ES2625944T3

ES2625944T3 - Inhibidores de tirosina cinasa de Bruton

Info

Publication number: ES2625944T3
Application number: ES13792494.0T
Authority: ES
Inventors: John Robert Springer; Balekudru Devadas; Danny James GARLAND; Margaret Lanahan Grapperhaus; Seungil Han; Susan Landis Hockerman; Robert Owen Hughes; Eddine Saiah; Mark Edward SCHNUTE; Shaun Raj Selness; Daniel Patrick Walker; Zhao-Kui Wan; Li Xing; Christoph Wolfgang ZAPF; Michelle Ann Schmidt
Original assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Corp SRL
Current assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Corp SRL
Priority date: 2012-11-02
Filing date: 2013-11-01
Publication date: 2017-07-21
Anticipated expiration: 2033-11-01
Also published as: US20150291554A1; CR20150228A; AU2013340345B2; CL2015001168A1; CA2888960C; MX2015005422A; SG11201502893WA; MD20150035A2; DOP2015000100A; US10266513B2; AU2013340345A1; US20190202798A1; TN2015000168A1; WO2014068527A1; CN105008344B; US20170283393A1; PE20151070A1; KR101668574B1; EP2914586A1; CA2888960A1

Abstract

Un compuesto que tiene Fórmula (I)**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es arileno, heteroarileno de 5 miembros o heteroarileno de 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro R6 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), halo, hidroxi y alcoxi (C1-C4); X es O, S, C(>=O), C(OR4) o C(R5a)(R5b); W es arilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco R7 independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), heterociclo saturado de 4-6 miembros, halo, hidroxi, hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), hidroxialcoxi (C2-C4) y haloalcoxi (C1-C4); R1 es un heterociclo que contiene nitrógenos de 4-8 miembros sustituido en dicho nitrógeno con R y además, sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), halo, hidroxilo y alcoxi (C1-C4); R es ciano, cianoalquilo (C1-C3), R2a, R2b, R3a, R3b y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno o alquilo (C1-C3); R5a y R5b se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo y alquilo (C1-C3); Ra es hidrógeno, halo, ciano, alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), alquiltio (C1-C4), alqulsulfonilo (C1-C4) o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, alcoxi (C1-C6) o haloalcoxi (C1-C6); Rb y Rc se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, alcoxi (C1- C6), haloalcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), C(>=O)Rd y alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno, dos o tres Rf seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxilo, N(Re)2, alcoxi (C1- C6), haloalcoxi (C1-C6) y arilo; o Rb y Rc tomados junto con el carbono al que están unidos forman un carbociclo o heterociclo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con uno, dos o tres Rf, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxilo, N(Re)2, alcoxi (C1-C6); haloalcoxi (C1-C6) y arilo; Rd es alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), N(Re)2 o arilo; Re se selecciona independientemente en cada aparición a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4), o ambos Re tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 4-7 miembros; y G es un carbociclilo de 5-7 miembros o un heterocicliclo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres Rf, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxilo, N(Re)2, alcoxi (C1-C6); haloalcoxi (C1-C6) y arilo.

Description

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racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.

Cuando cristaliza cualquier racemato, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato verdadero) mencionado anteriormente en el que se produce una forma homogénea de cristal que contiene ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla o conglomerado racémico en el que dos formas de cristal se producen en cantidades equimolares, comprendiendo cada una un único enantiómero.

La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los indicados en las Fórmulas (I) y (II) en el presente documento, salvo por el hecho de que uno o más átomos están sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, pero no se limita a, 2H 3H, 13C 14C 15N 18O, 17O, 31P, 32P 35S 18F y 36Cl. Se incorporan determinados compuestos marcados isotópicamente de Fórmula (I) y Fórmula (II), por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos, tales como 3H y 14O, son útiles en los ensayos de distribución en tejidos de fármaco y/o sustrato. Tritiado, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que dan como resultado mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o necesidad de una dosificación inferior y, por tanto, se puede preferir en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente, la invención puede prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos desvelados en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones a continuación, por la sustitución de un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente.

Los compuestos de esta invención pueden usarse en forma de sales obtenidas a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Dependiendo del compuesto en particular, una sal del compuesto puede ser ventajosa debido a una o más de las propiedades físicas de la sal, tal como estabilidad farmacéutica mejorada en diferentes temperaturas y humedades, o una solubilidad deseable en agua o aceite. En algunos casos, también puede usarse una sal de un compuesto como ayuda en el aislamiento, purificación y/o resolución del compuesto.

Cuando se pretende administrar una sal a un paciente (en oposición a, por ejemplo, que se utilice en un contexto in vitro), las sal preferentemente es farmacéuticamente aceptable. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada combinando un compuesto de Fórmula (I) y Fórmula (II) con un ácido cuyo anión, o una base cuyo catión, generalmente se considera adecuado para consumo humano. Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente útiles como productos de los procedimientos de la presente invención debido a su mayor solubilidad acuosa con relación al compuesto original. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención son "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Las sales incluidas en la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención que se preparan generalmente haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado.

Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención cuando sea posible incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fluorhídrico, bórico, fluorobórico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, carbónico, sulfónico y sulfúrico, y ácidos orgánicos, tales como ácidos acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, trifluorometanosulfónico, succínico, toluenosulfónico, tartárico y trifluoroacético. Los ácidos orgánicos adecuados generalmente incluyen, pero sin limitación, a clases alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterocíclicas, carboxílicas y sulfónicas de ácidos orgánicos.

Los ejemplos específicos de ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, acetato, trifluoroacetato, formiato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, ácido antranílico, estearato, salicilato, phidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, pantotenato, toluenosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, sufanilato, ciclohexilaminosulfonato, ácido algénico, ácido βhidroxibutírico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glicoheptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2naftalesulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato y undecanoato.

Además, cuando los compuestos de la invención llevan un resto ácido, sus sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de metales alcalinos, es decir, sales sódicas o potásicas; sales de metal alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. En otra realización, se forman sales de bases a partir de bases que forman sales no tóxicas, que incluyen aluminio, arginina, benzatina, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, meglumina, olamina, trometamina y sales de cinc.

Las sales orgánicas pueden prepararse a partir de sales de aminas secundarias, terciarias o cuaternarias, tales como trometamina, dietilamina, N,N’-benciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina,

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C4); y R es ciano. En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que R1 es un heterociclilo de 5 miembros que contiene nitrógeno sustituido en dicho nitrógeno con R y sustituido opcionalmente además, con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), halo, hidroxilo y alcoxi (C1-C4); y R es ciano. En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que R1 es un heterociclilo de 6 miembros que contiene nitrógeno sustituido en dicho nitrógeno con R y sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), halo, hidroxilo y alcoxi (C1-C4); y R es ciano. En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que R1 es un heterociclilo de 7 miembros que contiene nitrógeno sustituido en dicho nitrógeno con R y sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), halo, hidroxilo y alcoxi (C1-C4); y R es ciano. En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que R1 es un heterociclilo de 8 miembros que contiene nitrógeno sustituido en dicho nitrógeno con R y sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), halo, hidroxilo y alcoxi (C1-C4); y R es ciano. En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que R1 es un heterociclilo de 4 miembros que contiene nitróeno sustituido en dicho nitrógeno con R y sustituido opcionalmente además, con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), halo, hidroxilo y alcoxi (C1-C4); y R es cianoalquilo (C1-C3). En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que R1 es un heterociclilo de 5 miembros que contiene nitrógeno sustituido en dicho nitrógeno con R y sustituido opcionalmente además, con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), halo, hidroxilo y alcoxi (C1-C4); y R es cianoalquilo (C1-C3). En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que R1 es un heterociclilo de 6 miembros que contiene nitrógeno sustituido en dicho nitrógeno con R y sustituido opcionalmente además, con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), halo, hidroxilo y alcoxi (C1-C4); y R es cianoalquilo (C1-C3). En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que R1 es un heterociclilo de 7 miembros que contiene nitrógeno sustituido en dicho nitrógeno con R y sustituido opcionalmente además, con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), halo, hidroxilo y alcoxi (C1-C4); y R es cianoalquilo (C1-C3). En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que R1 es un heterociclilo de 8 miembros que contiene nitrógeno sustituido en dicho nitrógeno con R y sustituido opcionalmente además, con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), halo, hidroxilo y alcoxi (C1-C4); y R es cianoalquilo (C1-C3). En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que R1 es

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presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que Rb es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno, dos o tres Rf, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxilo, N(Re)2, alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6) y arilo. En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que Rb es CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CH2N(CH3)2, CH2OCH3, CH2CH2OH, CH(OH)(CH3) o C(OH)(CH3)2. En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que Rb es CHF2 o CH2F. En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que Rb es CH2OCH3.

En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que Rc es hidrógeno, halo, ciano, alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6) o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno, dos o tres Rf, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxilo, N(Re)2, alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6) y arilo. En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que Rc es hidrógeno. En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que Rc es halo. En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que Rc es ciano. En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que Rc es hidroxilo. En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que Rc es alcoxi (C1-C6). En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que Rc es haloalcoxi (C1-C6). En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que Rc es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno, dos o tres Rf, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxilo, N(Re)2, alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6) y arilo.

En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que Rb y Rc tomados juntos con el carbono al que están unidos forman un carbociclo o heterociclo de 4-7 miembros; opcionalmente sustituido con uno, dos o tres Rf, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxilo, N(Re)2, alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6) y arilo. En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que Rb y Rc tomados juntos con el carbono al que están unidos forman un carbociclo de 4-7 miembros sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres Rf, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxilo, N(Re)2, alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6) y arilo. En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que Rb y Rc tomados juntos con el carbono al que están unidos forman un heterociclilo de 4-7 miembros sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres Rf, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxilo, N(Re)2, alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6) y arilo.

En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que Rd es alquilo (C1-C6). En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que Rd es alcoxi (C1-C6). En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que Rd es N(Re)2. En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que Rd es arilo.

En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que Re es hidrógeno. En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que un Re es hidrógeno y el otro Re es alquilo (C1-C4). En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que Re es alquilo (C1-C4). En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en los que Re tomados juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 4-7 miembros.

En otra realización son compuestos de Fórmula (II)

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medicinales. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en la presente memoria, se refiere a la cantidad del compuesto que se administra que aliviará hasta cierto punto uno o más de los síntomas del trastorno que se está tratando.

El término "tratar", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra forma, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o afección a la que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra forma, se refiere al acto del tratamiento como se define "tratamiento" de manera inmediata anteriormente. El término "tratar" también incluye tratamiento adyuvante y neoadyuvante de un sujeto.

Tal como se indica anteriormente, la invención proporciona composiciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos descritos anteriormente, formulados junto con uno o más portadores (aditivos) y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse especialmente para la administración en forma sólida o líquida, que incluyen los adaptados para los siguientes: (1) administración oral, por ejemplo, brebajes (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos, por ejemplo, los destinados a la absorción bucal, sublingual y sistémica, bolos, polvos, gránulos, pastas para la aplicación a la lengua; (2) administración parenteral, por ejemplo, por inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa o epidural como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril o una formulación de liberación sostenida; (3) aplicación tópica, por ejemplo, como una crema, pomada o un parche de liberación controlada o un pulverizador aplicado a la piel; (4) intravaginalmente o intrarectalmente, por ejemplo, como un pesario, crema o espuma; (5) sublingualmente; (6) ocularmente; (7) transdérmicamente; o (8) nasalmente.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a esos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

También pueden estar presentes en las composiciones agentes humectantes, emulsionantes útiles y lubricantes, tales como lauril sulfato sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saborizantes y aromatizantes, conservantes y antioxidantes.

Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato sódico, metabisulfito sódico, sulfito sódico y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol, y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiamina tetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.

Las formulaciones de la presente invención incluyen las adecuadas para administración oral, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal y / o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido bien conocido en la técnica farmacéutica. La cantidad de principio activo que puede combinarse con un material portador para producir una forma de dosificación individual, variará dependiendo del huésped que se esté tratando, el modo particular de administración. La cantidad de principio activo que puede combinarse con un material portador para producir una forma de dosificación individual, será generalmente la cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico. Generalmente, de un cien por ciento, esta cantidad oscilará entre aproximadamente el 0,1 por ciento y aproximadamente el noventa y nueve por ciento del principio activo, preferentemente de aproximadamente el 5 por ciento a aproximadamente el 70 por ciento, más preferentemente de aproximadamente el 10 por ciento a aproximadamente el 30 por ciento.

En determinadas realizaciones, una formulación de la presente invención comprende un excipiente seleccionado entre el grupo que consiste en ciclodextrinas, celulosas, liposomas, agentes formadores de micelas, por ejemplo, ácidos biliares y portadores poliméricos, por ejemplo, poliésteres y polianhídridos; y un compuesto de la presente invención. En determinadas realizaciones, una formulación anteriormente mencionada hace biodisponible oralmente un compuesto de la presente invención.

Los procedimientos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de poner en asociación un compuesto de la presente invención con el portador y, opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación de forma uniforme e íntima un compuesto de la presente invención con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si fuese necesario, moldeando el producto.

Las formulaciones adecuadas de la invención para administración oral pueden estar en forma de cápsulas, obleas, píldoras, comprimidos, pastillas para chupar (usando una base aromatizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos, o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite-en-agua o de agua-en-aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia) y/o como lavados bucales y similares, que contienen cada una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como un principio activo. Un

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compuesto de la presente invención también puede administrarse como un bolo, un electuario o una pasta.

En las formas de dosificación sólidas de la invención para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos, trociscos y similares), el principio activo se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como citrato sódico o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguiente: (1) cargas o expansores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarosa y/o acacia; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como agaragar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato sódico; (5) agentes retardantes de la disolución, tales como parafina; (6) acelerantes de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario y tensioactivos, tales como poloxámero y lauril sulfato sódico; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico, monostearato de glicerol y tensioactivos no iónicos; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico, estearato de cinc, estearato sódico, ácido esteárico y mezclas de los mismos; (10) agentes colorantes; y (11) agentes de liberación controlada, tales como crospovidona o etil celulosa. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponadores. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blanda y de cascarón duro usando excipientes, tales como lactosa o azúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Un comprimido puede hacerse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos pueden prepararse usando un agente aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetil celulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón sódico o carboximetil celulosa reticulada), tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.

Los comprimidos y otras formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, puede opcionalmente marcarse o prepararse con revestimientos y envolturas, tales como recubrimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. También pueden formularse de manera que proporcionen una liberación lenta o controlada del principio activo en la misma usando, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa en diversas proporciones para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Pueden formularse para liberación rápida, por ejemplo, liofilizado. Pueden esterilizarse por, por ejemplo, filtración a través de un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composición que liberen el principio o principios activos sola o preferentemente, en una porción determinada del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Si fuese apropiado, el principio activo también puede estar en forma microencapsulada, con uno o más de los excipientes descritos anteriormente.

Las formas de dosificación líquidas para la administración oral de los compuestos de la invención incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además del principio activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados de manera común en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitano y mezclas de los mismos.

Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes y agentes conservantes.

Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilén sorbitol y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agaragar y tragacanto y mezclas de los mismos.

Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la invención para administración rectal o vaginal pueden presentarse como un supositorio, que puede prepararse mezclando uno o más compuestos de la invención con uno

o más excipientes o portadores no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, mantequilla de cacao, polietilenglicol, una cera de supositorio o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se fundirá en el recto o cavidad vaginal y liberará el compuesto activo.

Las formulaciones de la presente invención que son adecuadas para la administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización que contienen tales

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portadores que son conocidos en la técnica como apropiados.

Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, pulverizadores, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El compuesto activo puede mezclarse en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propelente que pueda requerirse.

Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además del compuesto activo de esta invención, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc o mezclas de los mismos.

Los polvos y pulverizadores pueden contener, además de un compuesto de esta invención, excipientes, tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida o mezclas de estas sustancias. Los pulverizadores pueden contener adicionalmente propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos sin sustituir volátiles, tales como butano y propano.

Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar una administración controlada de un compuesto de la presente invención al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden prepararse disolviendo o dispersando el compuesto en el medio apropiado. También pueden usarse potenciadores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad de tal flujo puede controlarse proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.

Las formulaciones oftalmológicas, pomadas para los ojos, polvos, soluciones y similares, también se contemplan como que están dentro del ámbito de esta invención. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica al ojo incluyen, por ejemplo, gotas para los ojos en las que el compuesto de esta invención se disuelve o suspende en un portador adecuado. Una formulación típica adecuada para la administración ocular o aural puede ser en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en forma isotónica, ajustada a pH, solución salina estéril. Otras formulaciones para administración ocular o aural incluyen pomadas, biodegradable (es decir, esponjas de gel absorbibles, colágeno) y no biodegradable (es decir, silicona) implantes, obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un polímero, tal como ácido poliacrílico reticulado, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, un polímero heteropolisacárico, por ejemplo, goma gellan, puede incorporarse junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Tales formulaciones también pueden administrarse mediante iontoforesis.

Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se suministran convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un recipiente de pulverización de bomba que es exprimido o bombeado por el paciente o como una presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado. Las formulaciones adecuadas para administración intranasal se administran típicamente en forma de un polvo seco (ya sea solo; como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa; o como partículas de componentes mezclados, por ejemplo, mezclados con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) mediante un inhalador de polvo seco o como un pulverizador de aerosol de un recipiente a presión, bomba, pulverizador, atomizador (preferentemente, un atomizador que usa electrodinámica para producir una niebla fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención adecuadas para administración parenteral comprenden uno o más compuestos de la invención en combinación con una o más soluciones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones, o polvos estériles que pueden reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes del uso, que pueden contener azúcares, alcoholes, antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor deseado o agentes de suspensión o espesantes.

Ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tal como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula necesario en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.

Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes de dispersión. La prevención de la acción de microorganismos sobre los compuestos en cuestión puede asegurarse mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro sódico y similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada

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de la forma farmacéutica inyectable puede ser provocada por la inclusión de agentes que retardan la absorción, tal como monoestearato de aluminio y gelatina.

En algunos casos, para prolongar el efecto de un fármaco, es deseable disminuir la absorción del fármaco por inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tiene poca solubilidad en agua. Después, la velocidad de absorción del fármaco depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente se consigue disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo de aceite.

Las formas de depósito inyectables se preparan formando matrices de microencapsulación de los compuestos en cuestión en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero, y de la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con el tejido corporal.

Cuando los compuestos de la presente invención se administran como productos farmacéuticos, a seres humanos y animales, pueden darse por sí mismos o como una composición farmacéutica, que contiene, por ejemplo, del 0,1 al 99 % (más preferentemente, del 10 al 30%) del principio activo junto con un portador farmacéuticamente aceptable.

Las preparaciones de la presente invención pueden darse oralmente, parenteralmente, topicalmente o rectalmente. Por supuesto, se dan en formas adecuadas para cada ruta de administración. Por ejemplo, se administran en forma de comprimidos o cápsula, por inyección, inhalación, loción para los ojos, pomada, supositorio, etc. administración por inyección, infusión o inhalación; tópica por loción o pomada; y rectal por supositorios. Se prefieren las administraciones orales.

Las frases "administración parenteral" y "parenteralmente administrada" como se usan en el presente documento, significa modos de administración distintos de la administración enteral y tópica, normalmente por inyección, e incluye, sin limitación, inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaco, intradermal, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal.

Las frases "administración sistémica", "sistemáticamente administrada", "administración periférica" y "periféricamente administrado" como se usa en el presente documento, significa la administración de un compuesto, fármaco u otro material que no sea directamente en el sistema nervioso central, tal que entre el sistema del paciente y, por lo tanto, está sujeto al metabolismo y otros procedimientos similares, por ejemplo, administración subcutánea.

Estos compuestos pueden administrarse a seres humanos y otros animales para terapia mediante cualquier ruta de administración adecuada, que incluyen oralmente, por vía nasal, como mediante, por ejemplo, un pulverizador, por vía rectal, intravaginalmente, parenteralmente, intracisternalmente y tópicamente, como por polvos, pomadas o gotas, que incluyen bucalmente y sublingualmente.

Independientemente de la ruta de administración seleccionada, los compuestos de la presente invención, que pueden usarse en una forma hidratada adecuada y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables por procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia.

Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar para obtener una cantidad del ingrediente activo que es eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composición y modo de administración, sin ser tóxico para el paciente.

El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto particular de la presente invención empleado, o el éster, sal o amida del mismo, la ruta de administración, el tiempo de administración, la velocidad de excreción o metabolismo del compuesto particular que está empleándose, la velocidad y el grado de absorción, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados junto con el compuesto particular empleado, la edad, sexo, peso, condición, salud general y la historia médica previa del paciente que se está tratando, y factores similares bien conocidos en las artes médicas.

Un médico o veterinario con experiencia ordinaria en la materia puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario podría empezar a administrar una dosis de los compuestos de la invención empleados en la composición farmacéutica a niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se alcance el efecto deseado.

En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invención será la cantidad del compuesto que es la dosis más baja eficaz para producir un efecto terapéutico. Tal dosis efectiva dependerá en general de los factores descritos anteriormente. Preferentemente, los compuestos se administran de aproximadamente 0,01 mg/kg a

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Tabla 2.

Ejemplo: CI50 (nM) de células B CI50 (nM) de SCH CI50 (nM) de EGFR

2: 0,5 33,3 1.710

15: 1,7 20,6 3.890

27: 2,7 64,3 16.800

110: 1,6 94,7 >15.400

116: 14,9 41,8 >26.800

118: 29,6 50 >50.000

126: 20,9 201 802

130: 0,15 133 7,9

131: 1,6 259 2200

136: 0,44 570 214

137: 0,63 31,4 25,6

144: 0,84 274

145: 11,8 126 2180

151: 0,22 258 12100

153: 0,56 2,9

155: 2,0 106

156: 2,5 381

157: 24,2 98,7 29,7

159: 2,8 311

160: 2,9 890

161: 3,0 52,7 89,8

162: 103 343 14100

163: 0,92 1190

164: 11,4 3360

Ejemplo 168

Farmacología in vivo

5 Modelo de NP Ficoll

Se indujeron respuestas de anticuerpos independientes de célula T de tipo 2 inmunizando a ratones hembra C57BI/6 de 8 a 10 semanas de edad por vía i.p. con 100 μg de NP-Ficoll en PBS (día 0). Se prepararon los inhibidores de BTK en metilcelulosa-tween y se administraron dosis QD a los ratones, comenzando en el día -1. 6 días después de la inmunización con NP-Ficoll se sacrificó a los ratones y se recogió el suero. Después, se ensayaron los sueros de 10 los ratones inmunizados en un ELISA para medir los títulos de IgM e IgG3 específicos de NP. Brevemente, para evaluar los títulos de anticuerpo específico de NP se recubrieron placas Nunc Maxi-Sorp (VWR International) durante una noche a temperatura ambiente con 20 μg/ml de BSA:NP (Biosearch Technologies). Se lavaron las placas con tampón de PBS-Tween al 0,05% (PBS-T) y se bloquearon con PBS que contenía gelatina al 0,5% durante 2 horas. Después, se diluyeron las muestras de suero en PBS-T y se incubaron durante 1 hora. El anticuerpo unido se 15 detectó usando anticuerpos de cabra anti-IgM-HRP o IgG-HRP de ratón (Southern Biotech) diluidos en PBS-T. Las

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Claims

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Re se selecciona independientemente en cada aparición a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4), o ambos Re tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 4-7 miembros; y W es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C3) y halo.
19.

El compuesto de la reivindicación 18, en el que W es
20.

Un compuesto representado por

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y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que el compuesto es un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las

15 reivindicaciones 1, 15, 17, 18 o 20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

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22.

La composición farmacéutica de la reivindicación 21 para su uso en un procedimiento de inhibición de la tirosina cinasa de Bruton en un paciente.
23.

La composición farmacéutica de la reivindicación 21 para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria, una afección o enfermedad heteroinmunitaria, una enfermedad inflamatoria o un cáncer.
24.

La composición farmacéutica de la reivindicación 23 para su uso en el tratamiento de un cáncer, en el que el cáncer es un trastorno proliferativo de células B.
25.

La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 24, en el que el trastorno proliferativo de células B es linfoma linfocítico crónico, linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular o leucemia linfocítica crónica.

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