 통상적 엔드포인트이다. 상기 프로토콜은 화합물 (XXXVI)을 20 분 주입 후 화합물 (XXXVI)의 주입과 함께 3% 과탄산혈증에 20 분 노출시키는 것을 포함한다. 과탄산혈증의 20 분 후, 화합물 (XXXVI) 주입을 추가의 10 분 동안 계속하여, 50 분의 주입 시간 동안 총 화합물 (XXXVI)를 주입하였다. 각각의 실험은 비히클이 제공된 6 마리의 동물에 대해 시험된, 화합물 (XXXVI)가 제공 (0.03 또는 0.10 mg/kg/분)된 6 마리의 동물을 포함하고, 모든 동물은 과탄산혈증 (3%)으로 노출되었다. 동물을 계속 모니터링하고, 부정적 행동 효과를 관찰하였다. 이러한 발견은 시험된 각각의 개별 동물에 대해 실험 노트에 기록하였다.
통계적 분석
호흡 데이타를 호흡-호흡 기준으로 수집하고, 데이타 분석에서 1 분 시간 상자로 평균화하였다. 투여 사이의 시간인 각각의 지정 수집 단계에서, 전처리 기준 값의 백분율 변화를 호흡 횟수 (f), 일호흡용적 (TV), 축적 용적 (AV), 분당 호흡 (MV), 흡기 시간 (Ti), 호기 시간 (Te), 최고 흡기 속도 (PIF), 최대 호기 속도 (PEF), 이완 시간 (RT), 흡기 말 정지 (EIP), 호기 말 정지 (EEP), 델타 용적 (DV), 50% TV의 호기 속도 (EF50), 거부 반응 지수 (Rinx), 균형 (Comp), 보강 정지 (Penh), 정지 (PAU), PEF 속도 (Rpef), 상대 습도 (RH) 및 대기 온도 (Temp)를 포함하는 다중 호흡 파라미터 상에서 각각의 집단에 대해 계산하였다. 맞춤형 시각 기준 재구성 분석 마이크로를 사용하여 각각의 정의된 수집 기간 동안 최대 반응 값 및 곡선 (AUC) 하 영역을 사용하여 백분율 차를 계산하기 위해 각각의 파라미터를 비히클과 비교하였다 (Lopotosky, S. Galleon Buxco Restructure tool, v5.2, 2008). 단일 독립형 연구의 모든 데이타 분석은 재구성 분석 마이크로 (Lopotosky, S. Galleon Buxco Restructure tool, v5.2, 2008)를 사용하여 수행하였다. 두 투여량 모두에서 통합된 모든 데이타 분석은 과탄산혈증 연구에서 단지 MV, TV 및 f의 그래프 프리즘에서 수행하였다. 추가적으로, 증가 백분율을 그룹의 최대 반응에 고탄산성 노출 직전에 집단 평균을 기준으로 계산하였다. 통합 과탄산혈증 연구에서, t=62 내지 t=67을 사용하였다.
결과 및 논의:
화합물 (XXXVI)의 투여는 0.10 mg/kg/분에서 비처리 동물에서 호흡을 자극하고, 0.03 mg/kg/분에서는 영향이 미미하거나, 영향을 미치지 않았다. 또한, 동물에 화합물 (XXXVI)을 제공하고, 과탄산혈증 (3% CO2)에 노출시킨 경우, 비히클만 처리한 경우와 비교하여, 투여량 의존적 방식으로 MV 반응을 증가시켰다. 0.03 또는 0.1 mg/kg/분 IV에서 화합물 (XXXVI)는 0.10 mg/kg/분의 고 투여량에서 과탄산혈증 호흡 반응 (HCVR)을 증가시켰고, 0.03 mg/kg/분에서는 영향이 없었다. 0.03 mg/kg/분 및 비히클 그룹은 t=62에서 t=67로 HCVR를 60% 촉진시켰다. 0.10 mg/kg/분은 동일 시점의 HCVR 동안 MV에서 44%의 증가를 입증하였고, 또한 화합물 (XXXVI)만에 의해 증가된 MV를 입증하였다. HCVR에 대한 0.03 mg/kg/분에서 화합물 (XXXVI)는 PIF에 대해서만 영향이 있었고, f, TV, AV, MV, Ti, Te, PEF, RT, EIP, EEP, dv, EF50, Rinx, Comp, penh, PAU Rpef, RH 또는 Temp에서는 뚜렷한 변화가 없었다. 0.10 mg/kg/분 투여량은 f, TV, AV, MV, Ti, Te, PIF, PEF, EIP, EF50, Comp 및 RH에 영향을 나타내었고, EEP, dV, Rinx, Penh, PAU, Rpef 및 Temp에 대해서는 뚜렷한 변화를 나타내지 않았다. 이러한 데이타는 주입에 의해 제공된 화합물 (XXXVI)가 과탄산혈증의 호흡 영향을 증진시킬 수 있고, 급성 저산소증 동안 호흡을 촉진시킨다는 것을 시사하는 것이다. 또한, 모든 시험 투여량에서 화합물 (XXXVI)과 관련된 부정적 임상 결과는 나타나지 않았다.
실시예 124:
랫트에서 분당 용적에서 호흡률, 일호흡용적, 분당 용적 및 5-분 평균 변화 상의 화합물 ( XLII )의 영향
일반적 방법:
어른 수컷 Sprague Dawley 랫트 (250-350 g 체중; Harlan, Indianapolis, IN, USA)을 산소 하에 이소플루란으로 마취시켰다. 대퇴부 정맥에 화합물 투여용으로 캐뉼라를 삽입하였다. 실험 과정 동안 체온을 36.0 내지 37.2℃로 유지시켰다. 기도 경부에 캐뉼라를 삽입하고, 기도 공기기류 측정용 랫트-크기 호기류계에 부착하였다. 외과적 과정이 완료된 후, 이소플루란을 서서히 중단하고, 우레탄 (1.8 g/kg)을 10-15 분 이상 정맥내로 투여하여, 마취 상태를 유지하였다. 랫트가 자발적으로 호흡할 수 있도록 하고, 100% 산소를 공급하였다. 이소플루란 중단 후 적어도 30-45 분 후, 화합물 투여 전 20-30 분 동안 기준 기도 기류를 기록하였다. 비히클 및 시험 화합물을 일정한 용적 (1 mL/kg)에서 15-25 초 동안 정맥내로 투여하였다. 화합물의 각각의 투여량 투여 사이에 적어도 5 분이 경과하도록 하였다. 화합물 투여 전, 투여 중간 및 투여 후에 기도 기류를 계속 기록하였다. 일호흡용적은 기류의 적분으로부터 유도하였고, 호흡률은 분당 흡기 사이클 횟수로부터 유도하였다. 분당 용적은 상기 생성물의 일호흡용적 및 호흡률로서 계산하였다 (도 32).
결과:
비히클과 비교하여, 화합물 (XLII)은 호흡률 및 일호흡용적 및 그의 생성 분당 용적 둘 모두를 증가시켰다.
실시예 125:
랫트에서 호흡률, 일호흡용적, 분당 용적 및 분당 용적에서 5 분 평균 변화율 상의 화합물 ( CLXXII )의 영향
일반적 방법: 상기 실시예 124 참조
결과
비히클과 비교하여, 화합물 (CLXXII)는 호흡률 및 일호흡용적 및 그의 생성 분당 용적 둘 모두를 증가시켰다.
실시예 126:
GH3 세포에서 BK 칼륨 채널 전류 상의 화합물 ( XXXV )의 영향
실험 과정
시험 품목의 스탁 용액을 디메틸술폭사이드 (DMSO) 중에서 제조하고, 동결 저장하였다. 스탁 용액을 생리 식염수 용액 (mM 중 조성물): KCl, 125; CaCl2, 8.5; HEPES, 10; EGTA, 11.25로 희석함으로써 시험 품목의 농도를 매일 새로 하고; KOH로 pH를 7.2로 조정하였다. 모든 시험 용액은 0.1% DMSO로 유지하였다.
GH3 세포 표준 과정을 사용하여 배양하였다. 이온 전류를 GH3 세포의 인사이드-아웃 패치 (inside-out patche)로부터 측정하였다. 채널 활성을 -60 mV의 고정전위의 대칭적 K+ 조건에서 모니터링하였다. 이전 활성도 및 시험 품목의 각각의 농도의 존재 하의 활성도를 각각 3 분 동안 기록하였다.
데이타 분석
데이타 수득 및 분석을 pCLAMP (Ver. 8.2) 프로그램 세트 (MDS-AT, Sunnyvale, CA)를 사용하여 수행하였다. 시험 품목에 의한 억제 백분율을 하기 식을 사용하여 계산하였다:
100*(NPo대조군-NPo시험)/NPo대조군
결과
화합물 (XXXV)을 1 및 10 mM에서 평가하고, 양성 대조군인 알미트린을 1 μM에서 평가하였다. 시험 품목의 적용 후에 안정 상태에서 활성도의 변화로부터 채널 영향을 추산하였다. 화합물 (XXXV)의 영향은 표 9에 정리되어 있다. 1 μM (XXXV) 전 및 후 시료 기록 및 모든 점 히스토그램은 도 21에 제시되어 있다.
［표 9］
인사이드-아웃 패치에서 기록된 GH3 세포에서 발현된 단일 BK 칼륨 채널 상의 화합물 (XXXV)의 영향
Figure pct00090

NPo: 전체 채널 개방 확률.
억제 (%) = 100*(NPo대조군-NPo시험)/NPo대조군
1 μM 알미트린의 적용 전 및 후 패치 C 05 SP 101007 0000 및 10 μM (XXXV)의 적용 후의 패치 B 05 SP 101012 000에 세척제거 (Washout)를 수행하였다.
요약 및 결론
도 34에 제시된 바와 같이, 화합물 (XXXV)은 GH3 세포에서 발현된 자연 BK 채널을 농도-의존적으로 억제시켰다. 시험된 최고 농도 (10 μM)에서, 화합물 (XXXV)은 총 채널 개방 확률을 42% 감소시켰다.
실시예 127:
랫트 TASK -1 ( KCNK1 ) 및 인간 TASK -3 ( KCNK9 ) 채널을 통한 탈리움 플럭스 상의 화합물의 영향
실험 과정
(a) 종자 세포 플레이트:
CHO 세포 발현 재조합 테트라사이클린-유도성 랫트 KCNK3/TASK-1 (KCNK3-CHO 세포)을 6,000 세포/웰의 밀도 (120,000 세포/mL의 50 ml/웰)로 폴리-D-리신 코팅된 384-웰 플레이트에 플레이팅하고, 30℃에서 5% CO2 및 1 μg/mL 테트라사이클린dml 존재 하에 72 시간 동안 인큐베이션시켰다. HEK 세포 발현 재조합 테트라사이클린-유도성 인간 KCNK9/TASK-3 (KCNK9-HEK 세포)을 웰 당 15,000 세포의 밀도 (50 μl/웰, 300,000 세포/mL)로 플레이팅하고, 1 μg/mL 테트라사이클린의 존재 하에 37 ℃ 및 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다.
(b) 플레이트를 포함하는 화합물의 제조:
약물 플레이트를 10 mM 100% DMSO 모체 플레이트로부터 생성시켰다. 화합물을 384-웰 약물 플레이트에 옮기고, 9 개의 희석액 전체에서 100% DMSO 중 일련의 1:3 희석액으로 적정하였다. 희석 플레이트를 모체 플레이트로부터 2.4 μl을 취하고, 12% DMSO 희석 플레이트에 17.6 μl의 분석 완충제를 첨가하여 제조하였다. 이 희석 플레이트로부터, 상기 희석 플레이트의 1 μl를 취하고, 0.3%의 최종 DMSO 농도에 40 μl의 분석 완충제를 첨가하여 최종 딸 플레이트를 제조하였다. 각각의 화합물을 이중으로 평가하고, 평가된 농도 범위는 3 nM 내지 30 μM이였다.
분석 프로토콜:
개방 채널의 자극원을 포함하는 세포외 용액에 틸리움을 첨가하는 경우, Tl+는 농도 구배를 세포로 흘러내리게 하였고, 채널 활성을 지시 염료 FluxORTM으로 검출하였고, 이것은 시토졸 형광을 증가시켰다. FluxORTM 지시 염료를 막 투과성 아세톡시메틸 에스테르로서 세포에 부하하였다. 각각의 분석 중 하나에서, FluxORTM 분석 완충제를 20 mM HEPES로 완충된 Hank's Balanced 식염수 용액 (HBSS)으로 새로 제조하고, NaOH로 pH를 7.4로 조정하였다. 염료 부하 용액을 제조자의 지시에 따라 제조하고, 플레이팅 배지를 세포로부터 손으로 제거 한 후, 25 μl의 염료 용액을 각각의 웰에 멀티드롭퍼 (multidropper)로 제공하였다. 염료를 어두운 곳에서 실온에서 90 분 동안 부하하였다.
90 분 염료 부하 인큐베이션 및 그 후 손에 의한 염료 제거 후, 상기 약물 딸 플레이트의 24 μl를 cybi-웰 시스템에 의해 세포 플레이트에 옮긴 다음, 실온에서 20 분 동안 인큐베이션하여, 웰 사이에 균형을 이루도록 하였다. 자극 완충제를 원하는 최종 분석 농도 10 mM K+ 2.8 mM Tl+의 5 배를 함유하는 5X 클로라이드-유리 완충제, 틸리움 및 칼륨 설페이트로부터 제조하였다. 이어서, 세포 플레이트를 FDSS 6000 동력학 이미지 플레이트 판독기 (Hamamatsu)로 옮겼다. 525 nm에서의 형광 (여기 488 nm)을 1Hz에서 10 초 동안 측정하여, 전체 플레이트에 대해 기준을 확립하였다. 기준 확립 후, 6 μl/웰의 자극 완충제를 첨가하고, 형광 신호를 그 후 140 초 동안 기록하였다.
데이타 분석
갈레온 화합물의 존재 및 부재 하의 형광 신호로부터, 억제 농도 곡선을 도시하고, 곡선 적합 알고리듬을 사용하여 IC50 값을 추산하였다.
결과
결과는 표 10에 정리하였다. 랫트 TASK-1 및 인간 TASK-3 활성의 지시자로서 Tl+ 플럭스를 사용한 경우, 일부 화합물은 rTASK-1의 차단을 나타내었다.
［표 10］
랫트 TASK-1 및 hTASK-3의 저해에 대한 IC50 값
Figure pct00091
실시예 128:
인간 지원자에서 호흡 상의 화합물 ( XXXVI )의 영향
유사한 설계의 2 단일 투여량 연구 중에 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)을 인간에 투여하였다.
첫번째 연구 (GAL-021-101)는 건강한 대상체에서 단일의 상승적 투여 연구였다. 주입 부위에서 가벼운 보통의 작열감은 약물-처리 대상체로부터 위약과 다른 단 하나의 이상 사례였다. 최고 투여량 (0.96 mg/kg/h)에서, 분당 호흡 자극 및 호기말 CO2 (ETCO2)의 감소가 나타났다.
제2 연구 (GAL-021-102)는 2 개의 인자에 의해 초기 연구 과정 동안 연구된 투여량 범위를 확장하고, 마취제 또는 오피오이드의 동시 사용 없이, 건강한 대상체에서 최대 호흡 촉진 투여량을 확립하였다. 0.96 mg/kg/h에서, 분당 호흡의 유사한 변화는 최고 투여량 (1.92 mg/kg/h)에서 더 큰 영향을 나타내었다.
단계 I 데이타
(a) 단계 I 임상 안정성의 요약
첫 번째 연구 (GAL-021-101)는 건강한 대상체의 3 개의 다른 집단에서 무작위, 이중-블라인드, 위약 대조군 9-기간, 상승적 단일 투여 연구였다. 10 대상체의 3 개의 집단 각각을 회전 패널 설계에서 4:1의 비율 (8 처리, 2 위약)로 무작위 처리하였다 (도 35). 첫 번째 집단의 대상체는 투여 기간 1, 4 및 7에 참여하였고, 두 번째 집단은 투여 기간 2, 5 및 8에 참여하였으며, 세 번째 집단은 투여 기간 3, 6 및 9에 참여하였다. 첫 번째 투여 기간 동안 위약을 제공받은 대상체는 또한 두 번째 및 세 번째 투여 기간에도 위약을 제공받았다. 밤새 단식 후, 대상체에 정맥내 주입으로 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI) 또는 위약, 이어서 PD, PK가 제공되었고, 그 후 24 시간 동안 안정성 평가를 수행하였다.
8 정맥내 투여 수준을 1, 2, 3 또는 4 시간 동안 고정 주입 속도 (0.1-0.96 mg/kg/h)의 첫 번째 7 투여량으로 투여하였고, 마지막은 부하 투여량 (1 시간 동안 0.72 mg/kg/h)을 사용한 다음, 일정 투여량 (3 시간 동안 0.36 mg/kg/h)을 유지하였다.
두 번째 연구 (GAL-021-102)는 건강한 대상체의 다른 집단에서 무작위, 이중-블라인드, 위약-대조군, 4-기간, 단일-증가 투여 연구이였다. 2 대상체의 2 집단 각각을 회전식 패널 설계에서 2:1의 비율 (6 처리, 3 위약)로 무작위 처리하였다. 첫 번째 집단의 대상체는 투여 기간 1 및 3에 참여하였고, 두 번째 집단은 투여 기간 2 및 4에 참여하였다. 대상체는 상기 연구 과정 동안 최고 한 번 위약을 제공받았다. 밤새 단식 후, 대상체에 정맥내 주입으로 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI) 또는 위약, 이어서 PD, PK를 제공하고, 안정성 평가를 그 후 24 시간 동안 수행하였다.
3 정맥내 투여량 수준을 2 시간 동안 고정 주입 속도 (0.96-1.92 mg/kg/h)로 투여하였다. 세 번째 처리 기간 동안, 2 대상체는 호흡 작용이 증가되었고, ETCO2 (최하: 22 및 29　mmHg)를 감소시키고, 이때 주입을 중지하자, 호흡 작용이 빠르게 감소하였다. 추가의 투여량 증가를 위한 중지 조건이 충족되었다. 네 번째 및 최종 처리 기간 동안, 대상체를 이러한 투여 수준을 제공받은 대상체의 총 수를 증가시키기 위해 이전의 처리를 기준으로 2 낮은 투여 수준에 재할당하였다.
제3 연구인, 2-파트, 4-처리 기간, 이중 블라인드, 위약 대조군, 교차, 단계식 주입 연구는 오피오이드 유도 호흡 억제 모델에서 호흡 유도 상의 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)의 호흡 PD 영향을 평가하는 것이다. 파트 1에서, 동력학적 호기말 CO2 대입 기술 (dynamic end-tidal CO2 forcing technique)을 사용하였다. 이것은 20 L/분의 표적 분당 호흡을 야기하는 진행성 과탄산혈증이다. 달성된 경우, 분당 호흡 상의 CO2 변화의 교란 효과를 제거하기 위해 나머지 처리 기간 동안 동일한 수준에서 PCO2를 유지하였다 (고정 (clamp)).
각 파트에서, 대상체를 2 가지 처리 (위약 또는 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI))로 무작위 처리하고, 각각의 대상체는 각각의 처리에 대해 한 번 제공되었다. 파트 2에서, 주위 공기 조건 하에, 통증 평가를 추가하여, 파트 1의 처리 순서 및 오피오이드 투여량을 반복하였다. 모든 처리 기간은 순차적 설계로 7 부분 (처리 기간 상세는 도 36에서 제시됨)으로 나누었다. 상기 투여 반응의 예비 평가를 제공하기 위해, 알펜타닐의 2 투여 수준 및 (XXXVI)의 2 투여 수준이 각각의 처리 기간에 포함되었다.
파트 2에서, 경골 상의 경피 전기 자극을 사용하여, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)이 오피오이드 통증 감소를 손상시키는지 여부를 측정하기 위해 통증을 평가하였다.
상기 연구에 23 대상체가 참여하였다. 12 대상체는 파트 1의 두 처리 기간 모두를 완료하였고, 8 대상체는 파트 2의 두 처리 기간 모두에 참여하여, 완료하였다. 3 대상체는 파트 1의 1 처리 기간을 완료하였다. 이들 3 대상체 중, 2 대상체는 첫 번째 처리 기간 완료 후 상기 연구를 중지하였고, 나머지 1 대상체는 두 번째 처리 기간의 부분 2 완료 전에 중지하였다. 이들 3 대상체 중, 1 대상체는 파트 2를 성공적으로 완료하였다. 6 대상체는 첫 번째 부분 시작 직전에서 부분 2 완료 사이에 상기 연구에서 탈락했다. 부분 2 완료시, 대상체는 처리 기간의 나머지 5 부분을 완료하였다. 이들 대상체의 첫번째 탈락 이유는 과정-관련 (예를 들어, 동맥관 배치, 차폐 관련 걱정) 또는 영향 추가 CO2 유도 과탄산혈증 (inspired supplemental CO2induced hypercapnia)에 의해 유도되는 과호흡 증후군에 적응 어려움이였다.
도 36에 기술된 바와 같이, 각각의 연구 파트 과정 동안, 대상체는 첫 번째 처리 기간 동안 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI) 또는 위약 중 하나가 무작위로 할당되었으며, 두 번째 처리 기간에는 나머지 하나를 제공 받았다. 알펜타닐 투여에 대한 제2 파일럿 연구에서 모든 대상체는 심한 메스꺼움과 구토로 인해 온단세트론 및 메토클로프라미드로 전처리되었다. 파트 1 부분 1 과정 동안, 파란색 역삼각형 (
Figure pct00092
)으로 표시된 각 부분 마지막에 10 분 평가 기간 동안 ~20 분 동안 주위 공기를 자유롭게 호흡한 후, 기준 호흡 파라미터를 평가하였다. 부분 2 과정 동안, 대상체가 20 L/분의 분당 호흡을 달성할 때까지, 기체 혼합기를 사용하여 CO2 농도를 서서히 증가시켰다. 호기 말 분당 호흡에서 25-35% 감소를 달성하기 위해 부분 3에서 알펜타닐을 적정하고, 부분 2 마지막에 동일한 호기말 PCO2를 유지하기 위해 흡입 CO2를 조절하였다. 나머지 부분 전과정에서 유사한 CO2 조절이 이루어졌다. 부분 4에서, 낮은 투여량 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)을 빠른 주입 (2.0 mg/kg/분)에 의해 초기에 투여한 다음, 대략적으로 낮은 투여량, 정상 상태 농도로 주입 (0.4 mg/kg/h)을 유지하였다. 부분 5에서, 높은 정상 상태 농도에서 일차 엔드포인트 (분당 호흡)를 평가하기 위해, 제2 빠른 주입 (2.0 mg/kg/h) 및 더 높은 유지 주입 (1.1　mg/kg/h)을 사용하였다. 그 후 (부분 6), 알펜타닐의 각각의 부하 및 유지 투여량 (부분 3으로부터)을 2 배로하고, 호흡 파라미터를 평가하였다. 최종 부분 7 시작시, 알펜타닐 및 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)/위약 주입을 중단하고, 대상체를 관찰하였다. 파트 1, 부분 1에서 각각의 알펜타닐 투여량 달성 후, 파트 1 및 2의 나머지 전체 부분에서 동일한 주입율을 사용하였다. 파트 2에서, 동일한 부분 진행을 사용하였고, 주위 호흡은 CO2 클램핑 기술 (clamping technique)을 사용하지 않았다. 파트 2에서, 검출 및 최대 내약성 (tolerability)에 대한 통증 한계를 획득하기 위해 경골 상에 경피 전기 자극 (TENS)을 사용하였다. 상기 통증 시험 과정 동안, 전류는 점진적으로 증가하고, 전류가 정지된 시점에서, 대상체는 통증의 시작 및 최고의 상당한 통증을 인지하는 경우 버튼을 누른다. 통증 평가는 호흡 평가 기간 전에 부분 1-6 중에 수행한다.
(b) 단계 I 약력학의 요약
약력학 (PD) 평가는 일호흡용적, 호흡률, 분당 호흡, 호기말 CO2 및 경피 헤모글로빈 산소 포화 (SpO2)를 포함한다. 투여 전 1 시간 동안 기준 호흡 데이타를 얻고, 기록 영역의 제거 후 기간에 대한 상기 파라미터 평균은 분석 전에 처리-블라인드 수면다원검사법 과정에 의한 잡음을 포함한다. 주입 완류 후, ~1 시간 동안 PD 데이타를 수집하였다. 모든 호흡 파라미터에 대해 기준으로부터의 시간 중량 퍼센트 변화율을 계산하였다. 그룹 6 및 7 (2　시간 또는 그 이상 동안 0.72 mg/kg/h)의 처음 2 시간은 PD 분석을 하였다. 모든 투여에서, 호흡률의 변화는 소폭이었고, 일반적으로 <　10%이였다. 일호흡용적 변화 또한 단지 0.96　mg/kg/h 투여량에서 소폭의 변화가 있었고, <　10%의 일정한 증가가 있었다 (도 37).
호흡 변화에 대해 추가로 평가하기 위해, 주입 시작 후 처음 2 시간 동안의 반응을 통합하였다. Drager 호기류계-기반 시스템을 사용하여 두 최고 주입율에서 7-16% 증가가 인지 (도 38a) 된 것을 제외하고, 분당 호흡은 현저하게 변화하지 않았다. 호기말 CO2는 ~6%의 통합된 감소로 분당 호흡 증가와 유사하게 감소하였다 (도 38b). ETCO2 및 분당 호흡에 대한 영향의 시작은 7.5 분에 관찰된 > 최대 영향의 1/2로 빨랐다. 분당 호흡, 일호흡용적 및 호흡률에서 유사한 변화 패턴이 분당 호흡에서 ~24% 증가로 NOX-T3 인덕턴스 체적기록-기반 시스템으로 관찰되었다 (도 38c-d). 경피 헤모글로빈 O2 압은 0.96 mg/kg/h 투여량에서 +0.85% vs. -0.05%의 평균 변화 (p<0.05)를 제외하고, 위약과 현저하게 상이하지 않았다.
첫 번째 연구와 동일한 임상 위치에서 두 번째 연구를 수행하였고, 유사한 PD 평가 및 장비를 사용하였다. 제1 투여는 2 시간의 연장 기간으로 첫 번째 연구와 동일한 주입율 (0.96 mg/kg/h)로 투여되었다. 상기의 2 시간 주입 기간 동안 평균 15.4%의 증가로 분당 호흡이 빠르게 증가하였으며, 이는 첫 번째 연구 (16.1%)와 유사한 결과이다. 중간 투여량은 유사한 증가 (13.6%)를 포함하고, 고 투여량은 더 큰 폭의 증가 (24.3%)를 포함하였다. 3 투여량 수준 모두에서 분당 호흡 변화는 통계적으로 현저한 것이었다 (도 39a). 분당 호흡에서 변화 잠재력이 있는 일호흡용적 및 호흡률에 대한 영향은 더욱 다양하였고, 저 투여량에서는 일호흡용적에 일차 영향이 있었고, 중간 투여량에서는 호흡률에 영향이 있었으며, 고 투여량에서는 일호흡용적 및 호흡률 둘 모두의 조합에 영향이 있었다. 호기말-CO2는 모든 투여량 수준에서 또한 감소하였고, 최고 투여량은 주입 기간에 평균 >8%의 감소를 나타내었다 (도 39b). 저 투여량 및 고 투여량에서의 변화는 ETCO2 및 일호흡용적에 대해 위약과 통계적으로 상이하였다. 분당 호흡, 일호흡용적 및 ETCO2에서 5 분 평가 (첫 번째 측정 시점) 전 또는 직후에 최대 영향의 1/2이 발생하였다 (도 39b-d). 빠른 초기 반응은 첫 번째 연구에서 더 낮은 주입율에서 이미 관찰되었으나, 그 후 곧 감소하는 경향이 있었고, PD 반응은 투여량 =0.72 mg/kg/h에서 계속되었다.
첫 번째 연구에서 최고 주입율 (0.96 mg/kg/h)과 유사하게, 헤모글로빈 O2 포화 (SpO2)는 주입 시작 후 빠르게 증가하였고, 저 투여량 및 고 투여량에서 25 내지 75 분에 통계적으로 현저하게 상이한 것으로 나타났다 (도 40). 2 시간 주입의 통합 영향은 위약 (0.13%, p　<　0.05)과 비교하여, 각각 저 투여량 및 고 투여량에서 0.60% 및 0.76% 증가시켰다. 중간 투여량에서, 상기 1-2 시간의 기간은 첫 번째 시간 (10.0%) 보다 분당 호흡 (17.2%)에서 더 큰 폭의 증가를 나타내었고, 또한 위약 (0.41% vs. -0.02%, p　<　0.05)과 비교하여 SpO2에서 통계적으로 현저한 증가를 나타내었다.
호흡 억제 개념 검증 연구 (GAL-021-104) 과정 동안, 호흡 파라미터를 계속 얻고, 일차 엔드포인트로서 최종 10 분 기간에 대해 일차 추정 통계 비교인 부분 5와 통합하였다. 초기 CO2 증가 (부분 2)는 분당 호흡을 20 리터/분 (~2.5-배 기준)으로 서서히 증가시키도록 수행하였다 (도 41A). 그 후 알펜타닐을 분당 호흡의 CO2 자극 증가에서 ~2/3 감소로 적정하였다. 최소 자극성 (XXXVI) 투여량 (0.4 mg/kg/h)의 첨가로, 분당 호흡에서 위약 (p<0.07)과 구별되는 경향이 있고, 더 높은 주입율 (1.1 mg/kg/h) (p<0.0001)에서 통계적 유의 값에 도달한다. 제6 부분에서 알펜타닐 부하 투여량 및 주입률을 두 배로 하는 경우, 분당 호흡은 GAL-021 및 위약 둘 모두에서 감소하고, 통계적으로 현저한 구별이 2 처리 p　<　0.005) 사이에 유지된다. 일호흡용적 (도 41B) 및 호흡률 (도 41C)에서, 유사한 패턴의 통계적으로 현저한 차이가 나타났다.
상기 연구의 파트 2 과정 동안, 대상체는 파트 1과 동일한 알펜타닐 부하 투여 및 주입을 제공받았다. 대상체를 주위 공기를 호흡하도록 하고, 호기말 CO2 또는 분당 호흡을 조절하지 않았다. 또한 전측 경골 영역에 배치한 경피 전기 신경 자극 장치 (TENS)를 사용하여 최소 근육 효과가 발생하도록 하여 통증을 평가하였다. 시험 과정 동안, 통증 시작 및 최대 용인 통증과 연관된 전류 한계를 발생시키도록 전류를 점진적으로 증가시켰다 (도 36). 알펜타닐의 투여로, 통증 시작 한계가 증가하였다 (도 42). N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI) 투여는 통증 시작 또는 최대 허용 한계를 감소시키지 않았다.
알펜타닐 주입 초기에, 분당 호흡은 감소하였다 (도 43a). 위약 처리 대상체는 부분 6에서 알펜타닐의 더 높은 투여량에서 추가로 감소할 때까지 안정하게 유지되었다. 파트 1과 유사하게, 분당 호흡은 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)의 저 투여량 처리로 위약 처리와 구별되었고, 부분 5에서 고 투여량으로 통계적 유의 값에 도달하였다. 고 투여량의 알펜타닐은 파트 1 (부분 6)에서 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI) 자극을 감소시키고, 실내 공기 조건 하에서, 분당 호흡의 감소는 나타나지 않았다. 공지된 오피오이드 영향과 일치하는 것으로서, 호기 말 CO2 가 증가하고, 고 투여량 알펜타닐 투여로 추가로 증가하였다 (도 43b). N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI) 투여는 호기 말 CO2 농도를 감소시키는 경향이 있었고, 이는 고 투여량 알펜타닐에서 통계적으로 현저한 것이다 (부분 6). 호흡률은 다르지 않았다 (도 43c). 저 투여량 및 고 투여량 알펜타닐 주입 모두에서 위약 처리와 비교하여 고 투여량 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)로 일호흡용적이 증가하였다 (도 43d).
파트 1 및 파트 2 중에, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)은 더 높은 주입율 (1.1mg/kg/h)에서 임상적 및 통계적 유의 값을 나타내는 위약과 비교하여 일정한 영향을 나타내었다. 상기 영향은 오피오이드 투여 후 2 차적인 외인성 CO2 또는 내인성 CO2 보유의 존재에 의존적이지 않았다. N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)의 최소 자극성 저 투여량은 위약 처리와 구별되었고, 분당 호흡 변화율은 통계적 유의 값을 달성하지는 않았으나 이에 근접하였다. N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)의 저 투여량과 유사한 경향이 두 연구 파트 모두에서 나타났다. 두 연구 파트 모두에서 나타난 일호흡용적에서의 증가에 의해 분당 호흡에서의 증가가 유도되는 경향이 있었다. 호흡 변화는 단지 파트 1에서 나타났다. 전체적으로, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)은 이전 관찰 랫트 및 비-인간 영장류에서와 일관된 것으로서 오피오이드 투여 후 호흡 상태를 증진시켰다. N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI) 투여 후 증진된 호흡 상태는 알펜타닐의 진통 효과를 상쇄하지 않고, 2 개의 약학적 제제가 동시 투여된 경우, 오피오이드 무통증 및 호흡 억제 효과의 균형 유지의 어려움이 문제가 되지 않을 수 있다는 것을 시사한다.
(c) 단계 I 약동학의 요약
일반적으로, 혈장 농도-시간 특성의 전체적 형태는 두 연구 모두에서 유사하였다. 상기 주입 과정 동안 혈장 농도는 빠르게 변하고, 주입 후 초기에는 가파르게 하락하고, 그 후에는 점차적으로 하락하였다. 도 44에 도시된 바와 같이, 이상 (biphasic) 주입의 경우, 평균 최대 혈장 농도 (Cmax)는 일반적으로 주입 마지막 또는 부하 투여량 주입 마지막에 달성되었다.
주입 완료 후, 첫 번째 연구에서, 총 혈장 농도-시간 특성은 급격한 분포 단계 및 4.3 내지 6.5 시간 범위의 평균 최종 반감기 (t1 /2)의 점진적 완료 단계의 분명한 2-지수 하락을 나타내었다 (도 44a). 건강한 지원자에서, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)의 약동학은 일반적으로 20 분 미만의 분포 반감기를 갖는 2-분획 모델에 의해 가장 잘 설명되었다. 평균 전신 CLp (plasma clearance value)는 인간에서 대략 간 혈류 속도의 1/2이다. 1.7 내지 2.5 L/kg 범위의 평균 정상 상태 용적 분포 값 (Vss)은 인간에서 전체 체액의 대략 2-3 배이고, 이는 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)이 조직으로 잘 분포되었다는 것을 시사한다. 주입으로의 1 시간에서의 혈장 농도 C1h (범위: 54.9-930　ng/mL)는 전체 시험 주입율에서 투여량에 비례하였다. 유사하게, 총 전신 노출 (AUC0 -8)이 또한 투여량에 비례하였다. C1h 및 AUC는 투여량 비례원칙의 통계적 요구를 총족시킨다. 대상체 내 변수는 일반적으로 t1 /2, CLp 및 Vss의 대상체 내 변수 보다 작다.
［표 11a］
인간 혈청에서 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)에 대한 약물동태학적 평균 파라미터
Figure pct00093
a 데이타는 중간 값 (범위)으로서 표현된 Tmax를 제외한 각각의 파라미터에 대한 기하 평균 값 (변수의% 계수)이다.
b 6 대상체로부터.
**/60 Kg 대상체의 가정 값.
대상체 012는 조기 주입 종료로 인해 집단 2, 기간 2 PK의 분석에 포함되지 않았다.
［표 11b］
인간 혈청 (GAL-021-102)a에서 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)에 대한 약물동태학적 평균 파라미터
Figure pct00094
a 데이타는 중간 값 (범위)로 표현된 Tmax를 제외한 각각의 파라미터의 기하 평균 값 (변수의% 계수)이다.
b 4 대상체로부터 (대상체 107 및 109는 조기 주입 종료로 인해 분석에 포함되지 않음)
두 번째 연구 과정 동안, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)을 2-시간 동안 0.96, 1.44 및 1.92 mg/kg/h로 주입하였다. 일반적으로, 최고 투여량에서 혈장 농도-시간 특성은 첫 번째 인간 연구에서 관찰된 것과 유사하였다. 표 11b 및 도 44b에 기술된 바와 같이, 평균 최대 혈장 농도 (Cmax)는 일반적으로 주입 마지막에 달성되었다. 주입 완료 후, 전체 혈장 농도-시간 특성은 급격한 분포 단계 및 5.2 내지 8.1 시간 범위의 평균 최종 반감기 (t1 /2)의 점진적 종료 단계의 분명한 2-지수 하락을 나타내었다.
첫 번째 인간 연구에서 관찰된 것과 유사하게, 10.5 내지 12.4 ml/분/kg 범위의 평균 전신 CLp (plasma clearance value)는 인간에서 대략 간 혈류 속도의 1/2이었다. 1.8 내지 2.5 L/kg 범위의 평균 정상 상태 용적 분포 값 (Vss)은 인간에서 전체 체액의 대략 2-3 배이었다.
일반적으로, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)은 연구된 투여량 범위에서 건강한 지원자에 정맥내 투여된 경우, 양호한 적용 약동학을 입증하였다. 혈장 농도-시간 특성은 20 분 미만의 짧은 분포 반감기를 가지는 2-분획 모델에 잘 적용되었다. 첫 번째 연구 (0.1-0.96 mg/kg/h)에서, Cmax 및 AUC0 - 8는 투여량에 비례하고, t1 /2, CLp 및 Vss는 투여량과 무관하였고, 두 번째 연구 과정 동안 예측 일차로부터의 편차는 분명하지 않았다. 추후 투여량 규칙 조정은 상기 일차 약동학의 결과로서 간략화될 수 있을 것이다. 최종 반감기 (t1 /2~6　h)는 24 시간 이후 거의 축적되지 않는다는 것을 시사하고, 이는 저 측정 혈장 C24h와 일치하는 것이다.
(d) 단계 I 임상 실험(들)의 종합적 결론
N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)은 초기 임상 연구 과정 동안 잘 용인되었고, 위약과는 다른 주입 부위에서 약하고/보통의 따가운 느낌만이 있었다. 분당 호흡은 2 최고 주입율 (0.72 및 0.96 mg/kg/h)에서 증가하였다. 두 번째 연구 과정 동안, 과호흡이 고 투여량 (1.92 mg/kg/h)에서 과호흡이 발생하고, 호흡 억제제로 처리되지 않은 건강한 대상체에서 PD 최대 투여를 확립하였다. 분당 호흡 자극은 0.96 mg/kg/h 주입율에서의 2 개의 연구와 유사하였고 (~16%), 고 투여량에서의 자극이 더 컸다 (25%). 상기 약물은 약동학적으로 양호하게 적용되었고, 초기 주입 기간 동안 농도는 빠르게 증가하고, 주입 중단으로 빠르게 감소하였다. 상기 화합물은 대상체 간 및 대상체 내 변수로 AUC 및 C1h 둘 모두에 대해 투여량에 비례하였다.
오피오이드-유도 호흡 억제의 존재 하에서, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI) 투여는 위약과 비교하여 양호하게 용인되었으며, 소수의 대상체에서 주입 부위에서 단지 약한 따가운 느낌이 있었다. 고정된 과탄산혈증의 존재 하에서, 분당 호흡, 일호흡용적 및 호흡률은 1.1 mg/kg/h의 (XXXVI) 투여로 통계적, 임상적으로 유의미한 정도로 증가하였다. 실내 공기를 호흡하는 경우, 분당 호흡, 호기말 CO2 및 일호흡용적에서 유사한 호흡 향상이 나타났다. 종합적으로, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 황산 수소염 (XXXVI)은 수술후 모의 세팅에서 유용한 약리학을 가지며, 수술 후 호흡 억제에서 잠재적인 임상 유용성을 갖는다.
실시예 129
( XXXVI )에 대한 액체 제형 의 개발
A. pH 의 작용으로서 ( XXXV )의 용해도
방법론
pH 2.5에서, 100 mM 시트르산 중의 농도 ~107mg/mL의 (XXXVI) 용액을 제조하였다. 이 용액의 약 150 μL 분취량을 6 개의 개별 유리 HPLC 바이알에 옮겼다. 각각의 분취량을 6N 수산화 나트륨에 의해 범위 3-5.5의 상이한 pH로 적정하였다 (표 12a). pH 2.5의 용액을 포함하는 전체 상기 시료를 회전 진탕기를 사용하여 실온에서 밤새 진탕시켰다. 진탕 후, 상기 시료를 침전물의 존재에 대해 시각에 의해 평가한 다음, 20 분 동안 3,000 rpm에서 0.45 μm 주사기 팁 필터 (4mm 직경)를 통해 스핀 여과하였다. 여과물의 최종 pH 값을 측정하였다. 이어서, 상기 여과물을 적절히 희석하고, HPLC 분석을 사용하여 (XXXV) 농도에 대해 분석하였다.
결과
밤새 진탕 전 및 후에 시료의 pH 값, 형태 및 시료의 (XXXV) 농도를 표 12a에 제시하였다. 2.5, 3.0 및 3.5의 표적 pH 값에서 제조된 용액은 맑았고 (과량의 고체 부재), 따라서 이들 시료의 (XXXV) 농도 값은 포화 용해도 값을 나타내지 않는다. pH 용해도 특성을 도 19b에 제시하였다. 검정색 다이아몬드 모양은 표화 용해도 값이고, 흰색 다이아몬드 모양은 불포화 시료 (과량의 고체 부재)에서 측정된 농도이다. 점선은 방정식 1을 사용하여 도시한 최적의 적용 곡선을 나타낸다. 이 방정식은 원하는 pH 범위에서 총 용해도가 유리 염기의 용해도 보다 더 크다고 가정한 것으로서, 약 염기와의 용해도 평형을 간략히 한 것이다.
log S = log S0 + log (1 + 10pKa - pH) 식 1
여기서, 'S'는 총 용해도이고; 'S0'는 유리 염기의 용해도이다.
마이크로소프트 엑셀 솔버 기능 및 (XXXVI)에 대한 5.6의 pKa 값을 사용하여, 방정식 1을 실험적으로 측정된 pH-용해도 특성에 적용시켰다. 이에 따라 계산된 유리 염기의 용해도 값은 0.18 mg/mL이였다. 이 방정식에 기초하여, 용해도 (유리 염기로서 표현됨)는 pH 약 3.86에서 10 mg/mL, pH 약 3.46에서 25 mg/mL 및 pH 약 3.16에서 50 mg/mL로 예상되었다.
［표 12a］
pH 용해도 결과
Figure pct00095

B. pH 의 작용으로서 ( XXXV )의 안정성
방법론
pH 범위 2-6에서 시트르산 및 글리신의 각각 약 10mM을 포함하는 완충 용액을 1N NaOH/1N HCl로 두 완충제를 포함하는 단일 저장액 250mL을 적정하고, 소정의 pH 값에서 50mL 분취량을 제거함으로써 제조하였다. 1mg/mL의 XXXVI 용액은 ~23mL의 제공된 완충제 중에 ~25mg의 XXXVI를 용해시키고, 표적 pH로 조정하고, 메스 플라스크에서 용적을 25.0 mL가 되게 함으로써 pH 2-5의 완충제 중에 제조하였다. pH 6의 (XXXVI) 용액을 6.68 mg의 (XXXVI)를 사용하여 약물 농도를 0.25 mg/mL로 낮추어, 위와 유사한 방법으로 제조하였다.
완충된 XXXV 용액 각각을 사전에 70% 에탄올로 세정하고, 층류 후드에서 건조한, 메스 플라스크로 0.2 μm 폴리에테르 설폰을 통해 여과하였다. 여과 후, 완충된 (XXXV) 용액 각각을 사전에 70% 에탄올로 세정하고, 층류 후드에서 건조한 5 mL 혈청 바이알에서 10 분취량 (각각 2.5 mL의 9 분취량 및 2　mL의 1 분취량)으로 나누었다. 여과 및 분취량의 제조를 층류 후드에서 수행하였다. 완충된 (XXXV) 용액 각각의 2 mL 분취량을 T0 분석 (HPLC 분석 및 관련 문제)에 제공하였다.
9 개의 2.5mL 분취량 중, 3 개의 분취량을 각각 40℃ 및 60℃에서 저장하고, 2 개의 분취량을 25℃에서 저장하고, 1 개의 분취량을 -70℃에서 저장하였다. 40℃ 및 60℃에서 저장한 시료를 1 주, 2 주 및 4 주의 저장 후, 물리적 형태, pH, 분석 및 관련 문제에 대해 평가하였다. 필요한 경우, 25℃ 및 -70℃의 시료를 대조군으로서 분석하였다.
결과
pH 안정성 데이타는 표 12b에 제시되어 있다. 모든 시료는 40℃ 및 60℃ 둘 모두에서 최장 4주 동안 맑은 무색의 입자 부재 상태로 남아 있었다. 모든 시료의 pH 값은 두 저장 온도 모두에서 최장 4주 동안 비교적 일정하였다. 상기 분석 및 불순도 데이타 둘 모두는 (XXXV)가 평가된 pH 값과 비교할 경우, pH 2에서 현저하게 불안정하다는 것을 나타내었다. 범위 3-6의 pH에서는 특정 경향이 관찰되지 않았다. 60℃에서 pH 안정성 특성은 도 20a (% 불순도)에 제시하였다.
［표 12b］
pH 2-5에서 (XXXV) (GAL 021)의 pH 안정성
Figure pct00096

n.d. = 검출되지 않음
C. 소폭의 pH ( pH 2-3.6)에서의 ( XXXV )의 안정성
방법론
pH 범위 2-3.6에서 시트르산 및 글리신의 각각 약 10mM을 포함하는 완충 용액을 1N NaOH/1N HCl로 두 완충제를 포함하는 단일 저장액 250mL을 적정하고, 소정의 pH 값에서 50mL 분취량을 제거함으로써 제조하였다. 1mg/mL의 XXXVI 용액은 ~23mL의 제공된 완충제 중에 ~25mg의 XXXVI를 용해시키고, 표적 pH로 조정하고, 메스 플라스크에서 용적을 25.0 mL가 되게 함으로써 상기 완충제 중에 제조하였다. 완충된 XXXV 용액 각각을 사전에 70% 에탄올로 세정하고, 층류 후드에서 건조한, 메스 플라스크로 0.2 μm 폴리에테르 설폰 주사기 필터를 통해 여과하였다. 여과 후, 완충된 (XXXV) 용액 각각을 사전에 70% 에탄올로 세정하고, 층류 후드에서 건조한 5 mL 혈청 바이알에서 9 분취량으로 나누었다. 여과 및 분취량의 제조를 층류 후드에서 수행하였다. 완충된 (XXXV) 용액 각각의 2 mL 분취량을 T0 분석 (HPLC 분석 및 관련 문제)에 제공하였다. 9 개의 분취량 중, 3 개의 분취량을 각각 40℃ 및 60℃에서 저장하고, 2 개의 분취량을 25℃에서 저장하고, 1 개의 분취량을 T0 시험에 제공하였다. 40℃ 및 60℃에서 1 주, 2 주 및 4 주의 저장 후, 시료를 pH, 분석 및 관련 문제에 대해 평가하였다. 필요한 경우, 25℃의 시료를 대조군으로서 분석하였다.
결과
데이타는 표 12c 및 도 20b에 정리되어 있다. 이 연구로부터의 대부분의 유의미한 결과는, 40℃ 및 60℃ 두 온도에서의 저장 과정 동안, 불순도 수준이 현저하게 감소하고, 연구된 전체 pH 범위에서 pH가 증가하였다는 것이다. 이것은, 상기 제형의 pH의 증가가 수성 제형이 가능한 pH 범위에서 안정성의 향상을 유도한다는 것을 의미한다.
［표 12c］
pH 2-3.6에서 (XXXV)의 pH 안정성
Figure pct00097

n.d. = 검출되지 않음
D. 용매 및 IV 용액에서 ( XXXV )의 용해도 평가
방법론
(XXXVI) 및 XXXV의 용해도를 다양한 용매 및 IV 용액에서 평가하였다. 용해도 평가의 용매 및 표적 농도는 표 12d에 제시되어 있다. 상기 연구가 수행된 시점에서 API 공급 상의 제한으로 인해, 상기 용액이 동일 수준에서 불포화 상태임에도 불구하고, 대부분의 용매 시스템을 단지 100 mg/mL 수준으로 평가하였다. 단지 물 중에서, 용해도의 크기와 상관 없이, 포화 용해도를 달성하기 위한 시도가 이루어졌다. 각각의 용매 중의 염/유리 염기의 용해도를 이중으로 평가하였다.
0.9% NaCl, 5% 덱스트로스, 에탄올, 30% PEG 400, 70% PEG 400 및 100% PEG 400에서의 (XXXVI)의 용해도 평가를 500 μL의 용매에 ~100mg의 약물을 투여함으로써 200mg/mL의 표적에서 수행하였다. 물을 제외한 나머지 용해도 평가를 500 μL의 용매에 ~50mg의 약물 (XXXVI 또는 XXXV)를 첨가함으로써 수행하였다. 물에서의 용해도를 위해, 포화 13 mm PTFE 0.2 μm 주사기 필터로서, 과량의 용해되지 않은 약물이 존재하도록, 불규칙인 진탕 하에 약물을 첨가하였다. 상기 여과물을 적절히 희석하고, HPLC에 의해 (XXXV) 농도에 대해 분석하였다.
결과
용해도 결과는 표 12d에 제시되어 있다.
( XXXVI ): (XXXVI)의 용해도는 물 중에서 400 mg/mLa 보다 크고, IV 용액 (0.9% 식염수 및 5% 덱스트로스) 중에서는 적어도 200 mg/mL이었다. 물 중 (XXXV) 염의 용해도 평가 과정 동안, ~350-400 mg API가 500 μL의 물에 완전히 용해된다는 것이 인지되었다; 그러나, 상기 시료는 물 (~80-250 μL)의 첨가시 용해되는 실온에서 약 2h의 진탕 후에 상기 시료는 흐린 겔을 형성하였다. 이 맑은 용액을 실온에서 밤새 추가로 진탕하여, 흐린 겔을 형성시켰다. 다른 소량의 분취량의 물 (~60-220 μL)은 여과되고, (XXXV) 농도에 대해 분석할 수 있는 유체 현탁액을 생성시켰다. 물에서 (XXXVI)의 이러한 작용의 정확한 원인은 분명한 것은 아니나, 과포화 용액의 형성을 시사한다고 할 수 있다. 또한 상기 염은 에탄올 중 및 메탄올 중에 자유롭게 용해되고, 아세톤니트릴 중에 약 68 mg/mL의 포화 용해도를 가졌다. 30%, 70% 및 100% 프로필렌 글리콜 중 용해도는 적어도 90 mg/mL이였다. 100% PEG-400 중의 용해도는 약 36 mg/mL에서 포화에 이르렀으나, (XXXVI)는 70% PEG-400 중 적어도 90 mg/mL 및 30% PEG-400 중 ~198 mg/mL로 용해되었다.
( XXXV ): 물 중의 (XXV)의 포화 용해도는 약 0.21mg/mL이었고, 이는 실시예 129A에서 상술된 pH-용해도 곡선의 예측 값과 일치하는 것이다. 에탄올, 메탄올 및 아세톤니트릴 중 용해도는 각각 ~92mg/mL, ~102mg/mL 및 ~45mg/mL이었다. 5% Tween 80 분산 시스템 중의 유리 염기의 용해도는 약 2.7mg/mL이었다. PEG-400 및 프로필렌 글리콜 시스템 중의 용해도는 상기 공용매의 증가된 수준에서 증가하는 것으로 나타난다. 상기 유리 염기는 PEG-400 (~73mg/mL) 보다 프로필렌 글리콜 (~90mg/mL) 중에 더욱 잘 용해되었다. 상기 데이타는 프로필렌 글리콜 시스템의 XXXV 유리 염기의 용해도가 유사한 pH 값에서 PEG-400 시스템 보다 더 크다는 것을 시사한다.
［표 12d］
용매 및 IV 용액에서 (XXXV)의 용해도
Figure pct00098

* NA = 적용되지 않음. 회복 불가능으로 표시된 시료는 여과 실패로 인해서 소실되었다.
E. 완충제의 작용으로서 ( XXXV )의 안정성
방법론
pH 3.0의 500mM 시트레이트 완충제 및 pH 3.0의 100 mM 시트레이트 완충제 중에 10mg/mL (XXXVI) 용액을 제조하였다. 이들 2 개의 저장액을 사용하여, 1mg/mL의 (XXXVI) 용액을 표 12e에 제시된 바와 같이 10-250mM의 범위에서 다양한 농도의 시트레이트 완충제 중에 제조하였다.
［표 12e］
완충제 함수로서 안정성 평가
Figure pct00099

상기 용액의 각각을 약 2.5-3mL 분취량 (총 7 분취량)으로서 5mL 혈청 바이알에 저장하였다. 2 개의 분취량을 각각 40℃, 60℃ 내지 25　℃에서 저장하였다. 필요한 경우, 25℃에서 저장한 분취량을 대조군으로서 평가하였다. T0 및 40℃ 및 60℃에서 2 주 저장 후, 시료를 pH, 분석 및 관련 물질에 대해 평가하였다.
결과
완충제 영향 연구의 데이타는 표 12f에 정리되어 있다. 불순도 수준은 최고 완충 농도에서 현저하게 증가하였으나, 상기 제형과 관련된 완충제 농도의 범위 내에서 40℃에서 완충 강도에는 영향이 없었다.
［표 12f］
(XXXV) 안정성 상의 완충제의 영향
Figure pct00100

n.d. = 검출되지 않음
F. 원형 제형
방법론
단순 완충 용액, 공용매 시스템 및 비수용액을 포함하는 총 9 개의 (XXXV) 원형을 제조하였다. 이들은 표 12g에 제시되어 있다. 원형 6, 7 및 8은 제조 과정 동안 상당한 침전을 초래하였고, 따라서 추가로 평가하지 않았다. 잔류 원형을 혈청 바이알 중에 2-8℃, 실온, 40℃ 및 60℃에서 저장하였다. 2-8℃ 및 실온에서 저장한 시료를 선택 시점에 분석하였다.
결과
수집된 데이타는 표 12g.1-12g.6에 제시되어 있다. 상기 수성 완충 제형 (원형 #1)은 실온 및 냉장 하에서 안정한 것으로 나타났으나, 상승 조건 하에서는 일부 분해가 관찰되었다. 하나 또는 두 개의 눈송이-유사 입자로서 기술된 매우 소량의 침전물이 60℃에서 2주 후 및 40℃에서 8주 후에 관찰되었음에 특히 주목하였다. 60℃의 저장 과정 동안 이러한 침전물의 출현이 일차 불순도 피크에서 실질적인 감소와 동시에 일어났으므로, 조사 하에서 상기 분해물의 불용성 가능성이 존재한다.
(XXXV)는 pH 조절이 없는 경우 원형 #2, 50% PEG/50% 물에서 불안정하다. 상기 불안정성은 상기 제형의 낮은 pH로 인한 것일 수 있다. 상기 약물은 동량의 50% PEG 염기를 가지고, pH가 약 4.5까지 되기에 충분한 수산화 나트륨을 추가로 포함하는 원형 #3에서는 더욱더 안정한 것으로 나타났다. 유사하게, 암모늄 아세테이트 완충제를 포함하는 원형 #9, 70% 프로필렌 글리콜/30% 물에서 양호한 안정성을 보였고, 표면상 pH는 약 5.3이 되었다. 또한, 짐작컨대, 반응물로서 물의 부재로 인해, PEG 또는 프로필렌 글리콜 중 단순 염 용액에서 양호한 안정성이 나타났다.
［표 12g］
안정성 평가에 대한 (XXXVI) 원형
Figure pct00101

［표 12g.1.］
(XXXV) 제형 원형 #1의 안정성
Figure pct00102
［표 12g.2.］
(XXXV) 제형 원형 #2의 안정성
Figure pct00103
［표 12g.3.］
(XXXV) 제형 원형 #3의 안정성
Figure pct00104
［표 12g.4.］
(XXXV) 제형 원형 #4의 안정성
Figure pct00105

［표 12g.5.］
(XXXV) 제형 원형 #5의 안정성
Figure pct00106
［표 12g.6.］
(XXXV) 제형 원형 #9의 안정성
Figure pct00107
G. 최종 제형 및 GMP 약물 생성물 안정성 데이타
최종 제형은 표 12h에 제시되어 있다. 표 12H에 따른 약물 생성 제형의 안정성 데이타는 각각 25　℃/60%RH 및 2-8℃에서 표 12I.1 및 12I.2에 제시되어 있다. 상기 안정성 연구 중에 측정된 N-(4,6-비스(프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올 (CLXXVIII)의 수준은 표 12j에 제시되어 있다.
［표 12h］
(XXXV)에 대한 최종 제형
Figure pct00108

［표 12i.1.］
제형화된 (XXXVI)에 대한 장기간 안정성 결과 (25℃/60%RH)
GMP lot# 041I0511a
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111

a. GMP 배취용 패키지 성분: 50 mL 맑은, 20 mm 입구, USP 유형 1 글라스 (Wheaton 223745); 코팅된 회색 부틸 테플론 2 정지. 4416/50 (West 1014 4937); 개봉, 20 mm, 3766 백색, 8-브릿지 (West 5420 3028).
b. 무색 내지 옅은 노란색 액체. 맑고, 입자 부재
c. 무색 액체. 맑고, 입자 부재
d. 금이 가지 않은 바이알, 원위치 고정 마개 및 누출 신호 없음
e. 금이 가지 않은 두 개의 바이알, 원위치 고정 마개, 누출 신호 없음
f. 각각의 용기: NMT 6000 ≥ 10 μM 입자; NMT 600 ≥ 25 μM
*(I) = 부정적; ** (U) = 수직
［표 12i.2.］
제형화된 (XXXVI)에 대한 장기간 안정성 결과 (5℃/주위)
GMP lot# 041I0511a
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114

a. GMP 배취용 패키지 성분: 50 mL 맑은, 20 mm 입구, USP 유형 1 글라스 (Wheaton 223745); 회색 부틸 테플론 2 코팅 정지. 4416/50 (West 1014 4937); 개봉, 20 mm, 3766 백색, 8-브릿지 (West 5420 3028).
b. 무색 내지 옅은 노란색 액체. 맑고, 입자 부재
c. 무색 액체. 맑고, 입자 부재
d. 금이 가지 않은 바이알, 원위치 고정 마개 및 누출 신호 없음
e. 금이 가지 않은 두 개의 바이알, 원위치 고정 마개, 누출 신호 없음
f. 각각의 용기: NMT 6000 ≥ 10 μM 입자; NMT 600 ≥ 25 μM
*(I) = 부정적; ** (U) = 수직
［표 12j］
분해 4,6-비스(프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올 (CLXXVIII)의 수준
GMP 안정성연구, Lot # GMP lot# 041I0511
Figure pct00115

본 명세서에서 인용된 특허, 특허 출원 및 공보 전부 및 그 각각의 내용은 본 명세서에서 그 전체가 참조로 포함된다. 본 발명이 구체적 실시형태를 참조로 설명되었으나, 당업자에 의해 본 발명의 진정한 정신 및 범위를 벗어나지 않고 본 발명의 다른 실시형태 및 변형물이 고안될 수 있다는 것은 분명하다. 첨부된 특허청구범위는 이러한 실시형태 및 균등한 변형물 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (69)

  1. N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-메틸아미노)-[1,3,5]트리아진 (CLXXII), N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (CLXXIII), N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-1,3-피리미딘 (CLXXIV), N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-i-프로필아미노)-1,3-피리미딘 (CLXXV), 그의 염 및 그의 임의의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 염이 황산 수소염, 염산염, 인산염, 인산수소염 또는 인산이수소염인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 조성물.
  4. 이를 필요로 하는 대상체의 호흡 조절 장애 또는 질환의 예방 또는 치료 방법으로서, N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-메틸아미노)-[1,3,5]트리아진 (CLXXII), N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (CLXXIII), N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-1,3-피리미딘 (CLXXIV), N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-i-프로필아미노)-1,3-피리미딘 (CLXXV), 그의 염 및 그의 임의의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 제형의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 호흡 조절 장애 또는 질환이 호흡 억제, 수면무호흡증, 미숙아 무호흡, 비만 저호흡증후군, 원발성 폐포저호흡 증후군, 호흡장애, 저산소증 및 과탄산혈증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 호흡 억제가 마취제, 진통제, 불안완화제, 수면제, 알코올 또는 마약에 의해 야기된 것인 방법.
  7. 제4항에 있어서, 호흡 조절 장애 또는 질환의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가의 화합물을 포함하는 조성물이 대상체에 추가로 투여되는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가의 화합물이 아세타졸아미드, 알미트린, 테오필린, 카페인, 메틸 프로게스테론, 세로틴 조절제, 카나비노이드 및 암파킨으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 제4항에 있어서, 상기 제형이 대상체에서 기구호흡 장치 또는 기도내압양압 장치의 사용과 함께 투여되는 것인 방법.
  10. 제4항에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 방법.
  12. 제4항에 있어서, 상기 제형이 흡입, 국소, 경구, 구강, 직장, 질내, 근육내, 피하, 경피, 지주막하, 복강내, 흉강내, 흉막내 또는 정맥내 경로에 의해 대상체에 투여되는 것인 방법.
  13. 이를 필요로 하는 대상체에서 불안성 (destabilization)을 예방하거나 또는 호흡 리듬을 안정화하는 방법으로서, N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-메틸아미노)-[1,3,5]트리아진 (CLXXII), N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진 (CLXXIII), N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-1,3-피리미딘 (CLXXIV), N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-i-프로필아미노)-1,3-피리미딘 (CLXXV), 그의 염 및 그의 임의의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 제형의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 불안성이 호흡 억제, 수면무호흡증, 미숙아 무호흡, 비만 저호흡증후군, 원발성 폐포저호흡 증후군, 호흡장애, 저산소증 및 과탄산혈증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 호흡 조절 장애 또는 질환과 관련된 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 호흡 억제가 마취제, 진통제, 불안완화제, 수면제, 알코올 또는 마약에 의해 야기된 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 호흡 조절 장애 또는 질환의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가의 화합물을 포함하는 조성물이 대상체에 추가로 투여되는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가의 화합물이 아세타졸아미드, 알미트린, 테오필린, 카페인, 메틸 프로게스테론, 세로틴 조절제, 카나비노이드 및 암파킨으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 제13항에 있어서, 상기 제형이 대상체에서 기구호흡 장치 또는 기도내압양압 장치의 사용과 함께 투여되는 것인 방법.
  19. 제13항에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 방법.
  21. 제13항에 있어서, 상기 제형이 흡입, 국소, 경구, 구강, 직장, 질내, 근육내, 피하, 경피, 지주막하, 복강내, 흉강내, 흉막내 또는 정맥내 경로에 의해 대상체에 투여되는 것인 방법.
  22. N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (XXXV) 또는 그의 염을 포함하는 조성물로서, 4,6-비스-(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올 (CLXXVIII)이 (XXXV) 또는 그의 염에 대해 약 1% (w/w) 이하로 존재하는 것인 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 4,6-비스-(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올 (CLXXVIII)이 (XXXV) 또는 그의 염에 대해 약 0.5% (w/w) 이하로 존재하는 것인 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 4,6-비스-(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올 (CLXXVIII)이 (XXXV) 또는 그의 염에 대해 약 0.3% (w/w) 이하로 존재하는 것인 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 4,6-비스-(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올 (CLXXVIII)이 (XXXV) 또는 그의 염에 대해 약 0.2% (w/w) 이하로 존재하는 것인 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 4,6-비스-(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올 (CLXXVIII)이 (XXXV) 또는 그의 염에 대해 약 0.15% (w/w) 이하로 존재하는 것인 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 4,6-비스-(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올 (CLXXVIII)이 (XXXV) 또는 그의 염에 대해 약 0.1% (w/w) 이하로 존재하는 것인 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 4,6-비스-(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-올 (CLXXVIII)이 실질적으로 조성물에 부재하는 것인 조성물.
  29. N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (XXXV) 또는 그의 염을 포함하는 조성물로서, 완충제 및 액체 담체를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  30. 제29항에 있어서, (XXXV)의 염이 황산 수소염 (XXXVI)인 조성물.
  31. 제29항에 있어서, 시트르산을 추가로 포함하는 것인 조성물.
  32. 제29항에 있어서, 상기 조성물의 pH가 염기에 의해 조절되는 것인 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 염기가 수산화 나트륨을 포함하는 것인 조성물.
  34. 제29항에 있어서, 상기 액체 담체가 물을 포함하는 것인 조성물.
  35. 제29항에 있어서, 상기 조성물의 pH가 약 2.5 내지 약 6의 범위인 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 상기 조성물의 pH가 약 2.5 내지 약 5의 범위인 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 조성물의 pH가 약 3 내지 약 4의 범위인 조성물.
  38. 제29항에 있어서, 상기 조성물 내 (XXXV) 또는 그의 염의 농도가 약 1-10 mg/mL인 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 상기 조성물 내 (XXXV) 또는 그의 염의 농도가 약 5-10 mg/mL인 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 상기 조성물 내 (XXXV) 또는 그의 염의 농도가 약 10 mg/mL인 조성물.
  41. 제29항에 있어서, (XXXV)에 대해 0.5% (w/w) 미만의 (CLXXVIII)를 포함하는 것인 조성물.
  42. 제41항에 있어서, (XXXV)에 대해 0.5% (w/w) 미만의 N-(4,6-비스-n-프로필아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-올 (CLXXVIII)이 2-8℃에서 상기 조성물의 6 개월의 저장 기간 동안 형성되는 것인 조성물.
  43. 제42항에 있어서, (XXXV)에 대해 0.5% (w/w) 미만의 N-(4,6-비스-n-프로필아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-올 (CLXXVIII)이 2-8℃에서 상기 조성물의 12 개월의 저장 기간 동안 형성되는 것인 조성물.
  44. 제43항에 있어서, (XXXV)에 대해 0.5% (w/w) 미만의 N-(4,6-비스-n-프로필아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-올 (CLXXVIII)이 2-8℃에서 상기 조성물의 18 개월의 저장 기간 동안 형성되는 것인 조성물.
  45. 제44항에 있어서, (XXXV)에 대해 0.5% (w/w) 미만의 N-(4,6-비스-n-프로필아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-올 (CLXXVIII)이 2-8℃에서 상기 조성물의 24 개월의 저장 기간 동안 형성되는 것인 조성물.
  46. 도 22의 XRPD 스펙트럼을 갖는 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (XXXV)의 결정질 유리 염기, A 형.
  47. (i) 도 14의 XRPD 스펙트럼을 갖는 결정질 황산 수소염 (XXXVI) A 형;
    (ii) 도 23의 XRPD 스펙트럼을 갖는, A 형 및 B 형의 혼합물을 포함하는 결정질 황산 수소염 (XXXVI);
    (iii) 도 24의 XRPD 스펙트럼을 갖는 결정질 황산 수소염 (XXXVI) C 형;
    (iv) 도 25의 XRPD 스펙트럼을 갖는 결정질 황산 수소염 (XXXVI) D 형;
    (v) 도 26의 XRPD 스펙트럼을 갖는, A 형 및 D 형의 혼합물을 포함하는 결정질 황산 수소염 (XXXVI);
    (vi) 도 27의 XRPD 스펙트럼을 갖는 결정질 인산 염 (CLXXX) A 형;
    (vii) 도 28의 XRPD 스펙트럼을 갖는 결정질 인산 염 (CLXXX) C 형;
    (viii) 도 29의 XRPD 스펙트럼을 갖는, A 형 및 B 형의 혼합물을 포함하는 결정질 인산 염 (CLXXX);
    (ix) 도 30의 XRPD 스펙트럼을 갖는, C 형 및 D 형의 혼합물을 포함하는 결정질 인산 염 (CLXXX);
    (x) 도 31의 XRPD 스펙트럼을 갖는, C 형 및 E 형의 혼합물을 포함하는 결정질 인산 염 (CLXXX); 및 그의 임의의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (XXXV)의 적어도 하나의 결정질 염.
  48. 대략 1 몰 당량의 황산을 포함하는 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민 (XXXV)의 염.
  49. 제48항에 있어서, 1 몰 당량의 물을 추가로 포함하는 것인 염.
  50. 적어도 1 몰 당량의 인산을 포함하는 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 (XXXV)의 염.
  51. 제50항에 있어서, 약 1 몰 당량의 인산을 포함하는 것인 염.
  52. 이를 필요로 하는 대상체에서 칼륨 맥시 (maxi)-K 또는 BK 채널의 개방 채널 분획을 감소시키거나 또는 최소화하는 방법으로서, 적어도 하나의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 제형의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00116

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R1 및 R2는 결합하여, 3-하이드록시-펜탄-1,5-디일, 6-하이드록시-사이클로헵탄-1,4-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일 및 펜탄-1,5-디일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 이가 라디칼을 형성하고;
    R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, -NR1R2, -C(O)OR1, 아실 또는 아릴이고;
    R4는 H, 알킬 또는 치환된 알킬이고;
    R5는 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, -OR1, -NR1R2, -C(O)OR1, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이거나; 또는 R3 및 R5는 결합하여, 3,6,9-트리옥사-운데칸-1,11-디일 및 3,6-디옥사-옥탄-1,8-디일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 이가 라디칼을 형성하고;
    R6은 H, 알킬, 치환된 알킬 또는 알케닐이고;
    X는 결합, O 또는 NR4이고;
    Y는 N, CR6 또는 C이고;
    Y가 N 또는 CR6인 경우, 결합 b1은 존재하지 않고:
    (i) Z는 H이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는,
    (ii) Z는 존재하지 않고, 결합 b2도 존재하지 않고, A는 단일 결합이고;
    Y가 C인 경우, 결합 b1은 단일 결합이고:
    (i) Z는 CH2이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는,
    (ii) Z는 CH이고, 결합 b2는 이중 결합이고, A는 C이다.
  53. 제52항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 N-(4,6-비스-메틸아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-에틸아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4-사이클로프로필메틸)-N-(6-n-프로필아미노) [1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4-에틸아미노)-N-(6-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(비스-4,6-(2-메틸프로필아미노)) [1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(비스-4,6-(2,2-디메틸프로필아미노)) [1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(비스-4,6-(2,2-디메틸프로필아미노))[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4-(메톡시(메틸)아미노)-6-(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)프로피온아미드, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-메틸-히드록실아민, O-알릴-N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민, 6-(메톡시(메틸)아미노)-N2-프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-히드록실아민, O-벤질-N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-이소프로필-히드록실아민, 6-[1,2]옥사지난-2-일-N,N'-디프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-이소프로필-N-메틸-히드록실아민, O-벤질-N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-에틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-이소프로필-히드록실아민, 6-((벤질옥시)(이소프로필) 아미노)-N2,N4-디프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-에틸-O-이소프로필-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-이소부틸-N-메틸-히드록실아민, 6-(메틸(티오펜-2-일메톡시)아미노)-N2,N4-디프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-사이클로프로필메틸-N-메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-에틸-N-메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-(2,2-디플루오로-에틸)-히드록실아민, 4-N-(2-디메틸아미노에틸)아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4-N-(3-(1-N-메틸이미다졸-2-일)-프로필)-아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4-N-(1-N-메틸이미다졸-2-일)-메틸아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4,6-비스-(N-(2-디메틸아미노에틸)아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4,6-비스-(N-(피리딘-4-일-메틸)아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4,6-비스-[N-(3-메톡시-n-프로필)아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4,6-비스-[N-(테트라하이드로피란-4-일-메틸)아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(5,8,11-트리옥사-2,14,16,18,19-펜타아자비사이클로[13.3.1]노나데카-1(18),15(19),16(17)-트리엔-17-일)-N,O-디메틸히드록실아민, 2,6-비스-(N-n-프로필아미노)-[1,3]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N',N'-디메틸히드라진, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-N'-메틸히드라진, 2-(n-프로필)아미노-4-(i-프로필아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2-(n-프로필)아미노-4-디메틸아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2-(n-프로필)아미노-4-메틸아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2-(n-프로필)아미노-4-(i-프로필)아미노-7-i-프로필-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2,4-비스-(n-프로필)아미노-7H-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2-(n-프로필)아미노-4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 8-(7-메틸-2-(n-프로필아미노)-피롤리디노[2,3d]피리미딘-4-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올, N-(2-프로필아미노-7H-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(2-(프로펜-2-일)아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(2-(프로펜-2-일)아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-O-메틸-히드록실아민, N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-O-메틸-히드록실아민, N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진, N-메틸-N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진, N,N-디메틸-N'-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진, N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-메틸아미노)-[1,3,5]트리아진, N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진, N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-1,3-피리미딘, N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-i-프로필아미노)-1,3-피리미딘, 그의 염 및 그의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  54. 제52항에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 방법.
  56. 이를 필요로 하는 대상체에서 TASK-1 (KCNK3) 채널을 억제하는 방법으로서, 적어도 하나의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 제형의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00117

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R1 및 R2는 결합하여, 3-하이드록시-펜탄-1,5-디일, 6-하이드록시-사이클로헵탄-1,4-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일 및 펜탄-1,5-디일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 이가 라디칼을 형성하고;
    R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, -NR1R2, -C(O)OR1, 아실 또는 아릴이고;
    R4는 H, 알킬 또는 치환된 알킬이고;
    R5는 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, -OR1, -NR1R2, -C(O)OR1, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이거나; 또는 R3 및 R5는 결합하여, 3,6,9-트리옥사-운데칸-1,11-디일 및 3,6-디옥사-옥탄-1,8-디일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 이가 라디칼을 형성하고;
    R6은 H, 알킬, 치환된 알킬 또는 알케닐이고;
    X는 결합, O 또는 NR4이고;
    Y는 N, CR6 또는 C이고;
    Y가 N 또는 CR6인 경우, 결합 b1은 존재하지 않고:
    (i) Z는 H이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는,
    (ii) Z는 존재하지 않고, 결합 b2도 존재하지 않고, A는 단일 결합이고;
    Y가 C인 경우, 결합 b1은 단일 결합이고:
    (i) Z는 CH2이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는,
    (ii) Z는 CH이고, 결합 b2는 이중 결합이고, A는 C이다.
  57. 제56항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 N-(4,6-비스-메틸아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-에틸아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4-사이클로프로필메틸)-N-(6-n-프로필아미노) [1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4-에틸아미노)-N-(6-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(비스-4,6-(2-메틸프로필아미노)) [1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(비스-4,6-(2,2-디메틸프로필아미노)) [1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(비스-4,6-(2,2-디메틸프로필아미노))[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4-(메톡시(메틸)아미노)-6-(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)프로피온아미드, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-메틸-히드록실아민, O-알릴-N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민, 6-(메톡시(메틸)아미노)-N2-프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-히드록실아민, O-벤질-N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-이소프로필-히드록실아민, 6-[1,2]옥사지난-2-일-N,N'-디프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-이소프로필-N-메틸-히드록실아민, O-벤질-N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-에틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-이소프로필-히드록실아민, 6-((벤질옥시)(이소프로필) 아미노)-N2,N4-디프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-에틸-O-이소프로필-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-이소부틸-N-메틸-히드록실아민, 6-(메틸(티오펜-2-일메톡시)아미노)-N2,N4-디프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-사이클로프로필메틸-N-메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-에틸-N-메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-(2,2-디플루오로-에틸)-히드록실아민, 4-N-(2-디메틸아미노에틸)아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4-N-(3-(1-N-메틸이미다졸-2-일)-프로필)-아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4-N-(1-N-메틸이미다졸-2-일)-메틸아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4,6-비스-(N-(2-디메틸아미노에틸)아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4,6-비스-(N-(피리딘-4-일-메틸)아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4,6-비스-[N-(3-메톡시-n-프로필)아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4,6-비스-[N-(테트라하이드로피란-4-일-메틸)아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(5,8,11-트리옥사-2,14,16,18,19-펜타아자비사이클로[13.3.1]노나데카-1(18),15(19),16(17)-트리엔-17-일)-N,O-디메틸히드록실아민, 2,6-비스-(N-n-프로필아미노)-[1,3]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N',N'-디메틸히드라진, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-N'-메틸히드라진, 2-(n-프로필)아미노-4-(i-프로필아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2-(n-프로필)아미노-4-디메틸아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2-(n-프로필)아미노-4-메틸아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2-(n-프로필)아미노-4-(i-프로필)아미노-7-i-프로필-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2,4-비스-(n-프로필)아미노-7H-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2-(n-프로필)아미노-4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 8-(7-메틸-2-(n-프로필아미노)-피롤리디노[2,3d]피리미딘-4-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올, N-(2-프로필아미노-7H-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(2-(프로펜-2-일)아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(2-(프로펜-2-일)아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-O-메틸-히드록실아민, N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-O-메틸-히드록실아민, N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진, N-메틸-N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진, N,N-디메틸-N'-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진, N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-메틸아미노)-[1,3,5]트리아진, N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진, N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-1,3-피리미딘, N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-i-프로필아미노)-1,3-피리미딘, 그의 염 및 그의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  58. 제57항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-1,3,5]트리아진-2-일)-O-메틸-히드록실아민; N-(4,6-비스-n-프로필아미노-1,3,5]트리아진-2-일)-N',N'-디메틸히드라진; N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-메틸아미노)-[1,3,5]트리아진; N-[(2,6-비스-n-프로필아미노)-피리미딘-4-일]-N,O-디메틸-히드록실아민; N,N-디메틸-N'-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진; 그의 염 및 그의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  59. 제56항에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 방법.
  61. 이를 필요로 하는 대상체에서 분당 호흡을 증가시키는 방법으로서, 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 제형의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00118

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R1 및 R2는 결합하여, 3-하이드록시-펜탄-1,5-디일, 6-하이드록시-사이클로헵탄-1,4-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일 및 펜탄-1,5-디일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 이가 라디칼을 형성하고;
    R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, -NR1R2, -C(O)OR1, 아실 또는 아릴이고;
    R4는 H, 알킬 또는 치환된 알킬이고;
    R5는 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, -OR1, -NR1R2, -C(O)OR1, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이거나; 또는 R3 및 R5는 결합하여, 3,6,9-트리옥사-운데칸-1,11-디일 및 3,6-디옥사-옥탄-1,8-디일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 이가 라디칼을 형성하고;
    R6은 H, 알킬, 치환된 알킬 또는 알케닐이고;
    X는 결합, O 또는 NR4이고;
    Y는 N, CR6 또는 C이고;
    Y가 N 또는 CR6인 경우, 결합 b1은 존재하지 않고:
    (i) Z는 H이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는,
    (ii) Z는 존재하지 않고, 결합 b2도 존재하지 않고, A는 단일 결합이고;
    Y가 C인 경우, 결합 b1은 단일 결합이고:
    (i) Z는 CH2이고, 결합 b2는 단일 결합이고, A는 CH이거나; 또는,
    (ii) Z는 CH이고, 결합 b2는 이중 결합이고, A는 C이다.
  62. 제61항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 N-(4,6-비스-메틸아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-에틸아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4-사이클로프로필메틸)-N-(6-n-프로필아미노) [1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4-에틸아미노)-N-(6-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(비스-4,6-(2-메틸프로필아미노)) [1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(비스-4,6-(2,2-디메틸프로필아미노)) [1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(비스-4,6-(2,2-디메틸프로필아미노))[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4-(메톡시(메틸)아미노)-6-(n-프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)프로피온아미드, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-메틸-히드록실아민, O-알릴-N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드록실아민, 6-(메톡시(메틸)아미노)-N2-프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-히드록실아민, O-벤질-N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-이소프로필-히드록실아민, 6-[1,2]옥사지난-2-일-N,N'-디프로필-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-이소프로필-N-메틸-히드록실아민, O-벤질-N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-에틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-이소프로필-히드록실아민, 6-((벤질옥시)(이소프로필) 아미노)-N2,N4-디프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-에틸-O-이소프로필-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-이소부틸-N-메틸-히드록실아민, 6-(메틸(티오펜-2-일메톡시)아미노)-N2,N4-디프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-사이클로프로필메틸-N-메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-에틸-N-메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-O-(2,2-디플루오로-에틸)-히드록실아민, 4-N-(2-디메틸아미노에틸)아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4-N-(3-(1-N-메틸이미다졸-2-일)-프로필)-아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4-N-(1-N-메틸이미다졸-2-일)-메틸아미노-6-N-(n-프로필)아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4,6-비스-(N-(2-디메틸아미노에틸)아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4,6-비스-(N-(피리딘-4-일-메틸)아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4,6-비스-[N-(3-메톡시-n-프로필)아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, 4,6-비스-[N-(테트라하이드로피란-4-일-메틸)아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(5,8,11-트리옥사-2,14,16,18,19-펜타아자비사이클로[13.3.1]노나데카-1(18),15(19),16(17)-트리엔-17-일)-N,O-디메틸히드록실아민, 2,6-비스-(N-n-프로필아미노)-[1,3]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N',N'-디메틸히드라진, N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N-메틸-N'-메틸히드라진, 2-(n-프로필)아미노-4-(i-프로필아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2-(n-프로필)아미노-4-디메틸아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2-(n-프로필)아미노-4-메틸아미노-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2-(n-프로필)아미노-4-(i-프로필)아미노-7-i-프로필-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2,4-비스-(n-프로필)아미노-7H-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 2-(n-프로필)아미노-4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-7-메틸-피롤리디노[2,3d]피리미딘, 8-(7-메틸-2-(n-프로필아미노)-피롤리디노[2,3d]피리미딘-4-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올, N-(2-프로필아미노-7H-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(2-(프로펜-2-일)아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(2-(프로펜-2-일)아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-O-메틸-히드록실아민, N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-N,O-디메틸-히드록실아민, N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-O-메틸-히드록실아민, N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진, N-메틸-N-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진, N,N-디메틸-N'-(2-n-프로필아미노-7-메틸-피롤로[2,3d]피리미딘-4-일)-히드라진, N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-메틸아미노)-[1,3,5]트리아진, N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-[1,3,5]트리아진, N-(2,4,6-트리스-n-프로필아미노)-1,3-피리미딘, N-(2,4-비스-n-프로필아미노)-N-(6-i-프로필아미노)-1,3-피리미딘, 그의 염 및 그의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  63. 제62항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 N-(4,6-비스-n-프로필아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-N,O-디메틸-히드록실아민 또는 그의 염인 방법.
  64. 제61항에 있어서, 상기 약학적 제형이 정맥내 주입에 의해 투여되는 것인 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 약학적 제형의 주입 투여량이 적어도 약 0.016 mg/kg/분인 방법.
  66. 제65항에 있어서, 상기 약학적 제형의 주입 투여량이 약 0.016 mg/kg/분인 방법.
  67. 제61항에 있어서, 상기 약학적 조성물의 주입 투여량이 대상체에서 적어도 약 726 ng/mL의 혈장 농도를 생성시키는 것인 방법.
  68. 제61항에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 방법.











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