CN104602694A - 用于治疗呼吸控制障碍或疾病的新化合物和组合物 - Google Patents

用于治疗呼吸控制障碍或疾病的新化合物和组合物 Download PDF

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Abstract

本发明包括可用于治疗对其有需要的对象的呼吸控制疾病或障碍的组合物。本发明还包括治疗对其有需要的对象的呼吸疾病或障碍的方法，包括给予对象治疗有效量的本发明药物制剂。本发明进一步包括预防失稳或稳定化对其有需要的对象的呼吸节奏的方法，包括给予对象治疗有效量的本发明药物制剂。

Description

用于治疗呼吸控制障碍或疾病的新化合物和组合物
相关申请的交叉参考
本申请要求享有2012年5月29日提交的美国专利申请号13/482,837的优先权，该申请是2011年11月29日提交的美国专利申请号13/306,349的部分继续申请并且要求享有其优先权，此申请依据35U.S.C.§119(e)享有2010年11月29日提交的美国临时专利申请号61/417,777和2011年6月7日提交的美国临时专利申请号61/494,268的优先权，其全部内容均在此被引入本文作为参考。
发明背景
正常的呼吸控制是一个复杂的过程，其部分涉及身体对化学刺激如血液、组织和脑中的二氧化碳、pH和氧水平的解读和响应。呼吸控制还受其他因素影响，如觉醒状态(即，患者清醒还是睡眠)、情绪、姿势和发声。在脑髓质内存在呼吸控制中心，其将解读影响呼吸的不同前馈和反馈信号和向执行呼吸工作的肌肉发出指令。关键的肌肉群位于腹部、隔膜、咽部和胸部。然后，位于中心和外周的传感器向脑中心呼吸控制区域提供输入，该脑中心呼吸控制区域能够对改变的代谢需求做出响应。
例如，足以满足身体代谢需要的通气主要通过身体对二氧化碳水平(CO2)变化的快速响应来保持。增加的CO2水平向身体发出信号，以增加呼吸速率和深度，导致较高的血液氧水平和随后较低的血液CO2水平。相反，低CO2水平可由于呼吸刺激被削弱而导致呼吸不足(呼吸减少)或在极端情况下呼吸暂停(不呼吸)的时期。这是在人通气过度时发生的情况。
存在多种疾病，其中丧失正常呼吸控制是疾病的首要或次要特征。首要丧失呼吸控制的疾病实例是呼吸暂停(中心性、混合性或阻塞性；其中呼吸反复停止10至60秒)和先天性中心低通气综合征。次要丧失呼吸控制可缘于慢性心肺疾病(例如，心脏衰竭、慢性支气管炎、气肿和即将呼吸衰竭)、超重(例如，肥胖-低通气综合征)、某些药物(例如，麻醉剂、镇静剂、抗焦虑剂、催眠剂、酒精，和麻醉性镇痛剂和/或影响神经系统的因素(例如，中风、肿瘤、创伤、辐射伤害和ALS)。在身体慢性地暴露于高水平二氧化碳的慢性阻塞性肺部疾病中，身体通过肾介导的碳酸氢盐保留来适应较低pH，该碳酸氢盐保留具有部分中和CO2/pH呼吸刺激的作用。因此，患者不能对代谢需求变化进行正常的通气响应。
睡眠呼吸障碍是呼吸控制异常导致人严重和普遍疾病的实例。睡眠呼吸暂停的特征在于，频繁的不呼吸或部分呼吸时期。导致这些呼吸暂停的关键因素包括解剖学因素(如肥胖)、高碳酸血和缺氧通气响应减少(分别例如，对高二氧化碳和低氧水平的响应减少)和“觉醒状态”丧失(即，促使咽部开大肌)。呼吸暂停事件造成缺氧(和关联的氧化应激)和最终严重的心血管后果(高血压、中风、心脏病发作)。
罹患呼吸控制受损的病症的美国个体的估测结果包括睡眠呼吸暂停(15-20百万)；肥胖-低通气综合征(5-10百万)；慢性心脏疾病(5百万)；慢性阻塞性肺部疾病(COPD)/慢性支气管炎(10百万)；药物诱发的低通气(2-5百万)；和机械通气阻断(50万)。
本领域需要可用于以最小副作用恢复全部或部分身体响应于CO2和/或氧的变化的正常呼吸控制系统的新化学化合物。这种化合物将具有降低呼吸控制紊乱的发生率和严重程度的益处。本发明解决并满足这些需求。
发明概述
本发明包括组合物，其包括选自下列的至少一种化合物：N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-甲基氨基)-[1,3,5]三嗪(CLXXII)、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(CLXXIII)、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-1,3-嘧啶(CLXXIV)、N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-i-丙基氨基)-1,3-嘧啶(CLXXV)、其盐、及其任意组合。
在一个实施方式中，盐是硫酸氢盐、盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐。在另一实施方式中，组合物进一步包括至少一种药学上可接受的载体。
本发明还包括预防或治疗对其有需要的对象的呼吸控制障碍或疾病的方法。方法包括给予对象有效量的药物制剂，该药物制剂包括至少一种药学上可接受的载体和选自下列的至少一种化合物：N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-甲基氨基)-[1,3,5]三嗪(CLXXII)、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(CLXXIII)、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-1,3-嘧啶(CLXXIV)、N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-i-丙基氨基)-1,3-嘧啶(CLXXV)、其盐、及其任意组合。
在一个实施方式中，呼吸控制障碍或疾病选自呼吸抑制、睡眠呼吸暂停、早产儿呼吸暂停、肥胖-低通气综合征、原发性肺泡低通气综合征、呼吸困难、缺氧和高碳酸血症。在另一实施方式中，呼吸抑制由麻醉剂、镇静剂、抗焦虑剂、催眠剂、酒精或麻醉药引起。在又一实施方式中，进一步给予对象包括可用于治疗呼吸控制障碍或疾病的至少一种额外的化合物的组合物。在又一实施方式中，至少一种额外的化合物选自乙酰唑胺、阿米三嗪(almitrine)、茶碱、咖啡因、甲基孕酮、血清素源性调节剂、大麻素和安帕金(ampakine)。在又一实施方式中，结合机械通气装置或气道正压装置对对象的使用，给予制剂。在又一实施方式中，对象是哺乳动物。在又一实施方式中，哺乳动物是人。在又一实施方式中， 制剂通过吸入、局部、口服、颊侧(含服)、直肠、阴道、肌内、皮下、透皮、鞘内、腹膜内、胸廓内、胸膜内或静脉内途径被给予对象。
本发明还包括预防失稳或稳定化对其有需要的对象的呼吸节奏的方法。方法包括给予对象有效量的药物制剂，该药物制剂包括至少一种药学上可接受的载体和选自下列的至少一种化合物：N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-甲基氨基)-[1,3,5]三嗪(CLXXII)、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(CLXXIII)、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-1,3-嘧啶(CLXXIV)、N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-i-丙基氨基)-1,3-嘧啶(CLXXV)、其盐、及其任意组合。
在一个实施方式中，失稳与选自呼吸抑制、睡眠呼吸暂停、早产儿呼吸暂停、肥胖-低通气综合征、原发性肺泡低通气综合征、呼吸困难、缺氧、和高碳酸血症的呼吸控制障碍或疾病有关。在另一实施方式中，呼吸抑制由麻醉剂、镇静剂、抗焦虑剂、催眠剂、酒精或麻醉药引起。在又一实施方式中，进一步给予对象包括可用于治疗呼吸控制障碍或疾病的至少一种额外的化合物的组合物。在又一实施方式中，至少一种额外的化合物选自乙酰唑胺、阿米三嗪、茶碱、咖啡因、甲基孕酮、血清素源性调节剂、大麻素和安帕金。在又一实施方式中，结合机械通气装置或气道正压装置对对象的使用，给予制剂。在又一实施方式中，对象是哺乳动物。在又一实施方式中，哺乳动物是人。在又一实施方式中，制剂通过吸入、局部、口服、颊侧、直肠、阴道、肌内、皮下、透皮、鞘内、腹膜内、胸廓内、胸膜内或静脉内途径被给予对象。
本发明还包括这样的组合物：其包括N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXXV)或其盐，其中4,6-双-(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇(CLXXVIII)的存在水平，相对于(XXXV)或其盐，等于或低于约1％(w/w)。
在一个实施方式中，4,6-双-(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇(CLXXVIII)的存在水平，相对于(XXXV)或其盐，等于或低于约0.5％(w/w)。在另一实施方式中，4,6-双-(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇(CLXXVIII)的存在水平，相对于(XXXV)或其盐，等于或低于约0.3％(w/w)。在又一实施方式中，4,6-双-(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇(CLXXVIII)的存在水平，相对于(XXXV)或其盐，等于或低于约0.2％(w/w)。在又一实施方式中，4,6-双-(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇(CLXXVIII)的存在水平，相对于(XXXV)或其盐，等于或低于约0.15％(w/w)。在又一实施方式中，4,6-双-(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇(CLXXVIII)的存在水平，相对于(XXXV)或其盐，等于或低于约0.1％(w/w)。在又一实施方式中，4,6-双-(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇(CLXXVIII)基本上不存在于组合物。
本发明还包括这样的组合物：其包括N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXXV)或其盐，进一步包括缓冲剂和液体载体。
在一个实施方式中，(XXXV)的盐是硫酸氢盐(XXXVI)。在另一实施方式中，组合物进一步包括柠檬酸。在又一实施方式中，用碱调节组合物的pH。在又一实施方式中，碱包括氢氧化钠。在又一实施方式中，液体载体包括水。在又一实施方式中，组合物的pH范围为约2.5至约6。在又一实施方式中，组合物的pH范围为约2.5至约5。在又一实施方式中，组合物的pH范围为约3至约4。在又一实施方式中，组合物中(XXXV)或其盐的浓度为约1-10mg/mL。在又一实施方式中，组合物中(XXXV)或其盐的浓度为约5-10mg/mL。在又一实施方式中，组合物中(XXXV)或其盐的浓度为约10mg/mL。在又一实施方式中，组合物包括相对于(XXXV)小于0.5％(w/w)的(CLXXVIII)。在又一实施方式中，相对于(XXXV)小于0.5％(w/w)的N-(4,6-双-n-丙基氨基)-[1,3,5]-三嗪-2-醇(CLXXVIII)经过组合物在2-8℃下6个月的储存时间形成。在又一实施方式中，其中相对于(XXXV)小于0.5％(w/w)的N-(4,6-双-n-丙基氨基)-[1,3,5]-三嗪-2-醇(CLXXVIII)经过组合物在2-8℃下12个月的储存时间形成。在又一实施方式中，相对于(XXXV)小于0.5％(w/w)的N-(4,6-双-n-丙基氨基)-[1,3,5]-三嗪-2-醇(CLXXVIII)经过组合物在2-8℃下18个月的储存时间形成。在又一实施方式中，相对于(XXXV)小于0.5％(w/w)的N-(4,6-双-n-丙基氨基)-[1,3,5]-三嗪-2-醇(CLXXVIII)经过组合物在2-8℃下24个月的储存时间形成。
本发明还包括N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXXV)的晶体游离碱，A型，其XRPD光谱如图22所示。
本发明还包括N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N.O-二甲基-羟基胺(XXXV)的至少一种晶体盐，选自：晶体硫酸氢盐(XXXVI)A型，其XRPD光谱如图14所示；包括A型和B型混合物的晶体硫酸氢盐(XXXVI)，其XRPD光谱如图23所示；晶体硫酸氢盐(XXXVI)C型，其XRPD光谱如图24所示；晶体硫酸氢盐(XXXVI)D型，其XRPD光谱如图25所示；包括A型和D型混合物的晶体硫酸氢盐(XXXVI)，其XRPD光谱如图26所示；晶体磷酸盐(CLXXX)A型，其XRPD光谱如图27所示；晶体磷酸盐(CLXXX)C型，其XRPD光谱如图28所示；包括A型和B型混合物的晶体磷酸盐(CLXXX)，其XRPD光谱如图29所示；包括C型和D型混合物的晶体磷酸盐(CLXXX)，其XRPD光谱如图30所示；包括C型和E型混合物的晶体磷酸盐(CLXXX)，其XRPD光谱如图31所示；及其任意混合物。
本发明还包括N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-羟基胺(XXXV)的盐，其包括约1摩尔当量的硫酸。在一个实施方式中，盐进一步包括1摩尔当量的水。
本发明还包括N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N.O-二甲基-羟基胺(XXXV)的盐，其包括至少1摩尔当量的磷酸。在一个实施方式中，盐包括约1 摩尔当量的磷酸。
本发明还包括降低或最小化对其有需要的对象的钾maxi-K或BK通道的开放通道比例的方法。方法包括给予对象有效量的药物制剂，该药物制剂包括至少一种药学上可接受的载体和至少一种式(I)化合物：
其中：
R1和R2独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；或R1和R2组合形成双自由基，该双自由基选自3-羟基-戊烷-1,5-二基、6-羟基-环庚烷-1,4-二基、丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基和戊烷-1,5-二基；R3是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、-NR1R2、-C(O)OR1、酰基、或芳基；R4是H、烷基、或取代烷基；R5是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、-OR1、-NR1R2、-C(O)OR1、酰基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、或取代杂环基；或R3和R5组合形成双自由基，该双自由基选自3,6,9-三氧杂-十一烷-1,11-二基和3,6-二氧杂-辛烷-1,8-二基；R6是H、烷基、取代烷基或烯基；X是键、O或NR4；和Y是N、CR6或C；其中：
如果Y是N或CR6，则键b1不存在，并且：(i)Z是H，键b2是单键，并且A是CH；或者，(ii)Z不存在，键b2不存在，并且A是单键；和，
如果Y是C，则键b1是单键，并且：(i)Z是CH2，键b2是单键，并且A是CH；或者，(ii)Z是CH，键b2是双键，并且A是C；或其盐。
本发明还包括抑制对其有需要的对象的TASK-1(KCNK3)通道的方法。方法包括给予对象有效量的药物制剂，该药物制剂包括至少一种药学上可接受的载体和至少一种式(I)化合物：
其中：
R1和R2独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；或R1和 R2组合形成双自由基，该双自由基选自3-羟基-戊烷-1,5-二基、6-羟基-环庚烷-1,4-二基、丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基和戊烷-1,5-二基；R3是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、-NR1R2、-C(O)OR1、酰基、或芳基；R4是H、烷基、或取代烷基；R5是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、-OR1、-NR1R2、-C(O)OR1、酰基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、或取代杂环基；或R3和R5组合形成双自由基，该双自由基选自3,6,9-三氧杂-十一烷-1,11-二基和3,6-二氧杂-辛烷-1,8-二基；R6是H、烷基、取代烷基或烯基；X是键、O或NR4；和Y是N、CR6或C；其中：
如果Y是N或CR6，则键b1不存在，并且：(i)Z是H，键b2是单键，并且A是CH；或者，(ii)Z不存在，键b2不存在，并且A是单键；和，
如果Y是C，则键b1是单键，并且：(i)Z是CH2，键b2是单键，并且A是CH；或者，(ii)Z是CH，键b2是双键，并且A是C；或其盐。
本发明还包括增加对其有需要的对象的每分钟通气的方法。方法包括给予对象有效量的药物制剂，该药物制剂包括至少一种药学上可接受的载体和至少一种式(I)化合物：
其中：
R1和R2独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；或R1和R2组合形成双自由基，该双自由基选自3-羟基-戊烷-1,5-二基、6-羟基-环庚烷-1,4-二基、丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基和戊烷-1,5-二基；R3是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、-NR1R2、-C(O)OR1、酰基、或芳基；R4是H、烷基、或取代烷基；R5是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、-OR1、-NR1R2、-C(O)OR1、酰基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、或取代杂环基；或R3和R5组合形成双自由基，该双自由基选自3,6,9-三氧杂-十一烷-1,11-二基和3,6-二氧杂-辛烷-1,8-二基；R6是H、烷基、取代烷基或烯基；X是键、O或NR4；和Y是N、CR6或C；其中：
如果Y是N或CR6，则键b1不存在，并且：(i)Z是H，键b2是单键，并且A是CH；或者，(ii)Z不存在，键b2不存在，并且A是单键；和，
如果Y是C，则键b1是单键，并且：(i)Z是CH2，键b2是单键，并且A是CH；或者，(ii)Z是CH，键b2是双键，并且A是C；或其盐。
在一个实施方式中，式(I)化合物选自：N-(4,6-双-甲基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4,6-双-乙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4-环丙基甲基)-N-(6-n-丙基氨基)[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4-乙基氨基)-N-(6-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(双-4,6-(2-甲基丙基氨基))[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(双-4,6-(2,2-二甲基丙基氨基))[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(双-4,6-(2,2-二甲基丙基氨基))[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4-(甲氧基(甲基)氨基)-6-(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)丙酰胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-甲基-羟基胺、O-烯丙基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-羟基胺、6-(甲氧基(甲基)氨基)-N2-丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-甲基-羟基胺、O-苄基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-异丙基-羟基胺、6-[1,2]嗪烷(Oxazinan)-2-基-N,N'-二丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丙基-N-甲基-羟基胺、O-苄基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-乙基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丙基-羟基胺、6-((苄氧基)(异丙基)氨基)-N2,N4-二丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-乙基-O-异丙基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丁基-N-甲基-羟基胺、6-(甲基(噻吩-2-基甲氧基)氨基)-N2,N4-二丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-环丙基甲基-N-甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-乙基-N-甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-(2,2-二氟-乙基)-羟基胺、4-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4-N-(3-(1-N-甲基咪唑-2-基)-丙基)-氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4-N-(1-N-甲基咪唑-2-基)-甲基氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4,6-双-(N-(2-二甲基氨基乙基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4,6-双-(N-(吡啶-4-基-甲基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4,6-双-[N-(3-甲氧基-n-丙基)氨基]-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4,6-双-[N-(四氢吡喃-4-基-甲基)氨基]-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(5,8,11-三氧杂-2,14,16,18,19-五氮杂二环[13.3.1]十九碳-1(18),15(19),16(17)-三烯-17-基)-N,O-二甲基羟基胺、2,6-双-(N-n-丙基氨基)-[1,3]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N’,N’-二甲基肼、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-甲基-N’-甲基肼、2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2-(n-丙基)氨基-4-二甲基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2-(n-丙基)氨基-4-甲基氨基-7-甲基-吡咯 烷并[2,3-d]嘧啶、2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基)氨基-7-i-丙基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2,4-双-(n-丙基)氨基-7H-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2-(n-丙基)氨基-4-(4-羟基哌啶-1-基)-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、8-(7-甲基-2-(n-丙基氨基)-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇、N-(2-丙基氨基-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(2-(丙烯-2-基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(2-(丙烯-2-基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-O-甲基-羟基胺、N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-O-甲基-羟基胺、N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼、N-甲基-N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼、N,N-二甲基-N’-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼、N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-甲基氨基)-[1,3,5]三嗪、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-1,3-嘧啶、N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-i-丙基氨基)-1,3-嘧啶、其盐及其混合物。
在一个实施方式中，式(I)化合物选自：N-(4,6-双-n-丙基氨基-1,3,5]三嗪-2-基)-O-甲基-羟基胺；N-(4,6-双-n-丙基氨基-1,3,5]三嗪-2-基)-N’,N’-二甲基肼；N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-甲基氨基)-[1,3,5]三嗪；N-[(2,6-双-n-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-N,O-二甲基-羟基胺；N,N-二甲基-N’-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼；其盐及其混合物。
在一个实施方式中，式(I)化合物是N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、或其盐。
在一个实施方式中，通过静脉内灌注给予药物制剂。在另一实施方式中，药物制剂的灌注剂量为至少约0.016mg/kg/min。在又一实施方式中，药物制剂的灌注剂量为约0.016mg/kg/min。在又一实施方式中，药物组合物的灌注剂量在对象内产生至少约726ng/mL的血浆浓度。在又一实施方式中，对象是哺乳动物。在又一实施方式中，哺乳动物是人。
附图简述
为示例本发明，在附图中显示本发明的某些实施方式。但是，本发明不限于附图所示实施方式的确切安排和手段。
图1是示例监测在给予化合物(XXXVI)[标记为cmpd(A)]后、在类鸦片治疗的大鼠内的每分钟通气的体积描记法实验的结果的图。
图2，包括图2A-B，示例在类鸦片治疗的大鼠内给予化合物(XXXVI)[标记为cmpd(A)]的动脉血气分析结果。图2A–PaCO2(mmHg)；图2B–SaO2(％)。
图3是示例监测在给予化合物(XXXVI)[标记为cmpd(A)]后、在缺氧条件下的大鼠每分钟通气的体积描记法实验的结果的图。
图4是示例在给予化合物(XXXVI)[标记为cmpd(A)]后、在类鸦片治疗的猴内的潮气末CO2和每分钟通气的图。
图5是示例在大鼠体内化合物(XXXVI)[标记为cmpd(A)]和化合物(L)[标记为cmpd(B)]对每分钟通气的剂量依赖性效果的图，以最大峰响应表示。
图6是示例在大鼠体内化合物(XXXVI)[标记为cmpd(A)]和化合物(CXXI)[标记为cmpd(C)]对每分钟通气的剂量依赖性效果的图，以最大峰响应表示。
图7，包括图7A-D，示例化合物(L)[标记为cmpd(B)]对类鸦片治疗的大鼠内的血气和pH的剂量依赖性效果。图7A–pH；图7B–SaO2；图7C–pO2；图7D–pCO2。
图8，包括图8A-D，示例化合物(CXLII)[标记为cmpd(D)]对类鸦片治疗的大鼠内的血气和pH的剂量依赖性效果。图8A–pO2；图8B–SaO2；图8C–pCO2；图8D–pH。
图9是示例化合物(CXLII)[标记为cmpd(D)]在类鸦片治疗的大鼠的每分钟通气中的影响的图。
图10示例在25℃下的DMSO-d6中的化合物(XXXVI)的1H-NMR光谱。
图11示例在25℃下的DMSO-d6中的化合物(XXXVI)的13C-NMR光谱。
图12示例化合物(XXXVI)的FTIR光谱。
图13示例N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)的DSC热分析。
图14示例化合物(XXXVI)A型(硫酸氢盐A型)的X射线衍射图谱。
图15是示例化合物(XXXVI)对逆转咪达唑仑(midazolam)对大鼠每分钟通气(MV)的效果的影响的图。
图16是示例化合物(XXXVI)对逆转咪达唑仑对大鼠潮气体积(TV)的效果的影响的图。
图17是示例化合物(XXXVI)对逆转咪达唑仑对大鼠呼吸频率(f)的效果的影响的图。
图18是示例化合物(XXXVI)灌注对响应于急性高碳酸血症(3％CO2)的每分钟气量的影响的图。
图19A是示例在环境温度下pH对化合物(XXXV)的水溶性的影响的图。图19B是示例在环境温度下pH对化合物(XXXV)的水溶性的影响的图。
图20A是示例在pH 2-6下pH对化合物(XXXV)降解的影响的图。图20B是示例在pH 2-3.6下pH对化合物(XXXV)降解的影响的图。
图21是示例在2-8℃、pH 3-4下溶液中的化合物(XXXV)至化合物(CLXXVIII)的形成速率的图。
图22是示例化合物(XXXV)的游离碱的X射线粉末衍射图案的图。
图23是示例化合物(XXXVI)A型和化合物(XXXVI)B型的混合物的X射线粉末衍射图谱的图。
图24是示例化合物(XXXVI)C型的X射线粉末衍射图谱的图。
图25是示例化合物(XXXVI)D型的X射线粉末衍射图谱的图。
图26是示例化合物(XXXVI)A型和化合物(XXXVI)D型的混合物的X射线粉末衍射图谱的图。
图27是示例化合物(CLXXX)A型的X射线粉末衍射图谱的图。
图28是示例化合物(CLXXX)C型的X射线粉末衍射图谱的图。
图29是示例化合物(CLXXX)A型和化合物(CLXXX)B型的混合物的X射线粉末衍射图谱的图。
图30是示例化合物(CLXXX)C型和化合物(CLXXX)D型的混合物的X射线粉末衍射图谱的图。
图31是示例化合物(CLXXX)C型和化合物(CLXXX)E型的混合物的X射线粉末衍射图谱的图。
图32，包括图32A-D，是分别示例在大鼠体内化合物(XLII)对呼吸速率(图32A)、潮气体积(图32B)、每分钟气量(图32C)和每分钟气量的5min平均变化(图32D)的影响的图。
图33，包括图33A-D，是分别示例在大鼠体内化合物(CLXXII)对呼吸速率(图33A)、潮气体积(图33B)、每分钟气量(图33C)和每分钟气量的5min平均变化(图33D)的影响的效果的图。
图34，包括图34A-C，示例响应于1μM浓度的化合物(XXXV)的BK通道活性的影响。图34A：在对照条件和1μM(XXXV)情况下的通道活性的样品记录。箭头，封闭状态。图34B：所有点直方图得自对照条件下的1min记录。图34C：所有点直方图得自1μM(XXXV)情况下的1min记录。贴片ID：C 05SP 101008_0000。
图35示例研究GAL-021-101的设计：灌注速率和持续时间，以及研究时期和小组(group或cohort)。汇总用于PD分析的剂量水平显示在左侧。
图36是呼吸抑制构思验证性研究(GAL-021-104)的示例性设计示意图。
图37是示例开始灌注后前2小时期间的潮气体积的图。
图38，包括图38A-D，示例在初始临床研究(GAL-021-101)中，在灌注开始后前1小时(0-1h)和前2小时(0-2h)期间，每分钟通气(图38A)、潮气末CO2(图38B)、呼吸速率(图38C)和潮气体积(图38D)相对于基线的整合(积分，intergated)百分比变化的组图。第9期的第一小时的数据(0.96mg/kg/h)与来自第6和7组的相似灌注速率对象的数据汇总，用于0-1h评估。
图39，包括图39A-D，是示例在第二临床研究(GAL-021-102)中，在开始 灌注后前1小时(0-1h)和前2小时(0-2h)期间，每分钟通气(图39A)、潮气末CO2(图39B)、呼吸速率(图39C)和潮气体积(图39D)相对于基线的整合百分比变化的组图。
图40是示例经皮血红蛋白氧饱和度(GAL-021-102)的图。
图41，包括图41A-C，示例GAL-021-104临床研究的部分I的结果：每分钟通气(图41A)、潮气体积(图41B)和呼吸速率(图41C)各节段最后10分钟期间相对于基线的整合百分比变化。节段是持续时间中的30分钟，除标记(XXXVI)-高的节段外，该节段由于20分钟加载剂量灌注具有40分钟持续时间。潮气末在研究期间被压制，并且很大程度上没有变化。
图42是示例GAL-021-104研究的第2部分的图：来自布置在胫前区域上的TENS装置的疼痛发作时的电流百分比变化(n＝8)。
图43，包括图43A-D，示例GAL-021-104研究的第2部分的结果：每分钟通气(图43A)、潮气末CO2(图43B)、呼吸速率(图43C)和潮气体积(图43D)各节段最后10分钟期间相对于基线的整合百分比变化。
图44，包括图44A-B，示例在第一人体研究(图44A)和第二研究(图44B)期间向健康志愿者IV灌注后N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)的平均血浆浓度-时间曲线。
发明详述
本发明一方面涉及出乎意料的发现：本发明的化合物是呼吸刺激剂并且可用于治疗呼吸控制障碍或疾病。
定义
如本文所用，下列各术语具有在本章节中与其有关的含义。
除非另外限定，本文所用的所有技术术语和科学术语总体上都与本发明所属领域技术人员的普遍理解具有相同的含义。总体上，本文采用的命名法和动物药理学、药物科学、分离科学和有机化学的实验程序是本领域已知和常用的那些。
如本文所用，冠词“a(一)”和“an(一)”意指一个或多于一个(即，至少一个)该冠词的语法对象。作为实例，“元件”意为一个元件或多于一个元件。
如本文所用，术语“约”是被本领域技术人员理解的，并且基于其所使用的环境而在一定程度上有所变化。如本文在涉及可测量值如量、持续时间及类似物时所用，术语“约”意为包括相对于指定值的±20％或±10％的变化，更优选±5％，甚至更优选±1％，和还更优选±0.l％，如这种变化适于进行公开的方法。
如本文所用，“对象”可以是人或非人哺乳动物。非人哺乳动物包括，例如，家畜和宠物，如羊类、牛类、猪类、犬类、猫类和鼠类哺乳动物。优选地，对象是人。
在非限制性实施方式中，下列用于报告血气度量的专业术语被本领域技术人员公知，并且可如下定义：每分钟通气(MV)是每单位时间呼吸体积的度量，并且在本文中以mL/min给出；pCO2是以mm Hg(Hg毫米数)为单位测量的(动脉)血液中二氧化碳(气体)的部分压力；pO2是以mm Hg(Hg毫米数)为单位测量的(动脉)血液中氧气(气体)的部分压力；SaO2是血液中氧-血红蛋白形式的血红蛋白的百分比；潮气末CO2是利用比色法或二氧化碳检测法(capnometry)检测的呼出二氧化碳气体的度量。
如本文所用，术语ED50意指在被给予制剂的对象的50％内产生给定效果的有效制剂剂量。
如本文所用，“疾病”是这样的动物健康状态：其中动物无法保持稳态，并且其中如果疾病不缓解，则动物健康状况持续恶化。
如本文所用，动物的“障碍”是这样的健康状态：其中动物能够保持稳态，但其中动物的健康状态相对于其在无障碍情况时不太有利。若置之不理，障碍不一定导致动物健康状态进一步下降。
如本文所用，化合物的“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是化合物足以为化合物所给予的对象提供有益效果的量。术语“治疗”，如本文所用，意为降低患者或对象所经历的症状的频率或给予试剂或化合物以降低所经历症状的严重程度。
如本文所用，术语“药学上可接受的”意指这样的材料如载体或稀释剂：其不破坏可用于本发明的化合物的生物学活性或特性，并且相对无毒，即，该材料可被给予对象，而不引起不期望的生物学效果或以有害方式与组合物所包含的组分中的任一种相互作用。
如本文所用，术语“盐”意指可用于本发明方法的游离酸或碱的加成盐。术语“盐”还意指盐与其相应的游离酸或碱的分离形式(例如，作为固体)或溶液形式的混合物。
如本文所用，表述“药学上可接受的盐”意指被给予化合物的盐，其由药学上可接受的无毒酸和碱制备而得，包括无机酸、无机碱、有机酸、无机碱、溶剂化物、水合物和其笼合物。
如本文所用，术语“组合物”或“药物组合物”意指可用于本发明的至少一种化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物有助于向对象给予该化合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意为在对象内或向对象运载或输送可用于本发明的化合物使得其可展示其目的功能中所涉及的药学上可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料。一般，这种构建物从身体的一个器官或部分被运载或输送至身体的另一器官或部分。各载体在可与制剂其他成分相容的意义 下必须是“可接受的”，包括可用于本发明并且无害于对象的化合物。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉花籽油、红花油、麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；和用于药物制剂的其他无毒相容性物质。如本文所用，“药学上可接受的载体”还包括可与可用于本发明的化合物的活性相容并且是对象生理上可接受的任何和所有包衣、抗细菌和抗真菌试剂和吸收延迟剂、及类似物。补充活性化合物也可被掺入组合物。“药学上可接受的载体”可进一步包括可用于本发明的化合物的药学上可接受的盐。可被包括在用于本发明实践的药物组合物中的其他另外的成分在本领域已知，并且被描述于，例如Remington's Pharmaceutical Sciences(Genaro，Ed.，Mack Publishing Co.，1985，Easton，PA)，其被引入本文作为参考。
如本文所用，短语“过程相关的杂质”意指在制备活性药物成分过程中由任何起始材料、中间体、反应剂、溶剂和活性药物成分本身暴露于合成过程条件导致形成的杂质。
如本文所用，“治疗疾病或障碍”意为降低对象经历的疾病或障碍症状的频率。疾病和障碍在本文中被互换地使用。
如本文所用术语“特异性结合”或“特异性结合”意为第一分子优先与第二分子(例如，具体受体或酶)结合，但不一定仅与第二分子结合。
如本文所用，除非另外陈述，术语“烷基”，本身或作为另一取代基的部分，意为具有指定碳原子数(即，C1-C10意为1至10个碳原子)的直链或支链烃，并且包括直链、支链或环状取代基。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基和环丙基甲基。最优选(C1-C6)烷基、如，但不限于，乙基、甲基、异丙基、异丁基、n-戊基、n-己基和环丙基甲基。
如本文所用，除非另外陈述，术语“环烷基”，本身或作为另一取代基的部分，意为，具有指定碳原子数的环状链烃(即，C3-C6意为包括由3至6个碳原子组成的环基团的环状基团)，并且包括直链、支链或环状取代基。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。最优选(C3-C6)环烷基、如，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，除非另外陈述，单独或与其他术语组合使用的术语“烯基”意为稳定的、具有所述数量的碳原子的单不饱和或双不饱和直链或支链烃基团。实例包括乙烯基、丙烯基(或烯丙基)、丁烯基、异戊烯基、丁二烯基、1,3-戊二烯基、 1,4-戊二烯基和更高级同系物和异构体。表示烯烃的官能团被示例为-CH2-CH＝CH2。
如本文所用，除非另外陈述，术语“炔基”，单独或与其他术语组合使用的意为具有所述数量的碳原子的、具有三重碳-碳键的稳定的直链或支链烃基团。实例包括乙炔基和丙炔基、和更高级同系物和异构体。
如本文所用，术语“取代烷基”、“取代环烷基”、“取代烯基”或“取代炔基”意为被一个、两个或三个取代基取代的如上限定的烷基、环烷基、烯基或炔基，该取代基选自卤素、-OH、烷氧基、四氢-2-H-吡喃基、-NH2、-N(CH3)2、(1-甲基-咪唑-2-基)、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、-C(＝O)OH、三氟甲基、-C≡N、-C(＝O)O(C1-C4)烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4)烷基、-C(＝O)N((C1-C4)烷基)2、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、和-NO2，优选包含一个或两个取代基，该取代基选自卤素、-OH、烷氧基、-NH2、三氟甲基、-N(CH3)2、和-C(＝O)OH，更优选选自卤素、烷氧基和-OH。取代烷基的实例包括但不限于，2,2-二氟丙基、2-羧基环戊基和3-氯丙基。
如本文所用，除非另外陈述，单独或与其他术语组合使用的术语“烷氧基”意为，通过氧原子连接于其余分子的如上限定的具有指定碳原子数的烷基、如，例如，甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)和更高级同系物和异构体。优选(C1-C3)烷氧基、如，但不限于，乙氧基和甲氧基。
如本文所用，除非另外陈述，术语“卤代”或“卤素”，单独或作为另一取代基的部分，意为氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。
如本文所用，除非另外陈述，术语“杂烷基”，本身或组合另一术语，意为由所述数量的碳原子和一个或两个选自O、N和S的杂原子组成的稳定的直链或支链烷基，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化和氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子(一个或多个)可被置于杂烷基的任何位置——包括杂烷基其余部分与其所附接的片段之间，以及附接于杂烷基的最远端碳原子。实例包括：-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、和-CH2CH2-S(＝O)-CH3。上至两个杂原子可以是连续的，如，例如，-CH2-NH-OCH3或-CH2-CH2-S-S-CH3。
如本文所用，除非另外陈述，术语“杂烯基”，本身或组合另一术语，意为由所述数量的碳原子和选自O、N和S的一个或两个杂原子组成的稳定的直链或支链单不饱和或双不饱和烃基团，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化和氮杂原子可任选地被季铵化。上至两个杂原子可被连续布置。实例包括-CH＝CH-O-CH3、-CH＝CH-CH2-OH、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、和-CH2-CH＝CH-CH2-SH。
如本文所用，术语“芳族”意指这样的碳环或杂环：具有一个或多个多不饱和环并且具有芳族特征，即，具有(4n+2)离域π(pi)电子，其中n是整数。
如本文所用，除非另外陈述，术语“芳基”，单独或与其他术语组合使用，意为包含一个或多个环(一般一个、两个或三个环)的碳环芳族系统，其中该环可以侧链方式附接在一起，如联苯基；或可稠合，如萘。实例包括苯基、蒽基和萘基。优选苯基和萘基，最优选苯基。
如本文所用，术语“芳基-(C1-C3)烷基”意为其中1至3碳亚烷基链附接于芳基的官能团，例如，-CH2CH2-苯基或–CH2-苯基(苄基)。优选芳基-CH2-和芳基-CH(CH3)-。术语“取代芳基-(C1-C3)烷基”意为其中芳基被取代的芳基-(C1-C3)烷基官能团。优选取代芳基(CH2)-。类似地，术语“杂芳基-(C1-C3)烷基”意为其中1至3碳亚烷基链附接于杂芳基的官能团，例如，-CH2CH2-吡啶基。优选杂芳基-(CH2)-。术语“取代杂芳基-(C1-C3)烷基”意为其中杂芳基被取代的杂芳基-(C1-C3)烷基官能团。优选取代杂芳基-(CH2)-。
如本文所用，除非另外陈述，术语“杂环”或“杂环基”或“杂环的”，本身或作为另一取代基的部分，意为这样的未取代的或取代的、稳定的、单环或多环杂环系统：由碳原子和选自N、O和S的至少一个杂原子组成，并且其中氮和硫杂原子可任选地被氧化，和氮原子可任选地被季铵化。除非另外陈述，杂环系统可被附接在提供稳定结构的任意杂原子或碳原子处。杂环本质上可以是芳族或非芳族的。在一个实施方式中，杂环是杂芳基。
如本文所用，术语“杂芳基”或“杂芳族”意指具有芳族特征的杂环。多环杂芳基可包括一个或多个部分饱和环。实例包括四氢喹啉和2,3-二氢苯并呋喃基。
非芳族杂环的实例包括单环基团，如氮丙啶、环氧乙烷、环硫乙烷、吖丁啶、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、吡唑烷、二烷、环丁砜、2,3-二氢呋喃、2,5-二氢呋喃、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、1,2,3,6-四氢吡啶、1,4-二氢吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、2,3-二氢吡喃、四氢吡喃、1,4-二 烷、1,3-二烷、高哌嗪(homopiperazine)、高哌啶(homopiperidine)、1,3-二氧杂环庚烷(dioxepane)、4,7-二氢-1,3-二氧杂环庚烯(dioxepin)和六亚甲基氧。
杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基(如，但不限于，2-和4-嘧啶基)、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-二唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-二唑基。
多环杂环的实例包括吲哚基(如，但不限于，3-、4-、5-、6-和7-吲哚基)、吲哚啉基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基(如，但不限于，1-和5-异喹啉基)、1,2,3,4-四氢异喹啉基、噌啉基、喹啉基(如，但不限于，2-和5-喹啉基)、喹唑啉基、酞嗪基、1,8-萘啶基、1,4-苯并二烷基、香豆素、二氢香豆素、1,5-萘 啶基、苯并呋喃基(如，但不限于，3-、4-、5-、6-和7-苯并呋喃基)、2,3-二氢苯并呋喃基、1,2-苯并异唑基、苯并噻吩基(如，但不限于，3-、4-、5-、6-、和7-苯并噻吩基)、苯并唑基、苯并噻唑基(如，但不限于，2-苯并噻唑基和5-苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基(thioxanthinyl)、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯啶基和喹嗪啶基。
上述杂环基和杂芳基部分列举意在具有代表性而非限制性。
如本文所用，术语“取代”意为原子或原子基团已经作为附接于另一基团的取代基置换氢。
关于芳基、芳基-(C1-C3)烷基和杂环基，用于这些基团的环的术语“取代”意指任何水平的取代，即单、双-、三-、四-、或五-取代——在这种取代是被允许的情况下。取代基被独立地选择，并且取代可处于任何化学上可到达的位置。在一个实施方式中，取代基的数量在1至4之间变化。在另一实施方式中，取代基的数量在1至3之间变化。在又一实施方式中，取代基的数量在1至2之间变化。在又一实施方式中，取代基独立地选自C1-6烷基、-OH、C1-6烷氧基、卤素、氨基、乙酰氨基和硝基。如本文所用，在取代基是烷基或烷氧基的情况下，碳链可以是支链、直链或环状，其中优选直链。
如本文所用，术语“AcOH”意指乙酸；术语“nBuOH”意指正丁醇；术语“CH2Cl2”意指二氯甲烷(也被称为亚甲基二氯)；术语“DMSO”意指二甲基亚砜；术语“EtOAc”意指乙酸乙酯；术语“EtOH”意指乙醇；术语“HCl”意指盐酸或盐酸盐；术语“HPLC”意指高压液相色谱法；术语“H2SO4”意指硫酸；术语“LCMS”意指液相色谱-质谱；术语“MS”意指质谱；术语“MeOH”意指甲醇；术语“NaCl”意指氯化钠；术语“NaHCO3”意指碳酸氢钠；术语“NaOH”意指氢氧化钠；术语“Na2SO4”意指硫酸钠；术语“mpk”意指mg/kg；术语“NMR”意指核磁共振；术语“PE”或“石油醚”意指石油醚；术语“POCl3”意指三氯氧磷；术语“ppm”意指每百万份的份数；术语“xphos”意指2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯基；术语“dba”意指反,反-二亚苄基丙酮。
“说明材料”，在本文使用该术语时，包括试剂盒中可用于传达本发明的组合物和/或化合物的有用性的出版物、记载、图解或任何其他表达媒介。试剂盒的说明材料可例如附于包含本发明的化合物和/或组合物的容器，或与包含化合物和/或组合物的容器在一起装运。可选地，说明材料可与容器分别装运，其目的是接受者配合地使用说明材料和化合物。说明材料的递送可例如通过物理递送传达试剂盒的有用性的出版物或其他表达媒介，或可以可选地通过电子传输实现，例如通过计算机，如通过电子邮件，或从网站下载。
本发明的化合物和组合物
本发明包括本发明的化合物，以及包括这种化合物的任何组合物。
本发明包括选自下列的至少一种化合物：N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-甲基氨基)-[1,3,5]三嗪(CLXXII)、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(CLXXIII)、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-1,3-嘧啶(CLXXIV)、N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-i-丙基氨基)-1,3-嘧啶(CLXXV)、其盐、及其任意组合。
在一个实施方式中，盐是硫酸氢盐、盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐。在另一实施方式中，至少一种化合物与至少一种药学上可接受的载体一起配制。
本发明还包括这样的组合物：其包括N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXXV)或其盐，其中4,6-双-(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇的存在水平，相对于(XXXV)或其盐，等于或低于约1％(w/w)。
在一个实施方式中，4,6-双-(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇的存在水平，相对于(XXXV)或其盐，等于或低于约0.5％(w/w)。在另一实施方式中，4,6-双-(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇的存在水平，相对于(XXXV)或其盐，等于或低于约0.3％(w/w)。在又一实施方式中，4,6-双-(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇的存在水平，相对于(XXXV)或其盐，等于或低于约0.2％(w/w)。在又一实施方式中，4,6-双-(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇的存在水平，相对于(XXXV)或其盐，等于或低于约0.15％(w/w)。在又一实施方式中，4,6-双-(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇的存在水平，相对于(XXXV)或其盐，等于或低于约0.1％(w/w)。在又一实施方式中，4,6-双-(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇基本上不存在于组合物中。
本发明还包括这样的组合物：其包括N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXXV)或其盐，进一步包括缓冲剂和液体载体。
在一个实施方式中，(XXXV)的盐是硫酸氢盐(XXXVI)。在另一实施方式中，组合物进一步包括柠檬酸。在又一实施方式中，组合物的pH用碱调节。在又一实施方式中，碱包括氢氧化钠。在又一实施方式中，液体载体包括水。在又一实施方式中，组合物的pH范围为约2.5至约6。在又一实施方式中，组合物的pH范围为约2.5至约5。在又一实施方式中，组合物的pH范围为约3至约4。在又一实施方式中，组合物中(XXXV)或其盐的浓度为约1-10mg/mL。在又一实施方式中，组合物中(XXXV)或其盐的浓度为约5-10mg/mL。在又一实施方式中，组合物中(XXXV)或其盐的浓度为约10mg/mL。在又一实施方式中，组合物包括相对于(XXXV)小于约0.5％(w/w)的4,6-双-(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇(CLXXVIII)。在又一实施方式中，相对于(XXXV)小于约0.5％(w/w)的N-(4,6-双-n-丙基氨基)-[1,3,5]-三嗪-2-醇(CLXXVIII)经过在2-8℃下组合物至少6个月的储存时间形成。在又一实施方式中，相对于(XXXV)小于约0.5％(w/w)的N-(4,6-双-n-丙基氨基)-[1,3,5]-三嗪-2-醇(CLXXVIII)经过在2-8℃下 组合物至少12个月的储存时间形成。在又一实施方式中，相对于(XXXV)小于约0.5％(w/w)的N-(4,6-双-n-丙基氨基)-[1,3,5]-三嗪-2-醇(CLXXVIII)经过在2-8℃下组合物至少18个月的储存时间形成。在又一实施方式中，相对于(XXXV)小于约0.5％(w/w)的N-(4,6-双-n-丙基氨基)-[1,3,5]-三嗪-2-醇(CLXXVIII)经过在2-8℃下组合物至少24个月的储存时间形成。
本发明还包括N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXXV)的晶体游离碱，A型，其XRPD光谱如图22所示。
本发明还包括N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N.O-二甲基-羟基胺(XXXV)的至少一种晶体盐，选自：晶体硫酸氢盐(XXXVI)A型，其XRPD光谱如图14所示；包括A型和B型混合物的晶体硫酸氢盐(XXXVI)，其XRPD光谱如图23所示；晶体硫酸氢盐(XXXVI)C型，其XRPD光谱如图24所示；晶体硫酸氢盐(XXXVI)D型，其XRPD光谱如图25所示；包括A型和D型混合物的晶体硫酸氢盐(XXXVI)，其XRPD光谱如图26所示；晶体磷酸盐(CLXXX)A型，其XRPD光谱如图27所示；晶体磷酸盐(CLXXX)C型，其XRPD光谱如图28所示；包括A型和B型混合物的晶体磷酸盐(CLXXX)，其XRPD光谱如图29所示；包括C型和D型混合物的晶体磷酸盐(CLXXX)，其XRPD光谱如图30所示；包括C型和E型混合物的晶体磷酸盐(CLXXX)，其XRPD光谱如图31所示；及其任意混合物。
本发明还包括包含约1摩尔当量的硫酸的N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-羟基胺(XXXV)的盐。在一个实施方式中，该盐进一步包括1摩尔当量的水。
本发明还包括包含至少1摩尔当量的磷酸的N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N.O-二甲基-羟基胺(XXXV)的盐。在一个实施方式中，该盐包括约1摩尔当量的磷酸。
本发明还包括式(I)化合物或其盐：
其中
R1和R2独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；或R1和R2组合形成双自由基，该双自由基选自3-羟基-戊烷-1,5-二基、6-羟基-环庚烷-1,4-二基、丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基和戊烷-1,5-二基；R3是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、-NR1R2、-C(O)OR1、酰基或芳基；R4 是H、烷基、或取代烷基；R5是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、-OR1、-NR1R2、-C(O)OR1、酰基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、或取代杂环基；或R3和R5组合形成双自由基，该双自由基选自3,6,9-三氧杂-十一烷-1,11-二基和3,6-二氧杂-辛烷-1,8-二基；R6是H、烷基、取代烷基或烯基；X是键、O或NR4；和Y是N、CR6或C；其中：
如果Y是N或CR6，则键b1不存在，并且：(i)Z是H，键b2是单键，并且A是CH；或者，(ii)Z不存在，键b2不存在，并且A是单键；和，
如果Y是C，则键b1是单键，并且：(i)Z是CH2，键b2是单键，并且A是CH；或者，(ii)Z是CH，键b2是双键，并且A是C。
在一个实施方式中，R3是H、烷基、取代烷基、烯基、环烷基、取代环烷基、或取代烯基。在另一实施方式中，R5是H、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、酰基、环烷基或取代环烷基。
在一个实施方式中，Y是N，键b1不存在，Z是H，键b2是单键，A是CH，并且本发明的化合物是式(II-a)的1,3,5-三嗪或其盐：
在一个实施方式中，Y是N，键b1不存在，Z不存在，键b2不存在，和A是键，并且本发明的化合物是式(II-b)的1,3,5-三嗪或其盐：
在一个实施方式中，Y是CR6，键b1不存在，Z是H，键b2是单键，A是CH，并且本发明的化合物是式(III-a)的嘧啶或其盐：
在一个实施方式中，Y是CR6，键b1不存在，Z不存在，键b2不存在，和A是键，并且本发明的化合物是式(III-b)的嘧啶或其盐：
在一个实施方式中，Y是C，键b1是单键，Z是CH2，键b2是单键，A是CH，并且本发明的化合物是式(IV)的吡咯烷并嘧啶或其盐：
在一个实施方式中，Y是C，键b1是单键，Z是CH，键b2是双键，A是C，并且本发明的化合物是式(V)的吡咯并嘧啶或其盐：
在一个实施方式中，式(I)化合物选自：N-(4,6-双-甲基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4,6-双-乙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4-环丙基甲基)-N-(6-n-丙基氨基)[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4-乙基氨基)-N-(6-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(双-4,6-(2-甲基丙基氨基))[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(双-4,6-(2,2-二甲基丙基氨基))[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(双-4,6-(2,2-二甲基丙基氨基))[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4-(甲氧基(甲基)氨基)-6-(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)丙酰胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-甲基-羟基胺、O-烯丙基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-羟基胺、6-(甲氧基(甲基)氨基)-N2-丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-甲基-羟基胺、O-苄基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-异丙基-羟基胺、6-[1,2]嗪烷-2-基-N,N'-二丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丙基-N-甲基-羟基胺、O-苄基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-乙基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丙基-羟基胺、6-((苄氧基)(异丙基)氨基)-N2,N4-二丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、 N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-乙基-O-异丙基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丁基-N-甲基-羟基胺、6-(甲基(噻吩-2-基甲氧基)氨基)-N2,N4-二丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-环丙基甲基-N-甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-乙基-N-甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-(2,2-二氟-乙基)-羟基胺、4-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4-N-(3-(1-N-甲基咪唑-2-基)-丙基)-氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4-N-(1-N-甲基咪唑-2-基)-甲基氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4,6-双-(N-(2-二甲基氨基乙基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4,6-双-(N-(吡啶-4-基-甲基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4,6-双-[N-(3-甲氧基-n-丙基)氨基]-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4,6-双-[N-(四氢吡喃-4-基-甲基)氨基]-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(5,8,11-三氧杂-2,14,16,18,19-五氮杂二环[13.3.1]十九碳-1(18),15(19),16(17)-三烯-17-基)-N,O-二甲基羟基胺、2,6-双-(N-n-丙基氨基)-[1,3]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N’,N’-二甲基肼、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-甲基-N’-甲基肼、2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2-(n-丙基)氨基-4-二甲基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2-(n-丙基)氨基-4-甲基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基)氨基-7-i-丙基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2,4-双-(n-丙基)氨基-7H-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2-(n-丙基)氨基-4-(4-羟基哌啶-1-基)-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、8-(7-甲基-2-(n-丙基氨基)-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇，N-(2-丙基氨基-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(2-(丙烯-2-基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(2-(丙烯-2-基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-O-甲基-羟基胺、N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-O-甲基-羟基胺、N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼、N-甲基-N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼、N,N-二甲基-N’-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼、N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-甲基氨基)-[1,3,5]三嗪、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-1,3-嘧啶、N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-i-丙基氨基)-1,3-嘧啶、其盐及其混合物。
在一个实施方式中，至少一种化合物是2,6-双-(N-n-丙基氨基)-[1,3]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺或其盐。在另一实施方式中，盐是硫酸氢盐、盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐。
在一个实施方式中，至少一种化合物选自：2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基氨基-7- 甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXXVI)、2-(n-丙基)氨基-4-二甲基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXXVIII)、2-(n-丙基)氨基-4-甲基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXXXI)、2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基)氨基-7-i-丙基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXXXVI)、2,4-双-(n-丙基)氨基-7H-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXLIX)、2-(n-丙基)氨基-4-(4-羟基哌啶-1-基)-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CLII)、8-(7-甲基-2-(丙基氨基)-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇(CLV)、其盐及其混合物。在另一实施方式中，盐是硫酸氢盐、盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐。
在一个实施方式中，至少一种化合物选自：N-(2-丙基氨基-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-O,N-二甲基-羟基胺(CXLI)、N-(2-(丙烯-2-基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CLVIII)、N-(2-(丙烯-2-基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-O-甲基-羟基胺(CLX)、N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-O,N-二甲基-羟基胺(CLXII)、N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-O-甲基-羟基胺(CLXIV)、N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼(CLXVI)、N-甲基-N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼(CLXVIII)、N,N-二甲基-N’-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼(CLXX)、其盐及其混合物。在另一实施方式中，所述盐是硫酸氢盐、盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐。
在一个实施方式中，化合物与至少一种药学上可接受的载体一起配制。
本发明的化合物的制备
本发明的化合物可按照如下描述的合成方案中示例的一般方法制备。可修改本文描述的反应剂和条件，以允许制备本发明的化合物，并且这种修改对于本领域技术人员而言是已知的。本文包括的方案意图示例而非限制本领域技术人员可用以制备本发明的化合物的化学和方法。
一方面，可通过如下制备式(I)化合物：向适当氯化的中间体(VI)相继添加(i)伯胺、(ii)N-烷氧基-N-烷基胺或(iii)适当取代的肼(H2N-NHR2或R1HN-NHR2)，如下面方案1所示。
方案1
另一方面，可通过如下制备式(IV)或(V)的化合物：将适当氯化的氨基-吡咯烷并-嘧啶或氨基-吡咯并-嘧啶分别还原烷基化(方案2)。
方案2
再一方面，可通过如下制备式(II)的三嗪化合物：向适当氯化的三嗪相继添加伯胺和(i)N-烷氧基-N-烷基胺，(ii)肼H2N-NHR2，或(iii)肼R1HN-NHR2。在适当条件下，反应可允许添加一个或两个胺取代基至三嗪环。可选地，可先将N-烷氧基-N-烷基胺、肼H2N-NHR2、或肼R1HN-NHR2加入三嗪，然后添加胺。
在非限制性实例中，向2,4,6-三氯三嗪在包含无机或有机碱的适当非质子或质子溶剂中的溶液中添加伯胺(VII)溶液并使反应在环境温度下或加热下进行，以分离单胺加合物(VIII)或双胺加合物(IX)。
在随后的反应中，使单胺加合物(VIII)与另一伯胺或仲胺(X)反应，生成不对称的单氯-双-氨基-三嗪加合物(XI)。在随后的反应中，使单氯-双-氨基-三嗪加合物(XI)与(i)N-烷氧基-N-烷基胺、(ii)肼H2N-NHR2或(iii)肼R1HN-NHR2在包含无机或有机碱的适当非质子或质子溶剂中反应，生成期望的式(II)化合物(方案3)。
可选地，在随后的反应中，使双胺加合物(IX)与(i)N-烷氧基-N-烷基胺、(ii)肼H2N-NHR2或(iii)肼R1HN-NHR2在包含无机或有机碱的适当非质子或质子溶剂中反应，生成期望的式(II)化合物，其中R3CH2是R5(方案4)。
方案3
方案4
再一方面，式(III)的嘧啶化合物可通过如下制备：相继添加伯胺和(i)N-烷氧基-N-烷基胺、(ii)肼H2N-NHR2或(iii)肼R1HN-NHR2至适当氯化的嘧啶。
在非限制性实例中，向2,4,6-三氯嘧啶(XII)在包含无机或有机碱的适当非质子或质子溶剂中的溶液添加伯胺(VII)溶液，并使反应在环境温度下或加热下进行，生成双胺加合物(XIII)。在随后的反应中，使双胺加合物(XIII)与(i)N-烷氧基-N-烷基胺、(ii)肼H2N-NHR2或(iii)肼R1HN-NHR2在包含无机或有机碱的适当非质子或质子溶剂中反应，生成期望的式(III)化合物(方案5)。
方案5
再一方面，式(IV)的吡咯烷并嘧啶或式(V)的吡咯并嘧啶化合物可分别由适当地氯化的氨基吡咯烷并嘧啶或氨基吡咯并嘧啶中间体制备。
在非限制性实例中，可将2-氯乙醛在环境温度下或在加热下加入2,6-二氨基-4-羟基-1,3-嘧啶(XIV)在极性质子溶剂中的溶液，生成环化的加合物(XV)。随后用氯化剂——如，但不限于，三氯氧磷——处理，生成氯中间体(XVI)。可在存在还原剂——如质子溶剂中的硼氢化物(在非限制性实例中，氰基硼氢化物)——的情况下，在环境温度或升高的温度下，将中间体(XVI)用醛进行还原烷基化，生成氨基取代的加合物(XVII)。在随后的反应中，使氨基取代的加合物(XVII)与(i)N-烷氧基-N-烷基胺、(ii)肼H2N-NHR2或(iii)肼R1HN-NHR2在包含无机或有机碱的适当非质子或质子溶剂中反应，生成期望的式(V)化合物，其中R3和R4是H(方案6)。
在非限制性实例中，式(IV)的吡咯烷并嘧啶化合物可由相应的吡咯并嘧啶 类似物通过还原作用制备(方案7)。
活性药物成分(APIs)的制备可在中间体或最终活性药物化合物中引入或生成杂质。这些杂质可包括痕量金属、处理助剂残留物(例如，二氧化硅、纤维素纤维)、或来自购买的起始材料的溶剂。其他杂质可由于起始材料、过程中间体或活性成分本身所暴露的条件而形成。这些杂质可能存在问题，影响制备过程整体和具体地活性成分(例如，其纯度和结晶度、和其分离或结晶条件)。这种杂质通常进入分离的API。
方案6
方案7
衍生自涉及起始材料、中间体、反应剂、溶剂或API的降解或副反应的过程相关杂质通常与API结构本身有关。监管指导(例如，IQC Q3b R3)提供这种可能结构上相关的物种可存在于活性成分中的接受限度，并提供阈值水平——在其之上这种杂质将被鉴定，或鉴定并用毒性数据限定。在一些实例中，特定的杂质可在可接受的水平内存在并且仍影响活性成分作为配制用于探索使用或批准医用的药物产品的表现。例如，从监管角度来讲活性成分中在可接受的水平内存在的过程杂质可在为了胃肠外使用的制备中形成不可接受的沉淀。
在本发明的化合物及其合成中间体暴露于酸性或碱性水环境的某些条件下，芳族杂环和环取代基之间的键可能对于水解断裂敏感。例如，在式(II-a)化合 物的中间体中，2位(方案3和4)的卤取代基可通过水解被羟基取代，生成N-(4,6-双(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇(CLXXVIII)。类似地，式(II-a)化合物的胺取代基可被羟基置换。在不希望受理论约束的情况下，可发生系列化学变化以实现这种取代，如附接胺侧链在先氧化，并且羟基水解取代作为最终转化。作为具体的非限制性实例，N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXXV)的N,O-二甲基羟基氨基取代基可在存在水的情况下的处理过程中被羟基部分置换，形成(CLXXVIII)作为过程杂质。(CLXXVIII)未被报告，在多数有机溶剂中具有非常低的溶解度，并且难溶(sparingly soluble)于水环境。出乎意料地观察到，即使在升高的温度下，(CLXXVIII)相对于活性成分也极其不溶。因此，API中痕量的这种化合物可在液体制剂中产生问题。在一个实施方式中，通过在升高的温度下过滤作为游离碱的活性成分的溶液，将在处理过程中形成的(CLXXVIII)从系统除去。这种过滤后存在的杂质的剩余水平可在母液和最终产品洗涤中在固体产品分离过程中清除。在一个实施方式中，在分离的(XXXVI)中的(CLXXVIII)水平相对于(XXXVI)小于1％(w/w)。在又一实施方式中，在分离的(XXXVI)中的(CLXXVIII)水平相对于(XXXVI)小于0.5％(w/w)。在又一实施方式中，在分离的(XXXVI)中的(CLXXVIII)水平相对于(XXXVI)小于0.3％(w/w)。在又一实施方式中，在分离的(XXXVI)中的(CLXXVIII)水平相对于(XXXVI)小于0.2％(w/w)。在又一实施方式中，在分离的(XXXVI)中的(CLXXVIII)水平相对于(XXXVI)小于0.15％(w/w)。在又一实施方式中，在分离的(XXXVI)中的(CLXXVIII)水平相对于(XXXVI)小于0.1％(w/w)。在又一实施方式中，分离的(XXXVI)基本上不含4,6-双(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇(CLXXVIII)。
制剂和药物产品稳定性
进行了大量实验以设计适当的(XXXVI)液体制剂。实验显示(XXXVI)的pKa为ca.5.6。进行了pH溶解度研究以评估将(XXXVI)配制为在IV制剂的合理pH下的简单缓冲液的可行性。评估单独(XXXV)(图19A)或与柠檬酸混合并且用6N氢氧化钠调节至pH 3-5.5时(图19B)的溶解度。从产生的数据(表12A，图19B)来看，计算(XXXV)的溶解度在ca.pH 3.86下为10mg/mL，在ca.pH 3.46下为25mg/mL，和在ca.pH 3.16下为50mg/mL。水中溶解度研究表明，在ca.3.6以上的pH下溶解度可能不足以实现可用的浓度。在给予前稀释配制的药物时pH<3.6的制剂可以是可容许的，但在这么低的pH下药物稳定性可能是个问题。
为进一步评价全水制剂的可能性，在存在缓冲剂的情况下进行(XXXV)作为pH的函数的稳定性研究，其中特别关注药物和缓冲剂浓度，以最小化药物沉淀和避免缓冲剂催化的药物降解(图20A，表12B)。将(XXXVI)的水(1mg/mL)溶液与柠檬酸和甘氨酸(各10mM)的溶液混合，将混合物调节至pH 2-5，和暴 露于40℃、60℃、25℃(对照)和-70℃(对照)，并在储存1周、2周和4周后评价物理表观、pH、分析和相关物质。在40℃和60℃下，pH 2下的降解物水平比pH 3-6高ca.10倍，但是pH 3-6下总体上仍观察到杂质生长至>0.2的水平。由于在pH 3.6以上(XXXV)有限的溶解度，在pH范围2-3.6下利用类似于用于pH 2-5的方法评价稳定性(图20B，表12C)。分析和样品pH几乎不显示变化，但是杂质生长在此范围发生，其中pH 2下的杂质水平高于pH 3.6下的杂质水平≥10倍。
作为另一选择，包括共溶剂基质的制剂可有效用于为在适当pH下的盐和游离碱形式提供良好溶解度。评价在不同溶剂和标准IV溶液中的(XXXV)和(XXXVI)的溶解度，该标准IV溶液包括0.9％NaCl、5％葡萄糖、乙醇、甲醇、乙腈、30％PEG 400、70％PEG 400和100％PEG 400、5％吐温80、和丙二醇(表12D)。(XXXVI)在水中(>400mg/mL)，在IV溶液(0.9％盐水和5％葡萄糖)、乙醇和甲醇中，和在30％，70％和100％丙二醇中的溶解度超过90mg/mL。其在100％PEG-400中的溶解度为ca.36mg/mL，但在30％和70％PEG-400中≥90mg/mL。(XXXV)在水中的饱和溶解度为ca.0.21mg/mL，与根据pH溶解度研究的预期值一致。在乙醇、甲醇和乙腈中的溶解度>90mg/mL。在PEG-400和丙二醇系统中的溶解度随共溶剂水平增加而提高。
利用(XXXV)与10-250毫摩尔柠檬酸在pH 3下的混合物研究缓冲剂强度对稳定性的影响(表12F)。杂质水平在最高缓冲剂浓度下显著增加，但缓冲剂强度在40℃下在制剂相关缓冲剂浓度范围内(ca.10-50mM)无影响。
制备总共九种(XXXVI)制剂原型，包括仅缓冲溶液，共溶剂系统以及非水溶液(表12G)。以25mg/mL(XXXV)作为游离碱——相应于35mg/mL(XXXVI)——制备溶液。原型6、7和8在制备过程中产生显著沉淀，因此未被进一步评价。将其余原型在2-8℃、室温、40℃和60℃下在血清瓶中储存。在选定时间点分析在2-8℃和RT下储存的样品的稳定性(表12G.1-12G.6)。
研究表明，接近pH 3的(XXXV)的缓冲水制剂将在冷藏或25℃条件下是稳定的(表12G.1)。基于用于制备图19B的数据，降低(XXXV)一半浓度将使制剂pH增加约0.3单位，并且如表12C可见，0.3单位的pH增加使制剂稳定性显著提高。因此，按照表12G第1行的制剂中的(XXXV)浓度从25mg/mL降低至10mg/mL，pH从3.0增加至3.2，并且缓冲剂浓度从50mM按比例减少至20mM。最终制剂被提供在表12H中。
将配制用于临床使用的(XXXVI)批次置于正式GMP稳定性下(表20I.1和12I.2)。获得的数据显示，单一降解物随时间推移而形成。降解物被鉴定为N-(4,6-双(丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇(CLXXVIII)。GMP稳定性研究的结果显示，可预期降解物保持0.5％以下至少两年(图21，表12J)。
一方面，当本发明的化合物被部分或完全溶于水或包括适当有机溶剂的含水 混合物中时，可随时间推移观察到水解降解物。例如，N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXXV)可在水基制剂中降解成4,6-双(丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇(CLXXVIII)。随着pH在数值3以下降低，降解渐增地较为明显(图20A和20B)。(XXXV)溶解度在pH 3.5或以下高，在ca.pH 3.5至ca.4.4下迅速减少(图19A和19B)。
另一方面，将包含(XXXV)的混合物的pH调节至具体范围，以平衡在任意选定温度下的溶解度和水解稳定性。(XXXV)的降解速率在(XXXV)可以临床可用水平溶解的pH范围内最高。在一个实施方式中，(XXXV)在液体载体中的临床可用浓度为约1-10mg/mL。在另一实施方式中，(XXXV)在液体载体中的临床可用浓度为约5-10mg/mL。(XXXV)在水环境中的降解也是高度温度依赖性的，其中低温减缓降解。
在一个实施方式中，将在液体载体中作为其硫酸氢盐(XXXVI)的(XXXV)与调节pH以优化溶解度和最小化降解的试剂混合。在另一实施方式中，将在液体载体中作为其硫酸氢盐(XXXVI)的(XXXV)与缓冲助剂混合。适当的缓冲助剂包括但不限于，柠檬酸、抗坏血酸、一元磷酸和乳酸。在实施方式中，缓冲助剂是柠檬酸。在另一实施方式中，将作为其硫酸氢盐(XXXVI)的(XXXV)与柠檬酸和按需调节pH以优化溶解度和最小化水解降解的碱混合。适当的碱包括但不限于，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵和二元磷酸氢钾。在一个实施方式中，用氢氧化钠调节pH。在另一实施方式中，液体载体是水和适当有机共溶剂的混合物。适当的有机共溶剂包括但不限于，甘油、丙二醇、聚乙二醇400、乙醇、1,4-丁二醇和二甲基亚砜。在另一实施方式中，液体载体是水。
在一个实施方式中，将包括作为其硫酸盐(XXXVI)的(XXXV)与柠檬酸和氢氧化钠在水中的混合物调节至约2.5至6的pH。在另一实施方式中，将混合物调节至约3至5的pH。在又一实施方式中，将混合物调节至约3至4的pH。
在一个实施方式中，可将包括作为其硫酸氢盐的(XXXV)混合物储存在低温下，以减慢化合物的降解速率。在另一实施方式中，温度可在约0-15℃的范围内。在又一实施方式中，低温可在2-8℃的范围内。在又一实施方式中，将包括作为其硫酸氢盐(XXXVI)的(XXXV)和柠檬酸和氢氧化钠的混合物调节至约3-4的pH，并在约2-8℃下储存。降解物生长速率在2-8℃下缓慢，并且在25℃或以上明显较快。如图21所示，在配制(XXXVI)用于胃肠外给予(非限制性条件：水介质，在pH 3-4下)时形成的(CLXXVIII)的水平可通过将制剂储存在2-8℃下保持在0.5％以下超过2年(图21)。
本发明包括这样的制剂：其包括活性成分、盐原(salt former)、混合缓冲助剂、混合碱pH和液体载体，连同优化药物溶解度和保持水解降解物在可接受水平内所需的的储存条件。
盐
本文描述的化合物可与酸形成盐，并且这种盐被包括本发明内。在一个实施方式中，盐是药学上可接受的盐。术语“盐”包括可用于本发明方法的游离酸的加成盐。术语“药学上可接受的盐”意指具有在制药应用中提供效用的范围内的毒性特征的盐。但是药学上不可接受的盐可具有诸如高结晶度的特性，在本发明的实践中具有效用，如例如在可用于本发明方法的化合物的合成、纯化或配制过程中的效用。
适当的药学上可接受的酸加成盐可由无机酸或有机酸制备。无机酸的实例包括硫酸盐、硫酸氢盐、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸、和磷酸(包括磷酸氢盐和磷酸二氢盐)。适当的有机酸可选自脂肪族、环脂肪族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸类和磺酸类的有机酸、其实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天门冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸、4-羟基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖酸和半乳糖醛酸。
本发明的化合物的适当的药学上可接受的碱加成盐包括，例如，金属盐，包括碱金属、碱土金属和过渡金属盐，如，例如，钙、镁、钾、钠和锌盐。药学上可接受的碱加成盐还包括由碱性胺如例如、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。这些盐全部均可通过例如使适当的酸或碱与化合物反应由相应的化合物制备。
组合治疗
在一个实施方式中，本发明的化合物可与至少一种额外的可用于治疗呼吸控制障碍的化合物组合用于本发明的方法。这些额外的化合物可包括本发明的化合物或其他化合物，如市售的化合物，已知治疗、预防或减轻呼吸障碍的症状。在实施方式中，至少一种本发明的化合物或其盐与至少一种另外的可用于治疗呼吸障碍的化合物的组合在障碍呼吸的治疗中和在睡眠相关呼吸障碍的治疗中具有增加的、补充的或协同的效果。
在非限制性实例中，本发明的化合物或其盐可与下列药物中的一种或多种组合使用：乙酰唑胺、阿米三嗪、茶碱、咖啡因、甲基孕酮和相关化合物、血清素源性调节剂、大麻素(如但不限于屈大麻酚(dronabinol))、和被称为安帕金的化合物。安帕金的非限制性实例是吡咯烷衍生物西坦类(racetam)药物，如吡拉西坦(piracetam)和阿尼西坦(aniracetam)；“CX”系列药物，包括苯甲酰基哌啶和苯甲酰基吡咯烷结构的范围，如CX-516(6-(哌啶-1-基-羰基)喹啉)、CX-546(2,3-二氢-1,4-苯并二芑-7-基-(1-哌啶基)-甲酮)、CX-614(2H,3H,6aH- 吡咯烷并(2,1-3',2')-1,3-嗪并-(6',5'-5,4)苯并(e)1,4-二烷-10-酮)、CX-691(2,1,3-苯并二唑-6-基-哌啶-1-基-甲酮)、CX-717、CX-701、CX-1739、CX-1763、和CX-1837；苯并噻嗪类衍生物，如环噻嗪和IDRA-21(7-氯-3-甲基-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物)；二芳基丙基磺胺如LY-392,098、LY-404,187(N-[2-(4'-氰基联苯基-4-基)丙基]丙烷-2-磺胺)、LY-451,646和LY-503,430(4'-{(1S)-1-氟-2-[(异丙基磺酰基)氨基]-1-甲基乙基}-N-甲基联苯基-4-羧酰胺)。
协同效果可例如利用适当的方法计算，如，例如，Sigmoid-Emax方程式(Holford & Scheiner，19981，Clin.Pharmacokinet.6：429-453)、Loewe相加方程式(Loewe & Muischnek，1926，Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114：313-326)和中值效应方程式(CHou & Talalay，1984，Adv.Enzyme Regul.22：27-55)。上文所述各方程式可用于实验数据，生成相应的图，协助评估药物组合的效果。与上文所述方程式有关的相应图分别是浓度-效果曲线、等效线图曲线和组合指数曲线。
本发明的方法
本发明包括预防或治疗对其有需要的对象的呼吸控制障碍或疾病的方法。方法包括给予对象有效量的药物制剂，该药物制剂包括至少一种药学上可接受的载体和选自下列的至少一种化合物：N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-甲基氨基)-[1,3,5]三嗪(CLXXII)、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(CLXXIII)、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-1,3-嘧啶(CLXXIV)、N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-i-丙基氨基)-1,3-嘧啶(CLXXV)、其盐、及其任意组合。
本发明还包括预防对其有需要的对象内呼吸节奏失稳或稳定化呼吸节奏的方法。方法包括给予对象有效量的药物制剂，该药物制剂包括至少一种药学上可接受的载体和选自下列的至少一种化合物：N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-甲基氨基)-[1,3,5]三嗪(CLXXII)、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(CLXXIII)、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-1,3-嘧啶(CLXXIV)、N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-i-丙基氨基)-1,3-嘧啶(CLXXV)、其盐、及其任意组合。
在一个实施方式中，呼吸控制障碍或疾病选自呼吸抑制、睡眠呼吸暂停、早产儿呼吸暂停、肥胖-低通气综合征、原发性肺泡低通气综合征、呼吸困难、缺氧和高碳酸血症。在另一实施方式中，呼吸抑制由麻醉剂、镇静剂、抗焦虑剂、催眠剂、酒精或麻醉药引起。在又一实施方式中，进一步给予对象包括可用于治疗呼吸控制障碍或疾病的至少一种额外的化合物的组合物。在又一实施方式中，至少一种额外的化合物选自乙酰唑胺、阿米三嗪、茶碱、咖啡因、甲基孕酮、血清素源性调节剂、大麻素和安帕金。在又一实施方式中，结合机械通气装置或气道正压装置对对象的使用，给予制剂。在又一实施方式中，对象是哺乳动物。在 又一实施方式中，哺乳动物是人。在又一实施方式中，制剂通过吸入、局部、口服、颊侧、直肠、阴道、肌内、皮下、透皮、鞘内或静脉内途径被给予对象。
本发明还包括降低或最小化对其有需要的对象的钾maxi-K或BK通道的开放通道比例的方法。方法包括给予对象有效量的药物制剂，该药物制剂包括至少一种药学上可接受的载体和至少一种式(I)化合物。
本发明还包括抑制对其有需要的对象的TASK-1(KCNK3)通道的方法。方法包括给予对象有效量的药物制剂，该药物制剂包括至少一种药学上可接受的载体和至少一种式(I)化合物。
本发明还包括增加对其有需要的对象的每分钟通气的方法。方法包括给予对象有效量的药物制剂，该药物制剂包括至少一种药学上可接受的载体和至少一种式(I)化合物。
在一个实施方式中，式(I)化合物是： 
其中：
R1和R2独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；或R1和R2组合形成双自由基，该双自由基选自3-羟基-戊烷-1,5-二基、6-羟基-环庚烷-1,4-二基、丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基和戊烷-1,5-二基；R3是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、-NR1R2、-C(O)OR1、酰基、或芳基；R4是H、烷基、或取代烷基；R5是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、-OR1、-NR1R2、-C(O)OR1、酰基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、或取代杂环基；或R3和R5组合形成双自由基，该双自由基选自3,6,9-三氧杂-十一烷-1,11-二基和3,6-二氧杂-辛烷-1,8-二基；R6是H、烷基、取代烷基或烯基；X是键、O或NR4；和Y是N、CR6或C；其中：
如果Y是N或CR6，则键b1不存在，并且：(i)Z是H，键b2是单键，并且A是CH；或者，(ii)Z不存在，键b2不存在，并且A是单键；和，
如果Y是C，则键b1是单键，并且：(i)Z是CH2，键b2是单键，并且A是CH；或者，(ii)Z是CH，键b2是双键，并且A是C；或其盐。
在另一实施方式中，式(I)化合物选自：N-(4,6-双-甲基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4,6-双-乙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4-环丙基甲基)-N-(6-n-丙基氨基)[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、 N-(4-乙基氨基)-N-(6-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(双-4,6-(2-甲基丙基氨基))[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(双-4,6-(2,2-二甲基丙基氨基))[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(双-4,6-(2,2-二甲基丙基氨基))[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4-(甲氧基(甲基)氨基)-6-(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)丙酰胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-甲基-羟基胺、O-烯丙基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-羟基胺、6-(甲氧基(甲基)氨基)-N2-丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-甲基-羟基胺、O-苄基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-异丙基-羟基胺、6-[1,2]嗪烷-2-基-N,N'-二丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丙基-N-甲基-羟基胺、O-苄基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-乙基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丙基-羟基胺、6-((苄氧基)(异丙基)氨基)-N2,N4-二丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-乙基-O-异丙基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丁基-N-甲基-羟基胺、6-(甲基(噻吩-2-基甲氧基)氨基)-N2,N4-二丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-环丙基甲基-N-甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-乙基-N-甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-(2,2-二氟-乙基)-羟基胺、4-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4-N-(3-(1-N-甲基咪唑-2-基)-丙基)-氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4-N-(1-N-甲基咪唑-2-基)-甲基氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4,6-双-(N-(2-二甲基氨基乙基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4,6-双-(N-(吡啶-4-基-甲基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4,6-双-[N-(3-甲氧基-n-丙基)氨基]-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4,6-双-[N-(四氢吡喃-4-基-甲基)氨基]-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(5,8,11-三氧杂-2,14,16,18,19-五氮杂二环[13.3.1]十九碳-1(18),15(19),16(17)-三烯-17-基)-N,O-二甲基羟基胺、2,6-双-(N-n-丙基氨基)-[1,3]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N’,N’-二甲基肼、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-甲基-N’-甲基肼、2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2-(n-丙基)氨基-4-二甲基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2-(n-丙基)氨基-4-甲基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基)氨基-7-i-丙基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2,4-双-(n-丙基)氨基-7H-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2-(n-丙基)氨基-4-(4-羟基哌啶-1-基)-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、8-(7-甲基-2-(n-丙基氨基)-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶 -4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇、N-(2-丙基氨基-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(2-(丙烯-2-基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(2-(丙烯-2-基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-O-甲基-羟基胺、N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-O-甲基-羟基胺、N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼、N-甲基-N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼、N,N-二甲基-N’-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼、N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-甲基氨基)-[1,3,5]三嗪、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-1,3-嘧啶、N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-i-丙基氨基)-1,3-嘧啶、其盐及其混合物。在另一实施方式中，式(I)化合物选自：N-(4,6-双-n-丙基氨基-1,3,5]三嗪-2-基)-O-甲基-羟基胺；N-(4,6-双-n-丙基氨基-1,3,5]三嗪-2-基)-N’,N’-二甲基肼；N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-甲基氨基)-[1,3,5]三嗪；N-[(2,6-双-n-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-N,O-二甲基-羟基胺；N,N-二甲基-N’-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼；其盐及其混合物。
在一个实施方式中，对象是哺乳动物。在另一实施方式中，哺乳动物是人。式(I)化合物是N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、或其盐。
在一个实施方式中，药物制剂通过静脉内灌注被给予。在另一实施方式中，药物制剂的灌注剂量为至少约0.016mg/kg/min。在又一实施方式中，药物制剂的灌注剂量为约0.016mg/kg/min。在又一实施方式中，药物组合物的灌注剂量在对象内产生至少约726ng/mL的血浆浓度。在又一实施方式中，药物组合物的灌注剂量在哺乳动物内产生至少约726ng/mL的血浆浓度。
本发明还包括预防或治疗对其有需要的对象的呼吸控制障碍或疾病的方法。方法包括给予对象有效量的药物制剂，该药物制剂至少包括药学上可接受的载体和至少一种式(I)化合物：
其中
R1和R2独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；或R1和R2组合形成双自由基，该双自由基选自3-羟基-戊烷-1,5-二基、6-羟基-环庚烷-1,4-二基、丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基和戊烷-1,5-二基；R3是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、-NR1R2、-C(O)OR1、酰基、或芳基； R4是H、烷基、或取代烷基；R5是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、-OR1、-NR1R2、-C(O)OR1、酰基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、或取代杂环基；或R3和R5组合形成双自由基，该双自由基选自3,6,9-三氧杂-十一烷-1,11-二基和3,6-二氧杂-辛烷-1,8-二基；R6是H、烷基、取代烷基或烯基；X是键、O或NR4；和Y是N、CR6或C；其中：
如果Y是N或CR6，则键b1不存在，并且：(i)Z是H，键b2是单键，并且A是CH；或者，(ii)Z不存在，键b2不存在，并且A是单键；和，
如果Y是C，则键b1是单键，并且：(i)Z是CH2，键b2是单键，并且A是CH；或者，(ii)Z是CH，键b2是双键，并且A是C；或其盐。
本发明还包括预防对其有需要的对象内呼吸节奏失稳或稳定化呼吸节奏的方法。方法包括给予对象有效量的药物制剂，该药物制剂至少包括药学上可接受的载体和至少一种式(I)化合物或其盐。
在一个实施方式中，给予本发明的制剂使对象的呼吸节奏稳定化。在另一实施方式中，给予本发明的制剂使对象的每分钟通气增加。
在一个实施方式中，失稳与呼吸控制障碍或疾病有关。
在一个实施方式中，呼吸障碍或疾病选自麻醉药诱发的呼吸抑制、麻醉剂诱发的呼吸抑制、镇静剂诱发的呼吸抑制、抗焦虑剂诱发的呼吸抑制、催眠剂诱发的呼吸抑制、酒精诱发的呼吸抑制、镇痛剂诱发的呼吸抑制、睡眠呼吸暂停、早产儿呼吸暂停、肥胖-低通气综合征、原发性肺泡低通气综合征、呼吸困难、高空病、缺氧、高碳酸血症和慢性阻塞性肺部疾病(COPD)。在另一实施方式中，呼吸抑制由麻醉剂、镇静剂、抗焦虑剂、催眠剂、酒精或麻醉药引起。
在一个实施方式中，进一步给予对象至少一种另外的可用于治疗呼吸障碍或疾病的化合物。在另一实施方式中，至少一种额外的化合物选自乙酰唑胺、阿米三嗪、茶碱、咖啡因、甲基孕酮和相关化合物、血清素源性调节剂、大麻素和安帕金。在又一实施方式中，结合机械通气装置或气道正压装置的使用，给予对象制剂。在一个实施方式中，制剂通过吸入、局部、口服、颊侧、直肠、阴道、肌内、皮下、透皮、鞘内或静脉内途径被给予对象。在另一实施方式中，对象是哺乳动物，包括不限于小鼠、大鼠、雪貂、豚鼠、猴子、狗、猫、马、牛、猪和其他农场动物。
在一个实施方式中，对象是人。在另一实施方式中，至少一种式(I)化合物选自：N-(4,6-双-甲基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4,6-双-乙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4-环丙基甲基)-N-(6-n-丙基氨基)[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4-乙基氨基)-N-(6-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(双-4,6-(2-甲基丙基氨基))[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(双-4,6-(2,2-二甲基丙基氨基))[1,3,5]三嗪-2- 基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(双-4,6-(2,2-二甲基丙基氨基))[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4-(甲氧基(甲基)氨基)-6-(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)丙酰胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-甲基-羟基胺、O-烯丙基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-羟基胺、6-(甲氧基(甲基)氨基)-N2-丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-甲基-羟基胺、O-苄基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-异丙基-羟基胺、6-[1,2]嗪烷-2-基-N,N'-二丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丙基-N-甲基-羟基胺、O-苄基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-乙基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丙基-羟基胺、6-((苄氧基)(异丙基)氨基)-N2,N4-二丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-乙基-O-异丙基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丁基-N-甲基-羟基胺、6-(甲基(噻吩-2-基甲氧基)氨基)-N2,N4-二丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-环丙基甲基-N-甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-乙基-N-甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-(2,2-二氟-乙基)-羟基胺、4-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4-N-(3-(1-N-甲基咪唑-2-基)-丙基)-氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4-N-(1-N-甲基咪唑-2-基)-甲基氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4,6-双-(N-(2-二甲基氨基乙基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4,6-双-(N-(吡啶-4-基-甲基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4,6-双-[N-(3-甲氧基-n-丙基)氨基]-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4,6-双-[N-(四氢吡喃-4-基-甲基)氨基]-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(5,8,11-三氧杂-2,14,16,18,19-五氮杂二环[13.3.1]十九碳-1(18),15(19),16(17)-三烯-17-基)-N,O-二甲基羟基胺、2,6-双-(N-n-丙基氨基)-[1,3]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N’,N’-二甲基肼、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-甲基-N’-甲基肼、2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2-(n-丙基)氨基-4-二甲基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2-(n-丙基)氨基-4-甲基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基)氨基-7-i-丙基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2,4-双-(n-丙基)氨基-7H-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2-(n-丙基)氨基-4-(4-羟基哌啶-1-基)-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、8-(7-甲基-2-(n-丙基氨基)-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇、N-(2-丙基氨基-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(2-(丙烯-2-基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(2-(丙烯-2-基)氨基-7-甲基- 吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-O-甲基-羟基胺、N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-O-甲基-羟基胺、N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼、N-甲基-N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼、N,N-二甲基-N’-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼、N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-甲基氨基)-[1,3,5]三嗪、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-1,3-嘧啶、N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-i-丙基氨基)-1,3-嘧啶、其盐及其混合物。
药物组合物和制剂
本发明还包括至少一种本发明的化合物或其盐的药物组合物对于实践本发明方法的应用。
这种药物组合物可由适于给予对象的形式的至少一种本发明的化合物或其盐组成，或药物组合物可包括至少一种本发明的化合物或其盐和一种或多种药学上可接受的载体、一种或多种另外的成分、或这些的一定组合。至少一种本发明的化合物可以生理上可接受的盐的形式存在于药物组合物中，如与本领域公知的生理上可接受的阳离子或阴离子组合。
在实施方式中，可用于实践本发明方法的药物组合物可被给予，以递送1ng/kg/日至100mg/kg/日之间的剂量。在另一实施方式中，可用于实践本发明的药物组合物可被给予以递送1ng/kg/日至500mg/kg/日之间的剂量。
本发明药物组合物中活性成分、药学上可接受的载体、和任何另外的成分的相对量将改变——依据所治疗对象的身份、尺寸和状况，和进一步依据给予组合物的途径。作为实例，组合物可包括0.1％至100％(w/w)之间的活性成分。
可用于本发明方法的药物组合物可被适当地研发用于吸入、口服、直肠、阴道、胃肠外、局部、透皮、肺、鼻内、颊侧、眼、鞘内、静脉内或其他给予途径。可用于本发明方法的组合物可被直接给予脑、脑干、或哺乳动物中枢神经系统的任意其他部分。其他考虑的制剂包括投射纳米颗粒、脂质体制剂、包含活性成分的再密封红细胞、和免疫学基础的制剂。给予途径(一种或多种)对于技术人员而言将是显而易见的，并且将取决于任何数量的因素，包括在治疗疾病的类型和严重程度、在治疗动物或人患者的类型和年龄、及类似因素。
本文描述的药物组合物的制剂可通过药理学领域已知或以后研发的任何方法来制备。总体上，这样的制备方法包括如下步骤：使活性成分与载体或一种或多种其他辅助成分结合，然后，如必要或期望，将产物塑形或封装成期望的单剂量单位或多剂量单位。
如本文所用，“单位剂量”是包括预定量活性成分的药物组合物的离散量。活性成分量通常等于被给予对象的活性成分的剂量或这种剂量的方便分数，如例如，这种剂量的一半或三分之一。单位剂型可以用于单个日剂量或多个日剂量中 的一个(例如，每日约1至4次或更多次)。当使用多个日剂量时，每个剂量的单位剂型可以相同或不同。
虽然本文提供的药物组合物的描述在原理上涉及适于伦理给予人的药物组合物，但本领域技术人员会理解，这种组合物总体上适于给予所有种类的动物。为使其适于给予不同动物而对适于给予人的药物组合物的改动被充分理解，并且普通技术兽医药理学家仅通过常规实验(如有)就可设计和进行这种改动。考虑给予本发明药物组合物的对象包括但不限于，人和其他灵长类、哺乳动物，包括商业上有关的哺乳动物，如牛、猪、马、羊、猫和狗。
在一个实施方式中，利用一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体配制本发明的组合物。在一个实施方式中，本发明的药物组合物包括治疗有效量的至少一种本发明的化合物和药学上可接受的载体。可用的药学上可接受的载体包括但不限于，甘油、水、盐水、乙醇和其他药学上可接受的盐溶液，如磷酸盐和有机酸盐。这些和其他药学上可接受的载体的实例被描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences(1991，Mack Publication Co.，New Jersey)。
载体可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇及类似物)、其适当的混合物和植物油的溶剂或分散介质。适当的流动性可被保持——例如，通过利用包衣如卵磷脂，在分散液的情况下通过保持所需颗粒尺寸，和通过应用表面活性剂。微生物活动的预防可通过不同抗细菌剂和抗真菌剂实现，例如，对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞、及类似物。在很多情况下，优选在组合物中包括等渗剂，例如，糖类、氯化钠、或多元醇如甘露醇和山梨醇。可通过如下带来可注射组合物的长期吸收：在组合物中包括延迟吸收的试剂，例如，单硬脂酸铝或明胶。在一个实施方式中，药学上可接受的载体不是单独DMSO。
制剂可以以与常规赋形剂的混合物形式使用，即，本领域已知的适于口服、胃肠外、鼻、吸入、静脉内、皮下、透皮、肠道、或任何其他适当给予方式的药学上可接受的有机或无机载体物质。药物制剂可被灭菌，和如需与辅助试剂混合，该辅助试剂例如，润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压缓冲剂的盐、着色剂、调味剂和/或芳族物质、及类似物。其也可在需要时与其他活性试剂——例如，其他镇痛剂——组合。如本文所用，“额外的成分”包括但不限于，可用作药物载体的一种或多种成分。
本发明的组合物可包括组合物总重量的约0.005％至2.0％的防腐剂。防腐剂用于在暴露于环境中的污染物的情况下预防腐败。根据本发明可用的防腐剂的实例包括但不限于选自下列的那些：苄醇、山梨酸、对羟基苯甲酸酯类、咪唑烷脲(imidurea)及其组合。特别优选的防腐剂是约0.5％至2.0％苄醇和0.05％至0.5％山梨酸的组合。
组合物优选包括抗氧化剂和抑制化合物降解的螯合剂。一些化合物的优选抗氧化剂是BHT、BHA、α-生育酚和抗坏血酸，其优选范围为约组合物总重量的按重量计0.01％至0.3％，更优选BHT范围为0.03％至0.1％。优选地，螯合剂的存在量为组合物总重量的按重量计0.01％至0.5％。特别优选的螯合剂包括依地酸盐(例如依地酸二钠)和柠檬酸，其重量范围为组合物总重量的按重量计约0.01％至0.20％，更优选范围为0.02％至0.10％。螯合剂可用于螯合组合物中可有害于制剂保质期的金属离子。虽然BHT和依地酸二钠分别是一些化合物的特别优选的抗氧化剂和螯合剂，但本领域技术人员已知的其他适当的和等效的抗氧化剂和螯合剂可将其取代。
液体悬浮液可利用常规方法制备，以实现活性成分悬浮在水质或油质媒介。水质媒介包括，例如，水和等渗盐水。油质媒介包括，例如，杏仁油、油质酯、乙醇、植物油如花生油、橄榄油、麻油、或椰子油、分馏植物油和矿物油如液体石蜡。液体悬浮液可进一步包括一种或多种另外的成分，包括但不限于，悬浮剂、分散剂或润湿剂、乳化剂、缓和剂、防腐剂、缓冲剂、盐、调味剂、着色剂、和甜味剂。油质悬浮液可进一步包括增稠剂。已知的悬浮剂包括但不限于、山梨醇糖浆、氢化食用脂肪、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、西黄蓍胶、阿拉伯胶、和纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素。已知的分散剂或润湿剂包括但不限于、天然存在的磷脂如卵磷脂、环氧烷与脂肪酸、与长链脂肪族醇、与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯、或与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯(分别例如，聚氧乙烯硬脂酸酯、十七碳乙烯氧十六醇、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯、和聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)的缩合产物。已知的乳化剂包括但不限于，卵磷脂和阿拉伯胶。已知的防腐剂包括但不限于，甲基、乙基、或正丙基对羟基苯甲酸酯、抗坏血酸、和山梨酸。已知的甜味剂包括，例如，甘油、丙二醇、山梨醇、蔗糖、和糖精。已知的油质悬浮液的增稠剂包括，例如，蜂蜡、硬石蜡和十六烷醇。
活性成分在水质或油质溶剂中的液体溶液可以与液体悬浮液基本上相同的方式制备，主要差别是活性成分被溶解而非悬浮于溶剂中。如本文所用，“油质”液体包括含碳液体分子并且呈现小于水的极性特征的液体。本发明的药物组合物的液体溶液可包括关于液体悬浮液描述的每一种组分，要理解悬浮剂不一定有助于活性成分在溶剂中的溶解。水质溶剂包括，例如，水和等渗盐水。油质溶剂包括，例如，杏仁油、油质酯、乙醇、植物油如花生油、橄榄油、麻油、或椰子油、分馏植物油、和矿物油如液体石蜡。
本发明的药物制剂的粉末状和颗粒状制剂可利用已知方法制备。这种制剂可被直接给予对象，例如，用于形成片剂，填充胶囊，或通过向其添加水质或油质媒介制备水质或油质悬浮液或溶液。这些制剂中的每一种均可进一步包括分散剂 或润湿剂、悬浮剂、和防腐剂中的一种或多种。另外的赋形剂如填充剂和甜味剂、调味剂、或着色剂也可被包括在这些制剂中。
本发明的药物组合物也可以水包油乳液或油包水乳液的形式制备、封装、或销售。油相可以是植物油如橄榄油或花生油、矿物油如液体石蜡、或这些的组合。这种组合物可进一步包括一种或多种乳化剂，如天然存在的胶质，如阿拉伯胶或西黄蓍胶，天然存在的磷脂，如大豆磷脂或卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的组合的酯或部分酯，如失水山梨醇单油酸酯，和这种部分酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。这些乳液还可包含另外的成分，包括，例如，甜味剂或调味剂。
利用化学组合物浸渍或涂覆材料的方法在本领域已知，包括但不限于将化学组合物沉积或粘合到表面上的方法，将化学组合物在材料合成(即，如用生理上可降解材料)期间掺入材料结构的方法，和将水质或油质溶液或悬浮液吸收到吸收剂材料中随后干燥或不干燥的方法。
给药/用药
给药方案可影响有效量的构成。治疗制剂可在呼吸障碍事件发作之前或之后被给予患者。进一步，若干拆分剂量以及交错剂量可被每日或相继给予，或该剂量可被连续灌注，或可以是弹丸注射。进一步，治疗制剂的剂量可按照治疗或预防情况的紧急情况指示按比例增加或减少。
本发明的组合物对患者——优选哺乳动物或鸟类，更优选人——的给予可利用已知程序以有效治疗患者的呼吸控制障碍的剂量和时间段进行。实现治疗效果所需的有效量的治疗化合物可根据如下因素而不同：诸如，所用具体化合物的活性；给予时间；化合物排泄速率；治疗持续时间；与化合物组合使用的其他药物、化合物或材料；在治疗患者的疾病或障碍状态、年龄、性别、重量、条件、总体健康状况和先前病史，及医疗领域公知的类似因素。可调节用药方案以提供最佳治疗响应。例如，若干拆分剂量可被每日给予，或剂量可按照治疗情况的紧急情况指示按比例减少。本发明的治疗化合物的有效剂量范围的非限制性实例为约0.01mg/kg和50mg/kg体重/每日。本领域技术人员将能够研究相关因素，并且在无过度实验的情况下关于治疗化合物的有效量进行确定。
化合物可被每日数次频繁地给予动物，或其可被较不频繁地给予，如一日一次、一周一次、每两周一次、一月一次，或甚至更不频繁，如每几个月一次或甚至一年一次或更少。要理解，每日施用的化合物量可在非限制性实例中被每日、隔日、每2日、每3日、每4日、或每5日给予。例如，在隔日给予的情况下，5mg每日的剂量可始于星期一，并且第一个随后的5mg每日的剂量在星期三被给予，第二个随后的5mg每日的剂量在星期五被给予，等等。用药频率对于技 术人员而言显而易见，并且将取决于任何数量的因素，如但不限于，在治疗疾病的类型和严重程度、动物类型和年龄，等。
本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可改变，以获得有效实现针对具体患者、组合物和给予方式的期望的治疗响应而对患者无毒的活性成分量。
拥有本领域普通技术的医生，例如，医师或兽医，可容易确定和开处有效量的所需药物组合物。例如，医师或兽医可使在药物组合物中使用的本发明的化合物的剂量起始于低于实现期望的治疗效果所需的水平，并逐渐增加剂量，直到实现期望的效果。
在具体实施方式中，特别有利的是，以单位剂型配制化合物，以易于给予和剂量均匀。本文所用的单位剂型意指适于作为待治疗患者的统一剂量的物理离散单位；每个单位包含经计算与所需药物媒介联合产生期望的治疗效果的预定量的治疗化合物。本发明的单位剂型由下列决定和直接取决于下列：(a)治疗化合物的独有特征和所要实现的具体治疗效果，和(b)复合/配制这种用于治疗患者的呼吸障碍的治疗化合物的领域中的固有限制。
在一个实施方式中，将本发明的组合物以每日1至5次或更多的范围内的剂量给予患者。在另一实施方式中，将本发明的组合物以如下剂量范围给予患者，包括但不限于，每日、每两日、每三日一次至一周一次和每两周一次。对于本领域技术人员显而易见的是，本发明的不同组合组合物的给予频率在对象与对象之间不同，其取决于多种因素，包括但不限于，年龄、待治疗疾病或障碍、性别、整体健康状况和其他因素。因此，本发明不应被解释为限制于任何具体用药方案，并且给予任何患者的精确剂量和组合物将由主治医师考虑关于患者的所有其他因素来确定。
给予的本发明的化合物可在如下范围内：约1μg至约7,500mg、约20μg至约7,000mg、约40μg至约6,500mg、约80μg至约6,000mg、约100μg至约5,500mg、约200μg至约5,000mg、约400μg至约4,000mg、约800μg至约3,000mg、约1mg至约2,500mg、约2mg至约2,000mg、约5mg至约1,000mg、约10mg至约750mg、约20mg至约600mg、约30mg至约500mg、约40mg至约400mg、约50mg至约300mg、约60mg至约250mg、约70mg至约200mg、约80mg至约150mg、以及其间的任意和全部的完整或部分增量。
在一些实施方式中，本发明的化合物的剂量为约0.5μg和约5,000mg。在一些实施方式中，本文描述的组合物中使用的本发明的化合物的剂量小于约5,000mg、或小于约4,000mg、或小于约3,000mg、或小于约2,000mg、或小于约1,000mg、或小于约800mg、或小于约600mg、或小于约500mg、或小于约200mg、或小于约50mg。类似地，在一些实施方式中，本文描述的第二化合物的剂量小 于约1,000mg、或小于约800mg、或小于约600mg、或小于约500mg、或小于约400mg、或小于约300mg、或小于约200mg、或小于约100mg、或小于约50mg、或小于约40mg、或小于约30mg、或小于约25mg、或小于约20mg、或小于约15mg、或小于约10mg、或小于约5mg、或小于约2mg、或小于约1mg、或小于约0.5mg、以及其任意和全部完整或部分增量。
在一个实施方式中，本发明涉及封装后的药物组合物，其包括容器，容纳治疗有效量的本发明的化合物——单独或组合第二药剂；和使用该化合物治疗、预防或减轻患者的呼吸障碍的一种或多种症状的说明书。
术语“容器”包括容纳药物组合物的任何容器。例如，在一个实施方式中，容器是包含药物组合物的封装材料。在其他实施方式中，容器不是包含药物组合物的封装材料，即，容器是诸如包含封装后的药物组合物或未封装的药物组合物和药物组合物的使用说明书的盒或瓶的容器。此外，封装技术在本领域公知。应理解，药物组合物的使用说明书可被包含在包含药物组合物的封装材料上，如此，说明书构成与封装产品的增加的功能关系。但是，应理解，说明书可包含与化合物能够发挥其目的功能有关的信息，例如，治疗、预防、或减轻患者的呼吸障碍。
给予途径
本发明的组合物中任一种的给予途径包括吸入、口服、鼻、直肠、胃肠外、舌下、透皮、经粘膜(例如、舌下、舌、(经)颊侧、(经)尿道、阴道(例如、经阴道和阴道周)、鼻(内)、和(经)直肠)、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、皮下、肌内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入、腹膜内、胸廓内、胸膜内和局部给予。
适当的组合物和剂型包括，例如，片剂、胶囊、囊片、丸剂、凝胶胶囊、含片、分散液、悬浮液、溶液、糖浆、颗粒、小珠、透皮贴剂、凝胶、粉末、球团、乳浆、锭剂、乳膏、糊剂、硬膏、洗液、圆盘、栓剂、用于鼻或口服给予的液体喷雾、用于吸入的干燥粉末或气溶胶化制剂、用于膀胱内给予的组合物和制剂及类似物。应理解，可用于本发明的制剂和组合物不限于本文描述的具体制剂和组合物。
口服给予
关于口服应用，特别适合的是片剂、糖锭剂、液体、液滴、栓剂或胶囊、囊片和凝胶胶囊。其他适于口服给予的制剂包括但不限于、粉末状或颗粒状制剂、水质或油质悬浮液、水质或油质溶液、糊剂、凝胶、牙膏、漱口剂、包衣、口腔洗剂、或乳液。意图用于口服应用的组合物可按照本领域已知的任何方法制备，并且这种组合物可包含选自适于制备片剂的惰性无毒药物赋形剂的一种或多种试剂。这种赋形剂包括，例如惰性稀释剂，如乳糖；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉；粘合剂，如淀粉；和润滑剂，如硬脂酸镁。
片剂可不被涂覆，或者其可用已知方法涂覆，实现在对象的胃肠道中延迟崩解，从而提供活性成分的持续释放和吸收。作为实例，材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯可用于涂覆片剂。进一步作为实例，片剂可用美国专利号4,256,108；4,160,452；和4,265,874描述的方法涂覆，形成渗透控制释放片剂。片剂可进一步包括甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂、或这些的一定组合，从而提供药用精美可口的制剂。
包括活性成分的硬胶囊可利用生理上可降解组合物如明胶制备。这种硬胶囊包括活性成分，并且可进一步包括另外的成分，包括，例如，惰性固体稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙、或高岭土。
包括活性成分的软明胶胶囊可利用生理上可降解组合物如明胶制备。这种软胶囊包括活性成分，该活性成分可与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
关于口服给予，本发明的化合物可以是通过常规手段利用药学上可接受的赋形剂如粘合剂；填充剂；润滑剂；崩解剂；或润湿剂制备的片剂或胶囊形式。如需，片剂可用适当的方法和包衣材料如OPADRYTM膜涂覆系统涂覆，该系统可购自Colorcon，West Point，Pa.(例如，OPADRYTM OY型，OYC型，有机肠溶OY-P型，水质肠溶OY-A型，OY-PM型和OPADRYTM White，32K18400)。
口服给予的液体制剂可以是溶液、糖浆或悬浮液形式。液体制剂可利用药学上可接受的添加剂如悬浮剂(例如，山梨醇糖浆，甲基纤维素或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水质媒介(例如，杏仁油、油质酯或乙醇)；和防腐剂(例如，甲基或丙基对羟基苯甲酸酯或山梨酸)通过常规手段制备。适于口服给予的本发明的药物组合物的液体制剂可以液体形式或干燥产品形式制备、封装和销售，干燥产品形式的用途在于在使用前与水或另一适当媒介重构。
包括活性成分的片剂可例如通过如下制备：压缩或模铸活性成分——任选和一种或多种另外的成分。压缩片剂可通过如下制备：在适当的装置中压缩自由流动形式如粉末或颗粒状制剂的活性成分——任选地混合一种或多种粘合剂、润滑剂、赋形剂、表面活性剂和分散剂。模铸片剂可通过如下制备：在适当的装置中模铸活性成分、药学上可接受的载体和至少足以湿润混合物的液体的混合物。用于制备片剂的药学上可接受的赋形剂包括但不限于，惰性稀释剂、造粒剂和崩解剂、粘合剂和润滑剂。已知的分散剂包括但不限于，马铃薯淀粉和淀粉羟基乙酸钠。已知的表面活性剂包括但不限于，月桂基硫酸钠。已知的稀释剂包括但不限于，碳酸钙、碳酸钠、乳糖、微晶纤维素、磷酸钙、磷酸氢钙和磷酸钠。已知的造粒剂和崩解剂包括但不限于，玉米淀粉和海藻酸。已知的粘合剂包括但不限于，明胶、阿拉伯胶、预胶化玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和羟基丙基甲基纤维素。 已知的润滑剂包括但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅和滑石。
造粒技术在制药领域公知用于改性活性成分的起始粉末或其他颗粒材料。一般将粉末与粘合剂材料混合成较大的永久性自由流动聚集体或颗粒，这被称为“造粒”。例如，使用溶剂的“湿”造粒过程总体上特征在于，在导致湿颗粒化物质形成的条件下，粉末与粘合剂材料组合并且用水或有机溶剂湿润，然后必须将溶剂从中蒸发。
熔体造粒总体上在于利用在室温下为固体或半固体(即，具有相对低的软化点或熔点范围)的材料促进粉末状或其他材料的造粒，特别是在无添加水或其他液体溶剂的情况下。低熔固体，在被加热至熔点范围内的温度时，液化以充当粘合剂或造粒介质。液化的固体自身在其所接触的粉末状材料的表面上蔓延，并且在冷却时形成固体颗粒状物质，其中初始材料结合在一起。然后可将所得熔体造粒提供至压片机，或将其包封，以制备口服剂型。熔体造粒通过形成固体分散液或固体溶液提高了活性成分(即，药物)的溶解速率和生物利用度。
美国专利号5,169,645公开了可直接压缩的含蜡颗粒，其具有提高的流动特性。在将蜡与某些促流动添加剂混合在熔体中，然后混合物冷却和造粒时，获得颗粒。在某些实施方式中，在蜡(一种或多种)和添加剂(一种或多种)的熔体组合中仅蜡自身熔融，在其他情况下，蜡(一种或多种)和添加剂(一种或多种)均熔融。
本发明还包括多层片剂，其包括提供可用于本发明方法的一种或多种化合物的延迟释放的层，和提供可用于本发明方法的一种或多种化合物的立即释放的进一步的层。利用蜡/pH敏感聚合物混合物，可获得其中包埋活性成分的胃不溶组合物，确保其延迟释放。
胃肠外给予 
如本文所用，药物组合物的“胃肠外给予”包括具有如下特征的任何给予途径：物理破坏对象的组织，和通过组织的破坏处给予药物组合物。因此，胃肠外给予包括但不限于，通过注射组合物、通过外科切口施用组合物、通过组织穿透性非外科伤口施用组合物，及类似方式来给予药物组合物。具体地，考虑胃肠外给予包括但不限于，皮下、静脉内、腹膜内、肌内、胸骨内注射和肾透析灌注技术。
适于胃肠外给予的药物组合物制剂包括与药学上可接受的载体如无菌水或无菌等渗盐水组合的活性成分。这种制剂可以适于弹丸给予或连续给予的形式制备、封装或销售。可注射制剂可以单位剂型制备、封装或销售，如包含防腐剂的安瓿瓶或多剂量容器。胃肠外给予的制剂包括但不限于，油质或水质媒介中的悬浮液、溶液、乳液、糊剂和可植入持续释放或可生物降解制剂。这种制剂可进一步包括一种或多种另外的成分，包括但不限于，悬浮剂、稳定剂或分散剂。在胃 肠外给予制剂的一个实施方式中，活性成分被以干燥(即，粉末或颗粒状)形式提供，用于与适当的媒介(例如，无菌无热原水)重构，然后胃肠外给予重构的组合物。
药物组合物可以无菌可注射的水质或油质悬浮液或溶液的形式制备、封装或销售。这种悬浮液或溶液可根据现有技术配制，并且除活性成分外还可包括另外的成分，如本文描述的分散剂、润湿剂、或悬浮剂。这种无菌可注射制剂可利用无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂制备，如例如水或1,3-丁二醇。其他可接受的稀释剂和溶剂包括但不限于，林格溶液、等渗氯化钠溶液、和固定油如合成单-或二-甘油酯。其他可用的可胃肠外给予的制剂包括包括微晶形式的活性成分——在脂质体制剂中，或作为可生物降解聚合物系统的组分——的那些。用于持续释放或植入的组合物可包括药学上可接受的聚合物或疏水材料，如乳液、离子交换树脂、难溶聚合物、或难溶盐。
局部给予
药物局部给予的阻碍是表皮的角质层。角质层是由蛋白质、胆固醇、鞘脂、游离脂肪酸和各种其他脂质组成的高度阻抗层，并且包括角化细胞和活细胞。其中一个限制化合物穿过角质层的穿透速率(通量)的因素是可加载或施加于皮肤表面上的活性物质量。每单位皮肤面积施加的活性物质量越大，皮肤表面与皮肤下层之间的浓度梯度越大，进而活性物质穿过皮肤的扩散力越大。因此，包含较高活性物质浓度的制剂，相对于具有较低浓度的制剂，更可能导致活性物质穿透皮肤，和更多地穿透皮肤，和以更一致的速率穿透皮肤，所有其他情况均相同。
适于局部给予的制剂包括但不限于，液体或半液体制剂，如搽剂、洗液、水包油或油包水乳液，如乳膏、油膏或糊剂；和溶液或悬浮液。可局部给予的制剂可例如包括约1％至约10％(w/w)的活性成分，虽然活性成分的浓度可高如活性成分在溶剂中的溶解度限值。局部给予的制剂可进一步包括本文描述的另外的成分中的一种或多种。
可使用渗透增强剂。这些材料使药物穿透皮肤的速率增加。本领域的一般增强剂包括乙醇、单月桂酸甘油酯、PGML(聚乙二醇单月桂酸酯)、二甲基亚砜、及类似物。其他增强剂包括油酸、油醇、乙氧基二甘醇、月桂氮酮、烷烃羧酸、二甲基亚砜、极性脂质、或N-甲基-2-吡咯烷酮。
用于局部递送本发明的组合物中的一些的一种可接受的媒介可包含脂质体。脂质体的组成及其应用在本领域已知(例如，参见Constanza，美国专利号6,323,219)。
在可选的实施方式中，局部活性药物组合物可任选地与其他成分组合，如佐剂、抗氧化剂、螯合剂、表面活性剂、起泡剂、润湿剂、乳化剂、增粘剂、缓冲剂、防腐剂及类似物。在另一实施方式中，渗透或穿透增强剂被包括在组合物中， 并且相对于无渗透增强剂的组合物，有效提高活性成分的经皮穿透，进入和穿过角质层。本领域技术人员已知各种渗透增强剂，包括油酸、油醇、乙氧基二甘醇、月桂氮酮、烷烃羧酸、二甲基亚砜、极性脂质或N-甲基-2-吡咯烷酮。另一方面，组合物可进一步包括水溶助剂，其用于增加角质层的结构的失常，因此使穿过角质层的输送增加。本领域技术人员已知各种水溶助剂，如异丙醇、丙二醇、或二甲苯磺酸钠。
局部活性药物组合物应以有效引起期望的改变的量施加。如本文所用，“有效……的量”意为足以覆盖皮肤表面中的期望改变的区域的量。活性化合物的存在量应为组合物重量体积的约0.0001％至约15％。更优选地，其存在量应为组合物的约0.0005％至约5％；最优选地，其存在量应为组合物的约0.001％至约1％。这种化合物可以是合成或天然来源。
颊侧给予
本发明的药物组合物可以适于颊侧给予的制剂制备、封装或销售。这种制剂可例如是利用常规方法制备的片剂或锭剂形式，并且可包含，例如，0.1至20％(w/w)的活性成分，其余包括口中可溶解的或可降解的组合物，和任选地，本文描述的另外的成分中的一种或多种。可选地，适于颊侧给予的制剂可包括粉末或气溶胶化的或雾化的溶液或悬浮液，其包括活性成分。这种粉末状、气溶胶化的、或气溶胶化制剂在分散时优选具有约0.1至约200纳米范围内的平均颗粒或液滴尺寸，并且可进一步包括本文描述的另外的成分中的一种或多种。本文描述的制剂的实例不是详尽的，并且要理解本发明包括对这些制剂和本文未描述但本领域技术人员已知的其他制剂的另外的改动。
直肠给予
本发明的药物组合物可以适于直肠给予的制剂制备、封装或销售。这种组合物可以是例如栓剂、保留灌肠制剂、和直肠或结肠灌洗溶液的形式。
栓剂制剂可通过如下制备：组合活性成分与非刺激性药学上可接受的赋形剂——其在普通室温(即，约20℃)下是固体并且在对象直肠温度(即，健康人体内约37℃)下是液体。适当的药学上可接受的赋形剂包括但不限于，可可脂、聚乙二醇、和各种甘油酯。栓剂制剂可进一步包括多种另外的成分，包括但不限于，抗氧化剂和防腐剂。
用于直肠或结肠灌洗的保留灌肠制剂或溶液可通过如下制备：将活性成分与药学上可接受的液体载体组合。如本领域公知，灌肠制剂可利用适于对象直肠结构的递送装置给予，并且可被封装在其中。灌肠制剂可进一步包括多种额外的成分，包括但不限于，抗氧化剂和防腐剂。
另外的给药形式
本发明的另外的剂型包括美国专利号6,340,475、6,488,962、6,451,808、5,972,389、5,582,837和5,007,790中描述的剂型。本发明的另外的剂型还包括美国专利申请号20030147952、20030104062、20030104053、20030044466、20030039688和20020051820中描述的剂型。本发明的另外的剂型还包括PCT申请号WO 03/35041、WO 03/35040、WO 03/35029、WO 03/35177、WO 03/35039、WO 02/96404、WO 02/32416、WO 01/97783、WO 01/56544、WO 01/32217、WO 98/55107、WO 98/11879、WO 97/47285、WO 93/18755和WO 90/11757中描述的剂型。
受控释放制剂和药物递送系统
本发明的药物组合物的受控或持续释放制剂可利用常规技术制备。在一些情况下，所用剂型可被提供为其中一种或多种活性成分的缓慢或受控释放——利用例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、或微球或其组合，以提供不同比例的期望的释放曲线。本领域技术人员已知的适当受控释放制剂，包括本文描述的那些，可被容易选用于本发明的药物组合物。因此，适于受控释放的适于口服给予的单个单位剂型，如片剂、胶囊、凝胶胶囊和囊片，被本发明包括在内。
大多数受控释放的药物产品具有共同的目标：相对于其非受控相似物实现的治疗，改善药物治疗。理想地，最佳设计的受控释放制剂在医疗中的应用的特征在于，在最小时间量内使用最少药物物质治愈或控制病症。受控释放制剂的优势包括延长药物活性、降低用药频率、和增加患者顺从性。此外，受控释放制剂可用于影响起效时间或其他特征，如药物血液水平，因此可影响副作用的发生。
大多数受控释放制剂被设计以最初释放立即产生期望的治疗效果的药物量，并且逐渐和持续释放其他药物量以长期保持该治疗效果水平。为在体内保持这种恒定的药物水平，必须从剂型以代替代谢和从身体排泄的药物量的速率释放药物。
活性成分的受控释放可被不同的诱导剂刺激，例如pH、温度、酶、水、或其他生理条件或化合物。本发明背景下的术语“受控释放组分”在本文中被定义为有助于活性成分受控释放的化合物(一种或多种)，包括但不限于，聚合物、聚合物基质、凝胶、渗透膜、脂质体、或微球或其组合。
在某些实施方式中，本发明的制剂可以是但不限于，短期、快速补偿(rapid-offset)、以及受控——例如，持续释放、延迟释放和脉冲释放制剂。
术语持续释放以其常规含义使用，意指提供药物长期逐渐释放并且可以，虽然不一定，导致药物长期基本上恒定的血液水平的药物制剂。该时期可长如一个月或更多，并且可应当是长于弹丸形式给予的等量药剂的释放。
关于持续释放，化合物可用为化合物提供持续释放特性的适当的聚合物或疏水材料配制。如此，用于本发明方法的化合物可以微粒形式给予——例如通过注射，或以薄片或圆盘形式给予——通过植入。
在本发明的优选实施方式中，利用持续释放制剂将本发明的化合物单独或组合另一药剂给予患者。
术语延迟释放在本文中以其常规含义使用，意指在药物给予之后的一定延迟后提供初始药物释放并且可以，虽然不必要，包括约10分钟上至约12小时延迟的药物制剂。
术语脉冲释放在本文中以其常规含义使用，意指提供如下形式的药物释放的药物制剂：在药物给予后产生药物的脉冲式血浆曲线。
术语立即释放以其常规含义使用，意指在药物给予后立即提供药物释放的药物制剂。
如本文所用，短期意指如下任何时期：在药物给予后，上至且包括约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟、或约10分钟和其任意或全部的完整或部分增量。
如本文所用，快速补偿意指如下任何时期：在药物给予后，上至且包括约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟，或约10分钟，以及其任意和全部完整或部分增量。
机械装置
在本发明的一方面，治疗缺乏正常呼吸和正常呼吸控制的患者的方法包括给予本文描述的可用于本发明的组合物，和另外利用治疗缺乏正常呼吸的装置治疗患者。这种装置包括但不限于，通气装置、CPAP和BiPAP装置。
机械通气是通过机械辅助或代替自然呼吸的方法。机械通气一般在侵入性插管后应用，侵入性插管是将气管内或气管造口术管插入气道的程序。其常用于急性情况，如在手术室或ICU中，用于手术、医疗程序或严重疾病期间短时间。其也可用于家庭或者看护或康复机构，如果患者患有需要长期通气辅助的慢性疾病。机械通气的主要形式是正压通气，其通过如下工作：增加患者气道的压力，因此驱使空气进入肺。目前不太常见的是负压通气机(例如，“铁肺”)，其在患者胸部周围生成负压环境，因此将空气吸入肺。机械通气通常是救命式干预，但携有多种可能的并发症，包括气胸、气道损伤、肺泡损伤、和通气相关性肺炎。因此，所用气体的压力和体积被严格控制，并且尽可能减少。机械通气的类型是：常规通气、高频通气、非侵入性通气(非侵入性正压通气或NIPPV)、比例辅助通气(PAV)、适应性支持通气(ASV)和神经调节通气辅助(NAVA)。
非侵入性通气指代在不使用气管内管的情况下辅助通气的所有模式。非侵入 性通气的主要目的在于最小化患者不适和与侵入性通气有关的并发症，并且通常用于心脏疾病、慢性肺部疾病恶化、睡眠呼吸暂停和神经肌肉疾病。非侵入性通气仅指代患者界面，而不指代所用通气模式；模式可包括自然或控制模式，并且可以是压力或体积模式。一些常用的NIPPV模式包括：
(a)持续气道正压(CPAP)：这种机器主要被患者在家使用治疗睡眠呼吸暂停，但现在重症监护室中被广泛用作一种通气形式。CPAP机器通过如下阻止上气道阻碍：通过软管向鼻枕、鼻罩或全面罩递送压缩空气流，夹板处理(splinting)气道(在空气压力下保持其开放)，从而可以进行不受阻的呼吸，减少和/或预防呼吸暂停和低通气。当机器开启时但在将罩置于头上前，空气流穿过罩。在将罩置于头上后，将密封于面部，并且空气停止流动。此时，仅仅是空气压力实现了期望的结果。这具有另外的益处：降低或消除有时伴随睡眠呼吸暂停的极大声的打鼾。
(b)双水平气道正压(BIPAP)：压力在吸气气道正压(IPAP)和较低呼气气道正压(EPAP)之间交替，其由患者的行动触发。在多种这样的装置上，可设置候补速率，即使患者无法开始呼吸，其也递送IPAP压力。
(c)间歇正压通气(IPPV)，通过衔嘴或罩。
本领域技术人员仅仅利用常规实验就知道或能够确定本文描述的具体程序、实施方式、权利要求和实例的多种等同形式。这种等同形式被认为在本发明范围内，并且被所附权利要求涵盖。例如，应理解，利用本领域公知的代替物和仅仅利用常规实验对反应条件进行的改动，包括但不限于反应时间、反应尺寸/体积、和实验试剂如溶剂、催化剂、压力、气氛条件——例如氮气气氛和还原剂/氧化剂，在本申请范围内。
要理解，在本文提供数值和范围的任何地方，范围形式的描述仅以方便和简洁为目的，不应被解释为对本发明范围的僵硬限制。因此，这些数值和范围包括的所有数值和范围均意为被包括在本发明范围内。此外，落入这些范围的所有数值以及数值范围的上限或下限也被本申请包括。范围的描述应被解释为该范围内含有具体公开的所有可能的子范围以及单个数值和在适当时范围内数值的部分整数。例如，范围如1至6的描述应被认为该范围内含有具体公开的子范围，如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及单个数值，例如，1、2、2.7、3、4、5、5.3、和6。其适用无论范围宽度。
下文实施例进一步示例本发明的方面。但是，其不以任何方式成为本文提出的本发明的教导或公开的限制。
实施例
现参考下文实施例描述本发明。这些实施例被提供仅为示例，并且本发明不限于这些实施例，而是包括所有明显来自于本文提供的教导的变型。
材料：
除非另外注明，所有其余起始材料均获自商品供应商并且不经纯化使用。除非另外注明，最终产物一般被分离成盐酸加成盐。
实施例1：
N-(4,6-双-甲基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(XX)
方案8
2-氯-N-(4,6-双-甲基氨基)-[1,3,5]三嗪(XIX)
将2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(XVIII)(5.0g，27mmol)溶解于丙酮(35mL)，并倒入冰水(50mL)，形成非常精细的悬浮液。添加N-甲基胺盐酸盐(3.66g，54mmol)的水溶液(20mL)，并将温度保持在约0℃。向此混合物以滴加方式添加2N NaOH(54mL，108mmol)，以保持温度在0℃和5℃之间。将混合物在环境温度下搅拌30min，在50℃下另60min。将沉淀过滤，并用水(3×25mL)洗涤。在高度真空下于无水氯化钙上干燥后，2-氯-N-(4,6-双-甲基氨基)-[1,3,5]三嗪(XIX)被分离成白色粉末(4.2g，89％产率)。LCMS(ESI)m/z＝174(M+H) +。
N-(4,6-双-甲基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(XX)
将2-氯-N-(4,6-双-甲基氨基)-[1,3,5]三嗪(XIX)(1.74g，10mmol)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(3.88g，40mmol)和DIPEA(7.74g，60mmol)在EtOH(200mL)中的混合物在100℃下加热16h，然后在减压下除去溶剂。将残留物溶解于EtOAc(150mL)，用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤，然后在Na2SO4上干燥。在减压下除去溶剂。将粗产物通过快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至5/3)纯化，生成899mg(23％)的期望产物。将分离的游离胺(380mg，2mmol)置入H2O(10mL)，并添加0.5M HCl水溶液(6mL)。将所得溶液进行冷冻干燥，生成期望产物，N-(4,6-双-甲基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(XX)，为白色固体(468mg)。LCMS(ESI)m/z＝199(M+H) +。1H NMR(500MHz，DMSO)：δ(ppm)12.20-12.50(br，1H)，8.48-8.62(m， 2H)，3.76-3.86(m，3H)，3.29-3.39(m，3H)，2.76-2.93(m，6H)。
实施例2：
N-(4,6-双-乙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(XXII)
方案9
2-氯-N-(4,6-双-乙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXI)
将2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(XVIII)(5.0g，27mmol)溶解于丙酮(35mL)，并倒入冰水(50mL)，以形成非常精细的悬浮液。添加乙基胺(2.43g，54mmol)的水(20mL)溶液，并将温度保持在约0℃。向此混合物，以滴加方式添加2N NaOH(27mL，54mmol)，以保持温度在0℃和5℃之间。将混合物在环境温度下搅拌30min，和在50℃下另60min。将沉淀滤出，用水(3×25mL)洗涤。在高度真空下于无水氯化钙上干燥后，2-氯-N-(4,6-双-乙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXI)被分离成白色粉末(5.0g，92％产率)。LCMS(ESI)m/z＝202(M+H)+。
N-(4,6-双-乙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(XXII)
2-氯-N-(4,6-双-乙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXI)(4.03g，20mmol)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(9.7g，100mmol)和DIPEA(1.806g，140mmol)在EtOH(200mL)中的混合物在100℃下加热16h。在此时间后，在减压下除去溶剂。将残留物溶解于EtOAc(400mL)，用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤，然后在Na2SO4上干燥和浓缩。将粗产物通过快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至5/2)纯化，生成811mg(18％)的期望产物。将分离的游离胺(811mg，3.58mmol)溶解于H2O(10mL)，并添加0.5M HCl在H2O(7.2mL)中的溶液。将所得溶液冻干，生成期望产物，N-(4,6-双-乙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(XXII)，为白色固体(938mg)。LCMS(ESI)m/z＝227(M+H) +。1H NMR(500MHz，DMSO)：δ(ppm)12.40-12.80(br，1H)，8.58-8.87(m，2H)，3.76-3.78(m，4H)，3.34-3.37(m，6H)，1.10-1.16(m，6H)。
实施例3：
N-(4-环丙基甲基)-N-(6-n-丙基氨基)[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXV)
方案10
2,4-二氯-N-(6-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXIII)
将2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(XVIII)(20g，109mmol)溶解于丙酮(100mL)，并倒入冰水(50mL)，以形成非常精细的悬浮液。添加丙-1-胺(7.1g，120mmol)的水(20mL)溶液，并将温度保持在约0℃。向此混合物以滴加方式添加2N NaOH(60mL，120mmol)，以保持温度在-5℃和0℃之间。将混合物在0℃下搅拌60min。将沉淀滤出和用水(3×25mL)洗涤。在高度真空下于氯化钙上干燥后，2,4-二氯-N-(6-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXIII)被分离成白色粉末(18g，80％产率)。LCMS(ESI)m/z＝208(M+H)+。
2-氯-N-(4-环丙基甲基)-N-(6-n-丙基氨基)[1,3,5]三嗪(XXIV)
将2,4-二氯-N-(6-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXIII)(18g，87mmol)溶解于丙酮(100mL)，并倒入冰水(50mL)，以形成非常精细的悬浮液。添加环丙基甲胺(6.7g，95mmol)的丙酮(30mL)溶液，并使温度保持在约0℃。向此混合物以滴加方式添加2N NaOH(44mL，88mmol)，以保持温度在0℃和5℃之间。将混合物在环境温度下搅拌30min和在50℃下另60min。将沉淀滤出，用水(3×25mL)洗涤。在高度真空下于无水氯化钙上干燥后，2-氯-N-(4-环丙基甲基)-N-(6-n-丙基氨基)[1,3,5]三嗪(XXIV)被分离成白色粉末(12g，57％产率)。LCMS(ESI)m/z＝242(M+H)+。
N-(4-环丙基甲基)-N-(6-n-丙基氨基)[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(XXV)
2-氯-N-(4-环丙基甲基)-N-(6-n-丙基氨基)[1,3,5]三嗪(XXIV)(1.5g，6.2mmol)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(3.0g，31.0mmol)和DIPEA(6.5g，49.6mmol)在EtOH(50mL)中的混合物在100℃下加热16h，然后在减压下除去溶剂。将残留物溶解于EtOAc(400mL)，用水(100mL)然后用盐水溶液(100mL)洗 涤，并在Na2SO4上干燥。将粗产物通过快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至5/2)纯化。在减压下除去溶剂，生成500mg(26％)的期望产物。将分离的游离胺(500mg，1.88mmol)溶解于H2O(10mL)，并添加0.5M HCl水溶液(4.0mL)。将所得溶液进行冷冻干燥，生成期望产物，N-(4-环丙基甲基)-N-(6-n-丙基氨基)[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(XXV，520mg)，为褐色油。LCMS(ESI)m/z＝267(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO)：δ(ppm)11.80-12.10(br，1H)，8.68-8.85(m，2H)，3.77(s，3H)，3.15-3.36(m，7H)，1.49-1.55(m，2H)，1.23(s，1H)，0.85-0.93(m，3H)，0.43-0.49(m，2H)，0.22-0.25(m，2H)。
实施例4：
N-(4-乙基氨基)-N-(6-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXVII)
方案11
2,4-二氯-N-(6-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXIII)
将2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(XVIII)(20g，109mmol)溶解于丙酮(100mL)，并倒入冰水(50mL)，以形成非常精细的悬浮液。添加丙-1-胺(7.1g，120mmol)的水(20mL)溶液，并将温度保持在约0℃。向此混合物以滴加方式添加2N NaOH(60mL，120mmol)，以保持温度在-5℃和0℃之间。然后将混合物在0℃下搅拌60min。将沉淀滤出，用水(3×25mL)洗涤。在高度真空下于无水氯化钙上干燥后，2,4-二氯-N-(6-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXIII)被分离成白色粉末(18g，80％产率)。LCMS(ESI)m/z＝208(M+H)+。
2-氯-N-(4-乙基氨基)-N-(6-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXVI)
将2,4-二氯-N-(6-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXIII)(4.0g，19.5mmol)溶解 于丙酮(40mL)，并倒入冰水(40mL)，以形成非常精细的悬浮液。添加乙胺盐酸盐(1.91g，23.4mmol)的水(10mL)溶液，并使温度保持在约0℃。将NaOH(2.34g，58.5mmol)的水(10mL)溶液以滴加方式添加，以保持温度在0℃和5℃之间。然后将混合物在室温下搅拌40min和浓缩。将沉淀滤出，用水(3×25mL)洗涤。在高度真空下于氯化钙上干燥后，期望产物，2-氯-N-(4-乙基氨基)-N-(6-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXVI)，被分离成白色粉末(3.89g，92％产率)。LCMS(ESI)m/z＝216(M+H)+。
N-(4-乙基氨基)-N-(6-n-丙基氨基)[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(XXVII)
2-氯-N-(4-乙基氨基)-N-(6-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXVI)(2g，9.3mmol)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(4.5g，46.5mmol)和DIPEA(8.4g，65.1mmol)在EtOH(20mL)中的混合物在100℃下加热16h，在该时间后在减压下除去溶剂。将残留物溶解于EtOAc(150mL)，用水(100mL)洗涤，用盐水溶液(100mL)洗涤，然后在Na2SO4上干燥。在减压下除去溶剂，并将残留物通过快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)纯化，生成期望产物(820mg，37％)。将分离的游离胺(820mg，3.42mmol)溶解于H2O(10mL)，并添加0.5M HCl水溶液(11mL)。将所得溶液进行冷冻干燥，生成期望产物，N-(4-乙基氨基)-N-(6-n-丙基氨基)[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(XXVII)，为无色油(944mg)。LCMS(ESI)m/z＝241(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO)：δ(ppm)12.25-12.75(br，1H)，8.71-8.75(m，2H)，3.75-3.92(m，6H)，3.25-3.37(m，4H)，1.50-1.55(m，2H)，1.09-1.16(m，3H)，0.87-0.94(m，3H)。
实施例5：
N-(双-4,6-(2-甲基丙基氨基))[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXIX)
方案12
2-氯-N-(4,6-双-(2-甲基丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXVIII)
将2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(XVIII)(5.0g，27mmol)溶解于丙酮(35mL)，并倒入冰水(50mL)，以形成非常精细的悬浮液。添加2-甲基丙-1-胺(4.0g， 54mmol)的丙酮(20mL)溶液，并使温度保持在约0℃。向此混合物以滴加方式添加2N NaOH(27mL，54mmol)，以保持温度在0℃和5℃之间。将混合物在环境温度下搅拌30min和在50℃下另60min。将沉淀滤出，用水(3×25mL)洗涤。在高度真空下于氯化钙上干燥后，2-氯-N-(4,6-双-(2-甲基丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXVIII)被分离成白色粉末(6.0g，87％产率)。LCMS(ESI)m/z＝258(M+H)+。
N-(双-4,6-(2-甲基丙基氨基))[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(XXIX)
2-氯-N-(4,6-双-(2-甲基丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXVIII)(2.57g，10mmol)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.94g，20mmol)和DIPEA(5.16g，40mmol)in EtOH(100mL)的混合物在100℃下加热16h，在该时间后在减压下除去溶剂。将残留物溶解于EtOAc(200mL)，用水(2×100mL)洗涤，用盐水溶液(100mL)洗涤，然后在Na2SO4上干燥。在减压下除去溶剂。将残留物通过快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，生成期望产物(920mg，33％)。将分离的游离胺(920mg，3.3mmol)溶解于H2O(10mL)，并添加0.5M HCl水溶液(6.6mL)。将所得溶液进行冷冻干燥，生成期望产物，N-(双-4,6-(2-甲基丙基氨基))[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(XXIX)，为白色固体(1.0g)。LCMS(ESI)m/z＝283(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO)：δ(ppm)12.55-12.60(br，1H)，8.57-8.77(br，2H)，3.78(s，3H)，3.40-3.45(m，3H)，3.11-3.19(m，4H)，1.80-1.86(m，2H)，0.89-0.94(m，12H)。
实施例6：
N-(双-4,6-(2,2-二甲基丙基氨基))[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(XXXI)
方案13
N-(4,6-二氯[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXX)
将2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(XVIII)(30g，163mmol)溶解于丙酮(300mL)，并添加N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(15.8g，163mmol)和DIPEA(42g，326mmol)，然后将混合物在0℃下搅拌1h。将溶液浓缩，并将残留物用EtOAc(750mL) 处理，用水(100mL)洗涤，和将有机层用Na2SO4干燥。在真空下除去挥发物，并将残留物通过快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至10/1)纯化，生成期望产物，N-(4,6-二氯[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXX)，为白色固体(25g，73％产率)。LCMS(ESI)m/z＝210(M+H)+。
N-(双-4,6-(2,2-二甲基丙基氨基))[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXXI)
N-(4,6-二氯[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXX)(1g，4.78mmol)、2,2-二甲基丙-1-胺(832.5mg，9.57mmol)和DIPEA(1.85g，14.34mmol)在EtOH(20mL)中的混合物在100℃下加热16h，在该时间后在减压下除去溶剂。将残留物溶解于EtOAc(40mL)，用水(20mL)和用盐水溶液(20mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，然后浓缩。将粗产物通过快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化，生成期望产物(1.4g，95％)。将分离的游离胺(1.4g，4.52mmol)溶解于H2O(10mL)，并添加0.5M HCl在H2O(14.5mL)中的溶液，并将所得溶液进行冷冻干燥，生成期望产物，N-(双-4,6-(2,2-二甲基丙基氨基))[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐，为白色固体(1.67g)。LCMS(ESI)m/z＝311(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO)：δ(ppm)12.40-12.70(br，1H)，8.52-8.81(m，2H)，3.75-3.79(m，3H)，3.33-3.36(m，3H)，3.14-3.21(m，4H)，0.89-0.96(m，18H)。
实施例7：
4,6-双-N-环丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(XXXIII)
方案14
2-氯-N-(4,6-双-(环丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXXII)
将2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(XVIII)(40g，217mmol)溶解于200mL丙酮，并倒入冰水(250mL)，以形成非常精细的悬浮液。在0℃下伴随搅拌添加环丙胺(24.8g，435mmol)溶液。向此混合物以一定速率滴加2N NaOH(218mL，435mmol)，以保持温度在0℃和5℃之间。将所得混合物在环境温度下搅拌30min，然后在50℃下另60min。将沉淀滤出，用水(3×100mL)洗涤。在高度真空下于氯化钙上干燥后，氯-N-(4,6-双-(环丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXXII)被 分离成白色粉末(46g，93％产率)。LCMS(ESI)m/z＝226(M+H)+。
4,6-双-N-环丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXXIII)
将氯-N-(4,6-双-(环丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXXII)(2.25g，10mmol)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.94g，20mmol)和DIPEA(5.16g，40mmol)在EtOH(100mL)中的混合物在100℃下加热16h，然后在减压下除去溶剂。将残留物溶解于EtOAc(200mL)，用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后在Na2SO4上干燥。在减压下除去溶剂。将残留物通过快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，生成1.0g(40％)期望产物。将分离的游离胺(1.0g，4.0mmol)溶解于H2O(10mL)，并添加0.5M HCl水溶液(8mL)，然后将溶液冻干，生成N-(4,6-双-环丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(XXXIII)，为白色固体(1.05g)。LCMS(ESI)m/z＝251(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO)：δ(ppm)12.00-12.80(br，1H)，8.70-9.50(br，2H)，3.76(s，3H)，3.28-3.38(m，3H)，2.69-2.89(m，2H)，0.59-0.81(m，8H)。
实施例8A：
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXXV)
实施例9A：
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)
方案15A
2-氯-N-(4,6-双-(n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXXIV)
将2M NaOH溶液(82mL，162.68mmol)在0℃下以滴加方式加入2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(XVIII)(15.00g，81.34mmol)和n-丙基胺(13.4mL，162.68mmol)在丙酮(300mL)和水(15mL)中的悬浮液。将反应混合物在50℃下加热3h然后冷却。将水(100mL)加入反应混合物；将所得沉淀过滤，用水、 乙醚洗涤并干燥，生成2-氯-N-(4,6-双-(n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXXIV)(15.88g，85％产率)。
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXXV)
将2-氯-N-(4,6-双-(n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXXIV)(10.00g，43.53mmol)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(8.49g，87.06mmol)和NaOH(3.13g，78.35mmol)在1,4-二烷(120mL)和水(30mL)中的混合物在60℃下加热6h，然后在减压下除去挥发物。将饱和NaHCO3溶液(500mL)加入残留物，并用EtOAc(3×200mL)萃取混合物。将组合的有机萃取物用水(300mL)，然后用盐水溶液(300mL)洗涤，并在Na2SO4上干燥。在减压下除去溶剂，并利用洗脱剂CH2Cl2/EtOH(9/1v/v)将所得残留物通过硅胶过滤，生成N-(4,6-双-n-丙基氨基[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXXV)(9.96g，90％产率)。
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)
将浓缩的(95％)H2SO4(0.72mL，12.74mmol)在0℃下以滴加方式加入N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXXV，3.24g，12.74mmol)的1,4-二烷(100mL)溶液。将混合物在室温下搅拌0.5h，在减压下除去挥发物。将残留物与干燥甲苯(3×25mL)共同蒸发。所得白色残留物从乙醇/乙醚中结晶，生成N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI，3.86g，86％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ(ppm)12.0-11.2(1H，br s)，8.7-8.3(0.7H，br s)，8.10(0.3H，br s)，7.8-7.3(1H，m)，3.78(3H，s)，3.40-3.20(7H，m)，1.61-1.45(4H，m)，0.93-0.84(6H，m)。ESI-MS(m/z)255[M+H]+；熔点：134-135℃。
实施例8B：
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXXV)
实施例9B：
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)
方案15B
阶段1：2-氯-N-(4,6-双-(n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXXIV)
概述：二氯被2个等价物n-丙基胺置换。在一个实施方式中，两个或更多个等价物n-丙基胺仅生成起始材料的双-丙基胺衍生物。通过HPLC监测反应进程，并且沉淀期望的中间体(2-氯-4,6-双-n-丙基氨基-s-三嗪)。进行过程中QC测试。
将配备有机械搅拌器、热电偶、冷凝器、加料漏斗和温度控制套的适当玻璃反应器容器装填8L丙酮，然后1kg(5.42摩尔)氰尿酰氯。将搅拌混合物预先冷却至15℃，并通过加料漏斗缓慢添加n-丙基胺(在环境温度下)，以保持温度处于45℃以下。制备2M NaOH溶液并将其以一定速率加入混合物，以保持温度处于45℃以下。混合物的pH为酸性(约pH＝4)，并将6N NaOH加入以调节pH至8-9。将混合物在40-50℃下搅拌0.5h，并通过IPC HPLC分析监测反应是否完成。当检测到<2％氰尿酰氯时，认为反应完成。每小时重复分析，直到反应完成。
在反应完成后，将缓慢添加WFI(无菌水)，以保持温度处于50℃以下。使所得悬浮液冷却至室温，同时搅拌过夜。将固体通过聚丙烯过滤布过滤，并用丙酮/水(1：2)然后1.5L MTBE洗涤。将固体在过滤器(真空辅助)上干燥，然后置于真空烘箱(45±5℃，>29”Hg)中最少6h，以得到<0.5％的重量损失变化。收集样品用于分析测试(QC HPLC分析和Karl Fisher分析)；收集2g用于QA保留。阶段1生成的产品是白色固体。将此粉末从干燥盘转移至具有尼龙扎带的塑料袋(poly bag)，双层包装并置入纤维桶；标记和提交QA隔离储存。
阶段2，步骤1：N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXXV)
概述：氯被1当量N-甲氧基甲基胺置换。通过HPLC监测反应进程，并且期望产物游离碱的沉淀通过加水和冷却来实现。进行过程中QC测试。通过结晶使游离碱转化成相应的硫酸盐，并将最终产物进行真空烘箱干燥。进行过程中 QC测试以及成品QC测试。
将配备有机械搅拌器、热电偶、冷凝器和加热套的适当圆底烧瓶装填6L N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，然后1kg(4.35摩尔)6-氯-N,N-二丙基-[1,3,5]-三嗪-2,4-二胺(阶段1产物)。在室温下向该搅拌混合物加入K2CO3(1.2kg，6.53摩尔，2eq.)，并用少量另外的DMA漂洗。经～5-10分钟向其逐部分添加N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.637kg，8.71摩尔，1.5eq.)，以减少起泡(并且同时保持温度处于60℃以下)，并用少量另外的DMA漂洗。将混合物加热至75-80℃，并搅拌最少0.5小时。处于75-80℃后，通过HPLC监测反应是否完成。将混合物冷却至65℃以下，并添加水(12L)。使所得悬浮液冷却至室温，同时搅拌过夜(18h)。将所得固体过滤，并用1.2L水洗涤。将滤饼空气干燥1小时，获得用于OVI胺GC分析的样品。将剩余固体真空烘箱干燥(45℃，>29”Hg)最少6小时(NMT 1％重量变化)。期望产物(游离碱(XXXV))为深白固体。获得用于测试的IPC样品。
晶体N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺游离碱(XXXV)
将(XXXV)游离碱的二氯甲烷溶液快速蒸发至干燥。将所得固体在ca.25℃下在真空下干燥ca.45分钟(XXXV游离碱A型)。DSC：尖锐吸热峰在ca.95.2℃。XRPD：图22。
阶段2，步骤2：N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)的盐形成和结晶
将甲基乙基酮(20L)加入2,800g(12.2摩尔)底物游离碱(XXXV)。将混合物搅拌并加热至40℃，然后通过中孔烧结的玻璃漏斗抛光过滤到72-L反应器中，生成清澈溶液和蓬松的白色残留物(12g，游离碱重量的0.43％)。将混合物升温至45℃，并通过加料漏斗经1h缓慢添加浓H2SO4(12.8摩尔，1.05eq。基于过滤前重量)。使混合物搅拌过夜(18h)，同时冷却(观察到固体沉淀在约36℃开始形成；最终温度＝27℃)。
将混合物进一步冷却至15℃，搅拌0.5h和过滤。将固体产物饼用甲基乙基酮(6L)洗涤，在Büchner漏斗(真空辅助)上空气干燥4h，然后置于真空烘箱(>29”Hg，50-55℃)中，并干燥至少6h，得到3,252g(84％)N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)，为白色固体。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(quin.，6H)，1.41-1.63(m，4H)，3.16-3.40(m，7H)，3.69-3.83(m，3H)，7.50-8.56(m，2H)。过程中纯度(HPLC(AUC210nm)＝99.81％。过滤残留物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)3.27-3.35(m)，1.55-1.65(q)0.90-0.95(t)。MS m/z：212[M+H]，与数据N-(4,6-双(丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇(CLXXVIII)(c.f.，比较实施例1)一致。分离的标题 化合物不包含可检测的(CLXXVIII)。
阶段1：
IPC测试1：添加过程中的温度图表记录-
保持方法步骤指定的温度控制
IPC测试2：IPC HPLC分析-
当检测到<2％氰尿酰氯时，反应完成。
每小时重复分析，直到反应完成。
如果反应在第三样品后未完成，联系主管。
阶段1产物QC测试：
QC HPLC分析-
记录氰尿酰氯和2-氯-4,6-双-n-丙基氨基-s-三嗪的分析结果
Karl Fisher-
记录结果
阶段2：
步骤1：反应：
IPC测试1：添加过程中的温度图表记录-
保持方法步骤中指定的温度控制
IPC测试2：IPC HPLC分析-
当检测到<2％的2-氯-4,6-双-n-丙基氨基-s-三嗪时，反应完成。
每小时重复分析，直到反应完成。
如果反应在第三样品后未完成，联系主管。
IPC测试3：残留胺分析(通过GC)-
n-丙基胺和N,O-二甲基羟基胺水平NMT 0.1％
IPC测试4：干燥过程中的重量变化-
NMT 1％
IPC测试5：IPC HPLC分析-
纯度，通过HPLC(AUC)记录结果
步骤2：盐形成和结晶
IPC测试1：浓硫酸添加过程中的温度图表记录-
保持方法步骤中指定的温度控制
IPC测试2：通过GC，MEK和DMAc的OVI-
各NMT 800ppm
IPC测试4：干燥过程中的重量变化-
NMT 1％
质子核磁共振(NMR)光谱
获得N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)的1H NMR数据——作为在DMSO-d6中的溶液，在400MHz下，并且显示在图10中，位移分配显示在表1中。
表1：
在25℃下在DMSO-d6中的(XXXVI)的1H化学位移分配
共振峰 δ1H(ppm) 分配
1 0.88 13，17
2 1.53 12，16
3 3.30 11，15
4 3.35 18
5 3.77 9
6 [7.42，8.70] 10，14
碳-13 NMR光谱
获得N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)的13C NMR数据——作为在DMSO-d6中的溶液，在100MHz下，并且显示在图11中，位移分配显示在表2中。
表2：
在25℃下在DMSO-d6中的(XXXVI)的13C化学位移分配.
共振峰 13C(ppm) 分配
1 11.25 13，17
2 21.88 12，16
3 34.08 18
4 42.24 11，15
5 61.86 9
6 154.63 2
7 155.79 4,6
傅里叶变换红外(FTIR)光谱
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)的FTIR光谱显示在表3和图12中。
表3：
(XXXVI)的FTIR光谱
波数(cm-1) 分配
3284 N-H拉伸
2850-2960 C-H拉伸
1615-1700 C＝N弯曲
1536-1656 N-H弯曲
1020-1340 C-N拉伸
[0476]  高和低分辨率质谱
得自液相色谱-质谱(LCMS)的质量为254amu，其与N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)的理论质量一致。通过直接注入获得的高分辨率结果显示在表4中。
表4：
(XXXVI)的质谱结果 
计算的分子量 理论准确质量 通式
254.1863 254.1855 C11H22N6O
色谱纯度
未检测到相关物质，RS的HPLC色谱纯度被确定为按面积计100.0％。
确定水
水含量通过卡尔·费歇尔滴定被确定为0.04％。
元素分析
获得N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)的元素分析，并显示在表5中。
表5：
(XXXVI)的元素分析结果
元素 理论值(％) 结果(％)
C 37.49 37.59
H 6.86 6.95
N 23.85 23.86
S 9.10 9.08
通过差示扫描量热法(DSC)进行的热分析
按照cUSP<891>/EP 2.2.34，从25℃至250℃，以每分钟10℃速率，分析N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)，并且发现其在90.19℃，126.38℃，和138.30℃具有吸热峰，图13。
X-射线粉末衍射
获得N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)的XRPD衍射图谱，并且其与A型一致；显示在图14中。
反离子含量
通过滴定发现N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)包含27.13％硫酸根含量。
水溶液的pH
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)的1％水溶液产生1.89的pH。
物理描述
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)被确定为白色晶体固体。
实施例10：
N-(4-(甲氧基(甲基)氨基)-6-(丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)丙酰胺(XL)
方案16
6-氨基-2,4-二氯-[1,3,5]三嗪(XXXVII)
将2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(XVIII)(10.0g，55mmol)溶解于丙酮(80mL)，并倒入冰水(80mL)，以形成非常精细的悬浮液。向此混合物在0℃下添加1N氢氧化铵溶液(108mL，109.4mmol)。反应在环境温度下搅拌30min和在25℃下另60min。将沉淀滤出，用水(3×25mL)洗涤。在高度真空下于氯化钙上干燥后，6-氨基-2,4-二氯-[1,3,5]三嗪(XXXVII)被分离成白色粉末(7.4g，82％产率)。LCMS(ESI)m/z＝165(M+H)+。
6-氨基-2-氯-4-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪(XXXVIII)
将6-氨基-2,4-二氯-[1,3,5]三嗪(XXXVII)(30.0g，187mmol)溶解于丙酮(100mL)，并倒入冰水(100mL)，以形成非常精细的悬浮液。向此混合物在0℃下添加丙-1-胺(11.0g，187mmol)的丙酮(20mL)溶液。向此反应以一定速率滴加2N NaOH(94mL，187mmol)，以保持温度在0℃和5℃之间。将混合物在环境温度下搅拌30min和在50℃下另60min。将混合物浓缩，然后将沉淀 滤出和用水(3×100mL)洗涤。在高度真空下于氯化钙上干燥后，6-氨基-2-氯-4-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪(XXXVIII)被分离成白色粉末(35g，100％产率)。LCMS(ESI)m/z＝188(M+H)+。
N-(6-氨基-4-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXXIX)
6-氨基-2-氯-4-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪(XXXVIII)(5g，26.65mmol)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(13g，133.24mmol)和DIPEA(27.5g，213.2mmol)在EtOH(100mL)中的混合物在100℃下加热16h，在该时间后在减压下除去溶剂。将残留物溶解于EtOAc(400mL)，用水(200mL)然后用盐水溶液(200mL)洗涤，最后在Na2SO4上干燥。在减压下除去溶剂，生成N-(6-氨基-4-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXXIX)，为白色固体(5g，89％产率)。LCMS(ESI)m/z＝213(M+H)+。
N-(4-(甲氧基(甲基)氨基)-6-(丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)丙酰胺(XL)
将N-(6-氨基-4-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXXIX)(5g，23.58mmol)溶解于THF(50mL)。在0℃下添加丙酰氯(3.25g，35.38mmol)和DIPEA(5.47g，42.44mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌10min，然后在70℃下搅拌16h，在该时间后在减压下除去溶剂。将残留物溶解于EtOAc(250mL)，并将此萃取物用水(80mL)然后用盐水溶液(80mL)洗涤，最后在Na2SO4上干燥。在减压下除去溶剂，并将粗产物通过快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至2/1)纯化，生成930mg(15％)期望产物。将分离的游离胺(930mg，3.47mmol)溶解于H2O(10mL)，并添加0.5M HCl在H2O(10.4mL)中的溶液，然后将溶液冻干，生成N-(4-(甲氧基(甲基)氨基)-6-(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)丙酰胺(XL)，为无色油(1.06g)。LCMS：(ESI)m/z＝269(M+H) +。1H NMR(500MHz，DMSO)：δ(ppm)12.23(s，1H)，8.25-9.45(m，2H)，3.76-3.84(m，3H)，3.30-3.44(m，5H)，2.55-2.56(m，1H)，2.21-2.22(m，1H)，1.53-1.58(m，2H)，0.88-1.08(m，6H)。
实施例11：
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-甲基-羟基胺(XLI)
实施例12：
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-甲基-羟基胺盐酸盐(XLII)
方案17
2-氯-N-(4,6-双-(n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXXIV)
在0℃下(水–冰/NaCl浴)，将2M NaOH溶液(163mL，325.36mmol)以滴加方式加入2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(XVIII)(30.0g，162.68mmol)和n-丙基胺(26.8mL，325.36mmol)在丙酮(600mL)和水(30mL)中的悬浮液。除去冰浴，并将反应混合物在50℃下加热3h，然后冷却。将水(200mL)加入反应混合物；将沉淀过滤，用水(200mL)洗涤，并在40℃下在P2O5上干燥20h，生成2-氯-N-(4,6-双-(n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXXIV，33.6g，90％产率)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)7.80(0.85H，t，J＝5.5Hz)，7.76-7.66(1H，m)，7.49(0.15H，t，J＝5.5Hz)，3.22-3.11(4H，m)，1.55-1.42(4H，m)，0.88-0.82(6H，m)。ESI-MS(m/z)：230，232[M+H]+。
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-甲基-羟基胺(XLI)
将6-氯-N,N'-二丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(XXXIV)(2.30g，10.01mmol)、O-甲基-羟基胺盐酸盐(1.67g，20.02mmol)和NaOH(0.72g，18.00mmol)在1,4-二烷(30mL)和水(6mL)中的混合物在60℃下加热3h。在此时间后，添加NaOH(0.72g，18.00mmol)，并将反应混合物加热另3h。在减压下除去挥发物。将饱和NaHCO3溶液(100mL)加入残留物，用EtOAc(3×25mL)萃取混合物。将组合的有机萃取物用水(50mL)，盐水(50mL)洗涤，并在Na2SO4上干燥。在减压下除去溶剂，并利用CH2Cl2/EtOH(99：1)至CH2Cl2/EtOH(95：5)的梯度洗脱，将粗产物通过快速柱层析纯化，生成2.17g(90％)N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-甲基-羟基胺(XLI)。ESI-MS(m/z)：241[M+H]+
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-甲基-羟基胺盐酸盐(XLII)
将2M HCl/乙醚(4.5mL，9.00mmol)在0℃下加入N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-甲基-羟基胺(XLI)(2.17g，9.03mmol)的1,4-二烷(5 mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌0.5h，在减压下除去挥发物，生成定量产量的N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-甲基-羟基胺盐酸盐(XLII)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)12.5-11.5(2H，br s)，8.49(1H，br s)，8.34(1H，br s)，3.71(3H，s)，3.34-3.16(4H，m)，1.59-1.46(4H，m)，0.94-0.83(6H，m)。ESI-MS(m/z)241[M+H]+。
实施例13：
O-烯丙基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-羟基胺(XLIII)
实施例14：
O-烯丙基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-羟基胺盐酸盐(XLIV)
方案18
O-烯丙基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-羟基胺
将2-氯-N-(4,6-双-(n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXXIV)(2.00g，8.71mmol)、O-烯丙基-羟基胺盐酸盐(1.91g，17.42mmol)和NaOH(0.70g，17.42mmol)在1,4-二烷(25mL)和水(5mL)中的混合物在60℃下加热4h。在减压下除去挥发物。将饱和NaHCO3溶液(100mL)加入残留物，并用EtOAc(3×25mL)萃取混合物。将组合的有机萃取物用水(50mL)，盐水(50mL)洗涤，并在Na2SO4上干燥。在减压下除去溶剂，并利用CH2Cl2/EtOH(99：1)至CH2Cl2/EtOH(95：5)的梯度洗脱，将粗产物通过快速柱层析纯化，生成O-烯丙基-N-(4,6-双-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-羟基胺(XLIII，2.05g，88％产率)。ESI-MS(m/z)267[M+H]+。
O-烯丙基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-羟基胺盐酸盐
由O-烯丙基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-羟基胺(XLIII)和2M HCl/乙醚制备O-烯丙基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-羟基胺盐酸盐(XLIV)，如实施例12所述。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)11.7-10.0(1H，m)，7.9-7.1(2H，m)，6.09-5.92(1H，m)，5.39-5.18(2H，m)，4.35(2H，d，J＝6.0Hz)，3.28-3.11(4H，m)，1.56-1.42(4H，m)，0.91-0.81(6H，m)。ESI-MS(m/z)：267[M+H]+。MP：130-132℃。
实施例15：
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-羟基胺(XLV)
方案19
由2-氯-N-(4,6-双-(n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXXIV)和羟基胺盐酸盐制备N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-羟基胺(XLV)，如实施例13所述(99％产率)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)9.0-8.6(1H，br s)，8.39-8.14(1H，s)，6.89-6.55(2H，m)，3.23-3.06(4H，m)，1.54-1.40(4H，m)，0.84(6H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：227[M+H]+。MP：138-141℃。
实施例16
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N’,N’-二甲基肼(XLVI)
可由2-氯-N-(4,6-双-(n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXXIV)和N,N-二甲基肼制备N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N’,N’-二甲基肼(XLVI)，如实施例19所述。
方案20
实施例17
6-(甲氧基(甲基)氨基)-N2-丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(XLVII)
方案21
可由6-氨基-2-氯-4-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪(XXXVIII)和N,O-二甲基羟基胺制备6-(甲氧基(甲基)氨基)-N2-丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(XLVII)，如实施例10所述。
实施例18：
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-甲基-羟基胺(XLVIII)
方案22
由2-氯-N-(4,6-双-(n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXXIV)和N-甲基-羟基胺盐酸盐制备N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-甲基-羟基胺(XLVIII)，如实施例13所述(90％产率)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)8.93(1H，s)，6.92-6.43(2H，m)，3.23-3.07(7H，m)，1.55-1.38(4H，m)，0.84(6H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)241[M+H]+。
实施例19：
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,N’-二甲基-肼(XLIX)
实施例20：
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,N’-二甲基-肼硫酸氢盐(L)
方案23
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,N’-二甲基-肼(XLIX)
将2-氯-N-(4,6-双-(n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXXIV)(2.50g，10.88mmol)、N,N'-二甲基-肼二盐酸盐(2.89g，21.76mmol)和NaOH(2.18g，54.40mmol)在1,4-二烷(40mL)和水(20mL)中的混合物在60℃下加热18h。在减压下除去挥发物。将饱和NaHCO3溶液(100mL)加入残留物，用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。将组合的有机萃取物用水(75mL)，盐水(75mL)洗涤，并在Na2SO4上干燥。在减压下除去溶剂，并利用梯度洗脱(CH2Cl2/EtOH(99：1)至CH2Cl2/EtOH(95：5))，将粗产物通过快速柱层析纯化，生成N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,N’-二甲基-肼(1.17g，42％)。200MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)：6.81-6.44(2H，m)，5.31(1H，br s)，3.24-3.08(4H，m)，3.05(3H，s)，2.47-2.40(3H，m)，1.57-1.37(4H，m)，0.84(6H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：254[M+H]+。
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,N’-二甲基-肼硫酸氢盐(L)
将95％H2SO4(0.26mL，4.62mmol)在0℃下滴加至6-(N,N'-二甲基-肼基)-N,N'-二丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(XLIX)(1.17g，4.62mmol)的1,4-二烷(10mL)溶液。将混合物在室温下搅拌0.5h；在减压下除去挥发物。将残留物与干燥甲苯(3×25mL)共同蒸发，生成定量产量的N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,N’-二甲基-肼硫酸氢盐(L)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)8.48-8.32(1H，m)，7.9-7.7(0.5H，br s)，7.70-7.61(0.5H，m)，3.34-3.20(4H，m)，3.21(1.5H，s)，3.17(1.5H，s)，2.52(1.5H，s)，2.51(1.5H，s，与DMSO重叠)，1.59-1.46(4H，m)，0.93-0.82(6H，m)。ESI-MS(m/z)：254[M+H]+。
实施例21：
O-苄基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-甲基-羟基胺(LIII)
实施例22：
O-苄基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-甲基-羟基胺硫酸氢盐(LIV)
方案24
甲醛O-苄基-肟(LI)
将NaOH(1.25g，31.32mmol)的水(6mL)溶液加入O-苄基-羟基胺盐酸盐(5.00g，31.32mmol)和甲醛(～37wt.％，在H2O中)(2.3mL，31.32mmol)在甲苯(40mL)中的混合物。将反应混合物在室温下搅拌1h。在此时间后，将有机相分离，并将水相用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将组合的有机相在Na2SO4上干燥，和在真空下浓缩，生成甲醛O-苄基-肟(LI，4.15g，98％)。400MHz 1H NMR(CDCl3，ppm)7.40-7.29(5H，m)，7.09(1H，d，J＝8.2Hz)，6.47(1H，d，J＝8.2Hz)，5.14(2H，s)。
O-苄基-N-甲基-羟基胺(LII)
将1M HCl/EtOH溶液(50mL)在0℃下滴加至甲醛O-苄基-肟(3.85g，28.48 mmol)的EtOH溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，在真空下除去挥发物。将残留物溶解于二氯甲烷(100mL)，用饱和NaHCO3溶液(75mL)，水(75mL)洗涤，并在Na2SO4上干燥。利用石油醚/EtOAc(9：1)至石油醚/EtOAc(7：1)的梯度洗脱，将产物通过快速柱层析纯化，生成O-苄基-N-甲基-羟基胺(1.72g，44％)。200MHz 1H NMR(CDCl3，ppm)7.40-7.27(5H，m)，5.53(1H，br s)，4.71(2H，s)，2.73(3H，s)。
O-苄基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-甲基-羟基胺(LIII)
使2-氯-N-(4,6-双-(n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXXIV)和O-苄基-N-甲基-羟基胺(LII)反应，如实施例13所述，生成O-苄基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-甲基-羟基胺(LIII)(29％产率)。200MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)7.52-7.28(5H，m)，7.07-6.67(2H，m)，4.93(2H，s)，3.26-3.03(7H，m)，1.58-1.39(4H，m)，0.85(6H，t，J＝7.2Hz)。ESI-MS(m/z)：331[M+H]+。
O-苄基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-甲基-羟基胺硫酸氢盐(LIV)
使O-苄基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-甲基-羟基胺(LIII)与95％H2SO4反应，如实施例20所述，生成定量产量的O-苄基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-甲基-羟基胺硫酸氢盐(LIV)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)12.0-10.9(1H，br s)，8.7-8.3(1H，br s)，7.56-7.46(2H，m)，7.46-7.37(2.5H，m)，7.36-7.30(0.5H，m)，5.07-4.95(2H，m)，3.44-3.16(7H，m)，1.61-1.45(4H，m)，0.94-0.82(6H，m)。ESI-MS(m/z)：331[M+H]+。
实施例23：
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-异丙基-羟基胺(LV)
实施例24：
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-异丙基-羟基胺硫酸氢盐(LVI)
方案25
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-异丙基-羟基胺(LV)
使2-氯-N-(4,6-双-(n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXXIV)和N-异丙基-羟基胺盐酸盐反应，如实施例13所述，生成N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-异 丙基-羟基胺(LV)(61％产率)。ESI-MS(m/z)：269[M+H]+。
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-异丙基-羟基胺硫酸氢盐(LVI)
由N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-异丙基-羟基胺(LV)和95％H2SO4制备N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-异丙基-羟基胺硫酸氢盐(LVI)，如实施例20所述(95％产率)。200MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)11.5-11.1(1H，br s)，10.66-10.40(1H，m)，8.45(1H，s)，7.75-7.36(1H，m)，4.77-4.55(1H，m)，3.30-3.16(4H，m)，1.61-1.44(4H，m)，1.17(6H，t，J＝7.0Hz)，0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，0.86(3H，t，J＝7.3Hz)。ESI-MS(m/z)269[M+H]+。M.P.：154-156℃。
实施例25：
6-[1,2] 嗪烷-2-基-N,N'-二丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(LVII)
实施例26：
6-[1,2] 嗪烷-2-基-N,N'-二-n-丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺硫酸氢盐(LVIII)
方案26
6-[1,2]嗪烷-2-基-N,N'-二-n-丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(LVII)
将压力管装填2-氯-N-(4,6-双-(n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXXIV)(1.50g，6.53mmol)、N-乙基二异丙基胺(19.59mmol)、1,2-嗪烷盐酸盐(1.61g，13.06mmol)和四氢呋喃。将反应混合物在100℃下加热2h，然后冷却，并倒入饱和NaHCO3溶液(50mL)。用EtOAc(3×25mL)萃取悬浮液。将组合的有机萃取物用水(50mL)，盐水(50mL)洗涤，并在Na2SO4上干燥。在减压下除去溶剂，并利用CH2Cl2/EtOH(99：1)至CH2Cl2/EtOH(95：5)的梯度洗脱，将粗产物通过快速柱层析纯化，生成6-[1,2]嗪烷-2-基-N,N'-二-n-丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(LVII)(1.63g，89％)。ESI-MS(m/z)：281[M+H]+。
6-[1,2]嗪烷-2-基-N,N'-二-n-丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺硫酸氢盐(LVIII)
由6-[1,2]嗪烷-2-基-N,N'-二-n-丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺(LVII)和95％H2SO4制备6-[1,2]嗪烷-2-基-N,N'-二-n-丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺硫酸氢盐(LVIII)，如实施例20所述。分离定量产量。400MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)11.6-11.3(1H，br s)，8.61-8.41(0.8H，m)，8.18-8.03(0.2H，m)，7.63-7.28 (1H，m)，4.14-4.08(2H，m)，3.92-3.81(2H，m，与水重叠)，3.36-3.19(4H,m)，1.86-1.78(2H，m)，1.77-1.68(2H，m)，1.6-1.45(4H，m)，1.60-1.45(6H，m)。ESI-MS(m/z)：281[M+H]+。M.P.：134-137℃。
实施例27：
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丙基-N-甲基-羟基胺(LXIV)
实施例28：
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丙基-N-甲基-羟基胺硫酸氢盐(LXV)
2-异丙氧基-异吲哚-1,3-二酮(LIX)
将偶氮二羧酸二乙酯(14.5mL，73.56mmol)在0℃下滴加至丙-2-醇(4.7mL，61.30mmol)、三苯基膦(19.30g，73.56mmol)和N-羟基酞酰亚胺(10.00g，61.30mmol)在THF(50mL)中的搅拌悬浮液。将混合物在室温下搅拌20h，并蒸发至干燥。利用石油醚/EtOAc(9：1)至石油醚/EtOAc(5：1)的梯度洗脱，将产物通过快速柱层析纯化，生成2-异丙氧基-异吲哚-1,3-二酮(LIX，10.92g，87％)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)：7.86(4H，s)，4.44(1H，七重峰，J＝6.2Hz)，1.28(6H，d，J＝6.2Hz)。
方案27
O-异丙基-羟基胺盐酸盐(LX)
将2-异丙氧基-异吲哚-1,3-二酮(LIX，10.78g，52.50mmol)和肼单水合物 (5.1mL，105.00mmol)在CH2Cl2(60mL)中的混合物在室温下搅拌20h。过滤反应混合物。将滤液用水(70mL)，盐水(70mL)洗涤，并在Na2SO4上干燥。通过过滤除去干燥剂后，添加4M HCl/1,4-二烷(13.8mL，55.00mmol)，并在减压下除去挥发物，生成O-异丙基-羟基胺盐酸盐(LX，3.91g，67％产率)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)11.04(3H，br s)，4.35(1H，七重峰，J＝6.2Hz)，1.21(6H，d，J＝6.2Hz)。
O-苄基-N-异丙氧基氨基甲酸酯(LXI)
向预先冷却(0℃)的O-异丙基-羟基胺盐酸盐(3.89g，34.87mmol)的CH2Cl2(150mL)溶液添加N,N-二异丙基-乙基胺(14.4mL，87.18mmol)和氯甲酸苄酯(5.0mL，34.87mmol)。将所得溶液在室温下搅拌5h。此时，将溶液用饱和水质NaHCO3(30mL)洗涤两次，并在Na2SO4上干燥。利用石油醚/EtOAc(95：5)至石油醚/EtOAc(6：1)的梯度洗脱，将产物通过快速柱层析纯化，生成O-苄基-N-异丙氧基氨基甲酸酯(LXI，4.98g，68％)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)10.22(1H，s)，7.42-7.29(5H，m)，5.07(2H，s)，3.89(1H，七重峰，J＝6.2Hz)，1.11(6H，d，J＝6.2Hz)。
O-苄基-N-甲基-N-异丙氧基氨基甲酸酯(LXII)
将压力管装填异丙氧基氨基甲酸苄酯(4.98g，23.80mmol)、无水K2CO3(4.94g，35.70mmol)、甲基碘(6.7mL，107.10)和无水丙酮(30mL)。将反应混合物在70℃下加热24h。将反应混合物过滤，并蒸发丙酮。将所得浆液溶解于EtOAc，用水(3×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，和过滤。除去溶剂，生成异丙氧基(甲基)氨基甲酸苄酯(4.96g，93％)。400MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)7.41-7.30(5H，m)，5.12(2H，s)，4.08(1H，七重峰，J＝6.2Hz)，3.08(3H，s)，1.12(6H，d，J＝6.2Hz)。
O-异丙基-N-甲基-羟基胺盐酸盐(LXIII)
将O-苄基-N-甲基-N异丙氧基氨基甲酸酯(4.96g，22.22mmol)和33％HBr/AcOH(45mL)在室温下搅拌20min。添加NaHCO3(400mL)的饱和溶液，并用CH2Cl2(3×150mL)萃取悬浮液。将组合的有机萃取物在Na2SO4上干燥。通过过滤除去干燥剂后，添加4M HCl/1,4-二烷(6.7mL，26.65mmol)，并在减压下除去挥发物，生成O-异丙基-N-甲基-羟基胺盐酸盐(2.09g，75％)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)12.3-11.7(2H，br s)，4.49(1H，七重峰，J＝6.1Hz)，2.77(3H，s)，1.12(6H，d，J＝6.1Hz)。
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丙基-N-甲基-羟基胺(LXIV)
将2-氯-N-(4,6-双-(n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXXIV)(1.65g，16.61mmol)、O-异丙基-N-甲基-羟基胺盐酸盐(LXIII，2.09g，16.61mmol)和NaOH(0.66g，16.61mmol)在1,4-二烷(50mL)和水(5mL)中的混合物在100℃下加热16h。然后在减压下除去挥发物。将饱和NaHCO3溶液(50mL)加入残留物，并用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。将组合的有机萃取物用水(50mL)，盐水(50mL)洗涤，并在Na2SO4上干燥。在减压下除去溶剂，并利用CH2Cl2/EtOH(99：1)至CH2Cl2/EtOH(95：5)的梯度洗脱，将粗产物通过快速柱层析纯化，生成N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丙基-N-甲基-羟基胺(LXIV，1.93g，95％)。ESI-MS(m/z)：283[M+H]+。
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丙基-N-甲基-羟基胺硫酸氢盐(LXV)
向N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丙基-N-甲基-羟基胺(LXIV，1.93g，6.83mmol)的1,4-二烷(6mL)溶液在0℃下以滴加方式添加95％H2SO4(0.36mL，6.83mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5h，然后在减压下除去挥发物。将残留物与干燥甲苯(3×25mL)共同蒸发，生成N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丙基-N-甲基-羟基胺硫酸氢盐(～定量产量)。400MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)11.3-10.7(1H，br s)，8.8-8.4(1H，br s)，8.2-8.0(0.3H，br s)，8.04-7.65(0.7H，m)，4.43-4.28(1H，m)，3.42-3.18(7H，m)，1.64-1.44(4H，m)，1.25(6H，d，J＝6.1Hz)，0.94-0.82(6H，m)。ESI-MS(m/z)：283[M+H]+。
实施例29：
O-苄基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-乙基-羟基胺(LXVIII)
实施例30：
O-苄基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-乙基-羟基胺硫酸氢盐(LXIX)
方案28
O-苄基-N-乙烯基-羟基胺(LXVI)
将乙醛(24.7mL，44.2mmol)滴加至O-苄基-羟基胺盐酸盐(7.00g，43.85mmol)在水(100mL)和MeOH(20mL)中的冷却溶液(0℃)。将反应混合物搅拌16h。在减压下除去挥发物，并用EtOAc(2x75mL)萃取水悬浮液。将组合的有机萃取物用盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥和蒸发，生成定量产量的O-苄基-N-乙烯基-羟基胺(LXVI)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)7.48(0.5H，q，J＝5.8Hz)，7.39-7.26(5H，m)，6.86(0.5H，q，J＝5.5Hz)，5.06(1H，s)，4.97(1H，s)，1.78(1.5H，d，J＝5.5Hz)，1.76(1.5H，d，J＝5.8Hz)。
O-苄基-N-乙基-羟基胺(LXVII)
向O-苄基-N-乙烯基-羟基胺(LXVI，6.52g，43.70mmol)的AcOH(10mL)溶液逐部分添加NaCNBH3(11.00g，175.05mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物用1N NaOH中和(pH 7)并用EtOAc(3×75mL)萃取。将组合的有机萃取物用饱和NaHCO3溶液(2x100mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，并通过快速柱层析(洗脱剂：石油醚/EtOAc(9：1)至石油醚/EtOAc(1：4))纯化，生成O-苄基-N-乙基-羟基胺(LXVII，2.10g，32％)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)7.36-7.24(5H，m)，6.50(1H，t，J＝6.4Hz)，4.60(2H，s)，2.81(2H，qd，J＝7.0，6.4Hz)，0.98(3H，t，J＝7.0Hz)。
O-苄基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-乙基-羟基胺(LXVIII)
使2-氯-N-(4,6-双-(n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXXIV)和O-苄基-N-乙基-羟基胺(LXVII)反应，如实施例13所述，获得O-苄基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-乙基-羟基胺(LXVIII，38％产率)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6， ppm)7.51-7.45(2H，m)，7.40-7.30(3H，s)，6.97-6.85(1H，m)，6.79-6.67(1H，m)，4.97-4.87(1H，m)，3.72-3.53(2H，m)，3.23-3.11(4H，m)，1.56-1.43(4H，m)，1.13-1.00(3H，m)，0.89-0.80(6H，m)。ESI-MS(m/z)：345[M+H]+。
O-苄基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-乙基-羟基胺硫酸氢盐(LXIX)
使O-苄基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-乙基-羟基胺(LXVIII)与95％H2SO4反应，如实施例9所述，生成定量产量的O-苄基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-甲基-羟基胺硫酸氢盐(LXIX)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)12.0-11.0(1H，br s)，8.7-8.0(1H，m)，7.57-7.30(5H，m)，5.07-4.95(2H，m)，3.89-3.68(2H，m)，3.39-3.14(4H，m)，1.63-1.42(4H，m)，1.23-1.07(3H，m)，0.94-0.77(6H，m)。ESI-MS(m/z)：345[M+H]+。
实施例31：
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丙基-羟基胺(LXX)
实施例32：
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丙基-羟基胺硫酸氢盐(LXXI)
方案29
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丙基-羟基胺(LXX)
使2-氯-N-(4,6-双-(n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXXIV)和O-异丙基-羟基胺盐酸盐反应，如实施例13所述(80％产率)。ESI-MS(m/z)：269[M+H]+。
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丙基-羟基胺硫酸氢盐(LXXI)
使N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丙基-羟基胺(LXX)与95％H2SO4反应，如实施例20所述(定量产量)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)11.5-10.7(1H，m)，8.6-7.5(3H，m)，4.08(1H，七重峰，J＝6.2Hz)，3.38-3.13(4H，m)，1.61-1.44(4H，m)，1.21(6H，d，J＝6.2Hz)，0.94-0.81(6H，m)。ESI-MS(m/z)：269[M+H]+。
实施例33：
6-((苄氧基)(异丙基)氨基)-N 2 ,N 4 -二丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(LXXII)
实施例34：
6-((苄氧基)(异丙基)氨基)-N 2 ,N 4 -二丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺硫酸氢盐(LXXIII)
方案30
通过使2-氯-N-(4,6-双-(n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXXIV)和O-苄基-N-异丙基-羟基胺反应，如实施例13所示，制备6-((苄氧基)(异丙基)氨基)-N2,N4-二丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(LXXII)。制备相应的硫酸氢盐(LXXIII)，如实施例20所述。
实施例35：
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-乙基-O-异丙基-羟基胺(LXXVI)
实施例36：
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-乙基-O-异丙基-羟基胺硫酸氢盐(LXXVII)
方案31
O-苄基-N-乙基-N-异丙氧基-氨基甲酸酯(LXXIV)
将压力管装填异丙氧基氨基甲酸苄酯(4.08g，19.50mmol)、无水K2CO3(4.04g，29.25mmol)、乙基碘(7.0mL，87.75mmol)和无水丙酮(30mL)。将反应混合物在70℃下加热24h。添加乙基碘(7.0mL，87.75mmol)和K2CO3 (4.04g，29.25mmol)，并将反应混合物加热24h。将反应混合物过滤，并蒸发丙酮。将所得浆液溶解于EtOAc(150mL)，用水(3×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，和过滤。除去溶剂，生成O-苄基-N-乙基-N-异丙氧基-氨基甲酸酯(3.86g，83％)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)7.41-7.30(5H，m)，5.12(2H，s)，4.05(1H，七重峰，J＝6.2Hz)，3.46(2H，q，J＝7.0Hz)，1.12(6H，d，J＝6.2Hz)，1.06(3H，t，J＝7.0Hz)。
N-乙基-O-异丙基-羟基胺盐酸盐(LXXV)
使O-苄基-N-乙基-N-异丙氧基-氨基甲酸酯与HBr/AcOH反应，如实施例27中关于制备化合物LXIII所述(产率71％)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)11.7-11.2(2H，br s)，4.41(1H，七重峰，J＝6.1Hz)，3.16(2H，q，J＝7.2Hz)，1.24(6H，d，J＝6.1Hz)，1.19(3H，t，J＝7.2Hz)。
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-乙基-O-异丙基-羟基胺(LXXVI)
使2-氯-N-(4,6-双-(n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXXIV)与N-乙基-O-异丙基-羟基胺盐酸盐(LXXV)反应，如实施例13所述，生成N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-乙基-O-异丙基-羟基胺(LXXVI)(88％产率)。ESI-MS(m/z)：297[M+H]+。
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-乙基-O-异丙基-羟基胺硫酸氢盐(LXXVII)
使N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-乙基-O-异丙基-羟基胺(LXXVI)与95％H2SO4反应，如实施例20所述(定量产量)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)12.0-10.8(1H，m)，8.7-8.4(1H，br s)，8.27-7.78(1H，m)，4.39-4.25(1H，m)，3.90-3.76(2H，m)，3.39-3.15(4H，m)，1.62-1.45(4H，m)，1.25(6H，d，J＝6.1Hz)，1.18-1.10(3H，m)，0.95-0.82(6H，m)。ESI-MS(m/z)：297[M+H]+。
实施例37：
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丁基-N-甲基-羟基胺(LXXXII)
实施例38：
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丁基-N-甲基-羟基胺硫酸氢盐(LXXXIII)
方案32
O-苄基-N-异丁氧基氨基甲酸酯(LXXIX)
使O-异丁基-羟基胺盐酸盐(LXXVIII)与氯甲酸苄酯反应，如实施例27中关于制备化合物LXI所述，生成O-苄基-N-异丁氧基氨基甲酸酯(LXXIX)(87％产率)。400MHz 1H NMR(CDCl3，ppm)7.36-7.23(5H，m)，5.11(2H，s)，3.58(2H，d，J＝6.6Hz)，1.89(1H，七重峰，J＝6.7Hz)，0.86(6H，d，J＝6.7Hz)。
O-苄基-N-甲基-N-异丁氧基氨基甲酸酯(LXXX)
使O-苄基-N-异丁氧基氨基甲酸酯与甲基碘反应，如实施例27中关于制备化合物LXII所述，得到78％产率的O-苄基-N-甲基-N-异丁氧基氨基甲酸酯。400MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)7.41-7.30(5H，m)，5.12(2H，s)，3.59(2H，d，J＝6.6Hz)，3.09(3H，s)，1.80(1H，七重峰，J＝6.7Hz)，0.87(6H，d，J＝6.7Hz)。
O-异丁基-N-甲基-羟基胺盐酸盐(LXXXI)
使O-苄基-N-甲基-N-异丁氧基氨基甲酸酯与HBr/AcOH反应，如实施例27中关于制备化合物LXIII所述(38％产率)。200MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)12.5-11.4(2H，br s)，3.84(2H，d，J＝6.6Hz)，2.81(3H，s)，1.90(1H，七重峰，J＝6.7Hz)，0.89(6H，d，J＝6.7Hz)。
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丁基-N-甲基-羟基胺(LXXXII)
使2-氯-N-(4,6-双-(n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXXIV)与O-异丁基-N-甲基-羟基胺盐酸盐反应，如实施例13所述，得到82％产率的LXXXII。ESI-MS(m/z) 297[M+H]+。
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丁基-N-甲基-羟基胺硫酸氢盐(LXXXIII)
使N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丁基-N-甲基-羟基胺(LXXXII)与95％H2SO4反应，如实施例20所述(定量产量)。400MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)12.0-10.7(1H，br s)，8.7-7.6(2H，m)，3.82-3.72(2H，m)，3.41-3.20(7H，m)，2.11-1.82(1H，m)，1.62-1.44(4H，m)，1.00-0.82(12H，m)。ESI-MS(m/z)：297[M+H]+。
实施例39：
6-(甲基(噻吩-2-基甲氧基)氨基)-N 2 ,N 4 -二-n-丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(LXXXIV)
实施例40：
6-(甲基(噻吩-2-基甲氧基)氨基)-N 2 ,N 4 -二-n-丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺硫酸氢盐(LXXXV)
方案33
可通过如下制备6-(甲基(噻吩-2-基甲氧基)氨基)-N2,N4-二-n-丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(LXXXIV)：使2-氯-N-(4,6-双-(n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXXIV)和O-(噻吩-2-基-甲基)-N-甲基-羟基胺反应，如实施例13所示。
实施例41：
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-环丙基甲基-N-甲基-羟基胺(XCI)
实施例42：
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-环丙基甲基-N-甲基-羟基胺硫酸氢盐(XCII)
方案34
2-环丙基甲氧基-异吲哚-1,3-二酮(LXXXVI)
使N-羟基酞酰亚胺和环丙基-甲醇反应，如实施例27中关于化合物LIX所述，得到87％产率的LXXXVI。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)7.86(4H，s)，3.97(2H，d，J＝7.4Hz)，1.22-1.11(1H，m)，0.61-0.48(2H，m)，0.34-0.22(2H，m)。
O-环丙基甲基-羟基胺盐酸盐(LXXXVII)
使2-环丙基甲氧基-异吲哚-1,3-二酮与肼反应，如实施例27中关于化合物LX所述(LXXXVII，67％产率)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)10.95(3H，br s)，3.83(2H，d，J＝7.4Hz)，1.12-1.01(1H，m)，0.62-0.50(2H，m)，0.35-0.24(2H，m)。
O-苄基-N-环丙基甲氧基氨基甲酸酯(LXXXVIII)
使O-环丙基甲基-羟基胺盐酸盐与氯甲酸苄酯反应，如实施例27中关于化合物LXI所述(LXXXVIII，88％产率)。400MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)10.37(1H，br s)，7.41-7.30(5H，m)，5.08(2H，s)，3.54(2H，d，J＝7.2Hz)，1.06-0.92(1H，m)，0.54-0.41(2H，m)，0.25-0.13(2H，m)。
O-苄基-N-甲基-N-环丙基甲氧基-氨基甲酸酯(LXXXIX)
使O-苄基N-环丙基甲氧基氨基甲酸酯和甲基碘反应，如实施例27中关于 化合物LXII所述(LXXXIX，95％产率)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)7.42-7.30(5H，m)，5.11(2H，s)，3.62(2H，d，J＝7.2Hz)，3.11(3H，s)，1.06-0.93(1H，m)，0.54-0.41(2H，m)，0.26-0.13(2H，m)。
O-环丙基甲基-N-甲基-羟基胺盐酸盐(XC)
使O-苄基-N-甲基-N-环丙基甲氧基氨基甲酸酯与HBr/AcOH反应，如实施例27中关于化合物LXIII所述，生成77％产率的XC。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)11.96(2H，br s)，3.91(2H，d，J＝7.4Hz)，2.80(3H，s)，1.13-1.01(1H，m)，0.63-0.50(2H，m)，0.37-0.25(2H，m)。
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-环丙基甲基-N-甲基-羟基胺(XCI)
使2-氯-N-(4,6-双-(n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXXIV)与O-环丙基甲基-N-甲基-羟基胺盐酸盐(XC)反应，如实施例13所述，生成99％产率的(XCI)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)6.91-6.77(1H，m)，6.75-6.58(1H，m)，3.77-3.64(2H，m)，3.21-3.09(7H，m)，1.54-1.41(4H，m)，1.11-1.00(1H，m)，0.88-0.80(6H，m)，0.56-0.44(2H，m)，0.32-0.20(2H，m)。ESI-MS(m/z)295[M+H]+。
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-环丙基甲基-N-甲基-羟基胺硫酸氢盐(XCII)
使N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-环丙基甲基-N-甲基-羟基胺(XCI)与95％H2SO4反应，如实施例20所述，生成定量产量的(XCII)。400MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)11.6-11.0(1H，br s)，8.7-8.4(0.7H，br s)，8.2-8.0(0.3H，br s)，7.89-7.42(1H，m)，3.88-3.77(2H，m)，3.42-3.18(7H，m)，1.62-1.45(4H，m)，1.24-1.13(1H，m)，0.95-0.82(6H，m)，0.61-0.52(2H，m)，0.38-0.28(2H，m)。ESI-MS(m/z)295[M+H]+。
实施例43：
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-乙基-N-甲基-羟基胺(XCVI)
实施例44：
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-乙基-N-甲基-羟基胺硫酸氢盐(XCVII)
方案35
乙氧基氨基甲酸叔丁酯(XCIII)
将饱和Na2CO3溶液(45.0mL)在室温下滴加至O-乙基-羟基胺(1.76g，18.0mmol)和二碳酸二叔丁酯(5.13g，23.67mmol)的二氯甲烷(45.0mL)溶液，并搅拌24h。添加水，通过添加6N HCl将混合物pH调节至2，并用二氯甲烷(3×50mL)萃取所得系统。将组合的有机萃取物在Na2SO4上干燥和蒸发。利用石油醚/EtOAc(98：2)至石油醚/EtOAc(95：5)的梯度洗脱，将粗产物通过快速柱层析纯化，生成乙氧基氨基甲酸叔丁酯(XCIII)(2.62g，90％)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)9.89(1H，s)3.72(2H，q，J＝7.0Hz)1.40(9H，s)1.10(3H，t，J＝7.0Hz)。
乙氧基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(XCIV)
将乙氧基氨基甲酸叔丁酯(XCIII，2.48g，15.38mmol)的DMF(10mL)溶液在0℃下滴加至60％氢化钠(0.66g，16.92mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液。30min后，添加在DMF(10mL)中的甲基碘(1.95mL，31.32mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌24h。添加水(100mL)，并将产物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，在Na2SO4上干燥，和在真空下浓缩，生成乙氧基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(XCIV，2.34g，87％)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)3.81(2H，q，J＝7.0Hz)，3.00(3H，s)，1.41(9H，s)，1.12(3H，t，J＝7.0Hz)。
O-乙基-N-甲基-羟基胺盐酸盐(XCV)
将4M HCl/1,4-二烷(25mL)溶液在0℃下逐部分加入乙氧基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(XCIV，2.34g，13.35mmol)。将混合物在室温下搅拌4h。在真空下除去挥发物，并将残留物与乙醚一起磨碎和过滤，生成固体(O-乙基-N-甲基-羟基胺盐酸盐，XCV，1.35g，91％)。
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-乙基-N-甲基-羟基胺(XCVI)
使2-氯-N-(4,6-双-(n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXXIV)与O-乙基-N-甲基-羟基胺盐酸盐反应，如实施例13所述，生成93％产率的XCVI。ESI-MS(m/z)269[M+H]+。
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-乙基-N-甲基-羟基胺硫酸氢盐(XCVII)
使N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-乙基-N-甲基-羟基胺(XCVI)与95％H2SO4反应，如实施例20所述，得到91％产率的(XCVII)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)11.7-10.8(1H，br s)，8.79-7.34(2H，m)，4.09-3.98(2H，m)，3.40-3.20(7H，m)，1.61-1.469(4H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，0.94-0.84(6H，m)。400MHz 1HNMR(D2O，ppm)3.99-3.88(2H，m)，3.34-3.13(7H，m)，1.52-1.39(4H，m)，1.14(3H，t，J＝7.1Hz)，0.76(6H，t，J＝7.5Hz)。ESI-MS(m/z)：269[M+H]+。M.P.：84-86℃。
实施例45：
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-(2,2-二氟-乙基)-羟基胺(C)
实施例46：
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-(2,2-二氟-乙基)-羟基胺硫酸氢盐(CI)
方案36
2-(2,2-二氟-乙氧基)-异吲哚-1,3-二酮(XCVIII)
使N-羟基酞酰亚胺和2,2-二氟-乙醇反应，如实施例27中关于化合物LXI所述，得到52％产率的XCVIII。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)7.92-7.85(4H，m)，6.34(1H，tt，J＝54.4，3.9Hz)，4.46(2H，td，J＝14.1，3.9Hz)。
O-(2,2-二氟-乙基)-羟基胺盐酸盐(XCIX)
使2-(2,2-二氟-乙氧基)-异吲哚-1,3-二酮与肼反应，如实施例27中关于化合物LX所述，得到73％产率的XCIX。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)12.3-10.3(3H，br s)，6.38(1H，tt，J＝54.0，3.3Hz)，4.34(2H，td，J＝14.7，3.3Hz)。
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-(2,2-二氟-乙基)-羟基胺(C)
使2-氯-N-(4,6-双-(n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXXIV)与O-(2,2-二氟-乙基)-羟基胺盐酸盐反应，如实施例13所述，得到59％产率的C。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)9.91-9.56(1H，m)，7.00-6.90(1H，m)，6.89-6.67(1H， m)，6.48-6.13(1H，m，4.12-3.98(2H，m)，3.20-3.09(4H，m)，1.53-1.41(4H，m)，0.88-0.80(6H，m)。ESI-MS(m/z)291[M+H]+。
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-(2,2-二氟-乙基)-羟基胺硫酸氢盐(CI)
使N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-(2,2-二氟-乙基)-羟基胺(C，1.02g，3.51mmol)在0℃下与95％H2SO4(0.19mL，3.51mmol)在二乙醚(3mL)中反应。添加2滴EtOH，并将所得晶体过滤，用二乙醚洗涤，并干燥，生成N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-(2,2-二氟-乙基)-羟基胺硫酸氢盐(CI)(1.26g,93％)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)11.8-10.5(1H，m)8.8-8.4(0.3H，br s)8.36-7.53(1.7H，m)6.50-6.08(1H，m)4.28-4.07(2H，m)3.39-3.13(4H，m)1.64-1.42(4H，m)0.97-0.78(6H，m)。ESI-MS(m/z)291[M+H]+。M.P.：91-93℃。
实施例47：
4-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CIII)
实施例48：
4-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(CIV)
方案37
2-氯-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CII)
将2,4-二氯-N-(6-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(XXIII)(18g，87mmol)溶解于丙酮(100mL)，并倒入冰水(50mL)，以形成非常精细的悬浮液。添加N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(9.3g，95mmol)的水(30mL)溶液，同时保持温度在0℃(冰浴)。向此混合物以一定速率滴加2N NaOH(44mL，88mmol)，该速率经 调节保持温度在0℃和5℃之间。反应在环境温度下搅拌30min和在50℃下另60min。将所得沉淀滤出，并用水(3×25mL)洗涤。在高度真空下于氯化钙上干燥后，2-氯-N-(6-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CII，12g，60％)被分离成白色粉末。LCMS(ESI)m/z＝232(M+H)+。
4-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CIII)
将2-氯-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CII，1.5g，6.5mmol)、N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(3.5g，39mmol)和DIPEA(2.5g，20mmol)在EtOH(30mL)中的混合物在100℃下加热16h。然后在减压下除去溶剂。将残留物溶解于EtOAc(80mL)，用水(2×50mL)然后用盐水溶液(50mL)洗涤，最后在Na2SO4上干燥。在减压下除去溶剂。将残留物通过快速柱层析(DCM/MeOH＝20/1至5/1)纯化，生成4-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(620mg，33％)。
4-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(CIV)
将4-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(610mg，2.1mmol)溶解于H2O(10mL)和0.5M HCl水溶液(6.6mL)，并将溶液冻干，生成4-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(CIV，630mg)，为无色油。LCMS(ESI)m/z＝284(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)10.55-10.88(br，1H)，8.70-9.10(m，2H)，4.37-4.43(m，5H)，3.76-3.87(m，7H)，2.84-2.88(m，6H)，1.60-1.64(m，2H)，0.94-1.02(m，3H)。
实施例49：
4-N-(3-(1-N-甲基咪唑-2-基)-丙基)-氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CV)
实施例50：
4-N-(3-(1-N-甲基咪唑-2-基)-丙基)-氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(CVI)
方案38
4-N-(3-(1-N-甲基咪唑-2-基)-丙基)-氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CV)
将在EtOH(50mL)中的2-氯-6-N-(n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CII)(400mg，2.9mmol)、DIPEA(5.16g，40mmol)和3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-胺(J.HeterocyclicChem.，2005，42：1011-15)(732mg，3.2mmol)在100℃下加热16h。在此时间后，在减压下除去溶剂。将残留物溶解于DCM/MeOH(400mL/200mL)，用水(50mL)洗涤，然后在Na2SO4上干燥。在减压下除去溶剂。将粗产物通过快速柱层析(DCM/MeOH＝50/1至10/1)纯化，生成4-N-(3-(1-N-甲基咪唑-2-基)-丙基)-氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CV，210mg，22％)。
4-N-(3-(1-N-甲基咪唑-2-基)-丙基)-氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(CVI)
将4-N-(3-(1-N-甲基咪唑-2-基)-丙基)-氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CV)(210mg，0.63mmol)溶解于H2O(10mL)和0.5M HCl水溶液(1.3mL)，并将溶液冻干，生成4-N-(3-(1-N-甲基咪唑-2-基)-丙基)-氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(CVI，210mg)，为黄色油。LCMS(ESI)m/z＝335(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)14.40-14.55(br，1H)，8.60-8.80(m，2H)，7.57-7.62(m，2H)，3.77-3.83(m，6H)，3.28-3.42(m，7H)，2.80-2.84(m，2H)，1.95-2.10(m，2H)，1.53-1.56(m，2H)，0.89-0.93(m，3H)。
实施例51：
4-N-(1-N-甲基咪唑-2-基)-甲基氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CVII)
实施例52：
4-N-(1-N-甲基咪唑-2-基)-甲基氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(CVIII)
方案39
4-N-(1-N-甲基咪唑-2-基)-甲基氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CVII)
将EtOH(50mL)中的2-氯-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CII)(1g，4.5mmol)，(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲胺(600mg，5.4mmol)和K2CO3(1.24g，9mmol)在100℃下加热16h。将反应混合物过滤，并在减压下除去挥发物。将残留物溶解于EtOAc(100mL)，用水(30mL)然后用盐水溶液(30mL)洗涤，最后在Na2SO4上干燥。在减压下除去溶剂。将粗产物通过快速柱层析(DCM/MeOH＝20/1至8/1)纯化，生成4-N-(1-N-甲基咪唑-2-基)-甲基氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CVII，650mg，47％)。
4-N-(1-N-甲基咪唑-2-基)-甲基氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(CVIII)
将4-N-(1-N-甲基咪唑-2-基)-甲基氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CVII，650mg，2.1mmol)溶解于H2O(10mL)和0.5M HCl水溶液(6.3mL)。将所得溶液进行冷冻干燥，生成4-N-(1-N-甲基咪唑-2-基)-甲基氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(CVIII，389mg)，为无色油。LCMS(ESI)m/z＝307(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)14.65-14.85(br，1H)，8.70-9.20(m，2H)，7.62-7.70(m，2H)，4.87-4.91(m，2H)，3.75-3.89(m，9H)，3.31-3.40(m，3H)，1.55-1.56(m，2H)，0.85-0.96(m，3H)。
实施例53：
4,6-双-(N-(2-二甲基氨基乙基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CIX)
实施例54：
4,6-双-(N-(2-二甲基氨基乙基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(CX)
方案40
4,6-双-(N-(2-二甲基氨基乙基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CIX)
将THF(250mL)中的N-(4,6-二氯[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXX)(7g，33.5mmol)、N,N-二甲基-乙烷-1,2-二胺(6.05g，68.7mmol)和K2CO3(10.2g，73.7mmol)在70℃下加热5h，在该时间后在减压下除去溶剂。将残留物通过反向快速柱层析纯化，生成4,6-双-(N-(2-二甲基氨基乙基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(270mg，3％)。
4,6-双-(N-(2-二甲基氨基乙基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(CX)
将4,6-双-(N-(2-二甲基氨基乙基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(270mg，0.86mmol)溶解于H2O(10mL)和0.5M HCl水溶液(2mL)，并将所得溶液冻干，生成4,6-双-(N-(2-二甲基氨基乙基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(290mg)，为无色油。LCMS(ESI)m/z＝313(M+H) +。1H NMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)10.20-10.60(br，1H)，7.17-7.25(m，2H)，3.54-3.76(m，7H)，3.01-3.25(m，7H)，2.72(s，12H)。
实施例55：
4,6-双-(N-(吡啶-4-基甲基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CXI)
实施例56：
4,6-双-(N-(吡啶-4-基甲基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(CXII)
方案41
4,6-双-(N-(吡啶-4-基甲基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CXI)
将EtOH(80mL)中的N-(4,6-二氯[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXX)(1g，4.78mmol)、吡啶-4-基甲胺(1.14，10.52mmol)和DIPEA(1.85g，14.34mmol)在100℃下加热16h，然后在减压下除去溶剂。将粗产物通过快速层析纯化，生成4,6-双-(N-(吡啶-4-基甲基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CXI)(450mg，27％)。
4,6-双-(N-(吡啶-4-基甲基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(CXII)
将4,6-双-(N-(吡啶-4-基甲基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CXI)(450mg，1.28mmol)溶解于H2O(10mL)和0.5M HCl水溶液(3.84mL)，并将所得溶液冻干，生成4,6-双-(N-(吡啶-4-基甲基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(497mg)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z＝353(M+H)+。1H NMR(500MHz，MeOD)δ(ppm)8.79-8.89(m，4H)，7.98-8.20(m，4H)，5.04(s，2H)，4.85(s，2H)，3.90-3.95(m，3H)，3.50(s，1H)，3.33(s，2H)。
实施例57：
4,6-双-[N-(3-甲氧基-n-丙基)氨基]-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CXIII)
实施例58：
4,6-双-[N-(3-甲氧基-n-丙基)氨基]-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(CXIV)
方案42
4,6-双-[N-(3-甲氧基-n-丙基)氨基]-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CXIII)
将EtOH(50mL)中的N-(4,6-二氯[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXX)(1g，4.78mmol)、3-甲氧基丙-1-胺(936mg，10.52mmol)和DIPEA(1.85g，14.34mmol)在100℃下加热16h，在该时间后在减压下除去溶剂。将残留物溶解于EtOAc(200mL)，用水(50mL)然后用盐水溶液(50mL)洗涤， 最后在Na2SO4上干燥。在减压下除去溶剂。将粗产物通过快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/2)纯化，生成4,6-双-[N-(3-甲氧基-n-丙基)氨基]-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CXIII)(1.4g，93％)。
4,6-双-[N-(3-甲氧基-n-丙基)氨基]-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(CXIV)
将4,6-双-[N-(3-甲氧基-n-丙基)氨基]-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CXIII，1.4g，4.46mmol)溶解于H2O(10mL)和0.5M HCl水溶液(13.4mL)，并将所得溶液冻干，生成4,6-双-[N-(3-甲氧基-n-丙基)氨基]-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(1.56g)，为无色油。LCMS(ESI)m/z＝315(M+H) +。1H NMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)12.10-12.60(br，1H)，8.55-8.74(m，2H)，3.75-3.86(m，3H)，3.35-3.45(m，11H)，3.22-3.25(m，5H)，2.77(s，1H)，1.72-1.76(m，4H)。
实施例59：
4,6-双-[N-(四氢吡喃-4-基甲基)氨基]-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CXV)
实施例60：
4,6-双-[N-(四氢吡喃-4-基甲基)氨基]-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(CXVI)
方案43
4,6-双-[N-(四氢吡喃-4-基甲基)氨基]-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CXV)
将EtOH(50mL)中的N-(4,6-二氯[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXX)(1g，4.78mmol)、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(1.21g，10.52mmol)和DIPEA(1.85g，14.34mmol)在100℃下加热16h，在该时间后在减压下除去溶剂。将残留物溶解于EtOAc(200mL)，用水(50mL)然后用盐水溶液(50mL)洗涤，最后在Na2SO4上干燥。在减压下除去溶剂。将粗产物通过快速柱层析(PE/EA＝5/1至1/1)纯化，得到4,6-双-[N-(四氢吡喃-4-基甲基)氨基]-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CXV)(1.5g，85％)。
4,6-双-[N-(四氢吡喃-4-基甲基)氨基]-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(CXVI)
将4,6-双-[N-(四氢吡喃-4-基甲基)氨基]-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CXV)(1.5g，4.1mmol)溶解于H2O(10mL)和0.5M HCl水溶液(12.3mL)，并将所得溶液冻干，生成4,6-双-[N-(四氢吡喃-4-基甲基)氨基]-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CXVI)盐酸盐(1.65g)，为白色固体。LCM：(ESI)m/z＝367(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)12.30-12.70(br，1H)，8.65-8.80(m，2H)，3.77-3.86(m，7H)，3.20-3.35(m，11H)，1.75-1.78(m，2H)，1.56-1.58(m，4H)，1.20-1.23(m，4H)。
实施例61：
N-(5,8,11-三氧杂-2,14,16,18,19-五氮杂二环[13.3.1]十九碳-1(18),15(19),16(17)-三烯-17-基)-N,O-二甲基羟基胺(CXVII)
实施例62：
N-(5,8,11-三氧杂-2,14,16,18,19-五氮杂二环[13.3.1]十九碳-1(18),15(19),16(17)-三烯-17-基)-N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(CXVIII)
方案44
N-(5,8,11-三氧杂-2,14,16,18,19-五氮杂二环[13.3.1]十九碳-1(18),15(19),16(17)-三烯-17-基)-N,O-二甲基羟基胺(CXVII)
将在EtOH(100mL)中的N-(4,6-二氯[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXX)(1.63g，7.8mmol)加入2,2'-(2,2'-氧双(乙烷-2,1-二基)双(氧))二乙胺(Org.Biomol.Chem.2005，3：2255-61)(1.5g，7.8mmol)和DIPEA(2.01g，15.6mmol)。使反应在100℃下加热3h，在该时间后在减压下除去溶剂。将残留物溶解于EtOAc(200mL)，用水(2×100mL)然后用盐水溶液(100mL)洗涤，最后在Na2SO4上干燥。在减压下除去溶剂，并将残留物通过快速柱层析(DCM/MeOH＝50/1至20/1)纯化，生成N-(5,8,11-三氧杂-2,14,16,18,19-五氮杂二环[13.3.1]十九碳-1(18),15(19),16(17)-三烯-17-基)-N,O-二甲基羟基胺(CXVII)(700mg)，为无色油(产率27％)。
N-(5,8,11-三氧杂-2,14,16,18,19-五氮杂二环[13.3.1]十九碳-1(18),15(19),16(17)-三烯-17-基)-N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(CXVIII)
将N-(5,8,11-三氧杂-2,14,16,18,19-五氮杂二环[13.3.1]十九碳-1(18),15(19),16(17)-三烯-17-基)-N,O-二甲基羟基胺(CXVII)(700mg，2.1mmol)溶解于H2O(10mL)和0.5M HCl水溶液(4.3mL)，并将所得溶液冻干，生成N-(5,8,11-三氧杂-2,14,16,18,19-五氮杂二环[13.3.1]十九碳-1(18),15(19),16(17)-三烯-17-基)-N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(CXVIII)(750)mg，为无色油。LCMS：(ESI)m/z＝329(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)11.50-12.60(br，1H)，8.61(s，2H)，3.77(s，3H)，3.30-3.62(m，16H)，3.30(s，3H)。
实施例63：
2,6-双-(N-n-丙基氨基)-[1,3]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CXX)
实施例64：
2,6-双-(N-n-丙基氨基)-[1,3]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(CXXI)
方案45
4-氯-2,6-双-[N-n-丙基氨基]-1,3-嘧啶(CXIX)
将EtOH中的2,4,6-三氯-嘧啶(5.00g，27.26mmol)和n-丙基胺(13.5mL，163.56mmol)在60℃下加热24h，然后冷却。在减压下除去挥发物。添加水(100mL)，并用CH2Cl2(3×75mL)萃取所得悬浮液。将组合的有机萃取物用水(150mL)，然后用盐水溶液(100mL)洗涤，并在Na2SO4上干燥。在减压下除去溶剂，生成4-氯-2,6-双-[N-n-丙基氨基]-1,3-嘧啶(CXIX)(5.78g，93％)。200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)7.26-7.04(1H，m)7.04-6.81(1H，m)5.69(1H，s)3.26-3.01(4H，m)1.60-1.36(4H，m)0.87(3H，t，J＝7.4Hz)0.85(3H，t，J＝7.4Hz)；ESI-MS(m/z)229，231[M+H]+。
(2,6-双-N-[n-丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CXX)
将在1,4-二烷(400mL)和水(20mL)中的4-氯-2,6-双-[N-n-丙基氨基]-1,3-嘧啶(CXIX)(5.78g，25.27mmol)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(4.93g，50.54mmol)和NaOH(2.02g，50.54mmol)在60℃下加热24h。将N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(4.93g，50.54mmol)和NaOH(3.03g，75.81mmol)加入反应混合物，并在110℃下持续加热3日。在减压下除去挥发物。将饱和NaHCO3溶液(50mL)加入残留物，并用CH2Cl2(3×75mL)萃取混合物。将组合的有机萃取物用水(150mL)洗涤，并在Na2SO4上干燥。在减压下除去溶剂，并将残留物通过快速柱层析(CH2Cl2/EtOH(25/1))纯化，生成(2,6-双-N-[n-丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CXX)(1.2g，19％)。200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)6.57-6.45(1H，m)6.13(1H，t，J＝5.5Hz)5.34(1H，s)3.59(3H，s)3.20-3.04(4H，m)3.03(3H，s)1.58-1.37(4H，m)0.87(3H，t，J＝7.1Hz)0.84(3H，t，J＝7.1Hz)。
(2,6-双-N-[n-丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(CXXI)
将1,4-二烷(15mL)中的(2,6-双-N-[n-丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺(1.20g，4.74mmol)在0℃下用95％H2SO4(0.27mL，4.74mmol)以滴加方式处理。将混合物在室温下搅拌0.5h，然后在减压下除去挥发物。将所得残留物与干燥甲苯(3×5mL)共同蒸发，生成定量产量的(2,6-双-N-[n-丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(CXXI)。400MHz H-NMR(DMSO-d6，ppm)11.3-10.5(1H，m)，8.29(0.4H，br s)，7.38(0.6H，br s)，5.48-5.20(1H，m)，3.70(3H，s)，3.36-3.21(5H，m)，3.20-3.08(2H，m)，1.61-1.48(4H，m)，0.9(6H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)254[M+H]+；熔点：123-126℃。
实施例65：
2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXXVI)
实施例66：
2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶盐酸盐(CXXVII)
方案46
2-(t-丁基-二甲基甲硅烷基)氨基-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CXXII)
向2-氨基-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(8.7g，52mmol)的二氯甲烷溶液(100mL)添加Et3N(26g，260mmol)，并在-30℃下搅拌混合物。在此时间后，以缓慢滴加的方式添加TBDMSOTf(15.1g，57.2mmol)，并将所得反应在环境温度下搅拌1.5h。观察到的固体材料完全溶解，以形成浅褐色溶液。然后使混合物用1N NaOH(100mL)淬灭，并用DCM(250mL)萃取。将有机层用H2O(150mL)然后用盐水溶液(150mL)洗涤，并在Na2SO4上干燥。在真空下除去溶剂，并将残留物通过快速柱层析(PE/EtOAc＝10/1至5/1)纯化，得到2-(t-丁基-二甲基甲硅烷基)氨基-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CXXII，11.4g，79％)，为浅黄色固体。LCMS：(ESI)m/z＝283(M+H)+。
2-(t-丁基-二甲基甲硅烷基)氨基-4-氯-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CXXIII)
使2-(t-丁基-二甲基甲硅烷基)氨基-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CXXII)(700mg，2.5mmol)、DMF(10mL)中的0.18mL(3.5mmol)甲基碘、和K2CO3(552mg，4mmol)在环境温度下反应15h。添加H2O(10mL)后，用EtOAc(100mL)萃取反应，并将有机层用盐水溶液(10mL)洗涤，并在Na2SO4上干燥。在真空下除去溶剂，并将残留物通过快速柱层析(PE/EtOAc＝10/1至5/1)纯化，得到2-(t-丁基-二甲基甲硅烷基)氨基-4-氯-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CXXIII)(750mg，100％)，为浅黄色油。LCMS(ESI)m/z＝297(M+H)+。
2-(n-丙基)氨基-4-氯-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CXXIV)
在氮气气氛下，将2-(t-丁基-二甲基甲硅烷基)氨基-4-氯-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CXXIII，5.0g，17mmol)和1-碘丙烷(4.3g，25mmol)溶解于DMF(20mL)。将反应混合物冷却至0℃并剧烈搅拌，然后添加NaH(1g的60％矿物油分散液，21mmol)。将混合物搅拌10min，并缓慢添加水(50mL)，以淬灭反应。 用EtOAc(200mL)萃取水溶液，并将有机层用水(50mL)和用盐水溶液(50mL)洗涤，最后在无水Na2SO4上干燥。蒸发挥发物后，分离得到黄色油质残留物(5.7g)。将残留物溶解于Et2O(50mL)，并在0℃下伴随搅拌添加浓盐酸(10mL)。使混合物反应另10min。在此时间后，用EtOAc(200mL)和1N NaOH(200mL)萃取溶液。将有机层用H2O(150mL)然后用盐水溶液(150mL)洗涤，最后在Na2SO4上干燥。在真空下除去溶剂，并将所得残留物通过快速柱层析(PE/EtOAc＝10/1至5/1)纯化，得到期望产物，2-(n-丙基)氨基-4-氯-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(3.78g，100％)，为黄色固体。LCMS：(ESI)m/z＝225(M+H) +。
2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CXXV)
向2-(n-丙基)氨基-4-氯-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.6g，7.1mmol)的正丁醇(10mL)溶液添加碳酸钾(4.9g，35.5mmol)，然后丙-2-胺(632mg，10.7mmol)。将混合物在配备有搅拌器的高压釜中在140℃下搅拌16h。冷却至室温后，添加水(20mL)，并用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。将组合的有机层用水然后用盐水溶液洗涤，最后在Na2SO4上干燥无水。在真空下除去挥发物，并将残留物通过快速柱层析(PE/EtOAc＝3/1)纯化，生成2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.2g，75％)，为黄色固体。LCMS：(ESI)m/z＝248(M+H)+。
2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXXVI)
向2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CXXV，1.0g，4mmol)的EtOAc(50mL)溶液添加10％Pd/C(1.0g)和AcOH(2.43g，40mmol)。将混合物连接于氢化设备，并将系统排空，然后用氢气重新充填。使反应在环境温度下搅拌48h。在此时间后，将混合物在玻璃过滤器上的10g硅胶上过滤。浓缩滤液，并将残留物通过快速柱层析(DCM/MeOH＝50/1至10/1)纯化，生成2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXXVI，500mg，50％)，为黄色固体。
2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶盐酸盐(CXXVII)
将分离的游离胺(CXXVI，500mg，2mmol)溶解于H2O(10mL)和0.5M HCl水溶液(4mL)，并将溶液冻干，生成2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶盐酸盐(CXXVII，525mg)，为褐色固体。LCMS(ESI)m/z＝250(M+H)+。1H NMR(500MHz，MeOD)δ(ppm)3.80(s，1H)，3.58(t，J＝8.5Hz，2H)，3.23-3.29(m，2H)，2.88(s，3H)，2.77(t，J＝8.5Hz，2H)，1.52-1.56(m，2H)，1.15(d，J＝6.5Hz，6H)，0.89(d，J＝7.5Hz，3H)。
实施例67：
2-(n-丙基)氨基-4-二甲基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXXVIII)
实施例68：
2-(n-丙基)氨基-4-二甲基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶盐酸盐(CXXIX)
方案47
2-(n-丙基)氨基-4-二甲基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CXXVII)
向正丁醇(20mL)中的2-(n-丙基)氨基-4-氯-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.0g，4.5mmol)(CXXIV)添加碳酸钾(3.7g，27mmol)和二甲基胺盐酸盐(1.0g(22mmol)。将混合物在配备有搅拌器的高压釜中在120℃下搅拌16h。冷却至室温后，添加水(20mL)，并用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。将组合的有机层用水然后用盐水溶液洗涤，并在无水Na2SO4上干燥。在真空下除去溶剂，并将残留物通过快速柱层析(PE/EtOAc＝6/1)纯化，生成2-(n-丙基)氨基-4-二甲基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CXXVII，800mg，76％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z＝234(M+H)+。
2-(n-丙基)氨基-4-二甲基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXXVIII)
向2-(n-丙基)氨基-4-二甲基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CXXVII，800mg，3.4mmol)的EtOAc(30mL)溶液添加10％Pd/C(1.0g)和AcOH(3mL)，并将混合物连接于氢化设备。将系统排空，然后用氢气重新充填。将混合物在环境温度下搅拌48h。通过玻璃过滤器上的10g硅胶过滤混合物。浓缩滤液，并将残留物通过快速柱层析(EtOAc/MeOH＝25/1)纯化，生成2-(n-丙基)氨基-4-二甲基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXXVIII，600mg，75％)。
2-(n-丙基)氨基-4-二甲基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶盐酸盐(CXXIX)
将2-(n-丙基)氨基-4-二甲基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXXVIII，600mg，2.6mmol)溶解于H2O(10mL)和0.5M HCl水溶液(5.2mL)，并将溶液冻干，生成2-(n-丙基)氨基-4-二甲基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶盐酸盐(CXXIX，600mg)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z＝236(M+H)+。1H NMR(500MHz，MeOD)δ(ppm)3.66(t，J＝9.0Hz，2H)，3.40(t，J＝7.0Hz， 2H)，3.33(s，1H)，3.23(t，J＝9.5Hz，2H)，3.17(s，5H)，3.00(s，3H)，1.63-1.67(m，2H)，1.00(t，J＝7Hz，3H)。
实施例69：
2-(n-丙基)氨基-4-甲基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXXXI)
实施例70：
2-(n-丙基)氨基-4-甲基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶盐酸盐(CXXXII)
方案48
2-(n-丙基)氨基-4-甲基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXXXI)
向2-(n-丙基)氨基-4-甲基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CXXX)(2.0g，9.13mmol)的EtOAc(50mL)溶液添加10％Pd/C(2.1g)和AcOH(8mL)，并将混合物连接于氢化设备。将系统排空，并用氢气重新充填。将混合物在环境温度下搅拌48h。通过玻璃过滤器上的10g硅胶过滤混合物。浓缩滤液，并将残留物通过快速柱层析(DCM/MeOH＝60/1至10/1)纯化，生成2-(n-丙基)氨基-4-甲基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXXXI，700mg，43％)，为黄色固体。
2-(n-丙基)氨基-4-甲基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶盐酸盐(CXXXII)
将2-(n-丙基)氨基-4-甲基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXXX，700mg，3.2mmol)溶解于H2O(10mL)和0.5M HCl水溶液(7mL)，并将溶液冻干，生成2-(n-丙基)氨基-4-甲基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(717mg)，为褐色固体。LCMS：(ESI)m/z＝222(M+H)+。1H NMR(500MHz，MeOD)δ(ppm)3.50(t，J＝8.5，2H)，3.22(t，J＝7.0Hz，2H)，2.79(s，6H)，2.68(t，J＝9.0Hz，2H)，1.43-1.51(m，2H)，0.81(t，J＝8.0Hz，3H)。
实施例71：
2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基)氨基-7-i-丙基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXXXVI)
实施例72：
2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基)氨基-7-i-丙基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶盐酸盐(CXXXVII)
方案49
2-(t-丁基-二甲基甲硅烷基)氨基-4-氯-7-i-丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CXXXIII)
使DMF(20mL)中的2-(t-丁基-二甲基硅烷基)氨基-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CXXII)(5g，17.7mmol)、2-碘丙烷(4.5g，26.6mmol)和K2CO3(4.3g，26.6mmol)在环境温度下反应15h。添加H2O(50mL)至反应混合物后，用EtOAc(300mL)萃取水溶液，并将有机层用盐水溶液(50mL)洗涤和用Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，并将残留物通过快速柱层析(石油醚/EtOAc＝10/1至5/1)纯化，得到2-(t-丁基-二甲基甲硅烷基)氨基-4-氯-7-i-丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CXXXIII，5.7g，100％)，为浅黄色油。LCMS：(ESI)m/z＝325(M+H)+。
2-(n-丙基)氨基-4-氯-7-i-丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CXXXIV)
在氮气气氛下，将2-(t-丁基-二甲基硅烷基)氨基-4-氯-7-i-丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(5.7g，17.6mmol)和1-碘丙烷(4.5g(26.4mmol)溶解于DMF(20mL)。将反应混合物冷却至0℃并剧烈搅拌，并添加(60％)的NaH(1.06g的60％矿物油分散液，26.4mmol)。将混合物搅拌10min，然后缓慢加入水(50mL)以淬灭反应。用EtOAc(300mL)萃取混合物，并将有机层用水(50mL)然后用盐水溶液(50mL)洗涤，最后，在无水Na2SO4上干燥。蒸发溶剂后，黄色油质残留物被分离得到(6.5g)。将残留物溶解于Et2O(50mL)，在0℃下伴随搅拌添加浓盐酸(10mL)，并将混合物搅拌另10min。反应完成后，用EtOAc(200mL)和1N NaOH(200mL)萃取溶液。将有机层用H2O(150mL)然后用盐水溶液(150mL)洗涤，并在Na2SO4上干燥。在真空下除去溶剂，并将残留物通过快速柱层析(PE/EtOAc＝10/1至5/1)纯化，生成2-(n-丙基)氨基-4-氯-7-i-丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CXXXIV，4.5g，！00％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z＝253 (M+H)+。
2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基)氨基-7-i-丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CXXXV)
向正丁醇(10mL)中的2-(n-丙基)氨基-4-氯-7-i-丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CXXXIV，3.0g，12mmol)添加丙-2-胺(1.05g，18mmol)和碳酸钾(2.5g，18mmol)。将所得混合物在配备有搅拌器的高压釜中在140℃下搅拌16h。冷却至室温后，添加水(20mL)，并用EtOAc(3x50mL)萃取混合物。将组合的有机层用水然后用盐水溶液洗涤，并在无水Na2SO4上干燥。在真空下除去溶剂后，将残留物通过快速柱层析(PE/EtOAc＝5/1至3/1)纯化，生成2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基)氨基-7-i-丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CXXXV，1.2g，36％)，为黄色固体。LCMS：(ESI)m/z＝276(M+H)+。
2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基)氨基-7-i-丙基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXXXVI)
向2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基)氨基-7-i-丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.0g，3.6mmol)的EtOAc(10mL)溶液添加10％Pd/C(1.0g)和AcOH(2.43g，40mmol)。将混合物连接于氢化设备。将系统排空，并用氢气重新充填。将混合物在环境温度下搅拌48h，和通过玻璃过滤器上的10g硅胶过滤，并将残留物通过快速柱层析(DCM/MeOH＝100/1至20/1)纯化，生成2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基)氨基-7-i-丙基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXXXVI)(800mg，79％)，为黄色固体。
2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基)氨基-7-i-丙基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶盐酸盐(CXXXVII)
将2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基)氨基-7-i-丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(200mg，0.72mmol)溶解于H2O(10mL)和0.5M HCl水溶液(1.5mL)，然后将溶液冻干，生成2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基)氨基-7-i-丙基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶盐酸盐(225mg，95％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z＝278(M+H)+。1H NMR(500MHz，MeOD)δ(ppm)4.36(s，1H)，3.90(s，1H)，3.67(t，J＝8.5Hz，2H)，3.30(t，J＝7.5Hz，2H)，2.84(t，J＝8.5Hz，2H)，1.60-1.66(m，2H)，1.24(d，J＝6.0Hz，6H)，1.21(d，J＝6.0Hz，6H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例73：N-(2-丙基氨基-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CXLI)
实施例74：N-(2-丙基氨基-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(CXLII)
方案50
2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3d]嘧啶(CXXXVIII)
向2,4-二氨基-6-羟基嘧啶(50g，397mmol)的H2O(750mL)溶液在0℃下以滴加方式添加2-氯乙醛(40％，在H2O中，85g，437mmol)。将混合物在65℃下搅拌2h，然后在100℃下加热，直到反应完成。将所得固体过滤，并将留下的残留物在EtOH(750mL)中在回流下加热。过滤另外的固体，并浓缩母液，得到2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3d]嘧啶(CXXXVIII)，为黄色固体40g(～67％，～70％纯度)。LCMS(ESI)m/z＝151(M+H)+。
2-氨基-4-氯-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶(CXXXIX)
将2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3d]嘧啶(CXXXVIII，25g，167mmol)悬浮于POCl3(200mL)并在冰浴中冷却。将混合物缓慢升温并加热上至120℃3h。在此时间后，在真空下蒸发挥发物(过量POCl3)。向此残留物添加冰水(200mL)并过滤所得固体，得到2-氨基-4-氯-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶(CXXXIX)，为黄色固体(20g，～71％，～75％纯度)。LCMS(ESI)m/z＝169(M+H)+。
4-氯-2-n-丙基氨基-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶(CXL)
向2-氨基-4-氯-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶(CXXXIX，26g，155mmol)和n-丙醛(27g，464mmol)在MeOH(600mL)中的溶液添加AcOH(50mL)。使反应在环境温度下搅拌30min。在此时间后，在-20℃下经30min逐部分添加 NaBH3CN(49g，775mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌3h并除去挥发物。用EtOAc(3×300mL)萃取所得残留物，并将组合的有机相用盐水溶液(2×100mL)洗涤。将有机层在干燥Na2SO4上，浓缩，和通过硅胶柱层析(石油醚/EtOAc(5/1))纯化，得到4-氯-2-n-丙基氨基-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶(CXL)，为黄色固体(6g，18％)。LCMS(ESI)m/z＝211(M+H)+。
N-(2-丙基氨基-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CXLI)
向4-氯-2-n-丙基氨基-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶(CXL，1.0g，4.8mmol)的n-BuOH(5mL)溶液添加碳酸钾(3.3g，5.0eq.)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.1g，4.0eq.)。将混合物在配备有搅拌器的高压釜中在100℃下搅拌8h。冷却至环境温度后，添加水(20mL)，并用EtOAc(3×25mL)萃取混合物。将组合的有机层用水然后用盐水溶液洗涤，并在无水Na2SO4上干燥。在真空下除去溶剂，并将所得残留物通过快速柱层析(石油醚/EtOAc＝5/1)纯化，生成N-(2-n-丙基氨基-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CXLI，500mg，45％)。
N-(2-丙基氨基-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(CXLII)
将N-(2-n-丙基氨基-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CXLI，500mg，2.1mmol)溶解于H2O(10mL)和0.5M HCl水溶液(5mL)。然后将溶液冻干，生成N-(2-n-丙基氨基-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐，为白色固体(CXLII，550mg)。LCMS(ESI)m/z＝236(M+H)+。1H NMR(500MHz，MeOD)δ(ppm)6.74(d，J＝3.5Hz，1H)，6.41(d，J＝4.0Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.35(s，3H)，3.28-3.35(m，2H)，1.59-1.62(m，2H)，0.97(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例75：2,4-双-(n-丙基)氨基-7H-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXLIX)
实施例76：2,4-双-(n-丙基)氨基-7H-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶盐酸盐(CL)
5-烯丙基-2-氨基-4,6-二羟基嘧啶(CXLIII)
将盐酸胍(27g，0.28mol)加入冷纯EtOH(200mL)和NaOEt(30％，在乙醇中)(200mL)，并将混合物在0℃下搅拌10min。在此时间后，添加烯丙基丙二酸二乙酯(55g，0.28mol)。然后将反应混合物在室温下搅拌18h。利用3N HCl酸化使粗产物(pH＝6)沉淀。通过过滤收集固体，并用乙醇洗涤。从水重结晶得到29g(62％)纯5-烯丙基-2-氨基-4,6-二羟基嘧啶(CXLIII)。LCMS(ESI)m/z＝168(M+H)+。
方案51
5-烯丙基-2-氨基-4,6-氯嘧啶(CXLIV)
将5-烯丙基-2-氨基-4,6-二羟基嘧啶(4.9g，28.0mmol)在60℃下逐小部分地加入PCl5(6.6g，29.5mmol)的POCl3(180mL)溶液，并滴加二乙基苯胺(3g)。使温度上升至120℃。将反应混合物在回流下加热过夜，然后将其蒸发至干燥。将热水(100℃)(100mL)缓慢加入残留物，并将所得悬浮液冷却和用CH2Cl2(2×100mL)萃取。将组合的有机层用冷水洗涤三次，直到水质萃取物在pH＝5以上。将有机层干燥(Na2SO4)和在真空下蒸发至干燥。将所得残留物通过柱层析(EtOAc/石油醚＝1：10)纯化，得到5-烯丙基-2-氨基-4,6-氯嘧啶(CXLIV，2.5g，42％)。LCMS(ESI)m/z＝204(M+H)+。
2-(2-氨基-4,6-氯嘧啶-5-基)乙醛(CXLV)
将5-烯丙基-2-氨基-4,6-氯嘧啶(1g，4.9mmol)溶解于乙酸乙酯(40mL)，并使其与臭氧气体在-78℃下反应约1h(约5％臭氧，以1L/min的速率)。通过TLC(石油醚/AcOEt＝3/l(v/v))监测反应，并且在起始材料消耗后，将反应混合物用氧气冲洗10min。此时，同时将NaI(3g)和冰乙酸(3mL)加入冷反应混合物，并使温度升温至20℃，并持续搅拌经过60-min时间。将硫代硫酸钠溶液(67g/100mL H2O)加入反应混合物，直到其无色。用水(30mL)稀释和用CH2Cl2(4×70mL)萃取所得混合物。将组合的有机萃取物连续用H2O(4×30mL)，饱和NaHCO3溶液(30mL)和盐水溶液(30mL)洗涤，最后在无水Na2SO4上干燥。在过滤和蒸发后，2-(2-氨基-4,6-氯嘧啶-5-基)乙醛(CXLV，1.1g，87％)被分离为白色固体，具有～80％纯度。LCMS(ESI)m/z＝207(M+H)+。
2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基)苄基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXLVI)
将2-(2-氨基-4,6-氯嘧啶-5-基)乙醛(CXLV，1.2g，5.8mmol)和对甲氧基苄基胺(PMBNH2)(1.6g，11.6mmol)在THF(20mL)和AcOH(2mL)中的溶液在环境温度下搅拌30min。向此混合物逐部分添加NaBH(OAc)3(6.2g，29mmol)，并使反应搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩，和用EtOAc(3×80mL)萃取。然后将组合的有机萃取物用盐水溶液(2×50mL)洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和在真空下浓缩。将所得残留物通过快速柱层析(石油醚/EtOAc＝10/1)纯化，得到2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基)苄基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXLVI，950mg，52％)，为黄色固体(52％)。LCMS(ESI)m/z＝291(M+H) +。
2-n-丙基氨基-4-氯-7-(4-甲氧基)苄基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXLVII)
将在MeOH(30mL)和AcOH(3mL)中的2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基)苄基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXLVI，950mg，3.3mmol)和丙醛(575mg，16.5mmol)在环境温度下搅拌30min。此时，逐部分添加NaBH3CN(1.0g，16.5mmol)，然后将反应在85℃下加热16h。冷却后，将混合物蒸发，并用EtOAc(2×50mL)萃取。然后将组合的有机物用盐水溶液(2×50mL)洗涤。将有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤，和在真空下浓缩。将所得残留物通过快速柱层析(PE/EtOAc＝10/1)纯化，得到2-n-丙基氨基-4-氯-7-(4-甲氧基)苄基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXLVII，920mg，85％)。LCMS(ESI)m/z＝333(M+H)+。
2-n-丙基氨基-4-氯-7H-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXLVIII)
将2-n-丙基氨基-4-氯-7-(4-甲氧基)苄基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXLVII，920mg，3.2mmol)的TFA(5mL)溶液在85℃下加热3h。冷却后，将混合物蒸发和用EtOAc(2×50mL)萃取。将组合的有机物用盐水溶液(2×50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，和在真空下浓缩。将所得残留物通过快速柱层析(石油醚/EtOAc＝5/1)纯化，得到2-n-丙基氨基-4-氯-7H-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXLVIII，500mg，85％)，为无色固体。LCMS(ESI)m/z＝213(M+H)+。
2,4-双-(n-丙基)氨基-7H-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXLIX)
将2-n-丙基氨基-4-氯-7H-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXLVIII，500mg，2.38mmol)溶解于正丁醇(5mL)，并添加碳酸钾(1.64g，5.0eq.)和丙-1-胺(923mg，4.0eq.)。将混合物在配备有搅拌器的高压釜中在100℃下搅拌72h。冷却至室温后，添加20mL水，并用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。将组合的有机层用水和用盐水溶液洗涤，并在无水Na2SO4上干燥。在真空下除去溶剂后，将所得残留物通过制备型HPLC纯化，生成2-n-丙基氨基-4-氯-7H-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXLIX，210mg，37％产率)。
2,4-双-(n-丙基)氨基-7H-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶盐酸盐(CL)
将2-n-丙基氨基-4-氯-7H-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CXLIX，210mg，0.89mmol)溶解于H2O(5mL)和0.5M HCl水溶液(2.0mL)，并将溶液冻干，生成2,4-双-(n-丙基)氨基-7H-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶盐酸盐(CL，242mg，95％产率)，为橙色固体。LCMS(ESI)m/z＝236(M+H)+。1H NMR(500MHz，MeOD)δ(ppm)3.72(t，J＝9.0Hz，2H)，3.30-3.34(m，4H)，2.90(t，J＝9.0Hz，2H)，1.61-1.65(m，4H)，0.96-0.99(m，6H)。
实施例77：
2-(n-丙基)氨基-4-(4-羟基哌啶-1-基)-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CLII)
实施例78：
2-(n-丙基)氨基-4-(4-羟基哌啶-1-基)-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶盐酸盐(CLIII)
方案52
2-(n-丙基)氨基-4-(4-羟基哌啶-1-基)-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CLI)
将2-(n-丙基)氨基-4-氯-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CXXIV)(1.6g，7.1mmol)加入正丁醇(10mL)然后碳酸钾(4.9g，35.5mmol)和哌啶-4-醇盐酸盐(632mg，10.7mmol)。将混合物在配备有搅拌器的高压釜中在130℃下搅拌16h。冷却至室温后，添加水(20mL)，并用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。将组合的有机层用水然后用盐水溶液洗涤，并在无水Na2SO4上干燥。在真空下除去溶剂，并将残留物通过快速柱层析(石油醚/EtOAc＝3/1)纯化，生成2-(n-丙基)氨基-4-(4-羟基哌啶-1-基)-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.2g，75％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z＝290(M+H)+。
2-(n-丙基)氨基-4-(4-羟基哌啶-1-基)-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CLII)
向2-(n-丙基)氨基-4-(4-羟基哌啶-1-基)-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CLI，1.0g，4mmol)的EtOAc(50mL)溶液添加10％Pd/C(1.0g)和AcOH(2.43g，40mmol)。将混合物连接于氢化设备。将系统排空，并用氢气重新充填。将混合物在环境温 度下搅拌48h。通过玻璃过滤器上的10g硅胶过滤混合物。浓缩滤液，并将残留物通过快速柱层析(DCM/MeOH＝50/1至10/1)纯化，生成2-(n-丙基)氨基-4-(4-羟基哌啶-1-基)-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CLII，500mg，50％产率)，为黄色固体。
2-(n-丙基)氨基-4-(4-羟基哌啶-1-基)-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶盐酸盐(CLIII)
将2-(n-丙基)氨基-4-(4-羟基哌啶-1-基)-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶(CLII，500mg，2mmol)溶解于H2O(10mL)和0.5M的HCl在H2O(4mL)中的溶液，并将溶液冻干，生成2-(n-丙基)氨基-4-(4-羟基哌啶-1-基)-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶盐酸盐(525mg)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z＝292(M+H)+。1H NMR(500MHz，MeOD)δ(ppm)4.12-4.15(m，2H)，3.80-3.82(m，1H)，3.40(t，J＝8.0Hz，2H)，3.29(t，J＝7.0Hz，2H)，3.08-3.14(m，2H)，3.02(t，J＝8.0Hz，2H)，2.84(s，3H)，1.86-1.90(m，2H)，1.58-1.62(m，2H)，1.46-1.51(m，2H)，0.97(t，J＝4.0Hz，3H)。
实施例79：
8-(7-甲基-2-(n-丙基氨基)-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇(CLV)
实施例80：
8-(7-甲基-2-(n-丙基氨基)-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐(CLVI)
方案53
8-(7-甲基-2-(n-丙基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇(CLIV)
向2-(n-丙基)氨基-4-氯-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CXXIV)(1.0g，4.5mmol)的正丁醇(10mL)溶液添加DIPEA(1.0g，7.8mmol)和8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐(1.1g，6.7mmol)。将混合物在125℃下搅拌16h。冷却至室温后，添加水(20mL)，并用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。将组合的有机 层用水然后用盐水溶液洗涤，并在无水Na2SO4上干燥。在真空下除去溶剂，并将所得残留物通过快速柱层析(石油醚/EtOAc＝6/1)纯化，生成8-(7-甲基-2-(n-丙基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇(CLIV)(800mg，57％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z＝316(M+H)+。
8-(7-甲基-2-(n-丙基氨基)-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇(CLV)
向2-(n-丙基)氨基-4-(4-羟基-1-aza-bi环[3.2.1]辛-1-基)-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CLIV，1.00g，3.2mmol)的EtOAc(10mL)溶液添加10％Pd/C(1.0g)和AcOH(3mL)。将混合物连接于氢化设备。将系统排空，并用氢气重新充填。将混合物在环境温度下搅拌48h。通过玻璃过滤器上的10g硅胶过滤混合物。浓缩滤液，并将残留物通过快速柱层析(EtOAc/MeOH＝50/1)纯化，生成8-(7-甲基-2-(n-丙基氨基)-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇(CLV)(500mg，49％产率)，为黄色固体。
8-(7-甲基-2-(n-丙基氨基)-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐(CLVI)
将8-(7-甲基-2-(n-丙基氨基)-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇(CLV，200mg，0.63mmol)溶解于H2O(10mL)和0.5M HCl水溶液(1.3mL)，并将溶液冻干，生成8-(7-甲基-2-(n-丙基氨基)-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐(CLVI)(224mg)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z＝318(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)4.55(br，2H)，3.90(s，1H)，3.60(t，J＝8.0Hz，2H)，3.27(t，J＝6.5Hz，2H)，3.00(t，J＝9.0Hz，2H)，2.92(s，3H)，2.27(d，J＝7.0Hz，2H)，1.90-1.95(m，4H)，1.69(s，1H)，1.66(s，1H)，1.49-1.54(m，2H)，0.92(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例81：
N-(2-(丙烯-2-基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CLVIII)
实施例82：
N-(2-(丙烯-2-基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(CLIX)
方案54
2-(丙烯-2-基)氨基-4-氯-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CLVII)
在氮气气氛下，将2-(t-丁基-二甲基硅烷基)氨基-4-氯-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CXXIII)(7.5g，25mmol)溶解于DMF(100mL)，和添加3-碘丙-1-烯(6.38g，38mmol)。将混合物冷却至0℃并剧烈搅拌，然后添加NaH(1.5g的60％矿物油分散液，38mmol)。将混合物搅拌30min，并缓慢添加水(50mL)以淬灭反应。将水质混合物用EtOAc(300mL)萃取，并将有机层用水(100mL)然后用盐水溶液(100mL)洗涤，并在无水Na2SO4上干燥。蒸发后，8.6g黄色油质残留物被分离得到。将该物质溶解于Et2O(100mL)，并在0℃下伴随搅拌添加浓盐酸(20mL)。然后将混合物搅拌另10min。用EtOAc(200mL)和1N NaOH(200mL)萃取混合物。将有机层分离并用H2O(150mL)和用盐水溶液(150mL)洗涤，并在无水Na2SO4上干燥。在真空下除去溶剂，并将所得残留物通过快速柱层析(石油醚/EtOAc＝10/1至5/1)纯化，生成2-(丙烯-2-基)氨基-4-氯-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(6g，100％产率)，为黄色固体。LCMS：(ESI)m/z＝223(M+H)+。
N-(2-(丙烯-2-基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CLVIII)
向2-(丙烯-2-基)氨基-4-氯-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CLVII，500mg，2.38mmol)添加正丁醇(5mL)、碳酸钾(1.64g，5.0eq.)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(923mg，4.0eq.)。将混合物在配备有搅拌器的高压釜中在100℃下搅拌8h。冷却至室温后，添加水(20mL)，并用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。将组合的有机层用水和用盐水溶液洗涤，并在无水Na2SO4上干燥。然后在真空下除去溶剂，并将所得残留物通过快速柱层析(石油醚/EtOAc＝3/1)纯化，生成N-(2-(丙烯-2-基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CLVIII，310mg，55％产率)。
N-(2-(丙烯-2-基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(CLIX)
将N-(2-(丙烯-2-基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺 (310mg，1.32mmol)溶解于H2O(5mL)和0.5M HCl水溶液(2.7mL)，并将溶液冻干，生成N-(2-(丙烯-2-基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(CLIX，325mg)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z＝248(M+H) +。1H NMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)12.60-14.80(br，1H)，7.70-8.70(br，1H)，7.06(s，1H)，6.55(s，1H)，5.90-5.94(m，1H)，5.31(d，J＝17.0Hz，1H)，5.17(d，J＝10.5Hz，1H)，4.06(s，2H)，3.84(s，3H)，3.70(s，3H)，3.53(s，3H)。
实施例83：
N-(2-(丙烯-2-基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-O-甲基-羟基胺(CLX)
实施例84：
N-(2-(丙烯-2-基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-O-甲基-羟基胺盐酸盐(CLXI)
方案55
N-(2-(丙烯-2-基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-O-甲基-羟基胺(CLX)
将2-(2-丙烯-2-基)氨基-4-氯-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CLVII)(700mg，3.15mmol)溶解于正丁醇，并添加碳酸钾(2.2g，5.0eq.)和O-甲基羟基胺盐酸盐(768mg，4.0eq.)。将混合物在配备有搅拌器的高压釜中在100℃下搅拌12h。冷却至室温后，添加水(20mL)，并用EtOAc(3×25mL)萃取混合物。将组合的有机层用水和盐水溶液洗涤，并在无水Na2SO4上干燥。在真空下除去溶剂，并将所得残留物通过快速柱层析(石油醚/EtOAc＝5/1)纯化，生成N-(2-(丙烯-2-基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-O-甲基-羟基胺(370mg，46％产率)。
N-(2-(丙烯-2-基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-O-甲基-羟基胺盐酸盐(CLXI)
将N-(2-(丙烯-2-基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-O-甲基-羟基胺(370mg，1.59mmol)溶解于H2O(5mL)和0.5M HCl水溶液(2mL)，并将溶液冻干，生成N-(2-(丙烯-2-基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-O-甲基-羟基胺盐酸盐(383mg)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z＝234(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)12.40-13.00(br，1H)，7.70-8.10(br，1H)，7.04(d，J＝3.5Hz，1H)，6.49(d，J＝3.0Hz，1H)，5.94-5.99(m，1H)，5.32(d，J＝ 17.0Hz，1H)，5.17(d，J＝10.5Hz，1H)，4.04(s，2H)，3.85(s，3H)，3.61(s，3H)。
实施例85：
N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CLXII)
实施例86：
N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺盐酸盐(CLXIII)
方案56
N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺(CLXII)
由4-氯-2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶和N,O-二甲基-羟基胺制备期望的化合物，如实施例73中所述。LCMS：(ESI)m/z＝250(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.70(s，1H)，7.02(s，1H)，6.52(s，1H)，3.82(s，3H)，3.67(s，3H)，3.53(s，3H)，3.34(t，J＝8.5Hz，2H)，1.54-1.59(m，2H)，0.93(t，J＝8.5Hz，3H)。
实施例87：
N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-O-甲基-羟基胺(CLXIV)
实施例88：
N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-O-甲基-羟基胺盐酸盐(CLXV)
方案57
N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-O-甲基-羟基胺(CLXIV)
由4-氯-2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶和O-甲基-羟基胺制备期望的化合物，如实施例73中所述。LCMS(ESI)m/z＝236(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)12.50(s，1H)，8.10(s，1H)，7.05(s，1H)，6.01(s，1H)，3.85(s，3H)，3.60(s，3H)，3.36(s，1H)，3.34(t，J＝6.5Hz，2H)，1.58-1.62(m，2H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例89：
N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼(CLXVI)
实施例90：
N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼盐酸盐(CLXVII)
方案58
N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼(CLXVI)
向4-氯-2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶(CXXIV，1.0g，4.5mmol)的乙醇(70mL)溶液添加肼(14mL)，并将混合物在回流下加热3h。冷却至室温后，在真空下除去溶剂。将残留物通过快速柱层析(CH2Cl2/MeOH＝30/1)纯化，生成N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼(CLXVI，1.0g，80％产率)。
N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼盐酸盐(CLXVII)
将N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼(460mg，2.0mmol)溶解于H2O(10mL)和0.5M HCl水溶液(4mL)，并将溶液冻干，生成N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼盐酸盐(440mg)，为褐色固体。LCMS(ESI)m/z＝221(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)10.63(s，1H)，7.56(s，2H)，6.97(d，J＝3.0Hz，1H)，6.54(d，J＝3.5Hz，1H)，3.58(s，3H)，3.33(s，2H)，1.56-1.61(m，2H)，0.95(t，J＝8.0Hz，3H)。
实施例91：
N-甲基-N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼(CLXVIII)
实施例92：
N-甲基-N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼盐酸盐(CLXIX)
方案59
N-甲基-N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼(CLXVIII)
向4-氯-2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶(CXXIV，800mg，3.42mmol)的正丁醇(5mL)溶液添加碳酸钾(2.36g，5.0eq.)和甲基肼(630mg，4.0eq.)。将混合物在配备有搅拌器的高压釜中在100℃下搅拌15h。冷却至室温后，添加水(20mL)，并用EtOAc(3×25mL)萃取混合物。将组合的有机层用水和用盐水溶液洗涤，并在无水Na2SO4上干燥。在真空下除去溶剂，并将所得残留物通过快速柱层析(石油醚/EtOAc＝3/1至DCM/MeOH＝10/1)纯化，生成N-甲基-N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼(CLXVIII，220mg，36％产率)。
N-甲基-N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼盐酸盐(CLXIX)
将N-甲基-N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼(220mg，0.94mmol)溶解于H2O(10mL)和0.5M HCl水溶液(2mL)，并将溶液冻干，生成N-甲基-N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼盐酸盐(CLXIX，238mg)，为褐色固体。LCMS(ESI)m/z＝235(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)7.50-8.10(br，4H)，7.05(s，1H)，6.67(s，1H)，3.60(s，3H)，3.58(s，3H)，3.33(s，2H)，1.55-1.62(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例93：
N,N-二甲基-N’-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼(CLXX)
实施例94：
N,N-二甲基-N’-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼盐酸盐(CLXXI)
方案60
N,N-二甲基-N’-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼(CLXX)
向4-氯-2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]-嘧啶(1.1g，5mmol)和1,1-二甲基肼(450mg，7.5mmol)在二烷(30mL)中的溶液添加xphos(622mg，1mmol)、Pd2(dba)3(458mg，0.5mmol)和Cs2CO3(2.45g，7.5mmo)。通过利用注射器针经其中鼓泡氩气10min，使溶液脱气。然后将混合物在80℃下搅拌2h。冷却至室温后，添加水(20mL)，并用EtOAc(3×40mL)萃取混合物。将组合的有机层用水和用盐水溶液洗涤，并在无水Na2SO4上干燥。在真空下除去溶剂，并将所得残留物通过快速柱层析(DCM/MeOH＝30/1至5/1)纯化，生成N,N-二甲基-N’-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼(CLXX，100mg，8％产率，～85％纯度)。
N,N-二甲基-N’-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼盐酸盐(CLXXI)
将N,N-二甲基-N’-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼(100mg，0.4mmol)溶解于H2O(5mL)和0.5M HCl水溶液(1mL)，并将溶液冻干，生成N,N-二甲基-N’-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-肼盐酸盐(110mg)，为黄色油。LCMS(ESI)m/z＝249(M+H)+。1H NMR(500MHz，MeOD)δ(ppm)6.92(d，J＝4.0Hz，1H)，6.50(d，J＝3.0Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.45(t，J＝7.5Hz，2H)，2.79(s，6H)，1.67-1.72(m，2H)，1.01-1.04(m，3H)。
实施例95：
N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-甲基氨基)-[1,3,5]三嗪(CLXXII))
方案61
将压力管装填2-氯-N-(4,6-双-(n-丙基氨基)-[1,3,5-三嗪(XXXIV)(1.50g，6.53mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(5.4mL，32.65mmol)、甲基胺盐酸盐(2.2g，32.65mmol)和四氢呋喃(20mL)。将反应混合物在70℃下加热48h。添加另外量的N,N-二异丙基乙基胺(5.4mL，32.65mmol)和甲基胺盐酸盐(2.2g，32.65 mmol)，并将反应混合物在70℃下加热另48h。将混合物倒入饱和NaHCO3溶液(40mL)。用EtOAc(3×70mL)萃取悬浮液。将组合的有机萃取物用水(70mL)，然后用盐水溶液(70mL)洗涤，最后在无水Na2SO4上干燥。在减压下除去溶剂，并利用石油醚/EtOAc(9：1，(v/v))至石油醚/EtOAc(1：4，(v/v))的梯度洗脱，将粗产物通过快速柱层析纯化，生成N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-甲基氨基)-[1,3,5]三嗪(0.35g，24％)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)6.69-6.02(3H，m)，3.22-3.02(4H，m)，2.68(3H，s)，1.55-1.38(4H，m)，0.84(6H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：225[M+H]+。
实施例96：
N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(CLXXIII)
实施例97：
N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪硫酸氢盐(CLXXIV)
方案62
N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(CLXXIII)
将2-氯-N-(4,6-双-(n-丙基氨基)-[1,3,5-三嗪(XXXIV)(1.00g，4.35mmol)、NaOH(348mg，8.70mmol)和n-丙基胺(1.4mL，17.40mmol)在1,4-二烷(40mL)中的混合物在60℃下加热4h。然后在减压下除去挥发物。将水(50mL)加入残留物，并用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。将组合的有机萃取物用水(50mL)，然后用盐水溶液(50mL)洗涤，最后在无水Na2SO4上干燥。在减压下除去溶剂，并利用CH2Cl2/EtOH(99：1，(v/v))至CH2Cl2/EtOH(97：3(v/v))的梯度洗脱，将残留物通过快速柱层析纯化，生成N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(790mg，72％)。400MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)4.93-4.51(3H，br s)，3.41-3.22(6H，m)，1.62-1.49(6H，m)，0.94(9H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：253[M+H]+。
N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪硫酸氢盐(CLXXIV)
由N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪和95％H2SO4制备定量产量的标题化合物，如实施例8A中所述。400MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)8.26(1H，br s)8.10-7.99(1H，m)7.94-7.85(1H，m)3.33-3.16(6H，m)1.60-1.45(6H， m)0.88(9H，t，J＝7.5Hz)。ESI-MS(m/z)：253[M+H]+。
实施例98：
N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-1,3-嘧啶(CLXXV)
实施例99：
N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-1,3-嘧啶硫酸氢盐(CLXXVI)
方案63
N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-1,3-嘧啶(CLXXV)
将压力管装填4-氯-2,6-双-(N-n-丙基氨基)-1,3-嘧啶(CXIX)(1.53g，6.65mmol)、n-丙基胺(2.7mL，33.25mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(2.3mL，13.30mmol)和吡啶(15mL)。将反应混合物在130℃下加热48小时。在减压下除去挥发物。将水(50mL)加入残留物，并用CH2Cl2(3×50mL)萃取混合物。将组合的有机萃取物用水(100mL)洗涤，并在无水Na2SO4上干燥。在减压下除去溶剂，并利用CH2Cl2/EtOH(99：1，(v/v))至CH2Cl2/EtOH(95：5，(v/v))的梯度洗脱，将残留物通过快速柱层析纯化，生成N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-1,3-嘧啶(0.90g，54％)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)5.43(1H，br s)，5.15(1H，br s)，4.74(1H，s)，3.27(2H，td，J＝6.9，5.9Hz)，3.16-3.09(4H，m)，1.65-1.51(6H，m)，0.96(6H，t，J＝7.4Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)。ESI-MS(m/z)：252[M+H]+。
N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-1,3-嘧啶硫酸氢盐(CLXXVI)
由N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-1,3-嘧啶和95％H2SO4制备定量产量的标题化合物，如实施例8A中所述。400MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)10.81-10.58(1H，br s)7.9-7.7(1H，m)7.6-6.5(3H，m)5.01(1H，s)3.30-3.12(4H，m)3.09-2.94(2H，m)1.59-1.46(6H，m)0.94-0.84(9H，m)。ESI-MS(m/z)：252[M+H]+。
实施例100：
N-(4-i-丙基氨基)-N-(2,6-双-n-丙基氨基)-1,3-嘧啶(CLXXVII)
实施例101：
N-(4-i-丙基氨基)-N-(2,6-双-n-丙基氨基)-1,3-嘧啶硫酸氢盐(CLXXVIII)
方案64
N-(4-i-丙基氨基)-N-(2,6-双-n-丙基氨基)-1,3-嘧啶(CLXXVII)
由4-氯-2,6-双-(N-n-丙基氨基)-1,3-嘧啶(CXIX)和i-丙基胺制备标题化合物，如实施例98中所述，16％产率。400MHz 1H NMR(DMSO-d6，ppm)5.78(1H，br s)，5.46(1H，br s)，5.19(1H，br s)，4.73(1H，s)，3.83-3.71(1H，m)，3.34-3.27(2H，m)，3.19-3.10(2H，m)，1.68-1.53(4H，m)，1.23(6H，d，J＝6.4Hz)，0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，0.94(3H，t，J＝7.4Hz)。ESI-MS(m/z)：252[M+H]+。
N-(4-i-丙基氨基)-N-(2,6-双-n-丙基氨基)-1,3-嘧啶硫酸氢盐(CLXXVIII)
由N-(4-i-丙基氨基)-N-(2,6-双-n-丙基氨基)-1,3-嘧啶和95％H2SO4制备定量产量的标题化合物，如实施例8A中所述。400MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)0.76-10.40(1H，m)，8.0-7.1(3H，m)，5.01(1H，s)，4.18-3.93(1H，m)，3.35-3.13(3H，m)，3.12-2.94(1H，m)，1.60-1.45(4H，m)，1.19-1.11(6H，m)，0.93-0.83(6H，m)。ESI-MS(m/z)：252[M+H]+。
比较实施例1：
方案65
N-(4,6-双(丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇(CLXXVIII)
将小瓶装填6-氯-N2,N4-二丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(XXXIV)(800mg，3.48mmol)、NaOH(696mg，17.40mmol)、水(3mL)和1,4-二烷(3mL)。在微波辐射下，将反应混合物在140℃下加热30min。将混合物用1N HCl酸化至pH 5，将沉淀过滤，用水洗涤。将产物溶解于50％三氟乙酸(30mL)，滤出不 溶的残留物。用饱和NaHCO3溶液中和滤液，将形成的沉淀过滤，用水、丙酮洗涤，和干燥，得到550mg(75％)4,6-双(丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇(CLXXVIII)。400MHz 1H NMR(DMSO-d6+CF3COOD，ppm)3.18-3.34(4H，m)，1.45-1.59(4H，m)，0.86(6H，t)。ESI-MS(m/z)：212[M+H]+。
N-(4,6-双(丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇硫酸氢盐(CLXXIX)
将95％H2SO4(28μL，0.52mmol)加入4,6-双(丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇(CLXXVIII)(110mg，0.52mmol)在1,4-二烷(2mL)中的悬浮液。将混合物在室温下搅拌30min。将所得沉淀过滤，用Et2O洗涤，并干燥，得到定量产量的4,6-双(丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇硫酸氢盐(CLXXIX)。400MHz 1H NMR(CD3OD+CF3COOD，ppm)3.35-3.45(3.2H，m)，3.22-3.27(0.8H，m)，1.58-1.70(4H，m)，0.91-1.0(6H，m)。ESI-MS(m/z)：212[M+H]+。大的片段(M+H)170，128，86。
实施例102：
(XXXVI)盐A型的制备(图1)
方法A：
向环境温度下的乙酸乙酯中的(XXXV)(ca.151mg/mL，清澈溶液)添加1摩尔当量的浓硫酸在乙醇中的溶液。将清澈溶液在环境温度下搅拌ca.1日(澄清)，然后添加6体积当量的异丙醚(相对于乙酸乙酯)，产生混浊混合物。将混合物搅拌3日，然后过滤，生成固体产物(硫酸氢盐A型)。
方法B：
向在ca.65℃下的甲基乙基酮中的(XXXV)(ca.104mg/mL，清澈溶液)添加1摩尔当量的浓硫酸。立即形成的沉淀快速再溶解。将混合物在ca.65℃下搅拌ca.5h，并经ca.1h缓慢冷却至环境温度。将混合物在环境温度下搅拌1天，然后过滤，生成固体产物(61％产率)(硫酸氢盐A型)。
方法C：
向在ca.65℃下的甲基乙基酮中的(XXXV)(ca.100mg/mL，清澈溶液)添加1摩尔当量的浓硫酸。立即形成的沉淀快速再溶解。将混合物在ca.65℃下搅拌ca.1h并经ca.1h缓慢冷却至环境温度，生成棒形式的固体。将混合物在环境温度下搅拌ca.4h。添加1体积当量的庚烷(相对于甲基乙基酮)，并将混合物在环境温度下搅拌1天，然后过滤，收集固体产物(81％产率)(硫酸氢盐A型)。
方法D：
向在ca.69℃下的甲基乙基酮中的(XXXV)(ca.200mg/mL，清澈溶液)添加1摩尔当量的浓硫酸。立即形成的沉淀快速再溶解。将混合物在ca.69℃下搅拌ca.1h，并快速冷却至环境温度和搅拌ca.0.5h，生成稠糊剂。将混合物在冰浴中 搅拌ca.45分钟，然后过滤，收集固体产物(硫酸氢盐A型)。
方法E：
向在ca.67℃下的甲基乙基酮中的(XXXV)(ca.101mg/mL，清澈溶液)添加1摩尔当量的浓硫酸。将混合物在ca.67℃下搅拌ca.1h并缓慢冷却至环境温度。将混合物在环境温度下搅拌ca.1.5h，然后添加1体积当量(相对于甲基乙基酮)的甲基叔丁基醚，将混合物搅拌1天，然后过滤，收集固体产物(76％产率)(硫酸氢盐A型)。
方法F：
向在ca.50℃下的丙酮中的(XXXV)(ca.199mg/mL，清澈溶液)添加1摩尔当量的浓硫酸，形成清澈溶液。将混合物在ca.50℃下搅拌ca.1h并缓慢冷却至环境温度，此时固体已经形成。向混合物添加约2体积当量的(相对于甲基乙基酮)的甲基叔丁基醚。将混合物在环境温度下搅拌1天，然后过滤，收集固体产物(79％产率)(硫酸氢盐A型)。
实施例103：
(XXXVI)盐A型和(XXXVI)盐B型混合物的制备
向在ca.65℃下的乙酸乙酯中的(XXXV)(99mg/mL，清澈溶液)添加1摩尔当量的浓硫酸。在5分钟内稠悬浮液连同少量粘性物质。将混合物在ca.65℃下搅拌约5h，缓慢冷却至环境温度，搅拌4日，然后过滤，收集固体产物(硫酸氢盐A型，为与B型的混合物)，图23。
实施例104：
(XXXVI)盐C型的制备
将(XXXVI)A型的样品在环境温度下暴露于97％相对湿度4日。所得固体形式被命名为硫酸氢盐C型。所得材料在热重测试中在约30和50℃之间损失4.6wt％，与约1摩尔当量的水一致(图24)。
实施例105：
(XXXVI)盐D型的制备
向在ca.65℃下的乙酸乙酯中的(XXXV)(ca.100mg/mL)添加1摩尔当量的浓硫酸。粘性材料立即沉淀，并且在ca.5分钟后观察到更多固体。将这些固体的子样品用移液器除去，并且不经冷却过滤。这些固体被命名为硫酸氢盐D型(图25)。
实施例106：
(XXXVI)盐A型和(XXXVI)盐D型混合物的制备
向在ca.80℃下的乙酸异丙酯中的(XXXV)(203mg/mL，清澈溶液)添加1摩尔当量的浓硫酸，作为在乙酸异丙酯中的溶液。沉淀形成。将混合物在ca.80℃下搅拌ca.45分钟，然后缓慢冷却至环境温度，搅拌1日，然后过滤，生成固体产物(83％产率)；硫酸氢盐A型与硫酸氢盐D型的混合物(图26)。
实施例107：
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺磷酸盐(CLXXX)，A型的制备
向在环境温度下的乙腈中的(XXXV)添加2摩尔当量的磷酸。将混合物搅拌2日，然后通过过滤和在氮气流下在过滤器上干燥，收集形成的固体(磷酸盐A型；图27)。
实施例108：
(CLXXX)C型的制备
向在环境温度下的甲醇中的(XXXV)(清澈溶液)添加1摩尔当量的磷酸，生成清澈溶液。将包含该溶液的小瓶置于具有一瓶异丙基醚和蒸气扩散的封闭室，形成固体，通过过滤收集该固体(磷酸盐C型，图28)。
实施例109：
(CLXXX)A型和(CLXXX)B型混合物的制备
向在环境温度下的乙腈中的(XXXV)(浆液)添加1摩尔当量的磷酸。形成稠浆液。将该浆液在环境温度下进行声处理3日，然后过滤，收集固体产物(磷酸盐A型与B型的混合物，图29)。
实施例110：
(CLXXX)C型和(CLXXX)D型混合物的制备
向乙酸乙酯中的(XXXV)(清澈溶液)添加2摩尔当量的磷酸——作为在乙醇中溶液。沉淀形成。将混合物进一步用乙酸乙酯稀释，搅拌3日，然后过滤，收集固体产物(磷酸盐C型和磷酸盐D型的混合物，图30)。
实施例111：
(CLXXX)C型和(CLXXX)E型混合物的制备
向在环境温度下四氢呋喃中的(XXXV)(清澈溶液)添加3摩尔当量的磷酸。沉淀形成。将混合物在环境温度下搅拌3日，然后过滤，收集固体产物(磷酸盐C型和磷酸盐E型的混合物，图31)。
实施例112：
化合物(XXXVI)对大鼠的类鸦片诱发性呼吸抑制的影响
使颈静脉预先插管的大鼠(为给予药物)适应体积描记室最少60分钟，或直到动物不再不安。通过经5-10秒时间注射到颈静脉插管中，给予各动物以10mg/mL的浓度溶解于无菌水的硫酸吗啡(10mg/kg)(由Baxter Healthcare Corporation供应)。
将化合物(XXXVI)在pH 5下以0.45mg/mL的浓度溶解于20％羟基丙基β-环糊精(图上20％bcd)。5min时间后，将化合物(XXXVI)——标记为化合物(A)——通过灌注给予到颈静脉中，以0.10mg/kg/min的剂量20min，然后以0.30mg/kg/min的剂量20min，(例如，20μL/min/0.3kg大鼠，生成0.03mpk/min)。
以此剂量灌注20分钟后，关闭灌注泵，并给予所有动物20分钟恢复期，然后进行大鼠健康状况和表现的后研究分析。每分钟通气数据表明，化合物(XXXVI)与相比媒介显著逆转了大鼠的类鸦片诱发性呼吸抑制。结果示例在图1中。
实施例113：
吗啡和化合物(XXXVI)对大鼠血气的影响
颈静脉预先插管并且具有股动脉插管的大鼠(分别为给予药物和获得血液样品)得自Harlan laboratories，并且被豢养在Galleon Pharmaceuticals的动物设施中，直到实验程序。通过经20秒时间注射到颈静脉中和20秒0.9％NaCl盐水冲洗，给予各动物以10mg/mL的浓度溶解于盐水的硫酸吗啡(10mg/kg)。在吗啡给予前，将两个250μL动脉血液样品从股动脉抽吸到预先肝素化的注射器中。在Radiometer’s ABL Flex 800上分析样品，其中记录pO2、pCO2、pH、SaO2和其他参数。将动脉血液的抽吸体积由缓慢冲回到啮齿动物的股动脉插管中的室温无菌盐水(～300μL)替代，以防止血容量过低。然后给予吗啡，并且2分钟后采集另一血液样品。
自吗啡给予5分钟时间后，将化合物(XXXVI)——标记为化合物(A)——以0.1、0.3和1.0mg/kg/min(溶解于PBS缓冲剂)的剂量通过灌注给予到颈静脉中。灌注起始于t＝15分钟并且结束于t＝35分钟。动脉血气分析在时间点t＝12、18、25、35、40、45和50分钟进行。数据显示，化合物(XXXVI)与媒介相比显著逆转大鼠的类鸦片诱发性呼吸抑制。结果示例在图2a和图2b和附表6中。
表6.
实施例114：
缺氧通气响应(HVR)和化合物(XXXVI)对大鼠HVR的影响
使颈静脉预先插管的(为给予药物)的大鼠适应体积描记室最少60分钟，或直到动物不再不安。通过灌注给予各动物0.03mg/kg/min的化合物(XXXVI)——标记为化合物(A)——到颈静脉插管中50分钟的时间。20分钟时间后，利用气体混合器(CWE inc.GSM-3气体混合器)将等二氧化碳(isocapnic)缺氧混合物(12％O2，其余为N2)给予到所有室中20分钟。在此时间后，关闭气体混合器，导致正常室内空气被泵入室中。10分钟后，关闭灌注泵，并给予所有动物20分钟恢复期，然后进行大鼠健康状况和表现的后研究分析。每分钟通气数据显示，化合物(XXXVI)与媒介相比显著增强大鼠的缺氧通气响应。结果示例在图3中。
实施例115：
化合物(XXXVI)对猴子的类鸦片诱发性呼吸抑制的影响
幼年猕猴(4岁龄食蟹猴(Macaca fascicularis)，2至5kg，n＝13)用于研究。动物饲养按照USDA指导进行，并且方案被Institutional Animal Care and Use Committee of East Carolina University批准。
用5％异氟醚(isoflurane)引起麻醉，然后用1.5至2％异氟醚(100％O2，2L/min)保持。将前臂静脉插管。将Vivometrics Lifeshirts(Ventura，CA)配备于动物，以通过感应体积描记法监测呼吸功能。利用定性诊断校准(QDC)程序校准腹部和胸腔偏移，并且使潮气体积标准化至15mL，其代表此前利用常规技术测量的这些动物的一般潮气体积。通过3导ECG持续监测心率。
通过连接于微流CO2传感器(Cardell监测器，型号9405)的新生儿鼻插管测量ETCO2。利用位于上臂内侧的反射探头(Nelcor Max-Fast)通过脉氧测定法监测SpO2和HR。HR还由ECG确定，ECG能够在动物活动破坏脉氧测定信号的完整性时进行测量。利用位于踝部的缚带测量被麻醉动物的BP。
将化合物(XXXVI)溶解于20％羟基丙基β-环糊精(HPBCD)，并利用2μ注射器过滤器进行无菌过滤。然后以0.20mg/kg/min的速率递送化合物(XXXVI)——标记为化合物(A)——5分钟，然后灌注速率降低至0.10mg/kg/min 10分钟。监测每分钟通气和潮气末CO2。递送纳洛酮HCl(0.05mg/kg，静脉内)以 逆转吗啡的效果，并终止实验。数据显示，化合物(A)导致完全逆转由类鸦片引起的潮气末二氧化碳增加，而且增加每分钟通气(图4)。
实施例116：
化合物(XXXVI)和(L)对天然大鼠的每分钟通气(MV)的剂量依赖性影响
所有外科程序在由压缩的医用级气体中2％异氟醚引起的麻醉下进行。在大鼠处于仰卧位的情况下，用聚乙烯管(PE-50)插管右股静脉。该插管用于流体和药物给予。同时，还插管右股动脉，用于监测血压。为测量自然呼吸大鼠的呼吸参数，用13规格气管插管(2.5mm ID，Instech Solomon，PA)插管气管。
在建立处于1.5％异氟醚的稳定基线后，自然呼吸大鼠体内产生对化合物(XXXVI)和(L)——分别标记为化合物(A)和化合物(B)——的累积剂量依赖性(0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10mg/kg)通气响应。计算相应药物各剂量下的最大峰每分钟通气(MV)值，并将其用于生成ED50值。结果显示在图5中。两种化合物(XXXVI)和(L)以剂量依赖性方式增加每分钟通气，其中计算的ED50值分别为0.14和0.13mg/kg。
实施例117：
化合物(CXXI)对天然大鼠的剂量依赖性每分钟通气(MV)的影响
化合物(CXXI)——标记为化合物(C)——显示，在上述程序后，以剂量依赖性方式增加每分钟通气。结果显示在图6中。
实施例118：
化合物(L)在类鸦片治疗的大鼠体内的效果
按照实施例6中的程序，化合物(L)——标记为化合物(B)——显示，通过增加pH、SaO2和pO2和减少pCO2水平，逆转类鸦片对大鼠血气和pH的效果，如图7A-7D所示。
实施例119：
化合物(CXLII)在类鸦片治疗的大鼠体内的效果
按照实施例6中的程序，化合物(CXLII)——标记为化合物(D)——显示，通过增加pO2水平，增加(SaO2)氧饱和度，和减少pCO2水平和升高pH，逆转类鸦片对大鼠血气和pH的效果，如图8A-8D所示。
实施例120：
化合物(CXLII)对大鼠的类鸦片诱发性呼吸抑制的影响
按照实施例5中的程序，化合物(CXLII)——标记为化合物(D)——显示，通过增加按照体积描记法确定的每分钟通气(MV)，逆转大鼠的类鸦片诱发性呼吸抑制。结果示例在图9中。
实施例121：
化合物对天然大鼠的每分钟通气(MV)和心血管参数的影响
所有外科程序在由压缩医用级气体中2％异氟醚引起的麻醉下进行。在大鼠处于仰卧位的情况下，用聚乙烯管(PE-50)插管右股静脉。该插管用于流体和药物给予。同时，还插管右股动脉，用于监测血压和心率。为测量自然呼吸大鼠的呼吸参数，用13规格气管插管(2.5mm ID，Instech Solomon，PA)插管气管。
在建立处于1.5％异氟醚的稳定基线后，IV给予化合物(一般为1mpk的剂量)，并且由自然呼吸大鼠产生通气参数连同心血管输出(平均动脉压(MAP)和心率)。获得最大峰每分钟通气(MV)响应(MPR)连同相对于基线的每分钟通气变化(ΔMV)，如下表所示。
表7.
表8.
实施例122：
化合物(XXXVI)对苯二氮 诱发的呼吸抑制(BIRD)的影响
一方面，本研究的目的是评价化合物(XXXVI)的静脉内灌注对大鼠体内咪达唑仑引起的呼吸抑制的影响。
程序：
将化合物(XXXVI)溶解于无菌水中20％的羟基丙基-β-环糊精，并利用pH纸和NaOH或HCl滴定至4-8的pH，产生浓度为1.5mg/mL的清澈稳定的溶液。其他化合物：硫酸吗啡，以10mg/mL溶液供应(Baxter，Inc)，和咪达唑仑，以5mg/mL溶液供应(Hospira，Inc.)
材料：
雄性斯普拉格-杜勒(Sprague-Dawley)大鼠(Harlan，Inc.)，用药时250-350g，由Harlan用颈静脉插管外科准备。具有温度/湿度补偿的12室体积描记系统(Epstein et al.，1980，J.Apply Physiol.49：1107-1115)；来自Buxco，Inc.(PLY3223；Buxco，Inc，Wilmington，NC，USA)Biosystem XA，软件，v2.11.1。定制12位点自动灌注系统(Harvard Apparatus；Instech，Inc)
方法：
利用大鼠全身体积描记法评价和定量每分钟通气和呼吸图谱。呼吸波形由动物和室内之间的空气交换生成。这种交换引起空气体积改变，该空气体积改变由压力传感器测量，构成呼吸波形。还利用取样室况的温度和湿度探头测量大气温度和湿度。然后确定补偿因子，并利用标准化算法(Epstein et al.，1980，J.Apply  Physiol.49：1107-1115)施用于呼吸波形，以补偿呼吸条件设定，其被报告为参数COMP(参见附录)。
在数据收集前，使所有动物适应体积描记室至少1小时，或直到动物不再不安(上至2小时)。以5-10秒每剂量的速率给予弹丸静脉内(IV)用药，并且用350μL无菌盐水冲洗插管，直至确定完成药物递送。同时在一个60秒时间段内对全部12动物(6媒介；6药物处理)用药。关于静脉内灌注，将媒介或测试化合物制备为如述0.1mg/mL原液，并通过Harvard设备灌注泵给予。在弹丸IV给予咪达唑仑后开始5分钟，通过灌注以20μL/min/0.3kg的速率经30分钟时间给予化合物(XXXVI)，以给予0.1mg/kg/min的剂量。所包括的研究均非由于多个动物同时用药的逻辑而盲目进行。所有体积描记数据由Buxco设备自动记录。
统计学分析： 
呼吸数据基于逐次呼吸的基础被收集，并平均化为1min时间总数(bins)，用于数据分析。关于各指定采集阶段——即剂量与剂量之间的时间，基于多个通气参数计算每个组(cohort)相对于预处理基线值的百分比变化，该通气参数包括呼吸频率(f)、潮气体积(TV)、累积体积(AV)、每分钟通气(MV)、吸气时间(Ti)、呼气时间(Te)、吸气峰流量(PIF)、呼气峰流量(PEF)、弛豫时间(RT)、吸气末暂停(EIP)、呼气末暂停(EEP)、Δ体积(DV)、处于50％TV的呼气流量(EF50)、排斥(rejection)指数(Rinx)、补偿(Comp)、增强暂停(Penh)、暂停(PAU)、PEF速率(Rpef)、相对湿度(RH)、和大气温度(Temp)。
将各参数与媒介进行比较，以利用定制的visual basic重组宏观分析、利用各限定采集期的曲线下方面积(AUC)和响应峰值计算百分比差异。另外，计算通过化合物造成的药物致呼吸抑制的百分比逆转——利用来自全部媒介(或未处理)动物的平均呼吸抑制，与研究中的全部动物的平均预处理基线进行比较。
结果：
到灌注期结束时(t＝38)，化合物(XXXVI)(0.1mg/kg/min)逆转了BIRD引起的MV减少100。化合物(XXXVI)具有逆转咪达唑仑对MV、TV(图16)、AV、Te、PIF、PEF、和EEP的作用的效果(图15)，而对f(图17)、Ti、RT、EIP、dv、EF50、Rinx、Comp、Penh、PAU、Rpef、RH、和Temp无明显效果。所有小组的每分钟通气的少量增加通常见于IV弹丸注射期间，其被处理成由于动物惊醒造成的注射假象，并且对通气无其他显著影响。
监测可能的不利事件，并且在给予测试剂量的化合物(XXXVI)后未观察到不利的行为影响。这些实验的结果证明，化合物(XXXVI)逆转了咪达唑仑引起的呼吸抑制，并且呈现在测试剂量下在大鼠体内被良好耐受。
实施例123：
化合物(XXXVI)对高碳酸血的影响
一方面，研究目的是评价通过静脉内灌注给予的化合物(XXXVI)对大鼠的高碳酸血通气响应(HCVR)的影响。
将媒介——无菌水中的20％羟基丙基-β-环糊精——加入预先称重的化合物并充分混合，生成清澈溶液。生成1.5mg/mL的原液，以提供0.10mg/kg/min的灌注剂量。生成单独的0.45mg/mL原液，以提供0.03mg/kg/min的灌注剂量。利用pH纸和利用NaOH或HCl溶液滴定，滴定所有化合物溶液和媒介，以具有4-8之间的pH。
雄性斯普拉格-杜勒大鼠(Harlan，Inc.)，用药时250-350g，已由Harlan外科准备，以包含颈静脉插管。具有温度/湿度补偿的12室体积描记系统(Epstein et al.，1980，J.Apply Physiol.49：1107-1115)，来自Buxco，Inc.(PLY 3223；Buxco，Inc，Wilmington，NC，USA)，利用Biosystem XA软件，v2.11.1和定制12位点自动灌注系统(Harvard Apparatus，Instech，Inc)。气体混合器(CWE Inc.)用于本实验，以提供高碳酸血的浓度(3％CO2，21％O2，其余为氮气)。将三个包含100％O2、CO2和氮气的箱附接于气体混合器，其中定制气体混合物以2L/min的速率被递送至各体积描记器。
利用大鼠全身体积描记法评价和定量每分钟通气和呼吸图谱。呼吸波形由动物和室内之间的空气交换生成。这种交换引起空气体积改变，该空气体积改变由压力传感器测量，构成呼吸波形(Lomask M.，2005，“Respiration measurement in the whole body plethysmography”，Buxco Inc.，获自http://www dot buxco dot com/downloads/Lomask WBP dot pdf)。还利用取样室况的温度和湿度探头测量大气温度和湿度。然后确定补偿因子，并利用标准化算法(Epstein et al.，1980，J.Apply Physiol.49：1107-1115)施用于呼吸波形，以补偿呼吸条件设定，其以参数COMP报告。
使全部动物适应体积描记室至少1小时，或直到动物不再不安(在数据收集前上至2小时)。通过Biosystem XA软件，利用公式MV＝TV×f，由潮气体积(TV)和呼吸频率(f)的直接测量结果计算每分钟通气(MV)。每分钟通气(mL/min)是评价通气性能的常用端点。方案包括以20分钟灌注给予的化合物(XXXVI)，然后20分钟暴露于3％高碳酸血以及化合物(XXXVI)灌注。在20分钟高碳酸血后，继续化合物(XXXVI)灌注另10分钟，导致化合物(XXXVI)灌注总时间为50分钟。每个实验包括接受测试化合物(XXXVI)(0.03或0.10mg/kg/min)的6只动物，相对于接受媒介的6只动物，其全部挑战高碳酸血(3％)。持续监测动物并观察不利行为影响。将每个测试对象动物的这样的发现记录到实验记录本中。
统计学分析 
呼吸数据基于逐次呼吸的基础进行收集，并平均化为1min时间总数(bins)，用于数据分析。关于各指定采集阶段——即剂量与剂量之间的时间，基于多个通气参数计算每个组相对于预处理基线值的AUC百分比变化，该通气参数包括呼吸频率(f)、潮气体积(TV)、累积体积(AV)、每分钟通气(MV)、吸气时间(Ti)、呼气时间(Te)、吸气峰流量(PIF)、呼气峰流量(PEF)、弛豫时间(RT)、吸气末暂停(EIP)、呼气末暂停(EEP)、Δ体积(dV)、处于50％TV的呼气流量(EF50)、排斥指数(rejection index，Rinx)、补偿(Comp)、增强暂停(Penh)、暂停(PAU)、PEF速率(Rpef)、相对湿度(RH)和大气温度(Temp)。将各参数与媒介进行比较，以利用定制的visual basic重组宏观分析(Lopotosky，S.Galleon Buxco Restructure tool，v5.2，2008)、利用各限定采集期的曲线下方面积(AUC)和响应峰值计算百分比差异。单个独立研究的所有数据分析利用重组宏观分析(Lopotosky，S.Galleon Buxco Restructure tool，v5.2，2008)进行。通过两种剂量进行的所有混合数据分析在Graphpad Prism中进行——仅用于MV、TV和f，以进行高碳酸血研究。此外，基于在高碳酸血挑战前夕的组平均值计算小组峰响应的增量百分比。关于混合高碳酸血研究，采用t＝62至t＝67。
结果和讨论： 
化合物(XXXVI)在0.10mg/kg/min下的给予刺激天然动物呼吸，而在0.03mg/kg/min下几乎没有或没有效果。此外，当动物接受化合物(XXXVI)时，与仅媒介处理相比，暴露于高碳酸血(3％CO2)导致以剂量依赖性方式增加的MV响应。0.03或0.1mg/kg/min IV的化合物(XXXVI)导致在较高剂量0.10mg/kg/min下高碳酸血通气响应(HCVR)增大，在0.03mg/kg/min下无效果。0.03mg/kg/min和媒介组导致从t＝62至t＝67的HCVR的60％促进。0.10mg/kg/min显示，除了仅因为化合物(XXXVI)而升高的MV以外，在HCVR挑战期间在相同时间点MV还增加44％。针对HCVR的0.03mg/kg/min的化合物(XXXVI)仅对PIF产生影响效果，而f、TV、AV、MV、Ti、Te、PEF、RT、EIP、EEP、dv、EF50、Rinx、Comp、penh、PAU Rpef、RH或Temp无可辨别的变化。0.10mg/kg/min剂量显示对f、TV、AV、MV、Ti、Te、PIF、PEF、EIP、EF50、Comp和RH的影响，而EEP、dV、Rinx、Penh、PAU、Rpef和Temp无可辨别的变化。这些数据表明，以灌注给予的化合物(XXXVI)可增强高碳酸血的通气效果，导致急性低氧血期间的通气促进。此外，在测试剂量下没有与化合物(XXXVI)有关的不利临床观察结果。
实施例124：
化合物(XLII)对大鼠的呼吸速率、潮气体积、每分钟气量和每分钟气量的5-min平均变化的影响
一般方法： 
将成年雄性斯普拉格杜勒大鼠(250-350g体重；Harlan，Indianapolis，IN，USA)用氧气中的异氟醚麻醉。将股静脉插管，以给予化合物。使体温在实验中始终保持在36.0和37.2℃之间。将气管的颈部分插管，并附接于大鼠尺寸的呼吸速度描记器，以测量气管气流。在外科仪器测试完成后，缓慢终止异氟醚，同时将氨基甲酸乙酯(1.8g/kg)静脉内给予10-15分钟，以保持麻醉。使大鼠自然呼吸，并吸入100％氧气。在终止异氟醚后至少30-45分钟时，记录基线气管气流20-30分钟，然后进行化合物给予。将媒介和测试化合物以恒定体积(1mL/kg)静脉内给予15-25秒。所给予的化合物的每次用药之间经过至少15-min。在化合物给予之前、期间和之后持续记录气管气流。潮气体积得自气流的积分，并且呼吸速率得自每分钟的吸气周期数量。以潮气体积和呼吸速率的乘积计算每分钟气量(图32)。
结果：
与媒介相比，化合物(XLII)增加呼吸速率和潮气体积，以及其乘积，每分钟气量。
实施例125：
化合物(CLXXII)对大鼠的呼吸速率、潮气体积、每分钟气量和每分钟气量的5min平均变化的影响
一般方法：参见上文实施例124
结果
与媒介相比，化合物(CLXXII)增加呼吸速率和潮气体积，以及其乘积，每分钟气量。
实施例126：
化合物(XXXV)对GH3细胞的BK钾通道电流的影响
实验程序
制备在二甲基亚砜(DMSO)中的测试物原液，并冷冻储存。通过将原液稀释在生理盐水溶液中，每日新鲜制备测试物浓度，生理盐水溶液(以mM表示的组成)：KCl，125；CaCl2，8.5；HEPES，10；EGTA，11.25；pH用KOH调节至7.2(每周制备，并冷藏至使用)。全部测试溶液包含0.1％DMSO。
利用标准程序使GH3细胞在培养中生长。由GH3细胞的内面向外斑片测量离子电流。在对称K+条件下监测通道活性，其中保持电位为-60mV。将各浓度测试物存在之前和之时的情况下的活性分别记录≥3分钟，。
数据分析
数据采集和分析利用pCLAMP(Ver.8.2)程序包(MDS-AT，Sunnyvale， CA)进行。利用方程式：100*(NPo对照–NPo测试)/NPo对照，计算测试物的抑制百分比。
结果
评价1和10μM的化合物(XXXV)，并且评价1μM的阿米三嗪，阳性对照。由施用测试物后稳定状态下的活性变化估测通道影响。化合物(XXXV)的影响总结在表9中。1μM(XXXV)之前和之后的样品记录以及全部点直方图显示在图21中。
表9
化合物(XXXV)对内面向外斑片中记录的GH3细胞表达的单一BK钾通道的影响 
NPo：总通道开放概率。
抑制(％)＝100*(NPo对照–NPo测试)/NPo对照
在施用1μM阿米三嗪之前和之后对斑片C 05 SP 101007 0000进行洗涤，在施用10μM(XXXV)之后对斑片B 05 SP 101012 000进行洗涤。
总结和结论 
如图34所示，化合物(XXXV)显示对GH3细胞中表达的天然BK通道的浓度依赖性抑制。在测试的最高浓度(10μM)下，化合物(XXXV)使总通道开放概率降低42％。
实施例127：
化合物对通过大鼠TASK-1(KCNK1)和人TASK-3(KCNK9)通道的铊通量的影响
实验程序
(a)种子细胞板：
将表达重组四环素诱导型大鼠KCNK3/TASK-1的CHO细胞(KCNK3-CHO细胞)以6,000细胞/孔(50μl/孔，120,000细胞/mL)的密度在聚-D-赖氨酸涂覆的384孔板中铺平板，并在存在5％CO2和1μg/mL四环素的情况下在30℃下培育72hrs。将表达重组的四环素诱导型人KCNK9/TASK-3的HEK细胞(KCNK9-HEK细胞)以15,000细胞每孔(50μl/孔，300,000细胞/mL)的密度铺平板，并在存在1μg/mL四环素的情况下在37℃和5％CO2下培育过夜。
(b)包含化合物的板的制备：
由10mM 100％DMSO母板生成药物板。将化合物转移至384-孔药物板，并用连续的在100％DMSO中的1：3稀释液滴定，得到总共9种稀释液。通过从母板取出2.4μl并加入用于12％DMSO稀释板的17.6μl分析缓冲剂，制成稀释板。通过取出1μl稀释板并加入40μl分析缓冲剂得到最终0.3％的DMSO浓度，由该稀释板生成最终子板。双份评价每种化合物，评价的浓度范围为3nM至30μM。
分析方案： 
当铊被加入胞外溶液并且刺激打开通道时，Tl+沿其浓度梯度流入细胞，并且通过增加细胞质荧光性的指示剂染料——FluxORTM——检测通道活性。将FluxORTM指示剂染料加载到细胞中，作为膜渗透性乙酰氧基甲基酯。在各分析日，由用20mM HEPES缓冲和用NaOH使pH调节至7.4的Hank’s平衡盐水溶液(HBSS)新制FluxORTM分析缓冲剂。按照生产商的说明书制备染料加载溶液，并在从细胞手动去除铺平介质后，将25μl染料溶液用多用滴管(multidropper)施加于各孔。使染料在室温下在黑暗中加载90分钟。
在90min染料加载培育和随后手动染料去除后，将24μl药物子板通过cybi-孔系统转移至细胞板，然后在室温下培育20分钟，以使孔内平衡。刺激缓冲剂由5X无氯缓冲剂、铊、和硫酸钾制备，包含5倍期望的最终分析浓度10mM K+2.8mM Tl+。然后将细胞板转移至FDSS 6000动态成像板读取器(Hamamatsu)。在1Hz下测量525nm(激发488nm)下的荧光10秒，以建立整个板的基线。建立基线后，添加6μl/孔的刺激缓冲剂，并再记录荧光信号140秒。
数据分析
根据不存在和存在Galleon化合物的情况下的荧光信号，绘制抑制浓度曲线，并利用曲线拟合算法估测IC50值。
结果
结果总结在表10中。利用Tl+通量作为大鼠TASK-1和人TASK-3活性的指示，一些化合物显示阻断rTASK-1。
表10
大鼠TASK-1和hTASK-3的抑制的IC50值
化合物 hTASK-3 rTASK-1
  IC50(μM) IC50(μM)
化合物(XXXVI) >30 25
化合物(XLII) >30 0.05
化合物(XLVI) >30 0.60
化合物(CLXXII) >30 0.01
化合物(CXXI) >30 0.22
化合物(CLXX) >30 0.16
实施例128：
化合物(XXXVI)对人志愿者的通气的影响
在相似设计的两个单独剂量研究期间，将N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)给予人。
第一研究(GAL-021-101)是在健康对象中的单独的上升剂量研究。灌注位点处轻度/中度烧灼感是来自药物治疗对象的唯一区别于安慰剂的不利事件。在最高剂量(0.96mg/kg/h)下，观察到每分钟通气的刺激和潮气末CO2(ETCO2)的减少。
第二研究(GAL-021-102)将初始研究期间探索的剂量范围扩大2倍，并建立了在不伴随使用类鸦片或麻醉剂的情况下健康对象中的最大呼吸刺激剂量。在0.96mg/kg/h下观察到相似的每分钟通气变化，并且在最高剂量(1.92mg/kg/h)下影响较大。
阶段I数据
(a)阶段I临床安全性概述
第一研究(GAL-021-101)是在三个交替组的健康对象中的随机的、双盲的、安慰剂对照的、9个时期的、上升单独剂量研究。在旋转面板设计中(图35)，将10对象的三组分别以4：1的比例(8治疗，2安慰剂)打乱治疗。第一组的对象参与用药期1、4和7，第二组参与用药期2、5和8，以及第三组参与用药期3、6和9。第1用药期中接受安慰剂的对象也在第2和3用药期中接受安慰剂。类似地，药物治疗的对象在全部三个用药期接受药物。过夜禁食后，对象接受静脉内灌注N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)或安慰剂，然后在接下来的24小时期间进行PD、PK和安全性评价。
给予8个静脉内剂量水平，其中前7个剂量为固定速率灌注(0.1-0.96mg/kg/h)1、2、3、或4小时，最后一个采用加载剂量(0.72mg/kg/h，1小时)然后保持剂量(0.36mg/kg/h，3小时)。
第二研究(GAL-021-102)是在交替组的健康对象中的随机的、双盲的、安慰剂对照的、四时期的、单独上升剂量研究。在旋转面板设计中，将九个对象的两个组分别以2：1的比例(6治疗，3安慰剂)打乱治疗。第一组的对象参与用药期1和3，第二组参与用药期2和4。研究期间对象至多一次接受安慰剂。过夜禁食后，对象接受静脉内灌注N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)或安慰剂，然后在接下来的24小时期间进行PD、PK和安全性评价。
以固定速率灌注(0.96-1.92mg/kg/h)给予三个静脉内剂量水平2小时。在第3治疗期期间，两个对象具有渐增的通气努力和减少的ETCO2(最低点：22和29mmHg)，并且灌注在呼吸努力快速减少时停止。已符合进一步剂量增加的停止标准。在第4和最终治疗期期间，将对象基于其此前的治疗分配给两个较低剂量水平，以增加接受这些剂量水平的对象总数。
第三研究——两部分、四治疗期的、双盲的、安慰剂对照的、交叉的、阶梯式灌注研究，在类鸦片诱导的呼吸抑制的模型中评价了N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)对呼吸驱动的通气PD效果。在第1部分中，应用了动态潮气末CO2促控技术。这是渐进式高碳酸血，导致目标每分钟通气达到20L/min。一旦实现，保持(固定)PCO2在治疗期剩余时间始终处于相同水平，以消除CO2改变对每分钟通气的干扰影响。
在各部分中，对象被打乱进行两种治疗(安慰剂或N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI))，其中每个对象接受每种治疗一次。在第2部分中，在环境空气条件下和增加疼痛评估下重复第1部分的治疗顺序和类鸦片剂量。所有治疗期以顺序设计被细分成7个节段(治疗期详细内容被提供在图36中)。每个治疗期包括两个剂量水平的阿芬太尼(alfentanil)和两个剂量水平的(XXXVI)，以提供剂量响应的预先评估。
在第2部分中，利用胫骨上的经皮电刺激，评估疼痛以确定N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)是否削弱类鸦片疼痛减少。
23个对象参与研究。12个对象完成第1部分的两个治疗期，8个对象参与并完成第2部分的两个治疗期。3个对象完成第1部分的一个治疗期。在这些对象中，2个在完成第一治疗期后终止研究，并且第3对象在完成第二治疗期的节段2前终止。在这3个对象中，1个对象成功完成第2部分。6个对象在刚开始第一节段至完成节段2之间退出研究。如果完成节段2，则对象完成治疗期的其余5节段。这些对象退出的首要原因是与程序有关的(例如，动脉线布置，面具相关的焦虑)，或是难以适应吸入的补充CO2诱导的高碳酸血所引起的过度通气。
如图36所示，在各研究部分期间，对象在第一治疗期期间被随机分配给 N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)或安慰剂，并且在第二治疗期期间接受另一项。全部对象，由于继阿芬太尼给予后在试点研究中严重恶心和呕吐，用奥坦西隆(ondansetron)和甲氧氯普胺(metoclopramide)预先治疗。在第1部分节段1期间，在蓝色倒置三角形表示的各节段结束时的10分钟评估期期间，评估在自由呼吸环境空气～20分钟后的基线通气参数。在节段2期间，利用气体混合器缓慢增加CO2浓度，直到对象实现20L/min的每分钟通气。在节段3中滴定阿芬太尼，以实现潮气末每分钟通气的25-35％减少，并调节吸入的CO2，以保持潮气末PCO2与节段2结束时相同。在其余节段始终进行类似的CO2调节。在节段4中，给予低剂量N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)——最初通过快速灌注(2.0mg/kg/min)，然后维持灌注(0.4mg/kg/h)，大约在低剂量，稳态浓度。在节段5中，利用第二快速灌注(2.0mg/kg/h)和较大维持灌注(1.1mg/kg/h)评估高稳态浓度下的第一终点(每分钟通气)。其后(节段6)，加倍阿芬太尼(来自节段3)的对象化加载和维持剂量，并评估通气参数。在最终节段7开始时，停止阿芬太尼和N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)/安慰剂灌注，并观察对象。在建立第1部分节段1中的各个阿芬太尼剂量后，将相同灌注速率用于第1和2部分中的其余全部节段。关于第2部分，采用相同节段进程，而呼吸环境不应用CO2固定技术。在第2部分中，利用胫骨上的经皮电刺激(TENS)建立用于检测和最大忍受度的疼痛阈值。在疼痛测试期间，电流渐进式增加，并且对象按动按钮以告知疼痛产生和最大可忍受疼痛，此时电流停止。疼痛评估在通气评估间隔前的节段1-6期间进行。
(b)阶段I药效动力学概述
药效动力学(PD)评价包括潮气体积、呼吸速率、每分钟通气、潮气末CO2、和经皮血红蛋白氧饱和度(SpO2)。获得用药前1小时的基线呼吸数据，并且移除记录区域后的经过该时期的参数平均值包含分析前治疗盲目的多导睡眠描记专家的人为假象。收集完成灌注后～1小时的PD数据。计算全部呼吸参数的相对于基线的时间加权百分比变化。汇总第6和7组的前2小时数据(0.72mg/kg/h，2小时或更多)，用于PD分析。在所有剂量下，呼吸速率的变化很小，并且通常<10％。潮气体积变化也很小，其中仅0.96mg/kg/h剂量具有<10％的一致增加(图37)。
为进一步评价呼吸变化，将灌注开始后前2小时的响应整合。每分钟通气不显著改变——除利用呼吸速度描记器基系统在两个最高灌注速率下观察到7-16％增加外(图38A)。潮气末CO2减少，平行于每分钟通气增加，其中整合的减少为～6％(图38B)。对每分钟通气和ETCO2的影响的发生很快，其中大 于半数最大效果在7.5分钟(第一评估点)被观察到。类似的每分钟通气、潮气体积和呼吸速率(图38C-D)变化图谱利用NOX-T3感应体积描记法基系统被观察到，其中每分钟通气具有～24％增加。经皮血红蛋白O2压力不显著不同于安慰剂，除在0.96mg/kg/h剂量下具有+0.85％vs.-0.05％(p<0.05)的平均变化外。
第二研究在与第一研究相同的临床位点处进行，并且使用类似的PD评估和设备。第一剂量的灌注速率与第一研究一致(0.96mg/kg/h)，其中延长持续时间为2小时。每分钟通气快速增加，在2小时灌注期期间平均增加15.4％，产生与第一研究类似的结果(16.1％)。中等剂量具有类似的增加(13.6％)，而高剂量具有较大增加(24.3％)。全部3个剂量水平下的每分钟通气变化在统计学上显著(图39A)。对引起每分钟通气变化的潮气体积和呼吸速率的影响更加多变，其中低剂量对潮气体积具有主要影响，中等剂量对呼吸速率具有主要影响，和高剂量对两者组合均具有主要影响。全部剂量水平下的潮气末CO2也被降低，其中最高剂量经灌注期的平均降低>8％(图39B)。低和高剂量下的ETCO2和潮气体积的变化在统计学上区别于安慰剂。每分钟通气、潮气体积、和ETCO2的半数最大效果在5分钟评估(测量的第一时间点)之前或刚结束时出现(图39B-D)。快速初始响应此前在第一研究中在较低灌注速率下被观察到，但趋于在其后很快下降，而PD响应在≥0.72mg/kg/h的剂量下持续。
类似于第一研究中的最高灌注速率(0.96mg/kg/h)，血红蛋白O2饱和度(SpO2)在开始灌注后快速增加，其中观察到低和高剂量的25至75分钟的统计学显著差异(图40)。低和高剂量经过2小时灌注的整合效果分别增加0.60％和0.76％，相对于安慰剂(0.13％，p<0.05)。关于中等剂量，1-2小时的时间的每分钟通气(17.2％)的增加大于第一小时(10.0％)，并且SpO2也相对于安慰剂在统计学上显著增加(0.41％vs.-0.02％，p<0.05)。
在呼吸抑制构思验证性(Proof-of Concept)研究(GAL-021-104)期间，持续获取通气参数，将其经最后10分钟间隔整合作为主要终点，其中节段5是主要推理统计学比较。初始CO2上升(节段2)缓慢进行，以增加每分钟通气至20升/min(～2.5倍基线)(图41A)。其后滴定阿芬太尼，其中每分钟通气的CO2刺激增量～2/3减少(37％绝对减少)。随着添加最小刺激(XXXVI)剂量(0.4mg/kg/h)，每分钟通气具有与安慰剂分离的倾向(p<0.07)，其在较高灌注速率(1.1mg/kg/h)下达到统计学显著性(p<0.0001)。随着在第6节段阿芬太尼加载剂量和灌注速率加倍，GAL-021和安慰剂的每分钟通气均下降，而2个治疗之间的统计学显著性分离持续(p<0.005)。关于潮气体积(图41B)和呼吸速率(图41C)，观察到类似的统计学显著性差异图谱。
在研究第2部分期间，对象接受与第1部分相同的阿芬太尼加载剂量和灌注速率。使对象呼吸环境空气，并且不试图调控潮气末CO2或每分钟通气。同样 利用置于前胫骨区域上的经皮电神经刺激装置(TENS)评估疼痛，使得产生最小肌肉影响。在测试期间，电流逐渐增加，生成与疼痛产生和最大可忍受疼痛(图36)有关的电流阈值。随着给予阿芬太尼，疼痛产生阈值增加(图42)。N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)给予不减少疼痛产生或最大可忍受阈值。
随着阿芬太尼灌注开始，每分钟通气减少(图43A)。安慰剂治疗的对象保持稳定，直到在节段6中的较高剂量阿芬太尼在其进一步下降时。类似于第1部分，低剂量N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)治疗的每分钟通气与安慰剂治疗分离，并且高剂量的每分钟通气在节段5达到统计学显著性。虽然高剂量的阿芬太尼减弱第1部分(节段6)中的N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)刺激，每分钟通气在室内空气条件下无减少。与已知的类鸦片效果一致，潮气末CO2增加和通过高剂量阿芬太尼剂量进一步增加(图43B)。N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)给予趋于降低潮气末CO2浓度，其中随着高剂量阿芬太尼(节段6)观察到统计学显著性。呼吸速率没有不同(图43C)。在低和高剂量阿芬太尼灌注的情况下，高剂量N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)的潮气体积与安慰剂治疗相比增加(图43D)。
在第1部分和第2部分期间，N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)与安慰剂相比具有一致的效果，这在较高灌注速率(1.1mg/kg/h)下在临床上和统计学上是显著的。效果与继类鸦片给予后是否存在外源CO2或CO2内源保留无关。最小刺激低剂量的N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)与安慰剂治疗分离，其中每分钟通气变化接近统计学显著，而未将其实现。类似的低剂量N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)倾向在两个研究部分中均被观察到。在两个研究部分均观察到每分钟通气的增加倾向于由潮气体积增加驱使。呼吸变化仅在第1部分中被观察到。总体而言，N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)提高类鸦片给予后的通气状态，与此前大鼠和非人灵长类的观察结果一致。N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)给予后提高的通气状态不损害阿芬太尼的镇痛剂效果，表明共同给予2药剂时当前类鸦片麻醉和呼吸抑制效果的平衡难题可不那么棘手。
(c)阶段I药代动力学概述
总体上，两研究中血浆浓度-时间曲线的总体形状类似。血浆浓度在灌注期间快速上升，并且在灌注后最初急剧下降，然后逐渐下降。平均最大血浆浓度 (Cmax)大体上在灌注结束时或在两阶段灌注的情况下在加载剂量灌注结束时实现，如图44所示。
在灌注结束后的第一研究中，所有血浆浓度-时间曲线均显示明显的双指数衰减，具有陡峭的分布阶段和逐渐的末期阶段，其中平均末期半衰期(t1/2)范围为4.3至6.5h(图44A)。N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)在健康志愿者体内的药代动力学通过两段模型(two-compartmental model)得到最佳描述，总体上具有小于20min的分布半衰期。人体平均全身血浆清除值(CLp)大约是肝血液流动速率的一半。分布值的平均稳态体积(Vss)——范围为1.7至2.5L/kg——大约是人体水分总量的2-3倍，表明N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)被高度分布于组织。灌注1小时的血浆浓度，C1h(范围：54.9-930ng/mL)，在全部测试灌注速率下均与剂量成比例。类似地，总体全身暴露(AUC0-∞)也与剂量成比例。C1h和AUC符合剂量成比例性的统计学要求。t1/2、CLp、和Vss的对象内可变性总体上小于对象间可变性。
在第二研究期间，以0.96、1.44、和1.92mg/kg/h灌注N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)2小时。总体上，较高剂量下的血浆浓度-时间曲线类似于第一人体研究中观察到的那些。平均最大血浆浓度(Cmax)大体上灌注结束时实现，如表11B和图44B所示。在灌注结束后，全部血浆浓度-时间曲线显示明显的双指数衰减，具有陡峭的分布阶段和逐渐的末期阶段，其中平均末期半衰期(t1/2)范围为5.2至8.1h。
类似于在第一人体研究中观察到的那些，平均全身血浆清除值(CLp)——范围为10.5至12.4ml/min/kg——大约是人肝血液流动速率的一半。分布值的平均稳态体积(Vss)——范围为1.8至2.5L/kg——大约是人体水分总量的2-3倍。
总体上，N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)证实在以研究剂量范围被静脉内给予健康志愿者时的良好表现的药代动力学。血浆浓度-时间曲线非常适合两室模型，其中短分布半衰期小于20min。在第一研究(0.1–0.96mg/kg/h)中Cmax和AUC0-∞与剂量成比例并且t1/2、CLp和Vss与剂量无关，在第二研究期间与预期线性无显著偏离。由于线性药代动力学，可简化未来剂量方案调节。末期半衰期(t1/2～6h)表明，24小时后将几乎无积累发生，这与低可测血浆C24h一致。
(d)阶段I临床试验(一个或多个)的总体结果 
N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)在最初临床研究期间被很好地耐受，其中在灌注位点仅感受到不同于安慰剂的轻度/中度烧灼。每分钟通气在两个最高灌注速率(0.72和0.96mg/kg/h)下增加。在第二研究期间，过度通气在高剂量(1.92mg/kg/h)时发生，以建立未用呼吸抑制剂治疗的健康对象中的PD最大剂量。在两个研究中每分钟通气的刺激在0.96mg/kg/h灌注速率(～16％)下类似，在高剂量(25％)下刺激较大。药物在药代动力学方面表现很好，其中在初始灌注期期间浓度快速升高和在灌注停止时快速下降。化合物AUC和C1h与剂量成比例，具有低对象间和对象内可变性。
在存在类鸦片诱发性呼吸抑制的情况下，N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)给予与安慰剂相比被同等良好地耐受，仅在少数对象的灌注位点有轻度烧灼感。在存在固定高碳酸血的情况下，每分钟通气、潮气体积和呼吸速率随1.1mg/kg/h的(XXXVI)剂量以统计学和临床显著的程度增加。当呼吸室内空气时，关于每分钟通气、潮气末CO2和潮气体积观察到类似的通气改善。总体而言，N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺硫酸氢盐(XXXVI)在环境模拟术后环境中具有可用的药理学，并且在术后呼吸抑制中具有潜在的临床利用性。
实施例129
(XXXVI)液体制剂的研发
A.(XXXV)的溶解度，作为pH的函数
方法
制备在pH 2.5下浓度～107mg/mL的(XXXVI)在100mM柠檬酸中的溶液。将该溶液的约150μL等份转移至6个单独的玻璃HPLC小瓶中。将每个等份用6N氢氧化钠滴定至范围3-5.5内的不同pH值(表12A)。利用转动摇床，将包括pH 2.5的溶液的所有样品在室温下震荡过夜。在震荡后，目视评价样品是否存在沉淀，然后将其通过0.45μm注射器尖端过滤器(4mm直径)在3,000rpm下旋转过滤20min。测量滤液的最终pH值。然后适当稀释滤液，并利用HPLC分析来分析(XXXV)浓度。
结果
震荡过夜之前和之后的样品pH值、样品表观以及(XXXV)浓度示例在表12A中。在目标pH值2.5、3.0和3.5下制备的溶液是清澈的(无多余固体存在)，因此这些样品的(XXXV)浓度值不表示饱和溶解度值。pH溶解度曲线显示在图19B中。闭合菱形是饱和溶解度值，开放菱形是在非饱和样品中测量的浓度(无多余固体存在)。虚线表示最佳拟合曲线，其是利用方程式1绘制的。该方程式是假定在目标pH范围内总溶解度远高于游离碱溶解度的弱碱的溶解度平衡的简化表示：
log S＝log S0+log(1+10pKa-pH)  方程式1
其中，‘S’是总溶解度；‘S0’是游离碱溶解度。
利用Microsoft Excel Solver函数和(XXXVI)的pKa值5.6，使方程式1拟合实验确定的pH-溶解度曲线。由此计算的游离碱的溶解度值为0.18mg/mL。基于此方程式，预期溶解度(表示为游离碱)在大约pH 3.86下为10mg/mL，在大约pH 3.46下为25mg/mL，和在大约pH 3.16下为50mg/mL。
表12A.pH溶解度结果 
B.(XXXV)的稳定性，为pH的函数
方法
通过用1N NaOH/1N HCl滴定250mL包含两种缓冲剂的单一原液和在预定pH值下取出50mL等份，制备在pH范围2-6下包含ca.10mM柠檬酸和甘氨酸中的每一种的缓冲溶液。通过将～25mg XXXVI溶解在～23mL给定缓冲剂中，调节pH至目标， 和补足容量瓶体积至25.0mL，制备在pH 2-5的缓冲剂中的1mg/mL的XXXVI溶液。类似地制备pH 6的(XXXVI)溶液，但处于0.25mg/mL的较低药物浓度，利用6.68mg(XXXVI)。
通过0.2μm聚醚砜注射器过滤器将XXXV缓冲溶液中的每一种过滤到容量瓶中，该容量瓶此前已用70％乙醇冲洗并在层流罩中干燥。过滤后，将各(XXXV)缓冲溶液在5mL血清瓶中分成10等份(9等份各2.5mL和1等份2mL)，该血清瓶此前已用70％乙醇冲洗并在层流罩中干燥。等份的过滤和制备在层流罩中进行。将2mL等份各(XXXV)缓冲溶液送至T0分析(HPLC分析和相关物质)。
在九个2.5mL等份中，将三个等份各储存在40℃和60℃下，两个等份储存在25℃下，和一个等份储存在-70℃下。在储存1周、2周和4周后评价在40℃和60℃下储存的样品的物理表观、pH、分析和相关物质。如需，在25℃和-70℃下的样品充当分析对照。
结果
pH稳定性数据显示在表12B中。上至在40℃和60℃下储存4周，所有样品保持清澈，无色和无颗粒。在两种储存温度下上至4周，所有样品的pH值保持相对恒定。分析和杂质数据表明，与评价的其余pH值相比，(XXXV)在pH 2下明显较不稳定。在pH范围3-6内没有观察到特别的倾向。60℃的pH稳定性曲线显示在图20A中(％杂质)。
表12B.在pH 2-5下(XXXV)的pH稳定性(GAL 021)
n.d.＝未检测到 
C.窄pH(pH 2-3.6)范围的(XXXV)的稳定性
方法
通过用1N NaOH/1N HCl滴定250mL包含两种缓冲剂的单一原液和在预定pH值下取出50mL等份，制备在pH范围2-3.6下包含ca.10mM柠檬酸和甘氨酸中的每一种的缓冲溶液。通过将～25mg(XXXVI)溶解在ca.23mL给定缓冲剂中，调节pH至目标，和补足容量瓶体积至25.0mL，制备在缓冲剂中的1mg/mL的(XXXVI)溶液。通过0.2μm聚醚砜注射器过滤器将(XXXV)缓冲溶液中的每一种过滤到容量瓶中，该容量瓶此前已用70％乙醇冲洗并在层流罩中干燥。过滤后，将各(XXXV)缓冲溶液在5mL血清瓶中分成9等份，该血清瓶此前已用70％乙醇冲洗并在层流罩中干燥。等份的过滤和制备在层流罩中进行。在九个等份中，将三个等份各储存在40℃和60℃下，两个等份储存在25℃下，和一个等份送至T0测试。评价样品在T0时和40℃和60℃储存1周、2周和4周后的pH、分析和相关物质。如需，在25℃下储存的样品充当分析对照。
结果
数据总结在表12C和图20B中。此研究的最显著的结果是在40℃和60℃储存期间，杂质水平随pH在研究的整个pH范围内增加而显著减少。这意味着在水质制剂可用的pH范围内制剂pH的任何增加导致稳定性提高。
表12C.pH 2-3.6下的(XXXV)的pH稳定性
n.d.＝未检测到 
D.(XXXV)在溶剂和IV溶液中的溶解度评价
方法学
评价(XXXVI)和XXXV在不同溶剂和IV溶液中的溶解度。用于溶解度评价的溶剂和目标浓度显示在表12D中。由于本研究进行时API供应的限制，大多数溶剂系统仅被评价到100mg/mL的水平，即使溶液在该水平时是不饱和的。仅在水中进行了达到饱和溶解度的工作，这与溶解度可能有多高无关。双份评价盐/游离碱在各溶剂中的溶解度。
(XXXVI)在0.9％NaCl、5％葡萄糖、乙醇、30％PEG 400、70％PEG 400和100％PEG 400中的溶解度评价在200mg/mL的目标下通过添加～100mg药物至500μL溶剂进行。其余溶解度评价，除水外，通过添加～50mg药物(XXXVI或XXXV)至500μL溶剂进行。关于水中的溶解度，伴随间歇震荡添加药物，以确保多余的未溶解的药物存在，表示饱和13mm PTFE 0.2μm注射器过滤器。将滤液适当稀释，并通过HPLC分析(XXXV)浓度。
结果
溶解度结果显示在表12D中。
(XXXVI)：(XXXVI)在水中的溶解度大于400mg/mL，并且在IV溶液(0.9％盐水和5％葡萄糖)中至少为200mg/mL。在评价(XXXV)盐在水中的溶解度期间注意到，～350-400mg API完全溶解在500μL水中；但是，样品在室温下ca.2h震荡后形成混浊凝胶，其在加水(～80-250μL)后溶解。该清澈溶液在室温下进一步震荡过夜导致混浊凝胶形成。添加另一小等份的水(～60-220μL)产生流体悬浮液，其可被过滤和分析(XXXV)浓度。(XXXVI)在水中的这种表现的确切原因还不清楚，但可能表明超饱和溶液形成。盐也可自由地溶于乙醇和甲醇中，并且在乙腈中具有约68mg/mL的饱和溶解度。在30％、70％和100％丙二醇中的溶解度为至少90mg/mL。在100％PEG-400中的溶解度在ca.36mg/mL时达到饱和，但(XXXVI)可以至少90mg/mL溶于70％PEG-400和～198mg/mL溶于30％PEG-400。
(XXXV)：(XXV)在水中的饱和溶解度为ca.0.21mg/mL，其符合来自实施例129A中细述的pH-溶解度曲线的预期值。在乙醇、甲醇和乙腈中的溶解度分别为～92mg/mL、～102mg/mL和～45mg/mL。游离碱在5％吐温80分散系统中的溶解度为ca.2.7mg/mL。在PEG-400和丙二醇系统中的溶解度呈现随共溶剂水平增加而增加。游离碱在丙二醇(～90mg/mL)中比在PEG-400(～73mg/mL)中更加可溶。数据表明，在相似pH值下，XXXV游离碱在丙二醇系统中的溶解度将大于在PEG-400系统中的溶解度。
表12D.(XXXV)在溶剂和IV溶液中的溶解度
*NA＝不可用。列为不可回收的样品由于过滤故障而损失。
E.(XXXV)的稳定性，为缓冲强度的函数
方法
制备10mg/mL(XXXVI)在pH 3.0下100mM柠檬酸盐缓冲剂中和在pH 3.0下500mM柠檬酸盐缓冲剂中的溶液。利用这两种原液，制备在范围10-250mM内不同浓度的柠檬酸盐缓冲剂中的1mg/mL的(XXXVI)溶液，如表12E所示。
表12E.用于评价稳定性的溶液，为缓冲强度的函数
将上述溶液中的每一种以ca.2.5-3mL等份(共7等份)储存在5mL血清瓶中。在40℃、60℃和25℃下各储存两个等份。在25℃下储存的等份充当评价对照，如需。在T0时和在40℃和60℃下储存2周后，评价样品的pH、分析和相关物质。
结果
缓冲剂影响研究的数据总结在表12F中。在最高缓冲剂浓度下杂质水平显著增加，但在40℃下在与制剂相关的缓冲剂浓度范围内缓冲强度无影响。
表12F.缓冲强度对(XXXV)稳定性的影响 
n.d.＝未检测到 
F.原型制剂
方法学
制备共九种(XXXV)原型，其包括简单缓冲溶液、共溶剂系统以及非水溶液。这些显示在表12G中。原型6、7和8在制备期间产生明显沉淀，因此未被进一步评价。其余原型在血清瓶中储存在2-8℃、室温、40℃和60℃下。在选定时间点分析储存在2-8℃和室温下的样品。
结果
目前收集的数据被提供在表12G.1-12G.6中。发现水质缓冲制剂(原型#1)在室温下和在冷藏下稳定，但在加速条件下观察到一定降解。特别关注的是极少量沉淀，其被描述为一个或两个雪片状颗粒，在60℃下2周后和在40℃下8周后被观察到。由于在60℃储存期间这种沉淀的出现与主要杂质峰的实际减少一致，因此已在研究降解物不可溶的可能性。
(XXXV)在原型#2，50％PEG/50％水，无pH调节下是不稳定的。该不稳定性据推测是由于这种制剂的低pH。发现原型#3的药物明显更加稳定，其具有相同的50％PEG碱，但还包含充足的氢氧化钠，以使表观pH上至约4.5。类似地，良好稳定性见于原型#9，70％丙二醇/30％水，并且乙酸铵缓冲剂使表观pH达到约5.3。良好稳定性还见于盐在PEG或丙二醇中的简单溶液，据推测是由于不存在水作为反应剂。
表12G.用于稳定性评价的(XXXVI)原型
表12G.1.(XXXV)制剂原型#1的稳定性
表12G.2.(XXXV)制剂原型#2的稳定性
表12G.3.(XXXV)制剂原型#3的稳定性
表12G.4.(XXXV)制剂原型#4的稳定性
表12G.5.(XXXV)制剂原型#5的稳定性
表12G.6.(XXXV)制剂原型#9的稳定性
G.最终制剂和GMP药物产物稳定性数据
最终制剂显示在表12H中。根据表12H所示的药物产品制剂的稳定性数据显示在表12I.1和12I.2中，分别在25℃下/60％RH和2-8℃。稳定性研究期间测量的N-(4,6-双(丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇(CLXXVIII)的水平显示在表12J中。
表12H.(XXXV)的最终制剂 
表12I.1.配制的(XXXVI)的长期稳定性结果(25℃/60％RH)，GMP lot#041I0511a
a.GMP批次的封装组分：50mL清澈，20mm开口，USP 1型玻璃(Wheaton 223745)；Gray丁基特氟隆2涂覆停止。4416/50(West 10144937)；合盖密封，20mm，3766白色，8-桥(West5420 3028)。
b.无色至浅黄色液体。清澈且无颗粒
c.无色液体。清澈且无颗粒
d.无裂缝小瓶，限位器稳固到位，和无泄露迹象
e.两小瓶均无裂缝，限位器稳固到位，无泄露迹象
f.每个容器：NMT 6000≥10μm颗粒；NMT 600≥25μm
*(I)＝倒置；**(U)＝直立
表12I.2.配制的(XXXVI)的长期稳定性结果(5℃/环境)，GMP lot#041I0511a
a.GMP批次的封装组分：50mL清澈，20mm开口，USP 1型玻璃(Wheaton 223745)；Gray丁基特氟隆2涂覆停止。4416/50(West 10144937)；合盖密封，20mm，3766白色，8-桥(West5420 3028)。
b.无色至浅黄色液体。清澈且无颗粒
c.无色液体。清澈且无颗粒
d.无裂缝小瓶，限位器稳固到位，和无泄露迹象
e.两小瓶均无裂缝，限位器稳固到位，无泄露迹象
f.每个容器：NMT 6000≥10μm颗粒；NMT 600≥25μm
*(I)＝倒置；**(U)＝直立
表12J.
降解物4,6-双(丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇(CLXXVIII)的水平GMP稳定性研究，Lot#GMP lot#041I0511
本文引用的每一个专利、专利申请和出版物的公开的全部内容被引入本文作为参考。虽然参考具体实施方式公开了本发明，但显然本领域技术人员可想到本发明的其他实施方式和变型，而不脱离本发明的实际构思和范围。所附权利要求意图被解释为包括所有这样的实施方式和等同变型。

Claims (69)

1.组合物，包括选自下列的至少一种化合物：N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-甲基氨基)-[1,3,5]三嗪(CLXXII)、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(CLXXIII)、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-1,3-嘧啶(CLXXIV)、N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-i-丙基氨基)-1,3-嘧啶(CLXXV)、其盐、及其任意组合。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述盐是硫酸氢盐、盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐。
3.权利要求1所述的组合物，进一步包括至少一种药学上可接受的载体。
4.预防或治疗对其有需要的对象的呼吸控制障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述对象有效量的药物制剂，所述药物制剂包括至少一种药学上可接受的载体和选自下列的至少一种化合物：N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-甲基氨基)-[1,3,5]三嗪(CLXXII)、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(CLXXIII)、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-1,3-嘧啶(CLXXIV)、N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-i-丙基氨基)-1,3-嘧啶(CLXXV)、其盐、及其任意组合。
5.权利要求4所述的方法，其中所述呼吸控制障碍或疾病选自呼吸抑制、睡眠呼吸暂停、早产儿呼吸暂停、肥胖-低通气综合征、原发性肺泡低通气综合征、呼吸困难、缺氧、和高碳酸血症。
6.权利要求5所述的方法，其中所述呼吸抑制由麻醉剂、镇静剂、抗焦虑剂、催眠剂、酒精或麻醉药引起。
7.权利要求4所述的方法，其中进一步给予所述对象包括可用于治疗所述呼吸控制障碍或疾病的至少一种额外的化合物的组合物。
8.权利要求7所述的方法，其中所述至少一种额外的化合物选自乙酰唑胺、阿米三嗪、茶碱、咖啡因、甲基孕酮、血清素源性调节剂、大麻素和安帕金。
9.权利要求4所述的方法，其中结合机械通气装置或气道正压装置对对象的使用，给予所述制剂。
10.权利要求4所述的方法，其中所述对象是哺乳动物。
11.权利要求10所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
12.权利要求4所述的方法，其中所述制剂通过吸入、局部、口服、颊侧、直肠、阴道、肌内、皮下、透皮、鞘内、腹膜内、胸廓内、胸膜内或静脉内途径被给予所述对象。
13.预防失稳或稳定化对其有需要的对象的呼吸节奏的方法，所述方法包括给予所述对象有效量的药物制剂，所述药物制剂包括至少一种药学上可接受的载体和选自下列的至少一种化合物：N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-甲基氨基)-[1,3,5]三嗪(CLXXII)、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪(CLXXIII)、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-1,3-嘧啶(CLXXIV)、N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-i-丙基氨基)-1,3-嘧啶(CLXXV)、其盐、及其任意组合。
14.权利要求13所述的方法，其中所述失稳与呼吸控制障碍或疾病有关，所述呼吸控制障碍或疾病选自呼吸抑制、睡眠呼吸暂停、早产儿呼吸暂停、肥胖-低通气综合征、原发性肺泡低通气综合征、呼吸困难、缺氧、和高碳酸血症。
15.权利要求14所述的方法，其中所述呼吸抑制由麻醉剂、镇静剂、抗焦虑剂、催眠剂、酒精或麻醉药引起。
16.权利要求15所述的方法，其中进一步给予所述对象包括可用于治疗所述呼吸控制障碍或疾病的至少一种额外的化合物的组合物。
17.权利要求16所述的方法，其中所述至少一种额外的化合物选自乙酰唑胺、阿米三嗪、茶碱、咖啡因、甲基孕酮、血清素源性调节剂、大麻素和安帕金。
18.权利要求13所述的方法，其中结合机械通气装置或气道正压装置对对象的使用，给予所述制剂。
19.权利要求13所述的方法，其中所述对象是哺乳动物。
20.权利要求19所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
21.权利要求13所述的方法，其中所述制剂通过吸入、局部、口服、颊侧、直肠、阴道、肌内、皮下、透皮、鞘内、腹膜内、胸廓内、胸膜内或静脉内途径被给予所述对象。
22.组合物，包括N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXXV)或其盐，其中4,6-双-(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇(CLXXVIII)的存在水平，相对于(XXXV)或其盐，等于或低于约1％(w/w)。
23.权利要求22所述的组合物，其中4,6-双-(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇(CLXXVIII)的存在水平，相对于(XXXV)或其盐，等于或低于约0.5％(w/w)。
24.权利要求23所述的组合物，其中4,6-双-(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇(CLXXVIII)的存在水平，相对于(XXXV)或其盐，等于或低于约0.3％(w/w)。
25.权利要求24所述的组合物，其中4,6-双-(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇(CLXXVIII)的存在水平，相对于(XXXV)或其盐，等于或低于约0.2％(w/w)。
26.权利要求25所述的组合物，其中4,6-双-(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇(CLXXVIII)的存在水平，相对于(XXXV)或其盐，等于或低于约0.15％(w/w)。
27.权利要求26所述的组合物，其中4,6-双-(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇(CLXXVIII)的存在水平，相对于(XXXV)或其盐，等于或低于约0.1％(w/w)。
28.权利要求27所述的组合物，其中4,6-双-(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-醇(CLXXVIII)基本上不存在于所述组合物中。
29.组合物，包括N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXXV)或其盐，进一步包括缓冲剂和液体载体。
30.权利要求29所述的组合物，其中(XXXV)的盐是硫酸氢盐(XXXVI)。
31.权利要求29所述的组合物，进一步包括柠檬酸。
32.权利要求29所述的组合物，其中所述组合物的pH用碱调节。
33.权利要求32所述的组合物，其中所述碱包括氢氧化钠。
34.权利要求29所述的组合物，其中所述液体载体包括水。
35.权利要求29所述的组合物，其中所述组合物的pH范围为约2.5至约6。
36.权利要求35所述的组合物，其中所述组合物的pH范围为约2.5至约5。
37.权利要求36所述的组合物，其中所述组合物的pH范围为约3至约4。
38.权利要求29所述的组合物，其中所述组合物中(XXXV)或其盐的浓度为约1-10mg/mL。
39.权利要求38所述的组合物，其中所述组合物中(XXXV)或其盐的浓度为约5-10mg/mL。
40.权利要求39所述的组合物，其中所述组合物中(XXXV)或其盐的浓度为约10mg/mL。
41.权利要求29所述的组合物，包括相对于(XXXV)小于0.5％(w/w)的(CLXXVIII)。
42.权利要求41所述的组合物，其中相对于(XXXV)小于0.5％(w/w)的N-(4,6-双-n-丙基氨基)-[1,3,5]-三嗪-2-醇(CLXXVIII)经过所述组合物在2-8℃下6个月的储存时间形成。
43.权利要求42所述的组合物，其中相对于(XXXV)小于0.5％(w/w)的N-(4,6-双-n-丙基氨基)-[1,3,5]-三嗪-2-醇(CLXXVIII)经过所述组合物在2-8℃下12个月的储存时间形成。
44.权利要求43所述的组合物，其中相对于(XXXV)小于0.5％(w/w)的N-(4,6-双-n-丙基氨基)-[1,3,5]-三嗪-2-醇(CLXXVIII)经过所述组合物在2-8℃下18个月的储存时间形成。
45.权利要求44所述的组合物，其中相对于(XXXV)小于0.5％(w/w)的N-(4,6-双-n-丙基氨基)-[1,3,5]-三嗪-2-醇(CLXXVIII)经过所述组合物在2-8℃下24个月的储存时间形成。
46.N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺(XXXV)的晶体游离碱，A型，其XRPD光谱如图22所示。
47.N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N.O-二甲基-羟基胺(XXXV)的至少一种晶体盐，选自：
(i)晶体硫酸氢盐(XXXVI)A型，其XRPD光谱如图14所示；
(ii)包括A型和B型混合物的晶体硫酸氢盐(XXXVI)，其XRPD光谱如图23所示；
(iii)晶体硫酸氢盐(XXXVI)C型，其XRPD光谱如图24所示；
(iv)晶体硫酸氢盐(XXXVI)D型，其XRPD光谱如图25所示；
(v)包括A型和D型混合物的晶体硫酸氢盐(XXXVI)，其XRPD光谱如图26所示；
(vi)晶体磷酸盐(CLXXX)A型，其XRPD光谱如图27所示；
(vii)晶体磷酸盐(CLXXX)C型，其XRPD光谱如图28所示；
(viii)包括A型和B型混合物的晶体磷酸盐(CLXXX)，其XRPD光谱如图29所示；
(ix)包括C型和D型混合物的晶体磷酸盐(CLXXX)，其XRPD光谱如图30所示；
(x)包括C型和E型混合物的晶体磷酸盐(CLXXX)，其XRPD光谱如图31所示；
及其任意混合物。
48.N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-羟基胺(XXXV)的盐，包括约1摩尔当量的硫酸。
49.权利要求48所述的盐，进一步包括1摩尔当量的水。
50.N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N.O-二甲基-羟基胺(XXXV)的盐，包括至少1摩尔当量的磷酸。
51.权利要求50所述的盐，包括约1摩尔当量的磷酸。
52.降低或最小化对其有需要的对象的钾maxi-K或BK通道的开放通道比例的方法，所述方法包括给予所述对象有效量的药物制剂，所述药物制剂包括至少一种药学上可接受的载体和至少一种式(I)化合物：
其中
R1和R2独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；或R1和R2组合形成双自由基，所述双自由基选自3-羟基-戊烷-1,5-二基、6-羟基-环庚烷-1,4-二基、丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基和戊烷-1,5-二基；
R3是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、-NR1R2、-C(O)OR1、酰基或芳基；
R4是H、烷基、或取代烷基；
R5是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、-OR1、-NR1R2、-C(O)OR1、酰基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、或取代杂环基；或R3和R5组合形成双自由基，所述双自由基选自3,6,9-三氧杂-十一烷-1,11-二基和3,6-二氧杂-辛烷-1,8-二基；
R6是H、烷基、取代烷基或烯基；
X是键、O或NR4；和，
Y是N、CR6或C；其中：
如果Y是N或CR6，则键b1不存在，并且：
(i)Z是H，键b2是单键，并且A是CH；或，
(ii)Z不存在，键b2不存在，并且A是单键；
和，
如果Y是C，则键b1是单键，并且：
(i)Z是CH2，键b2是单键，并且A是CH；或
(ii)Z是CH，键b2是双键，并且A是C；
或其盐。
53.权利要求52所述的方法，其中所述式(I)化合物选自：N-(4,6-双-甲基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4,6-双-乙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4-环丙基甲基)-N-(6-n-丙基氨基)[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4-乙基氨基)-N-(6-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(双-4,6-(2-甲基丙基氨基))[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(双-4,6-(2,2-二甲基丙基氨基))[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(双-4,6-(2,2-二甲基丙基氨基))[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4-(甲氧基(甲基)氨基)-6-(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)丙酰胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-甲基-羟基胺、O-烯丙基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-羟基胺、6-(甲氧基(甲基)氨基)-N2-丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-甲基-羟基胺、O-苄基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-异丙基-羟基胺、6-[1,2]嗪烷-2-基-N,N'-二丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丙基-N-甲基-羟基胺、O-苄基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-乙基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丙基-羟基胺、6-((苄氧基)(异丙基)氨基)-N2,N4-二丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-乙基-O-异丙基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丁基-N-甲基-羟基胺、6-(甲基(噻吩-2-基甲氧基)氨基)-N2,N4-二丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-环丙基甲基-N-甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-乙基-N-甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-(2,2-二氟-乙基)-羟基胺、4-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4-N-(3-(1-N-甲基咪唑-2-基)-丙基)-氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4-N-(1-N-甲基咪唑-2-基)-甲基氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4,6-双-(N-(2-二甲基氨基乙基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4,6-双-(N-(吡啶-4-基-甲基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4,6-双-[N-(3-甲氧基-n-丙基)氨基]-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4,6-双-[N-(四氢吡喃-4-基-甲基)氨基]-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(5,8,11-三氧杂-2,14,16,18,19-五氮杂二环[13.3.1]十九碳-1(18),15(19),16(17)-三烯-17-基)-N,O-二甲基羟基胺、2,6-双-(N-n-丙基氨基)-[1,3]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N’,N’-二甲基肼、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-甲基-N’-甲基肼、2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2-(n-丙基)氨基-4-二甲基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2-(n-丙基)氨基-4-甲基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基)氨基-7-i-丙基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2,4-双-(n-丙基)氨基-7H-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2-(n-丙基)氨基-4-(4-羟基哌啶-1-基)-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、8-(7-甲基-2-(n-丙基氨基)-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇、N-(2-丙基氨基-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(2-(丙烯-2-基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(2-(丙烯-2-基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-O-甲基-羟基胺、N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-O-甲基-羟基胺、N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼、N-甲基-N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼、N,N-二甲基-N’-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼、N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-甲基氨基)-[1,3,5]三嗪、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-1,3-嘧啶、N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-i-丙基氨基)-1,3-嘧啶、其盐及其混合物。
54.权利要求52所述的方法，其中所述对象是哺乳动物。
55.权利要求54所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
56.抑制对其有需要的对象的TASK-1(KCNK3)通道的方法，所述方法包括给予所述对象有效量的药物制剂，所述药物制剂包括至少一种药学上可接受的载体和至少一种式(I)化合物：
其中
R1和R2独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；或R1和R2组合形成双自由基，所述双自由基选自3-羟基-戊烷-1,5-二基、6-羟基-环庚烷-1,4-二基、丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基和戊烷-1,5-二基；
R3是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、-NR1R2、-C(O)OR1、酰基、或芳基；
R4是H、烷基、或取代烷基；
R5是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、-OR1、-NR1R2、-C(O)OR1、酰基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、或取代杂环基；或R3和R5组合形成双自由基，所述双自由基选自3,6,9-三氧杂-十一烷-1,11-二基和3,6-二氧杂-辛烷-1,8-二基；
R6是H、烷基、取代烷基或烯基；
X是键、O或NR4；和，
Y是N、CR6或C；其中：
如果Y是N或CR6，则键b1不存在，并且：
(i)Z是H，键b2是单键，并且A是CH；或
(ii)Z不存在，键b2不存在，并且A是单键；
和，
如果Y是C，则键b1是单键，并且：
(i)Z是CH2，键b2是单键，并且A是CH；或
(ii)Z是CH，键b2是双键，并且A是C；
或其盐。
57.权利要求56所述的方法，其中所述式(I)化合物选自：N-(4,6-双-甲基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4,6-双-乙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4-环丙基甲基)-N-(6-n-丙基氨基)[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4-乙基氨基)-N-(6-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(双-4,6-(2-甲基丙基氨基))[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(双-4,6-(2,2-二甲基丙基氨基))[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(双-4,6-(2,2-二甲基丙基氨基))[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4-(甲氧基(甲基)氨基)-6-(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)丙酰胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-甲基-羟基胺、O-烯丙基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-羟基胺、6-(甲氧基(甲基)氨基)-N2-丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-甲基-羟基胺、O-苄基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-异丙基-羟基胺、6-[1,2]嗪烷-2-基-N,N'-二丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丙基-N-甲基-羟基胺、O-苄基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-乙基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丙基-羟基胺、6-((苄氧基)(异丙基)氨基)-N2,N4-二丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-乙基-O-异丙基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丁基-N-甲基-羟基胺、6-(甲基(噻吩-2-基甲氧基)氨基)-N2,N4-二丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-环丙基甲基-N-甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-乙基-N-甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-(2,2-二氟-乙基)-羟基胺、4-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4-N-(3-(1-N-甲基咪唑-2-基)-丙基)-氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4-N-(1-N-甲基咪唑-2-基)-甲基氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4,6-双-(N-(2-二甲基氨基乙基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4,6-双-(N-(吡啶-4-基-甲基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4,6-双-[N-(3-甲氧基-n-丙基)氨基]-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4,6-双-[N-(四氢吡喃-4-基-甲基)氨基]-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(5,8,11-三氧杂-2,14,16,18,19-五氮杂二环[13.3.1]十九碳-1(18),15(19),16(17)-三烯-17-基)-N,O-二甲基羟基胺、2,6-双-(N-n-丙基氨基)-[1,3]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N’,N’-二甲基肼、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-甲基-N’-甲基肼、2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2-(n-丙基)氨基-4-二甲基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2-(n-丙基)氨基-4-甲基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基)氨基-7-i-丙基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2,4-双-(n-丙基)氨基-7H-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2-(n-丙基)氨基-4-(4-羟基哌啶-1-基)-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、8-(7-甲基-2-(n-丙基氨基)-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇、N-(2-丙基氨基-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(2-(丙烯-2-基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(2-(丙烯-2-基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-O-甲基-羟基胺、N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-O-甲基-羟基胺、N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼、N-甲基-N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼、N,N-二甲基-N’-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼、N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-甲基氨基)-[1,3,5]三嗪、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-1,3-嘧啶、N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-i-丙基氨基)-1,3-嘧啶、其盐及其混合物。
58.权利要求57所述的方法，其中所述式(I)化合物选自：N-(4,6-双-n-丙基氨基-1,3,5]三嗪-2-基)-O-甲基-羟基胺；N-(4,6-双-n-丙基氨基-1,3,5]三嗪-2-基)-N’,N’-二甲基肼；N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-甲基氨基)-[1,3,5]三嗪；N-[(2,6-双-n-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-N,O-二甲基-羟基胺；N,N-二甲基-N’-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼；其盐及其混合物。
59.权利要求56所述的方法，其中所述对象是哺乳动物。
60.权利要求59所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
61.增加对其有需要的对象的每分钟通气的方法，所述方法包括给予所述对象有效量的药物制剂，所述药物制剂包括至少一种药学上可接受的载体和至少一种式(I)化合物：
其中
R1和R2独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；或R1和R2组合形成双自由基，所述双自由基选自3-羟基-戊烷-1,5-二基、6-羟基-环庚烷-1,4-二基、丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基和戊烷-1,5-二基；
R3是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、-NR1R2、-C(O)OR1、酰基、或芳基；
R4是H、烷基、或取代烷基；
R5是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、-OR1、-NR1R2、-C(O)OR1、酰基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、或取代杂环基；或R3和R5组合形成双自由基，所述双自由基选自3,6,9-三氧杂-十一烷-1,11-二基和3,6-二氧杂-辛烷-1,8-二基；
R6是H、烷基、取代烷基或烯基；
X是键、O或NR4；和，
Y是N、CR6或C；其中：
如果Y是N或CR6，则键b1不存在，并且：
(i)Z是H，键b2是单键，并且A是CH；或
(ii)Z不存在，键b2不存在，并且A是单键；
和，
如果Y是C，则键b1是单键，并且：
(i)Z是CH2，键b2是单键，并且A是CH；或
(ii)Z是CH，键b2是双键，并且A是C；
或其盐。
62.权利要求61所述的方法，其中所述式(I)化合物选自：N-(4,6-双-甲基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4,6-双-乙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4-环丙基甲基)-N-(6-n-丙基氨基)[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4-乙基氨基)-N-(6-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(双-4,6-(2-甲基丙基氨基))[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(双-4,6-(2,2-二甲基丙基氨基))[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(双-4,6-(2,2-二甲基丙基氨基))[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4-(甲氧基(甲基)氨基)-6-(n-丙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)丙酰胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-甲基-羟基胺、O-烯丙基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-羟基胺、6-(甲氧基(甲基)氨基)-N2-丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-甲基-羟基胺、O-苄基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-异丙基-羟基胺、6-[1,2]嗪烷-2-基-N,N'-二丙基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丙基-N-甲基-羟基胺、O-苄基-N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-乙基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丙基-羟基胺、6-((苄氧基)(异丙基)氨基)-N2,N4-二丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-乙基-O-异丙基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-异丁基-N-甲基-羟基胺、6-(甲基(噻吩-2-基甲氧基)氨基)-N2,N4-二丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-环丙基甲基-N-甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-乙基-N-甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-O-(2,2-二氟-乙基)-羟基胺、4-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4-N-(3-(1-N-甲基咪唑-2-基)-丙基)-氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4-N-(1-N-甲基咪唑-2-基)-甲基氨基-6-N-(n-丙基)氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4,6-双-(N-(2-二甲基氨基乙基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4,6-双-(N-(吡啶-4-基-甲基)氨基)-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4,6-双-[N-(3-甲氧基-n-丙基)氨基]-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、4,6-双-[N-(四氢吡喃-4-基-甲基)氨基]-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(5,8,11-三氧杂-2,14,16,18,19-五氮杂二环[13.3.1]十九碳-1(18),15(19),16(17)-三烯-17-基)-N,O-二甲基羟基胺、2,6-双-(N-n-丙基氨基)-[1,3]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N’,N’-二甲基肼、N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N-甲基-N’-甲基肼、2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2-(n-丙基)氨基-4-二甲基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2-(n-丙基)氨基-4-甲基氨基-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2-(n-丙基)氨基-4-(i-丙基)氨基-7-i-丙基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2,4-双-(n-丙基)氨基-7H-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、2-(n-丙基)氨基-4-(4-羟基哌啶-1-基)-7-甲基-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶、8-(7-甲基-2-(n-丙基氨基)-吡咯烷并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇、N-(2-丙基氨基-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(2-(丙烯-2-基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(2-(丙烯-2-基)氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-O-甲基-羟基胺、N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-N,O-二甲基-羟基胺、N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-O-甲基-羟基胺、N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼、N-甲基-N-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼、N,N-二甲基-N’-(2-n-丙基氨基-7-甲基-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-肼、N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-甲基氨基)-[1,3,5]三嗪、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-[1,3,5]三嗪、N-(2,4,6-三-n-丙基氨基)-1,3-嘧啶、N-(2,4-双-n-丙基氨基)-N-(6-i-丙基氨基)-1,3-嘧啶、其盐及其混合物。
63.权利要求62所述的方法，其中所述式(I)化合物是N-(4,6-双-n-丙基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-N,O-二甲基-羟基胺、或其盐。
64.权利要求61所述的方法，其中通过静脉内灌注给予所述药物制剂。
65.权利要求64所述的方法，其中所述药物制剂的灌注剂量为至少约0.016mg/kg/min。
66.权利要求65所述的方法，其中所述药物制剂的灌注剂量为约0.016mg/kg/min。
67.权利要求61所述的方法，其中所述药物组合物的灌注剂量在所述对象内产生至少约726ng/mL的血浆浓度。
68.权利要求61所述的方法，其中所述对象是哺乳动物。
69.权利要求68所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
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