MX2015005422A - Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton. - Google Patents

Abstract

Se describen en la presente compuestos que forman enlaces covalentes con tirosina quinasa de Bruton (BTK). Se describen los métodos para la preparación de los compuestos. Se describen también composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos. Se describen los métodos de uso de los inhibidores de BTK, solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, para el tratamiento de enfermedades o condiciones autoinmunes, enfermedades o condiciones heteroinmunes, cáncer, que incluye linfoma y enfermedades o condiciones inflamatorias.

Description

IN HI BI DORES DE LA TIROSI NA-QUI NASA DE BRUTON ANTECEDENTES La señalización a traves del receptor de célula B (BCR, por sus siglas en inglés) puede conducir a una gama de resultados biológicos dependiendo, en parte, de la etapa de desarrollo de la célula B. la señalización deficiente a través del BCR puede ocasionar la desregulación de la función de la célula B y/o la formación de auto-anticuerpos la cual puede conducir a las enfermedades auto-inmunes y/o inflamatorias. Los agentes terapéuticos, tales como Rituxan , los cuales reducen las células B son efectivos en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide. La tirosina-qumasa de Bruton (BTK, por sus siglas en ing lés) es un m iembro de la fam ilia de quinasas TEC y es un regulador del desarrollo, activación, señalización y sobrevivencia de las células B. BTK está corriente abajo de BCR. En los seres humanos, la mutación de la BTK ocasiona agammaglobulinemia ligada a cromosoma X que resulta en un sistema inmune comprometido, maduración dañada de las células B, niveles reducidos de células B periféricas y movilización de calcio reducida posterior a la estimulación a través del BCR. Se ha establecido evidencia adicional del rol de la BTK en las enfermedades auto-inmunes e inflamatorias utilizando tanto modelos de ratón BTK genéticamente modificados como inhibidores farmacológicos. Además de las células B, la BTK es expresada en muchos otros tipos de células que pueden contribuir a enfermedades, por ejemplo: mastocitos, basófilos, neutrófilos, monocitos y osteoclastos. Desde esta perspectiva es evidente que los inhibidores de BTK proporcionarán un beneficio terapéutico potencial para los pacientes afectados por enfermedades tales como: esclerosis múltiple, diabetes tipo I , artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (SLE, por sus siglas en inglés) púrpura trombocitopénica inmunológica, m iastenia gravis, rinitis alérgica, síndrome de Sjogren, linfoma de célula B y leucemia.

BREVE DESCRIPCIÓN Se describen en la presente inhibidores de tirosina qumasa de Bruton (BTK). De igual manera , se describen en la presente métodos para sintetizar dichos inhibidores, métodos para utilizar esos inhibidores en el tratam iento de enfermedades, que incluyen enfermedades en donde la inhibición de BTK proporciona un beneficio terapéutico a un paciente que tiene la enfermedad. Se describen además formulaciones farmacéuticas que incluyen un inhibidor de BTK.

Los compuestos descritos en la presente incluyen aquellos que tiene una estructura de la Fórmula (I) y sales, solvatos, ésteres, ácidos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En particular, un aspecto de la invención se refiere a compuestos representados por Fórmula (I): (I ) o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A es arileno, heteroarileno de 5-miembros o heteroarileno de 6-miembros, opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro R6 seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (?1-?4)alquilo, halo(C -C4)alquilo, halo, hidroxi y (C -C )alcoxi; X es O, S , C( = 0) , CH(OR4) o C(R5a)(R5b); W es arilo, heteroarilo de 5-miembros o heteroarilo de 6-m iem bros, sustituido de manera opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco R7 seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (C1-C )alquilo, halo(C1-C4)alquilo, (C3-C6)cicloalquilo, heterociclo saturado de 4-6 miembros, halo, hidroxi , hidroxi(C -C 4 ) a I q u i I o , (C1-C4)alcoxi , hidroxi(C2-C4)alcoxi, y halo(C1 -C4)alcoxi; R1 es un heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-8 miem bros sustituido en dicho nitrógeno con R y opcionalmente sustituido de manera adicional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (C1-C4)alquilo, halo(C1-C4)alquilo, halo, hidroxilo y (?1-?4)alcoxi ; R es ciano, ciano(Ci-C3)alquilo, R2a, R2 b, R3a and R4 son seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de hidrógeno o (Ci-C3)alquilo; R 5 a y R5b son seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de hidrógeno, halo y (Ci-C^alquilo; Ra es hidrógeno, halo, ciano, (Ci -C6)alcoxi , halo(C -C6)alcoxi, (C1 -C )alquiltio, (C1 -C4)alquilsulfonilo, o (Ci-C6)alquilo sustituido de manera opcional por halo, hidroxilo, (C1-C6)alcoxi o aloíCi -CeJalcoxi; Rb y R° son seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de hidrógeno, halo, ciano, (Ci -C6)alcoxi, aloCC^Cejalcoxi, (C3-C6)cicloalquilo, C( = 0) Rd y (Ci -Cejalquilo sustituidos de manera opcional con uno, dos o tres Rf seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de halo, hidroxilo, N(Re)2, (C! -Cejalcoxi, haloíC^-Cejalcoxi y arilo; o Rb y Rc tomados en conjunto con el carbono al cual se unieron forman un carbociclilo o heterociclilo de 4-7 miem bros sustituidos de manera opcional con uno, dos o tres Rf seleccionados de manera independientemente a partir del grupo que consta de halo, hidroxilo, N(Re)2, (Ci-C6)alcoxi ; halo(C -C6)alcoxi y arilo; Rd es (Ci-Cgjalquilo, (C!-Cejalcoxi, N(Re)2 o arilo; R es seleccionado de manera independiente en cada caso a partir del grupo que consta de hidrógeno y (C1-C4) alquilo, o ambos Re tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual se unieron forman un heterocielilo de 4-7 miembros; y G es un carbociclilo o heterociclilo de 5-7 m iem bros sustituidos de manera opcional con uno, dos o tres Rf seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de halo, hidroxilo, N (Re)2, (C-i -Ceja!coxi ; halofCi -Cejalcoxi y arilo.

En un aspecto adicional se proporcionan composiciones farmaceuticas, que incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto(s) de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En ciertas modalidades, las composiciones proporcionadas en la presente incluyen además un diluyente, excipiente y/o aglutinante farmacéuticamente.

Otro aspecto de la invención proporciona un método para tratar a un individuo que padece un trastorno médico. El método comprende adm inistrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto(s) de la invención , o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Se pueden tratar un gran número de trastornos utilizando los compuestos descritos en la presente. Por ejemplo, los compuestos aquí descritos pueden ser utilizados para tratar un cáncer, un trastorno inmune o trastorno inflamatorio, tal como artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad crónica de injerto contra huésped, enfermedad aguda de injerto contra huésped, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, esprúe cel iaco, púrpura trombocitopénica inmunológica, miastenia gravis, síndrome de Sjogren, esclerodermia, colitis ulcerativa, asma, hiperplasia epidérmica, y otros trastornos médicos descritos en la presente.

A partir de la siguiente descripción detallada, se volverán evidentes otros objetos, características y ventajas de los métodos y composiciones descritos en la presente. Sin embargo, se comprenderá que la descripción detallada y los ejemplos específicos, en tanto que indican modalidades específicas, se proporcionan únicamente a manera de ilustración , ya que varios cam bios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la presente descripción se volverán evidentes para aquel los con experiencia en la téenica a partir de esta descripción detallada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA La invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas, métodos para inhibir la actividad de BTK y usos terapéuticos de esos compuestos y composiciones farmacéuticas. La práctica de la presente invención emplea, a menos de que se indique de otro modo, técnicas convencionales de qu ím ica orgánica, farmacolog ía , biología molecular (que incluyen téenicas recom binantes) , biología celular, bioquímica e inm unolog ía. Dichas técn icas están explicadas en la literatura , tal como en "Comprehensive Organic Synthesis" (B.M. Trost & I . Flem ing , eds. , 1 991 -1992) ; "Handbook of experimental immunology" (D. M. Weir & C. C. Blackwell, eds.); "Current protocols in molecular biology" (F. M. Ausubel et al. , eds. , 1 987, y actualizaciones periódicas); y "Current protocols in immunology" (J . E. Coligan et al. , eds. , 1991 ), cada una de las cuales está incorporada a la presente mediante referencia en su totalidad.

Los encabezados de sección utilizados en la presente son únicamente para fines de organización y no serán interpretados como limitantes de la materia en cuestión descrita. Todos los documentos, o porciones de documentos, citados en la solicitud que incluyen, aunque no se limitan a, patentes, solicitudes de patente, artículos, libros, manuales, y tratados están expresamente incorporados a la presente mediante referencia en su totalidad para cualquier propósito.

Varios aspectos de la invención se establecen a continuación en secciones; sin em bargo, los aspectos de la invención descritos en una sección particular no están limitados a cualquier sección particular. Además, cuando una variable no está acompañada por una definición, reg irá la definición previa de la variable.

Defi niciones Se comprenderá que la descripción general anterior y la descripción detallada siguiente son únicamente ilustrativas y explicativas y no son restrictivas de ninguna material en cuestión reclamada. En esta solicitud, el uso del singular incluye el plural a menos de que establezca lo contrario de manera específica . Se observará q ue, como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen los referentes en plural a menos de que el contexto claramente determine lo contrario. En esta solicitud , el uso de "o" representa "y/o" a menos de que se establezca de otro modo. Además, el uso del termino "que incluye" así como otras formas, tales como "incluyen", "incluye" e "incluyó", no es lim itante.

Se comprende que los métodos y composiciones descritos en la presente no están lim itados a la metodolog ía, protocolos, l íneas celulares, constructos, y reactivos particulares aquí descritos y como tales pueden variar. Se comprende también que la terminolog ía em pleada en la presente es solamente para el propósito de describir modalidades particulares, y no está destinada a lim itar el alcance de los métodos y composiciones descritos en la presente, los cuales estarán limitados únicamente por las reivindicaciones adjuntas.

El término "tirosina-qulnasa de Bruton", como se utiliza en la presente, se refiere a tirosina-qumasa de Bruton a partir de Homo sapiens, como se describe, por ejemplo, en la Patente de los Estados U nidos No. 6,326,469 (No. de Acceso GenBank N P.sub.--000052).

El térm ino "homólogo de tirosina-aumasa de Bruton", como se emplea en la presente, se refiere a ortólogos de tirosina-quinasa de Bruton , por ejem plo, los ortólogos a partir de ratón (No. de Acceso GenBank AAB47246) , perro (No. de Acceso GenBank XP.sub.--549139. ) , rata (No. de Acceso Gen Bank NP. sub.--001007799), pollo (No. de Acceso GenBank N P.sub. --989564) , o pez cebra (No. de Acceso Gen Bank XP.sub.--6981 17), y proteínas de fusión de cualquiera de los anteriores que exhiba actividad de quinasa hacia uno o más sustratos de tirosina-quinasa de Bruton.

El térm ino "cisterna homologa", como se usa en la presente se refiere a un residuo cisteína encontrado con en una posición de secuencia que es homologa a aquella de la cisteína 481 de la tirosina-quinasa de Bruton , como se define en la presente. Por ejem plo, la cisteína 482 es la cisteína homologa del ortólogo de rata de la tirosina-quinasa de Bruton ; la cisteína 479 es la cisteína homologa del ortólogo de pollo; y la cisteína 481 es la cisteína homologa del ortólogo del pez cebra. En otro ejemplo, la cisteína homologa de TXK, un miem bro de la familia de Tec quinasa relacionado con la tirosina de Bruton, es Cys 350. Otros ejemplos de quinasas que tienen cisteínas homologas se muestran en la FIGURA 1 de la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados U nidos No. 2012/252822, la cual está incorporada a la presente mediante referencia. Véanse también las alineaciones de secuencia de tirosina quinasas (TK) publicadas en la I nternet en kinase. com/human/kinome/phylogeny. htm l .

El térm ino "inhibidor de BTK", como se usa en la presente, se refiere a un inhibidor de BTK que puede formar un enlace covalente con un residuo amino ácido de BTK. En una modalidad , el inhibidor de BTK puede formar un enlace covalente con un residuo Cys de BTK.

El término "modular", como se usa en la presente, significa interactuar con un objetivo ya sea directa o indirectamente a fin de alterar la actividad del objetivo, que incluye, a manera de ejemplo solamente, mejorar la actividad del objetivo, inhibir la actividad del objetivo, lim itar la actividad del objetivo, o extender la actividad del objetivo.

Como se utiliza en la presente, el término "modulador" se refiere a un compuesto q ue altera una actividad de una molécula . Por ejemplo, un modulador puede ocasionar un incremento o una reducción en la magn itud de una cierta actividad de una molécula com parada con la magnitud de la actividad en ausencia del modulador. En ciertas modalidades, un modulador es un inhibidor, que reduce la magnitud de una o más actividades de una molécula. En ciertas modalidades, un inhibidor evita por completo una o más actividades de una molécula. En ciertas modalidades, un modulador es un activador, el cual incrementa la magnitud de por lo menos una actividad de una molécula. En ciertas modalidades la presencia de un modulador resulta en que una actividad no se presenta en ausencia del modulador.

El término "heteroátomo" se refiere a un átomo distinto a carbono o hidrógeno. Los heteroátomos comúnmente son seleccionados de manera independiente a partir de oxígeno, azufre, nitrógeno, silicio y fósforo, aunque no se lim itan a estos átomos. En las modalidades en las cuales están presentes dos o más heteroátomos, los dos o más heteroátomos pueden ser los mismos entre sí, o algunos o todos de cada uno de los dos o más heteroátomos pueden ser diferentes unos de los otros.

El térm ino "alquilo" se refiere a un sustituyente hidrocarbilo saturado de cadena lineal o ramificada (es decir, un sustituyente obtenido a partir de un hidrocarburo mediante la remoción de un h idrógeno) que contiene desde uno hasta doce átomos de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen metilo, etilo, propilo (que incluye n-propilo e isopropilo), butilo (que incluye n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo) , pentilo, isoamilo, hexilo y similares. Los términos "haloalquilo" y "haloalcoxi" incluyen alquilo, y estructuras alcoxi , respectivamente, en las cuales por lo menos un hidrógeno es remplazado con un átomo de halógeno. En ciertas modalidades en las cuales dos o más átomos de hidrógeno son remplazados con átomos de halógeno, todos los átomos de halógeno son iguales entre sí. En otras modalidades en las cuales dos o más átomos de hidrógeno son remplazados con átomos de halógeno, no todos los átomos de halógeno son iguales entre sí.

El término "fluoroalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a grupo alquilo en el cual por lo menos un hidrógeno es remplazado con un átomo de flúor. Los ejemplos de grupos fluoroalquilo incluyen , aunque no se limitan a, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH2CH2CF3 y sim ilares.

El término "cicloalquilo" se refiere a un sustituyente carbocíclico obtenido por medio de la remoción de un hidrógeno a partir de una molécu la carbocíclica saturada y que tiene tres a diez átomos de carbono. En una modalidad, un sustituyente cicloalquilo tiene tres a diez átomos de carbono. El cicloalquilo puede ser un anillo sencillo, que contiene de manera común de 3 a 6 átomos de anillo. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. De manera alternativa, el cicloalquilo puede ser de 2 o 3 anillos fusionados juntos, tal como biciclo[4.2.0]octano y decalinilo y puede ser referido también como "bicicloalquilo".

El término "arilo" se refiere a un sustituyente aromático que contiene un anillo o dos o tres anillos fusionados. El sustituyente arilo puede tener de seis a dieciocho átomos de carbono. Como un ejemplo, el sustituyente arilo puede tener de seis hasta catorce átomos de carbono. El término "arilo" puede referirse a sustituyentes tales como fen ilo, naftilo y antracenilo. El térm ino "arilo" incluye también sustituyentes tales como fenilo, naftilo y antracen ilo que son fusionados a un anillo carbocíclico C4- 1 0, tal como un anillo carbocíclico C5 o C6, o a un anillo heterocíclico de 4- a 10-m iembros, en donde un grupo que tiene dicho g rupo arilo fusionado como un sustituyente está enlazado a un carbono aromático del grupo arilo. Cuando dicho grupo arilo fusionado es sustituido con uno más sustituyentes, cada uno de dichos uno o más sustituyentes, a menos de que se especifique de otro modo, es enlazado a un carbono aromático del grupo arilo fusionado. El anillo carbocíclico C4-10 fusionado o anillo heterocíclico de 4- a 10-miembros puede ser opcionalmente sustituido con halógeno, C1 -6alquilo, C3-i oCÍcloalquilo, u =0. Los ejemplos de grupo arilo incluyen en consecuencia fenilo, naftalenilo, tetrahidronaftalenilo (también conocido como "tetralinilo"), indenilo, isomdenilo, indanilo, antracenilo, fenantrenilo, benzonaftenilo (conocido también como "fenalenilo"), y fluorenilo.

El término “arileno” se refiere a un radical bivalente formado por la remoción de un átomo de hidrógeno desde un arilo, como se describió con anterioridad.

En ciertos casos, el número de átomos en un sustituyente cíclico que contiene uno o más heteroátomos (por ejemplo, heteroarilo o heterocicloalq uilo) está indicado por el prefijo "de A-B m iembros", en donde A es el número m ínimo y B es el número máximo de átomos que forman la porción cíclica del sustituyente. Por tanto, como ejemplo, heterocicloalquilo de 5-8 miembros se refiere a un heterocicloalquilo que contiene desde 5 hasta 8 átomos, que incluyen uno o más heteroátomos, en la porción cíclica del heterocicloalquilo.

El térm ino "hidroxi" o "hidroxilo" se refiere a OH.

El térm ino "ciano" (referido también como "nitrilo") significa CN .

Los términos "halógeno" y "halo” se refieren a flúor (el cual puede ser ilustrado como F), cloro (el cual puede ser ilustrado como Cl) , bromo (el cual puede ser ilustrado como Br), o yodo (el cual puede ser ilustrado como I). En una modalidad, el halógeno es cloro. En otra modalidad , el halógeno es flúor. En otra modalidad, el halógeno es bromo.

Los términos "heterocicloalquilo" y “heterociclilo” se utilizan de manera intercambiable y se refieren a un sustituyente obtenido mediante la remoción de un hidrógeno desde una estructura de anillo saturada o parcialmente saturada que contiene un total de 4 a 14 átomos de anillo, en donde por lo menos uno de los átomos de an illo es un heteroátomo seleccionado a partir de oxígeno, nitrógeno, o azufre. Por ejem plo, cómo se usa en la presente, el térm ino " heterocicloalquilo de 4-a 10-miembros" significa q ue el sustituyente es un anillo sencillo con 4 a 1 0 miembros totales. U n heterocicloalquilo puede comprender, de manera alternativa, 2 o 3 anillos fusionados juntos, en donde por lo menos un anillo contiene un heteroátomo como un átomo de anillo (por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre). En un grupo que tiene un sustituyente heterocicloalquilo, el átomo de anillo del sustituyente heterocicloalquilo que es enlazado al grupo puede ser uno de los heteroátomos, o puede ser un átomo de carbono de anillo, en donde el átomo de carbono de anillo puede estar en el mismo anillo que el o los heteroátomos o en donde el átomo de carbono de anillo puede estar en u n an illo diferente a el o los heteroátomos. De manera similar, si el sustituyente heterocicloalquilo es a su vez sustituido con un grupo o sustituyente, el grupo o sustituyente puede ser enlazado al o los heteroátomos, o puede ser enlazado a un átomo de carbono de anillo, en donde el átomo de carbono de anillo puede estar en el mismo anillo que por lo menos un heteroátomo o en donde el átomo de carbono de anillo puede estar en un anillo diferente a el o los heteroátomos.

El término "heteroarilo" se refiere a un sustituyente obtenido mediante la remoción de un hidrógeno desde una estructura de anil lo aromático que contiene desde 5 hasta 14 átomos de anillo en los cuales por lo menos uno de los átomos de anillo es un heteroátomo (es decir, oxígeno, nitrógeno o azufre), con los átomos de anillo restantes que son seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre. Un heteroarilo puede ser un anillo sencillo o 2 o 3 anillos fusionados. Los ejemplos de sustituyentes heteroarilo incluyen aunque no se limitan a: sustituyentes de anillo de 6-m iembros ales como piridilo, pirazilo, pirimidinilo, y piridazinilo; sustituyentes de anillo de 5-miembros tales como triazolilo, im idazolilo, furanilo, tiofeni lo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1 ,2,3-, 1 ,2,4-, 1 ,2,5-, o 1 , 3,4-oxadiazolilo e isotiazolilo; sustituyentes de anillo fusionado de 6/5-miembros tales como benzotiofuranilo, isobenzotiofuranilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, purinilo, y antranililo; y sustituyentes de anillo fusionado de 6/6-m iembros tales como qumolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, y 1 ,4-benzoxazinilo. En un grupo que tiene un sustituyente heteroarilo, el átomo de anillo del sustituyente heteroarilo que es enlazado al grupo puede estar en por lo menos un heteroátomo, o puede estar en un átomo de carbono de anillo, en donde el átomo de carbono de anillo puede estar en el mismo anillo que dicho por lo menos un heteroátomo o en donde el átomo de carbono de anillo puede estar en un anillo diferente a dicho por lo menos un heteroátomo. De manera similar, si el sustituyente heteroarilo es sustituido a su vez con un grupo o sustituyente, el grupo o sustituyente puede ser enlazado al heteroátomo, o puede ser enlazado a un átomo de carbono de anillo, en donde el átomo de carbono de anillo puede estar en el m ismo anillo que el o los heteroátomos o en donde el átomo de carbono de anillo puede estar en un anillo diferente a el o los heteroátomos. El térm ino "heteroarilo" incluye también N-óxidos de piridilo y grupos que contienen un anillo de N-óxido de piridina.

El término “heteroarileno” se refiere a un radical bivalente formado por medio de la remoción de un átomo de hidrógeno desde un heteroarilo, como se describió con anterioridad.

Esta especificación utiliza los térm inos "sustituyente", "radical" y "grupo" de manera intercambiable.

Si un grupo de sustituyentes son descritos de manera colectiva por ser opcionalmente sustituidos por uno o más de una lista de sustituyentes, el grupo puede incluir: ( 1 ) sustituyentes insustituibles, (2) sustituyentes sustituibles que no son sustituidos por los sustituyentes opcionales, y/o (3) sustituyentes sustituibles que son sustituidos por uno o más de los sustituyentes opcionales.

Si un sustituyente es descrito de modo que "puede ser sustituido" o que puede ser opcionalmente sustituido hasta con un número particu lar de sustituyentes no-hidrógeno, ese sustituyente puede ser (1 ) no sustituido; o (2) sustituido hasta por ese número particular de sustituyentes no-hidrógeno o hasta por el número máximo de posiciones sustituibles en el sustituyente, cualquiera que sea menor. Por tanto, como ejem plo, si un sustituyente es descrito como un heteroarilo opcionalmente sustituido hasta con 3 sustituyentes no-hidrógeno, entonces cualquier heteroarilo con menos de 3 posiciones sustituibles sería opcionalmente sustituido solamente por tantos sustituyentes no-hidrógeno como posiciones sustituibles tenga el heteroarilo. Para ilustrarlo, el tetrazolilo (el cual tiene solamente una posición sustituible) sería opcionalmente sustituido hasta con un sustituyente no-hidrógeno. Para ilustrar de manera adicional, si se describe un am ino nitrógeno por estar opcionalmente sustituido hasta con 2 sustituyentes no-hidrógeno, entonces el nitrógeno será opcionalmente sustituido hasta con 2 sustituyentes no-hidrógeno si el amino nitrógeno es un nitrógeno primario, en tanto que el amino nitrógeno será opcionalmente sustituido solamente hasta con 1 sustituyente no-hidrógeno si el am ino nitrógeno es un nitrógeno secundario.

Un prefijo unido a un sustituyente m ulti-porción solamente aplica para la primera porción . Para ilustrarlo, el térm ino "alquilcicloalquilo" contiene dos porciones: alquilo y cícloalquilo. Por tanto, un prefijo (C^ -Ce) en (C -C6)alq uilcicloalquilo significa que la porción alquilo del alquilcicloalquilo contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; el prefijo (Ci-C6) no describe la porción cicloalquilo. Para il ustrarlo de manera adicional , el prefijo "halo" en haloalcoxialquilo indica que solamente la porción alcoxi del sustituyente alcoxialquilo es sustituida con uno o más sustituyentes halógeno. Si la sustitución halógeno únicamente se presenta en la porción alquilo, el sustituyente sería descrito como "alcoxihaloalquilo". Si la sustitución halógeno ocurre tanto en la porción alquilo como en la porción alcoxi, el sustituyente sería descrito como "haloalcoxihaloalq uilo".

Como se utiliza en la presente, se puede hacer referencia al térm ino "Fórmula (I) y Fórmula (I I)" como un "compuesto(s) de la invención". Dichos términos están definidos también para incluir todas las formas de los compuestos de la Fórm ula (I) y la Fórmula (I I) que incluyen hidratos, solvatos, isómeros, formas cristalinas y no cristalinas, isomorfos, polimorfos, y metabolitos de los mismos. Por ejemplo, los compuestos de la Fórm ula (I ) y la Fórmula (I I), y sales farmacéuticamente aceptables de los m ismos, pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas. Cuando el solvente o agua es enlazado estrechamente, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independiente de la humedad . Sin embargo, si el solvente o ag ua es enlazado de manera débil , como en los solvatos de canal y los compuestos higroscópicos, el contenido de agua/solvente dependerá de las condiciones de humedad y secado. En tales casos, la falta de estequiometría será la norma.

U n "metabolito" de un compuesto descrito en la presente es un derivado de ese compuesto que se formó cuando se metabolizó el compuesto. El term ino "metabolito activo" se refiere a un derivado biológicamente active de un compuesto que se formó cuando se metabolizó el compuesto. El término "metabolizado", como se emplea en la presente, se refiere a la suma de los procesos (que incluyen, aunque no se lim itan a, reacciones de hidrólisis y reacciones catalizadas por enzimas, tales como, reacciones de oxidación) por medio de los cuales una sustancia particular es cambiada por un organismo. Por tanto, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales específicas a un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una variedad de reacciones oxidantes y reductoras en tanto que uridin difosfato glucuronil trasnferasas catalizan la transferencia de una molécula de ácido glucurónico activada para alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácidos carboxílicos, am inas y grupos sulfhidrilo libres. Se puede conseguir información adicional acerca del metabolismo a partir de The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition , McGraw-Hill ( 1996). Los metabolitos de los compuestos descritos en la presente pueden ser identificados ya sea mediante administración de los compuestos a un huésped y análisis de muestras de tejido desde el huésped, o por medio de incubación de compuestos con células hepáticas in vitro y análisis de los compuestos resultantes. Ambos métodos son bien conocidos en la téenica . En ciertas modalidades, los metabolitos de un compuesto se formaron mediante procesos oxidantes y corresponden al com puesto que contiene hidroxi correspondientes. En ciertas modalidades, un compuesto es metabolizado para metabol itos farmacológicamente activos.

En ciertas modalidades, los compuestos descritos en la presente son preparados como profármacos. Un "profármaco" se refiere a un agente q ue es convertido en el fármaco original in vivo. Los profármacos con frecuencia son útiles debido a que, en ciertas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco original . Pueden , por ejem plo, estar biodisponibles por medio de adm inistración oral en tanto que el original no lo está. El profármaco puede también poseer solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas sobre el fármaco original. U n ejem plo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto descrito en la presente, el cual es administrado como un éster (el "profármaco") para facilitar la transmisión a través de una membrana celular en donde la solubilidad en agua es nociva para la movilidad pero el cual es hidrolizado metabólicamente después para el ácido carboxílico, la entidad activa, una vez dentro de la célula en donde la solubilidad en agua es benéfica. Un ejemplo adicional de un profármaco podría ser un péptido corto (poliaminoácido) enlazado a un grupo ácido en donde el péptido es metabolizado para revelar la porción activa . En ciertas modalidades, a la administración in vivo, un profármaco es convertido químicamente a la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del com puesto. En ciertas modalidades, un profármaco es metabolizado enzimáticamente por medio de una o más etapas o procesos para la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto. Para producir un profármaco, un compuesto farmacéuticamente activo es modificado de modo que el compuesto activo será regenerado en la administración in vivo. El profármaco pude ser diseñado para alterar la estabilidad metabólica o las características de transporte de un fármaco, para enmascarar efectos colaterales o toxicidad, para mejorar el sabor de un fármaco o para alterar otras características o propiedades de un fármaco. En virtud del conocim iento de los procesos farmacodinámicos y el metabol ismo de fármaco in vivo, aquellos con experiencia en esta téenica, una vez que se conoce el com puesto farmacéuticamente activo, pueden diseñar profármacos del com puesto. (Véase, por ejemplo, Nogrady ( 1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach , Oxford University Press, New York, páginas 388-392; Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, I nc. , San Diego, páginas 352-401 , Saulnier et al . , ( 1994) , B100rganic and Medicinal Chemistry Letreros, Vol. 4, p. 1985) .

Las formas de profármaco de los compuestos descritos en la presente, en donde el profármaco es metabolizado in vivo para producir un derivado como aquí se establece están incluidos dentro del alcance de las reivindicaciones. En ciertos casos, algunos de los compuestos descritos en la presente pueden ser un profármaco para otro compuesto derivado o activo.

Los profármacos con frecuencia son útiles debido a que, en ciertas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco original. Pueden, por ejemplo, estar disponibles por medio de administración oral en tanto que original no lo está. El profármaco puede también poseer solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas sobre el fármaco original. Los profármacos pueden ser diseñados como derivados de fármaco reversibles, para uso como modificadores para mejorar el transporte del fármaco hacia los tejidos específicos de sitio. En ciertas modalidades, el diseño de un profármaco incrementa la solubilidad en agua efectiva. Véase, por ejemplo, Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J.

Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; and Edward B. Roche, Bioreversible Carriers ¡n Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, todos incorporados en la presente en su totalidad.

Los compuestos de la invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Los enlaces carbono-carbono de los compuestos de la invención se pueden ilustrar en la presente utilizando una línea sólida, una cuña sólida o una cuña punteada. El uso de una línea sólida para ilustrar enlaces a átomos de carbono asimétricos está destinado a indicar que todos los estereoisómeros posibles (por ejemplo, enantiómeros específicos, mezclas racémicas, etcétera) en ese átomo de carbono están incluidos. El uso de una cuña sólida o punteada para mostrar los enlaces a átomos de carbono asimétricos está destinado a indicar que solamente se pretende que el estereoisómero mostrado sea incluido. Es posible que los compuestos de la invención puedan contener más de un átomo de carbono asimétrico. En estos compuestos, el uso de una línea sólida para mostrar enlaces a átomos de carbono asimétricos está destinado a indicar que se pretende que todos los estereoisómeros posibles estén incluidos. Por ejemplo, a menos de que se establezca lo contrario, se pretende que los compuestos de la invención puedan existir como enantiómeros y diastereómeros o como racematos y mezclas de los m ismos. El uso de una línea sólida para mostrar en laces a uno o más átomos de carbono asimétricos en compuestos de la invención y el uso de una cuña sólida o punteada para mostrar enlaces a otros átomos de carbono asimétricos en el m ismo com puesto se pretende que indique que está presente una mezcla de diastereómeros.

Los estereoisómeros de los compuestos de la invención incluyen isómeros cis y trans, isómeros ópticos tales como enantiómeros R y S , diastereómeros, isómeros geométricos, isómeros rotacionales, isómeros de conformación, y tautómeros de los compuestos de la invención, que incluyen compuestos que exhiben más de un tipo de isomerismo; y mezclas de los mismos (tales como racematos y pares diastereoméricos). Asimismo se incluyen sales de adición de ácido o de adición de base en donde el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racém ico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina .

Cuando cualquier racemato se cristaliza, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racém ico (racemato real) referido con anterioridad en donde se produce una forma homogénea de cristal que contiene ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla racém ica o conglomerado en donde se producen dos formas de cristal en cantidades equimolares cada una que comprende un enantiómero ind ividual .

La presente invención incluye también compuestos etiquetados de manera isotópica, los cuales son idénticos a aquellos citados en las Fórmulas (I) y (I I) en la presente, excepto por el hecho de que uno o más átomos son remplazados por un átomo que tiene una masa atóm ica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrados en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados dentro de los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, aunque sin lim itarse a, 2H , 3 , 13C, 14C, 1 5N , 1 80, 170, 31 P, 32P, 35S, 1 8F, y 36CI. Ciertos com puestos marcados de manera isotópica de la Fórmula (I) y la Fórmula (I I), por ejem plo aquellos dentro de los cuales están incorporados isótopos radioactivos tales como 3H y 1 40, son útiles en los ensayos de distribución de fármaco y/o de tejido de sustrato. Los isótopos tritiados, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y capacidad de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede lograr ciertas ventajas terapeuticas que resultan a partir de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo vida media in vivo incrementada o requerim ientos de dosificación reducidos y, por tanto, se puede preferir en ciertos casos. Los compuestos etiquetados de manera isotópica de la invención generalmente pueden ser preparados al llevar a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones siguientes, al sustituir un reactive etiquetado de manera isotópica por un reactive no etiquetado de manera isotópica.

Los compuestos de esta invención pueden ser utilizados en la forma de sales derivadas a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Dependiendo del com puesto particular, una sal del compuesto puede ser ventajosa debido a una o más de las propiedades físicas de la sal , tales como estabilidad farmacéutica mejorada en diferentes temperaturas y humedades, o una solubilidad en agua o aceite deseable. En ciertos casos, una es posible utilizar también una sal de un com puesto como un auxiliar en el aislamiento, purificación , y/o resolución del com puesto.

Cuando se pretende administrar una sal a un paciente (en oposición a, por ejem plo, ser utilizada en un contexto in vitro), la sal es, de preferencia, farmacéuticamente aceptable. El térm ino "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada al combinar compuestos de la Fórmula (I) y la Fórmula (II) con un ácido cuyo anión , o una base cuyo catión, se considera generalmente adecuado para consumo humano. Las sales farmacéuticamente aceptables son de particular utilidad como productos de los métodos de la presente invención debido a su mayor solubilidad acuosa con relación al compuesto original . Para uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención son "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Las sales comprendidas dentro del término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no-tóxicas de los compuestos de esta invención que son preparadas de manera general al hacer reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado.

La sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables apropiadas de los compuestos de la presente invención cuando es posible incluyen aquellas derivadas a partir de ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorh íd rico, bromhídrico, fluorhídrico, bórico, fluorobórico, fosfórico, metafosfórico, n ítrico, carbónico, sulfónico, y sulfúrico, y ácidos orgánicos tales como ácidos acético, bencensulfónico, benzoico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metansulfónico, trífluorometansulfónico, succínico, toluensulfónico, tartárico, y trifluoroacético. Los ácidos orgánicos adecuados generalmente incluyen aunque no se limitan a las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos, y sulfónicos.

Los ejemplos específicos de ácidos orgánicos adecuados incluyen aunque no se limitan a acetato, trifluoroacetato, formato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, ácido antranílico, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, em bonato (pamoato), metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, pantotenato, toluensulfonato, 2-hidroxietansulfonato, sufanilato, ciclohexilaminosulfonato, ácido algénico, ácido b-hidroxibutírico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanpropionato, dodecilsulfato, g licoheptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenipropionato, picrato, pivalato, tiocianato, y undecanoato.

Además, cuando los compuestos de la invención transportan una porción ácida, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de la m isma pueden incluir sales de metal alcalino, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de metal alcalino térreo, por ejem plo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. En otra modalidad, las sales de base se formaron a partir de bases que forman sales no tóxicas, que incluyen sales de aluminio, arginina, benzatina, colina, dietilam ina , diolamina, glicina, Usina , meglumina, olamina, trometam ina y zinc.

Las sales orgán icas se pueden hacer a partir de sales de amina secundaria, terciaria o cuaternaria, tales como trometam ina, dietilamina, N , N'-bencMetilendiamina , cloroprocaína , colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucam ina) , y procaina. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (C -C6) (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo) , sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo) , haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo) , haluros de ari lalquilo (por ejemplo, bromuro de bencilo y fenetilo), y otros.

En una modalidad , también se pueden formar hem isales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio.

Compuestos A continuación se describen los compuestos de BTK adecuados para el uso en los métodos descritos en la presente. A menos de que se indique de otra manera, se em plearán los métodos convencionales de espectroscopia de masa, N MR, H PLC, química de proteína, bioqu ím ica , téenicas de ADN recombinante y farmacología, dentro de la habilidad ordinaria de la técnica . Además, se conocen en la técnica las secuencias de ácido nucleico y aminoácido para BTK (por ejemplo, BTK humana) como se describen por ejemplo en la Patente de los Estados Unidos No. 6,326,469.

En ciertas modalidades, los compuestos de la invención descritos en la presente son selectivos para BTK y qumasas que tienen un residuo cisteína en una posición de secuencia de aminoácido de la tirosina quinasa que es homologa a la posición de secuencia de aminoácido de la cisteína 481 en BTK.

De manera general, un compuesto inhibidor de BTK usado en los métodos descritos en la presente es identificado o caracterizado en un ensayo in vitro , por ejemplo, un ensayo bioquímico acelular o un ensayo funcional celular. Dichos ensayos son útiles para determinar un IC50 in vitro para dichos compuestos.

En ciertas modalidades, el compuesto inhibidor de BTK usado para los métodos descritos en la presente inhibe la BTK o una actividad de quinasa homologa BTK con una IC50 in vitro menor a 10 mM. (por ejemplo, menor a 1 mM, menor a 0.5 mM, menor a 0.4 mM, menor a 0.3 mM, menor a 0.1, menor a 0.08 mM, menor a 0.06 mM, menor a 0.05 mM, menor a 0.04 mM, menor a 0.03 mM, menor a 0.02 mM, menor a 0.01, menor a 0.008 mM, menor a 0.006 mM, menor a 0.005 mM, menor a 0.004 mM, menor a 0.003 mM, menor a 0.002 m , menor a 0.001, menor a 0.00099 mM, menor a 0.00098 mM, menor a 0.00097 mM, menor a 0.00096 mM, menor a 0.00095 mM, menor a 0.00094 mM, menor a 0.00093 mM, menor a 0.00092, o menor a 0.00090 m M) .

Se describen aquí los compuestos de la Fórmula (I), que incluyen aquellos de la Fórmula (II). También se describen en la presente sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente aceptables, y profármacos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Se proporcionan las composiciones farmacéuticas que incluyen por lo menos un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente aceptable o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. En ciertas modalidades, cuando los compuestos descritos en la presente contienen un átomo de nitrógeno oxidable, el átomo de nitrógeno puede ser convertido a un N-óxido a través de métodos bien conocidos en la téenica. En ciertas modalidades, se proporcionan también isómeros y formas qu ímicamente protegidas de compuestos que tienen una estructura representada por la Fórmula (I) o la Fórmula (I I).

En una modalidad son compuestos de la Fórmula (I) : (I) o sales farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables, o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, como se describió con anterioridad en la Breve Descripción .

En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde A es arileno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro R6 seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (C1-C4)alquilo, halo(C1-C4)alquilo, halo, hidroxi y (C -C4)alcoxi.

En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde A es y R6 es seleccionado de manera independiente para cada caso a partir del grupo que consta de hidrógeno, (C1-C4)alquilo, halo(Ci-C3)alquilo y halo. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los com puestos antes mencionados, en donde A es and Rs es seleccionado de manera independiente para cada caso a partir del grupo que consta de hidrógeno, (C1-C4)alquilo, haloiC!-CsJalquilo y halo. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los com puestos antes mencionados, en donde R6 es hidrógeno.

En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde A es heteroarileno de 5-m iembros opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro R6 seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (C1-C4)alquilo, halo(C1 -C4)alquilo, halo, hidroxi y (Ci -C4)alcox¡. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde A es heteroarileno de 6-miembros, opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro R6 seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (C-,-C4)alquilo, halo(C1-C )alquilo, halo, hidroxi y (C1 -C4)alcoxi .

En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualq uiera de los compuestos antes mencionados, en donde X es O, CH2 O C( = 0) . En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde X es S. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde X es O. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde X es C( = 0) . En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde X es CH(OR4). En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde X es C(R5a)(R5 b). En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los com puestos antes mencionados, en donde X es CH2.

En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde W es arilo sustituido de manera opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco R7 seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (?1-?4)alqu¡lo, halo(C -C4)alquilo, (C3-C6)cicloalquilo, heterociclo saturado de 4-6 miembros, halo, hidroxi , hidroxi(Ci-C 4 ) a I q u i I o , (C1 -C4)alcoxi, hidroxi(C2-C4)alcoxi , y halo(C1 -C )alcoxi. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde W es fenilo sustituido de manera opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco R7 seleccionados de manera independiente para cada caso a partir del grupo que consta de (C -C4)alquilo, halo(Ci-C3)alquilo, (Ci-C4)alcoxi y halo. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde W es n ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde W es R7 seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de F, Cl, metoxi y metilo. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde W es heteroarilo de 5-miem bros sustituido de manera opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco R7 seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (C1 -C4)alq uilo, halo(Ci -C4)alquilo, (C3-C6)cicloalquilo, heterociclo saturado de 4-6 miembros, halo, hidroxi , hidroxi(Ci -C4)alquilo, (C1-C4)alcoxi, hidroxi(C2-C4)alcoxi, y halo(C1-C )alcoxi. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde W es heteroarilo de 6-m iembros, sustituido de manera opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco R7 seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (C1 -C4)alquilo, halo(C1-C4)alquilo, (C3-C6)cicloalquilo, heterociclo saturado de 4-6 miembros, halo, hidroxi, hidroxi(C1 -C4)alquilo, (CT-C alcoxi, hidroxi (C2-C )alcoxi , y halo(C1-C4)alcoxi. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde W es piridina opcionalmente sustituida con uno, dos, tres o cuatro R7 seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (C1-C4)alquilo, halo(C1 -C4)alquilo, halo, hidroxi, hidroxi(C1 -C4)alquilo, (C-i-C4)alcoxi, and halo(C1 -C4)alcoxi. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde y R7 es seleccionado de manera independiente para cada caso a partir del grupo que consta de (C1-C4)alquilo, ( C 1 -C3)haloalquilo, (C -C4)alcoxi, y halo. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde W es y R7 es F, Cl o CF ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los com puestos antes mencionados, en donde W es En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R1 es un heterocielilo que contiene nitrógeno de 4-m iembros sustituido en dicho nitrógeno con R y sustituido de manera adicional opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (?1-?4)alquilo, halo(C -C4)alquilo, halo, hidroxilo y (C -C4)alcoxi; y R es ciano. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R1 es un heterocielilo que contiene nitrógeno de 5-miembros sustituido en dicho nitrógeno con R y sustituido además de manera opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (?1-?4)alquilo, halo(Ci-C4)alquilo, halo, hidroxilo y (Ci -C4)alcoxi; y R es ciano. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R1 es un heterociclilo que contiene nitrógeno de 6-miembros sustituido en dicho nitrógeno con R y sustituido de manera opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (C -C 4 ) a I q u i I o , halo(C1-C4)alquilo, halo, hidroxilo y (C1-C4)alcoxi; y R es ciano. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R1 es heterocicl ilo que contiene nitrógeno de 7-m iembros sustituido en dicho n itrógeno con R y sustituido de manera opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (C -C4)alquilo, halo(C-!-C4)alquilo, halo, hidroxilo y (Ci-C4)alcoxi; y R es ciano. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R1 heterociclilo que contiene nitrógeno de 8-m iembros sustituido en dicho nitrógeno con R y sustituido de manera opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (C1-C4)alqui lo, (?1-?4)haloalq uilo, halo, hidroxilo y (C1-C4)alcoxi; y R es ciano. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R1 es heterocieli lo que contiene nitrógeno de 4-miembros sustituido en dicho nitrógeno con R y sustituido además de manera opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (C -C4)alquilo, (C1-C4)haloalquilo, halo, hidroxilo y (C-i -C4)alcox¡; y R es ciano(Ci-C3)alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R1 es un heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-m iem bros sustituido en dicho nitrógeno con R y sustituido además de manera opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (C1-C4)alquilo, (C1-C4)haloalq uilo, halo, hidroxilo y (C1-C )alcoxi ; y R es ciano(C -C3)alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R1 es un heterociclilo que contiene nitrógeno de 6-miembros sustituido en dicho nitrógeno con R y sustituido además de manera opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (C C^alquilo, (C -C4)haloalquilo, halo, hidroxilo y (C1-C )alcoxi; y R es ciano(C -C3)alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los com puestos antes mencionados, en donde R1 es heterociclilo que contiene nitrógeno de 7-m iembros sustituido en dicho nitrógeno con R y sustituido además de manera opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (C1-C4)alquilo, halo(?1-?4)alquilo, halo, hidroxilo y (C -C4)alcoxi; y R es ciano(C-i-C3)alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R1 es heterocielilo que contiene n itrógeno de 8-m iembros sustituido en dicho nitrógeno con R y sustituido además de manera opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (C1-C4)alquilo, (Ci -C )haloalquilo, halo, hidroxilo y (C-,-C )alcoxi ; y R es ciano(C -C3)alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde sustituido de manera opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (?1-?4)alquilo, halo(Ci -C4)alquilo, halo, hidroxilo y (C1-C4)alcoxi . En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R1 es opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (C1 -C4)alquilo, (Ci-C4)haloalq uilo, halo, hidroxilo y (C1-C4)alcoxi. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R1 es opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (C -C4)alquilo, halo(Ci -C4)alquilo, halo, hidroxilo y (Ci -C )alcoxi . En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R1 es sustituido de manera opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (Ci -C4)alquilo, halo(C1-C4)alq uilo, halo, hidroxilo y (C1 -C4)alcoxi. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R es sustituido de manera opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (?1-?4)alquilo, halo(C1-C4)alquilo, halo, hidroxilo y (C1-C4)alcoxi.

En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R es ciano o ciano(Ci-C3)alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R es ciano. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R es ciano(C- -C3)alquilo; o en donde R es cianometilo.

En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R2a es hidrógeno. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R2a es (C-i-C3)alquilo; o en donde R2a es metilo.

En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R2b es hidrógeno. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R2b es (Ci-C3)alquilo; o en donde R2b es metilo.

En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R3a es hidrógeno. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R3a es (Ci-C3)alquilo; o en donde R3a es metilo.

En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R3b es hidrógeno. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R3 b es (Ci -C3)alquilo; o en donde R3b es metilo.

En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualq uiera de los compuestos antes mencionados, en donde R4 es hidrógeno. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R4 es (Ci-C3)alquilo; o en donde R4 es metilo.

En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R5a es hidrógeno. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R5a es (Ci -C3)alquilo; o en donde R5a es metilo. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R5a es halo.

En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los com puestos antes mencionados, en donde R5 b es hidrógeno. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R5b es (C^-C^alquilo; o en donde R5b es metilo. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R5 b es halo.

En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R es o . En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R es . En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde Ra es hidrógeno, halo o (C -Ce^lcoxi. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde Ra es hidrógeno. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde Ra es halo. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde Ra es (Ci -C6)alcoxi. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde Ra es metoxi.

En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los com puestos antes mencionados, en donde Rb es hidrógeno, halo, ciano, (Ci-C6)alcoxi , halo(Ci-C6)alcoxi , o (Ci -C6)alquilo sustituidos de manera opcional con uno, dos o tres Rf seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de halo, hidroxilo, N(Re)2, (Ci-C6)alcox¡, halo(C -C6)alcoxi y arilo. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde Rb es hidrógeno. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde Rb es halo. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los com puestos antes mencionados, en donde Rb es ciano. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde Rb es hidroxilo. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde Rb es (C!-Celalcoxi . En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde Rb es halo(C -C6)alcoxi . En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde Rb es (Ci -C6)alquilo sustituidos de manera opcional con uno, dos o tres Rf seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de halo, hidroxilo, N(Re)2, (C! -CeJalcoxi, haloíCT -CeJalcoxi y arilo. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde Rb es CH3, CHF2, CH2F, CH2OH , CH2N(CH3)2, C H 2OC H 3 CH2CH2OH, CH (OH)(CH3) O C(OH)(CH3)2. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde Rb es C H F2 O CH2F. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde Rb es CH2OCH3.

En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde Rc es hidrógeno, halo, ciano, (Ci -C6)alcoxi, halo(Ci-C6)alcoxi , o (CT-Celalq uilo sustituidos de manera opcional con uno, dos o tres Rf seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de halo, hidroxilo, N(Re)2, (Ci -C6)alcoxi , halo(Ci-C6)alcoxi y arilo. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los com puestos antes mencionados, en donde Rc es hidrógeno. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde Rc es halo. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde Rc es ciano. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde Rc es hidroxilo. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde Rc es (Ci-Cejalcoxi. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los com puestos antes mencionados, en donde Rc es halo(Ci-C6)alcox¡ . En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde Rc es (C -Cejalquilo sustituido de manera opcional con uno, dos o tres Rf seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de halo, hidroxilo, N (Re)2, (Ci -C6)alcoxi , halo C^ -Cejalcoxl y arilo.

En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde Rb y R° tomados en conjunto con el carbono al cual se unieron forman un carbocielilo o heterociclilo de 4-7 miembros; sustituidos de manera opcional con uno, dos o tres Rf seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de halo, hidroxilo, N(Re)2, (CT-Cejalcoxi, halo(Ci-C6)alcoxi y arilo. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde Rb y Rc tomados en conjunto con el carbono al cual se unieron forman un carbociclilo de 4-7 m iem bros sustituidos de manera opcional con uno, dos o tres Rf seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de halo, hidroxilo, N(Re)2, (C -C6)alcoxi , halo(Ci. C6)alcoxi y arilo. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde Rb y Rc tomados en conjunto con el carbono al cual se unieron forman un heterocielilo de 4-7 miembros sustituidos de manera opcional con uno, dos o tres Rf seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de halo, hidroxilo, N (Re)2, (CT -CeJalcoxi, halo(Ci-C6)alcoxi y arilo.

En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde Rd es (C -C6)alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde Rd es (C!-Cgjalcoxi. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde Rd es N(Re)2. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde Rd es arilo.

En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde Re es hidrógeno. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los com puestos antes mencionados, en donde un Re es hidrógeno y el otro Re es (C -C^ alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde Re es (CrC4) alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde Re tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual se un ieron forman un heterociclilo de 4-7 miem bros.

En otra modalidad son compuestos de la Fórmula (I I) ' (I I) o sales farmacéuticamente aceptables de los m ismos, en donde W es fenilo o piridilo, sustituido de manera opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (C -C4)alquilo, ( O ? -C3)haloalquilo y halo.

En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R1 es En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde W es l Otra modalidad de la invención es un compuesto seleccionado a partir del grupo que consta de los compuestos de los Ejemplos 1 -166 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Otra modalidad de la invención es un compuesto representado por y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Otra modalidad de la Invención es un compuesto representado por y sales farmacéuticamente aceptables del m ismo Otra modalidad de la invención es un compuesto representado por y sales farmacéuticamente aceptables del m ismo.

Otra modalidad de la invención es un compuesto representado por y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Otra modalidad de la invención es un compuesto representado por sales farmacéuticamente aceptables del mismo En otra modalidad son compuestos de la Fórmula (I I) (ID o sales farmacéuticamente aceptables del m ismo, en donde Ra es hidrógeno, halo, ciano, (C^-Cejalcoxi, halo(Ci-C6)alcoxi, (C1-C4)alquiltio, (?1-?4)alquilsulfonilo, o (C^CeJalquilo opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, (C1 -C6)alcoxi o haloCCi -CeJalcoxi; Rb y Rc son seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de hidrógeno, halo, ciano, (Ci-C6)alcoxi, haloCC!-CeJalcoxi, (C3-C6)cicloalquilo, C( = 0) Rd y (Ci-C6)alquilo sustituidos de manera opcional con uno, dos o tres Rf seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de halo, hidroxilo, N (Re)2, (Ci-C6)alcoxí y halo(Ci -C6)alcoxi ; o Rb y Rc tomados en conjunto con el carbono al cual se unieron forman un carbociclilo o heterociclilo de 4-7 m iembros sustituidos de manera opcional con uno, dos o tres Rf seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de halo, hidroxilo, N(Re)2, (CT-Cejalcoxi y haloCCT -Cejalcoxi; Rd es (Ci.Cejalquilo, (C^Cejalcoxi , N(Re)2 o arilo; Re es seleccionado de modo independiente para cada caso a partir del grupo que consta de hidrógeno y (C^C^t) alquilo, o ambos Re tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual se unieron forman un heterociclilo de 4-7 miembros; y W es fenilo o piridilo, sustituido de manera opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (C1 -C4)alquilo, (O? -C3)haloalquilo y halo.

En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde R1 es En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde W es Otra modalidad de la invención es un compuesto seleccionado a partir del grupo que consta de los compuestos de los Ejemplos 126-166 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Otra modalidad de la invención es un compuesto representado por sales farmacéuticamente aceptables del mismo Otra modalidad de la invención es un compuesto representado por sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Otra modalidad de la invención es un compuesto representado por sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Otra modalidad de la invención es un compuesto representado por y sales farmacéuticamente aceptables del mismo Métodos En un aspecto, se proporcionan aqu í métodos para tratar a un paciente mediante la adm inistración de un compuesto suministrado en la presente. En ciertas modalidades, aquí provistas, hay un método para inh ibir la actividad de tirosina qumasa(s), tales como BTK, o para tratar un trastorno, enfermedad, desorden , o condición, que se beneficiaría a partir de la inhibición de tirosina q uinasa(s) , tal como BTK, en un paciente, el cual incluye administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno de cualquiera de los compuestos de la presente, o sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, se proporciona en la presente el uso de un compuesto descrito aqu í para inhibir la actividad de tirosina qumasa de Bruton (BTK, por sus siglas en inglés) o para el tratamiento de una enfermedad , desorden o condición , la cual se beneficiaría a partir de la inh ibición de la actividad de tirosina quinasa de Bruton (BTK) .

En ciertas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente son administrados a un ser humano.

En ciertas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente son administrados por vía oral.

En otras modalidades, los compuestos proporcionados en la presente son usados para la formulación de un medicamento para la inhibición de actividad de tirosina quinasa. En ciertas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente son usados para la formulación de un medicamento para la inhibición de actividad de tirosina quinasa de Bruton (BTK) .

En un aspecto adicional, se proporciona aquí un método para inhibir la tirosina quinasa de Bruton en un sujeto que necesita del mismo mediante la adm inistración al individuo de una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, el sujeto padece una enfermedad autommune, por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal , artritis, lupus, artritis reumatoide, artritis psoriática, osteoartritis, enfermedad de Still , artritis juvenil, diabetes, miastenia gravis, tiroiditis de Hash imoto, tiroiditis de Ord, enfermedad de Graves, síndrome de Sjogren , esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, encefalom ielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, síndrome opsoclono-mioclono, espondilitis anquilosante, síndrome del anticuerpo antifosfolípido, anem ia aplástica, hepatitis autoinmune, enfermedad celiaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopénica idiopática, neuritis óptica, esclerodermia , cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, arteritis de Ta ayasu, arteritis temporal , anemia hemolítica autoinmune tipo Beauce, granulomatosis de Wegener, psoriasis, alopecia universalis, enfermedad de Behcet, fatiga crónica, disautonom ía, endometriosis, cistitis intersticial, neuromioton ía , escleroderm ia, o vulvodinia.

En otras modalidades, el sujeto padece una condición o enfermedad heteroinmune, por ejemplo, enfermedad del injerto contra el h uésped , transplante, transfusión , anafilaxis, alergia, hipersensibilidad tipo I , conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, o dermatitis atópica.

En ciertas modalidades, el sujeto padece una enfermedad inflamatoria, por ejemplo, asma, apendicitis, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, bursitis, cervicitis, colang itis, colecistitis, colitis, conj untivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, dermatom iositis, encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididim itis, fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis supurativa, laringitis, mastitis, meningitis, m ielitis, miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis, osteítis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, pneumonitis, pneumonía, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendinitis, amigdalitis, uveitis, vaginitis, vasculitis, o vulvitis.

En modalidades adicionales, el sujeto padece de cáncer. En una modalidad, el cáncer es un trastorno proliferativo de célula B, por ejemplo, linfoma difuso de célula B grande, linfoma folicular, linfoma linfocítico crónico, leucemia linfocítica crón ica, leucemia de célula B prolinfocítica, linfoma linfoplasmacítico/ macroglobulinemia de Waldenstrom , linfoma de la zona marg inal esplénica, m ieloma de células plasmáticas, plasmacitoma, linfoma de célula B de zona marg inal extragang lionar, linfoma de célula B de zona marginal ganglionar, linfoma de células del manto, linfoma de célula B grande mediastinal (tím ico), linfoma de célula B grande intravascular, linfoma de efusión primaria, linfoma/leucem ia de Burkitt, o granulomatosis linfomatoide. En ciertas modalidades, en donde el sujeto padece de cáncer, se administró un agente anti-cancerígeno al sujeto además de uno de los compuestos mencionados con anterioridad. En una modalidad , el agente anti-cancerígeno es un inhibidor de señalización de proteína qumasa activada por mitógeno, por ejemplo, U0126, PD98059, PD 1 84352, PD0325901 , ARRY- 142886, S B239063 , SP600125, BAY 43-9006, wortmanina , o LY294002.

En modalidades adicionales, el sujeto padece de un trastorno trom boem bólico, por ejemplo, infarto de miocardio, angina de pecho, reoclusión posterior a angioplastía , restenosis (estrechamiento) posterior a angioplastía, reoclusión posterior a puente aortocoronario, restenosis posterior a puente aortocoronario, accidente cerebro-vascular, isquemia transitoria, un enfermedad arterial oclusiva periférica, embolia pulmonar, o trombosis venosa profunda .

En un aspecto adicional , se proporciona un método para tratar una enfermedad automm une mediante la administración a un sujeto que lo necesita de composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la invención. En una modalidad, la enfermedad autoinm une es artritis. En otra modalidad, la enfermedad autoinmune es lupus. En ciertas modalidades, la enfermedad autoinm une es enfermedad inflamatoria intestinal (que incluye enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), artritis reumatoide, artritis psoriática , osteoartritis, enfermedad de Still , artritis juvenil , lupus, diabetes, m iastenia gravis, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis de Ord, enfermedad de Graves, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, encefalom ielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, síndrome opsoclono-m ioclono, espondilitis anquilosante, síndrome del anticuerpo antifosfolípido, anemia aplástica, hepatitis autommune, enfermedad celiaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopénica id i o pática , neuritis óptica, esclerodermia, cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal , anemia hemolítica autoinm une tipo Beauce, granulomatosis de Wegener, psoriasis, alopecia universalis, enfermedad de Behcet, fatiga crónica, disautonom ía, endometriosis, cistitis intersticial, neuromioton ía, esclerodermia, o vulvodin ia.

En un aspecto adicional, se proporciona aquí un método para tratar una condición o enfermedad heteroinmune mediante la adm inistración a un sujeto que lo necesita de una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, la condición o enfermedad heteroinmune es enfermedad del injerto contra el huésped, transplante, transfusión , anafilaxis, alergia, hipersensibilidad tipo I , conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica o dermatitis atópica.

En un aspecto adicional , se proporciona en la presente un método para tratar una enfermedad inflamatoria mediante la adm inistración a un sujeto que lo necesita de una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la invención . En ciertas modalidades, la enfermedad inflamatoria es asma, enfermedad inflamatoria intestinal (que incluye enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) , apendicitis, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, dermatomiositis, encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, h idradenitis supurativa, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis, miocarditis, m iositis, nefritis, oforitis, orquitis, osteítis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, pneumonitis, pneumonía, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendinitis, tonsilitis, uveitis, vaginitis, vasculitis, o vulvitis.

En otro aspecto más, se proporciona en la presente un método para tratar un cáncer mediante la administración a un sujeto que lo necesita de una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la invención. En una modalidad, el cáncer es un trastorno proliferativo de célula B, por ejem plo, linfoma difuso de célula B grande, linfoma folicular, linfoma linfocítico crónico, leucemia linfocítica crónica, leucemia de célula B prolinfocítica, linfoma linfoplasmacítico/macroglobulinem la de Waldenstrom , linfoma de la zona marginal esplénica, mieloma de células plasmáticas, plasmacitoma, linfoma de célula B de zona marginal extraganglionar, linfoma de célula B de zona marginal ganglionar, linfoma de células del manto, linfoma de célula B grande mediastinal (tím ico), linfoma de célula B grande intravascular, linfoma de efusión primaria, línfoma/leucemia de Burkitt, o granulomatosis linfomatoide. En ciertas modalidades, en donde el sujeto está padeciendo de un cáncer, se adm inistró un agente anti-cancerígeno al sujeto además de uno de los compuestos mencionados con anterioridad . En una modalidad , el agente anti-cancerígeno un inhibidor de señalización de proteína qumasa activada por m itógeno, por ejemplo, U0126, PD98059, PD 184352, PD0325901 , ARRY-142886, SB239063, SP6001 25, BAY 43-9006, wortmanina, o LY294002.

En otro aspecto, se proporciona aquí un método para tratar un trastorno tromboembólico medíante la adm inistración a un sujeto que lo necesita de una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la invención . En ciertas modalidades, el trastorno tromboembólico es infarto de miocardio, ang ina de pecho, reoclusión posterior a angioplastía , restenosis (estrechamiento) posterior a angioplastía, reoclusión posterior a puente aortocoronario, restenosis posterior a puente aortocoronario, accidente cerebro-vascular, isquemia transitoria, un enfermedad arterial oclusiva periférica, embolia pulmonar, o trombosis venosa profunda.

En un aspecto adicional, se proporciona aquí un método para tratar una enfermedad autommune mediante la administración a un sujeto que lo necesita de una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que forma un enlace covalente con tirosina quinasa de Bruton. En una modalidad , el compuesto forma un enlace covalente con la forma activada de tirosina quinasa de Bruton. En una modal idad adicional o alternativa, el compuesto forma un enlace covalente con un residuo cisteína en tirosina qulnasa de Bruton.

En un aspecto adicional, se proporciona aquí un método para tratar una condición o enfermedad autommune mediante la adm inistración a un sujeto que lo necesita de una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que forma un enlace covalente con tirosina qumasa de Bruton . En una modalidad, el compuesto forma un enlace covalente con la forma activada de tirosina quinasa de Bruton. En una modalidad adicional o alternativa, el compuesto forma un enlace covalente con un residuo de cisteína en la tirosina quinasa de Bruton.

En un aspecto adicional, se proporciona aquí un método para tratar una enfermedad inflamatoria mediante la administración a un sujeto que lo necesita de una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que forma un enlace covalente con tirosina quinasa de Bruton . En una modalidad, el compuesto forma un enlace covalente con la forma activada de tirosina quinasa de Bruton . En una modalidad adicional o alternativa, el compuesto forma un enlace covalente con un residuo cisteína en tirosina quinasa de Bruton. En otro aspecto más, se proporciona aquí un método para tratar a cáncer mediante la administración a un sujeto que lo necesita de una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que forma un en lace covalente con tirosina quinasa de Bruton . En una modalidad, el compuesto forma un enlace covalente con la forma activada de tirosina qumasa de Bruton. En una modalidad adicional o alternativa, el compuesto forma un enlace covalente con un residuo cisteína en tirosina quinasa de Bruton . En otro aspecto, se proporciona aquí un método para tratar un trastorno tromboembólico mediante la adm inistración a un sujeto que lo necesita de una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que forma un enlace covalente con tirosina quinasa de Bruton . En una modalidad, el compuesto forma un enlace covalente con la forma activada de tirosina quinasa de Bruton . En una modalidad adicional o alternativa , el compuesto forma un en lace covalente con un residuo de cisteína en la tirosina quinasa de Bruton .

En cualquiera de los aspectos mencionados con anterioridad que involucran el tratamiento de trastornos proliferativos, que incluyen cáncer, son modalidades adicionales que comprenden administrar por lo menos un agente adicional seleccionado a partir del grupo que consta de alemtuzumab, trióxido arsénico, asparaginasa (pegilada o no-), bevacizumab, cetuximab, compuestos en base a platino tales como cisplatina, cladribina, daunorubicina/doxorubicina/idarubicina, irinotecan, fludarabina, 5-fluorouracil , gemtuzumab, metotrexato, Pacl itaxel™, taxol, temozolom ida, tioguanina, o clases de fármacos que incluyen hormonas (un antiestrógeno, un antiandrógeno, o análogos hormonales de liberación de gonadotropina , interferones tales como alfa interferón , mostazas de nitrógeno tales como busulfan o melfalan o mecloretamina, retinoides tales como tretinoma, inh ibidores de topoisomerasa tales como irinotecan o topotecan, inhibidores de tirosina qumasa tales como gefinitinib o imatinib, o agentes para tratar signos o síntomas inducidos por dicha terapia que incluyen alopurinol, filgrastim, granisetron/ondansetron/palonosetron, dronabinol.

En cualquiera de los aspectos mencionados con anterioridad que involucran la prevención o tratamiento de enfermedades o condiciones dependientes de BTK o mediadas por tirosina quinasa son modalidades adicionales que comprenden identificar a pacientes mediante selección para un haplotipo de gen de tirosina quinasa. En modalidades adicionales o alternativas el haplotipo de gen de tirosina quinasa es un gen de vía de tirosina quinasa, en tanto que en otras modalidades adicionales o alternativas, el haplotipo de gen de tirosina quinasa es un haplotipo BTK.

En una modalidad adicional o alternativa, los compuestos de la invención son inhibidores de tirosina quinasa de Bruton (BTK) , en tanto que en otras modalidades adicionales o alternativas, dichos inhibidores son selectivos para BTK. I ncluso en modalidades adicionales o alternativas, dichos inhibidores tienen una IC50 menor a 1 0 m M en el ensayo enzimático. En una modalidad, dichos inhibidores tienen una I C50 menor a 1 mM , y en otra modalidad, menor a 0.25 mM .

Composiciones Farmaceuticas y Consideraciones de Dosificación De manera común, un compuesto de la invención es adm inistrado en una cantidad efectiva para tratar una condición como se describe en la presente. Los compuestos de la invención son adm inistrados a través de cualquier ruta adecuada en la forma de una composición farmacéutica adaptada para dicha ruta, y en una dosis efectiva para el tratamiento pretendido. Las dosis terapéuticamente efectivas de los compuestos requeridos para tratar el avance de la condición médica son determinadas con facilidad por alguien con experiencia ordinaria en la téenica utilizando enfoques precl ínicos y clínicos conocidos en las técnicas médicas. El térm ino "cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza en la presente se refiere a aquella cantidad del compuesto que se administra la cual aliviará hasta cierto grado uno o más de los síntomas del trastorno que se está tratando.

El término "tratar", como se em plea en la presente, a menos de que se indique lo contrario, significa revertir, aliviat, inhibir el avance de, o prevenir el trastorno o condición al cual aplica dicho térm ino, o uno o más síntomas de ese trastorno o condición . El térm i no "tratamiento", como se usa en la presente, a menos de que se indique de otro modo, se refiere al acto de tratar como se definió "tratar" inmediatamente arriba. El término "tratar" incluye también tratam iento adyuvante y neo-adyuvante de un sujeto.

Como se indicó con anterioridad, la invención proporciona composiciones farmacéuticas, las cuales com prenden una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos descritos con anterioridad, formulados junto con uno o más veh ículos farmacéuticamente aceptables (aditivos) y/o diluyentes. Las composiciones farmacéuticas pueden ser form uladas especialmente para administración en forma sólida o líquida, que incluye aquellas adaptadas para lo siguiente: ( 1 ) adm inistración oral, por ejemplo, soluciones orales (soluciones o suspensiones acuosas o no-acuosas), tabletas, por ejemplo, aquellas destinadas para absorción bucal, sublingual, y sistémica, bolos, polvos, granulos, pastas para aplicación a la lengua; (2) administración parenteral, por ejemplo, mediante inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa o epidural , por ejemplo, como una solución o suspensión estéril, o una formu lación de liberación sostenida; (3) aplicación tópica, por ejemplo, como una crema, ungüento, o un parche de liberación controlada o aspersión aplicada a la piel ; (4) por vía intravaginal o intrarectal , por ejemplo, como un pesario, crema o espuma; (5) por vía sublingual; (6) por vía ocular; (7) por vía transdérmica; o (8) por vía nasal.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son , dentro del alcance de adecuado criterio médico, adecuados para uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérg ica, u otro problema o complicación, acorde con una razonable relación riesgo/beneficio.

Agentes humectantes, emulsificadores y lubricantes, tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y de perfumado, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en las composiciones.

Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen : (1 ) antioxidantes solubles en agua , tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA) , hidroxitolueno butilado (BHT) , lecitina , propil galato, alfa-tocoferol, y sim ilares; y (3) agentes quelantes metálicos, tales como ácido cítrico, ácido etilendiam in tetraacético (EDTA) , sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, y similares.

Las formulaciones de la presente invención incluyen aquellas adecuadas para administración oral, nasal, tópica (que incluye bucal y sublingual) , rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones pueden ser convenientemente presentadas en forma de dosificación un itaria y se pueden preparar a través de cualesquiera métodos bien conocidos en la téenica de farmacia. La cantidad de ingrediente activo q ue se puede com binar con un material de veh ículo para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del huésped al que se trata, el modo particular de administración . La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material de vehículo para producir una forma de dosificación individual generalmente será aquella del compuesto que produce un efecto terapéutico. En general, de cada cien por ciento, esta cantidad variará desde aproximadamente 0.1 por ciento hasta aproximadamente noventa y nueve por ciento del ingrediente activo, de preferencia desde aproximadamente 5 por ciento hasta aproximadamente 70 por ciento, de mayor preferencia desde aproximadamente 10 por ciento hasta aproximadamente 30 por ciento.

En ciertas modalidades, una formulación de la presente invención comprende un excipiente seleccionado a partir del grupo que consta de ciclodextrinas, celulosas, liposomas, agentes de formación de micela, por ejemplo, ácidos biliares, y vehículos poliméricos, por ejemplo, poliésteres y polianhidrldos; y un compuesto de la presente invención . En ciertas modalidades, una formulación mencionada con anterioridad hace oralmente biodisponible a un compuesto de la presente invención.

Los métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de asociar un compuesto de la presente invención con un veh ículo y, de manera opcional , uno o más ingredientes adicionales. En general , las formulaciones son preparadas al asociar uniforme y estrechamente u n compuesto de la presente invención con veh ículos líq uidos, o veh ículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, moldear el producto.

Las formulaciones de la invención adecuadas para adm inistración oral pueden estar en la forma de cápsulas, obleas, píldoras, tabletas, grageas (que emplean una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos, o como una solución o una suspensión en un líq uido acuoso o no acuosos, o como una em ulsión aceite en agua o agua en aceite, o como un elíxir o jarabe, o como pastillas (que utilizan una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia) y/o como enjuagues bucales y similares, cada uno que contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Un compuesto de la presente Invención también puede ser administrado como un bolo, electuario o pasta.

En las formas de dosificación sólidas de la invención para adm inistración oral (cápsulas, tabletas, píldoras, grageas, polvos, gránu los, trociscos y similares) , el ingrediente activo es mezclado con uno o más veh ículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: ( 1 ) rellenos o diluyentes, tales como alm idones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol , y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejem plo, carboximetilcelulosa , alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarosa y/o acacia; (3) humectantes, tales como glicerol ; (4) agentes de desintegración, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido alg ínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de solución, tales como parafina; (6) aceleradores de absorción , tales como com puestos de amonio cuaternario y agentes tensioactivos, tales como poloxámero y lauril sulfato de sodio; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glícerol , y agentes tensioactivos no iónicos; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilen glicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, estearato de zinc, estearato de sodio, ácido esteárico, y mezclas de los mismos; (10) agentes colorantes; y (1 1 ) agentes de liberación controlada tales como crospovidona o etil celulosa. En el caso de cápsulas, tabletas y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes reguladores de pH . Se pueden em plear también composiciones sól idas de un tipo sim i lar pueden como rellenos en cápsu las de gelatina de cubierta suave y de cubierta dura que utilizan excipientes tales como lactosa o azúcares de la leche, así como polietilen glicoles de alto peso molecular y similares.

Se puede elaborar una tableta mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. Las tabletas comprim idas se pueden preparar utilizando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetil celulosa), lubricante, diluyente inerte, conservador, agente de desintegración (por ejemplo, glicolato de alm idón de sodio o carboximetil celulosa de sodio entrelazada), agente tensioactivo o de dispersión . Las tabletas moldeadas se pueden hacer a través de moldeo en una máquma adecuada de una mezcla del com puesto en polvo humedecido con un diluyente l íquido inerte.

Las tabletas, y otras formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, pueden opcionalmente ser ranuradas o preparadas con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entericos y otros recubrimientos bien conocidos en la téenica de formulación farmacéutica. También pueden ser formuladas para proporcionar liberación lenta o controlada del ingrediente activo que contienen utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa en proporciones variables a fin de proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices de polímero, liposomas y/o microesferas. Pueden ser formuladas para liberación rápida, por ejemplo, liofilizadas. Pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles las cuales se pueden disolver en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes del uso. Estas com posiciones también pueden contener de manera opcional agentes opacificantes y pueden ser de una com posición en que l iberan solamente el o los ingred ientes activos, o preferentemente, en una cierta porción del tracto gastromtestinal, de manera opcional, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también puede estar en forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes antes descritos.

Las formas de dosificación líquidas para adm inistración oral de los compuestos de la invención incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y el íxires farmacéuticamente aceptables. Además del ingrediente activo, las formas de dosificación l íquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la téenica, como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes de solubilización y em ulsifcadores, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilen glicol, 1 ,3-butilen glicol , aceites (en particular, aceites de sem illa de algodón, de man í, de ma íz, de germen, de olivo, de ricino y de ajonjol í), glicerol , alcohol tetrahidrofurílico, polietilen glicoles y ésteres de ácido graso de sorbitan, y mezclas de los mismos.

Además de los diluyentes inertes, las com posiciones orales pueden incluir tam bién adyuvantes tales como agentes de humectación , agentes de emulsificación y suspensión , agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes, de perfumado y conservadores.

Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes etoxilados isostearílicos, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.

Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la invención para adm inistración rectal o administración vaginal pueden ser presentadas como un supositorio, el cual puede ser preparado a través de mezclado de uno o más compuestos de la invención con uno o más excipientes o vehículos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilen glicol , una cera de supositorio o un s a I i c i I ato , y que es sólido a temperatura am biente, aunque es líq uido a la temperatura del cuerpo y, por lo tanto, se disolverá en el recto o la cavidad vaginal y liberará el compuesto activo.

Las formulaciones de la presente invención que son adecuadas para administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contienen dichos veh ículos como se conoce en la téenica que es apropiado.

Las formas de dosificación para la aplicación tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El compuesto activo puede ser mezclado bajo condiciones estériles con un veh ículo farmacéuticamente aceptable, y con cualesquiera conservadores, reguladores de pH , o propelentes que se puedan requerir.

Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención , excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidones, tragacanto, derivados de celulosa, polietilen gl i coles, silicones, bentonitas, ácido sil ícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.

Los polvos y aerosoles pueden contener, además de un compuesto de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener de manera adicional propelentes usuales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos no sustituidos volátiles, tales como butano y propano.

Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar suministro controlado de un com puesto de la presente invención al cuerpo. Esas formas de dosificación se pueden hacer med iante disolución o dispersión del compuesto en el medio adecuado. Se pueden utilizar tam bién mejoradores de absorción a fin de incrementar el flujo del compuesto a través de la piel . La velocidad de dicho flujo puede ser controlada proporcionando ya sea una membrana de control de velocidad o dispersando el compuesto en una matriz de polímero o gel.

Se considera también que las formulaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos, polvos, soluciones y sim ilares, están dentro del alcance de esta invención. Las formu laciones adecuadas para administración tópica a los ojos incluyen, por ejemplo, gotas para los ojos en donde el compuesto de esta invención es d isuelto o suspendido en un vehículo adecuado. Una formulación común adecuada para administración ocular o administración ótica puede estar en la forma de gotas de una suspensión o solución m icronizada en solución salina estéril , ajustada en su pH , isotónica. Otras form ulaciones adecuadas para administración ocular y ótica incluyen ungüentos, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible, colágeno) e implantes no-biodegradables (por ejemplo, silicona) , obleas, lentes y sistemas de partículas o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Se puede incorporar un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, alcohol polivin ílico, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, o metilcelulosa, o un pol ímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma de gelano, junto con un conservador, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones también pueden ser suministradas por medio de iontoforesis.

Para administración intranasal o adm inistración mediante inhalación , los compuestos activos de la invención son sum inistrados de manera conveniente en la forma de una solución o suspensión desde un recipiente atomizador que es comprimido o bombeado por el paciente o como u na presentación de aspersión a base de aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado. Las formulaciones adecuadas para administración intranasal comúnmente son administradas en la forma de un polvo seco (ya sea solo; como una mezcla, por ejem plo, en una combinación seca con lactosa; o como una partícula componente mezclada, por ejem plo, mezclada con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o como una aspersión en aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, aspersor, atom izador (de preferencia un atom izador que emplea medios electrohidrodinám icos para producir una atomización fina) , o nebul izador, con o sin el uso de un propelente adecuado, tal como 1 , 1 , 1 , 2-tetrafluoroetano o 1 , 1 , 1 ,2, 3, 3, 3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.

Las com posiciones farmacéuticas de esta invención adecuadas para admin istración parenteral com prenden uno o más compuestos de la invención en combinación con una o más soluciones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones, o polvos estériles que pueden ser reconstituidos en soluciones inyectables o dispersiones estériles justo antes del uso, que pueden contener azúcares, alcoholes, antioxidantes, reguladores de pH, bactericidas, solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido o agentes de suspensión o espesantes.

Ejemplos de veh ículos acuosos y no acuosos que se pueden em plear en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua , etanol, polioles (tales como glicerol, propilen glicol , polietilen glicol , y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de olivo, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Es posible mantener la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, por medio del mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y a través del uso de agentes tensioactivos.

Estas com posiciones pueden contener tam bién adyuvantes tales como conservadores, agentes de humectación , agentes de em ulsificación y agentes de dispersión. La prevención de la acción de microorganismos sobre los compuestos en cuestión se puede asegurar por medio de la inclusión de varios agentes antibacteriales y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. Puede ser deseable también incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio y similares dentro de las composiciones. Además, es posible lograr la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.

En ciertos casos, a fin de prolongar el efecto de un fármaco, es deseable reducir la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión l íquida de material cristalino o amorfo que tiene escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución la cual, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y de la forma cristalina. De manera alternativa, la absorción retardada de una forma de fármaco adm inistrada por vía parenteral se logra por medio de la disolución o suspensión del fármaco en un vehículo de aceite.

Las formas de depósito inyectables se elaboran formando matrices microencapsuladas de los compuestos en cuestión en pol ímeros biodegradables tales como polilactido-poliglicólido.

Dependiendo de la relación de fármaco a polímero, y la naturaleza del pol ímero particular empleado, es posible controlar la velocidad de liberación de fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y pol i (anh ídridos). Las formulaciones inyectables de depósito son preparadas también mediante atrapamiento del fármaco en liposomas o microemulsiones que son com patibles con el tejido corporal .

Cuando los compuestos de la presente invención son administrados como farmacéuticos, a seres humanos y animales, pueden ser suministrados per se o como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, 0.1 hasta 99% (de mayor preferencia , 10 hasta 30%) de ingrediente activo en combinación con un vehículo farmacéuticamente activo.

Las preparaciones de la presente invención pueden ser suministradas por vía oral, parenteral , tópica o rectal. Por supuesto están en formas adecuadas para cada ruta de administración . Por ejemplo, son administradas en forma de tabletas o cápsula, mediante inyección, inhalación, loción ocular, ungüento, supositorio, etcétera; adm inistración mediante inyección, infusión o inhalación; adm inistraciones tópica mediante loción o ungüento; y rectal mediante supositorios. Se prefieren las administraciones orales.

Las frases "administración parenteral" y "adm inistrado por vía parenteral" como se utilizan en la presente representan modos de admin istración distintos a la administración tópica, usualmente por medio de inyección , e incluye, sin limitación, inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal , intracapsular, intraorbital , intracardiaca , intradérmica , intraperitoneal, transtraqueal , su bcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaraenoidea, intraespinal e intraesternal .

Las frases "administración sistém ica", "administrado por vía sistémica", "administración periférica" y administrado por vía periférica" como se usan en la presente representan la adm inistración de un compuesto, fármaco u otro material distinto a aquel directamente dentro del sistema nervioso central, de manera que entra al sistema del paciente y, por tanto, está sujeto al metabolismo y otros procesos sim ilares, por ejem plo, adm inistración subcutánea.

Estos com puestos pueden ser administrados a seres humanos y otros animales para terapia a través de cualquier ruta de adm inistración adecuada, que incluye oral , nasal , mediante, por ejemplo, un aerosol , rectal, intravaginal, parenteral, intracisternal y tópica, por ejem plo mediante polvos, ungüentos o gotas, incluyendo bucal y sublingual.

Sin importar la ruta de administración seleccionada, los compuestos de la presente invención , que pueden ser usados en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención , son formulados en formas de dosificación farmacéuticamente-aceptables a través de métodos convencionales conocidos por aquellos con experiencia en la técnica.

Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar a fin de obtener una cantidad del ingrediente activo que es efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración particulares, sin que sea tóxica para el paciente.

El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto particular de la presente invención empleado, o el éster, sal o amida del mismo, la ruta de administración, el tiempo de administración, la velocidad de excreción o metabolismo del compuesto particular que se emplea, la velocidad y grado de absorción , la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en com binación con el compuesto particular empleado, la edad, sexo, peso, condición , salud general e historial médico previo del paciente que es tratado, y factores sim ilares bien conocidos en las téenicas médicas.

Un médico o veterinario que tiene experiencia ordinaria en la técnica puede determinar y prescribir con facilidad la cantidad efectiva de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario podría iniciar las dosis de los compuestos de la invención empleados en la composición farmacéutica en niveles inferiores a aquellos requeridos a fin de lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar de manera gradual la dosificación hasta que se logra el efecto deseado.

En general , una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invención será aquella cantidad del compuesto que es la dosis efectiva más baja para producir un efecto terapéutico. Esa dosis efectiva dependerá generalmente de los factores descritos con anterioridad. De preferencia, los compuestos son adm inistrados aproximadamente a 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 200 mg/kg, de mayor preferencia aproximadamente a 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg , incluso de modo más preferible aproximadamente a 0.5 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg .

Un número de modelos animales son útiles para establecer un rango de dosis terapéuticamente efectivas de compuestos inhibidores de BTK para tratar cualquiera de las enfermedades anteriores.

Por ejemplo, la dosificación de los compuestos inhibidores de BTK para tratar una enfermedad autommune se puede evaluar en un modelo de ratón de artritis reumatoide. En este modelo, la artritis es inducida en ratones Balb/c mediante la administración de anticuerpos anti-colágeno y lipopolisacárido. Véase Nandakumar et al. (2003), Am. J . Pathol 163: 1 827-1837.

En otro ejem plo, la dosificación de inhibidores de BTK para el tratamiento de trastornos proliferativos de célula B se puede examinar, por ejemplo, en un modelo de xenoinjerto humano-a-ratón en el cual células de linfoma de células B humanas (por ejemplo, células de Ramos) son implantadas dentro de ratones inmunodeficientes (por ejem plo, ratones "desnudos") como se describe, por ejemplo, en Pagel et al. (2005), Clin Cáncer Res 1 1 (1 3):4857-4866.

Se conocen tam bién los modelos animales para el tratamiento de trastornos tromboem bólicos.

La eficacia terapéutica del compuesto para una de las enfermedades anteriores se puede optimizar durante el curso de un tratamiento. Por ejemplo, un sujeto que es tratado puede experimentar una evaluación de diagnóstico para correlación del alivio de los síntomas o patolog ías de la enfermedad con la inhibición de la actividad de BTK in vivo lograda al adm inistrar una dosis dada de un inhibidor de BTK. Los ensayos celulares conocidos en la téenica pueden ser utilizados para determinar la actividad in vivo de BTK en presencia o ausencia de un inhibidor de BTK. Por ejemplo, ya que la BTK activada es fosforilada en tirosina 223 (Y223) y tirosina 551 (Y551 ) , se puede utilizar la tinción inmunocitoquím ica fosfo-específica de P-Y223 o células P-Y551 -positivas para detectar o cuantificar la activación de BKT en una población de células (por ejemplo, mediante análisis FACS de células teñidas contra no teñidas) . Véase, por ejemplo, Nisitani et al. ( 1999) , Proc. Nati. Acad. Sci, USA 96: 2221 -2226. Por tanto, la cantidad del inhibidor de BTK que es adm inistrada a un sujeto se puede incrementar o reducir según sea necesario a fin de mantener un óptimo nivel de inhibición de BTK para tratar el estado de enfermedad del sujeto.

Cuando los compuestos descritos en la presente son co administrados con otro agente (por ejemplo, como agentes de sensibilización) , la cantidad efectiva puede ser menor que en el caso en que se utiliza solo el agente.

Si se desea , la dosis diaria efectiva del compuesto activo puede ser adm inistrada como dos, tres, cuatro, cinco, seis o más sub-dosis administradas por separado en intervalos apropiados a lo largo del d ía, de manera opcional , en formas de dosificación unitarias. La dosificación preferida es una administración al día .

La invención proporciona además una forma de dosificación unitaria (tal como una tableta o cápsula) que com prende un compuesto ya sea de la Fórmula (I) o de la Fórmula (I I) o un compuesto específico descrito en la presente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en una cantidad terapéuticamente efectiva para el tratamiento de un trastorno inmune o inflamatorio, tal como uno de los trastornos inmunes o trastornos inflamatorios particulares descritos en la presente.

Además, se proporcionan los artículos de fabricación que incluyen material de empaque, un compuesto o composición o derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos aquí proporcionado, que es efectivo para inhibir la actividad de tirosina qumasa(s) , tales como BTK, dentro del material de empaque, y una etiqueta que indica que el compuesto o composición, o sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, es utilizado para inhibir la actividad de tirosina quinasa(s) , tales como BTK.

Tratamientos de Combinación Las composiciones inhibidoras de BTK descritas en la presente también pueden ser utilizadas en combinación con otros reactivos terapéuticos bien conocidos que son seleccionados por su valor terapéutico para la condición que se va a tratar. En general, las composiciones descritas en la presente y, en modalidades en donde se emplea la terapia de combinación, otros agentes no tienen que ser administrados en la misma composición farmacéutica, y pueden , debido a diferentes características físicas y qu ím icas, ser adm inistradas a través de diferentes rutas. La determ inación del modo de adm inistración y la conveniencia de adm inistración, cuando sea posible, en la misma com posición farmacéutica, están dentro del conocimiento del médico cl ínico experimentado. La administración inicial se puede hacer de acuerdo con los protocolos establecidos conocidos en la téenica, y después, con base en los efectos observados, el médico cl ínico experimentado puede modificar la dosificación, modos de administración y horarios de administración .

En ciertos casos, puede ser apropiado administrar por lo menos un compuesto inhibidor de BTK descrito en la presente en combinación con otro agente terapéutico. Solamente a manera de ejemplo, si uno de los efectos colaterales experimentados por un paciente a la recepción de uno de los compuestos inhibidores de BTK descritos en la presente es nausea , puede ser apropiado entonces administrar un agente anti-nausea en combinación con el agente terapéutico inicial. Sólo a manera de ejemplo, la efectividad terapéutica de uno de los compuestos aquí descritos puede ser mejorada a través de la adm inistración de un adyuvante (por ejemplo, el adyuvante mismo puede tener un beneficio terapéutico m ínimo, aunque en combinación con otro agente terapéutico, se mejora el beneficio terapéutico general para el paciente). O, a manera de ejemplo únicamente, el beneficio experimentado por un paciente se puede incrementar al administrar uno de los compuestos descritos en la presente con otro agente terapéutico (el cual incluye también un régimen terapéutico) que posee también un beneficio terapéutico. En cualquier caso, sin importar la enfermedad , trastorno o condición que se trata, el beneficio general experimentado por el paciente puede sim plemente ser adicional a los dos agentes terapéuticos para que el paciente pueda experimentar un beneficio sinérgico.

La elección particular de los compuestos usados dependerá del diagnóstico de los médicos tratantes y su juicio de la condición del paciente y el protocolo de tratamiento adecuado. Los com puestos pueden ser administrados de manera concurrente (por ejemplo, de modo simultáneo, esencialmente simultáneo o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o de forma secuencial, dependiendo de la naturaleza de la enfermedad, trastorno o condición del paciente, y la elección real de los compuestos utilizados. La determinación del orden de administración, y el número de repeticiones de administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratam iento, están dentro del conocimiento del médico experimentado después de la evaluación de la enfermedad que se trata y la condición del paciente.

Aq uellos con experiencia en la teen ica saben que las dosificaciones terapéuticamente efectivas pueden variar cuando los fármacos son utilizados en combinaciones de tratam iento. Los métodos para determinar de forma experimental las dosificaciones terapéuticamente efectivas de fármacos y otros agentes para uso en regímenes de tratam iento de combinación se describen en la literatura. Por ejemplo, el uso de dosificación metronóm ica, es decir, proporcionando dosis bajas, más frecuentes a fin de reducir al m ínimo los efectos colaterales tóxicos, se ha descrito de manera extensiva en la literatura el tratam iento de combinación incluye además tratam ientos periódicos que inician y terminan en varios horarios para ayudar con el manejo clínico del paciente.

Para las terapias de combinación descritas en la presente, las dosificaciones de los compuestos co-administrados variarán por supuesto dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, del fármaco específico empleado, la enfermedad o condición que se está tratando y otros factores más. De manera adicional, cuando es co administrado con uno o más agentes biológicamente activos, el compuesto aqu í proporcionado puede ser administrado ya sea de manera simultánea con el o los agentes biológicamente activos, o secuencialmente. Si es administrado de modo secuencial , el médico tratante decidirá la secuencia apropiada de la adm inistración de proteína en combinación con el o los agentes biológicamente activos.

En cualquier caso, los diversos agentes terapéuticos (es decir, compuestos de la invención) pueden ser administrados en cualquier orden o incluso de forma sim ultánea. Si es de modo simultáneo, los diversos agentes terapeuticos pueden ser proporcionados en una forma unificada individual o en múltiples formas (sólo a manera de ejemplo, ya sea en una sola píldora o como dos píldoras separadas). Uno de los agentes terapéuticos puede ser sum inistrado en múltiples dosis, o ambos pueden ser suministrados como múltiples dosis. En caso de que no sea de manera sim ultánea, la sincronización entre las múltiples dosis puede variar desde más de cero semanas hasta menos de cuatro semanas. Además, los métodos de combinación, composiciones y formulaciones no están lim itados al uso sólo de dos agentes; también está considerado el uso de múltiples combinaciones terapéuticas.

Se com prende que el régimen de dosificación para tratar, prevenir, o mejorar la o las condiciones para las cuales se busca alivio, puede ser modificado de conformidad con una variedad de factores. Estos factores incluyen el trastorno que padece el sujeto, así como la edad , peso, sexo, dieta y condición médica del sujeto. Por tanto, el régimen de dosificación actualmente empleado puede variar de manera am plia y por lo tanto puede desviarse de los regímenes de dosificación establecidos en la presente.

Los agentes farmacéuticos que conforman la terapia de combinación aquí descrita pueden estar en una forma de dosificación combinada o en formas de dosificación separadas destinadas para administración sustancialmente sim ultánea. Los agentes farmacéuticos que conforman la terapia de combinación pueden ser admin istrados tam bién de manera secuencial, con cualquier com puesto terapéutico que se adm inistre por medio de un régimen que se llama adm inistración de dos etapas. El régimen de administración de dos etapas puede provocar la administración secuencial de los agentes activos o la administración separada de los agentes activos separados. El período entre las etapas de adm inistración múltiple puede variar desde, unos cuantos minutos hasta varias horas, dependiendo de las propiedades de cada agente farmacéutico, tales como potencia , solubilidad, biodisponibilidad, vida media en plasma y perfil cinético del agente farmacéutico. La variación circadiana de la concentración de molécula objetivo puede determinar también el intervalo de dosis óptima.

Además, los compuestos descritos en la presente pueden ser utilizados también en combinación con los procedimientos que pueden proporcionar el beneficio adicional o sinérgico para el paciente. Solamente a manera de ejemplo, se espera que los pacientes encuentren un beneficio terapéutico y/o profiláctico en los métodos aqu í descritos, en donde la composición farmacéutica de un compuesto descrito en la presente y/o combinaciones con otros agentes terapéuticos se combinaron con prueba genética para determ inar si ese individuo es un portador de un gen muíante que se sabe que está correlacionado con ciertas enfermedades o condiciones.

Los compuestos descritos en la presente y las terapias de combinación pueden ser administrados antes, durante o después de la ocurrencia de una enfermedad o condición, y la sincronización de administración de la composición que contiene un compuesto puede variar. Por tanto, por ejemplo, los compuestos pueden ser usados como un elemento profiláctico y pueden ser administrados de manera continua a sujetos con una propensión a desarrollar condiciones o enfermedades a fin de prevenir la ocurrencia de la enfermedad o condición . Los compuestos y com posiciones pueden ser administrados a un sujeto durante o tan pronto como sea posible después del inicio de los síntomas. La adm inistración de los compuestos se puede iniciar dentro de las primeras 48 horas del inicio de los síntomas, dentro de las primeras 6 horas del inicio de los síntomas, o dentro de las 3 horas del inicio de los síntomas. La administración inicial puede ser a través de cualquier ruta práctica, tal como, por ejemplo, una inyección intravenosa, una inyección de bolo, infusión durante 5 minutos hasta aproximadamente 5 horas, una píldora , una cápsula, parche transdérmico, suministro bucal, y similares, o com binación de los mismos. Un compuesto será suministrado tan pronto como sea practicable después de que se detecta o sospecha el inicio de una enfermedad o condición, y durante una extensión de tiempo necesaria para el tratamiento de la enfermedad, como, por ejemplo, desde aproximadamente 1 mes hasta aproximadamente 3 meses. La duración del tratamiento puede variar para cada sujeto, y la duración puede ser determinada utilizando los criterios conocidos. Por ejemplo, el compuesto o una formulación que contiene el compuesto puede ser adm inistrado durante por lo menos 2 semanas, entre aproximadamente 1 mes hasta aproximadamente 5 años, o desde aproximadamente 1 mes hasta aproximadamente 3 años.

Cuando el sujeto está padeciendo o está en riesgo de padecer una enfermedad autommune, una enfermedad inflamatoria, o una enfermedad alergica, se puede utilizar un compuesto inhibidor de BTK con uno o más de los siguientes agentes terapéuticos en cualquier combi nación : inmunosupresores (por ejem plo, tacrolimus, ciclosporina, rapamicina, metotrexato, ciclofosfamida, azatioprina, mercaptopurina, micofenolato, o FTY720) , glucocorticoides (por ejemplo, prednisona, acetato de cortisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona , triamcinolona, beclometasona, acetato de fludrocortisona, acetato de desoxicorticosterona , aldosterona), fármacos anti-inflamatorios no-esteroidales (por ejemplo, salicilatos, ácidos arilalcanóicos, ácidos 2-arilpropiónicos, ácidos N-arilantranílicos, oxicams, coxibs, o sulfonanilidas), inhibidores Cox-2-específicos (por ejemplo, valdecoxib, celecoxib, o rofecoxib), leflunomida, tioglucosa de oro, tiomalato de oro, aurofin, sulfasalazina, hidroxicloroqumina, m inociclina , proteínas de unión a TN F-alfa (por ejemplo, infliximab, etanercept, o adalim umab), abatacept, anakinra, ¡nterferón-b, interferón-g, interleucina-2, vacunas contra alergia, antihistam inas, antileucotrienos, beta-agonistas, teofilina, o anticolinérgicos.

Cuando el sujeto está padeciendo o está en riesgo de padecer un trastorno proliferativo de células-B (por ejemplo, m ieloma de célula plasmática) , el sujeto puede ser tratado con un compuesto inhibidor de BTK en cualquier com binación con uno o más de otros agentes anti-cancerígenos. En ciertas modalidades, uno o más de los agentes anti-cancerígenos son agentes proapoptóticos. Los ejemplos de agentes anti-cancerígenos incluyen, aunque no se limitan a, cualquiera de los siguientes: gosipol, Genasense®, polifenol E, Ch lorofusin , todo ácido trans-retinóico (ATRA) , briostatina, ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAI L) , 5-aza-2'-desoxicitidina, todo ácido trans retinóico, doxorubicina, vincristina, etopósido, gemcitabina, imatinib (Gleevec™), geldanam icina, 17-N-Alilamino-17- Demetoxigeldanamicina (17-AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomib, trastuzumab, BAY 1 1 -7082, PKC412, o PD184352, Taxol™, referido tam bién como "paclitaxel", el cual es un fármaco anti-cancerígeno bien conocido que actúa al mejorar y estabilizar la formación de microtúbulo, y análogos de Taxol™, tales como Taxotere™. Los compuestos que tienen el esqueleto básico de taxano como una característica de estructura común, han demostrado tener de igual manera la habilidad para detener células en las fases G2-M debido a los microtúbulos estabilizados y pueden ser útiles para tratar el cáncer en combinación con los compuestos descritos en la presente.

Los ejemplos adicionales de agentes anti-cancerígenos para uso en com binación con un compuesto inhibidor de BTK incluyen inhibidores de señalización de proteína qumasa activada por m itógeno, por ejemplo, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901 , ARRY-1 42886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina, o LY294002; in hibidores Syk; inhibidores mTOR; y anticuerpos (por ejemplo, rituxan) .

Otros agentes anti-cancerígenos que se pueden emplear en combinación con un compuesto inhibidor de BTK incluyen Adriam lcina, Dactinomicina, Bleomicina, Vinblastina, Cisplatino, acivicina; aclarubicina; clorh idrato de acodazol ; acronina; adozelesina; aldesleukina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminog lutetimida; amsacrina; anastrozol ; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina ; sulfato de belomicina; brequinar sódico; bropirimina ; busulfan; cactinom icina; calusterona; caracemida; carbetímero; carboplatina; carm ustina ; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; cloram bucilo; cirolem icina; cladribina; mesilato de crisnatol ; ciclofosfamida ; citarabina; dacarbazina; clorhidrato de daunorubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; doxorubicina; clorhidrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estram ustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol ; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; fluorocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; iimofosina; interleucina 11 (que incluye interleucina recombinante I I , o r 1 L 2 ) , interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón a If a-n 1 ; interferón alfa-n3; interferón beta-1 a; interferón gamma-1 b; iproplatino; clorhidrato de irinotecan; acetato de lanreótido; letrozol ; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol ; melfalán ; menogarilo; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; m itocarcina; m itocromina; m itogilina; mitomalcina; mitomicina; mitospero; m ¡totano; clorhidrato de m itoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalam icina; ormaplatino; oxisurán ; pegaspargasa; peliom icina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromán; piposulfano; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero sódico; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol ; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódico; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; teniposida; teroxirona; testolactona; tiam iprina; tioguanina ; thiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol ; zeniplatino; zinostatina; clorhidrato de zorubicina.

Otros agentes anti-cancerígenos que se pueden emplear en combinación con un com puesto inhibidor de BTK incluyen : 20-epi-1 , 25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol ; adozelesina; aldesleukina; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; am ifostina; ácido aminolevulínico; amrubicin; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografólido; inhibidores de angiogenesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética anti-dorsalización; antiandrógeno, carcinoma prostético; antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos antisentido; g licinato de afidicolina; moduladores de gen de apóptosis; reguladores de apóptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina deaminasa; asulacrina; atamestano; atrim ustina; axinastatina 1 ; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de baccatina I I I ; balanol; batimastat; antagonistas BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta-alethine; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; sulfoximina de butionina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; virus canarypox I L-2 ; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol ; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína qumasa (I COS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; sulfonamida cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol ; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam ; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citol itico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona ; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapam il; diazicuona; didemnina B; didox; dietilnoresperm i na; dihidro(5)azacitidina; 9-dioxamicina; difenil espiromustina; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarm icina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; em itefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrogeno; etanidazol; etoposido-fosfato; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretidina; filgrastim ; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorubicina; forfenimez; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; i nhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; hepsuifam ; heregulina ; bisacetamida de hexametileno; hipericina ; ácido ibandrónico; idarubicina; ¡doxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestim ulantes; inhibidor del receptor del factor de crecimiento 1 de tipo insulínico; agonistas de interferón; interferones; interleuqumas; ¡obenguano; yododoxorubicina ; ipomeanol, iroplact; irsogladina; isobengazol; ¡sohomohalicondrina B; itasetron; jasplaquinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarin-N; lanreotida; leinam icina; lenograstim ; sulfato de lentinan ; leptolstatlna; letrozol; factor inhibidor de leucemia; interferón alfa leucocítico; leuprolida + estrógeno + progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol ; análogo de poliamina lineal ; péptido de disacarido lipófilo; compuestos de platino I ipóf i los; lisoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidam ida; losoxantrona; lovastatina; losoribina; lurtotecan; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos Uticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina ; inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz; menogarilo; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MI F; mifepristona; m iltefosina; mirimostim; ARN de doble hebra defectuoso; m itoguazona; m itolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; m itotoxina de factor de crecimiento de fibroblastos-saporina; mitoxantrona ; mofaroteno; molgramostima; anticuerpo monoclonal , gonadotrofina coriónica humana; l ípido monofosforil A + pared celular de m lobacterium sk; mopidamol; Inhibidor de gen de resistencia a m últiples medicamentos; terapia basada en el supresor 1 de tumores múltiples; agente anticanceroso de mostaza; m icaperóxido B; extracto de la pared celular de Mycobacteria; miriaporona; N-acetildinalina; banzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim ; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridronico; endopeptidasa neutra ; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido n ítrico; antioxidante de nitróxido; n itrulina; 06-benzilguanina; octreotida; oquicenona; oligonucleotidos; onapristona; ondansetron; oracina; inductor de citoquma oral ; ormaplatíno; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; palauam ina; palmitoilrizoxina; ácido pam idrónico; panaxitriol ; panom ifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato de pentosan sódico; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol de perililo; fenazinom icina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetin A; placetin B; inhibidor del activador de plasminogeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo platino-triam ina; porfímero sódico; porfiromicina ; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteosoma; modulador inmune basado en la proteína A; inhibidor de la proteína quinasa C; inhibidores de la proteína quinasa C, microalgal; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa; in hibidores de purin nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno hemoglobina piridoxilado; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de la farnesil proteína transferasa ras; in hibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinam ida R I I ; rogletim ida; rohituquma; romurtida; roquinimex; rubiginona B 1 ; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU ; sarcofitol A; sargramostim ; miméticos de Sdi 1 ; semustina; inhibidor 1 derivado de la senescencia; oligonucleótidos de sentido; inh ibidores de la transducción de señal; moduladores de la transduccion de señal; proteína de unión a antígeno de cadena sencilla ; sizofurano; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión a somatomedina; somermina; acido esparfosico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1 ; escualam ina; inhibidor de células madre; inhibidores de la división de células madre; estipiamida ; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina ; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metiodida de tamoxifen; taurom ustina ; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilium; inhibidores de telomerasa; temoporfina; temozolomída ; ten ipósido; tetraclorodeca óxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trom bopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinan; hormona estimulante tiroidea ; etiletiopurpurina estañosa ; tirazapam ina; dicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de las células madre pluripotenciales; inhibidores de la traducción; tretinoma; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de tirosina qumasa ; tirfostinas; inhibidores de U BC; uben imex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital ; antagonistas del receptor de uroquinasa; vapreotida; variolina B; sistema de vector, terapia genica eritrocítica; velaresol; veram ina; verdinas; verteporfina; vinorelbina ; vinxaltina; vitaxina; vorozol ; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; y zinostatina estimalamero.

Incluso otros agentes anticancerígenos que se pueden emplear en combinación con un compuesto inhibidor de BTK incluyen agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales, u hormonas, por ejemplo, mostazas de nitrógeno (por ejemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucilo, etcétera) , sulfonatos de alquilo (por ejemplo, busulfan), nitrosoureas (por ejemplo, carmustina, lomustina, etcétera), o triacenos (decarbazina, etcétera). Ejemplos de antimetabolitos incl uyen , aunque no se lim itan a análogo de ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) , o análogos de pirim idina (por ejem plo, Citarabina), análogos de purina (por ejemplo, mercaptopurina , tioguanina, pentostatina).

Ejemplos de productos naturales útiles en combinación con un compuesto inhibidor de BTK incluyen , aunque no se lim itan, alcaloides de la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina), epipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido) , antibióticos (por ejemplo, dau norubicina, doxorubicina, belomicina), enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa), o modificadores de respuesta biológica (por ejem plo, interferón alfa).

Ejem plos de agentes alquilantes que se pueden emplear en com binación con un compuesto inhibidor de BTK incluyen, aunque no se limitan a, mostazas de nitrógeno (por ejem plo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucilo, meifalan , etcétera) , etilenimina y metilmelaminas (por ejemplo, hexametilmelam ina, tiotepa), sulfonatos de alquilo (por ejemplo, busulfan), nitrosoureas (por ejemplo, carmustina, lom ustina, semustina, estreptozocina, etcétera), o triacenos (decarbazina, etcétera) . Ejemplos of antimetabolitos incluyen , aunque no se limitan a análogo de ácido fólico (por ejemplo, etotrexato), o análogos de pirim idina (por ejemplo, fluorouracilo, floxouridina, Citarabina), análogos de purina (por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina , pentostatina.

Ejemplos de hormonas y antagonistas útiles en combinación con un compuesto inhibidor de BTK incluyen , aunque no se limitan a, adrenocorticosteroides (por ejemplo, prednisona) , progestinas (por ejemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona) , estrógenos (por ejemplo, dietilestilbestrol , etinil estradiol), antiestrógeno (por ejemplo, tamoxifen) , andrógenos (por ejemplo, propionato de testosterona, fluoximesterona) , antiandrógeno (por ejemplo, flutamida), análogo de hormona liberadora de gonadotropina (por ejem plo, leuprolida). Otros agentes que se pueden utilizar en los métodos y com posiciones descritos en la presente para el tratam iento o prevención de cáncer incluyen complejos de coordinación de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino) , antracenodiona (por ejem plo, m itoxantrona) , urea sustituida (por ejem plo, hidroxiurea) , derivado de metil hidrazina (por ejem plo, procarbazina) , supresor adrenocortical (por ejemplo, mitotano, am inoglutetimida).

Ejemplos de agentes anti-cancerígenos que actúan mediante detención de las células en las fases G2-M debido a microtúbulos estabilizados y que pueden ser utilizados en combinación con un com puesto inhibidor de BTK incluyen sin lim itación los siguientes fármacos comercializados y fármacos en desarrollo: Erbulozol (tam bién conocido como R-551 04) , Dolastatina 10 (conocido tam bién como DLS-10 y NSC-376128) , isetionato de m ivobulina (referido también como CI-980) , Vincristina, NSC-639829, Discodermolida (conocido también como NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, conocido también como E-7010), Altorirtinas (tales como Altorirtina A y Altorirtina C), Espongistatinas (tales como Espongistatina 1 , Espongistatina 2, Espongistatina 3, Espongistatina 4, Espongistatina 5, Espongistatina 6, Espongistatina 7, Espongistatina 8, y Espongistatina 9), clorhidrato de Cemadotina (conocido también como LU-103793 and NSC-D-669356) , Epotilonas (tales como Epotilona A, Epotilona B, Epotilona C (conocida también como desoxiepotilona A o dEpoA) , Epotilona D (referida tam bién como KOS-862, dEpoB, y desoxiepotilona B) , Epotilona E, Epotilona F, Epotilona B N-óxido, Epotilona A N-óxido, 16-aza-epotilona B, 21 -am inoépotilona B (también conocida como BMS-310705), 21 -hidroxiepotilona D (también conocida como Desoxiepotilona F y dEpoF), 26-fluoroepotilona), Auristatina PE (también conocida como NSC-654663), Soblidotina (también conocida como TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, también conocida como LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, también conocida como LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), sulfato de Vincristina, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, también conocido como WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences), BSF-223651 (BASF, también conocido como ILX-651 y LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), Criptoficina 52 (también conocida como LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, también conocido como AVE-8063A y CS-39.HCI), AC-7700 (Ajinomoto, también conocido como AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser. HCI , y RPR-258062A), Vitilevuamida, Tubulisina A, Canadensol, Centaureidina (también conocida como NSC-106969), T-138067 (Tularik, también conocido como T-67, TL-138067 y Tl-138067), COBRA-1 (Parker Hughes Institute, también conocido como DDE-261 y WHI-261), H10 (Kansas State University), H16 (Kansas State University), Oncocidina A1 (también conocida como BTO-956 y DIME), DDE-313 (Parker Hughes Institute), Fijianolida B, Laulimalida, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, también conocido como SPIKET-P), 3-IAABU (Citoesqueleto/Mt. Sinai School of Medicine, también conocido como MF-569), Narcosina (conocida también como NSC-5366), Nascapina, D-24851 (Asta Medica), A- 105972 (Abbott), Hem iasterlina, 3-BAABU (Citoesqueleto/Mt. Sinai School of Medicine, conocido también como M F- 191 ) , TM PN (Arizona State University) , acetilacetonato de Vanadoceno, T-138026 (Tularik) , Monsatrol , Inanocine (también conocido como NSC-698666) , 3-IAABE (Citoesqueleto/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tuiarik, tam bién conocido como T-900607), RPR-1 15781 (Aventis) , Eleuterobinas (tales como Desmetileleuterobina, Desaetileleuterobina, Isoeleuterobina A, y Z-Eleuterobina) , Caribaeosida, Caribaeolina, Halicondrina B, D-64131 (Asta Medica) , D-68144 (Asta Medica), Diazonamide A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), Taccalonolida A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), Diozostatina, (-)-Fen iloahistina (también conocido como NSCL-96F037) , D-68838 (Asta Medica) , D-68836 (Asta Medica), Mioseverina B, D-4341 1 (Zentaris, también conocido como D-81 862), A- 289099 (Abbott) , A-318315 (Abbott), HTI-286 (también conocido como SPA-1 1 0, sal de trifluoroacetato) (Wyeth) , D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris) , SC-12983 (NCI) , fosfato sódico de Resverastatina, BPR-0Y-007 (National Health Research Institutes) , y SSR-25041 1 (Sanofi) . 1 Cuando el sujeto está padeciendo o está en riesgo de padecer un trastorno trom boembólico (por ejemplo, accidente cerebrovascular) , el sujeto puede ser tratado con un compuesto inhibidor de BTK en cualquier com binación con uno o más de otros agentes anti-tromboem bólicos. Ejemplos de agentes anti- tromboembólicos incluyen , aunque no se lim itan a cualquiera de los siguientes: agentes trom bol ¡ticos (por ejemplo, alteplasa, anistreplasa, estreptoqumasa, uroquinasa, o activador tisular del plasminógeno), heparina, tinzaparina, warfarina, dabigatrán (por ejemplo, etexilato de dabigatrán) , inhibidores del factor Xa (por ejemplo, fondaparinux, draparinux, rivaroxabán , DX-9065a, otam ixabán , LY517717, o YM 150) , ticlopidina , clopidogrel, CS-747 (prasugrel , LY640315), ximelagatrán , o BI BR 1048.

Equipos/Artículos de Manufactura Para uso en las aplicaciones terapéuticas descritas en la presente, se describen también aqu í equipos y artículos de manufactura. Dichos equipos pueden incluir un portador, empaque o recipiente que es compartimentado para recibir uno o más recipientes tales como envases, tubos, y similares, cada uno de el o los recipientes que incluye uno de los elementos separados que se utilizaran en un método descrito en la presente. Los recipientes adecuados incluyen, por ejem plo, botellas, envases, jeringas y tubos de ensayo. Los recipientes pueden ser formados a partir de una variedad de materiales como vidrio o plástico.

Los artículos de manufactura proporcionados en la presente contienen materiales de em paque. Los materiales de em paque para uso en los prod uctos farmacéuticos de empaque son bien conocidos por aq uellos con experiencia en la téenica. Véase, por ejemplo. Véanse, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5, 323,907, 5,052, 558 y 5,033, 252. Ejemplos de materiales de empaque farmaceuticos incluyen , aunque no se limitan a, em paques bl íster, botellas, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, envases, recipientes, jeringas, botellas, y cualquier material de empaque adecuado para una form ulación seleccionada y modo de adm inistración y tratam iento pretendidos. Está considerada una am plia gama de form ulaciones de los compuestos y composiciones proporcionados en la presente ya que existe una variedad de tratamientos para cualquier enfermedad , trastorno o condición que podrían beneficiarse de la inhibición de BTK, o en los cuales la BTK es un mediador o contribuyente a los síntomas o causa.

Por ejemplo, el (los) recipiente(s) puede(n) incluir uno o más compuestos descritos en la presente, de modo opcional en una composición o en combinación con otro agente como aquí se describe. El o los recipiente(s) tiene(n) de manera opcional un puerto de acceso estéril (por ejemplo el recipiente puede ser una bolsa de solución intravenosa o un envase que tiene un tapón perforable por medio de una aguja de inyección hipodérmica) . Dichos equipos que comprenden opcionalmente un compuesto con una descripción de identificación o etiqueta o instrucciones con relación a su uso en los métodos aqu í descritos.

Un equipo comúnmente podrá incluir uno o más recipientes adicionales, cada uno con uno o más de distintos materiales (tales como reactivos, de modo opcional en forma concentrada, y/o dispositivos) deseables desde un punto de vista comercial y de usuario para uso de un compuesto descrito en la presente. Los ejemplos no limitantes de dichos materiales incluyen, aunque no se limitan a, reguladores de pH , diluyentes, filtros, agujas, jeringas; etiquetas de portador, empaque, recipiente, envase y/o tubo que enuncian los contenidos y/o instrucciones para uso, e insertos de empaque con instrucciones para uso. De manera común, se incluirá también un conj unto de instrucciones.

U na etiqueta puede estar en o asociada con el recipiente. Una etiqueta puede estar en un recipiente cuando letras, números u otros caracteres que forman la etiqueta están unidos, moldeados o grabados dentro del recipiente mismo; una etiqueta puede estar asociada con un recipiente cuando esté presente dentro de un receptáculo o portador que contiene el recipiente, por ejem plo, como un inserto de paquete. Se puede utilizar una etiqueta para indicar que los contenidos serán utilizados para una aplicación terapéutica específica. La etiqueta puede indicar también instrucciones para el uso de los contenidos, tal como en los métodos aquí descritos.

En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas pueden ser presentadas en un paquete o dispositivo surtidor que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contienen un compuesto proporcionado en la presente. El paquete puede por ejemplo contener lámina metálica o plástica, tal como un empaque bl íster. El paquete o dispositivo surtidor puede estar acompañado por instrucciones para administración. El paquete o surtidor también puede estar acompañado con una notificación asociada con el recipiente en la forma prescrita por agencia gubernamental que regula la manufactura, uso o venta de medicamentos, cuya notificación refleja la aprobación de la agencia de la forma del fármaco para adm inistración humana o veterinaria. Dicha notificación , por ejemplo, puede ser la etiqueta aprobada por la Adm inistración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) para fármacos que requieren de receta médica, o el inserto de producto aprobado. Las composiciones que contienen un com puesto proporcionado en la presente formulado en un veh ículo farmacéutico compatible tam bién pueden ser preparadas, colocadas en un recipiente apropiado y etiquetadas para el tratamiento de una condición indicada.

Procedimientos Sintéticos Generales Los siguientes esquemas y procedimientos experimentales son representativos de los métodos que se pueden utilizar para preparar los compuestos de la Fórmula (I) y no están destinados a ser limitantes. Los materiales de partida se pueden obtener a través de procedimientos descritos en los esquemas, por medio de procedimientos bien conocidos por alguien con experiencia ordinaria en la qu ímica orgánica, y/o se pueden obtener a nivel comercial .

Durante cualquiera de las secuencias sintéticas mostradas a continuación , puede ser necesario y/o deseable proteger a grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas involucradas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en T. W. Greene and P. G. M . Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wilcy & Sons, 2006. La necesidad, y la selección de, grupos protectores adecuados pueden ser determinadas con facilidad por alguien con experiencia en la téenica.

Los compuestos of Fórmula (I) pueden ser preparados como enantiómero individual o como una mezcla de enantiómeros individuales que incluyen mezclas racémicas. Los métodos para obtener preferiblemente un enantiómero individual a partir de una mezcla de enantiómeros individuales o una mezcla racémica son bien conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica de quím ica orgánica. Dichos métodos incluyen aunque no se limitan a cristalización preferencial de sales diastereoméricas (por ejemplo tartrato o alcanfor sulfonato), derivación covalente por medio de un reactivo no racémico, quiral seguido por la separación de los diastereómeros resultantes a través de métodos comunes (por ejemplo cristalización , separación cromatográfica , o destilación) y reversión química a compuesto escalémico, tecnolog ía de Lecho Móvil Sim ulado, o cromatografía l íquida de alta/media presión o cromatografía de fluidos supercríticos que emplea una fase estacionaria quiral . Estas técnicas se pueden realizar en los compuestos finales de la Fórmula (I) o en cualesquiera intermediarios para los com puestos de la Fórmula (I) que tienen un centro estereogénico. Asimismo, para facilitar la separación por medio de cualquiera de los métodos descritos con anterioridad, los compuestos de la Fórmula (I) o cualesquiera intermediarios para los compuestos de la Fórmula (I) que tienen un centro estereogénico se pueden hacer reaccionar de manera transitoria con un reactivo aquiral , separado, y después revertido a compuesto escalémico por medio de téenicas sintéticas estándar.

Los compuestos de la Fórmula (I) pueden ser preparados como se describió en el Esquema A. Los compuestos de la fórmula A1 , preparados como se describe en el Esquema C, son condensados con hidrazinas de la fórm ula A2, en donde el anillo B es un heterociclo que contiene nitrógeno de 4-8 miembros opcionalmente sustituido y P es un grupo protector amina apropiado (por ejemplo benziloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, acetilo, o difenilmetileno) , para obtener pirazoles de la fórmula A3. Las hidrazinas de la fórm ula A2 están comercialmente disponibles o pueden ser preparadas como se describió en los Esquemas G-l . El compuesto A4 se puede obtener mediante desprotección de la am ina empleando condiciones tales como hidrogenación catal ítica en el caso de protección benziloxicarbonilo o ácido trifluoroacético en el caso de t-butoxicarbonilo. La h idrólisis subsecuente del nitrilo para obtener carboxamidas de la fórmula A5 se puede lograr mediante calentamiento de los compuestos A4 en presencia de una base fuerte (por ejemplo hidróxido de sodio) o ácido fuerte (por ejemplo, ácido sulfúrico) . De manera alternativa, los compuestos de la fórmula A3 pueden ser transformados a A5 directamente bajo estas condiciones.

En ciertas modalidades, se hace reaccionar entonces el compuesto A5 con bromuro de cianógeno en un solvente polar (por ejemplo N, N-dimetilformamida) en presencia de una base inorgánica (por ejemplo carbonato de potasio) para obtener los compuestos de la fórmula A6.1 . De manera similar a la descrita en el Esquema B, la amina A5 se hizo reaccionar con bromoacetonitrilo a fin de proporcionar los compuestos de la fórmula B 1 .

En ciertas modalidades, el compuesto A5 se hace reaccionar entonces con ácido alquenóico o cloruro de ácido alquenóico en presencia de una am ina y un agente de acoplamiento apropiado según sea necesario para obtener los compuestos de la fórmula A6.2.

ESQUEMA A - - - - ESQU EMA B B1 Los com puestos de la fórmula A1 empleados en el Esq uema A pueden ser preparados como se describe en el Esquema C. Los ácidos carboxílicos de la fórmula C1 , los cuales están comercialmente disponibles o son preparados como se describió en los Esquemas D - F, son convertidos a los cloruros de ácido carboxílico correspondientes C2 mediante la reacción con cloru ro de tionilo o cloruro de oxalilo. La condensación de C2 con el anión sódico de malononitrilo en tetrahidrofurano anhidro logra los compuestos de la fórmula C3. Los compuestos de la fórmula A1 son proporcionados después mediante la reacción de C3 con sulfato de metilo en presencia de una base inorgánica (por ejemplo bicarbonato de sodio).

ESQUEMA C - A1 C3 Ácidos carboxílicos de la fórm ula C 1 empleados en el Esquema C pueden ser preparados como se describe en los Esquemas D - F. En el Esquema D, metil 4-hidroxibenzoato puede ser acopladocon ácidos borónicos sustituidos de la fórmula D 1 en presencia de 4-dimetilaminopiredina y acetato de cobre (I I) para proporcionar ásteres de la fórmula D3. La saponificación subsecuente de D3 que em plea una base inorgánica tal como hidróxido de sodio proporciona ácidos carboxílicos de la formóla C 1 .1 . De manera alternativa como se describió en el Esquema E ácido, (4-(metoxicarbonil)fenil)borónico puede ser acoplado con fenoles sustituidos la fórmula E2 en la presencia de 4-dimetilaminopiridina y acetato de cobre (I I) para proporconar ásteres de la fórmula D3 los cuales pueden ser transformados de manera adicional a ácidos C 1 .1 como se describió en el Esquema D. De manera alternativa como se describió en el Esquema F, se puede calentar 1 -(4- fluorofenil)etanoato en dimetilacetamida con fenoles sustituidos de la fórmula E2 y una base inorgánica tal como carbonato de potado para obtener éteres de la fórmula F2. La oxidación Bacyer Vil liger subsecuente de F2 con solución de hipoclorito de sodio proporciona ácidos carboxílicos de la fórmula C 1 .1 .

ESQU EMA D ESQUEMA F Los com puestos de la fórmula A2 empleados en el Esq uema A pueden ser preparados como se describe en el Esquema G en en donde el anillo B es una azetidina opcionalmente sustituida, pirrolidina , piperadina, azepan y sim ilares. El átomo de nitrógeno básico presente en las hidroxiam inas de la fórmula G 1 está protegido con un grupo protector apropiado tal como benziloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, acetilo, o difenilmetileno empleando condiciones bien conocidas por aquellos con experiencia en la téenica para proporcionar G2 en donde x = 0 - 2, y = 1 — 2 , y R puede incluir un grupo tal como (C1 -C4)alquilo, (C1-C4)fluoroalquilo, halo, hidroxi protegido y (C1-C4)alcoxi. El compuesto G2 es oxidado después para proporcinar cetonas de la fórmula G3 las cuales son condensadas después con t-butil h idrazincarboxilato para proporcionar compuestos del G4. La hidrazona resultante se hace reaccionar después con un agente redactor de hidruro metálico apropiado (por ejemplo cianoborohidruro de sodio) para proporcionar G5. El compuesto G5 es tratado después con un ácido (por ejemplo ácico clorídrico) para proporcionar hidracinas de la fórmula A1 .1 .

ESQU EMA G ' i A1.1 G5 G4 Los Ejemplos adicionales de A2 empleados en el Esquema A pueden ser preparados como se describe en el Esquema H en donde el anillo B es un oxazepam . La condesación de 3-cloro-2-(clorometil)prop-l -eno y N-(t-butoxicarbonil)-2-am inoetanol en presencia de base de hidruro de sodio proporciona el com puesto H3. La escisión oxidante de la olefina con periodato de sodio y tetróxido de osnio proporciona la cetona H4. El Compuesto H4 es condensaso con hidrazincarboxilato de bencilo seguido por tratamiento de cianoborohidruro de sodio a fin de proporcionar el compuesto H5. El compuesto H5 es tratado después con gas hidrógeno en presencia de paladio sobre carbono para obtener la hidrazina A1 .2.

ESQU EMA H i H5 A1.2 Ejemplos adicionales de A2 empleados en el Esquema A pueden ser preparados como se describe en el Esq uema I en donde el anillo B es un azabiciclo[2.2.1 jheptano. Se hace reaccionar Ciclopenta-1 , 3-dieno con cloruro de amonio, formaldehido y cloroformato de bencilo, para proporcionar el compuesto I2. La hidroboración de I2 empleando boran metil sulfuro seguido por oxidación de peróxido de hidrógeno proporciona el alcohol I3 el cual es oxidado subsecuentemente con periodinano de Dess-Martin para proporcionar la cetona I 5. La cetona resultante es condensada después con hidrazincarboxilato de t-butilo seguido por el tratamiento con cianoborohidruro de sodio a fin de proporcionar el compuesto I6. El compuesto I6 es tratado después con un ácido (por ejemplo ácido clorhídrico) para proporcionar las hidrazinas de la fórmula A1 .3.

ESQUEMA I I5 A1.3 I6 De manera alternativa, los compuestos of formula (I) pueden ser preparados como se describe en el Esq uema J . La condensación de 4-iodobenzoilo con el anión de sodio de malononitrilo en tetrahidrofurano anhidro proporciona el compuesto J2 el cual se hace reaccionar después con sulfato de metilo en presencia de una base inorgánica (por ejemplo bicarbonato de sodio) a fin de proporcionar el compuesto J3. El compuesto J3 es condensado con hidrazinas de la fórmula A2, en donde el anillo B es un heterociclo que contiene nitrógeno de 4-8 miembros opcionalmente sustituido y P es un grupo protector amina apropiado (por ejemplo benziloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, acetilo, o difenilmetileno) , para proporcionar pirazoles de la fórmula J4. Las hidrazinas de la fórmula A2 están comercialmente d ispon ibles o pueden ser preparadas como se describió en los Esquemas G-l . El compuesto J4 se hace reaccionar con bis(pinacolato)diboro y acetato de potasio catalizado mediante PdCI2(dppf)2 a fin de proporcionar los compuestos de la fórmula J5. Los boronatos resultantes mostrados mediante J5 son hidrolizados después en presencia de periodato de sodio y acetato de amonio para obtener ácidos borónicos de la fórmula J6. El compuesto J6 puede ser acoplado con fenoles opcionalmente sustituidos en presencia de acetato de cobre (I I) y piridina para obtener éteres de arilo de la fórmula A3.1 los cuales pueden ser convertidos subsecuentemente a compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema A. De manera sim ilar, iniciando a partir de cloruro de 3-iodobenzilo, los compuestos de la fórmula (I ) en los cuales el sustituyente éter de arilo está en la posición meta también pueden ser preparados.

ESQUEMA J J6 A3.1 Los compuestos de la fórm ula (I) en donde X es CH2 pueden ser preparados como se describe en el Esquema K. Los compuestos de la fórmula J4 descritos en el Esquema J se hacen reaccionar con haluros de bencilo zinc opcionalmente sustituidos en presencia de S-PHOS y catalizadores Pd2(dba)3 para obtener compuestos de la fórmula A3.2 los cuales pueden ser convertidos subsecuentemente a compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esq uema A. De manera similar, iniciando a partir de cloruro de 3-iodobenzilo, se pueden preparar los com puestos de la fórmula (I) en los cuales el sustituyente bencilo opcionalmente sustituido está en la posición meta.

ESQU EMA K A3.2 De manera alternativo, como se describe en el Esq uema L, el sustituyente am ino de J4 puede ser proteg ido de manera transitoria como el N-acetilo correspondiente para proporcionar compuestos de la fórmula L1 . El compuesto L1 se hace reaccionar con haluros de bancil zinc opcionalmente sustituidos en presencia de S-PHOS y catalizadores Pd2(dba)3 para obtener los com puestos de la fórmula L2 en donde X es = a CH2. De una manera similar el compuesto L 1 se hace reaccionar con un fenol opcionalmente sustituido en presencia de carbonato de cesio y ioduro de cobre (I) a fin de proporcionar los compuestos de la fórmula L2 en donde X es = a O. Además, el compuesto L1 se hace reaccionar con un tiofenol opcionalmente sustituido en presencia de carbonato de potasio y ioduro de cobre (I) a fin de proporcionar los compuestos de la fórmula L2 en donde X es = a S. El com puesto L2 puede ser tratado después con una base fuerte (por ejemplo hidróxido de sodio) o un ácido fuerte (por ejemplo ácido sulfúrico concentrado) para proporcionar los compuestos de la fórm ula A5 los cuales pueden ser convertidos subsecuentemente a compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema A.

ESQUEMA L - L1 L2 Los compuestos de la fórmula (I) en donde A ¡s un anillo piridina son preparados como se describe en el Esquema M . El cloruro de 6-Cloronicotinilo (M 1 ) es condensado con el anión de sodio de malononitrilo en tetrahidrofurano anhidro para obtener el com puesto M2 el cual se hace reaccionar después con sulfato de metilo en presencia de una base inorgán ica (por ejem plo bicarbonato de sodio) para proporcionar M3. El compuesto M3 es condensado con hidrazinas de la fórmula A2, en donde el anillo B es un heterocielo q ue contiene nitrógeno de 4-8 m iembros opcionalmente sustituido y P es un grupo protector am ina apropiado (por ejemplo benziloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, acetilo, o difenilmetileno) , para obtener pirazoles de la fórmula M4. Las hidrazinas de la fórmula A2 están comercialmente disponibles o pueden ser preparadas como se describe en los Esquemas G-l . Los compuestos M4 son calentados en un solvent polar con un fenol opcionalmente sustituido y una base inorgánica (por ejem plo carbonato de potasio) a fin de proporcionar compuestos de la fórmula M5. El compuesto M5 es calentado después en una solución etanólica de hidróxido de sodio a fin de proporcionar carboxam idas M6.

En ciertas modalidades, la amina resultante se hace reaccionar después con brom uro de cianógeno en un solvente polar (por ejemplo, N , N-dimetilformamida) en presencia de una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de potasio) para obtener los com puestos de la fórmula M7.1 (donde R es = a CN) . De manera similar, la amina se hace reaccionar con bromoacetonitrilo a fin de proporcionar los com puestos de la fórmula M7.1 (donde R es = a CH2CN) .

En otras modalidades, la amina resultante se hace reaccionar con un ácido alquenoico o cloruro de ácido alquenoico en presencia de una amina y un agente de acoplamiento apropiado según sea necesario para obtener los compuestos de la fórmula M7.2.

ESQUEMA M - Los compuestos de la fórmula (I) en donde W es un anillo piridina pueden ser preparados como se describe en el Esquema N. El ácido 4-hidroxibenzoico (N1) se hace reaccionar con cloruro de t-butil dimetilsililo en presencia de imidazol para obtener el compuesto N2. El compuesto N2 es convertido al cloruro ácido correspondiente mediante la reacción con cloroformato de isobutilo, el cual es condensad o después con el anión de sodio de malononitrilo en tetrahidrofurano anhidro y después es tratado con sulfato de metilo en presencia de una base inorgánica (por ejemplo bicarbonato de sodio) a fin de proporcionar N3. El com puesto N3 es condensado con las hidrazinas de la fórmula A2, en donde el anillo B es un heterociclo que contiene nitrógeno de 4-8 miembros opcionalmente sustituido y P es un grupo protector amina apropiado (por ejemplo, benziloxicarboni lo, t-butoxicarbonilo, acetilo, o difenilmetileno), para obtener pirazoles de la fórmula N4. Las hidrazinas de la fórmula A2 están comercialmente disponibles o pueden ser preparadas como se describe en los Esquemas G - I . El compuesto N4 es tratado con cloruro de acetilo y trietilamina para obtener los compuestos de la fórmula N5 los cuales cuando son tratados con hidróxido de litio en una mezcla de metanol y agua proporcionan el compuesto N6. Los fenoles resultantes son calentados en un solvente polar (por ejem plo, N , N-dimetilformamida) con una 2-halopiridina opcionalmente sustituida y una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de cesio) , a fin de proporcionar los com puestos de la fórm ula N7. El compuesto N7 se hace reaccionar con ácido sulfúrico concentrado para proporcionar carboxamidas de la fórmula N8.

En ciertas modalidades, las aminas resultantes se hacen reaccionar después con bromuro de cianógeno en un solvente polar (por ejem plo, N, N-dimetilformamida) en presencia de una base inorgán ica (por ejem plo, carbonato de potasio) a fin de obtener los compuestos de la fórmula N9.1 (en donde R es = a CN) . De manera similar, las aminas se hacen reaccionar con bromoacetonitrilo para proporcionar los com puestos de la fórmula N9.1 (en donde R es = a CH2CN) .

En otras modalidades, las aminas resultantes se hacen reaccionar después con un ácido alquenoico o cloruro de ácido alquenoico en presencia de una amina y un agente de acoplamiento apropiado según sea necesario para obtener los com puestos de la fórmula M9.2.

ESQUEMA N Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados como se describe en el Esquema O. ter-Butil 3-(5-acetamido-3-bromo-4-(etoxicarbonil)-1 /-/-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato (Compuesto 01 ) preparado como se describe en el Esquema P se hace reaccionar con un áster de ácido borónico de la fórmula 02 el cual puede ser preparado como se describe en el Esquema Q en presencia de Pd(dppf)2CI2 y una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de sodio) a fin de proporcionar los compuestos de la fórmula 03. Los ásteres resultantes son tratados después con hidróxido de litio en una mezcla de metanol y tetrahidrofurano para proporcionar ácidos carboxílicos de la fórmula 04 los cuales son acoplados después con amonia después de la activación con 1 -hidroxibenzotriazol y clorhidrato de 3-(dimetilam ino)propil carbodiimida a fin de proporcionar la am ida 05. El compuesto 05 es tratado después con un ácido (por ejemplo, ácido trifluoroacético) para proporcionar las am inas de la fórmu la 06.

En ciertas modalidades, las aminas resultantes se hacen reaccionar después con bromuro de cianógeno en un solvente - polar (por ejemplo, N, N-dimetilformamida) en presencia de una base inorgán ica (por ejem plo, carbonato de potasio) para obtener los compuestos de la fórmula 07 (R = a CN). De manera sim ilar, las am inas se hacen reaccionar con bromoacetonitrilo para proporcionar los compuestos de la fórmula 08 (R = a CH2CN).

En otras modalidades, las aminas resultantes se hacen reaccionar después con ácido alquenoico o cloruro de ácido alquenoico en presencia de una amina y un agente de acoplam iento apropiado según sea necesario para obtener los compuestos de la fórmula 09.

ESQUEMA O , , - - - ter-Butil 3-(5-acetamido-3-bromo-4-(etoxicarbonil)-1H-pirazol-1-¡I ) pi perid i n- 1 -carboxilato (Compuesto 01) empleado en el Esquema O es preparado como se describe en el Esquema P a partir de etil 5-amino-1 H-pirazol-4-carboxilato (compuesto P1). El compuesto P1 es tratado con cloruro de acetilo a fin de proporcionar el compuesto P2 el cual se hace reaccionar después con bromo en una mezcla de etanol y acetato de sodio acuoso para proporcionar el compuesto P3. El com puesto P3 se hace reaccionar bajo condiciones de reacción de Mitsunobu con t-butil 3-hidroxipiperidin-1 -carboxilato a fin de proporcionar el compuesto 01 .

ESQUEMA P Los Ejemplos representativos de ésteres de ácido borónico de la fórmula 02 empleados en el Esquema O pueden ser preparados como se describe en el Esquema Q. Los fenoles de la fórmula Q 1 se hacen reaccionar con ácidos borónicos de la fórmula D 1 en presencia de acetato de cobre (I I) y trietilamina para proporcionar éteres de la fórmula Q2. Los bromuros de arilo tales como Q2 se hacen reaccionar después con bis(pinacolato)diboron en presencia de una base inorgánica (por ejemplo, acetato de potasio) y Pd(dppf)2CI2 para proporcionar los compuestos de la fórmula 02.

ESQUEMA Q EJEMPLIFICACIÓN Se describirá ahora la invención de manera general, y será com prendida más fácilmente mediante referencia de los ejemplos siguientes, los cuales se incluyen solamente para fines de ilustración de ciertos aspectos y modalidades de la presente invención y no pretenden lim itar a la misma. A continuación se ilustra la síntesis de varios compuestos de la presente invención . Los compuestos adicionales dentro del alcance de esta invención pueden ser preparardos utilizando los métodos ilustrados en el los. Los ejemplos, ya sea solos o en combinación con téen icas generalmente conocidas en la técnica.

Los experimentos se llevaron a cabo generalmente bajo atmósfera inherte (nitrógeno o argón), en particular en casos en donde los reactivos o intermediarios sensibles al oxígeno o a la humedad fueron utilizados. Los solventes y reactivos comerciales fueron utilizados de modo general sin purificación adicional, incluyendo solventes anhidro cuando fue apropiado. Los datos de espectrometría de masa se reportaron a partir de espectrometría de masa-cromatografía de líq uidos (LCMS), ionización química de presión atmosferica (APCI) o cromatografía de gases-espectrometría de masa (GCMS). Los cambios qu ím icos para los datos de resonancia magnética nuclear (N MR) son expresados en partes por m illón (ppm , d) referidos como picos residuales a partir de los solventes deuterizados que se emplearon. Las constantes de acoplamiento (valores J) se reportan en Hertz.

Para la síntesis se hace referencia a procedimientos en otros Ejemplos o Métodos, condiciones de reacción (duración y temperatura de la reacción) que pueden variar. En general, las reacciones se siguieron mediante cromatografía de capa delgada o espectrometría de masa y fueron sometidas evaluación cuando fue apropiado. Las purificaciones pueden variar entre los experimentos: en general , los solventes y relaciones de solvente utilizados para eluyentes/gradientes se seleccionaron para proporcionar Rf's o tiempos de retención (RetT) apropiados.

Ejem plol 5-amino-1 -(1 -cianopiperidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1 W-pirazol carboxamida Etapa 1 : preparación de cloruro 4-fenoxi benzoico. Una solución de ácido 4-fenoxi benzoico (500 g , 2.33 mol) en cloruro de tionílo (1.2 L) fue sometida a reflujo durante 16 horas, despues de lo cual se removieron los elementos volátiles en vacío para obtener el compuesto de título como una goma de color café, la cual fue llevada a la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 2: preparación de 2-[hidroxi-(4-fenoxi-fenil)-metilen]-malononitrilo. Una solución de malononitrilo ( 1 54 mi, 2.55 mol) en tetrahidrofurano anhidro (500 m L) fue agregada mediante goteo bajo nitrógeno a una suspensión de hidruro de sodio (205 g, 5. 12 mol) en tetrahidrofurano (2 L) durante 1 .5 horas a 0°C. La mezcla de reacción fue sometida a agitación durante 30 m inutos adicionales, después de lo cual la adición de una solución de cloruro de 4-fenoxi benzoílo (540 g, 2.32 mol) en tetrahidrofurano (750 mL) fue agregada. Se perm itió después que la reacción fuera sometida a ag itación durante 16 horas a temperatura am biente, enfriada a 0°C y desactivada con ácido clorh ídrico 1 N ( 1 L). El producto fue extra ído en acetado de etilo y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, después salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, y concentradas en vacío para obtener el compuesto de título como un sólido blanquecino, el cual fue llevado a la siguiente etapa sinn purificación adicional . MS (M-H) m/z 261 . 1 H N MR (CDCI3) d 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.39 (t, 5 = 7.6 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H) .

Etapa 3: preparación de 2-[(4-fenoxi-fenil)-metoxi-metilen]- malononitrilo. A una solución de 2-[hidroxi-(4-fenoxi-fenil)-metilen]-malononitrilo (600 g, 2.29 mol) en una mezcla de dioxano/agua (4 / 1 , 5 L) a 0°C se agregó bicarbonato de sodio (1 .34 kg , 16 mol) en porciones. Se agregó mediante goteo sulfato de dimetilo (1 .2 L, 13.74 mol) durante 2 horas, después de lo cual la reacción fue calentada hasta 80°C y sometida a ag itación durante 12 horas adicionales. La reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente, diluida con agua y extra ída en acetado de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, después salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas en vacio. El residuo crudo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el compuesto de título como un sólido blanquecino (300 g , 48%) . MS (M + H) m/z 277. 1 H NMR (CDCI3) d 7.47 (d , J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 4H) , 3.97 (s, 3H) .

Etapa 4: preparación de éster bencílico de ácido 3-hidroxi-piperidin-1 -carboxílico. A una suspensión de clorhidrato de piperidin-3-o I (1 34 g , 0.974 mol) y trietilamina (276 m L, 1 .98 mol) en diclorometano (2 L) a 0°C se agregó una solución de cloroformato de bencilo (140 m L, 0.981 mol) in diclorometano (100 mL) mediante goteo durante 2.5 horas. Se permitió q ue la reacción fuera sometida a agitación durante 30 minutos adicionales a 0°C, después se permtió que se calentara hasta temperatura am biente durante 16 horas, después de lo cual fue desactivada con ácido clorhídrico 1 N (3 L) y se sometió a agitación durante 30 minutos. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de sodio y concentrada en vacío para obtener el compuesto de título (218 g, 95 %). 1H-NMR (CDCI3) d 7.29-7.41 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 3.59-3.85 (m, 3H), 3.13-3.27 (m, 2H), 2.18 (bs, 1 H) , 1.74-1.94 (m, 2H), 1.38-1.61 (m, 2H).

Etapa 5: preparación de éster bencílico de ácido 3-oxo-piperidin-1 -carboxílico. A una suspensión de complejo de trióxido de azufre piridina (135.6 g, 0.85 mol) en diclorometano (1.25 L) a 0°C se agregó trietilamina (148 mL, 1.07 mol), seguida por DMSO (151 mL, 2.13 mol). Una solución de éster bencílico de ácido 3-hidroxi-piperidin-1 -carboxílico (50.0 g, 0.21 mol) en diclorometano (415 mL) fue agregada mediante goteo durante 1 hora, asegurando que la temperatura no excediera de 0°C. Se permitió que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente durante 16 horas, después de lo cual fue enfriada hasta 15°C y desactivada lentamente con cloruro de amonio acuoso saturado (1 L) ({exotérmico!) . La mezcla de reacción fue sometida a agitación durante 30 minutos adicionales, después de lo cual la capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio y concentradas en vacío. El residuo fue disuelto en una solución al 50% de heptano / acetado de etilo (300 mL), lavada con ácido clorhídrico 0.5N (600 mL), y después salmuera. La capa orgánica fue concentrada en vacío y purificada mediante cromatografía de columna de gel de sílice. 1H-NMR d (CDCI3): 7.32-7.41 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.69 (t, 2 H ) , 2.50 (t, 2H), 1.97-2.08 (m, 2H).

Etapa 6: preparación de éster bencílico de ácido 3-(ter-butoxicarbonil-hidrazono)-piperidin-1 -carboxílico. A una solución de éster bencílico de ácido 3-oxo-piperidin-1 -carboxílico (150 g, 0.64 mol) en tetrahidrofurano (1.5 L) se agregó fer-butil hidrazincarboxilato (85 g, 0.64 mol). La solución fue calentada a reflujo durante 2 horas, después de lo cual fue enfriada hasta temperatura ambiente y concentrada en vacío para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 348. 1H-NMR (CDCI3) d 7.56 (s, 1 H), 7.28-7.41 (m, 5H), 5.14-5.16 (d, 2H), 4.13-4.25 (d, 2H), 3.73-3.78 (m, 0.6 H), 3.53-3.61 (m, 1.4H), 2.51-2.56 (t, 0.7H), 2.33-2.37 (t, 1.3H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.52 (s, 9H).

Etapa 7: preparación de bencil 3-(2-(ter-butoxicarbonil)hidrazinil)piperidin-1 -carboxilato. A una solución de éster de bencílico de ácido 3-(fer-butoxicarbonil-hidrazono)-piperidin-1 -carboxílico (230 g, 0.66 mol) en tetrahidrofurano (1.5 L) se agregó cianoborohidruro de sodio (41.6 g, 0.66 mol). Una solución de monohidruro de ácido para-toluensulfónico (126 g, 0.66 mol) en tetrahidrofurano (590 mL) fue agregada después mediante goteo durante 1.5 h, asegurándose de que la temperatura no excediera de 21 °C. Se permitió que la reacción fuera sometida a agitación durante 16 h. Los elementos volátiles fueron removidos en vacío y el residuo resultante fue disuelto en acetato de etilo (2.0 L), lavado con bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 L), agregado después a hidróxido de sodio 1N (1.5 L) y se sometió a agitación durante 1 h. La capa orgánica fue separada, lavada con salmuera, secada sobre sulfato de sodio, y concentrada en vacío. El residuo crudo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (0-3% diclorometano / gradiente de solvento de metanol) obteniendo el compuesto de título como un aceite incoloro (169 g, 73 %). 1H-NMR ( C D C 13 ) : d 7.29-7.36 (m, 5H), 6.33 (bs, 1H), 5.88 (bs, 1H), 5.12 (bs, 2H), 3.42-3.64 (m, 5H), 3.02-3.17 (m, 1 H), 1.74-1.80 (m, 2H).

Etapa 8: preparación de clorhidrato de bencil éster de ácido 3-hidrazino-piperidin-1 -carboxílico. A una solución de bencil 3-(2-(ter-butoxícarbonil)hidrazinil)piperidin-1 -carboxilato (50 g, 0.143 mol) en metanol (180 mL) se agregó una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano (180 mL) mediante goteo, asegurando que la temperatura no excediera de 10°C. La reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 16 h, después de lo cual se había formado un precipitado de color blanco. El precipitado fue filtrado, sometido a agitación en acetato de etilo (700 mL) a temperatura ambiente durante 16 h adicionales, filtrado, después secado bajo vacío para permitir que el compuesto de título se obtuviera como un polvo de color blanco. MS (M + H) m/z 250.2. 1 H-NMR (DMSO -d6) d 7.28-7.41 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.10 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 2.95 (bs, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.29-1.37 (m, 2H).

Etapa 9: preparación de bencil 3-[5-amino-4-ciano-3-(4-fenoxi-fenil)-pirazol-1 - il]-piperidin - 1 - carboxilato. A una solución de 2-[(4-fenoxi-fenil)-metoxi-metilen]-malononitrilo (etapa 3; 146 g, 0.53 mol) en etanol (500 mL) se agregó bencil 3-hidrazino-piperidin-1-carboxilato (etapa 8; 150.6g, 0.53 mol) y trietilamina (107g, 1.05 mol), ocasionando que la tem peratura de la solución alcanzara 55°C. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente durante 16 h , después de lo cual se había formado un precipitado. El precipitado fue filtrado y agregado a 2-metil tetrahidrofurano (3.5 L), el cual disolvió el prod ucto deseado, dejando detrás de si ácido tríetil amin clorh ídrico, el cual fue removido después mediante filtración al vacío . El filtrado fue lavado después con salmuera ( 1 L) y concentrado en vacío para obtener el compuesto de título como un sólido de color blanco. MS (M + H) m/z 494.

Etapa 1 0: preparación de 5-am i no-3-(4-fenoxi-fenil)-1 -piperidin- 3-P-1 /-/-pirazole-4-carbonitrilo. Una solución de 3-[5-amino-4-ciano-3-(4-fenoxi-fenil)-pirazol-1 -il]-piperidin-1 -carboxilato (260 g, 527 mmol) en 2-metil tetrahidrofurano (5L) fue pasado a través de un aparato Midi a 65°C, 7 m L/min, bajo hidrógeno total, utilizando un cartucho 1 0% Pd/C durante un periodo de 1 6 h. El solvente fue removido en vacío para obtener el compuesto de título como un sólido de color tostado. MS (M + H) m/z 360.

Etapa 1 1 : preparación de amida de ácido 5-am ino-3-(4-fenoxifenil)- 1 -piperidin-3-il- 1 H-pirazol-4-carboxílico. A un autoclave 2L SS Parr se agregó una solución de 5-amino-3-(4-fenoxi-fenil)-1 -piperid in-3-i!-1 /-/-pirazol-4-carbonitrilo (1 89 g, 527 mmol) y etanol (550 mL). Se agregó después una solución de hidróxido de sodio 2N (880 m L) y el autoclave fue sellado y calentado a 1 50°C durante 30 min, después de lo cual se j uzgó que la reacción era completa. La solución fue enfriada hasta temperatura ambiente y agregada a acetato de etilo (500 mL). La capa orgánica fue separada, lavada con salmuera, y concentrada en vacío para obtener un sólido gomoso, el cual fue triturado con acetonitrilo (500 mL), purificado después de manera adicional mediante cromatografía de columna de gel de sílice (15-40% metanol / gradiente de solvente de diclorometano) para obtener el compuesto de título como un sólido de color blanco (135 g, 70%). MS (M + H) m/z 360.

Etapa 12: preparación de 5-amino-1 -(1 -cianopiperidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol carboxamida. A una solución de amida de ácido 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1-piperidin-3-il-1/-/-pirazol-4-carboxílico (1.17 g, 3.10 mmol) en A/,A/-dimetilformamida se agregó carbonato de potasio (643 mg, 4.65 mmol) seguido por bromuro de cianógeno (398 mg, 3.72 mmol). La mezcla fue sometida a agitación a 50°C durante 16 h, después de lo cual los elementos volátiles fueron removidos al vacío. El residuo resultante fue disuelto en acetato de etilo, lavado con salmuera, secado sobre sulfato de magnesio y concentrado. El producto crudo fue purificado mediante HPLC preparatoria de fase inversa para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 403.188. 1H NMR (DMSO-d6) d 7.45 (d, J= 8.79 Hz, 2 H), 7.39 (t, J= 7.87 Hz, 2 H), 7.14 (t, J= 7.32 Hz, 1 H), 7.03 (t, J= 8.79 Hz, 4 H), 6.44 (bs, 2 H), 4.31 - 4.38 (m, 1 H), 3.48 (bs, 1 H), 3.45 (d, J=3.66 Hz, 1 H), 2.98- 3.09 (m, 1 H), 1.90 (bs, 2 H), 1.76 -1.88 (m, 2 H), 1.68 (t, J=12.45 Hz, 1 H).

Ejemplo 2 5-amino-1-[(3/?)-1 -cianopiperidin-3-il]-3-(4-fenox¡fenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida ra c-5-amin o-1 -[(3 R)-1-c¡anopi peridin-3-il]-3-(4-fenox¡ fe n i I ) - 1 /-/-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplol) fue separada de manera quiral mediante cromatografía de fluido supercrítico (OJ-H 30 x 250 mm col, 50% MeOH, 70 mL/min). El aislamiento de isómero de primera elución produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 403. 1 H NMR (DMSO -d6) d 7.45 (d, J= 8.79 Hz, 2 H), 7.39 (t, J= 7.87 Hz, 2 H), 7.14 (t, J= 7.32 Hz, 1 H), 7.03 (t, J= 8.79 Hz, 4 H), 6.44 (bs, 2 H), 4.31 - 4.38 (m, 1 H), 3.48 (bs, 1 H), 3.45 (d, J=3.66 Hz, 1 H), 2.98- 3.09 (m, 1 H), 1.90 (bs, 2 H), 1.76 -1.88 (m, 2 H), 1.68 (t, J=12.45 Hz, 1 H).

Ejemplo 3 5-amino-1-[(3S)-1 -cianopiperidin-3-il]-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol- 4-carboxamida rac-5-amino-1 - [( 3 S) - 1 -cianopiperidin-3-il]-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplol) fue separada de manera quiral mediante cromatografía de fluido supercrítico (OJ-H 30 x 250 mm col, 50% MeOH, 70 mL/min). El aislamiento del isómero de segunda elución produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 403. 1 H NMR (DMSO-d6) d 7.45 (d, J= 8.79 Hz, 2 H), 7.39 (t, J= 7.87 Hz, 2 H), 7.14 (t, J= 7.32 Hz, 1 H), 7.03 (t, J= 8.79 Hz, 4 H), 6.44 (bs, 2 H), 4.31 - 4.38 (m, 1 H), 3.48 (bs, 1 H), 3.45 (d, J=3.66 Hz, 1 H), 2.98- 3.09 (m, 1 H), 1.90 (bs, 2 H), 1.76 - 1.88 (m, 2 H), 1.68 (t, d=12.45 Hz, 1 H).

Ejemplo 4 5-amino-1-[1 -(cianometll)piperidin-3-il]-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol-4-carboxamída Una mezcla de amida de ácido 5-amino-3-(4-fenoxi-fenil)-1- piperidin-3-il-1 /-/-pirazol-4-carboxíl¡co (100 mg, 0.27 mmol) (Ejemplol, Etapa 11), carbonato de potasio (40 mg, 0.29 mmol), y bromoacetonitrilo (38 mg, 0.32 mmol) en A/,/V-dimetilformamida se sometió a agitación a 50°C durante 16 h . La suspensión fue enfriada, diluida con agua y extraída en acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron combinadas y concentradas en vacío. El producto crudo fue purificado mediante HPLC preparatoria de fase inversa para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 417. 1H NMR (DMSO-CÍ6) d ppm 7.47(d, J= 8.79 Hz, 2 H) 7.40 (t, J=8.1 Hz, 2 H), 7.15 (t, J= 7.3 Hz, 1 H), 7.06 (t, J= 8.8 Hz, 4 H), 6.40 (bs, 2 H), 4.23 - 4.33 (m, 1 H) 3.77 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 2.86 - 2.95 (m, 1 H), 2.78 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 2.55 (bs, 1 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 1.86 (bs,1 H), 1.79 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 1.59 - 1.71 (m, 2 H).

Ejemplo 5 5-amino-1 -(1 -cianopiperidin-4-il)-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol carboxamida Etapa 1: preparación de bencil 4-oxopiperidin-1 -carboxilato. A una solución de clorhidrato de piperidin-4-ona (150 g, 0.98 mol) en bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 L) se agregó una solución de clorocarbonato de bencilo ( 192 g , 1 .13 mol) en dioxano ( 1 14 mL) mediante goteo. Se sometió a agitación la reacción durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla fue extraída despues en acetato de etilo, y las capas orgánicas com binadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, y concentradas en vacío para obtener el compuesto de título (236 g , >99%) .

Etapa 2: preparación de bencil 4-(2-(ter-butoxicarbonil)hidrazono)piperidin-1 -carboxilato. Una solución de bencil 4-oxopiperidin-1 -carboxilato (236 g , 1 .01 mol) y carboxilato de fer-butil hidrazina ( 133 g, 1 .01 mol) en heptano (6.5 L) fue calentada a reflujo d urante 1 h. El precipitado resultante fue filtrado obteniéndose el compuesto de título (296 g, 0.84 mol) .

Etapa 3: preparación de bencil 4-(2-(ter-butoxicarbonil)hidrazinil)piperidin- 1 -carboxilato. U na solución de bencil 4-(2-(ter-butoxicarbonil)hidrazono)piperídina-1 - carboxilato (250 g, 0.72 mol) en tetrahidrofurano ( 1 .7 L) fue sometida a agitación a tem peratura ambiente durante 30 min , enfriada después hasta 4°C. Se agregó entonces cianoborohidruro de sodio (50 g, 0.79 mol) en porciones, asegurándose que la tem peratura de reacción no excediera de 10°C. La reacción fue sometida a agitación durante 10 minutos adicionales, después de lo cual se agregó mediante goteo una solución de ácido para-tol uen sulfónico ( 150 g , 0.79 mol) en tetrah idrofurano (700 mL). La reacción fue sometida a agitación durante 3 h adicionales. El solvente fue removido en vacio y el residuo crudo fue extra ído en acetato de etilo, lavado con bicarbonato de sodio acuoso saturado, hidróxido de sodio 1 N , salmuera, secado despues sobre sulfato de sodio y concentrado en vacío para obtener el compuesto de título que fue tomado después para la siguiente etapa sin purificación adicional (224 g , 90%) .

Etapa 4: preparación de clorhidrato de bencil 4-hidrazinilpiperidin-1 -carboxilato. Una solución de bencil 4-(2-(ter-butoxicarbonil)hidrazinil)piperidin-1 -carboxilato (174 g , 0.5 mol) en una solución al 50% de metanol / ácido clorh ídrico 4N en dioxano (2L) fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 48 h, después de lo cual fue concentrada al vacío. El sólido de color blanco resultante fue triturado con diclorometano tibio, para obtener el compuesto de título ( 1 31 g, 96%) .

Etapa 5: preparación de 5-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1 -piperidin-4-il-1 H-pirazol-4-carboxam ida . Preparado de acuerdo con los procedimientos descritos para la amida de ácido 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 -piperidin-3-¡l-1 /-/-pirazol-4-carboxílico (Ejem plol , etapas 9-1 1 ), iniciando a partir de 2-[(4-fenoxi-fenil)-metoxi-metilen]-malononitrilo (Ejemplol , Etapa 3) y bencil 4-hidrazinilpiper¡d¡n-1 -carboxilato para para obtener el compuesto de título.

Etapa 6: preparación de 5-am ino-1 -(1 -cianopiperidin-4-il)-3-(4-fenoxifenil)-1 f/-pirazol-4-carboxamida. Preparada de acuerdo con el procedimiento para 5-amino-1 -(1 -cianopiperidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)- 1 W-pirazol carboxamida (Ejemplol , Etapa 12) que emplea 5-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1 -piperidin-4-il-1 H-pirazol-4-carboxamida para obtener el compuesto de título (9 mg , 8%) . MS (M + H) m/z 403. 1 hl NMR (DMSO-d6) d 7.49 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.37 -7.44 (m , 2 H) 7.12 - 7.19 (m, 1H), 7.05 (d, J= 8.79 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 6.35 (s, 2H), 4.21 - 4.30 (m, 1H), 3.51 (d, =12.8 Hz, 2H), 3.09 - 3.18 (m, 2H), 1.94 - 2.05 (m, 2H), 1.85 (d, =10.6 Hz, 2 H ) .

Ejemplo 6 5-amino-1-[1-(cianometil)piperidin-3-il]-3-(4-fenoxifenil)-1W-pirazol-4-carboxamida Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito para 5-amino-1 - [1 - (cianomet¡l)piperidin-3-il]-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 4) a partir de 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 -piperidin-4-il-1 /-/-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 5, Etapa 5) para obtener el compuesto de título (13 mg, 12%). MS (M + H) m/z 417. 1H NMR (DMSO-d6) d 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.16 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 8.79 Hz, 2H) 6.36 (s, 2H) , 4.08 - 4.18 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.88 (d, J=11.0 Hz, 2H) , 2.29 - 2.39 (m, 2 H), 1.98 (qd, J=12.0, 3.7 Hz, 2H), 1.83 (d, J=10.3 Hz, 2 H) .

Ejem plo 7 5-amino-1 -(1 -cianopirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1 W-pi razol-4-carboxamida Etapa 1 : preparación de bencil (3S)-3-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato. Una solución de (3S)-pirrolidin-3-ol (1 0.0 g, 0.12 mol) en diclorometano ( 130 m L) fue enfriada hasta 5°C. Se agregó trietilamina ( 16.9 m L, 0.12 mol) seguida por adición mediante goteo de cloroformato de bencilo ( 1 3.9 m L, 0. 10 mol), asegurando que la temperatura no excediera de 5°C. La mezcla de reacción fue sometida a agitación posteriormente a tem peratura am biente durante 48h, después de lo cual fue vertida en bicarbonato de sodio saturado acuoso y extraída en diclorometano. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con bicarbonato de sodio saturado acuoso, secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas al vacío. El aceite crudo resultante fue purificado mediante cromatografía de colum na de gel de sílice (50% éter / hexanos seguidos por éter) para obtener el compuesto de título como un aceite transparente (14 g, 92%) .

Etapa 2: preparación de bencil 3-oxopirrolidin-1 -carboxilato. A una solución de bencil (3S)-3-hidroxipirrolidin- 1 -carboxilato (7.5 g, 33.9 mmol) in diclorometano ( 1 .2 L) se agregó N-óxido de 4-metilmorfolina (5.96 g , 50.0 mmol), perrutenato de tetrapropilamonio (0.60 g, 1 .7 mmol) , y tamices moleculares 4 A (7.0 g) . La mezcla de reacción fue sometida a agitación bajo nitrógeno durante 2 h, después de lo cual fue filtrada a través de un émbolo de gel de sílice y eluida con éter de dietilo. El filtrado puede concentrarse para obtener el compuesto de título como un aceite transparente (6.5 g, 88%) .

Etapa 3: preparación de bencil 3-[2-(ter-butoxicarbon il)hidrazino]pirrolidin-1 -carboxilato. A una solución de bencil 3-oxopirrolidin-1 -carboxilato (3.0 g , 13.7 mmol) en tetrah idrofurano (30 mL) se agregó fer-butil hidrazincarboxilato ( 1 .81 g , 13.7 mmol) . La mezcla fue calentada a reflujo durante 24h, enfriada después hasta 1 5°C, después de lo cual se agregó cianoborohidruro de sodio (0.86 g, 13.7 mmol), seguido por adición mediante goteo de ácido para-toluen sulfónico (2.6 g , 1 5.1 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL). La mezcla de reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 16 h adicionales, concentrada después al vacío. El residuo resultante fue particionado entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgán ica fue separada, después agregada a 30 m L de hidróxido de sodio acuoso 1 N y se sometió a ag itación durante 30 min . La capa acuosa fue removida y la orgánica lavada con agua, secada sobre sulfato de magnesio y concentrada al vacío para generar el compuesto de título como un aceite transparente (4.4 g, 97%) .

Etapa 4: preparación de bencil 3-hidrazinopirrolidin-1 -carboxilato. A una solución de bencil 3-[2-(ter-butoxicarbonil)h idrazino]pirrolidin-1 -carboxilato (2.0 g , 6.4 mmol) en tetrahidrofurano (25 m L) se agregó ácido clorh ídrico 4M en dioxano (6.0 mL) . Se sometió la solución a agitación a 60°C durante 3 h. El solvente fue removido en vacío y el residuo resultante fue particionado entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue descartada y la capa acuosa concentrada después al vacío para obtener el compuesto de título como una espuma de color blanco ( 1 .7 g , >99%).

Etapa 5: preparación de 5-am ino-3-(4-fenoxifenil)-1 -pirrolidin-3-il- 1 H-pirazol-4-carboxamida. Preparada de acuerdo con los procedimientos descritos para la amida de ácido 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 -piperidin-3-il-1 H-pirazole-4-carboxílico (Ejemplo ! , etapas 9-1 1 ), iniciando a partir de 2-[(4-fenoxi-fenil)-metoxi-metilen]-malononitrilo (Ejemplo*! , Etapa 3) y bencil 3-hidrazinopirrolidin-1 -carboxilato para obtener el compuesto de título.

Etapa 6: preparación de 5-amino-1 -(1 -cianopirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)- 1 H-pírazol-4-carboxamida. Preparado de conformidad con el procedimiento para 5-am¡no-1 -(1 -cianopiperidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1 /-/-pirazol carboxam ida (Ejemplol , Etapa 12) empleando 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 -pirrolidin-3-il-1 /-/-pirazol-4-carboxam ida para obtener el compuesto del título (9 mg, 8%). MS (M + H) m/z 389. ? N M R (DMSO-CÍ6) d 7.51 (d, =8.8 Hz, 2H) , 7.41 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.16 (t, J= 7.5 Hz, 1 H) , 7.06 (dd , J= 10.8, 8.24 Hz, 4H), 6.42 (s, 2H), 4.88 - 4.98 (m, 1H), 3.74 (dd, 7=10.3, 6.6 Hz, 1H), 3.43 - 3.67 (m, 3H), 2.14 - 2.33 (m, 2H).

Ejemplo 8 5-amino-1-[1 - (cianometil)pirrolidin-3-il]-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida Preparado de acurdo al procedimiento descrito para 5-amino-1- [1-(cianometil)piperidin-3-il]-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 4) a partir de 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 -piperidin-4-il-1 /-/-p¡razol-4-carboxamida (Ejemplo 7, Etapa 5) and bromoacetonitrilo para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 402.7. 1H NMR (DMSO -d6) m/z 7.48 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 7.35 -7.45 (m, 2 H) , 7.12 - 7.21 (m, 1H), 7.00 - 7.12 (m, 4H), 6.41 (s, 2H), 4.81 - 4.96 (m, 1H), 3.81 - 3.90 (m, 2 H), 3.01 (t, 7=8.4 Hz, 1H), 2.75 - 2.88 (m, 2H ) , 2.64 - 2.75 (m, 1H), 2.10 - 2.36 (m, 2H).

Ejemplo 9 5-amino-1-(1 -cianoazetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida Etapa 1 : preparación de 1 -(difenilmetil)azetidin-3-ona. A una solución bajo agitación de complejo de trióxido de azufre-piridina (69 g , 432.95 mmol) en dimetilsulfóxido ( 1 72.6 m l_) se agregó una solución de ácido de 1 -(difenilmetil)azetidin-3-ol clorh ídrico (20 g, 72.52 mmol) y trietilamina (50.5 ml_, 362.6 mmol) en tetrahidrofurano (69 mL) mediante goteo durante 10 m inutos. Se sometió a agitación la solución durante 2 horas. La mezcla de reacción fue vertida después en agua y extraída con acetato de etilo al 50% / hexanos. Las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con salm uera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas en vacío para obtener el compuesto de título ( 1 1 .4 g , 66%) .

Etapa 2: preparación de fer-butil 2-[1 -(difenilmetil)azetidin-3-ildenjhidrazincarboxilato. Una solución de 1 -(difenilmetil)azetidin-3-ona (1 1 .4 g , 48.0 mmol) en metanol ( 1 10 m L) fue enfriada hasta 0°C. Se agregó fer-Butil hidrazincarboxilato (6.3 g , 48.0 mmol) , seguido por adición mediante goteo de ácido acético (5.56 mL) . La reacción fue sometida a agitación durante 16 horas. Los solventes fueron removidos en vacío, y el residuo resultante fue disuelto en diclorometano y lavado con hidróxido de sodio 1 N, después con salmuera. La capa orgán ica fue secada sobre sulfato de sodio y concentrada en vacío. El sólido crudo fue purificado mediante trituración con eter de dietilo para obtener el compuesto de título como un sólido de color blanco ( 15.8 g , 94%) .

Etapa 3: preparación de fer-butil 2-[1 -(difenilmetil)azetidin-3-il]hidrazincarboxilato. Una solución de íer-buti I 2 - [ 1 -(difenilmetil)azetidin-3-yliden]hidrazincarboxilato (1 5.8 g , 45.0 mmol) en ácido acético ( 120 ml_) fue enfriada hasta 0°C. Después se agregó en porciones cianoborohidruro de sodio (2.82g , 45.0 mmol) , y la reacción fue sometida a calentamiento hasta tem peratura ambiente durante 4 horas. La mayor parte del solvente fue removida en vacío, y la pasta resultante fue neutralizada después hasta pH = 7 con hidróxido de sodio 1 N . El compuesto deseado fue extraído en diclorometano. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera, secada sobre sulfato de sodio y concentrada en vacío. El residuo resultante fue purificado mediante trituración con éter de dietilo para obtener el compuesto de título (15 g, 95%).

Etapa 4: preparación de 1 -benzidril-3-hidrazinilazetidina. A una solución de fer-butil 2-[1 -(difenilmetil)azetidin-3-iljhidrazincarboxilato ( 1 9.3 g, 54.6 mmol) en dioxano (633 m L) a 0°C se agregó lentamente ácido clorh ídrico 4M en dioxano (290 mL) . La reacción fue sometida a agitación a una temperatura am biente durante 4 horas. El solvente fue removido en vacío, y el residuo resultante fue purificado mediante trituración con éter de dietilo produciendo la sal de clorhidrato del compuesto de título como un sólido de color blanco ( 16.5 g , >99%).

Etapa 5: preparación de 5-amino-1 -(1 -benzhidrilazetidin-3-il)-3- (4-fenoxifenil)-1 H-pirazol-4-carbonitrilo. Preparado de acuerdo con los procedimientos descritos para bencil 3-[5-amino-4-ciano-3-(4-fenoxi-fenil)-pirazol-1 -il]-piperidin-1 -carboxilato (Ejemplo!, Etapa 9) empleando 2-[(4-fenoxi-fenil)-metoxi-metilen]-malononitrilo (Ejemplo!, Etapa 3) (1.0 g, 3.25 mmol) y 1 -benzhidril-3-hidrazinilazetidina (0.69g, 6.82 mmol) a temperatura ambiente para obtener el compuesto de título como sal de ácido clorhídrico (1.04 g, 64%). MS (M + H) m/z 498. 1H NMR (DMSO-CÍ6) d 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.50 - 7.38 (m, 5H), 7.34 - 7.24 (m, 4H), 7.24 - 7.15 (m, 4H), 7.15 -7.03 (m, 4H) , 6.82 (s, 2H), 4.97 (t, 5 = 7.03 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.63 - 3.52 (m. 2H), 3.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H).

Etapa 6: preparación de 5-amino-1 -(azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol-4-carbonitrilo. Una solución de 5-amino-1-(1-benzidrilazetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol-4-carbonitrilo (0.29 g, 0.58 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (0.5 mL) in metanol (30 mL) fue procesada a través de un cartucho de hidróxido de paladio al 20% en un aparato de cubo-H a 50°C en dos ocasiones. La solución fue concentrada después en vacío para obtener el compuesto de título (0.19 g, 98%).

Etapa 7: preparación de 5-amino-1 -(azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida. Preparada a partir de 5-amino-1-(azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (414 mg, 0.580 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito para amida de ácido 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 -piperidin-3-il-1 H-pirazol-4-carboxílico (Ejemplo!, Etapa 11) para obtener el compuesto de título (120 mg, 20%). MS (M + H) m/z 350. 11H NMR (DMS0-d6) d 9.03 - 8.87 (m, 2H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1 H) , 7.14 - 7.05 (m, 4H), 6.49 (s, 2H), 5.41 - 5.31 (m, 1H), 4.44 -4.26 (m, 4H) , 3.43 - 3.27 (m, 1H).

Etapa 8: preparación de 5-am¡no-1 -(1 -cianoazetidin-3-¡l)-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida. Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para 5-amino-1 -(1 -cianopiperidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol carboxamida (Ejemplol, Etapa 12) a partir de 5-amino-1-(azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida para obtener el compuesto de título (32 mg, 67%). MS (M + H) m/z 375. 1H NMR (DMSO-d6) m/z 7.55 (d, 5 = 8.79 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 4H), 6.41 (s, 2H), 5.28 (qum, J = 7.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 7.0 Hz, 5H).

Ejemplo 10 5-amino-1-(4-ciano-1,4-oxazepam-6-il)-3-(4 -fe noxifenil)-1 ipi razóla -4 -carboxamida Etapa 1: preparación de fer-butil 6-metileno-1 ,4-oxazepam-4-carboxilato. A una solución de 3-cloro-2-(clorometil)prop-1 -eno (10.0 g, 80.0 m mol) en N, /V-dimetilformamida ( 130 mL) a 0°C se agregó hidruro de sodio (5.8 g, 174.0 mmol) en una porción individual. La reacción fue sometida a agitación a 0°C durante 1 0 minutos, después de lo cual una solución de N-(ter-butoxicarbonil)-2-am inoetanol ( 12.9 g , 80.0 mmol) in tetrahidrofurano ( 100 m L) fue agregada lentamente a través de una cánula. La reacción fue calentada hasta temperatura am biente durante 2 horas adicionales, después de lo cual el solvente fue removido en vacío. El residuo resultante fue particionado entre agua y una mezcla 2: 1 de acetato de etilo: hexanos. Después de la extracción las capas orgánicas fueron lavadas con agua, secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas en vacío. El aceite crudo resultante fue purificado mediante destilación (2 mm Hg , 85°C) para obtener el compuesto de título como un aceite transparente (7.9 g , 46%).

Etapa 2: preparación de fer-butil 6-oxo-1 ,4-oxazepam-4-carboxilato. A una solución de fer-butil 6-metileno-1 ,4-oxazepam-4-carboxilato (4.0 g, 18.76 mmol) en dioxano (80 m L) se agregó una solución de periodato de sodio (8.0 g , 37.4 mmol) en agua (80 m L), seguido por 1 .2 mL de una solución de 2.5% en peso de tetróxido de osmio fer-butanol . La reacción fue sometida a agitación a temperatura am biente durante 48 horas, después de lo cual se agregaron agua y salmuera, y el producto deseado fue extra ído en acetato de etilo. Las capas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas en vacío. El aceite de color café resu ltante fue pasado a través de un tapón de gel de sílice para obtener el compuesto de título como un aceite transparente.

Etapa 3: preparación de fer-butil 6-{2- [(benz¡loxi)carbonil]hidrazin}-1 ,4-oxazepam-4-carbox¡lato. A una solución de fer-butil 6-oxo-1 ,4-oxazepam-4-carboxilato (2.0 g, 9.29 mmol) en tetrahidrofurano (30 m l_) se agregó bencil hidrazincarboxilato (1 .54 g, 9.29 mmol) . La reacción fue sometida a ag itación a temperatura ambiente durante 24 horas, enfriada despues a 0°C, después de lo cual se agregó cianoborohidruro de sodio (584 mg , 9.29 mmol) , seguido por la adición mediante goteo de una solución de ácido para-toluen sulfónico (1 .77 g , 9.29 mmol) en tetrah idrofurano (30 m L) . La reacción fue calentada después hasta temperatura am biente durante 24 horas adicionales, concentrada después en vacío. El residuo resultante fue disuelto en acetato de etilo y lavado con bicarbonato de sodio acuoso saturado. A la capa orgánica se agregó después hidróxido de sodio 1 N (1 5 m L), y la mezcla fue sometida a agitación durante 3 horas, después de lo cual la capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre sulfatado de magnesio y concentrada en vacío. El residuo resultante fue disuelto en éter de dietilo y pasado a través de un tapón de gel de sílice para obtener el compuesto de título como un aceite (2.9 g , 89%).

Etapa 4: preparación of fer-butil 6-hidrazino-1 ,4-oxazepam-4-carboxilato. A una solución de fer-butil 6-{2-[(benziloxi)carbonil]hidrazino}-1 ,4-oxazepam-4-carboxilato (2.9 g , 8.3 mmol) en etanol (30 m L) se agregó 10% Pd/C (500 mg , 50% de humedad). La mezcla fue colocada bajo hidrógeno (50 psi, agitador Parr) por 24 horas, después de lo cual fue filtrada a través de Celite y lavada varias veces con etanol. El filtrado fue concentrado en vacío para obtener el com puesto de título como un aceite (1 .8 g, 94%) .

Etapa 5: preparación de fer-butil 6-[5-am ino-4-ciano-3-(4-fenoxifenil)-1 /-/-pirazol-1 - ¡ I ] - 1 ,4-oxazepam-4-carboxilato. Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para bencil 3-[5-amino-4-ciano-3-(4-fenoxi-fenil)-pirazol-1 - il]-piperidina-1 -carboxilato (Ejem plol , Etapa 9) a partir de 2-[(4-fenoxi-fenil)-metoxi-metilen]-malononitrilo (Ejemplol , Etapa 3) y fer-butil 6-hidrazino-1 ,4-oxazepam-4-carboxilato para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 475.9.

Etapa 6: preparación of 5-am ¡no-1 -( 1 ,4-oxazepam-6-il)-3-(4-fenoxifenil)- 1 /-/-pirazol-4-carbonitrilo. Una solución de íer-buti I 6-[5-am ino-4-ciano-3-(4-fenoxifenil)-1 /-/-pirazol-1 -il]- 1 ,4-oxazepane-4-carboxilato en partes iguales diclorometano, ácido trifluoroacético y trietil silano (30 m l_) fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla fue particionado entre acetato de etilo y agua , y la capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio y concentrada en vacío para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 376.9.

Etapa 7: preparación de 5-amino-1 -(1 ,4-oxazepam-6-il)-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida. El compuesto de título fue preparado a partir de 5-amino-1 -( 1 ,4-oxazepam-6-il)-3-(4-fenoxifenil)-1 /-/-pirazol-4-carbonitrilo de acuerdo al procedim iento descrito para amida de ácido 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 -piperidin-3-il-1 H-pirazol-4-carboxílico (Ejemplol, Etapa 11).

Etapa 8: preparación de 5-amino-1 -(4-ciano-1 ,4-oxazepam-6-il)-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida. El compuesto de título fue preparado a partir de 5-am ino-1 -( 1 ,4-oxazepam-6-il)-3-(4-fenoxyfenil)-1 V-pirazol-4-carboxamida de acuerdo con los procedimiento descritos para 5-amino-1 -(1 -cianopiperidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol carboxamida (Ejemplol, Etapa 12). MS (M + H) m/z 419. 1H NMR (DMSO-Ó6) d 7.47(d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.40 (t, J=8.1 Hz, 2H), 7.15 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.06 (t, =8.8 Hz, 4H), 6.40 (bs, 2 H), 4.23 - 4.33 (m, 1 H), 3.77 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 3.77 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 2.86 - 2.95 (m, 1 H), 2.78 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 2.55 (bs, 1 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 1.86 (bs,1 H), 1.79 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 1.59 - 1.71 (m, 2 H).

Ejemplo 10 5-am ino-1 -(2-ciano-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida Etapa 1: preparación de bencil 2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-ene-2-carboxilato. Una mezcla de ciclopenta-1 ,3-diene (220 g, 3.33 mol), cloruro de amon io (535 g , 10 mol) en agua (2.5 L) y solución de formaldeh ído (405 m l_, 5 mol, 37%) fue sometida a agitación a temperatura am biente durante 36 horas. La mezcla fue neutralizada con Na2CO3 sólido y enfriada hasta 0 °C. La mezcla fue agregada con cloroformato de bencilo (568 g , 3.33 mol) y Na20O3 saturado ( 1 L) con agitación mecánica durante 2 horas a 0 °C. Después la mezcla fue dilu ida con agua ( 1 L) y extra ída con diclorometano ( 1 L x 4) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SO4, filtradas y concentradas. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de colum na sobre gel de sílice (éter de petróleo / EtOAc, 50: 1 to 5: 1 ) para obtener el compuesto de título (252 g, 33.0 %) como un aceite de color amarillo.

Etapa 2: preparación de bencil 5-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxilato. A una solución de bencil 2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-ene-2-carboxilato ( 100 g , 0.44 mol) en tetrahidrofurano anhidro (550 m L) fue agregada a una solución de metilsulfuro de borano (86.3 g , 1 08 mL, 1 .1 35 mol) en tetrahidrofurano (1 140 mL) mediante goteo a -70 °C. Después de 15 minutos, la mezcla fue calentada hasta temperatura ambiente y sometida a agitación durante 3 horas. La mezcla de reacción fue desactivada mediante la adición secuencial de agua (250 mL), NaOH acuoso (250 m L, 6M , 1 .54 mol) y después peróxido de hidrógeno (250 m L, 250 g , 30 % , 2.2 mol) entre 0-10 °C. La mezcla fue sometida a agitación a temperatura am biente durante otra hora y después concentrada. El residuo fue particionado entre éter (2 L) y agua (1 L). La capa orgánica fue secada sobre Na2SO4, filtrada y concentrada. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eter de petróleo / EtOAc, 4:1; 1/1) para obtener el compuesto de título (58 g, 26.6 %) como un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.30 - 7.39 (m, 5H), 5.12 - 5.22 (m, 2H), 4.05 - 4.35 (m, 2H), 3.29 - 3.32 (m, 1H), 2.93 - 3.02 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 1.86 - 1.99 (m, 2H), 1.48 - 1.63 (m, 2H).

Etapa 3: preparación de bencil 5-oxo-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxilato. A una solución de bencil 5-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxilato (29 g, 0.117 mol) en diclorometano anhidro (600 mL) se agregó periodinano Dess-Martin (75 g, 0.175 mol) en porciones a 10 °C. La mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregaron Na2CO3 acuoso (1M, 1100 mL) y Na2S2O3 acuoso (1 M, 1100 mL) y la mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La mezcla fue separad y la capa de agua fue extraída con diclorometano (1000 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (500mL), secadas sobre Na2S04, filtradas y concentradas para obtener el compuesto de título (48 g, 82 %) como un aceite de color amarillo.

Etapa 4: preparación de bencil 5-(2-(ter-butoxicarbonil)hidrazinil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. A una solución de bencil 5-oxo-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxilato (24 g, 0.098 mol) en tetrahidrofurano (380 mL x 2) fue agregada a hídrazina Boc ( 1 3 g, 0.098 mol) a temperatura ambiente. La mezcla fue calentada a reflujo y sometida a ag itación durante la noche. La mezcla de reacción fue enfriada hasta 15 °C y se agregó NaCN BH3 (6.2 g , 0.098 mol). U na sol ución de ácido p-toluensulfónico ( 18.6 g, 0.098 mol) en tetrahidrofurano ( 1 80 mL) fue agregada mediante goteo manteniendo la temperatura ambiente por debajo de 20 °C. La mezcla fue sometida a agitación a tem peratura am biente durante la noche y después concentrada en vacío. El residuo fue disuelto en EtOAc (800 mL) y la solución fue desactivada con bicarbonato de sodio acuoso saturado (800 m L) . La capa orgánica fue ag itada con NaOH acuoso (1 N, 300 mL) por 1 hora. Después de ello, la capa orgánica separada y secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de colum na sobre gel de sílice (éter de petróleo / EtOAc, 1 : 1 ) para obtener el compuesto de título (38 g , 53.7 %) como un sólido de color blanco.

Etapa 5: preparación de bencil 5-hidrazinil-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxilato. A una solución de bencil 5-(2-(ter-butoxicarbonil)hidrazinil)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxilato ( 1 9 g, 0.053 mol) en metanol (200 m L) fue agregada a una solución de ácido clorhídrico en 1 ,4-dioxano (200 mL, 4 M , 0.8 mol) a -5 °C. La mezcla fue sometida a agitación a temperatura am biente durante 4 horas y después concentrada. El residuo fue purificado mediante H PLC preparatoria de fase inversa para obtener el compuesto de título ( 12 g , 29 %). 1 H NM R (400 MHz, D20) d 7.40 - 7.45 (m , 5 H ) , 5.10 - 5.14 (m, 2H), 4.25 - 4.36 (m, 1H), 3.68 - 3.71 (m , 1 H ) , 3.43 - 3.52 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.12 - 2.16 (m, 2H), 1.69 -1.87 (m , 2 H) .

Etapa 6: preparación de bencil 5-(5-amino-4-ciano-3-(4-fenoxifenil)-1/-/-pirazol-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. A una solución de bencil 5-hidrazinil-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxilato (6.5 g, 0.017 mol) y 2-[(4-fenoxi-fenil)-metoxi-metilen]-malononitrilo (Ejemplol, Etapa 3) (4.78 g, 0.017 mol) en etanol (200 mL) se agregó trietilamina (5 mL, 0.035 mol) a -10 °C. La mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 2 horas y después filtrada para obtener el compuesto de título (7.0 g, 80.1 %) como un sólido de color blanco.

Etapa 7: preparación de 5-amino-1 -(2-azabiciclo[2.2.1 ]heptan-5-il)-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida. Una mezcla de bencil 5-(5-am¡no-4-ciano-3-(4-fenoxifenil)-1 H-p¡ razo 1-1 - i I ) - 2 -azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato (0.9 g, 1.78 mmol) NaOH acuoso (2.5 N, 5 mL, 12.5 mmol) en etanol (10 mL) fue tratada con irradiación de microondas a 145 °C por 20 minutos. La mezcla fue vertida en agua (10 mL) y extraída con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas en vacio para obtener el compuesto de título (0.69 g).

Etapa 8: preparación de 5-amino-1 -(2-ciano-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-3-(4-fenoxifenil)-1 V-pirazol-4-carboxamida. A una mezcla de 5-amino-1 -(2-azabiciclo[2.2.1 ]heptan- 5-M)-3-(4-fenoxifenM)-1 /-/-pirazol-4-carboxamida (1.2 g, 3.08 mmol) y bromuro de cianógeno (3.08 mmol) en N, N-dimetilformamida (20 ml_) se agregó Cs2CO3 (2 g, 6.16 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue vertida en agua (20 mL) y despues extraída con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas. El producto crudo fue purificado mediante HPLC de fase inversa preparatoria para obtener el compuesto de título (252 mg) como un sólido. MS (M + H) m/z 415. 1H NMR (400 MHz, DMSO-CÍ6) d 7.59 - 7.61 (m, 2H), 7.39 -7.43 (m, 2H), 7.03 - 7.19 (m, 5H), 6.37 (s, 2H), 4.72 - 4.75 (m, 1H), 4.02 (m, 1 H) , 3.17 - 3.23 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.66 - 2.69 (m, 1H), 2.07 - 2.12 (m, 1H) , 1.77 - 1.83 (m, 2H).

Ejem pío 11 5-amino-1-[2-(cianometil)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida El compuesto de título fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para 5-amino-1 -[1 -(cianometil)piperidin-3-il]-3-(4-fenoxifenil)-1 /-/-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 4) a partir de 5- amino- 1-(2-azab¡ciclo[2.2.1 ]hept ano-5-il)-3-(4-fenoxi fe nil)-1H- pira zol- 4-carboxamida (Ejemplo 10, Etapa 7) y bromoacetonitrilo. MS (M + H) m/z 429. 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) d 7.35 - 7.52 (m, 4H), 7.05 -7.19 (m, 5 H) , 6.36 (s, 2H), 4.57 - 4.60 (m, 1H), 3.75 - 3.88 (m, 2H), 3.33 (m, 1 H) , 2.53 - 2.63 (m, 2H), 1.84 - 1.86 (m, 2H), 1.57 - 1.60 (m, 1 H) .

Ejemplo 12 5-amino-3-[4-(4-clorofenoxi)fenll]-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1W-pirazol-4-carboxamida Etapa 1: preparación of metil 4-(4-clorofenoxi)benzoato. Ácido (4-Clorofenil) borónico (25.4 g, 162.82 mmol), polvo de tamices moleculares 4Á (16 g), 4-dimetilaminopiridina (39.5 g, 325.65 mmol) y acetato de cobre (II) anhidro (39.0 g, 217.11 mmol) fueron agregados a una solución de metil 4-hidroxibenzoato (16.5 g, 108.55 mmol) en diclorometano seco (1000 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante fue sometida a agitación durante 48 horas. La mezcla de reacción fue filtrada despues a través de una almohadilla de Celite. El filtrado fue concentrado y el residuo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (8% EtOAc en éter de petróleo) para obtener el compuesto de título (14 g, 48% de rendimiento) como un sólido blanquecino. MS (M + H) m/z 263. 1H NMR (CDCI3 400 MHz) d 8.02 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.97 (d, 2 H ) , 3.88 (s, 3H).

Etapa 2: preparación de ácido 4-(4-clorofenoxi)benzoico. A una suspensión de metil 4-(4-clorofenoxi)benzoato (14.0 g, 3.43mmol) en metanol-agua (5:1, 360 mL), NaOH (10.68 g, 267.11 mmol) se agregó a 0°C, el baño de enfriamiento fue removido después y la mezcla de reacción fue sometida a agitación a 60°C por 3 horas. El metanol fue destilado, se agregó agua (500 mL) al residuo y fue lavado con éter de dietilo (3x100mL). La capa acuosa fue acidificada con 2N HCI y después extraída con acetato de etilo (3x100mL). La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada para obtener el compuesto de título (10.5 g, 79% de rendimiento) como un sólido blanquecino. MS (M + H) m/z 247. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 12.83 (bs, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.17 (d, 2H) , 7.07 (d, 2H).

Etapa 3: preparación de cloruro 4-(4-clorofenoxi)benzoílo. Ácido 4-(4-clorofenoxi)-benzoico (10.5 g, 42.33 mmol) en cloruro de tionilo (110 mL) fue sometido a reflujo durante 4 horas. Los elementos volátiles fueron evaporados y el compuesto de título crudo fue tomado para la siguiente etapa.

Etapa 4: preparación de 2-((4-(4-clorofenoxi)fenil)(metoxi)metileno)-malononitrilo. Una solución de malononitrilo (3.54 g, 53.66 mmol) en tetrahidrofurano (25 mL) fue agregada mediante goteo a una suspensión bajo agitación de hidruro de sodio (3.96 g , 60% en aceite mineral, 158.4 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de someter a agitación durante 30 minutos, se agregó cloruro de 4-(4-clorofenoxi)benzoílo ( 1 1 .0 g, 41 .35 mmol) en tetrahidrofurano (35 mL) mediante goteo. El baño de enfriamiento fue removido y la mezcla de reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción fue calentada a reflujo y se agregó sulfato de dimetilo (28 mL, 288.89 mmol) y la mezcla resultante fue sometida a reflujo durante 18 horas. Después del enfriam iento a temperatura ambiente, se agregó agua (100 m L) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 m L) . La capa orgánica com binada fue secada sobre acetato de sodio, concentrada y purificada mediante cromatografía instantánea sobre sílice (5-8 % EtOAc en éter de petróleo) para obtener el compuesto de título (6.0 g , 47% de rendimiento) como un aceite amarillento. 1 H NM R (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.73 (d, 2H) , 7.52 (d, 2H), 7.2 (d , 2H), 7.18 (d , 2H), 3.92 (s, 3H).

Etapa 5: preparación de bencil 3-(5-amino-3-(4-(4-clorofenoxi)fenil)-4-ciano-1 /-/-pirazol-1 -il)piperidin-1 -carboxilato. Se agregó trietilam ina (8.6 mL 19.35 mmol) a una mezcla bajo agitación de 2-((4-(4-clorofenoxi)fenil)(metoxi)metileno)malononitrilo (6.0 g, 1 9.35 mmol) y clorhidrato de bencil éster de ácido 3-hidrazin-piperidin-1 -carboxílico (Ejemplol , Etapa 8) (5.5 g , 57.89 mmol) in etanol (6 0 mL) a tem peratura ambiente. Después de someter a agitación durante 3 h, el sólido precipitado fue filtrado. El sólido fue lavado con etanol y secado bajo vacío para obtener el compuesto de título (7.2 g, 70 % de rendimiento). MS (M + H) m/z 526. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.0 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.37 (m, 5H), 7.12 (d, 2 H) , 7.08 (d, 2H), 6.77 (s, 2H), 5.06 (bs, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 1.87 (m, 3H), 1.50 (m, 1H).

Etapa 6: preparación de 5-amino-3-(4-(4-clorofenoxi)fenil)-1 - (piperidin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-carboxamida. Una solución acuosa de 2.5M NaOH fría (70 mL) fue agregada a una solución de bencil 3-(5-amino-3-(4-(4-clorofenoxi)fenil)-4-ciano-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato (7.2 g, 13.66 mmol) en etanol (70 mL) en un tubo sellado de 250 mL y la mezcla resultante fue calentada con agitación a 140°C durante 48 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente se agregó agua a la mezcla de reacción y fue extraída con acetato de etilo (3x100mL). La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada, concentrada para obtener el compuesto de título (2.6 g). 1H NMR (DMSO-c/6, 400 MHz) d 8.21 (s, 1H), 7.49 (m, 4H), 7.45 (d, 2H), 7.10 (m, 4H), 6.36 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.11 (m, 1 H), 2.97 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.60 (m, 1 H).

Etapa 7: preparación de 5-amino-3-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-1-(1 -cianopiperidin-3-il)-1 H-pirazol-4-carboxamída. Se agregó carbonato de potasio (1.33 g, 9.52 mmol) a una solución de 5-amino-3-(4-(4-clorofenoxi)fenil)-1-(piperidin-3-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida (2.6 g, 6.35 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (20 mL), después de someter a agitación durante 5 minutos se agregó bromuro de cianógeno (670 mg, 6.99 mmol) y la mezcla resultante fue sometida a agitación a 60°C durante 3 h. La mezcla de reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente, se agregó agua y se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL). La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada. El compuesto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (malla 100-200) utilizando 30-50% EtOAc en hexano para obtener el compuesto de título (6.2 g, 77 %).. MS (M + H) m/z 437. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.5 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.45 (s, 2H), 5.6 (br, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.35 (m, 2H) , 3.07 (dt, 1H), 1.87 (m, 3H), 1.70 (m, 1H).

Ejemplo 13 5-amino-3-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-1-[(3S)-1-cianopiperidin-3-il]-1H-pirazol-4-carboxamida rae- 5-am¡no-3-(4-(4-clorofenox¡)fenil)-1-(1-cianop¡peridin-3-M)- 1 H-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 12) fue separado de manera quiral mediante HPLC preparatoria (ChiralPak IA, 4.6 x 250 mm, columna 5pm, hexano/etanol, 50/50, velocidad de flujo 0.8 mL/min). El aislamiento de isómero de primera elusión produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 436.8. 1 H NMR (DMSO-CÍ6, 300 MHz) d 7.5 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.45 (s, 2H), 5.6 (br, 1H), 4.37 (m, 1 H) , 3.48 (dd, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.07 (dt, 1H), 1.87 (m, 3H), 1.70 (m, 1 H) . SOR +57.6 (c, 0.5% in MeOH) .

Ejemplo 14 5-amino-3-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-1 -[(3/?)-1 -cían opipe rid i h-3-il]-1 H-pirazol-4-carboxamida rac-5-amino-3-(4-(4-clorofenoxi)fenil)-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 12) fue separado de manera quiral mediante HPLC preparatoria (ChiralPak IA, 4.6 x 250 mm, columna 5 ym, hexano/etanol, 50/50, velocidad de flujo 0.8 mL/min). El aislamiento del isómero de segunda elusión produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 436.8. 1H NMR (DMSO-Ó6, 300 MHz) d 7.5 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.45 (s, 2H), 5.6 (br, 1H), 4.37 (m, 1 H), 3.48 (dd, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.07 (dt, 1H), 1.87 (m, 3H), 1.70 (m, 1 H) . SOR -56.8 (c, 0.5% in MeOH).

Ejem pío 15 5-amino-1-(1-cianopiperid¡n-3-il)-3-[4-(3,4-d¡metilfenoxi)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida Preparado de manera análoga a 5-am¡no-3-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-1-(1-cianopiperidin-3-M)-1/-/-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 14) empleando ácido (3,4-dimetilfenil)borónico para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 431. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.45 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (d, 1 H), 6.42 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.07 (t, 1 H) , 2.20 (s, 6H), 1.7-1.97 (m, 4H).

Ejemplo 16 (/?)-5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-[4-(3,4-dimetilfenoxi)fenil]- 1H-pirazol-4-carboxamida rac-5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-M)-3-[4-(3,4-dimetilfenoxi) fe n i I] - 1 /-/-p¡razol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 15) fue separado de manera quiral mediante HPLC preparatoria (ChiralPak IA, 4.6 x 250 mm, columna 5 pm, hexano/etanol, 70/30, 1.0 mL/min de velocidad de flujo). El aislamiento del isómero de primera elución produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 431. 1H NMR (DMSO-Ó6, 400 MHz) d 7.45 (d, 2H), 7.17 (d, 1 H), 6.98 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.42 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.07 (t, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.7-1.97 (m, 4H).

Ejemplo 17 (S)-5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-[4-(3,4-dimetilfenoxi)fenil]-1 H-pirazol-4-carboxamida rac-5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-[4-(3,4-dimetilfenoxi)fenil]-1 H-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 15) fue separado de manera quiral a través de HPLC preparatoria (ChiralPak IA, 4.6 x 250 mm, columna 5 ym, hexano/etanol, 70/30, 1.0 mL/min velocidad de flujo). El aislamiento del isómero de segunda elución produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 431. 1H NMR (DMSO -d6, 400 MHz) d 7.45 (d, 2H), 7.17 (d, 1 H), 6.98 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.42 (s, 2H), 4.37 (m, 1 H), 3.44 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.07 (t, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.7-1.97 (m, 4H).

Ejem pío 18 5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-[4-(4-etilfenoxi)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida Preparada de manera análoga a 5-amino-3-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-1-(1-cianopiperld¡n-3-¡l)-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 14) que empleando (ácido 4-etilfenil)borónico para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 431. 1H NMR (DMSO-Ó6, 300 MHz) d 7.46 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.0 (m, 4H), 6.35 (s, 2H), 5.06 (bs, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.45 (m, 1H.) Ejemplo 19 5-amino-3-[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)fenil]-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida Preparada de manera análoga a 5-amino-3-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1/-/-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 14) empleando ácido (4-met¡lfenil)borónico para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 451. 1H NMR (DMSO-Ó6, 300 MHz) d 7.43 (m, 3H), 7.27 (dd, 1H), 6.90 (m, 3H), 6.43 (s, 2H), 4.35 (m, 1 H ) , 3.50 (dd, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.05 (dt, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.65-1.95 (m, 4H).

Ejemplo 20 (S)-5-amino-3-[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)fenil]-1-(1-cianopiperidin- 3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida rac-5-amino-3-[4-(4-cloro-2-met¡lfenoxi)fenil]-1-(1 cianopiper¡din-3-il)-1 H-pirazol-4-carboxam ida (preparado como se describió en el Ejemplo 19) fue separado de manera quiral mediante HPLC preparatoria (ChiralPak IA, 4.6 x 250 mm, columna 5 pm, hexano/etanol, 30/70, 0.8 mL/min velocidad de flujo). El aislamiento del isómero de primera elución produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 451. 1H NMR (DMSO-Ó6, 300 MHz) d 7.45 (m, 3H), 7.27 (dd, 1 H ) , 7.0 (m, 3H), 6.43 (s, 2H), 5.5-6.3 (br, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.50 (dd, 1 H) , 3.35 (m, 2H), 3.05 (dt, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.65-1.95 (m, 4H). SOR +61.2 (c, 0.5% en cloroformo).

Ejemplo 21 (/?)-5-amino-3-[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)fenil]-1-(1-cianopiperidin-3-¡l)-1H-pirazol-4-carboxamida ra c-5-amino-3-[4-(4-cloro-2-metil fe noxi)fenil]-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1 H-pirazol-4-carboxam ida (preparado como se describió en el Ejemplo 19) fue separado de manera quiral a través de HPLC preparatoria (ChiralPak IA, 4.6 x 250 mm, columna 5 pm, hexano/etanol, 30/70, 0.8 mL/min velocidad de flujo). El aislamiento del isómero de segunda elución produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 451. 1H NMR (DMSO-c/6, 300 MHz) d 7.45 (m, 3H), 7.27 (dd, 1 H) , 7.0 (m, 3H), 6.45 (s, 2H), 5.5-6.3 (br, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.50 (dd, 1 H) , 3.35 (m, 2H), 3.05 (dt, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.65-1.95 (m, 4H). SOR -59.2 (c, 0.5% en cloroformo).

Ejemplo 22 5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-[4-(2,4-dimetilfenoxi)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida Preparado de manera análoga a 5-amino-3-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-1-(1-cianopiper¡din-3-¡l)-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 14) empleando ácido (2,4-dimetilfenil)borónico para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 431. 1H NMR (400MHz, metanol-d4) d 7.44 (d, 5 = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36 (m, 1 H), 3.55 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).

Ejemplo 23 5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-[4-(4-isopropilfenoxi)fenil]-1tf-pirazol-4-carboxamida Preparado de manera análoga a 5-amino-3-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-1-(1-cianop¡per¡din-3-¡l)-1/-/-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 14) empleando ácido (4-isopropilfenil)borónico para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 445. 1H NMR (400MHz, metanol-cf4) d 7.46 (d, 5 = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.56 (m, 1 H), 3.45 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.27 (d, 6H).

Ejemplo 24 5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]- 1H-pirazol-4-carboxamida Etapa 1: preparación de metil 4-(2,4-difluorofenoxi)benzoato Polvos de tamices moleculares 4A (17 g), ácido (4 (metoxicarbon¡l)fenil)borónico (17.34 g, 133.33 mmol), DMAP (27.13 g, 222.22 mmol) y acetato de cobre anhidro (II) (30.3 g, 166.7 mmol) fueron agregados a una solución de of 2,4-difluorofenol (20.0 g, 111.11 mmol) en diclorometano deshidratado (800 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante fue sometida a agitación durante 48 h. La mezcla de reacción fue filtrada después a través de una almohadilla de Celita, el filtrado fue concentrado y purificado mediante cromatografía de columna sobre sílice (malla 100-200), eluyendo con 8% EtOAc en éter de petróleo para dar el compuesto compd-2X10 (15 g, 51.2 %) como un sólido. MS (M + H) m/z 265. 1H NMR (DMSO-Ó6, 300 MHz) ó 7.97 (d, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.20 (t, 1 H ) , 7.05 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).

Etapa 2: preparación de ácido 4-(2,4-difluorofenoxi)benzoico.

A una suspensión de metil 4-(2,4-difluorofenoxiy)benzoato (15.0 g, 56.82mmol) en metanol (525 mL) se agregaron agua (63 mL) y pellas NaOH (12.22 g, 284.11 mmol) a 0°C, el baño de enfriamiento fue removido posteriormente y la mezcla de reacción fue sometida a agitación a 50°C durante 3 h. Se disolvió el metanol y se agregó agua. El residuo fue acidificado con 1N HCI y después extraído con EtOAc. La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada para obtener el compuesto de título (12.0 g, 91.5 %) como un sólido de color blanco. MS (M + H) m/z 249. 1H NMR (DMSO -d6, 300 MHz) d 12.85 (bs, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.52 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.20 (t, 1H), 7.00 (d, 2H).

Etapa 3: preparación de cloruro de 4-(2,4- d¡fluorofenoxi)benzo¡lo. Ácido 4-(2,4-difluorofenoxi)benzoico (3.0 g, 30 mmol) en cloruro de tionilo (80 m L) fue sometido a reflujo durante la noche. Los elementos volátiles fueron evaporados para obtener el compuesto de título.

Etapa 4: preparación de 2-((4-(2,4-difluorofenoxi)fen il)(metoxi)metileno)-malononitrilo. Una solución de malononitrilo (1 .0 g, 15.52 mmol) en tetrahidrofurano ( 10 mL) fue agregada mediante goteo a una suspensión sometida a agitación de NaH (574 mg , 23.9 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) a 0°C en atmósfera de N2. Despues de la agitación durante 30 min , el cloruro de 4-(2,4-difluorofenoxi)benzoilo (3.2 g, 1 1 .94 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) fue agregado mediante goteo. La mezcla de reacción fue llevada hasta temperatura ambiente y sometida a agitación durante aproximadamente 3 h. La mezcla de reacción fue calentada después hasta reflujo y se agregó sulfato de dimetilo (7.7 m L, 83.6 mmol) . La mezcla fue sometida a reflujo durante 18 h. Después del enfriam iento a tem peratura ambiente, la mezcla fue desactivada con agua de hielo ( 100 m L) y extraída con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, concentradas y purificadas mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (malla 100-200) eluyendo con 12 % EtOAc en éter de petróleo para obtener el compuesto de título ( 1 .8 g) como un líquido. MS (M + H) m/z 297. 1 H NMR (DMSO-c/6, 400 MHz) d 7.71 (d, 2H) , 7.52 (m , 1 H), 7.43 (m , 1 H) , 7.20 (t, 1 H), 7.16 (d, 2H), 3.93 (s, 3 H ) .

Etapa 5: preparación de bencil 3-(5-amino-4-ciano-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato. Se agregó trietilamina (2.2 mL 14.4 mmol) a una mezcla con agitación de 2-((4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)(metoxi)met ileno) malononitrilo (1.5 g, 4.8 mmol) y clorhidrato de éster bencílico de ácido 3-hidrazino-piperidin-1 -carboxílico (Ejemplol, Etapa 8) (1.4 g, 4.8 mmol) en etanol (30 mL) a temperatura ambiente. Después de someter a agitación durante 3 horas se filtró el precipitado. El sólido resultante fue lavado con etanol y secado bajo vacio para obtener el compuesto de título (1.8 g, 40%). MS (M + H) m/z 530. 1H NMR (DMSO-CÍ6, 300 MHz) d 7.78 (d, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.33 (m, 6H), 7.18 (m, 1 H), 7.05 (d, 2H), 6.78 (s, 2H), 5.06 (bs, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.97 (t, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.90 (m, 3H), 1.48 (m, 1 H ) .

Etapa 6: preparación de 5-amino-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)- 1-(piperidin-3-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida. Una solución de 2.5M aq. NaOH fría (20 mL) fue agregada a una mezcla de bencil 3-(5-amino-4-ciano-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1 H-pirazol-1 - il)piperidin-1 -carboxilato (1.8 g, 3.39 mmol) en etanol (20 mL) cargada a un tubo sellado de 100 mL. La mezcla fue calentada con agitación a 140°C durante 24 h. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue diluida con agua y extraída con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SO4, filtradas, y concentradas para obtener el compuesto de título (1.4 g). MS (M + H) m/z 414. 1H NMR (DMSO-CÍ6, 300 MHz) d 7.45 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.30 ( s , 2H), 5.17 (t, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.0 (d, 1H), 2.7-2.90 (m, 3H), 1.90 (m , 2H), 1.70 (m, 1H), 1.48 (m, 1H).

Etapa 7: preparación de 5-amino-1 -(1 -cianopiperidin-3-il)-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1 /-/-pirazol-4-carboxamida. Se agregó carbonato de potasio (450 mg, 3.3 mmol) a una solución de 5-amino-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1-(p¡peridin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (0.9 g, 2.2 mmol) en N,N-dimetillform amida (10 ml_). Después de someter a agitación durante 5 min, se agregó bromuro de cianógeno (260 mg, 2.42 mmol) y la mezcla resultante fue sometida a agitación a 60°C durante 2 h. La mezcla de reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente y se agregó agua. El precipitado resultante fue filtrado. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (malla 100-200) con 50% EtOAc/hexano como eluyente para obtener el compuesto de título (1.3 g). MS (M + H) m/z 439. 1H NMR (DMSO -d6, 400 MHz) 7.52 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.43 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.03 (t, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.80 (m, 2H), 1.48 (m, 1H).

Ejemplo 25 5-amino-1-[(3S)-1-cianopiperidin-3-il]-3-[4-(2,4-d¡fluorofenoxi)fenil]-1AY-pirazol-4-carboxamida ra c-5-amino-1-(1-cianopiperi din -3-il)-3-[4-(2, 4-difluorofenoxi)fenil]-1 -/-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 24) fue separado de manera quiral a través de HPLC preparatoria (ChiralPak IA, 4.6 x 250 mm, columna 5 miti, hexano/etanol, 30/70, 0.8 mL/min velocidad de flujo). El aislamiento del isómero de primera elución produjo el compuesto de título. 1H NMR (DMSO -d6, 300 MHz) d 7.52 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.18 (t, 1 H), 7.01 (d, 2H), 6.43 (s, 2H), 5.2-6.2 (br, 2H), 4.35 (m, 1 H ) , 3.50 (d, 1 H) , 3.35 (m, 2H), 3.03 (t, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.48 (m, 1H). MS (M + H) m/z 439. SOP: +56.8° (C = 0.5% in MeOH).

Ejemplo 26 5-amino-1-[(3R)-1-cianopiperidin-3-il]-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1 H-pirazol-4-carboxamida rac-5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1 H-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 24) fue separado de manera quiral a través de HPLC preparatoria (ChiralPak IA, 4.6 x 250 mm, columna 5 pm, hexano/etanol, 30/70, 0.8 mL/min velocidad de flujo). El aislamiento del isómero de segunda elución produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 439. 1H NMR (DMSO-CÍ6, 300 MHz) d 7.52 (m, 1H), 7.48 (d, 2H) , 7.35 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.43 (s, 2H), 4.35 (m, 1 H ) , 3.50 (d, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.03 (t, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.48 (m, 1H). SOP: -52.4° (C = 0.5% in MeOH).

Ejemplo 27 5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-[4-(3-fluoro-4-metilfenoxi)fenil]-1W-p¡razol-4-carboxamida Preparado de manera análoga a 5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 24) empleando 3-fluoro-4-metilfenol para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 435. ? NMR (DMSO-CÍ6, 400 MHz) d 7.50 (d, 2 H ) , 7.28 (t, 1 H ) , 7.17 (d, 2H), 6.90 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.43 (s, 2 H ) , 4.35 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.05 (dt, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.65-1.95 (m, 4H).

Ejemplo 28 (S)-5-amino-1 -(1 -cían opipe r idi n-3-íl)-3-[4-(3-fluoro-4-metilfenoxi)fenil]-1 W-pirazol-4-carboxamida ra c-5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-[4-(3-fluoro -4-metilfenox¡)fen¡l]-1 /-/-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 27) fue separado de manera quiral a través de HPLC preparatoria (ChiralPak IB, 4.6 x 250 mm, columna 5 miti, hexano/etanol, 50/50, 1.0 mL/min velocidad de flujo). El aislamiento del isómero de primera elución produjo el compuesto de titulo. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.50 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.90 (dd, 1 H) , 6.82 (dd, 1H), 6.43 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.50 (dd, 1 H ) , 3.35 (m, 2H), 3.05 (dt, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.65-1.95 (m, 4H). SOP: +59.6° (C = 0.5% in MeOH) .

Ejemplo 29 (/?)-5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-[4-(3-fluoro-4-metilfenoxi)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida rac-5-am¡no-1-(1-cianopiperidin-3-M)-3-[4-(3-fluoro-4-metilfenoxi)fenil]-1 H-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 27) fue separado de manera quiral a través de HPLC preparatoria (ChiralPak IB, 4.6 x 250 mm, columna 5 pm, hexano/etanol, 50/50, 1.0 mL/min velocidad de flujo). El aislamiento del isómero de segunda elución produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 435. 1H NMR (DMSO-Ó6, 300 MHz) d 7.50 (d, 2H), 7.28 (t, 1 H), 7.08 (d, 2H), 6.90 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.43 (s, 2H), 4.35 (m, 1 H ) , 3.50 (dd, 1 H) , 3.35 (m, 2H), 3.05 (dt, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.65-1.95 (m, 4H). SOP: -64° (C = 0.5% in MeOH).

Ejemplo 30 5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-[4-(4-fluoro-3-metilfenoxi)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida Preparado de manera análoga a 5-am¡no-1 -(1 -cianopiperidin-3- ¡l)-3-[4-(2,4-difluorofenox¡)fenil]-1H-p¡razol-4-carboxamida (Ejemplo 24) empleando 4-fluoro-3-met¡lfenol para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 435. 1H NMR (DMSO-c/6, 300 MHz) d 7.48 (d, 2H), 7.18 (t, 1 H ) , 7.03 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 6.43 (s, 2H), 4.36 (m 1 H ) , 3.50 (d, 1 H) , 3.35 (m, 2H), 3.04 (t, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.65-1.95 (m, 4H) .

Ejemplo 31 5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-[4-(4-fluoro-2-metilfenoxi)fenil]-1W-pirazol-4-carboxamida Preparado de manera análoga a 5-am¡no-1 -(1 -cianopiperidin-3-¡l)-3-[4-(2,4-d¡fluorofenoxi)fenil]-1/-/-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 24) empleando 4-fluoro-2-met¡lfenol para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 435. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.42 (d, 2H), 7.23 (d, 1 H) , 7.04 (m, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.42 (s, 2H), 4.36 (m, 1 H), 3.47 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.06 (t, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.62-1.92 (m, 4H).

Ejemplo 32 (S)-5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-[4-(4-fluoro-2-metilfenoxi)fenil]-1 W-pi razo l-4-carboxam ida rac-5-ammo-1-(1-cianopiperidin-3-M)-3-[4-(4-fluoro-2-metilfenoxi)fenil]-1 /-/-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 31) fue separado de manera quiral a través de HPLC preparatoria (ChiralPak IB, 4.6 x 250 mm, columna 5 pm, hexano/etanol, 50/50, 1.0 mL/min velocidad de flujo). El aislamiento del isómero de primera elución produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 435. 1H NMR (DMSO -d6, 400 MHz) d 7.42 (d, 2H), 7.23 (d, 1 H), 7.04 (m, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.42 (s, 2H), 5.2-6.0 (br, 2H), 4.36 (m, 1 H) , 3.47 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.06 (t, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.62-1.92 (m, 4H) . SOR: +53.2° (C= 0.5% in MeOH).

Ejemplo 33 (/?)-5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-[4-(4-fluoro-2-metilfenoxi)fenil]-1W-pirazol-4-carboxamida rac-5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-[4-(4-fluoro-2-metilfenoxi)fenil]-1 /-/-p¡razol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 31) fue separado de manera quiral a través de HPLC preparatoria (ChiralPak IB, 4.6 x 250 mm, columna 5 pm, hexano/etanol, 50/50, 1.0 mL/min velocidad de flujo). El aislamiento del isómero de segunda elución produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 435. 1H NMR (DMSO-Ó6, 400 MHz) d 7.42 (d, 2H), 7.23 (d, 1 H), 7.04 (m, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.42 (s, 2H), 5.2-6.0 (br, 2H), 4.36 (m , 1 H) , 3.47 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.06 (t, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.62- 1.92 (m , 4H) . SOR: -64.8° (C= 0.5% in MeOH).

Ejemplo 34 5-amino-3-[4-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenil]-1-(1-cianopiperidin-3 il)-1H-pirazol-4-carboxamida Preparado de manera análoga a 5-amino-1-(1-c¡anopiperid¡n-3-il)-3-[4-(2,4-difluorofenox¡)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 24) empleando 2-cloro-4-fluorofenol para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 454.9. 1H NMR (DMSO-cf6, 300 MHz) d 7.63 (d, 1 H), 7.48 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.43 (s, 2H), 4.37 (m, 1 H ) , 3.5 (m, 1 H) , 3.35 (m, 2H), 3.06 (t, 1H), 1.65-1.95 (m, 4H).

Ejemplo 35 (S)-5-amino-3-[4-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenil]-1 -(1 -c¡anopiperidin-3-il)-1W-pirazol-4-carboxamida ra c-5-amino-3-[4-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenil]-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1 /-/-p¡razol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 34) fue separado de manera quiral a través de HPLC preparatoria (ChlralPak IB, 4.6 x 250 mm, columna 5 pm, hexano/etanol, 50/50, 1.0 mL/min velocidad de flujo). El aislamiento del Isómero de primera elución produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 454.9. 1H NMR (DMSO -d6, 400 MHz) d 7.63 (d, 1H), 7.48 (d, 2H) , 7.30 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.43 (s, 2H), 5.2-6.2 (br, 2H), 4.37 (m, 1 H) , 3.5 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.06 (t, 1H), 1.65-1.95 (m, 4 H ) . SOR: +49.2 (C= 0.5% in MeOH) .

Ejemplo 36 (R)-5-amino-3-[4-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenil]-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida ra c-5-amino-3-[4-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenil]-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 34) fue separado de manera quiral a través de HPLC preparatoria (ChiralPak IB, 4.6 x 250 mm, columna 5 pm, hexano/etanol, 50/50, 1.0 mL/min velocidad de flujo). El aislamiento del isómero de segunda elusión produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 454.9. 1 H NMR (DMSO-Ó6, 300 MHz) d 7.63 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.43 (s, 2H), 5.2-6.2 (br, 2H), 4.37 (m, 1 H), 3.5 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.06 (t, 1H), 1.65-1.95 (m, 4H) .

Ejemplo 37 5-amino-3-[4-(2-cloro-4-metilfenoxi)fenil]-1-(1-cianopiperidin-3-i I ) -1 H-pirazol-4-carboxamida Preparado de manera análoga a 5-amino-1-(1-cianopiper¡din-3-¡l)-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fen¡l]-1/-/-p¡razol-4-carboxamida (Ejemplo 24) empleando 2-cloro-4-metilfenol para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 451. 1H NMR (400MHz, metanol-c4) d 7.47 (d, 5 = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.44 (m, 2 H ) , 3.11 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.92 (m, 2H).

Ejemplo 38 5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-[4-(2-fluoro-4-metilfenoxi)fenil]-1W-pirazol-4-carboxamida Preparado de manera análoga a 5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 24) empleando 2-fluoro-4-metilfenol para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 435. 1H NMR (400MHz, metanol-c(4) d 7.47 (d, 5 = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.03 (m, 3H), 4.37 (m, 1H), 3.55 (m, 1 H), 3.44 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (m, 2 H ) .

Ejemplo 39 5-amino-3-[4-(4-cloro-3-metilfenoxi)fenil]-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida Etapa 1: preparación de 1 -[4-(4-cloro-3-metilfenoxi)fenil]etanona. A una solución de 4-fluoroacetofenona (1.0 g, 7.2 mmol) en dimetilacetamida (4 mL) se agregó 4-cloro-3-metilfenol (1.24 g, 8.69 mmol), seguido por carbonato de potasio (1.38g, 9.99 mmol). La mezcla de reacción fue calentada a 100°C durante 3 h y después se dejó enfriar, fue desactivada con agua y extraída en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron concentradas en vacío para obtener el com puesto de título. MS (M + H) m/z 260.9. 1H NMR (DMSO -d6) d 7.99 (m, 2 H) 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.07 (m, 2 H), 6.98 (dd, J = 8.5, 3.07 Hz, 1 H) 2.55 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H).

Etapa 2: preparación de ácido 4-(4-cloro-3-metillfenoxi)benzoico. A una solución de 1 -[4-(4-cloro-3- metilfenoxi)fenil]etanona ( 1 .8g , 6.9 mmol) en etanol (1 0 mL) se agregaron 20 m L de una solución de h ipoclorito de sodio al 10-15% y la mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente. Se agregó una solución de bisulfito de sodio acuosa (50 mL) y la mezcla fue acidificada después con ácido clorh ídrico 12N . El precipitado resultante fue filtrado para obtener el compuesto de título.

Etapa 3: preparación de 4-(4-cloro-3-metilfenoxi)benzoilo. Se agregó cloruro de oxalilo anhidro (1 .23 g , 9.71 mmol) mediante goteo seguido por 4 gotas de N , N-dimetilformamida a una solución de 4-(4-cloro-3-metilfenoxi)ácido benzoico ( 1 .701 g , 6.475 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) a 0°C. Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente durante 16 h y después se concentró para obtener el compuesto de título como un sólido de color amarillo.

Etapa 4: preparación de 2-((4-(4-cloro-3-metilfenoxi)fenil)(metox¡)metileno)-malononitr¡lo. Una solución de malononitrilo (252 mg , 3.81 mmol) en tetrahidrofurano anh idro (3 m L) fue agregado a una suspensión de ( 1 83 mg , 3.807 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) a 0°C. La solución de cloruro de 4-(4-cloro-3-metilfenoxi)benzoilo (1 .0 g, 3.81 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) fue agregada después mediante goteo durante 1 0 min. La mezcla fue tratada después con sulfato de dimetilo y calentada a reflujo durante 3 h , después de lo cual fue desactivada con cloruro de amonio acuoso saturado y extra ída en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y concentradas al vacío para obtener el compuesto de título como un aceite.

Etapa 5: preparación de 1 -(3-h idroxipiperidin-1 -il)etanona. Una suspensión de 3-hidroxi-piperdina ( 100 g , 0.73 mol) y trietilamina (121 m l_, 0.87 mol) en d ¡clorometano ( 1 L) fue enfriada hasta 0°C. Se agregó después anh ídrido acético (79 mL, 0.84 mol) mediante goteo durante 1.5 h , asegurándose de que la temperatura no sobrepasara los 0°C. La mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 16h adicionales y después fue lavada con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y finalmente salmuera. Las capas acuosas combinadas fueron extraídas nuevamente con una solución de metanol al 1 0 % / diclorometano. Las capas orgán icas combinadas fueron concentradas al vacío y el residuo resultante fue agregado después a acetato de etilo (500 m L) y se sometió a agitación durante 15 min , después de lo cual se había formado un precipitado de color blanco. El precipitado fue filtrado y lavado con acetato de etilo. El filtrado fue concentrado al vacío. El residuo fue purificado a través de remoción de anhídrido residual mediante destilación al vacío ( 140°C, 4 mbar) para obtener el com puesto de título como un aceite de color café (192 g , 61 %) . 1 H-N M R (CDCI3) d 3.59-3.92 (m, 3H) , 3.21 -3.49 (m , 3H) , 2.12 (s, 3H), 1.73-2.07 (m , 2H), 1 .44- 1 .68 (m , 2H).

Etapa 6: preparación de 1 -acetilpiperidin-3-ona. A una suspensión de fría de piridina S03 (372.0 g , 2.338 mol ) en diclorometano (2.0 L) se agregaron en secuencia trietilam ina (408.5 m L, 2.923 mol) y sulfóxido de dimetilo (414 m L, 5.846 mol) manteniendo la temperatura a 0 °C. Una solución de 1 -(3- hidroxipiperidin-1 - il)etanona (76.0 g , 0.531 mol) en diclorometano (500 m L) fue agregada mediante goteo durante 1 h manteniendo la temperatura por debajo d 0 °C. La mezcla de reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción fue desactivada con cloruro de amonio saturado ( 1 L) a 0-5 °C y sometida a agitación durante 1 h adicional. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extra ída con metanol al 10% en diclorometano (4 x 250 m L). Las capas orgánicas combinadas fueron concentradas al vacío. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (1 L) y filtrado a través de vidrio sinterizado y concentrado al vacío.

El sulfóxido de dimetilo y trietilamina residuales fueron removidos mediante destilación al alto vacío. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el compuesto de título (16 g) como un sem i sólido de color café. 1 H NM R (400 MHz, CDCI3) d 4.15 (s, 1 H), 3.98 (s, 1 H) , 3.72 (t, J = 12 Hz, 2 H) , 3.61 (t, J = 12 Hz, 2 H), 2.12 (s, 1 .5 H), 2.06 (s, 1 .5 H), 1 .94-2.03 (m , 4H) .

Etapa 7: preparación de ter-butil 2-( 1 -acetilpiperidin-3-il)hidrazincarboxilato. A una solución de 1 -acetil-piperidin-3-ona (123 g , 0.87 mol) en tetrahidrofurano ( 1 .5 L) se agregó ter-butil hidrazincarboxilato ( 1 15 g, 0.87 mol). La solución fue calentada a reflujo durante 16 h , después de lo cual fue enfriada hasta 15°C y se agregó cianoborohidruro de sodio (54.8 g , 0.87 mol) en una sola porción. Una solución de mono-hidrato de ácido p-toluensulfónico ( 166 g, 0.87 mol) en tetrahidrofurano (700 mL) fue agregada después mediante goteo durante 2 h, asegurando que la temperatura no excediera de 20°C. La mezcla fue sometida a agitación a temperatura am biente durante 16 h , después de lo cual se removieron los elementos volátiles al vacío. El aceite resultante fue disuelto en acetato de etilo ( 1 .5 L) y lavado con bicarbonato de sodio acuoso saturado ( 1 L). La capa orgánica fue después agregada a hidróxido de sodio 1 N (1 L) y se sometió a agitación durante 1 h. La capa orgánica fue separada, lavada con salmuera , secada sobre sulfato de sodio y concentrada al vacío. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice ( 1 -7% diclorometano / 2-propanol), purificada nuevamente después utilizando un gradiente de solvente de 10-50% acetato de etilo / 2-propanol para obtener el compuesto de título como un aceite (74.5 g , 33%) . 1 H NMR (CDCI3) d 6.42 (bs, 1 H) , 6.03 (bs, 1 H) , 3.34-4.14 (m , 4 H ) , 2.85-3.04 (m , 2H), 2.08 (ds, 3H) , 1 .49-1 .91 (m , 3H) , 1 .44 (bs, 9 H ) .

Etapa 8: preparación de 1 -(3-hidrazinilpiperidin-1 -il)etanona clorh íd rico. A una solución de ter-butil 2-( 1 -acetylpiperidin-3-il)hidrazincarboxilato (45.1 g, 0.18 mol) en metanol (220 mL) a 0°C se agregó ácido clorh ídrico 4N en dioxano (221 m L) asegurando que la temperatura no excediera de 10°C. La mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 16 h, después de lo cual se removieron los elementos volátiles al vacío. El residuo fue disuelto en agua (75 mL), extraído en 10% diclorometano / metanol . Las capas orgán icas com binadas fueron concentradas para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 158. 1H NMR (DMSO -d6) d 4.15 (q, 0.5H), 4.00 (d, 0.5H), 3.85-3.92 (m, 0.5H), 3.53-3.59 (m, 0.5 H) , 2.71-3.16 (m, 3H), 2.01 (ds, 3H), 1.91-2.01 (m, 1H), 1.61-1.80 (m, 1 H) , 1.25-1.52 (m, 2H).

Etapa 9: preparación de 1-(1-acetilpiperidin-3-il)-5-amino-3-[4- (4-cloro-3-metilfenoxi)fenil]-1H-pirazol-4-carbonitrilo. Se agregó trletilamlna (156 mg, 1.54 mmol) a una pasta de clorhidrato f 1-(3-hidrazinilpiperidin-1 -il)etanona (133 mg, 0.68 mmol) y 2-((4-(4-cloro-3-metilfenoxi)fenil)(metoxi)metileno)malononitrilo (200 mg, 0.62 mmol) y la mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción fue particionada entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue secada (MgSO4), filtrada y concentrada para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 450.

Etapa 10: preparación de 5-amino-3-[4-(4-cloro-3-metilfenoxi)fen¡l]-1-piperidin-3-il-1/-/-pirazol-4-carboxamida. El compuesto de título fue preparado de manera análoga a 5-amino-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1 - (piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 24, Etapa 6) empleando 1 - (1 -acetilpiperidin-3-il)-5-amino-3-[4-(4-cloro-3-metilfenoxi)fenil]-1H-pirazol-4-carbonitrilo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6) d ppm 7.50 (m, J= 8.53 Hz, 2 H), 7.43 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.08 (m, 2 H), 7.11 (d, J=3.41 Hz, 1 H), 6.90 - 6.97 (m, 1 H), 6.34 (s, 2 H), 4.13 (d, J= 4.78 Hz, 1 H), 3.01 - 3.10 (m, 1 H), 2.80 - 2.96 (m, 2 H), 2.32 (s, 4 H), 1.90 - 1.96 (m, 1 H), 1.82 - 1.90 (m, 1 H), 1.68 - 1.78 (m, 1 H), 1.47 - 1.59 (m, 2 H), Etapa 11: preparación de 5-amino-3-[4-(4-cloro-3- metilfenox¡)fenil]-1 - (1 -c¡anopiperidin-3-M)-1 H-pírazol-4-carboxamida. El título de compuesto fue preparado de manera análoga a 5-amíno-1 - (1 -cianop¡perid¡n-3-il)-3-[4-(2,4-difluorofenox¡)fenll]-1 /-/-p i razo I -4-carboxamida (Ejemplo 24, Etapa 7) empleando 5-amíno-3-[4-(4-cloro-3-metilfenoxi)fenil]-1-p¡peridin-3-ll-1/-/-pirazol-4-carboxam¡da. MS (M + H) m/z 451. 7.09 (d, 2 H), 7.06 (d, 7=8.30 Hz, 2 H) 6.91 (dd, 7=8.79, 2.93 Hz, 1 H), 6.43 (s, 2 H), 4.33 - 4.39 (m, 1 H), 3.49 (dd, 7=12.21, 3.91 Hz, 1H), 3.30 - 3.36 (m, 2 H), 3.02 - 3.09 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 1.94 (td, 7=13.18, 3.42 Hz, 1 H), 1.82 -1.89 (m, 1 H), 1.80 (bs, 1 H), 1.65 - 1.74 (m, 1 H).

Ejemplo 40 5-aminO'1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pi razo l-4-carboxam ida Se preparó el compuesto de título de manera análoga a 5-amino-3-[4-(4-cloro-3-metilfenoxi)fen¡l]-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1/7-pírazol-4-carboxamída (Ejemplo 39) empleando 4-fluorofenol . MS (M + H) m/z 421. 1H NMR (DMSO-76) d 7.45 (d, 7=8.8 Hz, 2 H), 7.39 (t, 7=7.9 Hz, 2 H), 7.14 (t, 7=7.3 Hz, 1 H), 7.03 (t, 7=8.8 Hz, 4 H), 6.44 (bs, 2 H), 4.31 - 4.38 (m, 1 H), 3.48 (bs, 1 H), 3.45 (d, 7=3.7 Hz, 1 H), 2.98 - 3.09 (m, 1 H) , 1.90 (bs, 2 H) , 1.76 - 1.88 (m, 2 H), 1.68 (t, = 12.5 Hz, 1 H).

Ejemplo 41 5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-1W-pirazol-4-carboxamida El compuesto de título fue preparado de manera análoga a 5-amino-3-[4-(4-cloro-3-metilfenoxi)fenil]-1-(1-cianopiperidm-3-M)-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 39) empleando 4-met¡lfenol. MS (M + H) m/z 417. ? NMR (DMSO-d6) d 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.00 (d, =8.8 Hz, 2 H) , 6.73 (bs, 1 H) , 6.53 - 6.67 (m, 1 H), 6.40 (d, J=8.8 Hz, 2 H) , 4.95 - 5.08 (m , 1 H), 4.32 - 4.53 (m, 1 H) , 4.12 (bs, 4 H) , 3.40 - 3.50 (m, 1 H) , 3.01 (bs, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 1.77 - 2.02 (m, 3 H) , 1.45 (bs, 1 H) .

Ejemplo 42 5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-[4-(2, 5-difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida Etapa 1 : preparación cloruro de 4-yodo benzoilo. A una suspensión de ácido 4-yodo benzoico (60 g , 0.24 mol) en cloruro de oxalilo (417 ml_, 4.83 mol) a 0°C se agregó N, N-d¡metillformamida (1 m L) mediante goteo. La mezcla fue calentada después a reflujo durante 16 h, después de lo cual fue enfriada a tem peratura am biente y concentrada en vacío. El aceite resultante fue disuelto en tolueno y purificado mediante destilación al vacío para obtener el compuesto de título.

Etapa 2: preparación de 2-(hidrox¡(4-yodofenil)metileno)malononitrilo. A una suspensión sometida a agitación de hidru ro de sodio (60%, 64.36 g, 1 .61 mol) en tetrah idrofurano (600 m L) a 0°C se agregó una solución de malononitrilo (53.09 g , 804.5 mmol) en tetrahidrofurano (600 m L) y la mezcla de reacción resultante fue sometida a agitación durante 30 m in a la m isma temperatura. Se agregó cloruro de 4-yodo benzoilo (214 g, 804.5 mmol) en tetrahidrofurano (600 mL) a la suspensión a 0°C y después fue ag itada a temperatura ambiente durante 16 h . La mezcla de reacción fue enfriada hasta 0°C y desactivada con solución de cloruro de amonio saturada (1000 m i) . La solución acuosa resultante fue extra ída con acetato de etilo (2 x 1 .5 L). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera ( 1 L) , secadas sobre sulfato de sodio y concentradas para obtener el compuesto de titulo (250 g) como un sólido de color café. MS (M-H) m/z 295. 1 H N M R (400 M Hz, DMSO -d6) d 7.73 (d , J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.35 (d , J = 8.0 Hz, 2 H) .

Etapa 3: preparación de 2-((4-yodofenil)(metoxi)metileno)malononitrilo. A una suspensión sometida a agitación de h idruro de sodio (60% , 37.16 g, 929 mmol) en tetrahidrofurano (500 m l_) a 0°C se agregó una solución de 2-(hidroxi(4-yodofenil)metileno)malononitrilo (250 g , 844.6 m mol) en tetrahidrofurano (500 m l_) y la mezcla de reacción resultante fue sometida a ag itación durante 30 min a la misma tem peratura. Se agregó sulfato de dimetilo (241 mL, 253.8 mmol) en tetrahidrofurano (500 mL) a la suspensión bajo agitación anterior a 0°C y la mezcla de reacción resultante fue sometida a agitación a 80°C durante 16 h . La mezcla de reacción fue enfriada a 0°C y desactivada con solución de cloruro de amonio saturada ( 1000 mL). La solución acuosa resultante fue extra ída con acetato de etilo (2 x 1 .5 L). Las capas orgánicas com binadas fueron lavadas con solución de salm uera (1 L) , secadas sobre sulfato de sodio y concentradas para obtener el compuesto de título (200 g) . LCMS (M-H) m/z 308.

Etapa 4: preparación de bencil 3-[5-amino-4-ciano-3-(4-yodofenil)-1 /-/- p i razo I- 1 -il]piperidin-1 -carboxilato. A la suspensión mantenida bajo agitación de 2-((4-yodofenil)(metox¡)-metileno)malononitrilo ( 100 g, 322.6 mmol) en etanol (1 L) se agregó trietilamina recién destilada (49.1 ml_, 354.8 mmol) seguida por la adición de 2-(metoxi (3-yodo)metileno)-malononitrilo y bencil 3-hidrazina-piperidin-1-carboxilato (Ejemplol, Etapa 8) (91.93 g, 322.6 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante fue sometida a agitación a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y concentrada hasta un volumen de 500 mL. Los sólidos resultantes fueron filtrados, lavados con agua (2 x 500 mi) y secados bajo vacío para obtener el compuesto de título (98 gm, 58 %) como un sólido blanquecino. MS (M + H) m/z 527.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6) d 7.82 (d, 5 = 8.0 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.34 (br, 5 H), 6.82 (s, 2 H), 5.06 (br, 2 H), 4.27 (br, 1 H), 4.01-3.91(m, 2 H), 3.32-3.27 (m, 1 H), 2.99-2.93 (m, 1 H), 1.98-1.85 (m, 3 H), 1.54-1.48 (m, 1 H).

Etapa 5: preparación de bencilo 3-{5-amino-4-ciano-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)fenil]-1H-pirazol-1-il}piperidin-1 -carboxilato. A una solución bajo agitación de bencilo 3-[5-amino-4-ciano-3-(4-yodofenil)-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-carboxilato (86.7 g, 341.6 mmol), bis(pinacolato)diborano (95.4 g, 375.8 mmol), y acetato de potasio (34 g, 347.2 mmol) en sulfóxido de dimetilo (300 mL) que había sido desgasificada bajo nitrógeno durante 20 min, se agregó PdCI2(dppf) (7.4 g, 9.1 mmol). La mezcla de reacción fue calentada después hasta 80°C durante 2h, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y fue filtrada a través de Celite. El filtrado fue diluido con acetato de etilo, lavado con agua y salmuera, secado sobre sulfato de sodio y concentrado al vacio. El residuo crudo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el compuesto de título como un aceite amarillento. (45 g, 75%). MS (M + H) m/z 528. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-Ó6) d ppm : 7.83 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.36 (s, 5H), 6.83 (br s, 2H), 5.0 (bs, 2H), 4.30 (d, J= 28 Hz, 2H), 3.98 (d, J=40 Hz, 2H), 3.22-3.20 (m,1H), 2.95 (t, J=24Hz, 1H), 1.97-1.84 (dd , J= 52 Hz, 3H) , 1.56-1.46 (bs,1H),1.30 (s, 12H).

Etapa 6: preparación de ácido [4-(5-amino-1 -{1 - [(benziloxi)carbonil]piperidin-3-il}-4-ciano-1H-pirazol-3-il)fenil]borónico. A una solución de bencilo-3-{5-amino-4-ciano-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)fenil]-1H-pirazol-1-il}piperidin-1 -carboxilato (2.97 g, 5.63 mmol) en acetona acuosa al 33% (67.5 mL) se agregó periodato de sodio (3.61 g, 16.88 mmol) y acetato de amonio (1.30 g, 16.88 mmol). La mezcla de reacción fue sometida a agitación a 30°C durante 16 h, despues de lo cual el producto deseado fue extraído en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas al vacío para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 445.9.

Etapa 7: preparación de bencilo 3-{5-amino-4-ciano-3-[4-(2,5-difluorofenoxi)fenil]-1 /-/-pirazol-1-il}piperidin-1-carboxilate. A una solución de 2,4-difluorofenol (16 mg, 0.125 mmol) y ácido [4-(5-amino-1-{1-[(benziloxi)carbonil]piperidin-3-il}-4-ciano-1/-/-pirazol-3-il)fenil]borónico (56 mg, 0.125 mmol) en diclorometano (1 L) en un envase de 8 mL se agregó acetato de cobre (II) (18 mg, 0.100 mmol), tam ices moleculares 4Á ( 10 mg) , y piridina (20 m I_, 0.200 mmol) . El envase fue tapado y sometido a ag itación a 30°C durante 16 h. La mezcla de reacción fue filtrada despues y el filtrado fue concentrado utilizando un dispositivo Speedvac. El residuo resultante fue purificado después mediante TLC preparatoria para obtener el compuesto de título.

Etapa 8: preparación de 5-amino-3-[4-(2, 5-difluorofenoxi)fenil]-1 -piperidin-3-il-1 H-pirazol-4-carboxamida. Una solución de bencil 3-{5-am ino-4-ciano-3-[4-(2, 5-difluorofenoxi)fenil]- 1 /-/-pirazol-1 -il}piperidin-1 -carboxilato (66 mg, 0.1 25 mmol) en isopropanol ( 1 m L) en un envase de 8 mL fue agregada a hidróxido de sodio acuoso 5M (0.5 mL, 2.50 m mol) . El envase fue tapado y sometido a agitación a 155°C durante 48 h . Se agregó agua al envase (1 m L) y el producto deseado fue extraído en acetato de etilo (3 x 1 m L) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas utilizando un dispositivo Speedvac para obtener el compuesto de título.

Etapa 9: preparación de 5-amino-1 -( 1 -cianopiperidin-3-il)-3-[4-(2, 5-difluorofenoxi)fenil]-1 H-pirazol-4-carboxamida. A un recipiente de 8 mL que contiene 5-amino-3-[4-(2,5-difluorofenoxi)fenil]-1 -piperidin-3-il-1 H-pirazol-4-carboxam ida (52 mg, 0.125 mmol) se agregó una solución de bromuro de cianógeno 0.5M (0.250 mmol) en /V, /V-dimet¡lformamida (0.5 m L), seguida por carbonato de potasio (52 mg , 0.375 mmol) . El envase fue tapado y sometió a agitación a 30°C durante 16h. El solvente fue removido utilizando un dispositivo Speedvac, y el residuo resultante fue purificado a través de H PLC para obtener el compuesto de título. LCMS (M + H) m/z 439.

Ejemplos 43 - 65 Los compuestos en el cuadro siguiente fueron preparados de manera análoga a 5-amino-1 -( 1 -cianopiperidin-3-il)-3-[4-(2, 5- difluorofenoxi)fenil]-1 H-pirazol-4-carboxamída (Ejemplo 42) .

Ejem plo 66 5-amino-3-(4-bencilfenil)-1 -(1 -cianopiperidin-3-il)-1 W-pirazol-4- carboxamida Etapa 1 : preparación de bencil 3-(5-amino-3-(4-bencilfenil)-4- ciano-1 /-/-pirazol-1 -il)piperidin-1 -carboxilato. A una mezcla de bencil 3-[5-amino-4-ciano-3-(4-iodofenil)- 1 -/-pirazol-1 -il]piperidin-1 - carboxilato (Ejemplo 42, Etapa 4) ( 1 eq) , 2-diciclohexilfosfin-2' ,6'- dimetoxi bifenilo (0.073 eq) , Pd2(dba)3 (0.065 eq) en N, N- dimetilformamida (50 ml_) se agregó mediante goteo una solución de bromuro de bencilo zinc (3eq , 0.5 M en tetrahidrofurano) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla fue sometida a agitación a temperatura am biente durante la noche. La mezcla de reacción fue desactivada mediante cloruro de amonio acuoso saturado y se agregó acetato de etilo (100 m L) . La mezcla fue filtrada y el filtrado fue extraído con acetato de etilo en dos ocasiones. Las capas orgánicas com binadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna en gel de sílice (CH2CI2/CH3OH, 4/1- 1/1) para obtener el compuesto de título como un aceite de color amarillo.

Etapa 2: preparación de 5-amino-3-(4-bencilfenil)-1 -(piperidin- 3- i I ) - 1 H-pirazol-4-carboxamida. Una mezcla de bencil 3-(5-amino-3-(4-bencilfenil)-4-ciano-1/-/-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato (1 eq), solución NaOH (7-10 eq, 2.5M), EtOH (8 mL) fue irradiada en un horno de microondas a 145 °C durante 1 h. La mezcla de reacción fue extraída con EtOAc (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas en vacío para obtener el compuesto de título como un aceite de color amarillo.

Etapa 3: preparación de 5-amino-3-(4-bencilfenil)-1 -(1 -cianopiperidin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-carboxamida. Una mezcla de 5-amino-3-(4-bencilfenil)-1-(piperidin-3-il)-1/-/-pirazol-4-carboxamida (1 eq.), Cs2CO3 (2 eq.), bromuro de cianógeno (1.1 eq.) en N,N-dimetilformamida (10 mL) fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue extraída con EtOAc (50 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas. El producto crudo fue purificado mediante HPLC preparatoria de fase inversa para obtener el compuesto de título como un sólido de color blanco. LCMS (M + H): 401. 1H NMR (DMSO-d6) d 7.05 - 7.51 (m, 9H), 6.45 (s, 2H) , 4.24 - 4.43 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.47 (dd, =12.1, 4.0 Hz, 1 H) , 3.03 (td, J= 12.5, 2.2 Hz, 1H), 1.75 - 2.01 (m, 3H), 1.58 -1.73 (m , 1 H ) .

Ejemplo 67 5-amino-1-(1 -cianopiperidin-3-il)-3-[4-(3-metilbencil)fenil]-1 H-pirazol-4-carboxamida El compuesto de título fue preparado de manera análoga a 5-amino-3-(4-bencilfenil)-1-(1-cianopiper¡din-3-¡l)-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 66) empleando cloruro de (3-metilbenzil)zinc. MS (M + H) m/z 415. 1H NMR (CDCI3, 400 M Hz) d 1.77 - 1.84 (m, 2H), 2.07 - 2.11 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.93 - 2.99 (m, 1H), 3.35 -3.53 (m, 3H) , 3.90 (s, 2H), 4.0 - 4.02 (m, 1H), 5.13 (d, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.92 - 6.97 (m, 3H), 7.10 - 7.74 (m, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.36 (d, 2H).

Ejemplo 68 (R)-5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-(4-(3-metilbencil)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida rac-5-amino-1-(1-cianop¡peridin-3-il)-3-[4-(3-met¡lbencil)fen¡l]- 1 H-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 67) fue separada de manera quiral mediante cromatografía de fluido supercrítico (ChiralPak AD 5 m, 21 x 250 mm col, 27% MeOH, 70 mL/min). El aislamiento del isómero de primera elución produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 415. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 7.39 (d, =8.6 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.15 - 7.21 (m, 1 H), 6.98 - 7.09 (m, 3 H), 6.46 (s, 2 H), 4.31 -4.41 (m, 1 H), 3.94 (s, 2 H), 3.49 (dd, =12.1, 4.3 Hz, 1 H), 3.32 (m, 2 H), 3.00 - 3.10 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 1.76 - 2.00 (m, 3 H), 1.58 -1.76 (m, 1 H).

Ejemplo 69 (S)-5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-(4-(3-metilbencil)fenil)-1tf-pirazol-4-carboxamida rac-5-amino-1 - (1 -cianopiperidin-3-il)-3-[4-(3-metilbencil)fenil]- 1 H-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 67) fue separada de manera quiral mediante cromatografía de fluido supercrítico (ChiralPak AD 5 m, 21 x 250 mm col, 27% MeOH, 70 mL/min). El aislamiento del isómero de segunda elución produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 415. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.39 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.29 (d, =8.1 Hz, 2 H), 7.15 - 7.21 (m, 1 H), 6.98 - 7.09 (m, 3 H), 6.46 (s, 2 H), 4.31 - 4.41 (m, 1 H), 3.94 (s, 2 H), 3.49 (dd, J=12.1, 4.3 Hz, 1 H), 3.32 (m, 2 H), 3.00 - 3.10 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 1.76 - 2.00 (m, 3 H), 1.58 -1.76 (m, 1 H).

Ejemplo 70 5-amino-3-(4-(2-clorobencil)fenil)-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1 -pirazol-4-carboxamida El compuesto de título fue preparado de manera análoga a 5-amino-3-(4-bencilfenil)-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1/-/-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 66) empleando cloruro de (2-clorobenzil)zinc. MS (M + H) m/z 435. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d 1.78 - 1.87 (m, 2H), 2.05 - 2.11 (m, 2H), 2.93 - 3.00 (m, 1H), 3.35 - 3.53 (m, 3H), 4.00 - 4.05 (m, 1 H) , 4.074 (s, 2H), 5.15 (d, 2H), 5.48 (s, 2H), 7.10 - 7.13 (m , 2H), 7.22 (d, 2H), 7.31 - 7.33 (m, 1H), 7.37 (d, 2H).

Ejemplo 71 (/?)-5-amino-3-(4-(2-clorobencil)fenil)-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida ra c-5-amino-3- (4 -(2-clorobencil)fenil)-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 70) fue separada de manera quiral mediante cromatografía de fluido supercrítico (ChiralPak AD 5 m, 21 x 250 mm col, 30% MeOH, 70 mL/min). El aislamiento del isómero de primera elución produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 435. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cíe) d ppm 7.24 - 7.48 (m, 8 H), 6.46 (s, 2 H), 4.31 - 4.41 (m, 1 H), 4.12 (s, 2 H), 3.49 (dd, J=12.1, 4.3 Hz, 1 H), 3.30 - 3.38 (m, 2 H), 3.04 (td, J=12.4, 2.9 Hz, 1 H), 1.77 - 2.00 (m, 3 H), 1.64 -1.76 (m, 1 H).

Ejemplo 72 (S)-5-amino-3-(4-(2-clorobencil)fenil)-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1tf-pirazol-4-carboxamida rac-5-amino-3-(4-(2-clorobencil)feml)-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1 /-/-p¡razol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 70) fue separada de manera quiral mediante cromatografía de fluidos supercrítico (ChiralPak AD 5 m, 21 x 250 mm col, 30% MeOH, 70 mL/min). El aislamiento del isómero de segunda elución produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 435. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.24 - 7.48 (m, 8 H), 6.46 (s, 2 H), 4.31 - 4.41 (m, 1 H), 4.12 (s, 2 H), 3.49 (dd, J=12.1, 4.3 Hz, 1 H), 3.30 - 3.38 (m, 2 H), 3.04 (td, J=12.4, 2.9 Hz, 1 H), 1.77 - 2.00 (m, 3 H), 1.64 -1.76 (m, 1 H).

Ejemplo 73 5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-[4-(2-fluorobencil)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida El compuesto de título fue preparado de manera análoga a 5-amino-3-(4-bencilfenil)-1 - (1 - cianop¡peridín-3-il)-1 /-/- pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 66) empleando de (2-clorobenzil)zinc. MS (M + H) m/z 419. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 7.40 (d, 2 H), 7.25 - 7.37 (m, 4 H), 7.12 - 7.21 (m, 2 H), 6.46 (s, 2 H), 4.30 - 4.40 (m, 1 H), 4.02 (s, 2 H), 3.48 (dd, 1 H), 3.33 - 3.38 (m, 2 H), 3.04 (td, 1 H), 1.60 - 1.99 (m, 4 H).

Ejemplo 74 (R)-5-amino-1 -(1 -cianopiper¡din-3-il)-3-(4-(2-fluorobenc¡l)fen¡l)-1H-pirazol-4-carboxamida ra c-5-amino-1-(1 - cianop¡perid¡n-3-¡l)-3-[4-(2-fluorobencil) fe n ¡ I ] -1 H-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 73) fue separada de manera quiral mediante cromatografía de fluido supercrítico (Chira IPak AD 5 m, 21 x 250 mm col, 27% MeOH, 70 mL/min). El aislamiento de isómero de primera elución produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 419. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 7.40 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.25 - 7.37 (m, 4 H), 7.12 - 7.21 (m , 2 H), 6.46 (s, 2 H), 4.30 - 4.40 (m, 1 H), 4.02 (s, 2 H) , 3.48 (dd, J= 12.3, 4.2 Hz, 1 H) , 3.33 - 3.38 (m, 2 H) , 3.04 (td, J= 12.4, 2.9 Hz, 1 H) , 1.76 - 1.99 (m, 3 H) , 1.70 (tt, =12.5, 4.1 Hz, 1 H).

Ejemplo 75 (S)-5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-(4-(2-fluorobencil)fenil)- 1H-pirazol-4-carboxamida rac-5-amino-1-(1-cianopipendin-3-il)-3-[4-(2-fluorobencil)fenil]-1 /-/-pirazol-4-carboxam ¡da (preparado como se describió en el Ejemplo 73) fue separada de manera quiral mediante cromatografía de fluido supercrítico (ChiralPak AD 5 m, 21 x 250 mm col, 27% MeOH, 70 mL/min). El aislamiento del isómero de segunda elución produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 419. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.40 (d, J= 8.3 Hz, 2 H), 7.25 - 7.37 (m, 4 H), 7.12 - 7.21 (m, 2 H), 6.46 (s, 2 H), 4.30 - 4.40 (m, 1 H), 4.02 (s, 2 H), 3.48 (dd, J= 12.3, 4.2 Hz, 1 H), 3.33 - 3.38 (m, 2 H), 3.04 (td, = 12.4 , 2.9 Hz, 1 H), 1.76 - 1.99 (m, 3 H), 1.70 (tt, J=12.5, 4.1 Hz, 1 H).

Ejemplo 76 5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-[4-(3-fluorobencil)fenil]-1H- pirazol-4-carboxamida El compuesto de título fue preparado de manera análoga a 5-amino-3-(4-bencilfenil)-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 66) empleando cloruro de (3-fluorobencil)zinc. MS (M + H) m/z 419. 1 ÍH N MR (CDCI3, 400 MHz) d 1.78 - 1.88 (m, 2H), 2.05 - 2.11 (m, 2H), 2.93 - 3.00 (m, 1H), 3.35 -3.53 (m, 3H). 3.94 (s, 2H), 3.98 - 4.06 (m, 1H), 5.09 - 5.19 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.80 - 6.92 (m, 3H), 7.21 (d, 2H), 7.38 (d, 2H).

Ejemplo 77 (R)-5-amino-1 -(1 -cianopiperidin-3-il)-3-(4-(3-fluorobenc¡l)fenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida ra c-5-amino-1-(1-cianop¡peridin-3-¡l)-3-[4-(2-fluorobenc¡l) fe n i I ] -1 H-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 76) fue separada de manera quiral mediante cromatografía de fluido supercritico (Chira IPak AD 5 m, 21 x 250 mm col, 27% MeOH, 70 mL/min). El aislamiento del isómero de primera elución produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 419. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 7.29 - 7.38 (m, 3 H), 7.07 - 7.13 (m, 3 H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 6.46 (s, 2 H), 4.31 - 4.41 (m, 1 H), 4.01 (s, 2 H), 3.49 (dd, =12.1, 4.5 Hz, 1 H), 3.36 (br. s., 1 H), 3.05 (td, J=12.4, 2.5 Hz, 1 H), 1.76 - 1.98 (m, 3 H), 1.60 - 1.75 (m, 1 H).

Ejemplo 78 (S)-5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-(4-(3-fluorobencil)fen¡l)- 1H-pirazol-4-carboxamida ra c-5-amino-1-(1 - cianopiperidin-3-il)-3-[4-(2-fluorobencil) fe n i I ] -1 H-pírazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 76) fue separada de manera quiral mediante cromatografía de fluido supercritico (ChiralPak AD 5 m, 21 x 250 mm col, 27% MeOH, 70 mL/min). El aislamiento del isómero de segunda elución produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 419. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 7.29 - 7.38 (m, 3 H), 7.07 - 7.13 (m, 3 H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 6.46 (s, 2 H), 4.31 - 4.41 (m , 1 H), 4.01 ( s , 2 H) , 3.49 (dd, J=12.1, 4.5 Hz, 1 H), 3.36 (br. s., 1 H), 3.05 (td, J= 12.4, 2.5 Hz, 1 H), 1.76 - 1.98 (m, 3 H) , 1.60 - 1.75 (m, 1 H).

Ejemplo 79 5-amino-1-(1-cianopiperidm-3-il)-3-[4-(2,4--difluorobencil)fenil]- 1H-pirazol-4-carboxamida El compuesto fue preparado de manera análoga a 5-amino-3-(4-bencilfen¡l)-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxam¡da (Ejemplo 66) empleando cloruro de (3-fluorobencil)zinc. MS (M + H) m/z 437. 1H NMR (CDCI3, 400 M Hz) d 1.80 - 1.84 (m, 2H), 2.04 - 2.08 (m, 2 H) , 2.93 - 3.00 (m, 1H), 3.35 - 3.53 (m, 3H), 3.918 (s, 2H), 3.98 - 4.05 (m, 1 H) , 5.14 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.72 - 6.76 (m, 2H), 7.03 -7.09 (m, 1 H), 7.22 (d, 2H), 7.37 (d, 2H).

Ejemplo 80 (R)-5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-(4-(2,4--difluorobencil)fenil)-1W-pirazol-4-carboxamida rac-5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-[4-(2,4--difluorobencil) f e n i I ] - 1 H-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 79) fue separada de manera quiral mediante cromatografía de fluido supercrítico (ChiralPak AD 5 m, 21 x 250 mm col, 27% MeOH, 70 mL/ in). El aislamiento del isómero de primera elución produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 437. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.35 - 7.44 (m, 3 H), 7.27 (d, J= 7.8 Hz, 2 H), 7.18 - 7.25 (m, 1 H), 7.05 (tt, 7=8.5, 1.4 Hz, 1 H), 6.46 (s, 2 H), 4.30 - 4.40 (m, 1 H), 3.99 (s, 2 H), 3.49 (dd, J=12.4, 4.3 Hz, 1 H), 3.26 - 3.38 (m, 4 H), 3.04 (td, 7=12.4, 2.8 Hz, 1 H), 1.77 - 1.99 (m, 3 H), 1.70 (tt, 7=12.8, 4.0 Hz, 1 H).

Ejemplo 81 (S)-5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-(4-(2,4--difluorobencil)fenil)-1 W-pirazol-4-carboxamída ra c-5-amino-1-(1 -ci anopiperidin-3-il)-3- [4- (2,4- d¡fluorobencii)fenil]-1 /-/-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 79) fue separada de manera quiral mediante cromatografía de fluido supercrítico (ChiralPak AD 5 m, 21 x 250 mm col, 27% MeOH, 70 mL/min). El aislamiento del isómero de segunda elución produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 437. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) d ppm 7.35 - 7.44 (m, 3 H), 7.27 (d, J= 7.8 Hz, 2 H), 7.18 - 7.25 (m, 1 H), 7.05 (tt, J= 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 6.46 (s, 2 H), 4.30 - 4.40 (m, 1 H), 3.99 (s, 2 H), 3.49 (dd, J=12.4, 4.3 Hz, 1 H), 3.26 - 3.38 (m, 4 H), 3.04 (td, =12.4, 2.8 Hz, 1 H), 1.77 - 1.99 (m, 3 H), 1.70 (tt, =12.8, 4.0 Hz, 1 H).

Ejemplo 82 5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-[4-(3,4--difluorobencil)fenil]- 1W-pirazol-4-carboxamida El compuesto de título fue preparado de manera análoga a 5-amino-3-(4-bencilfenil)-1 - (1 -cianopiperidín-3-il)-1 /-/-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 66) empleando cloruro de (3,4--dífluorobencil)zínc. MS (M + H) m/z 437. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d 7.39 (d, 2H) , 7.18 (d, 2H), 6.84 - 7.04 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.10 - 4.11 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.34 - 3.54 (m, 3H), 2.93 - 3.00 (m , 1 H) , 2.07 - 2.08 (m, 2H), 1.71 - 1.83 (m, 2H).

Ejemplo 83 (/?)-5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-(4-(3,4--difluorobencil)fenil)-17/-pirazol-4-carboxamida ra c-5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-(4-(3, 4--difluorobencil)fenil)-1 /-/-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 82) fue separada de manera quiral mediante cromatografía de fluido supercrítico (ChiralPak AD 5 m, 21 x 250 mm col, 27% MeOH, 70 mL/min). El aislamiento del isómero de primera elución produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 437. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó ppm 7.29 - 7.44 (m, 6 H), 7.11 (ddd, J=6.3, 4.2, 2.4 Hz, 1 H), 6.46 (s, 2 H), 4.31 - 4.41 (m, 1 H), 3.98 (s, 2 H), 3.49 (dd, = 12.1 , 4.3 Hz, 1 H), 3.30 - 3.38 (s, 4 H), 3.05 (td, =12.4, 2.7 Hz, 1 H), 1.76 - 1.98 (m, 3 H), 1.64 - 1.76 (m, 1 H).

Ejemplo 84 (S)-5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-(4-(3,4--difluorobencil)fenil)-1W-pirazol-4-carboxamida ra c-5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-(4-(3, 4--difluorobencil)fenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 82) fue separada de manera quiral mediante cromatografía de fluido supercrítico (ChiralPak AD 5 m, 21 x 250 mm col, 27% MeOH, 70 mL/min). El aislamiento del isómero de segunda elución produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 437. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 7.29 - 7.44 (m, 6 H), 7.11 (ddd, J= 6.3, 4.2, 2.4 Hz, 1 H), 6.46 (s, 2 H), 4.31 - 4.41 (m, 1 H), 3.98 (s, 2 H), 3.49 (dd, 7=12.1, 4.3 Hz, 1 H), 3.30 - 3.38 (s, 4 H), 3.05 (td, J=12.4, 2.7 Hz, 1 H), 1.76 - 1.98 (m, 3 H), 1.64 - 1.76 (m, 1 H).

Ejemplo 85 5-amino-3-[4-(4-clorobencil)fenil]-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1tf-pirazol-4-carboxamida Etapa 1: preparación de ester bencílico de ácido 3-[5-acet¡lamina-4-ciano-3-(4-yodofenil)-pírazol-1-il]-piper¡din-1-carboxílico. A la suspensión bajo agitación de bencil 3-[5-amino-4-ciano-3-(4-iodofenil)-1 H-pi razo 1-1 - il]piperidin-1 -carboxilato (100 g, 189.8 mmol) (Ejemplo 42, Etapa 4) en diclorometano (1.6 L) se agregó cloruro de acetilo (145 mL, 1.897 mol) mediante goteo a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 30 min, se agregó trietilamina recién destilada (49.1 mL, 354.8 mmol) mediante goteo a 0°C y la mezcla resultante fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción fue desactivada con solución de bicarbonato de sodio saturada y la parte acuosa fue separada. La capa acuosa fue extraída con diclorometano (500 mL) y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua seguida por salmuera y secadas sobre sulfato de sodio y concentradas para obtener el compuesto de título (70 gm, 65 %) como un sólido de color amarillo claro. S (M + H) m/z 570. 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) d 10.56 (s, 1 H), 7.89 (d, 5 = 8.0 Hz, 2 H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.33 (br, 5 H), 5.05 (s, 2 H), 4.29 (br, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.0 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1 99 (m, 3 H), 1.54-1.51 (m, 1 H).

Etapa 2: preparación de bencil 3-{5-acetamido-3-[4-(4-clo ro bencil) fe nil]-4-ciano-1H-pirazol-1-il}p¡perid¡n-1 - carboxilato. Una solución de bencil 3-[5-acetamido-4-ciano-3-(4-iodofenil)-1 H-pirazol-1 - i I ] p i per i d i n- 1 -carboxilato (0.41g, 0.73mmol), acetato de paladio (12mg, 0.053mmol), 2-diciclohexilfosfin-2' ,6'-dimetoxibipheny I (18mg, 0.043mmol) y cloruro de litio (80mg, 1.89mmol) en tetrahidrofurano (6 m L) a 0°C se agregó una solución de cloruro de 4-clorobenzil zinc en tetrahidrofurano (3.4 m L, 1 .7 mmol). La reacción fue sometida a agitación a 0°C durante 20 min, se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 16 h . Una segunda alícuota de solución de cloruro de 4-clorobenzil zinc (3 mL) fue agregada y la reacción fue sometida a agitación durante 27 h adicionales, después de lo cual fue desactivada con cloruro de amonio acuoso saturado y extraída en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas al vacio. El residuo crudo fue purificado después mediante cromatografía de columna de gel de sílice (60% acetato de etilo / heptanos) para obtener el compuesto de título como un aceite de color café. MS (M + H) m/z 568.

Etapa 3: preparación de 5-amino-3-[4-(4-clorobencil)fenil]-1 -pi peri d i h-3-i I- 1 W-pirazol-4-carboxamida. Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito para la amida de ácido 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 -piper¡din-3-il-1 H-pirazol-4-carboxílico (Ejemplol , Etapa 1 1 ) a partir de bencil 3-{5-acetamido-3-[4-(4-clorobencil)fenil]-4-ciano- 1 /-/-pirazol-1 -il}piperidin-1 -carboxilato para obtener el compuesto de título, el cual fue tomado para la siguiente etapa sin purificación . MS (M + H) m/z 410.

Etapa 4: preparación de 5-am ino-3-[4-(4-clorobencil)fenil]-1 -( 1 -cianopiperidin-3-il)-1 H-pirazol-4-carboxam ida. Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para 5-amino- 1 -(1 -cianopiperidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol carboxamida (Ejem plol , Etapa 12) a partir de 5-amino-3-[4-(4-clorobencil)fenil]-1-piperidin-3-il-1H-pirazol-4-carboxamida para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 435. 1H N MR (DMSO-CÍ6) d 7.39 (d, 5 = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30-7.25 (m, 4H), 6.43 (s, 2H), 4.38-4.31 (m, 1 H), 3.97 (s, 2H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 2H), 3.07-3.00 (m, 1 H) , 1.99-1.91 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 1H).

Ejemplo 86 Amida de ácido 5-Amino-3-(4-benzoil-fenil)-1 -(1 -ciano)-piperidin-3 - i I - 1 W-pirazol-4-carboxílico Etapa 1: preparación de cloruro 4-benzoilbenzoilo. Se agregó cloruro de oxalilo (1.3 ml_, 15 mmol) mediante goteo a una solución de ácido 4-benzoilbenzóico (2.2 gm, 10 mmol) en tetrahidrofurano, con unas cuantas gotas de N,N-dimetilformamida, durante 15min. La mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 1 h y después concentrada bajo presión reducida para obtener el compuesto de título (2.4 gm).

Etapa 2: preparación de 2-((4-benzoilfenil)(metoxi)metilen)malononitrilo. A una suspensión de hidruro de sodio (640 mg, 16 mmol) en tetrahidrofurano seco (1 0 mL) a 0°C se agregó una solución de malononitrilo (528 mg, 8 mmol) en tetrahidrofurano (5 m L) mediante goteo durante 15m in, bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó después cloruro de 4-benzoilbenzoilo (2.45 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano mediante goteo seguido por sulfato de dimetilo (528 mg , 8 mmol) . La mezcla fue calentada después a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente y desactivada con cloruro de amon io acuoso y extraída con acetato de etilo (3x) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de s ílice (heptano/acetato de etilo) para obtener el com puesto de título (700mg , 30%) como un sólido blanquecino. MS (M + H) m/z 289.2.

Etapa 3: preparación de bencil 3-(5-amino-3-(4-benzoilfenil)-4-ciano-1 AY-pirazol-1 - il)piperidin-1 - carboxilato. Bencil 3-hidrazin-piperidin-1 -carboxilato (Ejemplol , Etapa 8) (694 mg , 2.43 mmol) y trietilamina ( 1 .2 m L, 8.5 mmol) fueron agregados a una solución de 2-((4-benzoilfenil)(metoxi)metilen)-malononitrilo (700 mg, 2.43 mmol) en etanol (20 mL) . La mezcla fue calentada hasta 70°C y sometida a agitación durante la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución fue particionada entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas lavadas con salmuera , secadas sobre sulfato de sodio y concentradas para obtener el compuesto de título ( 1 .1 g , 90%). MS (M + H) m/z 506.4.

Etapa 4: preparación de am ida de ácido 5-amino-3-(4-benzoil-fenil)-1 -( 1 -ciano)-piperidin-3-il-1 /-/-pirazol-4-carboxílico. A un autoclave 25m L SS Parr se agregó bencil 3-(5-amino-3-(4-benzoilfenil)-4-ciano-1 /-/-p i razo I- 1 -il)piperidin-1 -carboxilato (2 g , 4 mmol) y etanol (3 mL) . Una solución de hidróxido de sodio (2.5 N, 10 mmol , 4 m L) . El autoclave fue sellado y calentado hasta que la temperatura interna alcanzó 1 50°C durante 15 min. Después de enfriar hasta tem peratura ambiente, la mezcla fue particionada entre agua y acetato de etilo. Las capas acuosas fueron extraídas con acetato de etilo (3x) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas para obtener el compuesto de título ( 1 .15g, 76%) . MS (M + H) m/z 390.3.

Etapa 5: preparación de amida de ácido 5-amino-3-(4-benzoil-fenil)-1 -( 1 -ciano)-piperidin-3-il-1 /-/-pirazol-4-carboxílico. Bromuro de cianógeno (38 mg, 0.36 mmol) y carbonato de potasio (62 mg, 0.45 mmol) fueron agregados a una solución de amida de ácido 5-amino-3-(4-benzoil-fenil)-1 -(1 -ciano)-piperidin-3-il-1 /-/-pirazol-4-carboxílico ( 1 17 mg , 0.3 mmol) en N , N-dimetilformamida (4 m L). La mezcla fue calentada hasta 50°C y sometida a agitación durante 2 hr. Después del enfriam iento a tem peratura ambiente, la mezcla fue particionada entre acetato de etilo y agua. Las capas acuosas fueron extraídas con acetato de etilo (3x) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas. El producto crudo fue purificado mediante HPLC preparatoria de fase inversa para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 515.3. 1H NMR (DMSO-c/6) d 7.76 - 7.86 (m, 4H), 7.67 -7.76 (m, 3H), 7.54 - 7.65 (m, 2H), 6.44 (s, 2H), 4.33 - 4.49 (m, 1H), 3.55 (dd, J= 12.1 , 3.9 Hz, 1H), 3.02 - 3.17 (m, 1H), 1.81 - 2.07 (m, 3H), 1.67 - 1.81 (m, 1H).

Ejemplo 87 5-amino-1 - (1 -cianopiperidin-3-il)-3-{4-[hidroxi(fenil)metil]fenil}-1 H-pirazol-4-carboxamida Etapa 1: preparación de 5-amino-3-{4-[hidroxi(fenil)metil]fenil}-1 -piperidin-3-il-1 H-pirazol-4-carbonitrilo. Se agregó metanol (20 mL) a bencil 3-(5-amino-3-(4-benzoilfenil)-4-ciano-1 H-pirazol-1 -il)piperidin-1 -carboxilato ( Ejemplo 86, Etapa 3) y paladio al 10% sobre carbono en una botella Fisher-Porter. Unas cuantas gotas de ácido acetico fueron agregadas y la botella fue cargada con gas nitrógeno (43 psi). La mezcla fue sometida a agitación durante 18 h a temperatura ambiente y después filtrada a través de Celite. El filtrado fue concentrado para obtener el compuesto de título.

Etapa 2: preparación de 5-amino-3-(4-(h¡drox¡(fenil)metil)fenil)-1 -(plperldin-3-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida. El compuesto de título fue preparado de manera análoga a amida de ácido 5-amino-3-(4-benzoil-fenil)-1-(1-c¡ano)-piperidin-3-il-1/-/-pirazol-4-carboxílico ( Ejemplo 86, Etapa 4) empleando 5-amino-3-{4- [hidroxi(fenil)metil]fenil}-1-piperidin-3-il-1 /-/- pirazol-4-carbonitrilo. MS (M + H) m/2392.3.

Etapa 3: preparación de 5-am¡no-1 -(1 -cianopiperidin-3-il)-3-{4-[h i d roxi (f en il)metil]fenil}-1 /-/-pirazol-4-carboxamida. El compuesto de título fue preparado de manera análoga a amida de ácido 5-amino-3-(4-benzoil-fenil)-1-(1-ciano)-piperidin-3-il-1/-/-pirazol-4-carboxílico ( Ejemplo 86, Etapa 5) empleando 5-amino-3-(4- (hidroxi(fenil)metil)fen¡l)-1-(p¡perid¡n-3-il)-1/-/-pirazol-4-carboxamida. MS (M + H) m/z 417.3. 1H NMR (DMSO-d6) d 7.36 - 7.45 ( , 6H), 7.34 - 7.49 (m, 6H) , 7.29 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.25 - 7.34 (m, 2H), 7.17 -7.23 (m, 1 H) , 7.14 - 7.24(m, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.36 - 6.52 (m, 2H), 5.94 (d, J=4.1 Hz, 1H), 5.84 - 6.02 (m, 1H), 5.72 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.64 - 5.79 (m, 1H), 4.29 - 4.39 (m, 1H), 4.23 - 4.43 (m, 1H), 3.47 (dd, = 12.1 , 4.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.54 (m, 1H), 3.25 - 3.31 (m, 1H), 2.99 - 3.06 (m, 1H), 2.99 (bs, 1H), 1.88 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 1.76 -1.86 (m, 2 H) , 1.74 - 1.98 (m, 3H), 1.62 - 1.73 (m, 1H), 1.59 - 1.74 (m, 1 H).

Ejemplo 88 5-amino-1-(1 -cianopiperidin-3-il)-3-(3-fenoxifenil)-1 tf-pirazol-4-carboxamida 2-(Metoxi(3-fenoxifenil)metilen)malonon¡trilo fue preparado de manera análoga a 4-(4-cloro-3-metilfenoxi)fenil](metox¡)met¡len}malononitrilo (Ejemplo 39, Etapa 4) a partir de ácido 3-fenoxi benzoico comercialmente disponible. El compuesto de título fue preparado de manera análoga a 5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol carboxamida (Ejemplo”!) para obtener el compuesto de título (23 mg, 28%). MS (M + H) m/z 403. 1 H-NMR (DMSO-c/6) d 7.36 - 7.46 (M, 3H), 7.26 (d, = 7.69 Hz, 1 H) , 7.11 - 7.17 ( , 1H), 7.01 - 7.08 (m, 4H), 6.42 (s, 2H) , 4.30 - 4.38 (m, 1H), 3.47 (dd, =11.90, 3.84 Hz, 1H), 3.27 - 3.32 (m, 1 H) , 3.05 (td, =12.5, 2.2 Hz, 1H), 1.74 - 2.00 (m, 4H), 1.62 -1.73 (m, 1 H).

Ejemplo 89 5-amino-l -[(3/?)-1-cianopiperidin-3-il]-3-(3-fenoxifenil)-1 H-pirazol- 4-carboxamida rac-5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-(3-fenoxifenil)-1/-/-p¡razol-4-carboxam¡da (preparado como se describió en el Ejemplo 88) fue separada de manera quiral mediante cromatografía de fluido supercrítico (ChiralPak 5 u, 21 x 250 mm, modificador 30% MeOH, velocidad de flujo 70 mL/min). El aislamiento del isómero de primera elución produjo el compuesto de título como un sólido de color blanco. MS (M + H): 403. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.32 - 7.46 (m, 3 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.12 - 7.17 (m, 2 H), 7.00 - 7.08 (m, 3 H), 5.72 (s, 2 H), 5.31 (bs., 2 H), 4.08 - 4.21 (m, 1 H), 3.39 - 3.62 (m, 3 H), 2.98 - 3.11 ( , 1 H), 2.07 - 2.18 (m, 2 H), 1.82 - 1.94 (m, 2 H).

Ejem pío 90 5-amino-1 -[(3S)-1 -cíanop¡peridin-3-il]-3-(3-fenoxifenil)-1 H-pirazol- 4-carboxamida rac-5-amino-1-(1-c¡anopiper¡d¡n-3-il)-3-(3-fenoxifen¡l)-1H-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 88) fue separada de manera quiral mediante cromatografía de fluido supercrítico (ChiralPak 5 u, 21 x 250 mm, modificador 30% MeOH, velocidad de flujo 70 mL/min). El aislamiento del isómero de segunda elución produjo el compuesto de título como un sólido de color blanco. MS (M + H) m/z 403. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.31 -7.46 (m, 3H) , 7.21 - 7.28 (m, 1H), 7.12 - 7.18 (m, 2H), 7.00 - 7.09 (m, 3 H) , 5.72 (s, 2H), 5.31 (bs., 2H), 4.09 - 4.21 (m, 1H), 3.38 - 3.62 (m, 3 H) , 2.97 - 3.11 (m, 1H), 2.08 - 2.18 (m, 2H), 1.82 - 1.95 (m, 2H).

Ejemplo 91 5-amino-3-[3-(4-clorobencil)fenil]-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1tf· pirazol-4-carboxamida Etapa 1: preparación de 2-((3-iodofenil)(metoxi)metilen)malononitrilo. Preparado de manera análoga a 2-[(4-fenoxi-fenil)-metoxi-metilen]malononitrilo (Ejemplol, Etapa 3) a partir de ácido 3-yodo benzoico para obtener el compuesto de título. 1H NMR d (300 MHz, DMSO-Ó6): 8.05 (t, =18.3 Hz, 2H) , 7.70 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J=17.4 Hz, 1H), 3.42 (s, 3 H ) .

Etapa 2: preparación de bencil 3-[5-amino-4-ciano-3-(3-iodofenil)-1 H-pirazo 1-1 - il]piperidin-1 -carboxilato. Preparado de manera análoga a bencil 3-[5-amino-4-ciano-3-(4-fenoxi-fenil)-pi razo I- 1 -il]-piperidin-1 -carboxilato (Ejemplol, Etapa 9) a partir de 2-((3-iodofenil)(metoxi)metilen)malononitrilo y bencil 3-hidrazin-piperidin-1 -carboxilato (Ejemplol, Etapa 8) para obtener el compuesto de título (80 g, 62%). MS (M + H) m/z 528. 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6) 6 8.12 (t, J=3.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.81 (m, J=18 Hz, 2H) , 7.24 - 7.29 (m, J=15 Hz, 5H), 6.85 (s, 1H), 5.07 (bs, 2H), 4.27 (t, J= 27 Hz, 1 H ) , 3.98 (dd, =41.7 Hz, 2H), 2.99 (t, =21 Hz, 1H), 1.83 - 1.98 (m, J=45 Hz, 3H), 1.51 (d, =12 Hz, 1H).

Etapa 3: preparación de bencil 3-(5-acetamido-4-ciano-3-(3-i od of e n i I ) - 1 H-pirazol-1 -il)piperidin-1 -carboxilato. Preparado de manera análoga al ester bencílico de ácido 3-[5-acetilamino-4-ciano- 3-(4-iodofenil)-pirazol-1-il]-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 85, Etapa 1) empleando bencil 3-[5-amino-4-ciano-3-(3-iodofenil)-1H-pirazol-1 -il]piperidin-1 -carboxilato para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 570. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) d 8.24 (s, 1 H), 7.89 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.74 (s, 5H), 7.17 (t, J= 16 Hz, 1 H ) , 5.13 (s, 2H), 4.07 - 4.27 (dd, J= 84 Hz, 3H), 3.33 ( bs, 1 H) , 2.96 (d, J = 12 Hz, 1H), 1.91 (d, 1H, J = 12 Hz), 1.73 (s, 2H), 1.60 (d, J= 16 Hz, 1 H) .

Etapa 4: preparación de bencil 3-{5-acetamido-3-[3-(4- clorobencil)fenil]-4-ciano-1 /-/-pirazol-1 - il}piperidin-1 - carboxilato. Una solución de bencil 3-(5-acetamido-4-ciano-3-(3-iodofenil)-1 H-pirazol-1 -il)piperidin-1 -carboxilato (498 mg , 0.875 mmol), 2’-diciclohexilfosfin-2,6-dimethvoxybiphenyl (29.6 mg, 0.07 mmol), y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (55.8 mg , 0.061 mmol) en tetrahidrofurano (5 m L) , fue agregada a una solución 0.5M de cloruro de 4-clorobencilzinc en tetrahidrofurano (8.0 m L) bajo nitrógeno. La reacción fue sometida a ag itación a tem peratura ambiente durante 16 h , después de lo cual se agregó ag ua (1 0 m L) y el producto deseado fue extraído en diclorometano (2 x 15 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron concentradas en vacío, purificadas después mediante cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el compuesto de título como un sólido de color amarillo claro (430 mg , 86%) . MS (M + H) m/z 568.

Etapa 5: preparación de 5-amino-3-[3-(4-clorobencil)fenil]-1 -piperidin-3-il- 1 /-/-pirazol-4-carboxamida. U na solución de bencil 3-{5-acetamido-3-[3-(4-clorobencil)fenil]-4-ciano-1 H- pirazol-1 - iljpiperidin-1 -carboxilato (430 mg , 0.74 mmol) e hidróxido de sodio (888 mg, 22.2 mmol) en etanol acuoso al 33% (6 m L) fue calentado hasta 165°C. Después de 50 m in . los solventes fueron removidos al vacío para obtener el compuesto de título como un sólido de color blanco. MS (M + H) m/z 410.

Etapa 6: preparación de 5-amino-3-[2-cloro-4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1 -(1 -cianopiperidin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-carboxamida. Una solución de 5-am ino-3-[3-(4-clorobencil)fenil]- 1 -piperidin-3-il- 1 H-pirazol-4-carboxamida (100 mg, 0.24 mmol), bromuro de cianógeno (40 mg, 0.37 mmol), y carbonato de sodio (78 mg, 0.73 mmol) en N, N-dimetilformamida (5 ml_) fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 16 h . La mezcla de reacción fue diluida despues con acetato de etilo y tratada con cloruro de amonio acuoso saturado. Las capas fueron separadas y la capa orgánica fue lavada con agua, cloruro de sodio acuoso saturado secado después sobre sulfato de sodio y concentrada en vacío. El aceite crudo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo / hexano) para obtener el compuesto de título como un sólido de color amarillo claro (31 mg, 29%). MS (M + H) m/z 435. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.60 - 7.75 (m, 2H), 7.56 - 7.55 ( , 1 H), 7.43 - 7.50 (m, 1H), 7.18 - 7.29 (m, 2H), 7.12 (d, J= 8.28 Hz, 2H), 5.62 - 5.74 (s, 2 H), 5.20 (br. s., 2H), 4.08 - 4.20 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.96 - 4.02 (m, 1H), 3.36 - 3.62 (m, 4H), 3.04 (td, =12.23, 3.89 Hz, 1 H), 2.14 (dq, =8.91, 4.56 Hz, 1H), 1.83 - 1.94 (m, 1H).

Ejemplo 92 5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-[3-(4-fluorobencil)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida Preparada de acuerdo con los procedimientos descritos para 5-amino-3-[2-cloro-4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1-(1-cianopiperidin-3-¡l)-1/-/-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 91) empleando cloruro de 4-fluorobenzylzinc para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 418. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6) d ppm 7.11 - 7.39 (m, 4H), 7.11 (t, J=8.35 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.37 (t, =10.40 Hz, 1H), 3.98 (s 2H), 3.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.06 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.69 - 1.96 (m, 5H).

Ejem pío 93 5-Am¡no-1 -(1 -cianopiperidin-3-il)-3-(3-(4-fluorofenoxi)fenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida Etapa 1: preparación de bencil 3-(5-acetamido-4-ciano-3-(3-(4-fluorofenoxi)fenil)-1H-pirazol-1-¡l)piperidin-1-carboxilato. Carbonato de cesío (81 mg, 250 pmol) y Cul (2.4 mg, 12.5 pmol) fueron agregados a una mezcla de 4-fluorofenol (125 pmol) y bencil 3-(5-acetamido-4-ciano-3-(3-iodofen¡l)-1/-/-pirazol-1-¡l)piperidin-1-carboxilato (Ejemplo 91, Etapa 3) (75 mg, 125 pmol) en N,N-dimetilacetamida (1 ml_). Una solución de 2,2,6,6-tetrametilheptano-3,5-díona (1.25 M, 100 pL) en h/,/V-dlmetilacetamida anhidra fue agregada. El envase fue sometido a ag itación a 120°C durante 16 h. La mezcla fue filtrada y el filtrado concentrado. El producto crudo fue purificado mediante TLC preparatoria para obtener el compuesto de título.

Etapa 2: preparación de 5-am ino-3-(3-(4-fluorofenoxi)fenil)- 1 - (piperidin-3-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida. Se agregó una solución acuosa 5 N de NaOH (2.5 m L) a una solución de bencil 3-(5-acetamido-4-ciano-3-(3-(4-fluorofenoxi)fenil)-1 H-pirazol-1 -il)piperidin-1 -carboxilato (125 pmol) en isopropanol ( 1 mL). La mezcla fue sometida a agitación a 1 55°C durante 48 h . Se agregó agua (1 mL) y la mezcla fue extra ída con EtOAc (3 x 1 m L). Las capas orgán icas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas para obtener el com puesto de título.

Etapa 3: preparación de 5-am ino-1 -( 1 -cianopiperidin-3-il)-3-(3- (4-fluorofenoxi)fenil)-1 /-/-pirazol-4-carboxam ida. 5-Amino-3-(3-(4-fluorofenoxi)fenil)-1 -(piperidin-3-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida ( 125 pmol) y K2CO3 (52 mg , 375 pmol) fueron agregados a una solución 0.5 M de bromuro de cianógeno (0.5 mL) . La mezcla fue sometida a ag itación a 30°C durante 16 h y después concentrada. El producto crudo fue purificado mediante H PLC preparatoria de fase inversa para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 421 .

Ejem píos 94 - 105 Los com puestos en el cuadro siguiente fueron preparados de manera análoga a 5-amino-1 -(1 -cianopiper¡din-3-¡l)-3-(3-(4- fluorofenox¡)fen¡l)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 93).

Ejemplo 106 5-amino-1 -(1 -cianopiperidin-3-il)-3-(6-fenoxipiridin-3-il)-1 H-pi razol-4-ca rboxamida Etapa 1 : preparación de 2-((6-cloropiridin-3-il)(metoxi)metilenmalononitrilo. A una suspensión de hidruro de sodio (454 mg, 1 1 .4 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) a 0°C se agregó malononitrilo (474 mg, 7.10 mmol) seguido por una solución de cloruro de 6-chloronicotinilo (1 .0 g, 5.7 mmol) en tetrahidrofurano (5 m L) agregado mediante goteo durante cinco m inutos, y finalmente, sulfato de dimetilo (0.55 mL, 5.68 mmol) . La reacción fue sometida a agitación a reflujo durante 3 h, después a temperatura ambiente durante 18 h , después de lo cual fue desactivada con cloruro de amonio acuoso saturado y extra ída en acetato de etilo. Las capas orgánicas com binadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas al vacío para obtener el compuesto de título como un aceite de color anaranjado el cual fue tomado para la siguiente etapa sin purificación.

Etapa 2: preparación de bencil 3-(5-am ino-3-(6-cloropiridin-3-il)-4-ciano-1 /-/- pirazol-1 - il)piperidin- 1 -carboxilato. Preparado de manera análoga a bencil 3-[5-amino-4-ciano-3-(4-fenoxi-fenil)-pirazol-1 -il]-piperidin- 1 -carboxilato (Ejem plol , Etapa 9) mediante la reacción de 2-((6-cloropiridin-3-il)(metoxi)metilenmalononitrilo y éster bencílico de ácido 3-hidrazin-piperidin- 1 -carboxílico (Ejemplol , Etapa 8) and 2-((6-cloropiridin-3-il)(metoxi)metilenmalononitrilo a temperatura ambiente durante 16 h con la excepción del examen en el medio acuoso y la purificación a través de cromatografía de columna Si02 de fase normal para obtener el compuesto de título como un sólido de color amarillo (590 mg, 10%) .

Etapa 3: preparación de bencil 3-(5-am ino-4-ciano-3-(6-phenoxypyridin - 3- i I ) - 1 H-pirazol-1 -il)piperidin-1 -carboxilato. A una solución de bencil 3-(5-amino-3-(6-cloropiridin-3-il)-4-ciano-1 H-pirazol-1 -il)piperidin-1 -carboxilato (590 mg , 1 .35 mmol) en sulfóxido de dimetilo (3 m L) se agregó fenol ( 134 mg , 1.42 mmol) y carbonato de potasio (280 mg , 2.02 mmol) . La reacción fue sometida a agitación a 105°C durante 72h, después de lo cual fue enfriada hasta tem peratura ambiente y particionada entre diclorometano y agua, filtrada a través de un tubo separador de fase y concentrada al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo / heptano) para obtener el compuesto de título (260 mg , 39%).

Etapa 4: preparación de 5-amino-3-(6-fenoxipiridin-3-il)-1 - (piperdin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-carboxamida. Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito para amida de ácido 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1-piperidin-3-il-1H-pirazol-4-carboxílico (Ejemplol, Etapa 11) a partir de bencil 3-(5-amino-4-ciano-3-(6-phenoxypyridin -3- i I ) - 1 H-pirazol-1 -i I ) p i peri d i n- 1 -carboxilato para obtener el compuesto de título (150 mg, 78%).

Etapa 5: preparación de 5-amino-1 -(1 -cianopiperidin-3-il)-3-(6-fenoxipiridin-3-il)-1 /--pirazol-4-carboxamida. Preparada de manera análoga a los procedimientos descritos para 5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1 H- pirazol carboxamida (Ejemplol, Etapa 12) a partir de 5-amino-3-(6-fenoxipiridin-3-il)-1 -(piperdin-3-il)-1 /-/-pirazoM-carboxamida (67 mg, 0.18 mmol) para obtener compuesto de título (3 mg, 4%). MS (M + H) m/z 404. 1H NMR (DMSO-Ó6) d 8.23 (s, 1 H) , 7.91 (dd, J= 8.55, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 8.06 Hz, 2 H) , 7.21 (t, J= 7.57 Hz, 1H), 7.15 (d, =7.81 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 8.79 Hz, 1H), 6.37 (s, 2 H), 4.34 - 4.40 (m, 1H), 3.49 (dd, J= 12.21 , 3.42 Hz, 1H), 3.30 - 3.38 (m, 2 H), 3.03 - 3.10 (m, 1H), 1.91 - 1.97 (m, 1 H), 1.83 - 1.90 (m, 1 H), 1.81 (bs, 1H), 1.65 - 1.74 (m, 1 H) .

Ejem pío 107 5-amino-3-(4-((5-cloropiridin-2-il)oxi)fenil)-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1H- pirazol -4 -carboxamida Etapa 1 : preparación de ácido 4-((ter-butildimetilsilil)oxi)benzóico. A una solución sometida a agitación de ácido 4-hidroxibenzoico (200 g, 1 .45 mol) en N, N-dimetilformamida (3.25 L) , se agregó im idazol (595 g , 8.67 mol) seguido por la adición de cloruro de ter-butil dimetillsililo (327 g , 2.17 mol) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante fue sometida a ag itación a tem peratura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción fue vertida sobre hielo triturado y extra ída con acetato de etilo (2 x 2 L) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (2 x 1 L) seguida por salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna en hexanos para obtener el compuesto de título (170 g, 47 %) como un sólido de color blanco. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.96-7.98 (d, 5 = 8.68 Hz, 2 H) , 6.86-6.88 (d , J = 8.68 Hz, 2 H) , 0.98 (s, 9 H), 0.23 (s, 6 H) .

Etapa 2: preparación de 2-((4-((ter-butildimetilsilil)oxí)fenil)(metoxi)-metilen)malononitrilo. A una suspensión bajo agitación de hidruro de sodio (60%, 22.8 g , 0.95 mol) en 600 mL tetrahidrofurano, se agregó malononitrilo (31 .4 g , 0.47 mol, disuelto en 600 m L de tetrahidrofurano) a 0°C. La suspensión resultante fue sometida a agitación a 0 °C durante 1 h. A otro matraz de fondo redondo con 3 cuellos fue cargado ácido 4-((ter-butild¡met¡lsilil)oxi)benzoico (120 g, 0.47 mol disuelto en 1200 mL de tetrahidrofurano) seguido por /V-metilmorfolina (52.9 mL, 0.47 mol) e isobutil-cloroformato (61.94 mL, 0.47 mol, disuelto en 600 mL de tetrahidrofurano) a -30°C. La suspensión de color blanco resultante fue sometida a agitación a -30°C durante 1 h. Esta suspensión de cloruro ácido fue agregada lentamente (a traves de cánula) a 0 °C a la suspensión bajo agitación de NaH. La suspensión resultante fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 3 h. Se agregó sulfato de dimetilo (135.9 mL, 1.4 mol) a la suspensión a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante fue calentada a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción fue vertida sobre hielo triturado y extraída con acetato de etilo (2 x 2 L). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (2 x 1 L) seguida por salmuera, secada sobre sulfato de sodio y concentrada bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el compuesto de título (76 g, 61 %) como un sólido de color amarillo claro. MS (M + H) m/z 315.6. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.43 (d, 5 =8.68 Hz, 2 H), 6.95 (d, J =11.4 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 0.98 (s, 9 H), 0.24 (s, 6 H).

Etapa 3: preparación de bencil 3-(5-amino-3-(4-((ter-butildimetilsilil)oxi)fenil)-4-ciano-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato. A una solución bajo agitación de 2-((4-((ter-butildimetilsilil)oxi)fenil)(metoxi)metilen)malononitrilo (76 g, 0.24 mol) en etanol (760 ml_) se agregó bencil 3-hydrazinylpiperid¡n-1 -carboxilato (Ejemplo*!, Etapa 8) (68.9 g, 0.24 mol) seguido por la adición de trietilamina (37 ml_, 0.26 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante fue calentada a reflujo durante 16 h y después concentrada bajo presión reducida. El residuo fue diluido con agua (500 mL) y extraído con acetato de etilo (2 x 500 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (500 mL) seguida por salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida para obtener el compuesto de título (102 g, 89 %) como un sólido blanquecino. MS (M + H) m/z 532. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.76 (d, 5 = 8.48 Hz, 2 H), 7.31-7.38 (m, 5 H), 6.86 (d, J = 8.48 Hz, 2 H), 5.10-5.18 (m, 2 H), 4.44 (m, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.2 (m, 1 H), 2.83-2.90 (t, J = 12 Hz, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.09-2.12 (m, 1 H), 1.88 (m, 1 H), 0.97 (s, 9 H), 0.20 (s, 6 H).

Etapa 4: preparación de bencil 3-(5-acetamido-3-(4-((ter-butildimetilsilil)oxi)fenil)-4-ciano-1 /-/-pirazol-1 - il)piperidin-1 -carboxilato. A una solución bajo agitación de bencil 3-(5-amino-3-(4-((te r-but i ldimetilsilil)ox¡) fe nil)-4-ciano-1H- pirazol-1 - il)piperidin-1-carboxilato (120 g, 0.19 mol) en diclorometano (1.2 L) se agregó trietilamina (133 mL, 0.96 mol) seguida por adición mediante goteo de cloruro de acetilo (78.5 mL, 1.9 mol) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante fue sometida a agitación a 0 °C durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción fue diluida con agua fría (500 mL). La capa acuosa resultante fue extraída con diclorometano (2 x 500 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (500 mL) seguida por salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (30% acetato de etilo / hexano) para obtener el compuesto de título (100 g). MS (M + H) m/z 574. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.79 (d, 5 = 8.48 Hz, 2 H), 7.33 (m, 5 H), 6.88 (d, J = 8.48 Hz, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 4.03-4.24 (m, 3 H), 3.31-3.32 ( , 2 H), 2.90 (t, J = 12 Hz, 1 H), 2.21 (m, 5 H), 1.88 (m, 1 H), 0.97 (s, 9 H), 0.20 (s, 6 H).

Etapa 5: preparación de bencil 3-(5-acetamido-4-ciano-3-(4-h i d ro x if e n i I ) - 1 H-pirazol-1 -il)piperidin-1 -carboxilato. A una solución bajo agitación de bencil 3-(5-acetamido-3-(4-((ter-butildimetilsilil)ox¡) fe nil)-4-ciano-1H- pirazol-1 - il)piperidin-1-carboxilato (165 g, 0.35 mol) en metano agua (4:1, 2.8 L) se agregó LiOH H2O (43.8 g, 1.04 mol) a 0°C. La mezcla de reacción resultante fue sometida a agitación a 0°C durante 2 h. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue disuelto en agua (1L) y neutralizada con 1N HCI (1.8 L) hasta pH 6.5. El sólido precipitado fue filtrado, lavado con agua (500 mL x 2) seguido por hexanos y secado bajo vacío. El sólido fue disuelto en acetato de etilo (1 L) y lavado con agua (2 x 500 mL). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y concentrada bajo presión reducida para obtener el compuesto de título (104 g) como un sólido blanquecino. MS (M + H) m/z 460. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 10.48 (s, 1 H), 9.83 ( s , 1 H) , 7.67 (d, 5 = 8.48 Hz, 2 H) , 7.33 (m, 5 H), 6.87 (d, J = 8.48 Hz, 2 H) , 5.06 (s, 2 H) , 4.23 (bs, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H) , 3.00 (t, J = 11.0 Hz, 1 H) , 2.17 (s, 3 H) , 2.0 (m, 1 H) , 1.87 (m, 1 H), 1.51 (m, 1 H).

Etapa 6: preparación de bencil 3-(5-acetamido-3-{4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]fenil}-4-ciano-1 H-pirazol-1 -il)piperidin-1 -carboxilato. A un solución de bencil 3-(5-acetamido-4-ciano-3-(4-hidroxifenil)-1 /-/- pirazol-1 - il)piperidin-1 -carboxilato (500 mg, 1.20 mmol) en N, A/-dimetilformamida (1 mL) se agregó 5-cloro-2-fluoropiridina (237 mg, 1.80 mmol) y carbonato de cesio (1.95 g, 5.99 mmol). La mezcla de reacción fue calentada después hasta 100°C durante 30 minutos bajo condiciones de microondas, después de lo cual fue diluida con agua y extraída en acetato de etilo (3 x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio concentrado al vacío y purificadas mediante cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el compuesto de título (300 mg, 44%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.10 - 8.18 (m, 1H), 7.93 (d, J= 8.78 Hz, 2H), 7.66 (dd, J= 8.66, 2.64 Hz, 1H), 7.33 (s, 5H), 7.11 - 7.20 (m, 2H), 6.90 (d, J= 8.78 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.27 (d, J= 11.04 Hz, 1 H ) , 4.08 - 4.20 (m, 2H), 3.18 - 3.43 (m, 1H), 2.91 (t, = 11.92 Hz, 1 H) , 2.21 (s, 2H), 1.83 - 1.95 ( , 1H), 1.48 - 1.68 (m, 1 H).

Etapa 7: preparación de 5-amino-3-(4-((5-cloropiridin-2-il)oxi)fenil)-1-(piperidin-3-il)-1/-/-pirazol-4-carboxamida. A una solución bajo agitación de ácido sulfúrico concentrado (6 mL) a 0°C, se agregó bencil 3-(5-acetamido-3-{4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]fenil}-4-c¡ano-1 H-pirazol-1 -il)piper¡din-1 -carboxilato (300 mg, 0.53 mmol), en porciones durante 10 min. La mezcla de reacción fue sometida a agitación posteriormente a 30°C durante 16 h, después de lo cual fue enfriada hasta 0°C. De manera cuidadosa se agregó hidróxido de amonio concentrado para neutralizar el ácido hasta pH = 7, asegurando que la temperatura no excediera de 5°C. La mezcla fue extraída después con acetato de etilo (3 x 5 mL), y las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio y concentradas al vacío para obtener el compuesto de título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 8.19 - 8.27 (m, 1H), 7.91 - 8.02 (m, 1H), 7.48 - 7.56 (m, 2H), 7.19 - 7.22 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.03 - 4.16 (m, 1H), 3.31 (br. s., 1H), 3.01 (dd, J=11.8, 3.5 Hz, 1H), 2.87 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 2.79 (dd, =11.5, 10.3 Hz, 1H), 2.38 - 2.48 (m, 1 H), 1.81 - 1.96 (m, 2H), 1.71 (d, =13.1 Hz, 1H), 1.42 - 1.57 (m, 1 H) .

Etapa 8: preparación de 5-amino-3-(4-((5-cloropiridin-2- ¡l)oxi)fenil)-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1/-/-pirazol-4-carboxamida. Una solución de 5-amino-3-(4-((5-cloropiridin-2-il)oxi)fenil)-1-(piperidin-3-i I ) - 1 /-/-pirazol-4-carboxamida (217 mg, 0.53 mmol) en N,N-dimetilformamida se agregó carbonato de cesio (516 mg, 1.59 mmol) y bromuro de cianógeno (281 mg, 2.65 mmol). La reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 6 h, después de lo cual se agregó agua y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio concentradas al vacío y purificadas mediante cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo / hexano) para obtener el compuesto de título. 1H N MR (500 MHz, DMSO-cf6) d ppm: 8.21 (d, J= 2.29 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.71 , 2.75 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.71 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.71 Hz, 2H), 7.13 (d, =8.71 Hz, 1H), 6.44 (br. s., 2H), 4.26 - 4.42 (m, 1 H) , 3.43 - 3.52 (m, 1H), 3.25 - 3.39 (m, 2H), 2.96 - 3.11 (m, 1H), 1.78 - 2.00 (m, 3H), 1.62 - 1.77 (m, 1H).

Ejemplo 108 (S)-5-amino-3-(4-((5-cloropiridin-2-il)oxi)fenil)-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida rac-5-amino-3-{4-[(5-cloropirídin-2-il)oxi]fenil}-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 107) fue separada de manera quiral mediante cromatografía de fluido supercrítico (ChiralPak OD-H columna 30 x 250 mm, 55% metanol, 1% isopropilamina, 80 mL/min). El aislamiento del isómero de primera elución produjo el compuesto de título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm: 8.21 (d, J= 2.29 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J= 8.71, 2.75 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.71 Hz, 2H), 7.21 (d, =8.71 Hz, 2H), 7.13 (d, =8.71 Hz, 1H), 6.44 (br. s., 2H), 4.26 - 4.42 (m, 1 H), 3.43 - 3.52 (m, 1H), 3.25 - 3.39 (m, 2H), 2.96 - 3.11 (m, 1H), 1.78 - 2.00 (m, 3H), 1.62 - 1.77 (m, 1H).

Ejemplo 109 (/?)-5-amino-3-(4-((5-cloropiridin-2-il)oxi)fenil)-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida rac-5-amino-3-{4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]fenil}-1 - (1 -cianopiperidin-3-il)- 1 /-/-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 107) fue separada de manera quiral mediante cromatografía de fluido supercrítico (ChiralPak OD-H 30 x 250 mm columna, 55% metanol, 1% isopropilamina, 80 mL/min). El aislamiento del isómero de segunda elución produjo el compuesto de titulo. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm: 8.21 (d, J= 2.29 Hz, 1H), 7.96 (dd, =8.71 , 2.75 Hz, 1H), 7.52 (d, =8.71 Hz, 2H), 7.21 (d, =8.71 Hz, 2H) , 7.13 (d, J=8.71 Hz, 1H), 6.44 (br. s., 2H), 4.26 - 4.42 (m, 1 H ) , 3.43 - 3.52 (m, 1H), 3.25 - 3.39 (m, 2H), 2.96 - 3.11 (m, 1H), 1.78 - 2.00 (m, 3H), 1.62 - 1.77 (m, 1H).

Ejemplo 110 5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-{4-[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]fenil}-1H-pirazol-4-carboxamida Preparado de manera análoga a 5-amino-3-{4-[(5-cloropir¡din-2-il)ox¡]fenil}-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1/-/-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 107) empleando 2,5-difluoropiridina. 1H NMR (500 MHz, DMSO-CÍ6) d ppm: 8.16 (d, J=3.21 Hz, 1H), 7.82 (td, J=8.48, 3.21 Hz, 1 H), 7.51 (d, =8.71 Hz, 2H), 7.10 - 7.21 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 4.28 -4.44 (m, 1 H) , 3.49 (dd, J= 11.91, 4.12 Hz, 1H), 3.28 - 3.41 (m, 2H), 3.05 (td, J=12.49, 2.52 Hz, 1H), 1.80 - 2.03 (m, 3H), 1.61 - 1.77 (m, 1 H) .

Ejemplo 111 5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-(4-((5-metilpiridin-2-il)oxi)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida Preparado de manera análoga a 5-amino-3-{4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]fenil}-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 107) empleando 4-metil-2-fluoropyr¡dine. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.00 (s, 1 H), 7.65 - 7.77 (m, 1H), 7.49 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.14 (d, =8.71 Hz, 2H), 6.98 (d, J= 8.25 Hz, 1H), 6.45 ( s , 2H), 4.30 - 4.42 (m, 1H), 3.48 (d, J= 4.12 Hz, 1H), 3.29 - 3.39 (m, 2 H) , 3.06 (td, J=12.49, 2.52 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.78 - 2.01 (m, 3H), 1.64 - 1.77 (m, 1H).

Ejem plo 112 (S)-5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-(4-((5-metilpiridin-2-il)oxi)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida rac-5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-{4-[(5-metilpiridin-2-il)oxi]fenil}-1 H-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 111) fue separada de manera quiral mediante cromatografía de fluido supercrítico (ChiralPak OD-H 46 x 250 mm columna, 45% metanol, 1% isopropilamina, 4 mL/min). El aislamiento del isómero de primera elución produjo el compuesto de título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.00 (s, 1 H), 7.65 - 7.77 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.25 Hz, 2H), 7.14 (d, =8.71 Hz, 2H), 6.98 (d, J= 8.25 Hz, 1 H) , 6.45 (s, 2H), 4.30 - 4.42 (m, 1H), 3.48 (d, =4.12 Hz, 1H), 3.29 -3.39 (m, 2H), 3.06 (td, J=12.49, 2.52 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.78 -2.01 (m, 3H), 1.64 - 1.77 (m, 1 H).

Ejemplo 113 (/?)-5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-(4-((5-metilpiridin-2-il)oxi) fe nil)-1W-pirazol-4-carbox amida rac-5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-{4-[(5-metilpiridin-2-i I) ox i]f e n il }- 1 H-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 111) fue separada de manera quiral mediante cromatografía de fluido supercrítico (ChiralPak OD-H 46 x 250 mm columna, 45% metanol, 1% isopropilam ina , 4 mL/m¡n). El aislamiento del isómero de segunda elución produjo el compuesto de título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.00 (s, 1 H), 7.65 - 7.77 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.25 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.71 Hz, 2H), 6.98 (d, J= 8.25 Hz, 1 H) , 6.45 (s, 2H), 4.30 - 4.42 (m, 1H), 3.48 (d, =4.12 Hz, 1H), 3.29 -3.39 (m, 2H), 3.06 (td, =12.49, 2.52 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.78 -2.01 (m, 3H), 1.64 - 1.77 (m, 1H).

Ejemplo 114 5-amino-1 -(1 -cianopiperidin-3-il)-3-{4-[(3, 5-difluoropiridin-2-il)oxi]fenil}-1H-pirazol-4-carboxamida Preparado de manera análoga a 5-amino-3-{4-[(5-cloropiridin-2-¡l)oxi]fenil}-1-(1-c¡anopiperidin-3-i!)-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 107) empleando 2,3,5-trifluoropyridine. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.15 (ddd, J=10.3, 8.0, 2.7 Hz, 1 H), 8.09 (d, J= 2.7 Hz, 1 H), 7.54 (d, J= 8.7 Hz, 2 H), 7.24 (d, J= 8.7 Hz, 2 H), 6.45 (s, 2 H), 4.34 - 4.42 (m, 1 H), 3.51 (dd, J=12.4, 4.1 Hz, 1 H), 3.31 - 3.39 (m, 2 H), 3.07 (td, J= 12.5, 2.5 Hz, 1 H), 1.81 - 2.00 (m, 3 H), 1.67 -1.76 (m, 1 H).

Ejemplo 115 (R)-5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-(4-((6- (trifluorometil)piridin-2-¡l)oxi)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida Etapa 1: preparación de (R)-bencil 3-(5-acetamido-4-ciano-3-(4-hidroxifenil)-1 H-pirazol-1 - ll)piperidin-1 - carboxilato. ( rae) -be noli 3-(5-acetamido-4-ciano-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-1-il)piperid¡n-1-carboxilato (preparado como se describió en el Ejemplo 107) fue separada de manera quiral mediante cromatografía de fluido supercrítico (ChiralPak AS-H 50 x 250 mm columna, 25% metanol, 250 mL/min). El aislamiento de isómero de primera elución produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 460. 1H NMR (400 MHz, C D C 13 ) : 10.48 (s, 1 H), 9.83 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.48 Hz, 2 H), 7.33 (m, 5 H), 6.87 (d, J = 8.48 Hz, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 4.23 (bs, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.00 (t, J = 11.0 Hz, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 2.0 (m, 1 H), 1.87 (m, 1 H), 1.51 (m, 1 H).

Etapa 2: preparación de (R)-5-amino-1 -(1 -cianopiperidin-3-il)-3-(4-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida. Preparada de manera análoga a 5-amino-3-{4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]fenil}-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 107) empleando (R)-bencil 3-(5-acetamido-4-ciano-3-(4-hidroxifenil)-1 H-pirazol-1 - il)piperidin-1 - carboxilato and 2-cloro-6-(trifluorometil)piridina. MS (M + H) m/z 472. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.09 (t, J= 7.90 Hz, 1 H), 7.61 (d, J= 7.33 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.48 Hz, 2 H), 7.32 (d, J- 8.25 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.48 Hz, 2 H), 6.41 (s, 2 H), 4.30 - 4.39 (m, 1 H), 3.46 (dd, J=12.03, 3.78 Hz, 1 H), 3.28 - 3.37 (m, 2 H), 3.03 (td, J=12.50, 2.50 Hz, 1 H), 1.60 - 1.98 (m, 4 H).

Ejemplo 116 (S)-5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-(4-((6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida ' Etapa 1: preparación de (S)-bencM 3-(5-acetamido-4-ciano-3-(4-hidroxifenil)-1 H-pirazoi-1 - il)piperidin-1 - carboxilato. (ra c)-bencil 3- (5-acetamido-4-ciano-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-1-il)p¡peridin-1-carboxilato (preparado como se describió en el Ejemplo 107) fue separado de manera quiral mediante cromatografía de fluido supercrítico (ChiralPak AS-H 50 x 250 mm columna, 25% metanol, 250 mL/min). El aislamiento del isómero de segunda elución produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 460. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 10.48 (s, 1 H), 9.83 (s, 1 H), 7.67 (d, 5 = 8.48 Hz, 2 H), 7.33 (m, 5 H), 6.87 (d, J = 8.48 Hz, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 4.23 (bs, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.00 (t, J = 11.0 Hz, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 2.0 (m, 1 H), 1.87 (m, 1 H), 1.51 (m, 1 H).

Etapa 2: preparación of (S)-5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3- (4-((6-(trifluorometil)piridin-2-M)oxi)fenil)-1 H-pi razo l-4-carboxa mida. Preparado de manera análoga a 5-amino-3-{4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]fenil}-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 107) empleando (S)-bencil 3-(5-acetamido-4-ciano-3-(4-h i d ro x if e n i I ) - 1 H-pirazol-1 -il)piperidin-1 -carboxilato y 2-cloro-6-(trifluorometil)piridina. MS (M + H) m/z 472. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.09 (t, J= 7.90 Hz, 1 H), 7.61 (d, = 7.33 Hz, 1 H), 7.52 (d, =8.48 Hz, 2 H), 7.32 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.48 Hz, 2 H), 6.41 (s, 2 H), 4.30 - 4.39 (m, 1 H), 3.46 (dd, J=12.03, 3.78 Hz, 1 H) 3.28 - 3.37 (m, 2 H) , 3.03 (td, J=12.50, 2.50 Hz, 1 H) , 1.60 - 1.98 (m 4 H) .

Ejemplo 117 (/?)-5-amino-3-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida Preparado de manera análoga a (R)-5-amino-1 -(1 -cianopiperidin-3-il)-3-(4-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-1 H-pírazol-4-carboxamida (Ejemplo 115) empleando 5-cloro-2,3-difluoropyridine. MS (M + H) m/z 456. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 8.24 (dd, =9.76, 1.76 Hz, 1 H), 8.08 (d, J= 1.76 Hz, 1 H) , 7.54 (d, J= 8.39 Hz, 2 H), 7.27 (d, =8.39 Hz, 2 H), 6.44 (s , 2 H), 4.32 - 4.44 (m, 1 H), 3.50 (dd, =11.81, 3.41 Hz, 1 H), 3.34 - 3.39 (m, 2 H), 3.07 (t, =11.51 Hz, 1 H) , 1.67 -2.02 (m , 4 H).

Ejemplo 118 (S)-5-amino-3-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida Preparado de manera análoga a (S)-5-amino-1 -( 1 -cianopiperidin-3-M)-3-(4-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)ox¡)fen¡l)-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 116) empleando 5-cloro-2,3-difluoropiridina. MS (M + H) m/z 456. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 8.24 (dd, J= 9.76, 1.76 Hz, 1 H), 8.08 (d, =1.76 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.39 Hz, 2 H), 7.27 (d, J=8.39 Hz, 2 H), 6.44 (s, 2 H), 4.32 -4.44 (m, 1 H), 3.50 (dd, J=11.81, 3.41 Hz, 1 H), 3.34 - 3.39 (m, 2 H), 3.07 (t, = 11.51 Hz, 1 H), 1.67 - 2.02 (m, 4 H).

Ejemplo 119 5-amino-3-[2-cloro-4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1W-pirazol-4-carboxamida Etapa 1: preparación de 1 -bromo-2-cloro-4-(4-fluorofenoxi)benceno. A una mezcla de 4-bromo-3-clorofenol (1.2 g, 5.8 mmol), cobre (II) acetato (1.79 g, 9.83 mmol), trietilamina (4.82 m L, 34.7 mmol), y 1 .5 g de tam ices moleculares activados 4A en diclorometano anhidro (80 mL) a 0o C se agregó ácido (4-fluorofenil)borónico (2.43 g, 17.4 mmol, 3.0 equiv) en porciones durante 30 min. La mezcla de reacción fue sometida a calentam iento hasta temperatura am biente durante 16 h, después de lo cual fue filtrada. El filtrado concentrado al vacío y purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el compuesto de título como un aceite amarillo claro. (0.60 g , 35%). MS (M + H) m/z 302.

Etapa 2: preparación de 2-[2-cloro-4-(4-fluorofenoxi)fenil]- 4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolano. Una mezcla de 1 -bromo-2-cloro-4-(4-fluorofenoxi)benceno (600 mg , 1 .99 mmol) , bis(pinacolato)diboron (664 mg , 2.59 mmol) , acetato de potasio (684 mg , 6.96), y dicloruro de 1 , 1’-bis-(difenilfosin)-ferrocen)paladio ( 107 mg , 0.1 39 m mol) en 1 ,4 dioxano anhidro (30 mL) fue sometida a agitación a 80°C bajo nitrógeno durante 16 h , después de lo cual fue enfriada a temperatura ambiente y filtrada. El filtrado fue concentrado después al vacío y purificado mediante cromatografía de colum na de gel de sílice para obtener el compuesto de título como un sólido de color amarillo claro (0.18 g, 26%) . MS (M + H) m/z 349. 1 H NM R (400 MHz, CDCI3) d ppm : 7.67 (d, J= 8.34 Hz, 1 H) 6.96 - 7.10 (m , 4 H) 6.92 (d, J= 2.53 Hz, 1 H) 6.81 (dd, J=8.34, 2.27 Hz, 1 H) 1 .36 (s, 12 H) .

Etapa 3: preparación de etil 5-acetamido-1 /-/-pirazol-4-carboxilato. Una mezcla de etil 5-amino- 1 /-/-pirazol-4-carboxilato (100 g, 0.65 mol) y cloruro de acetilo (441.2 g, 5.62 mol) a 0°C fue calentada a reflujo durante 4h. La reacción fue concentrada al vacío para remover el cloruro de acetilo excedente. Se agregó agua (1.0 L) y la mezcla fue agitada durante 16 h, después de lo cual fue filtrada para obtener el compuesto de título como un sólido blanquecino (120 g, 94%). MS (M + H) m/z 198. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm : 9.57 ( 1 H , s), 7.75 (1H, s), 4.33-4.28 (2H, q, J = 7.08), 2.27 (3H, s), 1.37-1.34 (3H, s).

Etapa 4: preparación de etil 5-acetamido-3-bromo-1 /-/-pirazol-4-carboxilato. A una solución de etil 5-acetamido-1 H-pirazol-4-carboxilato (120 g, 0.61 mol) en etanol (2.5 L) se agregaron 4.0 L de acetato de sodio acuoso (484 g, 5.91 mol), seguido por la adición mediante de bromo (565 g, 3.53 mol). La reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 3h, después de lo cual se consideró como completa mediante TLC. La reacción fue vertida en agua (6.8 L), y el producto deseado fue extraído en acetato de etilo (3 x 5.0 L). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con tiosulfato de sodio acuoso saturado (2 x 1.5 L), secadas sobre sulfato de sodio y concentradas al vacío. El sólido crudo resultante fue lavado con hexanos (500 mL) para obtener el compuesto de título como un sólido blanquecino (105 g, 62.5 %). MS (M + H) m/z 278. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm: 11.8 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 4.38-4.32 (q, J = 7.04, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.42-1.38 (t, J = 7.04, 3H).

Etapa 5: preparación de ter-butil 3-[5-acetamido-3-bromo-4-(etoxicarbonil)-l H-pirazol-1 -iljpiperidin-1 -carboxilato. A una solución de etil 5-acetam ¡do-3-bromo- 1 H-pirazol-4-carboxilato (500 mg, 1.81 mmol) , trifenil fosfina (582 mg, 2.17 mmol) , y ter-butil 3-hidroxipiperidin- 1 -carboxilato (547 mg , 2.72 mmol, 1 .5 equiv) en éter de dietilo (5 mL) se agregó diisopropil diazen-1 ,2-dicarboxilato (476 mg , 2.1 7 mmol) . La reacción fue calentada después hasta 80°C d urante 4h , después de lo cual se dejó enfriar hasta temperatura am biente y fue tratada con solución de cloruro de amonio acuoso saturado. La capa orgánica fue separada, lavada con agua, salmuera, secada después sobre sulfato de sodio y concentrada al vacío. El aceite crudo resultante fue purificado mediante HPLC, de fase inversa, para obtener el compuesto de título como un sólido de color amarillo claro (0. 12 g , 15%) . MS (M + H) m/z 459.

Etapa 6: preparación de ter-butil 3-{5-acetamido-3-[2-cloro-4-(4-fluorofenoxi)fenil]-4-(etoxicarbonil)- 1 H-pirazol-1 -il}piperidin- 1 -carboxi lato. Una solución de fer-butil 3-[5-acetamido-3-bromo-4-(etoxicarbonil)-l H-pirazol-1 - i f ] p i pe ri d i n - 1 -carboxilato ( 130 mg , 2.48 mmol) , 2-[2-cloro-4-(4-fluorofenoxi)fenil]-4,4, 5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (98.7 mg, 0.283 mmol) , carbonato de sodio (60 mg, 0.566 mmol) , y dicloruro de (1 , 1 '-bis-(difenilfosfin)-ferrocen)paladio ( 15.4 mg, 0.02 mmol) en una N , N-dimetilformamida (8 m L) / agua (2 m L) / dioxano (16 m L) fue calentada hasta 80°C durante 1 h bajo condiciones de microondas, después de lo cual fue vertida en acetato de etilo y tratada con cloruro de amonio acuoso saturado. La capa orgánica fue separada y lavada con agua y salmuera, secada sobre sulfato de sodio y concentrada al vacío. El aceite crudo resultante fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el compuesto de título como un sólido de color amarillo claro (0.16 g, 53%). MS (M + H) m/z 601.

Etapa 7: preparación de ácido 5-acetamido-1-(1 -(ter-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-3-(2-cloro-4-(4-fluorofenoxi)fenil)-1/-/-pirazol-4-carboxílico. Una solución de fer-butil 3-{5-acetamido-3-[2-cloro-4-(4-fluorofenoxi)fenil]-4-(etoxícarbonil)-1 7-pirazol-1-il}piperidin-1 -carboxilato (110 mg, 0.18 mmol) e hidróxido de litio (268 mg, 11.0 mmol) en tetrahidrofurano metanólico al 50% (8 ml_) fue sometida a agitación a 95°C durante 16 h , después de lo cual fue concentrada al vacío hasta un volumen de 0.1 ml_. Se agregó agua (3 mL), y la mezcla fue enfriada hasta 0°C y acidificada hasta pH = 3 con ácido clorhídrico 1N. El precipitado de color blanco resultante fue recolectado mediante filtración al vacío para obtener el compuesto de título (97 mg, >99%). MS (M + H) m/z 531.

Etapa 8: preparación de ter-butil 3-{5-amino-4-carbamoyl-3-[2-clo ro-4-(4-fluorofenox¡) fe nil]-1H-pirazol-1-il}piperidin-1 - carboxilato.

A una solución de ácido 5-acetamido-1-(1-(ter-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-3-(2-cloro-4-(4-fluoro-fenoxi)fenil)-1/-/-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 0.18 mmol), 1 -hidroxilbenzotriazol (38.5 mg, 0.282 mmol), clorhidrato de 3-(dimetilamino)propil carbodíimida (54.6 mg, 0.282 mmol), N, N-dimetilformamida (5 mL), fue agregada a una solución 0.5N de amoniaco en 1,4-dioxano (3.76 mL, 1.88 mmol). La reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 16 h, después de lo cual fue concentrada al vacío.

Se agregó agua (10 mL) y el precipitado de color blanco resultante fue recolectado mediante filtración al vacío para obtener el compuesto de título (100 mg, >99%). MS (M + H) m/z 530.

Etapa 9: preparación de 5-amino-3-[2-cloro-4-(4-fluorofenox¡)fenil]-1-(1-c¡anopiperid¡n-3-M)-1H-pirazol-4-carboxamida. A una solución de fer-butil 3-{5-amino-4-carbamoil-3-[2-cloro-4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}piperidin-1-carboxilato (100 mg, 0.18 mmol) en diclorometano (3 mL) se agregó ácido trifluoroacético (1 mL). La reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 2h después de lo cual fue concentrada al vacío para obtener el compuesto de título (78 mg, >99%). MS (M + H) m/z 430.

Etapa 10: preparación de 5-amino-3-[2-cloro-4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida. Preparado de manera análoga al procedimiento descrito para 5-amino-1-(1-cianopiperidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol carboxamida (Ejemplol, Etapa 12) a temperatura ambiente y purificada mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto de título como un sólido de color amarillo claro (64 mg, 57%). MS (M + H) m/z 455. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.36 (d, = 8.59 Hz, 1 H ) , 6.99 - 7.14 (m, 5H), 6.94 (dd, J= 8.46, 2.40 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.02 (s, 2 H ) , 4.11-4.12 (m, 1H), 3.58 (d, =4.55 Hz, 1H), 3.39 -3.54 (m, 2H), 3.04-3.05 (m, 1 H), 2.06 - 2.21 (m, 2H), 1.92-1.93 (m, 2H).

Ejemplo 120 5-amino-1-[(3R*,6S*)-1-ciano-6-metilpiperidin-3-il]-3-[4-(2,4- difluorofenoxi)fenil]-1 H-pirazol-4-carboxamida Etapa 1 : preparación de 6-metilpiperidin-3-ol. A una solución de 6-metilpiridin-3-ol (8.54 g, 77 mmol) en ácido acético ( 100 m L) se agregó óxido de platino ( 1 .68 g , 7.4 mmol) . La mezcla fue colocada en un aparato Parr bajo presión de hidrógeno (50 psi) y sometida a agitación durante 16 h. El solvente fue removido al vacío para obtener el compuesto de título.

Eta pa 2: preparación de bencil 5-hidroxi-2-metilpiperidin- 1 -carboxilato. A una solución de 6-metilpiperidin-3-ol (9.0 g , 78.1 mmol) en diclorometano ( 100 mL) se agregó mediante goteo trietilamina ( 101 mL, 703 mmol), seguida por cloroformato de bencilo ( 14 m L, 93.8 mmol) . La reacción fue sometida a agitación durante 16 h , después de lo cual fue concentrada al vacio y el residuo resultante purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el compuesto de título como un aceite incoloro (8.1 g 42%).

Etapa 3: preparación de bencil 2-metil-5-oxopiperídin-1 -carboxilato. A una solución de bencil 5-hidroxi-2-metilpiperidin-1 -carboxilato (0.986 g , 3.96 m mol) en diclorometano ( 10 mL) a 0°C se agregó reactivo de Dess Martin (3.96 mmol). La mezcla de reacción fue sometida a agitación a 0°C durante 30 m in, calentada después hasta temperatura am biente y se sometió a agitación durante 3h adicionales. La mezcla de reacción fue desactivada cuidadosamente con tiosulfato de sodio acuoso saturado, y dilu ida tanto con agua como con diclorometano. La capa orgánica fue separada y lavada con salmuera , agua , secada después sobre sulfato de sodio y concentrada al vacío para obtener el compuesto de título el cual fue llevado a la siguiente etapa sin purificación.

Etapa 4: preparación de bencil 5-[(ter-butoxicarbonil)h idrazono]-2-metilpiperidin-1 -carboxilato. A una solución de bencil 2-metil-5-oxopiperidin-1 -carboxilato (2.00 g, 8.09 mmol) en tetrah idrofurano ( 10 mL) se agregó fer-butil hidrazincarboxilato ( 1 .25 g , 9.71 mmol) . La mezcla de reacción fue calentada hasta reflujo durante 2.5 h , después de lo cual fue enfriada hasta temperatura ambiente y concentrada al vacío para obtener el compuesto de título como un sólido de color blanco. MS ( M + H ) m/z 418.

Etapa 5: preparación de bencil 5-[2-(ter-butoxicarbonil)hydrazino]-2-metilpiperidin-1 -carboxilato. A una solución de bencil 5-[(ter-butoxicarbon il)hidrazono]-2-metilpiperidin-1 -carboxilato (1 .53 g , 4.23 mmol) en tetrahidrofurano ( 10 mL) se agregó cianoborohidruro de sodio (0.27 g , 4.23 mmol) mediante goteo se agregó tam bién una solución de monohidruro de ácido para-toluensulfónico (0.80 g , 4.23 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL). La reacción fue sometida a agitación a tem peratura ambiente durante 16 h , después de lo cual fue concentrada al vacío. El residuo resultante fue disuelto en acetato de etilo y lavado con bicarbonato de sodio acuoso saturado, hidróxido de sodio 1 N , salmuera y agua, secado después sobre sulfato de sodio y concentrado al vacío para obtener el compuesto de título.

Etapa 6: preparación de bencil 5-hidrazin-2-metilpiperidin-1 -carboxilato. A una solución de bencil 5-[2-(ter-butoxicarbonil)hydrazino]-2-metilpiperidin-1 -carboxilato ( 1 .78 g , 4.9 mmol) en diclorometano (1 0 mL) se agregó mediante goteo ácido trifluoroacético (5 mL). La reacción fue sometida a agitación a tem peratura ambiente durante 5 h , después de lo cual fue concentrada al vacío para obtener el compuesto de título como un sólido amarillento.

Etapa 7: preparación de (2S*, 5R*)-bencil 5-(5-amino-4-ciano-3- (4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1 H-pirazol-1 -il)-2-metilpiperidin-1 -carboxilato. A una solución de bencil 5-hidrazin-2-metilpiperidin-1 -carboxilato ( 1 .71 g , 6.5 mmol) en etanol anhidro (30 mL) se agregó 2-((4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)(metoxi)-metilen)malononitrilo (Ejem plo 24, Etapa 4) (2.03 g, 6.5 mmol) y trietilam ina (4.66 mL, 32.4 mmol) . La solución fue sometida a agitación a temperatura am biente durante 16 h. El solvente fue removido al vacío y el producto crudo fue purificado por medio de HPLC preparatoria para obtener el compuesto de título (2.12 g , 60%) como un producto de color blanco. MS (M + H) m/z 544. 1 H NMR (400 M Hz, CDCI3) d ppm 7.83 - 7.89 (m, 2 H) , 7.30 - 7.41 (m, 5 H), 7.09 (td, J= 9.0, 5.4 Hz, 1 H), 6.93 - 7.01 (m, 3 H) , 6.83 - 6.91 (m, 1 H), 5.11 - 5.20 (m, 2 H) , 4.50 - 4.61 (m , 1 H) , 4.39 (br. s., 2 H), 4.13 - 4.25 (m, 1 H), 3.82 (br. s . , 1 H), 3.35 (t, J= 11.7 Hz, 1 H), 2.36 - 2.49 (m, 1 H), 1.70 - 1.95 (m , 4 H) , 1.29 (d, J= 7.1 Hz, 3 H) Etapa 8: preparación de 5-amino-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1-((3S*,6R*)-6-metilpiperidin-3-il)-1/-/-pirazol-4-carboxamida. A una solución bajo agitación de ácido sulfúrico concentrado (3 ml_) a 0°C, se agregó (2S*,5R*)-bencil 5-(5-amino-4-ciano-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpiperidin-1-carboxilato (450 mg, 0.77 mmol), en porciones durante 10 min. La mezcla de reacción fue sometida a agitación posteriormente a 30°C durante 16 h, después de lo cual fue enfriada hasta 0°C. Se agregó cuidadosamente hidróxido de amonio concentrado hasta un pH = 7, asegurando que la temperatura no excediera de 5°C. La mezcla fue extraída después con acetato de etilo (3 x 10 mL), y las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio y concentradas al vacío para obtener el compuesto de título.

Etapa 9: preparación de 5-amino-1 - [ ( 3 R* , 6 S* ) - 1 -ciano-6-metilp¡perid¡n-3-il]-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida. A una solución de 5-amino-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1-((3S*,6 *)-6-metilpiperidin-3-il)-1 -/-pirazol-4-carboxamida (398 mg, 0.93 mmol) en N,N-d¡metilformamida (8 mL) se agregó carbonato de cesío (911 mg, 2.77 mmol) y bromuro de cianógeno (586 mg, 5.54 mmol). La reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 6h, después de lo cual se agregó agua y el producto deseado fue extraído en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio concentrado al vacío y purificadas a través de (cromatografía de columna Si02 de fase normal (acetato de etilo / hexanos) para obtener el compuesto de título como un sólido de color blanco. MS (M + H) m/z 453. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.25 (d, J= 6.9 Hz, 8 H), 1.77 - 1.87 (m, 7 H), 2.04 - 2.14 (m, 2 H), 2.51 (s, 1 H), 3.36 (d, =4.6 Hz, 2 H), 3.39 (d, J=4.6 Hz, 2 H), 3.47 - 3.57 (m, 5 H), 4.35 (ddd, =8.4, 4.4, 4.2 Hz, 2 H), 6.43 (s, 5 H), 7.03 (d, J= 8.71 Hz, 5 H), 7.11 - 7.21 (m, 2 H), 7.36 (td, J= 9.2, 5.5 Hz, 2 H), 7.46 - 7.56 (m, 3 H), 7.52 (d, J= 8.7 Hz, 5 H).

Ejemplo 121 5-am¡no-1-[(3/?,6S)-1-ciano-6-metilpiperidin-3-il]-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida rac-5-amino-1-[(3R*,6S*)-1-ciano-6-metilpiperídin-3-¡l]-3-[4-(2,4-dífluorofenoxi)fenil]-1 H-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 120) fue separada de manera quíral mediante cromatografía de fluido supercrítico (RegisPack 30 x 250 mm col, 23% EtOH, 80 mL/min). El aislamiento del isómero de primera elución produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 453. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cf6) d ppm: 1.25 (d, J=6.9 Hz, 8 H), 1.77 -1.87 (m, 7 H), 2.04 - 2.14 (m, 2 H), 2.51 (s, 1 H), 3.36 (d, J=4.6 Hz, 2 H), 3.39 (d, =4.6 Hz, 2 H), 3.47 - 3.57 (m, 5 H), 4.35 (ddd, J= 8.4, 4.4, 4.2 Hz, 2 H), 6.43 (s, 5 H), 7.03 (d, J= 8.7 Hz, 5 H), 7.11 - 7.21 (m, 2 H), 7.36 (td, J= 9.2, 5.5 Hz, 2 H), 7.46 - 7.56 (m, 3 H), 7.52 (d, J= 8.7 Hz, 5 H).

Ejemplo 122 5-amino-1-[(3S,6R)-1-ciano-6-metilpiperidin-3-il]-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida rac-5-amino-1-[(3R*,6S*)-1-ciano-6-metilpiperidin-3-il]-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1/-/-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 120) fue separada de manera quiral mediante cromatografía de fluido supercrítico (RegisPack 30 x 250 mm col, 23% EtOH, 80 mL/min). El aislamiento del isómero de segunda elución produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 453. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cí6) d ppm: 1.25 (d, J=6.9 Hz, 8 H), 1.77 - 1.87 (m , 7 H), 2.04 - 2.14 (m, 2 H) , 2.51 (s, 1 H) , 3.36 (d, J=4.6 Hz, 2 H), 3.39 (d, J=4.6 Hz, 2 H), 3.47 - 3.57 (m, 5 H) , 4.35 (ddd, J = 8.4, 4.4, 4.2 Hz, 2 H), 6.43 (s, 5 H), 7.03 (d, J= 8.7 Hz, 5 H), 7.11 - 7.21 (m, 2 H), 7.36 (td, J= 9.2, 5.5 Hz, 2 H), 7.46 - 7.56 (m, 3 H), 7.52 (d, J= 8.7 Hz, 5 H).

Ejemplo 123 5-amino-3-{4-[(4-clorofenil)thio]fenii}-1-(1-cianopiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida Etapa 1: preparación de bencil 3-(5-acetamido-3-(4-((4-clorofenil)tio)fenil)-4-ciano-1 H-pirazol-1 - il)piperidin-1 - carboxilato. Un tubo de vidrio fue cargado con carbonato de potasio (267 mg, 1.93 mmol, 1.1 eq) seguido por la adición de éster bencílico de ácido 3-[5-acetilamino-4-ciano-3-(4-iodofenil)-pirazol-1-il]-piperidin-1-carboxílico (100 mg, 1.76 mmol, 1.0 eq) (Ejemplo 85, Etapa 1), 4-clorotiofhenol (330 mg, 2.28 mmol, 1.3 eq), yoduro de cobre (191 mg, 1 mmol, 0.57 eq) y N-metilpirrolidina (0.4 mi). El tubo de vidrio fue cerrado y colocado bajo agitación en un baño de aceite a 100 °C precalentado durante 6-8 hr. La mezcla de reacción fue diluida con agua y fue extraída con acetato de etilo (5 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio anhidro y despues filtradas. El filtrado fue concentrado al vacío y purificado mediante cromatografía de gel de sílice (heptano/acetato de etilo) para obtener el compuesto de título.

Etapa 2: preparación de 5-amino-3-(4-((4-clorofenil)tio)fenil)-1 - (piperidin-3-il)-1 /-/- pirazol-4-carbonitrilo. bencil 3-(5-acetamido-3-(4-((4-clorofenil)tio)fenil)-4-ciano-1 H-pirazol-1 -il)piperidin-1 -carboxilato (96 mg) fue agregado en porciones durante 1 0 m inutos a una solución bajo agitación de ácido sulfúrico concentrado en tanto que se mantenía la temperatura a 0°C y después fue sometida a agitación a 30 °C durante 18 hr. La mezcla de reacción fue enfriada hasta 0°C y neutralizada mediante la adición de solución de hidróxido de amonio manteniendo la temperatura por debajo de 20°C. La mezcla fue extra ída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de sodio y concentrada al vacío para obtener el compuesto de título.

Etapa 3: preparación de 5-am ino-3-{4-[(4-clorofenil)thio]fenil}-1 -( 1 - cianopiperidi n-3-il)-1 /-/-pirazol-4-carboxamida. El com puesto de título fue preparado de manera análoga a 5-amino- 1 -( 1 -cianopiperidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)- 1 /-/-pirazol carboxamida (Ejem plol , Etapa 12) empleando 5-am ino-3-(4-((4-clorofenil)tio)-f e n i I ) - 1 -(p¡peridin-3-il)-1 H-pirazol-4-carbonitrilo. MS (M + H) m/z 453.

Ejemplo 124 5-amino-1 -(1 -cianopiperidin-3-il)-3-[4-(phenyltio)fenil]-1 H-pirazol- 4-carboxamida El compuesto de título fue preparado de manera análoga a 5 amino-3-{4-[(4-clorofen¡l)thio]fenil}-1 -( 1 -c¡anopiper¡din-3-il)-1 /-/-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 123) empleando tiofenol. MS (M + H) m/z 41 9.

Ejemplo 126 1 -[(3S)-1 -acriloilpiperidin-3-il]-5-amlno-3-( 4-fenoxi fe nil)-1 H-pirazol -4-carboxamida Etapa 1 : preparación de cloruro 4-fenoxi benzoilo. Una solución de ácido 4-fenoxi benzoico (500 g, 2.33 mol) en cloruro de tion ilo ( 1 .2 L) fue sometida a reflujo durante 16 h , despues de lo cual se removieron los elementos volátiles al vacío para obtener el compuesto de título como una goma de color café, la cual fue llevada a la sig uiente etapa sin purificación.

Etapa 2: preparación de 2-[hidroxi-(4-fenoxi-fenil)-metilen]-malononitrilo. Una solución de malononitrilo ( 154 m L, 2.55 mol) en tetrahidrofurano anhidro (500 m L) fue agregada mediante goteo bajo nitrógeno a una suspensión de hidruro de sodio (205 g , 5.12 mol) en tetrahidrofurano (2 L) durante 1 .5 h a 0°C. La mezcla de reacción fue sometida a ag itación durante 30 min adicionales, despues de lo cual se agregó una adición de una solución de cloruro de 4-fenoxi benzoilo (540 g, 2.32 mol) en tetrahidrofurano (750 mL). La reacción fue sometida a agitación posteriormente durante 16 h a tem peratura ambiente, enfriada hasta 0°C y desactivada con ácido clorhídrico 1 N ( 1 L) .

El producto fue extraído en acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, después salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, y concentradas al vacío para obtener el com puesto de título como un sólido blanquecino, el cual fue llevado a la siguiente etapa sin purificación. MS (M-H) m/z 261 . 1 H NM R (CDCI3) d 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2 H) , 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) .

Etapa 3: preparación de 2-[(4-fenoxi-fenil)-metoxi-metilen]-ma lonon itrilo A una solución de 2-[hidroxi-(4-fenoxi-fenil)-metilen]-malonon itrilo (600 g, 2.29 mol) en una mezcla de dioxano / agua (4 / 1 , 5 L) a 0°C se agregó bicarbonato de sodio ( 1 .34 kg , 16 mol) . Se agregó mediante goteo sulfato de dimetilo (1 .2 L, 13.74 mol) durante 2h, después de lo cual la reacción fue calentada hasta 80°C y sometida a agitación durante 12h. La reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente, diluida con agua y extraída en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, después salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas al vacío. El residuo crudo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el compuesto de título como un sólido blanquecino (300 g, 48%). MS (M + H) m/z 277. 1H NMR (CDCIs) d 7.47 (d, 5 = 8.8 Hz, 2 H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 4 H), 3.97 (s, 3 H).

Etapa 4: preparación de éster bencílico de ácido 3-Hidroxi-piperidin-1 -carboxílico. A una suspensión de clorhidrato de piperidin-3-ol (134 g, 0.974 mol) y trietilamina (276 mL, 1.98 mol) en diclorometano (2 L) a 0 °C se agregó una solución de cloroformato de bencilo (140 mL, 0.981 mol) en diclorometano (100 mL) mediante goteo durante 2.5 h. La reacción fue sometida a agitación durante 30 min adicionales a 0 °C, se calentó después hasta temperatura ambiente durante 16 h, después de lo cual fue desactivada con ácido clorhídrico 1N (3 L) y sometida a agitación durante 30 min. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de sodio y concentrada al vacío para obtener el compuesto de título (218 g, 95 %). 1H-NMR (CDCI3) d 7.29-7.41 (m, 5 H), 5.14 (s, 2 H), 3.59-3.85 (m, 3 H), 3.13-3.27 (m, 2 H), 2.18 (bs, 1 H), 1.74-1.94 (m, 2 H), 1.38-1.61 (m, 2 H).

Etapa 5: preparación de éster bencílico de ácido 3-oxo-piperidin-1 -carboxílico. A una suspensión de complejo de trióxido de pirídin azufre ( 135.6 g, 0.85 mol) en diclorometano ( 1 .25 L) a 0°C se agregó trietilamina (148 mL, 1 .07 mol) , seguida por DMSO ( 151 m L, 2.13 mol). Una solución de éster bencílico de ácido 3-hidroxi-piperidin-1 -carboxilico (50.0 g , 0.21 mol) en diclorometano (415 m L) fue agregada después mediante goteo durante 1 h, asegurando que la temperatura no excediera de 0°C. La reacción fue calentada después hasta temperatura am biente durante 16 h , después de lo cual fue enfriada hasta 15°C y desactivada lentamente con cloruro de amonio acuoso saturado ( 1 L) ( exotérmico /) La mezcla fue sometida a agitación posteriormente durante 30 m in adicionales, después de lo cual la capa orgánica fue separada y las capas acuosas fueron extraídas con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio y concentradas al vacío. El residuo fue disuelto en una solución al 50% de heptano / acetato de etilo (300 mL), lavado con ácido clorh ídrico 0.5N (600 m L), y después salmuera. La capa orgánica fue concentrada al vacío y purificada mediante cromatografía de columna de gel de sílice. 1 H-NMR d (CDCI3) : 7.32-7.41 (m, 5 H) , 5.17 (s, 2 H) , 4.10 (s, 2 H) , 3.69 (t, 2 H) , 2.50 (t, 2 H) , 1 .97-2.08 (m , 2 H).

Etapa 6: preparación de éster bencílico de ácido 3-(ter-butoxicarbonil-hidrazono)-piperidin-1 -carboxilico. A una solución de éster bencílico de ácido 3-oxo-piperidin-1 -carboxilico (150 g , 0.64 mol) en tetrahidrofurano (1 .5 L) se agregó fer-butil hidrazincarboxilato (85 g, 0.64 mol). La solución fue calentada a reflujo durante 2 h, despues de lo cual fue enfriada hasta temperatura ambiente y concentrada al vacío para obtener el compuesto de titulo. MS (M + H) m/z 348. 1H-NMR (CDCI3) d 7.56 (s, 1 H), 7.28-7.41 (m, 5 H), 5.14-5.16 (d, 2 H), 4.13-4.25 (d, 2 H), 3.73- 3.78 (m, 0.6 H), 3.53-3.61 (m, 1.4 H), 2.51-2.56 (t, 0.7H), 2.33-2.37 (t, 1.3 H), 1.82-1.91 (m, 2 H), 1.52 (s, 9H) Etapa 7: preparación de bencil 3-(2-(ter-butoxicarbonil)hidrazinil)piperidin-1 -carboxilato. A una solución de éster bencílico de ácido 3-(ter-butoxicarbonil-hidrazono)-piperidin-1 -carboxílico (230 g, 0.66 mol) en tetrahidrofurano (1.5 L) se agregó cianoborohidruro de sodio (41.6 g, 0.66 mol). Una solución de monohidruro de ácido para-toluensulfónico (126 g, 0.66 mol) en tetrahidrofurano (590 mL) se agregó después mediante goteo durante 1.5 h, asegurando que la temperatura no excediera de 21°C. La reacción fue sometida a agitación posteriormente durante 16 h. Los elementos volátiles fueron removidos al vacío y el residuo resultante fue disuelto en acetato de edito (2.0 L), lavado con bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 L), agregado después a hidróxido de sodio 1 N (1.5 L) y se sometió a agitación durante 1 h. La capa orgánica fue separada, lavada con salmuera, secada sobre sulfato de sodio y concentrada al vacío. El residuo crudo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente de solvente 0-3% diclorometano/metanol) produciendo el compuesto de título como un aceite incoloro (169 g, 73 %). ’H-NMR (CDCI3): d 7.29-7.36 (m, 5 H), 6.33 (bs, 1 H), 5.88 (bs, 1 H) , 5.12 (bs, 2 H) , 3.42-3.64 (m , 5 H) , 3.02-3.17 (m, 1 H), 1.74-1 .80 (m, 2 H).

Etapa 8: preparación de clorhidrato de éster bencílico de ácido 3-h idrazin-piperidin-1 -carboxílico. A una solución de bencil 3-(2-(ter-butoxicarbonil)hidrazinil)piperidin-1 -carboxilato (50 g , 0.143 mol) en metanol (180 m l_) se agregó una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano (1 80 m l_) mediante goteo, asegurando que la temperatura no excediera de 1 0°C. La reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 16 h, después de lo cual se había formado un precipitado de color blanco. El precipitado fue filtrado, después sometido a agitación en acetato de etilo (700 mL) a tem peratura ambiente durante 16h adicionales, filtrado, secado después al vacío, para obtener el compuesto de título como un polvo de color blanco. MS (M + H) m/z 250.2. 1 H-NM R (DMSO-d6) d 7.28-7.41 (m, 5 H) , 5.08 (s, 2 H) , 4.10 (d, 1 H) , 3.72 (d, 1 H), 2.95 (bs, 3 H), 1 .98 (m, 1 H), 1 .70 (m , 1 H) , 1.29-1 .37 (m , 2 H) .

Etapa 9: preparación de bencil 3-[5-amino-4-ciano-3-(4-fenoxi-fenil)-pirazol-1 -il]-piperidin- 1 -carboxilato. A una solución de 2-[(4-fenoxi-fenil)-metox¡-metilen]-malononitrilo (Etapa 3; 146 g , 0.53 mol) en etanol (500 m L) se agregó bencil 3-hidrazin-piperidin-1 -carboxilato (Etapa 8; 150.6 g , 0.53 mol) y trietilamina ( 107 g , 1 .05 mol), ocasionando que la temperatura de la solución alcanzara los 55°C. La reacción se dejó enfriar posteriormente hasta temperatura ambiente durante 16 h, después de lo cual se había formado un precipitado. El precipitado fue filtrado y agregado a 2-metil tetrahidrofurano (3.5 L) , el cual disolvió el producto deseado, dejando el ácido trietilamin clorhídrico, el cual fue removido después mediante filtración al vacío. El filtrado fue lavado después con salmuera ( 1 L) y concentrado al vacío para obtener el compuesto de título como un sólido de color blanco. MS (M + H) m/z 494.

Etapa 1 0: preparación de 5-amino-3-(4-fenoxi-fenil)-1 -piperidin-3-il-1 /-/-pirazol-4-carbonitrilo. Una solución de bencil 3-[5-amino-4-ciano-3-(4-fenoxi-fenil)-pirazol-1 -il]-piperidin-1 -carboxilato (260 g , 527 mmol) en 2-metil tetrahidrofurano (5L) fue pasada a través de un aparato Mid i a 65°C, 7 mL/m in, bajo hidrógeno total, utilizando un cartucho 1 0% Pd/C durante un periodo de 16 h. El solvente fue removido al vacío para obtener el compuesto de título como un sólido de color tostado. MS (M + H) m/z 360.

Etapa 1 1 : preparación de amida de ácido 5-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1 -piperídin-3-il- 1 /-/-pirazol-4-carboxílico. A un autoclave 2L SS Parr se agregó una solución de 5-am ino-3-(4-fenoxi-fenil)-1 -piperidin-3-il-1 H-pirazol-4-carbonitrile ( 189 g, 527 mmol) y etanol (550 mL) . Se agregó después una solución de hidróxido de sodio 2N (880 mL) y el autoclave fue sellado y calentado a 150°C durante 30 m in , después de lo cual se consideró q ue la reacción era completa. La solución fue enfriada hasta temperatura ambiente y agregada a acetato de etilo (500 m L) . La capa orgánica fue separada, lavada con salmuera y concentrada al vacío para obtener un sólido gomoso, el cual fue triturado con acetonitrilo (500 mL), purificado después de manera adicional a través de cromatografía de columna de gel de sílice (15-40% metanol / diclorometano de gradiente de solvente) para obtener el compuesto de título como un sólido de color blanco (135 g, 70%). MS (M + H) m/z 360.

Etapa 12: preparación de amida de ácido (S)-5-amino-3-(4-fenoxifen il)-1 - piperidin-3-il-1 /-/-pírazol-4-carboxílico. La amina de ácido rac-5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1-piperidin-3-il-1 H-pirazol-4-carboxílico fue separada de manera quiral mediante cromatografía de fluido supercrítico (Chiralpak IC, 30 x 250 mm col, 50/50, CO2/1% trietilamina en etanol, 100 mL/min). El aislamiento del isómero de primera elución produjo el compuesto de titulo.

Etapa 13: preparación de 1 -[(3S)-1 -acriloilpiperidin-3-il]-5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida. A una solución de amida de ácido (S)-5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 -p i p e r i d i n - 3 - i l - 1 H-pirazol-4-carboxílico (377 mg, 1.0 mmol) en N,N-dimetilformamida (4.00 mL) se agregó hexafluorofosfato de 2-(1 H-Benzotriazol-1 -il)tr¡s(dimetilamino)fosfonio (486 mg, 1.1 mmol) y N,N-dllsopropiletllamina (323 mg, 2.5 mmol). La mezcla de reacción fue enfriada hasta 0°C y se agregó una solución de ácido acrílico (79.3 mg, 1.1 mmol) en N,N-dimetilformamida (1.0 mL) durante unos cuantos minutos. La reacción fue calentada de manera gradual hasta temperatura ambiente y sometida a agitación durante 10 min, después de lo cual se agregó el agua y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, concentradas al vacío y purificadas mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo / metanol al 10%) para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 432.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 7.55 - 7.47 (m, 4 H), 7.27 (m, 1 H), 7.2 - 7.0 (m, 4 H), 6.91 - 6.77 (m, 1 H), 6.41 (br. s., 2 H), 6.19 - 6.04 (m, 1 H), 5.77 - 5.61 (m, 1 H), 4.53 - 4.03 (m, 3 H), 3.53-3.43 (m, 1 H), 3.13 - 2.97 (m, 1 H), 2.85-2.65 (m, 1 H), 2.08 - 1.92 (m, 1 H), 1.90-1.78 (m, 1 H), 1.55-1.45 (m, 1 H).

Ejemplo 127 1-[(3/?)-1-acriloilpiperidin-3-il]-5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida Etapa 1: preparación de amida de ácido (R)-5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 -piperidin-3-il-1 H-pirazol-4-carboxílico. La amida de ácido ra c-5-amíno-3- (4 -fe noxi fe nil)-1 -piperidin-3-il-1 /-/-pi razo l-4-carboxílico fue separada de manera quiral mediante cromatografía de fluido supercrítico (Chiralpak IC, 30 x 250 mm col, 50/50, CO2/1% trietilamina en etanol, 100 mL/min). El aislamiento del isómero de segunda elución produjo el compuesto de título.

Etapa 2: preparación de 1 - [ ( 3 R) - 1 -acriloilpiperidin-3-il]-5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida. A una solución de amida de ácido (R)-5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 -piperidin-3-il-1 /-/-pirazol-4-carboxílico (377 mg, 1.0 mmol) en N , N-dimetilformamida (4.00 ml_) se agregó hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)tris(dimetilamino)fosfonio (486 mg, 1.1 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (323 mg, 2.5 mmol). La mezcla de reacción fue enfriada hasta 0°C y se agregó una solución de ácido acrílico (79.3 mg, 1.1 mmol) en N,N-dimetilformamida (1.0 mL) mediante goteo durante unos cuantos minutos. La reacción fue calentada de manera gradual hasta temperatura ambiente y sometida a agitación durante 10 min, despues de lo cual se agregó agua y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, concentradas al vacío y purificadas mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo / metanol al 10%) para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 432.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.55 - 7.47 (m, 4 H), 7.27 (m, 1 H), 7.2 - 7.0 (m, 4 H), 6.91 - 6.77 (m, 1 H), 6.41 (br. s., 2 H), 6.19 - 6.04 (m, 1 H), 5.77 - 5.61 (m, 1 H), 4.53 - 4.03 (m, 3 H), 3.53-3.43 (m, 1 H), 3.13 - 2.97 (m, 1 H), 2.85 - 2.65 (m, 1 H), 2.08 - 1.92 (m, 1 H), 1.90-1.78 (m, 1 H), 1.55-1.45 ( , 1 H).

Ejemplo 128 5-amino-1-{1-[(2E)-but-2-enoil]piperidin-3-il}-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida Una mezcla de amida de ácido rac-5-amíno-3-(4-fenoxifenil)-1 -piperidin-3-il-1 H-pirazol-4-carboxílico (preparada como se describió en el Ejemplol) (200 mg, 0.53 mmol), ácido crotónico (50 mg, 0.58 mmol), hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1 -il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (221 mg, 0.58 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.37 ml_, 2.1 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 24 h. La suspensión fue particionada entre agua y acetato de etilo y la capa acuosa fue extraída adicionalmente con acetato de etilo (25 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO4), filtradas y concentradas. El producto crudo fue purificado mediante HPLC para proporcionar el compuesto de título. MS (M + H) m/z 446. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.48 (d, J = 8.79 Hz, 2 H), 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 7.06 (t, J = 8.42 Hz, 4 H), 6.59 - 6.77 (m, 1 H), 6.50 - 6.58 (m, 1 H), 6.34 - 6.47 (m, 2 H), 4.27 - 4.52 (m, 1 H), 4.02 - 4.24 (m, 2 H), 3.40 - 3.52 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 2.60 - 2.73 (m, 1 H), 1.89 - 2.02 (m, 2 H) , 1.82 (d, J = 9.52 Hz, 4 H) , 1.37 - 1.51 (m, 1 H).

Ejemplo 129 5-amino-1-{(3R)-1-[(2E)-4-hidroxibut-2-enoil]piperidin-3-il}-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carbox amida Una mezcla de amida de ácido (R)-5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 piperidin-3-il-1 H-pirazol-4-carboxílico (preparada como se describió en el Error! Reference source not found., Etapa 1) (500 mg, 1.3 mmol), ácido (E)-4-hidroxibut-2-enoico (149 mg, 1.5 mmol), hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (554 mg, 1.5 mmol) y trietilamina (335 mg, 3.3 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 mL) fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La suspensión fue particionada entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, solución de ácido clorhídrico 1N y salmuera. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna (metanol/acetato de etilo) para proporcionar 234 mg del compuesto de título. MS (M + H) m/z 462. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.44 - 7.40 (m, 2 H), 7.19 - 7.15 (m, 1 H), 7.09 - 7.05 (m, 4 H) , 6.80 - 6.55 (m, 2 H), 6.41 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 5.07 - 4.95 (m, 2 H), 4.55 - 4.47 (m, 1 H), 4.44 - 4.27 (m, 1 H), 4.02 -4.24 (m, 2 H), 3.40 - 3.52 (m, 1 H) , 3.05 (m, 1 H), 2.60 - 2.73 (m, 1 H), 2.00 - 1.80 (m, 4 H), 1.37 - 1.51 (m, 1 H).

Ejemplo 130 1 -[(3 ?)-1 -acriloilpiperidm-3-il]-5-amino-3-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida Etapa 1: preparación de metil 4-(4-clorofenoxi)benzoato. Ácido (4-Clorofenil)borónico (25.4 g, 162.82 mmol), polvo de tamices moleculares 4Á (16 g), 4-dimetilaminopirid¡na (39.5 g, 325.65 mmol) y acetato de cobre anhidro (II) (39.0 g, 217.11 mmol) fueron agregados a una solución de metil 4-hidroxibenzoato (16.5 g, 108.55 mmol) en diclorometano seco (1000 ml_) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante fue sometida a agitación durante 48 h. La mezcla de reacción fue filtrada después a través de una almohadilla Celite. El filtrado fue concentrado y el residuo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre sílice (8% EtOAc en éter de petróleo) para obtener el compuesto de título (14 g, 48% de rendimiento) como un sólido blanquecino. MS (M + H) m/z 263. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d 8.02 (d, 2 H), 7.35 (d, 2 H), 7.02 (d, 2 H), 6.97 (d, 2 H), 3.88 (s, 3 H).

Etapa 2: preparación de ácido 4-(4-clorofenoxi)benzoico. A una suspensión de metil 4-(4-clorofenoxi)benzoato (14.0 g, 53.43mmol) en metanol-agua (5:1, 360 mL), NaOH (10.68 g, 267.11 mmol) se agregó a 0°C, el baño de enfriamiento fue removido posteriormente y la mezcla de reacción fue sometida a agitación a 60°C durante 3 h. El metanol fue destilado, se agregó agua (500 mL) al residuo y fue lavado con eter de dietilo (3x100mL). La capa acuosa fue acidificada con 2N HCI y después extraída con acetato de etilo (3x100mL). La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada para obtener el compuesto de título (10.5 g, 79% de rendimiento) como un sólido blanquecino. MS (M + H) m/z 247. 1H NMR (DMSO-ó6, 300 MHz) d 12.83 (bs, 1 H), 7.95 (d, 2 H), 7.51 (d, 2 H), 7.17 (d, 2 H), 7.07 (d, 2 H).

Etapa 3: preparación de cloruro de 4-(4-clorofenoxi)benzoilo. El ácido 4-(4-clorofenoxi)benzoico (10.5 g, 42.33 mmol) en cloruro de tionilo (110 mL) fue sometido a reflujo durante 4 h. Los elementos volátiles fueron evaporados y el compuesto de título crudo fue llevado a la siguiente etapa.

Etapa 4: preparación de 2-((4-(4-clorofenoxi)fenil)(metoxi)metilen)-malononitrilo. Una solución de malononitrilo (3.54 g, 53.66 mmol) en tetrahidrofurano (25 mL) fue agregada mediante goteo a una suspensión bajo agitación de hidruro de sodio (3.96 g , 60% en aceite mineral, 1 58.4 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) at 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de someter a ag itación durante 30 m in , se agregó cloruro de 4-(4-clorofenoxi)benzoilo ( 1 1 .0 g, 41 .35 mmol) en tetrahidrofurano (35 m L) mediante goteo. Se removió el baño de enfriam iento y la mezcla de reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 3 h . La mezcla de reacción fue calentada hasta reflujo y se agregó sulfato de dimetilo (28 mL, 288.89 mmol) mediante goteo, y la mezcla resultante fue sometida a reflujo durante 18 h. Después del enfriam iento hasta temperatura ambiente, se agregó agua ( 100 m L) y se extrajo con acetato de etilo (3x1 00 m L) . La capa orgánica combinada fue secada sobre acetato de sodio, concentrada y purificada mediante cromatografía instantánea sobre sílice (5-8 % EtOAc en éter de petróleo) para obtener el compuesto de título (6.0 g, 47% de rendimiento) como un aceite amarillento. 1 H NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 7.73 (d, 2 H), 7.52 (d, 2 H), 7.2 (d, 2 H), 7.18 (d, 2 H) , 3.92 (s, 3 H).

Etapa 5: preparación de bencil 3-(5-amino-3-(4-(4-clorofenoxi)fenil)-4-ciano-1 /-/-pirazol- 1 -il)piperidin-1 -carboxilato. Se agregó trietilamina (8.6 m L 1 9.35 mmol) a una mezcla bajo agitación de 2-((4-(4-clorofenoxi)fenil)(metoxi)metilen)malononitri!o (6.0 g , 19.35 mmol) y clorhidrato de éster bencílico de ácido 3-hidrazin-piperidin- 1 -carboxílico (Ejemplol , Etapa 8) (5.5 g , 57.89 mmol) en etanol (6 0 mL) a temperatura ambiente. Después de someter a agitación durante 3 h el sólido precipitado fue filtrado. El sólido fue lavado con etanol y secado bajo vacío para obtener el compuesto de título (7.2 g, 70 % de rendimiento). MS (M + H) m/z 526. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.0 (d, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 7.37 (m, 5 H), 7.12 (d, 2 H), 7.08 (d, 2 H), 6.77 (s, 2 H), 5.06 (bs, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 4.0 (m, 2 H), 2.97 (m, 2 H), 1.87 (m, 3 H), 1.50 (m, 1 H).

Etapa 6: preparación de 5-amino-3-(4-(4-clorofenoxi)fenil)-1-(piperidin-3-il)-1/-/-pirazol-4-carboxamida. Una solución 2.5M aq. NaOH fría (70 mL) fue agregada a una solución de bencil 3-(5-amino-3-(4-(4-clorofenoxi)fenil)-4-ciano-1 /-/- p i r a z o I - 1 -il)piperidin-1 -carboxilato (7.2 g, 13.66 mmol) en etanol (70 mL) en un tubo sellado de 250 mL y la mezcla resultante fue calentada con agitación a 140°C durante 48 h. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente se agregó agua a la mezcla de reacción y fue extraída con acetato de etilo (3x100mL). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada, concentrada para obtener el compuesto de título (2.6 g). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.21 (s, 1 H), 7.49 (m, 4 H), 7.45 (d, 2 H), 7.10 (m, 4 H), 6.36 (s, 2 H), 4.20 (m, 1 H), 3.11 (m, 1 H), 2.97 (m, 2 H), 2.50 (m, 1 H), 1.93 (m, 2 H), 1.76 (m, 1 H), 1.60 (m, 1 H).

Etapa 7: preparación de ( )-5-amino-3-(4-(4-clorofenoxi)fenil)-1-(piperidin-3-il)-1 H- pirazol-4-carboxamida. ra c-5-amino-3-(4- (4 -clorofe noxi) fe nil)-1-(piperidin-3-il)-1H- pirazol-4-carboxam¡da fue separada de manera quiral mediante cromatografía de fluido supercrítico (Chiralpak OJ-H, 30 x 250 mm col, 50/50, CO2/1% trietilamina en etanol, 70 mL/min). El aislamiento del isómero de segunda elución produjo el compuesto de título.

Etapa 8: preparación de 1-[(3R)-1-acriloilpiperidin-3-il]-5-amino-3-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida. N,N-diisopropiletilamina (0.72 mL, 4.1 mmol) y ácido acrílico (131 mg, 1.8 mmol) fueron agregados a una mezcla de (R)-5-amino-3-(4-(4-clorofenoxi)fenil)-1-(piperidin-3-il)-1/-/-pirazol-4-carboxamida (675 mg, 1.6 mmol) y hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)tris(dimetilamin)-fosfonio (740 mg, 1.6 mmol) en N,N-dimetilform amida (5 mL). La mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente y después purificada mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 250 mg del compuesto de título. MS (M + H) m/z 466. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.51 (d, J = 5.77 Hz, 2 H), 7.48 - 7.40 (m, 2 H), 7.15 - 7.04 (m, 4 H), 6.93 - 6.74 (m, 1 H), 6.41 (br. s., 2 H), 6.19 - 6.01 (m, 1 H), 5.74 - 5.55 (m, 1 H), 4.59 -4.01 (m, 3 H), 3.54 - 3.39 (m, 0.5 H), 3.12 - 2.97 (m, 1 H), 2.76 -2.71 (m, 0.5 H), 2.05 -1.90 (m, 2 H), 1.89 - 1.77 (m, 1 H), 1.56 - 1.37 (m, 1 H).

Ejemplo 131 5-amino-3-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-1 -{(3R)-1 -[(2E)-4-hidroxibut-2-enoil]piperidin-3-il}-1H-pirazol-4-carboxamida A una solución de 5-amino-3-(4-(4-clorofenoxi)fenil)-1 -(piperid¡n-3-il)-1 H-p¡razol-4-carboxamida (preparada como se describió en el Ejemplo 12, Etapa 6) (844 mg, 2.05 mmol), ácido (£)-4-hidroxibut-2-enoico (251 mg, 2.46 mmol) y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (1.07 g, 2.66 mmol) en A/./V-dimetilformamida (10 mL) se agregó trietilamina (0.71 mL, 5.12 mmol). Despues de 2.5 h la reacción fue diluida en acetato de etilo (100 L), lavada tres veces con 1N HCI (15 mL) y tres veces con 10% Na20O3 (15 mL). Después del secado sobre MgSO4, se filtraron y removieron los elementos volátiles, el producto crudo fue purificado mediante HPLC. El sólido resultante fue separado de manera quiral por medio de HPLC preparatoria (3.0 x 25.0 cm ChiralPak OD-H, 45/55, CO2/isopropanol con isopropilamina al 1% a 70 mL/min de velocidad de flujo). El aislamiento del isómero de segunda elución para preparar compuesto de título. MS (M + H) m/z 496. 1H NMR (DMSO -d6, 400 MHz) d 7.52 (m, 2 H), 7.46 ( , 2 H), 7.10 (m, 4 H), 6.74 (m, 1 H), 6.60 (m, 1 H), 6.41 (m, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 4.12 (m, 4 H), 3.06 (m, 1 H).

Ejemplo 132 5-amino-3-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-1-{(3/?)-1-[(2E)-4-fluorobut-2-enoil]piperidin-3-¡l}-1H-pirazol-4-carboxam¡da Etapa 1: preparación de (E)-etil 4-fluorobut-2-enoato. A la suspensión de AgF (19.71 g, 155.40 mmol) en MeCN (70 mL) se agregó una solución de (E)-etil 4-bromobut-2-enoato (10 g, 51.80 mmol) en MeCN (50 mi) bajo atmósfera de nitrógeno en la oscuridad. La mezcla de reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción fue filtrada a través de una almohadilla pequeña de celita y lavada con diclorometano. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida y baja temperatura para obtener el compuesto de título (6.83 g, 100%) como un líquido de color café. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.21 (q, 2 H , J = 4.1 Hz), 5.04 (d, 2H, J = 46.1 Hz), 6.10 (d,1H, J = 15.8 Hz), 6.90-7.00 (m,1 H).

Etapa 2: preparación de ácido (E)-4-fluorobut-2-enoic. A la solución bajo agitación de (E)-etil 4-fluorobut-2-enoato (4.4 g, 33.33 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi), una solución de LiOH H2O (4.2 g, 99.99 mmol) en agua (30 i) fue agregada y se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2.5 h. La mezcla de reacción fue acidificada con HCI (2N, aq, 10 mi) y extraída con 10%MeOH-diclorometano. La fase orgánica combinada fue lavada con salmuera, secada sobre Na2SO4 y concentrada para proporcionar el compuesto de título (1.7 g, 49%) como un sólido de color amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) d 5.13 (d, J = 46.3 Hz, 2 H), 5.96 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 6.82-6.94 (m, 1 H), 12.54 (br s, 1 H).

Etapa 3: preparación de 5-amino-3-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-1-{(3f?)-1-[(2E)-4-fluorobut-2-enoil]piperidin-3 - i I }- 1 H-pirazol-4-carboxamida. A una solución de (f?)-5-amino-3-(4-(4-clorofenoxi)fenil)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (preparada como se describió en el Ejemplo 12, Etapa 7) (150 mg, 0.36 mmol) in N,N-d¡metilformamida (2.00 mL) fue enfriada hasta 0°C. hexafluorofosfato de 2-(1H-Benzotriazol-1 -il)tris(dimetilamino)fosfonio (177 mg, 0.40 mmol), N, N-diisopropiletilamina (0.16 mL, 0.91 mmol) y ácido ( E ) -4 -f I uorobut-2-enoico (41.69 mg, 0.4 mmol) fueron agregados a 0°C. La mezcla de reacción fue sometida a agitación durante 15 min a 0°C y desactivada con agua de hielo (10 mL). La mezcla resultante fue extraída utilizando acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y secadas sobre sulfato de sodio, concentradas al vacío y purificadas mediante cromatografía de columna de gel de sílice (metanol al 10% / acetato de etilo) seguida por trituración con diclorometano:hexano (1:5, 12 mL) para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 498. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 7.50 (b.s, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 7.15-7.05 (d, 4 H), 6.8-6.70 (m, 2 H), 6.40 (d, 2 H), 5.15 (d, 1 H), 5.02 (d, 1 H), 4.55-3.95 (m, 3 H), 3.49 (t, 0.5 H), 3.12 (q, 1 H), 2.76 (t, 0.5 H), 1.99 (bs, 2 H), 1.80- 1.90 ( , 1 H), 1.47 (bs, 1 H).

Ejemplo 133 5-amino-3-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-1 -{(3R)-1-[(2E)-4,4-difluorobut-2-enoil]piperidin-3-il}-1H-pirazol-4-carboxamida Etapa 1: preparación de etil 4,4-difluoro-3-hidroxibutanoato. A una solución bajo agitación de etil 4,4-difluoro-3-oxobutanoato (10 g, 60.19 mmol) en tolueno (300 mL) se agregó borohidruro de sodio (2.4 g, 63.2 mmol) en porciones a 0°C. La mezcla resultante fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción fue diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La fase orgánica combinada fue lavada con agua seguida por salmuera, secada sobre Na2SO4 y concentrada para proporcionar el compuesto de título como un líquido incoloro (9 g, 89%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 5.89 (dt, J = 3.6 Hz, 55.7 Hz, 1 H), 5.81 (br s, 1 H), 4.11-4.02 (m, 3 H), 2.57 (dd, J = 3.9 Hz, 16 Hz, 1 H), 2.39 (dd, J = 9 Hz, 15.6 Hz, 1 H), 1.19 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Etapa 2: preparación de (E)-etil 4,4-difluorobut-2-enoato. Pentóxido de fósforo (1.68 g, 11.89 mmol) fue agregado a etil 4,4-difluoro-3-hidroxibutanoato (4 g, 23.78 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue sometida a agitación a 60°C durante 1h y despues destilada (a 120 °C bajo 0.05 mm de presión mercurio) para obtener el compuesto de título (1.4 g, 39%). 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) d 6.84-6.37 (m, 3 H), 4.19 (q, 2 H), 1.24 (t, 3 H).

Etapa 3: preparación de ácido (E)-4,4-difluorobut-2-enoico. A una solución de (E)-etil 4,4-difluorobut-2-enoato (1.3 g, 8.66 mmol) en 10% de solución de hidróxido de sodio acuoso (13 mi) fue calentada hasta 50 °C durante 1h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y diluida con agua. La fracción acuosa fue extraída con acetato de etilo y el extracto orgánico fue descartado. La fracción acuosa fue acidificada con solución 1N HCI hasta pH ~4 y después extraída con acetato de etilo. Los extractos combinados fueron lavados con agua, salmuera, secados sobre sulfato de sodio y concentrado el compuesto de título como un sólido blanquecino (650 mg, 62 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.82 (br s, 1 H), 6.76-6.67 (m, 1 H), 6.56 (dd, 1H, J = 4.96 Hz, 54.7 Hz), 6.37-6.33 (m, 1 H). MS (M-H) m/z 121.

Etapa 4: preparación de 5-amino-3-[4-(4- clorofenoxi)fenil]-1-{(3R)-1-[(2E)-4,4-d¡fluorobut-2-enoil]piperidin-3-il}-1 H-pirazol-4-carboxamida. A una solución de (R)-5-am ino-3-(4-(4-clorofenoxi)fenil)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (preparada como se describió en el Ejemplo 12, Etapa 7) (150 mg, 0.36 mmol) en N, N-dimetilformamida (2.00 mL) fue enfriada hasta 0°C. hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzotriazol-1 - ¡l)tris(dimetilamino)fosfonio (177 mg, 0.40 mmol), se agregaron N,N-diisopropiletilamina (0.16 mL, 0.91 mmol) y ácido (E)-4,4-difluorobut-2-enoico (41.69 mg, 0.4 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción fue sometida a agitación durante 15 min a 0°C y desactivada con agua de hielo (10 mL). La mezcla resultante fue extraída utilizando acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y secadas sobre sulfato de sodio, concentradas al vacío y purificada mediante cromatografía de columna de gel de sílice (10% metanol / acetato de etilo) seguida por trituración con diclorometano:hexano (1:5, 12 mL) para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 516. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.55-7.45 (m, 4 H), 7.25-7.05 (m, 5 H), 6.7-6.35 (m, 4 H), 4.5-3.95 (m, 3 H), 3.53 (t, 0.5 H), 3.15 (q, 1 H), 2.82 (t, 0.5 H), 1.98 (b,s, 2 H), 1.95-1.80 (m, 1 H), 1.47 (bs, 1 H).

Ejemplo 134 5-amino-3-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-1-[(3R)-1-(2-fluoroacriloil)piperidin-3-il]-1 H-pírazol-4-carboxamída A una solución de (R)-5-amino-3-(4-(4-clorofenoxi)fen¡l)-1 -(piperidin-3-¡l)-1 H-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 12, Etapa 7) (79.1 mg, 0.192 mmol) in N,N-dimetilformamida (2.00 ml_) fue enfriada hasta 0°C. 2-(1H-hexafluorofosfato de Benzotriazol-1 -il)tris(dimetilamino)fosfon¡o (106 mg, 0.24 mmol), se agregaron N,N-diisopropiletilamina (65.3 mg, 0.48 mmol) y ácido 2-fluoroacrílico (21.69 mg, 0.24 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción fue sometida a agitación durante 15 min a 0°C y después desactivada mediante vertido sobre agua de hielo. El sólido fue filtrado y purificado mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 484.1.

Ejemplo 135 5-amino-3-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-1 -{( 3R)-1 -[(2E)-3-cianoprop-2-enoil]piperidin-3-il}-1H-pirazol-4-carbox amida Etapa 1: preparación de (E)-etil 3-cianoacrilato. A una solución sometida a agitación de (Z)-etil 3-cianoacrilato (2 g, 16 mmol) en acetonitrilo (16 mi) se agregó trifenil fosfina (4.2 g, 16 mmol) y fue calentada a reflujo durante 5 días. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y los elementos volátiles fueron removidos bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice en hexano para obtener el compuesto de título como un líquido incoloro (370 mg, 19 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 6.69 (d,1 H), 6.48 (d, 1 H), 4.28 (q, 2 H), 1.32 (t, 3 H). GCMS: Rt = 6.71 min; m/z 125 Etapa 2: preparación de ácido (£)-3-cianoacrílico. Una solución de (E)-etil 3-cianoacrilato (1.3 g, 10.38 mmol) en ácido clorhídrico (6N, aq, 20 mi) fue calentada hasta 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y evaporada hasta deshidratación. El residuo fue triturado con éter para obtener el compuesto de título como un sólido de color blanco (900 mg, 89%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.99 (br s, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.57 (d, 1 H). MS (M + H) m/z 98.

Etapa 3: preparación de 5-amino-3-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-1- {(3R)-1-[(2E)-3-cianoprop-2-enoil]piperidin-3-il}-1H-pirazol-4-carboxamida. El compuesto de título fue preparado de manera análoga a 1 -[(3R)-1 -acriloilpiperidin-3-il]-5-amino-3-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-1 H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 12) empleando ácido (E)-3-cianoacrílico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 1.50 (m, 1 H), 1 .85-2.07 (m , 3 H), 2.91 (t, 0.5 H) , 3.14 (t, 1 H), 3.55 (dd, 0.5 H), 4.07-4.45 (m , 3 H) , 6.38-6.42 (m , 2 H) , 6.52 (dd, 1 H), 7.08-7.12 (m , 4 H) , 7.44-7.52 (m, 4 H) , 7.83 (dd, 1 H) . MS (M + H) m/z 491 .

Ejemplo 136 1 -[(3S)-1 -acriloilpiperidin-3-il]-5-amino-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1 H-pirazol-4-carboxamida Etapa preparación de metil difluorofenoxi)benzoato. Polvo de tamices moleculares 4Á ( 17 g), ácido (4-(metoxicarbonil)fenil)borónico (17.34 g , 133.33 mmol), 4-dimetilaminopiridina (27.13 g , 222.22 mmol) y acetato de cobre anhidro (I I) (30.3 g, 166.7 mmol) fueron agregados a una solución de 2,4-difluorofenol (20.0 g, 1 1 1 .1 1 mmol) en diclorometano seco (800 m l_) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante fue sometida a agitación durante 48 h. La mezcla de reacción fue filtrada después a través de almohadilla de celite, el filtrado fue concentrado y purificado mediante cromatografía de columna sobre sílice (malla 100-200) , el u yen do con 8% EtOAc en éter de petróleo para dar el compuesto 2X10 (15 g, 51.2 %) como un sólido. MS (M + H) m/z 265. 1H NMR (DMSO- e, 300 MHz) d 7.97 (d, 2 H), 7.56 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 3.83 (s, 3 H).

Etapa 2: preparación de ácido 4-(2,4-difluorofenoxi)benzoico. A una suspensión de metil 4-(2,4-difluorofenoxi)benzoato (15.0 g, 56.82mmol) en metanol (525 ml_) se agregó agua (63 ml_) y pellas NaOH (12.22 g, 284.11 mmol) a 0°C, el lote de enfriamiento fue removido después y la mezcla de reacción fue sometida a agitación a 50°C durante 3 h. Se destiló el metanol y se agregó agua. El residuo fue acidificado con 1N HCI y después extraído con EtOAc . La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada para obtener el compuesto de título (12.0 g, 91.5 %) como un sólido de color blanco. MS (M + H) m/z 249. 1H NMR (DMSO-cfe, 300 MHz) d 12.85 (bs, 1 H), 7.92 (d, 2 H), 7.52 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.00 (d, 2 H).

Etapa 3: preparación de cloruro de 4-(2,4-difluorofenoxi)benzoilo. Ácido 4-(2,4-difluorofenoxi)benzoico (3.0 g, 30 mmol) en cloruro de tionilo (80 mL) fue sometido a reflujo durante la noche. Los elementos volátiles fueron evaporados para obtener el compuesto de título.

Etapa 4: preparación de 2-((4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)(metoxi)metilen)-malononitrilo. Una solución de malonon itrilo (1.0 g, 15.52 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) fue agregada mediante goteo a una suspensión sometida a agitación de NaH (574 mg, 23.9 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) a 0°C en atmósfera de N2. Después de someter a agitación durante 30 min, se agregó mediante goteo cloruro de 4-(2,4-difluorofenoxi)benzoilo (3.2 g, 11.94 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml_). La mezcla de reacción fue llevada hasta temperatura ambiente y sometida a agitación (~3 h). La mezcla de reacción fue calentada después hasta reflujo y se agregó mediante goteo sulfato de dimetilo (7.7 mL, 83.6 mmol). La mezcla fue sometida a reflujo durante 18 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla fue desactivada con agua de hielo (100 mL) y extraída con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, concentradas y purificadas mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (malla 100-200) eluyendo con 12 % EtOAc en éter de petróleo para obtener el compuesto de título (1.8 g) como un líquido. MS (M + H) m/z 297. 1H NMR (DMSO-cf6, 400 MHz) d 7.71 (d, 2 H), 7.52 (m, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.16 (d, 2 H), 3.93 (s, 3 H).

Etapa 5: preparación de bencil 3-(5-amino-4-ciano-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato. Se agregó trietilamina (2.2 mL 14.4 mmol) a una mezcla bajo agitación de 2-((4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)(metoxi)metilen)malononitrilo (1.5 g, 4.8 mmol) y clorhidrato de éster bencílico de ácido 3-hidrazin-piperidin-1 -carboxílico (Ejemplol, Etapa 8) (1.4 g, 4.8 mmol) en etanol (30 mL) a temperatura ambiente. Después de someter a agitación durante 3 h se filtró el precipitado. El sólido resultante fue lavado con etanol y secado al vacío para obtener el compuesto de título (1.8 g, 40%). MS (M + H) m/z 530. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.78 (d, 2 H), 7.50 (m, 1 H), 7.33 (m, 6 H), 7.18 (m, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 6.78 (s, 2 H), 5.06 (bs, 2 H), 4.26 (m, 1 H), 3.99 (m, 2 H), 3.30 (m, 1 H), 2.97 (t, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 1.90 (m, 3 H), 1.48 (m, 1 H).

Etapa 6: preparación de 5-amino-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1 -(piperidin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-carboxamida. Una solución de 2.5M aq. NaOH fría (20 ml_) fue agregada a una mezcla de bencil 3-(5-amino-4-ciano-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1/-/-pirazol-1-il)piperidin-1 -carboxilato (1.8 g, 3.39 mmol) en etanol (20 mL) cargada a un tubo sellado de 100 mL. La mezcla fue calentada con agitación a 140°C durante 24 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue diluida con agua y extraída con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SO4, filtradas y concentradas para obtener el compuesto de título (1.4 g). MS (M + H) m/z 414. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.45 (d, 2 H), 7.32 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.01 (d, 2 H), 6.30 (s, 2 H), 5.17 (t, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.0 (d, 1 H), 2.7-2.90 (m, 3 H), 1.90 (m, 2 H), 1.70 (m, 1 H), 1.48 (m, 1 H).

Etapa 7: preparación de (S)-5-amino-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida. rac-5-amino-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida fue separada de manera quiral mediante cromatografía de fluido supercrítico (ChiralPak OJ-H, 4.6 x 250 mm, 15/85, CO2/etanol con 0.2% isopropi lamina, 2.5 mL/mln velocidad de flujo). El aislamiento del isómero de segunda elución produjo el compuesto de título.

Etapa 8: preparación de 1-[(3S)-1-acriloilpiperidin-3-il]-5-amino-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)-fenil]-1 H-pirazol-4-carboxamida. Se agregaron trietilamina (1.69 mL, 12.1 mmol) y N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1 H-1 ,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1 -ilmetilen]-N-metilmetanaminio (2.02 g (5.3 mmol) fueron agregados a una solución de (S)-5-amino-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1-(piperidin-3-il)-1/-/-pirazol-4-carboxamida (2.0 g, 4.8 mmol) and ácido acrílico (0.38 g, 5.3 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL). Después de someter a agitación a temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla fue vertida en agua y extraída en acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, solución de ácido clorhídricol N y salmuera y después secada (Na2SO4), filtrada y concentrada. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna (metanol/acetato de etilo) para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 468. 1H NMR (400 MHz, DMSO-tí6) d ppm 7.42 -7.59 (m, 3 H), 7.30 - 7.41 (m, 1 H), 7.11 - 7.21 (m, 1 H), 7.02 (d, J= 8.20 Hz, 2 H), 6.74 - 6.92 (m, 1 H), 6.40 (br. s., 2 H), 6.10 (t, = 18.70 Hz, 1 H), 5.67 (dd, J= 25.37, 10.54 Hz, 1 H), 4.01 - 4.55 (m, 2 H), 3.39 - 3.52 (m, 1 H), 2.96 - 3.11 (m, 1 H), 2.73 (t, = 11.51 Hz, 1 H), 1.78 - 2.07 (m, 3 H), 1.47 (br. s., 1 H) Ejemplo 137 1 -[( 3 B) -1 -acriloilpiperidin-3-il]-5-amino-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida Etapa 1: preparación de (fi)-5-amino-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1 - (piperidin-3-il)-1 /-/-pirazol-4-carboxamida. rac-5-amino-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo 24, Etapa 6) fue separada de manera quiral mediante cromatografía de fluido supercrítico (ChiralPak OJ-H, 4.6 x 250 mm, 15/85, CO2/etanol con 0.2% isopropilamina, 2.5 mL/min velocidad de flujo). El aislamiento del isómero de primera elución produjo el compuesto de título.

Etapa 2: preparación de 1-[(3R)-1 -acriloilpiperidin-3-il]-5-amino-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)-fenil]-1 H-pirazol-4-carboxamida. El compuesto de título fue preparado de manera análoga a 1-[(3S)-1-acriloilpiperidin-3-il]-5-amino-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)-fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 24, Etapa 8). MS (M + H) m/z 468. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 7.42 - 7.59 (m, 3 H), 7.30 - 7.41 (m, 1 H), 7.11 - 7.21 (m , 1 H), 7.02 (d, J=8.20 Hz, 2 H) , 6.74 - 6.92 (m , 1 H), 6.40 (br. s., 2 H), 6.10 (t, J=18.70 Hz, 1 H), 5.67 (dd, J= 25.37, 10.54 Hz, 1 H), 4.01 - 4.55 (m, 2 H), 3.39 - 3.52 (m, 1 H), 2.96 - 3.11 (m, 1 H) , 2.73 (t, =11.51 Hz, 1 H) , 1.78 - 2.07 (m, 3 H), 1.47 (br. s., 1 H).

Ejemplo 138 5-amino-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1-{(3/?)-1-[(2E)-4-metoxibut-2-enoil]piperidin-3-il}-1H-pirazol-4-carboxamida A una solución de (R)-5-amino-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazo!-4-carboxamida (preparada como se describió en el Ejemplo 25, Etapa 1) (50 mg, 0.12 mmol), ácido (£)-4-metoxibut-2-enoico (15 mg, 0.13 mmol, preparada de acuerdo con J. Org. Chem. 1981, 46, 940-948) y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1, 1,3,3-tetrametiluronio (53 mg, 0.13 mmol) in N, N-dimetilformamida (1 ml_) se agregó trietilamina (25 mg, 0.24 mmol). Después de 3 h la reacción fue diluida en acetato de etilo acetato (10 mL), lavada tres veces con ácido clorhídrico 1N (2 mL) y tres veces con 10% Na2CO3 (2 mL). Después del secado sobre sulfato de magnesio, filtración y concentración, el producto crudo fue purificado mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto de titulo. MS (M + H) m/z 512. 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.49 (m, 3 H), 7.36 (m, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.03 (m, 2 H), 6.65 (m, 2 H), 4.40 (m, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 4.04 (m, 3 H), 3.28 (m, 3 H), 3.06 (m, 1 H), 1.92 (m, 3 H), 1.47 (m, 1 H).

Ejemplo 139d 5-amino-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1 -[(3R)-1 -(2-metilacrilo¡l)piperidin-3-il]-1H-pirazol-4-carboxamida A una solución de (R)-5-amino-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1 -(piperidin-3-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida (preparada como se describió en el Ejemplo 25, Etapa 1) (69 mg, 0.17 mmol), ácido metacrílico (15 g, 0.17 mmol) y hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (67 mg, 0.17 mmol) en A/./V-dimetilformamida (2 mL) se agregó N, N-diisopropiletilamina (0.1 mL). Después de 18 h la mezcla de reacción cruda fue purificada mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto de título.

MS (M + H) m/z 482. 1 H NMR (DMSO -d6, 400 MHz) d 7.54 - 7.46 (m, 3 H) , 7.35 (td, J= 9.1, 5.6 Hz, 1 H), 7.16 (t, J= 8.5 Hz, 1 H), 7.03 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 6.4 (br s,2 H) , 5.17 (br s, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 4.40 (m , 1 H), 4.23 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.3 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 2.05 - 1.80 (m, 6 H) , 1.49 (m, 1 H) .

Ejemplo 140 5-amino-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1-{(3/?)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]piperidin-3-il}-1H-pirazol-4-carboxamida El compuesto de título fue preparado de manera análoga a 5-amino-3-[4-(2,4-d¡fluorofenox¡)fenil]-1-[(3R)-1-(2-met¡lacrilo¡l)piperidin-3-il]-1H-pirazol-4-carboxam¡da (Ejemplo empleando ácido (E)-4-(dimet¡lam¡no)but-2-enoico. MS (M + H) m/z 526. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) d ppm 7.47 - 7.53 (m, 2 H), 7.24 (td, =9.1 , 5.4 Hz, 1 H), 7.16 (ddd, =11.0, 8.4, 3.0 Hz, 1 H), 6.97 -7.07 (m, 3 H), 6.55 - 6.83 (m, 2 H), 4.63 (d, J=12.0 Hz, 1 H), 4.34 (d, J= 13.0 Hz, 1 H), 4.09 - 4.27 (m, 4 H), 3.65 (dd, J=13.1, 10.0 Hz, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.24 (s, 2 H), 1.93 - 2.18 ( , 3 H), 1.56 - 1.70 (m, 1 H).

Ejemplo 141 5-amino-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1-{(3R)-1-[(2E)-5-hidroxipent-2-enoil]piperidin-3-il}-1H-pirazol-4-carboxamida Etapa 1: Preparación de (E)-etil 5-hidroxipent-2-enoato. A una solución de propan-1 ,3-diol (9.0 g, 118.42 mmol) en diclorometano (1.2 L), se agregó etil 2-(trifenilfosforaniliden)acetato (99.03 g, 284.21 mmol) y dióxido de manganeso (206.5 g, 2368.42 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 48 h. Después de la terminación de la reacción (monitoreada por medio de TLC) la mezcla fue filtrada a través de una almohadilla pequeña de lecho de elite y lavada con diclorometano. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El material crudo fue purificado mediante cromatografía de columna (acetato de etilo al 13% / hexano) para obtener el compuesto de título (12 g, 70.5) como un líquido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 6.97-6.87 (m, 1 H), 5.90 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.75 (m, 2 H) 2.45 (q, J = 6.2 Hz, 2 H), 1.89 (br s , 1 H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) .

Etapa 2: Preparación de ácido (E)-etil 5-hidroxipent-2-enoico. A una solución de (E)-etil 5-hidroxipent-2-enoato (1.5 g, 10.41 mmol) en tetrahidrofurano (6 mL), se agregó una solución de hidróxido de litio-hidruro (1.31 g, 31.24 mmol) en agua (6 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla fue acidificada con 1N-HCI (15 mL) y extraída con acetato de etilo (3x50 mL). La porción orgánica combinada fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada para obtener el compuesto de título (0.6 g, 50%) como un líquido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 12.1 (br s, 1 H), 6.97-6.87 (m, 1 H), 5.79 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 3.50 (t, J = 6.2 Hz, 2 H) 2.31 (q, J = 6.2 Hz, 2 H), Etapa 3: Preparación de 5-amino-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1-{(3R)-1-[(2E)-5-hidroxipent-2-enoil]piperidin-3-il}-1 H-pirazol-4-carboxamida. Una solución de (R)-5-amino-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1 -(piperidin-3-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida (preparada como se describió en el Ejemplo 25, Etapa 1) (100 mg, 0.24 mmol) en N,N-dimetilformamida (0.5 mL) fue enfriada a 0°C. hexafluorofosfato de (Benzotriazol-1 -iloxi)tris-(dimetilamino)fosfonio (118 mg, 0.27 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.1 mL, 0.61 mmol) fueron agregados despues mediante ácido (E)-5-hidroxipent-2-enoico (30.89 mg, 0.27 mmol). La mezcla fue sometida a agitación a la misma temperatura durante 15 min. La mezcla de reacción fue desactivada con agua de hielo (10 mL) y fue extraída con acetato de etilo (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada fue lavada con agua (2 x 10 mL), salmuera (2 x 10 mL), secada sobre sulfato de sodio y concentrada bajo vacío. El residuo crudo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (1% MeOH in EtOAc) seguida por trituración con (1:5 diclorometano: Hexano, 12 mL) para obtener el compuesto de título como un sólido blanquecino. MS (M + H) m/z 512. 1H NMR (400 MHz, DMSO- de) d 7.55-7.45 (m, 3 H), 7.40-7.30 (m, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.01 (d, 2 H), 6.75-6.60 (m, 1 H), 6.60-6.50 (m, 1 H), 6.39 (bs, 2 H), 4.70-4.00 (m, 5 H), 3.49 (bs, 2 H), 3.10-2.95 (m, 1 H), 2.32 (bs, 2 H), 2.01 (bs, 2 H), 1.90-1.75 (m, 1 H), 1.45 (bs, 1 H).

Ejem pío 142 5-amino-1-{(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]piperidin-3-il}-3-[4-(2,4-dífluorofenox¡)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida El compuesto de título fue Preparado de manera análoga a 5-amino-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1 -{ ( 3 R) - 1 -[(2E)-5-hidroxipent-2- enoil]p¡peridin-3-¡l}-1 H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo ) empleando ácido (E)-but-2-enoico. MS (M + H) m/z 482. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 7.55-7.45 (m, 3 H), 7.40-7.30 (m, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.02 (d, 2 H), 6.75-6.60 (m, 1 H), 6.60-6.50 (m, 1 H), 6.39 (bs, 2 H), 4.50-4.00 (m, 3 H), 3.55-3.35 (m, 1 H), 3.10-2.90 (m, 1 H), 1.97 (bs, 2 H), 1.82 (bs, 4 H), 1.45 (bs, 1 H).

Ejemplo 143 5-amino-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1-{(3R)-1-[(2E)-pent-2-enoil]piperidin-3-il}-1H-pirazol-4-carbox amida El compuesto de título fue preparado de manera análoga a 5-am¡no-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1-{(3R)-1-[(2E)-5-hidroxipent-2-enoil]p¡per¡din-3-ll}-1H-pirazol-4-carboxamlda (Ejemplo ) empleando ácido (E)-pent-2-enoico. MS (M + H) m/z 496. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.55-7.45 (m, 3 H), 7.40-7.30 (m, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.02 (d, 2 H), 6.75-6.60 (m, 1 H), 6.60-6.50 (m, 1 H), 6.39 (bs, 2 H), 4.50-4.05 (m, 3 H), 3.55- 3.40 (m, 0.5 H), 3.10-2.95 (m, 1 H), 2.80-2.65 (m, 0.5 H), 2.55- 2.10 (m , 2 H) , 1.97 (bs, 2 H) , 1.90-1.80 (m, 1 H) , 1.45 (bs, 1 H) , 0.99 (bs, 3 H) .

Ejemplo 144 5-amino-1-{(3R)-1-[(2E)-4,4-difluorobut-2-enoil]piperidin-3-il}-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida El compuesto de titulo fue preparado de manera análoga a 5-amino-3-[4-(2,4-d¡fluorofenoxi)-fenil]-1-{(3ft)-1-[(2£)-5-hidrox¡pent-2-enoil]piperidin-3-il}-1 H-pirazol-4-carboxam ida (Ejemplo ) empleando ácido (E)-4,4-difluorobut-2-enoico (preparado como se describió en el Ejemplo 133, Etapa 3). MS (M + H) m/z 518. 1H N R (400 MHz, DMSO-Cfe) d 7.55-7.45 (m, 3 H), 7.40-7.30 (m, 1 H), 7.23-7.11 (m, 2 H), 7.02 (d, 2 H), 6.70-6.35 (m, 4 H), 4.50-3.95 (m, 3 H), 3.53 (t, 0.5 H), 3.12 (q, 1 H), 2.81 (t, 0.5 H), 1.98 (bs, 2 H), 1.95-1.80 (m, 1 H), 1.48 (bs, 1 H).

Ejemplo 145 5-amino-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1 -{(3R)-1-[(2E)-4-fluorobut-2-eno¡l]piperidin-3-¡l}-1H-pirazol-4-carboxamida El compuesto de título fue preparado de manera análoga a 5-amino-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)-fenil]-1 -{(3R)-1 -[(2E)-5-hidroxipent-2-enoil]piperidin-3-il}-1H-p¡razol-4-carboxamida (Ejemplo ) empleando ácido (E)-4-fluorobut-2-enoico (Ejemplo , Etapa 2). MS (M + H) m/z 500. 1H N MR (400 MHz, DMSO- d6) d 7.55-7.45 (m, 3 H), 7.40-7.30 (m, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.02 (d, 2 H), 6.80-6.70 (m, 2 H), 6.39 (d, 2 H), 5.15 (d, 1 H), 5.02 (d, 1 H), 4.60-4.00 (m, 3 H), 3.48 (t, 0.5 H), 3.07 (q, 1 H), 2.76 (t, 0.5 H), 1.98 (bs, 2 H), 1.80-1.90 (m, 1 H), 1.47 (bs, 1 H).

Ejemplo 146 5-amino-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1-{(3R)-1-[(2Z)-2-fluoro-4-hidroxibut-2-enoil]piperidin-3-il}-1H-pirazol-4-carboxamida Etapa 1: preparación de (Z)-etil 2-fluorobut-2-enoato. A una suspensión bajo agitación de hidruro de sodio (50% en aceite mineral , 1 1 .3 g, 235.6 mmol) en tetrahidrofurano ( 1 25 ml_) se agregó oxalato de dietilo (35.4 m L, 259.2 mmol) y etil 2-fluoroacetato (5 g , 47.1 mmol) . Cuando la reacción se inició (mezcla de reacción observada para estar en reflujo), el resto del etil 2-fluoroacetato (20 g, 188.5 mmol) fue agregado lentamente (para mantener 40-45°C) y la mezcla de reacción completa fue calentada durante 3 h a 60°C. Se perm itió que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y fue enfriada después a 0°C. Se agregó acetaldehído (13.6 m L, 240.35 mmol) y la mezcla resultante fue llevada lentamente hacia el punto de ebullición (80°C) y se continuó durante una hora adicional. Después del enfriamiento fue vertida en agua y extraída con diclorometano. La capa orgánica combinada fue lavada con solución de carbonato de sodio acuoso al 5%, agua, secada sobre sulfato de sodio y concentrada para obtener el compuesto de título (21 g , 68%) como un l íq uido de color café. GCMS m/z 1 32. 1 H NM R (400 MHz, CDCI3) : 6.23-6.09 (m, 1 H). 4.35 (q , 2 H) , 1 .79 (dd, 3 H) , 1 .37 (t, 3 H).

Etapa 2: preparación de (Z)-etil 4-bromo-2-fluorobut-2-enoato. A una solución bajo agitación de (Z)-etil 2-fluorobut-2-enoato (2 g , 15.15 mmol) en tetracloruro de carbono (20 mL) se agregó N-bromosuccinimida (2.98 g , 16.66 mmol) y peróxido de benzoilo (2.5 mg) . La mezcla fue calentada a reflujo y se continuó durante 6 h . La mezcla de reacción fue filtrada y el filtrado fue concentrado. El material crudo así obtenido fue purificado mediante cromatografía de columna (acetato de etilo al 1% / hexano) para obtener el compuesto de título (0.4 g, 13%) como un líquido de color amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6.41-6.30 (m, 1 H). 4.30 (q, 2 H), 4.05 (dd, 2 H), 1.34 (t, 3 H).

Etapa 3: preparación de (Z)-etil 4-acetoxy-2-fluorobut-2-enoato. A una solución bajo agitación de (Z)-etil 4-bromo-2-fluorobut-2-enoato (2.5 g, 11.84 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 mL) se agregó acetato de sodio (1.94 g, 23.69 mmol) y la solución resultante calentada a 70°C durante 6 h. Se permitió que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente, fue diluida con agua y extraída con éter de dietilo. La fase orgánica combinada fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de sodio y concentrada. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna (acetato de etilo 2.5% / hexano) para obtener el compuesto de título (0.75 g, 33%) como un líquido de color amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 6.26-6.14 (m, 1 H). 4.79 (dd, 2 H), 4.29 (q, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 1.34 (t, 3 H).

Etapa 4: preparación de ácido (Z)-2-fluoro-4-hidroxibut-2-enoic. A una solución de hidróxido de litio-hidruro (0.99 g, 23.68 mmol) en agua (12 mL) se agregó solución de (Z)-etil 4-acetoxy-2-fluorobut-2-enoato (1.5 g, 7.89 mmol) en tetrahidrofurano (12 mL) y se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2.5 h. La mezcla de reacción fue acidificada con 2N-HCI y extraída con acetato de etilo. La fase orgánica combinada fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de sodio y concentrada para obtener el compuesto de título (0.45g, 48%) como un sólido de color amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 13.45 (b,s, 1 H), 6.18-6.06 (m, 1 H), 5.06 (bs, 1 H), 4.15 (m, 2 H).

Etapa 5: preparación de 5-amino-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]- 1-{(3R)-1-[(2Z)-2-fluoro-4-hidroxibut-2-enoil]piperidin-3-il}-1H-pirazol-4-carboxamida. El compuesto de título fue preparado de manera análoga a 5-amino-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1-{(3R)-1-[(2£)-5-hidroxipent-2-enoil]piperidin-3-il}-1H-pirazol-4-carboxam¡da (Ejemplo ) empleando ácido (Z)-2-fluoro-4-hidroxibut-2-enoic. MS (M + H) m/z 516. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) d 7.55-7.45 (m, 3 H), 7.40-7.34 (m, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.01 (d, 2 H), 6.40 (bs, 2 H), 5.66-5.50 (m, 1 H), 4.97 (t, 1 H), 4.27 (bs, 1 H), 4.10 (bs, 2 H), 4.00 (br, 1 H), 3.55 (br, 1 H), 3.00 (br, 1 H), 1.98 (bs, 2 H), 1.95-1.80 (m, 1 H), 1.52 (bs, 1 H).

Ejemplo 147 5-amino-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1 -{(3R)-1-[(2E)-4-hidroxi-4-metilpent-2-enoil]piperidin-3-il}-1 H-pirazol-4-carboxamida Etapa 1: preparación de 1 , 1 , 1 -trichloro-4-metilpent-3-en-2-ol. A una solución bajo agitación de 3-metilbut-2-enal (4 g, 47.55 mmol) en N, N-dimetilformamida anhidra (80 mL) se agregó ácido tricloroacético (11.65 g, 71.32 mmol) y tricloro acetato de sodio (13.22 g, 71.32 mmol) a temperatura ambiente. Después de 3 h bajo agitación a temperatura ambiente la mezcla de reacción fue diluida con éter de dietilo (200 mL) y lavada con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL). Los sólidos precipitados fueron filtrados y lavados con éter de dietilo (3x50 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas nuevamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2x50 mL), salmuera, secada sobre sulfato de sodio y filtradas. El solvente fue evaporado para obtener el compuesto de título como un sólido de color amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 5.45-5.35 (m, 1 H), 4.11 (bs, 2 H), 1.73 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H).

Etapa 2: preparación de (E)-4-hidroxi-4-metilpent-2-enoico acid. A una solución bajo agitación del compuesto 1 , 1 ,1 -trichloro-4-metilpent-3-en-2-ol (7 g, 34.39 mmol) en dimetoxietano:agua (4:3, 140 mL) se agregó NaOH en polvo (8.25 g, 206.38 mmol) y la mezcla resultante fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos y después calentada a 55°C durante 12 h. Se permitió que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se evaporó el dimetoxietano en exceso bajo presión reducida. La fase acuosa restante fue acidificada a pH = 1 mediante adición lenta de 2N acuoso HCI y extraído con acetato de etilo (2x 200 ml_). La evaporación del solvente seguida por cromatografía de columna de gel de sílice para purificación (15% EtOAc-Hexano) produjo el compuesto de título como un sólido de color amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.12 (d, 1 H), 6.03 (d, 1 H), 1.38 (s, 6 H).

Etapa 3: preparación de 5-amino-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1-{(3R)-1-[(2E)-4-hidroxi-4-metilpent-2-enoil]piperidin-3-il}-1H-pirazol-4-carboxamida. El compuesto de título fue preparado de manera análoga a 5-amino-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1-{(3R)-1-[(2E)-5-hidroxipent-2-enoil]piperidin-3-il}-1 H -pi razo l-4-carboxa mida (Ejemplo ) empleando ácido (E)-4-hidroxi-4-metilpent-2-enoic. MS (M + H) m/z 526. ’H NMR (400 MHz, DMSO- d6) d 7.55-7.45 (m, 3 H), 7.40-7.30 (m, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.02 (d, 2 H), 6.80-665 (m, 1 H), 6.55-6.37 (m, 3 H), 4.83 (d, 1 H), 4.55-4.00 (m, 3 H), 3.42 (t, 0.5 H), 3.15-2.95 (m, 1 H), 2.75-2.65 (m, 0.5 H), 2.05-1.80 (m, 3 H), 1.47 (bs, 1 H), 1.20 (d, 6 H).

Ejemplo 148 5-amino-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1 -{(3 R)-1 -[(2E,4S)-4-hidroxipent-2-enoil]piperidin-3-il}-1 H-pi razo l-4-carboxam ida Etapa 1 : Preparación de ácido (E)-4-oxopent-2-enoico. A una mezcla de ácido 2-oxoacetic ( 1 1 .17 g , 121 .45 mol) e hidrocloruro de morfolina triturado (15 g, 121 .45 mmol) sometida a agitación en acetona ( 120 m l_) a temperatura am biente durante 1 h y después calentada a reflujo durante otras 16 h . La mezcla de reacción fue enfriada y concentrada bajo vacío para remover la acetona excedente. El residuo crudo así obtenido fue disuelto en agua ( 100 m L) y la fase acuosa fue extra ída con 10% I PA en diclorometano (5x 100 mL). La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato de sodio y filtrada. La evaporación del solvente produjo el compuesto de título como un sólido blanquecino. Este material fue utilizado para la siguiente etapa sin purificación adicional. 1 H N M R (400 M Hz, DMSO-cf6) d ppm 13.06 (bs, 1 H), 6.79 (d , 1 H) , 6.67 (d, 1 H), 2.33 (s, 3 H) .

Etapa 2: Preparación de ácido (E)-4-hidroxipent-2-enoico. A una solución bajo agitación de ácido (E)-4-oxopent-2-enoico (7.6 g, 66.61 mmol) en carbonato de hidrógeno potasio acuoso al 10% (133 m L) se agregó borohidruro de potasio (4.02 g , 74.60 mmol) a 4-5°C en porciones y la mezcla de reacción resultante fue sometida a agitación a tem peratura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción fue enfriada a 0°C y acidificada con HCI acuoso 6N hasta pH = 5-6. La fase acuosa fue extraída con 10% I PA en diclorometano (8x1 00 mL). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y filtrada. La evaporación del solvente seguida por purificación utilizando cromatografía de columna (metanol 1.5% -diclorometano) produjo el compuesto de título (5g, 65%) como un sólido de color amarillo claro. 1H N MR (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 12.20 (bs, 1 H), 6.80 (dd, 1 H), 5.84 (dd, 1 H), 5.04 (bs, 1 H), 4.25-4.35 (m, 1 H), 1.15 (d, 3 H).

Etapa 3: preparación de rac-5-amino-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1-{(3R)-1-[(2E,4S)-4-hidroxipent-2-enoil]piperidin-3-il}-1 H-pirazol-4-carboxamida. El compuesto de título fue preparado de manera análoga a 5-amino-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1-{(3f?)-1-[(2E)-5-hidroxipent-2-enoil]piperidin-3-i I }- 1 H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo ) empleando ácido (E)-4-hídroxipent-2-enoico. MS (M + H) m/z 512. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 7.55-7.45 (m, 3 H), 7.40-7.30 (m, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.02 (d, 2 H), 6.70-6.60 (m, 1 H), 6.60-6.50 (m, 1 H), 6.39 (bs, 2 H), 4.96 (d, 1 H), 4.55-4.00 (m, 4 H), 3.43 (t, 0.5 H), 3.10-3.05 (m, 1 H), 2.75-2.60 (m, 0.5 H), 2.00-1.75 (m, 3 H), 1.47 (bs, 1 H), 1.15 (bs, 3 H).

Etapa 4: preparación de 5-amino-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1-{(3R)-1-[(2E,4S)-4-hidroxipent-2-enoil]piperidin-3-il}-1H-pirazol-4-carboxamida. rac-5-amino-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1 - ((3R)-1 -((E)-4-hidroxipent-2-enoil)piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida fue separada de manera quiral mediante cromatografía de fluido supercrítico (Chiralcel OD-H, 20 x 250 mm, 5P, hexano.etanol, metanol, N.N-diisopropiletilamina (70:20:10:0.1), 18 mL/min). El aislamiento del isómero de primera elución produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 512. 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 7.55-7.45 (m, 3 H), 7.40-7.30 (m, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.02 (d, 2 H), 6.70-6.60 (m, 1 H), 6.60-6.50 (m, 1 H), 6.39 (d, 2 H), 4.96 (d, 1 H), 4.55-4.00 (m, 4 H), 3.43 (t, 0.5 H), 3.10-3.05 (m, 1 H), 2.75-2.60 (m, 0.5 H), 2.00-1.75 (m, 3 H), 1.47 (bs, 1 H), 1.15 (bs, 3 H).

Ejem pío 149 5-amino-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1-((R)-1-((R,E)-4-hidroxipent-2-enoil)piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida rac-5-amino-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1-((3R)-1-((E)-4-h¡droxipent-2-eno¡l)p¡per¡din-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo , Etapa 3) fue separada de manera quiral mediante cromatografía de fluido supercrítico (Chiralcel OD-H, 20 x 250 mm, 5D, hexano.etanol, metanol, N,N-diisopropiletilamina (70:20:10:0.1), 18 mL/min). El aislamiento del isómero de segunda elución produjo el compuesto de título. MS (M + H) m/z 512.

NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.55-7.45 (m, 3 H), 7.40-7.30 (m, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.02 (d, 2 H), 6.70-6.60 (m, 1 H), 6.60-6.50 (m, 1 H), 6.39 (bs, 2 H), 4.96 (d, 1 H), 4.55-4.00 (m, 4 H), 3.43 (t, 0.5 H), 3.10-3.05 (m, 1 H) , 2.75-2.60 (m, 0.5 H), 2.00-1.75 (m , 3 H), 1.47 (bs, 1 H), 1.15 (bs, 3 H) .

Ejemplo 150 5-amino-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1-[(3R)-1-(2-fluoroacriloil)piperidin-3-il]-1H-pirazol-4-carboxamida A una solución de (/?)-5-amino-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1- (piperidin-3-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida (preparada como se describió en el Ejemplo 25, Etapa 1) (200 mg, 0.48 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml_) a 0 °C se agregó hexafluorofosfato de (benzotriazol- 1 -iloxi)tris(dimetilamin)fosfonio (235 mg, 0.53 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0.22 ml_, 1.21 mmol) y ácido 2-fluoroacrílico (43.6 mg, 0.48 mmol). Despues de 30 min, la mezcla fue vertida en agua / acetato de etilo y se separaron las capas. La capa orgánica fue secada (Na2SO4) y concentrada. El producto crudo fue purificado mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto de título. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó ppm 1.57 (m, 1 H), 1.89 - 2.09 (m, 3 H), 2.97 (m, 0.5 H), 3.22 (m, 1 H), 3.61 (m, 0.5 H), 3.97 (m, 1 H), 4.13 - 4.42 (m, 2 H), 5.11 - 5.38 (m, 2 H), 6.45 (br. s., 2 H), 7.00 - 7.09 (m , 2 H), 7.15 - 7.24 (m, 1 H) , 7.42-7.38 (m, 1 H) , 7.51 -7.59 (m , 3 H) . MS (M + H) m/z 486.1.

Ejemplo 151 5-a ino-3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1 -{(3R)-1-[(2E)-4-hidroxibut-2-enoil]-piperidin-3-il}-1 H-pi razo l-4-carboxam ida A una solución de (R)-5-amino-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (preparada como se describió en el Ejemplo 25, Etapa 1) (100 mg, 0.24 mmol), hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1 -il)- N,N,N’,N’-tetrametiluronio (112 mg, 0.29 mmol), ácido (E)-4-hidroxibut-2-enoico (98 mg, 0.97 mmol) en 2 ml_ de N,N-dimetilformamida se agregó N,N-diisopropiletilamina (0.13 mL, O.73 mmol) mediante goteo. La solución fue sometida a agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue vertida en agua/acetato de etilo y las capas separadas. El extracto orgánico fue secado (Na2SO4), filtrado y concentrado. El producto crudo fue purificado mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto de título. 1H NMR (400 MHz, metanol-cf4) d ppm 1.64 (d, J = 12.88 Hz, 1 H) 1.97 (dt, J = 13.64, 3.03 Hz, 1 H) 2.06 - 2.25 (m, 2 H) 2.76 - 2.95 (m, 0.5 H) 3.07 - 3.24 (m, 1 H) 3.52 - 3.71 (m, 0.5 H) 4.05 - 4.30 (m, 4 H) 4.37 - 4.72 (m, 1 H) 6.56 - 6.72 (m, 1 H) 6.75 - 6.93 (m, 1 H) 6.96 -7.08 (m , 3 H) 7.10 - 7.32 (m, 2 H) 7.50 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) . MS (M + H) m/z 498.2.

Ejemplo 152 5-amino-1-{(3R)-1-[(2E)-3-cianoprop-2-enoil]piperidin-3-il}-3-[4- (2,4-difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida Una solución de (f?)-5-amino-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1 -(piperidin-3-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida (preparada como se describió en el Ejemplo 25, Etapa 1) (0.19 g, 0.468 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mL) fue enfriada a -10°C (hielo-sal). Se agregaron hexafluorofosfato de Benzotriazol-1 -iloxi)tris (dimetilamin) fosfonio (228 mg, 0.515 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.2 mL, 1.17 mmol) seguido por ácido (E)-3- (preparado como se describió en el Ejemplo , Etapa 2) (50 mg, 0.515 mmol) y la mezcla fue sometida a agitación a -10 °C durante 30 min. adicionales. La mezcla de reacción fue diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de sodio y concentrada. El producto crudo fue purificado mediante TLC preparatoria (5% MeOH-diclorometano) para obtener el compuesto de título (80 mg, 35%) como un sólido blanquecino. MS (M + H) m/z 493.4. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 1.46 (m, 1 H), 1.82 (m, 1 H), 1.96 (m, 2 H), 2.86 (m, 0.5 H), 3.07-3.13 (m, 1 H), 3.48-3.53 (m, 0.5 H), 3.98-4.42 (m, 3 H), 6.37 (m, 2 H), 6.49 (dd, 1 H), 6.98-7.00 (m, 2 H), 7.12 (t, 1 H), 7.29-7.34 (m, 1 H), 7.42-7.48 (m, 3 H), 7.75-7.84 (m, 1 H).

Ejemplo 153 1-[(3/?)-1-acriloilpiperidin-3-il]-5-amino-3-{4-[(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi]fenil}-1H-pirazol-4-carboxamida Etapa 1 : preparación de ácido 4-((ter-butildimetilsilil)oxi)benzoico. A una solución bajo agitación de ácido 4-hidroxibenzoico (200 g, 1.45 mol) en N,N-dimetilformamida (3.25 L), se agregó imidazol (595 g, 8.67 mol) seguido por la adición de cloruro de ter-butil dimetilsililo (327 g, 2.17 mol) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción fue vertida sobre hielo triturado y extra ída con acetato de etilo (2 x 2 L). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (2 x 1 L) seguida por salmuera, secada sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna en hexanos para obtener el compuesto de título (170 g , 47 %) como un sólido de color blanco. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.96-7.98 (d , J = 8.68 Hz, 2 H), 6.86-6.88 (d, J = 8.68 Hz, 2 H) , 0.98 (s, 9 H), 0.23 (s, 6 H) .

Etapa 2: preparación de 2-((4-((ter-butildimetilsilil)oxi)fenil)(metoxi)metilen)-malonon itrilo. A una suspensión bajo agitación de h idruro de sodio (60%, 22.8 g , 0.95 mol) en 600 mL de tetrahidrofurano, se agregó malononitrilo (31 .4 g , 0.47 mol, disuelto en 600 mL de tetrahidrofurano) a 0°C. La suspensión resultante fue sometida a agitación a 0 °C durante 1 h. A otro matraz de fondo redondo con 3 cuellos se cargó ácido 4-((ter-butildimetilsilil)oxi)benzoico (1 20 g, 0.47 mol disuelto en 1200 m L of tetrahidrofurano) seguido por /V-metilmorfolina (52.9 mL, 0.47 mol) e isobutil-cloroformato (61 .94 mL, 0.47 mol, disuelto en 600 m L de tetrahidrofurano) a -30 °C. La suspensión de color blanco resultante fue sometida a ag itación a -30 °C durante 1 h . Esta suspensión de cloruro ácido fue agregada lentamente (a través de cánula) a 0 °C a la suspensión bajo ag itación de Na H . La suspensión resultante fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 3 h . Se agregó sulfato de dimetilo a la suspensión (135.9 mL, 1 .4 mol) a tem peratura ambiente y la mezcla de reacción resultante fue calentada a reflujo d urante 16 h. La mezcla de reacción fue vertida sobre hielo triturado y extra ída con acetato de etilo (2 x 2 L) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (2 x 1 L) seguida con salmuera, secada sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de colum na de gel de sílice para obtener el com puesto de título (76 g , 61 %) como un sólido de color amarillo claro. MS (M + H) m/z 31 5.6. 1 H NM R (400 MHz, CDCIs) d 7.43 (d , J =8.68 Hz, 2 H), 6.95 (d, J = 1 1 .4 Hz, 2 H) , 3.95 (s, 3 H) , 0.98 (s, 9 H), 0.24 (s, 6 H) .

Etapa 3: preparación de bencil 3-(5-amino-3-(4-((tert-butildimetilsilil)oxi)fenil)-4-ciano-1 W-pirazol- 1 -il)piperidin-1 -carboxilato. A una solución bajo agitación de 2-((4-((tert-butildimetilsilil)oxi)fenil)(metoxi)metilen)-malononitrilo (76 g , 0.24 mol) en etanol (760 mL) se agregó bencil 3-hydrazinylpiperidin-1 -carboxilato (Ejem plol , Etapa 8) (68.9 g , 0.24 mol) seguido por la adición de trietilamina (37 mL, 0.26 mol) a temperatura am biente. La mezcla de reacción resultante fue calentada a reflujo durante 16 h y después concentrada bajo presión reducida. El residuo fue d iluido con agua (500 mL) y extraído con acetato de etilo (2 x 500 m L). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (500 mL) seguida por salmuera, secada sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida para obtener el compuesto de título (102 g , 89 %) como un sólido blanquecino. MS (M + H) m/z 532. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.76 (d, 5 = 8.48 Hz, 2 H) , 7.31-7.38 (m, 5 H) , 6.86 (d, J = 8.48 Hz, 2 H) , 5.10-5.18 (m, 2 H), 4.44 (m, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 H) , 3.82 (m, 1 H), 3.2 (m, 1 H), 2.83-2.90 (t, J = 12 Hz, 1 H), 2.25 (m, 1 H) , 2.09-2.12 (m, 1 H) , 1.88 (m , 1 H) , 0.97 (s, 9 H) , 0.20 (s, 6 H) .

Etapa 4: preparación de bencil 3-(5-acetamido-3-(4-((tert-butMdimetilsilil)oxi)fenil)-4-crano-1 /-/- pirazol-1 - il)piperidin-1 -carboxilato. A una solución bajo agitación de bencil 3-(5-amino-3-(4-((te rt-butildimetilsilil)oxi) fe ni!)-4-ciano-1H- pirazol-1 - ll)plperidin-1-carboxilato (120 g, 0.19 mol) en diclorometano (1.2 L) se agregó trietilamina (133 ml_, 0.96 mol) seguida por adición mediante goteo de cloruro de acetilo (78.5 mL, 1.9 mol) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante fue sometida a agitación a 0 °C durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción fue diluida con agua de hielo (500 mL). La capa acuosa resultante fue extraída con diclorometano (2 x 500 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (500 mL) seguida por salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo 30% /hexanos) para obtener el compuesto de título (100 g). MS (M + H) m/z 574. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.79 (d, J = 8.48 Hz, 2 H), 7.33 (m, 5 H), 6.88 (d, J = 8.48 Hz, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 4.03-4.24 (m, 3 H), 3.31-3.32 (m, 2 H), 2.90 (t, J = 12 Hz, 1 H), 2.21 (m, 5 H), 1.88 (m, 1 H), 0.97 (s, 9 H), 0.20 (s, 6 H).

Etapa 5: preparación de bencil 3-(5-acetamido-4-ciano-3-(4-hidroxifenil)-1 H-pirazol-1 -il)piperidin-1 -carboxilato. A una solución bajo agitación de bencil 3-(5-acetamido-3-(4-((tert-butildimetilsilil)oxi)fenil)-4-ciano-1 /-/-pirazol-1 - il)piperidin-1 -carboxilato (165 g, 0.35 mol) en metanokagua (4:1, 2.8 L) se agregó LiOH H2O (43.8 g, 1.04 mol) a 0°C. La mezcla de reacción resultante fue sometida a agitación a 0°C durante 2 h. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue disuelto en agua (1L) y neutralizado con 1N HCI (1.8 L) hasta pH 6.5. El sólido precipitado fue filtrado, lavado con agua (500 mL x 2) seguida por hexanos y secada bajo vacío. El sólido fue disuelto en acetato de etilo (1 L) y lavado con agua (2 x 500 mL). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y concentrada bajo presión reducida para obtener el compuesto de título (104 g) como un sólido blanquecino. MS (M + H) m/z 460. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.48 (s, 1 H), 9.83 (s, 1 H), 7.67 (d, 5 = 8.48 Hz, 2 H), 7.33 (m, 5 H), 6.87 (d, J = 8.48 Hz, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 4.23 (bs, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.00 (t, J = 11.0 Hz, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 2.0 (m, 1 H), 1.87 (m, 1 H), 1.51 (m, 1 H).

Etapa 6: preparación de (R)-bencil 3-(5-acetamido-4-ciano-3-(4-hidroxifenil)-1 /-/-pirazol-1 - il)piperidin-1 - carboxilato. rae- bencil 3-(5-acetamido-4-ciano-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-1 -il)piperidin-1 -carboxilato fue separada de manera quiral mediante cromatografía de fluido supercrítico (ChiralPak AS-H, 50 x 250 mm, 86/14, CO2/metanol, 235 mL/m¡n velocidad de flujo). El aislamiento del isómero de primera elución produjo el compuesto de título.

Etapa 7: preparación de (R)-bencil 3-(5-acetamido-3-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-4-ciano-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato. Una solución de (R)-bencil 3-(5-acetamido-4-ciano-3-(4-hidroxifenil)-1 H-pirazol-1 -il)piperidin-1 -carboxilato (1 g, 2.2 mmol), carbonato de cesio (1.06 g, 3.3. mol), 5-cloro-2, 3-difluoropiridina (369 mg, 2.4 mmol) en DMSO (7.25 mL) fue calentado hasta 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción fue particlonada entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue secada (Na2SO4), filtrada, y concentrada. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/diclorometano) para obtener 0.86 g del compuesto de título. 1H NMR (400 MHz, DMSO - c/6 ) d ppm 10.57 (br. s., 1 H), 8.26 (dd, J= 9.85, 2.20 Hz, 1 H), 8.10 (d, J= 2.26 Hz, 1 H), 7.84 - 7.91 (m, 2 H), 7.25 - 7.42 (m, 7 H), 5.07 (br. s., 2 H), 4.30 (br. s., 1 H), 4.04 - 4.15 (m, 1 H), 3.90 (br. s., 1 H), 3.04 (t, = 11.04 Hz, 1 H), 2.15 (br. s., 3 H), 2.04 (d, =5.02 Hz, 2 H), 1.89 (br. s., 1 H), 1.46 - 1.61 (m, 1 H) Etapa 8: preparación de (R)-5-amino-3-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-1-(piperidin-3-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida. (R)-bencil 3-(5-acetamido-3-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-¡l)oxi)fenil)-4-ciano-1 H-pirazol-1 - il)piperidin-1 - carboxilato (860 mg, 1.46 mmol) fue disuelto en ácido sulfúrico al 80% (20 mL) y sometido a agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción fue vertida en hielo y se agregó lentamente hidróxido de amonio concentrado hasta que el pH alcanzó un valor de 10. La mezcla fue extraída con acetato de etilo fue secada (Na2SO4), filtrada y concentrada para obtener el compuesto de título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.25 (dd, J= 9.9, 2.1 Hz, 1 H), 8.08 (d, J= 2.3 Hz, 1 H), 7.51 - 7.56 (m, 2 H), 7.24 -7.29 (m, 2 H), 7.06 (m, 2 H), 6.31 (s, 2 H), 4.03 - 4.13 (m, 2 H), 3.00 (dd, J= 11.7, 3.5 Hz, 1 H), 2.87 (d, = 12.1 Hz, 1 H), 2.74 -2.83 (m, 1 H), 2.36 - 2.47 (m, 1 H), 1.85 - 1.95 (m, 2 H), 1.70 (m, 1 H), 1.43 - 1.57 (m, 1 H) Etapa 9: preparación de 1-[(3R)-1-acriloilpiperidin-3-¡l]-5-amino-3-{4-[(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi]fenil}-1H-pirazol-4-carboxamida. Diisopropilamina (0.61 mL, 3.5 mmol) fue agregado a una solución de (R)-5-amino-3-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (600 mg, 1.4 mmol), hexafluorofosfato de (benzotriazol- 1 -iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (691 mg, 1.5 mmol) y ácido acrílico (0.11 mL, 1.5 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL). La mezcla de reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 30 min y despues purificada mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto de título. MS (M + H) m/z 485. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.25 (dd, J=9.91, 2.26 Hz, 1 H), 8.09 (d, J= 2.26 Hz, 1 H), 7.55 (d, J= 6.27 Hz, 2 H), 7.24 - 7.29 (m, 2 H), 6.77 - 6.91 (m, 1 H), 6.40 (br. s., 2 H), 6.05 - 6.18 (m, 1 H), 5.61 - 5.74 (m, 1 H), 4.52 (d, J=10.04 Hz, 1 H), 4.01 - 4.38 (m, 2 H) , 3.43 - 3.53 (m, 1 H), 3.01 - 3.13 (m, 1 H) , 2.72 - 2.79 (m, 1 H), 1.81 -2.05 (m, 3 H), 1.47 (br. s., 1 H).

Ejemplo 154 5-ammo-3-{4-[(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi]fenil}-1-{(3R)-1-[(2E)-4-hidroxibut-2-enoil]piperidin-3-il}-1H-pirazol-4-carboxamida Una solución de (R)-5-amino-3-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)ox¡)fenil)-1-(piper¡din-3-il)-1H-pirazol-4-carboxam¡da en N,N-dimetilformamida (2 mL) fue enfriada a 0°C y hexafluorofosfato de (benzotriazol- 1 -ilox¡)tris(dimetilamino)fosfonio (265 mg, 0.6 mmol), N,N-diisopropMetilamina (0.21 mL, 1.2 mmol) y ácido (E)-4-hidroxibut-2-enoico (61.3 mg, 0.6 mmol) fueron agregados. Después de 30 mln, la reacción fue vertida en agua/acetato de etilo y las capas separadas. La capa orgánica fue secada (Na2SO4) y el solvente removido. El producto crudo fue purificado mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto de título (50 mg). MS (M + H) m/z 515.

Ejemplo 155 5-amino-3-{4-[(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi]fenil>-1 -{(3R)-1 - [(2E)-4,4-difluorobut-2-enoil]piperidin-3-il}-1H-pirazol-4-carboxamida Hexafluorofosfato de (Benzotriazol-1 - ¡lox¡)tr¡s(dimet¡lam¡no)fosfonio (274 mg, 0.62 mmol), N,N-diisopropiletilamina ( 0.24 mL, 1.4 mmol) and (E)-4,4-difluorobut-2-enoico (preparado como se describió en el Ejemplo 133, Etapa 3) (100 mg, 0.82 mmol) fueron agregados a una solución de (R)-5-amino-3-(4-((5-cloro-3-fluoropirid¡n-2-il)oxi)fenil)-1 - (piperidin-3-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida (0.32 g, 0.745 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mL) a -10°C. Despues de 15 min, la reacción fue diluida con agua/acetato de etilo. Las capas fueron separadas y el extracto orgánico lavado con salmuera, secado (Na2SO4) y concentrado. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (3.5% MeOH/diclorometano) para obtener el compuesto de título (120 mg, 30%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.49 ( , 1 H), 1.87-2.32 (m, 3 H), 2.83 (t, 0.5 H), 3.09-3.17 (m, 1 H), 3.52-3.58 (m, 0.5 H), 3.99-4.49 (m, 3 H), 6.39 6.68 (m, 4 H), 7.13-7.21 (m , 1 H), 7.27 (d, 2 H), 7.53-7.56 (m, 2 H), 8.08 (d, 1 H), 8.25 (dd, 1 H) . MS (M + H) m/z 535.

Ejemplo 156 5-amino-3-{4-[(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi]fenil}-1-{(3R)-1- [(2E)-4-fluorobut-2-enoil]piperidin-3-il}-1H-pirazol-4-carboxamida El compuesto de título fue preparado de manera análoga a 5-amino-3-{4-[(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi]fenil}-1-{(3R)-1-[(2E)-4,4-difluorobut-2-enoil]piperidin-3-il}-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo ) empleando ácido (E)-4-fluorobut-2-enoico (preparado como se describió en el Ejemplo , Etapa 2). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) d 8.24 (dd, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.27 (d, 2 H), 6.67-6.77 (m, 2 H), 6.38 (br s, 2 H), 5.10 (dd, 2 H), 4.18-4.52 (m, 2 H), 4.05 (m, 1 H), 3.52 (t, 0.5 H), 3.04-3.12 (m, 1 H), 2.79 (t, 0.5 H), 1.84-1.99 (m, 2 H), 1.48 (m, 1 H). MS (M + H) m/z 517.

Ejemplo 157 1-[(3R)-1-acriloilpiperidin-3-il]-5-amino-3-{4-[(5-cloropiridin-2- il)oxi]fenil}-1H-pirazol-4-carboxamida Etapa 1: preparación de (R)-bencil 3-(5-acetamido-3-(4- ((5-cloropiridin-2-il)oxi)fenil)-4-ciano-1H-pirazol-1-il)piperidin-1 -carboxilato. 5-Cloro-2-fluoropiridina (237 mg, 1.80 mmol) y Cs2CO3 (1.95 g, 5.99 mmol) fueron agregados a una solución de (R)-bencil 3-(5-acetamido-4-ciano-3-(4-hidroxifenil)-1 H-pirazol-1 -i I) pi peridin- 1 -carboxilato (preparado como se describió en el Ejemplo , Etapa 6) (500 mg, 1.20 mmol) en /V,/\/-dimetilformamida (1 ml_). La mezcla de reacción fue calentada después hasta 100 °C durante 30 minutos bajo condiciones de microondas, después de lo cual fue diluida con agua y extraída en acetato de etilo (3 x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio concentradas al vacío y purificadas mediante cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el compuesto de título (300 mg, 44%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.10 - 8.18 (m, 1 H), 7.93 (d, J= 8.78 Hz, 2 H), 7.66 (dd, J= 8.66, 2.64 Hz, 1 H), 7.33 (s, 5 H), 7.11 - 7.20 (m, 2 H), 6.90 (d, J= 8.78 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 4.27 (d, =11.04 Hz, 1 H), 4.08 - 4.20 (m, 2 H), 3.18 - 3.43 (m, 1 H), 2.91 (t, J= 11.92 Hz, 1 H), 2.21 (s, 2 H), 1.83 - 1.95 (m , 1 H) , 1.48 - 1.68 (m, 1 H).

Etapa 2: preparación de (R)-5-amino-3-(4-((5-cloropiridin-2-il)oxi)fenil)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida. (R)-bencii 3-(5-acetamido-3-(4-((5-cloropiridin-2-il)oxi)fenil)-4-ciano-1H-pirazol-1-il)piperidin-1 - carboxilato (300 mg, 0.53 mmol) fue agregado en porciones durante 10 min a una solución bajo agitación de ácido sulfúrico concentrado (6 mL) a 0°C. La mezcla de reacción fue sometida a agitación posteriormente a 30°C durante 16 h, después de lo cual fue enfriada hasta 0°C. Se agregó cuidadosamente hidróxido de amonio concentrado hasta pH = 7, asegurando que la temperatura no excediera de 5°C. La mezcla fue extraída después con acetato de etilo (3 x 5 mL), y las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio y concentradas al vacío para obtener el compuesto de título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm: 8.19 - 8.27 (m, 1 H), 7.91 - 8.02 (m, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 2 H), 7.19 - 7.22 (m, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 6.32 (s, 2 H), 4.03 - 4.16 (m, 1 H), 3.31 (br. s., 1 H), 3.01 (dd, J=11.8, 3.5 Hz, 1 H), 2.87 (d, J=12.3 Hz, 1 H), 2.79 (dd, J=11.5, 10.3 Hz, 1 H), 2.38 - 2.48 (m, 1 H), 1.81 - 1.96 (m, 2 H), 1.71 (d, J= 13.1 Hz, 1 H), 1.42 - 1.57 (m, 1 H).

Etapa 3: preparación de 1-[(3R)-1-acriloilpiperidin-3-il]-5-amino-3-{4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]fenil}-1H-pirazol-4-carboxamida.

El compuesto de título fue preparado de manera análoga a 1-[(3R)-1-acriloilpiperidin-3-il]-5-amino-3-{4-[(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi]fenil}-1 H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo ) empleando (R)-5-amino-3-(4-((5-cloropiridin-2-il)oxi)fenil)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazol- 4-carboxam¡da para obtener el compuesto de título. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) d ppm 8.30 (d, J= 2.34 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J= 8.59, 2.73 Hz, 1 H), 7.53 - 7.65 (m, 2 H), 7.28 (d, J= 8.20 Hz, 2 H), 7.21 (d, =8.59 Hz, 1 H), 6.79 - 6.98 (m, 1 H), 6.41 - 6.49 (m, 2 H), 6.06 - 6.26 (m, 1 H), 5.60 - 5.80 (m, 1 H), 4.05 - 4.61 (m, 3 H), 3.47 - 3.60 (m, 0.5 H), 3.05 - 3.20 (m, 1 H), 2.71 - 2.87 (m, 0.5 H), 1.83 - 2.12 (m, 3 H), 1.54 (br. s., 1 H). MS (M + H) m/z 467.

Ejemplo 158 5-amino-3-{4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]fenil}-1-{(3R)-1-[(2E)-4-hidroxibut-2-enoil]piperidin-3-il}-1H-pirazol-4-carboxamida El compuesto de título fue preparado de manera análoga a 5-amino-3-{4-[(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi]fenil}-1-{(3R)-1-[(2E)-4-h idroxibut-2-enoil]piperid¡n-3-il}-1 H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo ) empleando (R)-5-am¡no-3-(4-((5-cloropiridin-2-il)oxi)fen¡l)-1-(piperid¡n-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo , Etapa 2) para obtener el compuesto de título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) d ppm 8.30 (d, =2.34 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J= 8.59, 2.73 Hz, 1 H), 7.53 - 7.65 (m, 2 H) , 7.28 (d, =8.20 Hz, 2 H), 7.21 (d, =8.59 Hz, 1 H) , 6.79 - 6.98 (m, 1 H) , 6.41 - 6.49 (m, 2 H), 6.06 - 6.26 (m, 1 H), 5.60 - 5.80 (m, 1 H) , 4.05 - 4.61 (m, 3 H), 3.47 -3.60 (m , 0.5 H) , 3.05 - 3.20 (m, 1 H), 2.71 - 2.87 (m, 0.5 H), 1.83 -2.12 (m , 3 H) , 1.54 (br. s., 1 H) . MS (M + H) m/z 467.

Ejemplo 159 5-amino-3-{4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]fenil}-1-{(3R)-1-[(2E)-4,4-difluorobut-2-enoil]piperidin-3-il}-1H-pirazol-4-carboxamida E I compuesto de título fue preparado de manera análoga a 5-amino-3-{4-[(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi]fenil}-1-{(3R)-1-[(2E)-4,4-difluorobut-2-enoil]p¡peridin-3-il}-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo ) empleando (R)-5-amino-3-(4-((5-cloropiridin-2-il)oxi)fen¡l)-1-(plperldln-3-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo , Etapa 2) para obtener el compuesto de título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.23 (d, 1 H), 7.99 (dd, 1 H), 7.53 (t, 2 H), 7.21 (d, 2 H), 7.18 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.52-6.60 (m, 2 H), 6.37-6.42 (m, 2 H), 4.19-4.49 (m, 2 H), 3.99-4.08 (m, 1 H), 3.55 (dd, 0.5 H), 3.05-3.17 (m, 1 H), 2.86 (m, 0.5 H), 1.99 (m, 2 H), 1.86-1.90 (m, 1 H) , 1.50 (m, 1 H) . MS (M + H) m/z 517.

Ejem plo 160 5-amino-3-{4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]fenil}-1-{(3R)-1-[(2E)-4,4-difluorobut-2-enoil]piperidin-3-il}-1H-pirazol-4-carboxamida El compuesto de título fue preparado de manera análoga a 5-amino-3-{4-[(5-cloro-3-fluoropiridin-2-¡l)oxi]fenil}-1-{(3R)-1-[(2E)-4-fluorobut-2-enoil]p¡peridin-3-il}-1H-pirazol-4-carboxam¡da (Ejemplo ) empleando (R)-5-amino-3-(4-((5-cloropiridin-2-il)oxi)fenil)-1- (piperidin-3-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo , Etapa 2) para obtener el compuesto de título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.23 (d, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.54 (d, 2 H), 7.21 (d, 2 H), 7.15 (d, 1 H), 6.74 (d, 2 H), 6.40 (d, 2 H), 5.10 (dd, 2 H), 4.18-4.52 (m, 2 H), 4.06 (m, 1 H), 3.51 (t, 0.5 H), 3.08 (q, 1 H), 2.79 (t, 0.5 H), 1.99 (m, 2 H), 1.86 (d, 1 H), 1.48 (m, 1 H). MS (M + H) m/z 499.

Ejemplo 161 1-[(3R)-1-acriloilpiperidin-3-il]-5-amino-3-(4-{[6- (trifluorometil)p¡ridin-2-il]oxi}fenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida Etapa 1: preparación de (R)-bencil 3-(5-acetamido-4-ciano-3- (4-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-1 H-pirazol-1 - il)piperidin-1 -carboxilato. 2-cloro-6-(trifluorometil)piridina (11.4 g, 62.6 mmol) y CS2CO3 (55.6 g, 171 mmol) fueron agregados a una solución de (R)-bencil 3-(5-acetamido -4-ciano-3-(4-hidroxi fe n i I ) - 1 H-pirazol-1 -il)piperidin-1 -carboxilato (preparado como se describió en el Ejemplo , Etapa 6) (26.2 g, 56.9 mmol) en DMSO (60 mL). La mezcla de reacción fue calentada hasta 110 °C durante 3 horas y después se permitió el enfriamiento hasta temperatura ambiente. La mezcla fue vertida en agua/acetato de etilo y se separaron las capas. La capa orgánica fue secada (Na2SO4) y el solvente evaporado para obtener el compuesto de título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 8.16 (t, J= 7.91 Hz, 1 H), 7.85 - 7.95 (m, 2 H), 7.68 (d, J= 7.28 Hz, 1 H), 7.23 - 7.44 (m, 8 H), 5.07 (br. s., 2 H), 4.30 (br. s., 1 H), 4.09 (d, J=12.05 Hz, 1 H), 3.91 (br. s., 1 H), 3.41 (s, 1 H), 3.04 (t, =10.67 Hz, 1 H), 1.82 - 2.19 (m, 7 H), 1.54 (br. s., 1 H). MS (M + H) m/z 605.4.

Etapa 2: preparación de (R)-5-amino-1-(piperidin-3-il)-3-(4-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida. A un matraz de fondo redondo que contiene (R)-bencil 3-(5-acetamido-4- ciano-3-(4-((6-(trifluorometil)piridin-2-¡l)ox¡)fen¡l)-1 H-pirazol-1-il)p¡peridin-1 -carboxilato (26 g, 43 mmol) se agregó mediante goteo ácido sulfúrico al 80% (160 ml_) lentamente a temperatura ambiente. Después de que se completó la adición la reacción fue calentada hasta 40 °C durante 3 h. La mezcla fue enfriada después hasta 0 °C y se agregó hielo a la misma. La solución fue neutralizada posteriormente mediante la adición lenta de hidróxido de amonio concentrado. La suspensión resultante fue extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, secadas (Na2SO4) y concentradas para obtener el compuesto de título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 8.15 (t, =8.00 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=7.41 Hz, 1 H), 7.54 - 7.61 (m, 2 H), 7.34 - 7.40 (m, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 2 H), 7.03 - 7.20 (m, 2 H), 6.35 (s, 2 H), 4.09 - 4.18 (m, 1 H), 3.72 - 3.90 (m, 1 H), 3.03 (dd, J=11.71, 3.90 Hz, 1 H), 2.77 - 2.93 (m, 2 H), 2.37 - 2.50 (m, 1 H), 1.88 -1.98 (m, 2 H), 1.68 - 1.77 (m, 1 H), 1.45 - 1.58 (m, 1 H). MS (M + H) m/z 447.3.

Etapa 3: preparación de 1-[(3R)-1 -acriloilpiperidin-3-il]-5-amino-3-(4-{[6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}fenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida. Hexafluorofosfato de (Benzotriazol-1 -iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (5.45 g, 12.3 mmol), N,N-diisopropiletilamina (5.10 mL, 28.0 mmol) y después ácido acrílico (0.85 mL, 12.3 mmol) fueron agregados a una solución de (R)-5-amino-1-(piperidin-3-il)-3-(4-((6-(trifluorometil)piridin- 2 - i I ) o x i ) fe n i I ) - 1 H-pirazol-4-carboxamida (5.0 g, 11.2 mmol) en N,N-dimetilformamida (35 mL) a 0°C. Después de 15 min, la mezcla de reacción fue vertida en agua/acetato de etilo y las capas separadas. La capa orgánica fue secada (Na2SO4) y concentrada. El producto crudo fue purificado mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto de título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 8.15 (t, J=8.00 Hz, 1 H), 7.49 - 7.77 (m, 3 H), 7.19 - 7.44 (m, 3 H), 6.73 - 7.02 (m, 1 H), 6.42 (br. s., 2 H), 6.13 (t, J=19.51 Hz, 1 H), 5.55 - 5.80 (m, 1 H), 3.90 - 4.69 (m, 3 H), 3.50 (d, J=11.32 Hz, 1 H), 2.98 -3.21 (m, 1 H), 2.76 (br. s., 1 H), 2.02 (br. s., 1 H), 1.87 (d, =12.10 Hz, 1 H), 1.23 - 1.60 (m, 1 H). MS (M + H) m/z 501.3.

Ejemplo 162 5-amino-1-{(3R)-1-[(2E)-4-hidroxibut-2-enoil]piperidin-3-il}-3-(4-{[6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida N,N-diisopropiletilamina (0.13 mL, 0.72 mmol) fue agregada mediante goteo a una solución de (R)-5-amino-1 -(piperidin-3-il)-3-(4- ((6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (preparado como se describió en el Ejemplo , Etapa 2) (108 mg, 0.24 mmol), hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1 - i I ) - N , N, N’ , N’-tetrametiluronio (112 mg, 0.29 mmol), y ácido (E)-4-hidroxibut-2-enoico (98.7 mg, 0.96 mmol) en DMF (2 mL). Despues de 14 hrs, la reacción fue vertida en agua/acetato de etilo y las capas separadas. La capa orgánica fue secada (Na2SO4) y concentrada. El producto crudo fue purificado mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto de título. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.71 (d, =7.47 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.35 Hz, 2 H), 7.41 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 2 H), 6.71 - 6.85 (m, 2 H), 6.65 (t, =13.62 Hz, 1 H), 6.46 (d, =14.50 Hz, 2 H), 4.97 - 5.10 (m, 1 H), 4.59 (br. s., 1 H), 4.44 (br. s., 1 H), 4.04 - 4.32 (m, 4 H), 3.56 (br. s., 1 H), 3.12 (d, J=12.74 Hz, 1 H), 2.73 (br. s., 1 H), 1.96 - 2.11 (m, 1 H), 1.90 (br. s., 1 H), 1.53 (br. s., 1 H). MS (M + H) m/z 531.1.

Ejemplo 163 5-amino-1-{(3R)-1-[(2E)-4,4-difluorobut-2-enoil]piperidin-3-il}-3- (4-{[6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida Hexafluorofosfato de (Benzotriazol-1 -iloxi)tris(d¡met¡lamino)fosfonio (163.4 mg, 0.37 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0.15 mL, 0.85 mmol) y ácido (E)-4,4-difluorobut-2-enoico (preparado como se describió en el Ejemplo 133, Etapa 3) (45 mg, 0.37 mmol) fueron agregados a una solución de (R)-5-amino- 1-(piperidin-3-il)-3-(4-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (preparada como se describió en el Ejemplo , Etapa 2) (150 mg, 0.34 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 mL). Después de 30 min, la reacción fue vertida en agua/acetato de etilo. Las capas fueron separadas y la capa orgánica fue lavada con salmuera, secada (Na2SO4) y concentrada. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (3% MeOH/diclorometano) para obtener el compuesto de título (70 mg, 38%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ó6) d ppm 8.13 (t, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.56 (t, 2 H), 7.36 (d, 1 H), 7.27 (d, 2 H), 7.13-7.25 (m, 1 H), 6.30-6.80 (m, 4 H), 3.95-4.55 (m, 3 H), 3.57 (dd, 0.5 H), 3.14 (t, 1 H), 2.78 (m, 0.5 H), 2.07 (bs, 2 H), 1.75-1.95 (m, 1 H), 1.49 (bs, 1 H). MS (M + H) m/z 551.

Ejemplo 164 5-amino-1-{(3R)-1-[(2E)-4-fluorobut-2-enoil]piperidin-3-il}-3-(4- {[6-(trifluorometil)-piridin-2-il]oxi}fen¡l)-1H-pirazol-4-carboxamida El compuesto de título fue preparado de manera análoga a 5-amino-1-{(3R)-1-[(2E)-4,4-difluorobut-2-enoil]piperidin-3-il}-3-(4-{[6-(trifluorometil)-piridin-2-il]oxi}fen¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida (Error! Reference source not found.) empleando ácido (E)-4-fluorobut-2-enoico (preparado como se describió en el Ejemplo , Etapa 2) para obtener el compuesto de título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.48 (bs, 1 H), 1.80-1.90 (m, 1 H), 1.99 (bs, 2 H), 2.76 (t, 0.5 H), 3.08 (t, 1 H), 3.52 (t, 0.5 H), 4.00-4.60 (m, 3 H), 5.04 (d, 1 H), 5.15 (d, 1 H), 6.40 (bs, 2 H), 6.65-6.80 (m, 2 H), 7.27 (d, 2 H), 7.36 (d, 1 H), 7.57 (d, 2 H), 7.66 (d, 1 H), 8.13 (t, 1 H). MS (M + H) m/z 533.

Ejem pío 165 5-amino-1-[(3R)-1-(2-fluoroacriloil)piperidin-3-il]-3-(4-{[6- (trifluorometil)piridin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida Hexafluorofosfato de (Benzotriazol-1 ¡loxi)tris(d¡metilam¡no)fosfonio (218 mg, 0.49 mmol), düsopropMamina (0.2 mL, 1.12 mmol) y ácido 2-fluoroacrílico (40.3 mg, 0.45 mmol) fueron agregados a una solución de (R)-5-amino-1-(piperidin-3-il)-3-(4-((6-(trifluorometil)-piridin-2-il)oxi)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (preparada como se describió en el Ejemplo , Etapa 2) (200 mg, 0.45 mmol) en N,N-d¡metilformamida (3 mL) a 0°C. Después de 30 min, la mezcla fue vertida en agua/acetato de etilo y las capas separadas. La capa orgánica fue secada (Na2SO4) y concentrada. El producto crudo fue purificado mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto de título. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.18 (t, J= 7.69 Hz, 1 H), 7.70 (d, =7.47 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.35 Hz, 2 H), 7.41 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 2 H), 6.45 (s, 2 H), 5.31 (br. s., 1 H), 5.11 - 5.26 (m, 2 H), 4.10 - 4.44 (m, 3 H), 3.79 - 4.06 (m, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 2.96 (m., 1 H), 2.07 (m, 1 H), 1.95 (d, J= 12.30 Hz, 1 H), 1.58 (m, 1 H). MS (M + H) m/z 519.1.

Ejemplo 166 5-amino-1-{(3R)-1-[(2E)-3-cianoprop-2-enoil]piperidin-3-il}-3-(4- {[6-(trifluorometil)-piridin-2-il]oxi}fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida El compuesto de título fue preparado de manera análoga a 5-amino-1-{(3R)-1-[(2E)-4,4-difluorobut-2-enoil]piperidin-3-¡l}-3-(4-{[6-(trifluorometil)-piridin-2-il]oxi}fenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Error! Reference source not found.) empleando ácido (E)-3-Cianoacrílico (preparado como se describió en el Ejemplo , Etapa 2) para obtener el compuesto de título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.14 (t, 1 H), 7.83 (t, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.55-7.58 (m, 2 H), 7.36 (d, 1 H), 7.26-7.29 (m, 2 H), 6.52 (dd, 1 H), 6.37-6.41 (m, 2 H), 4.07-4.48 (m, 3 H), 3.58 (dd, 0.5 H), 3.14-3.20 (m, 1 H), 2.90 (t, 0.5 H), 2.01 (m, 2 H), 1.85 (m, 1 H), 1.49 (m, 1 H). MS (M + H) m/z 526.4.

Ejemplo 167 Farmacología In Vitro Ensayo LanthaScreen BTK Humana Los ensayos de LanthaScreen TR-FRET se realizaron mediante incubación de una serie de dilución de concentraciones de inhibidor con 50 mM ATP, 100 nM FAM-Srctide sustrato péptido (5FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2, SEQ ID NO,: 1, Molecular Devices, RP7595) y 70 pM de Qumasa BTK de longitud completa humana (expresada en células de insecto Sf9 y purificadas de manera interna). Los ensayos se realizaron con y sin pre-incubación de los inhibidores con la enzima durante 60 minutos antes de iniciar la reacción de quinasa mediante adición de ATP y el sustrato péptido. Las muestras que contienen enzima aunque no contienen inhibidor fueron incluidas para determinar la extensión máxima de la reacción. Las muestras q ue no contienen enzima sirvieron como el control negativo. Las mezclas de reacción de qumasa fueron incubadas a temperatura ambiente durante 60 m inutos antes de detener la actividad de quinasa mediante la adición de 15 mM EDTA. La extensión de la fosforilación de péptido mediante BTK se detectó utilizando un anticuerpo anti-fosfo Tirosina Terbio-conjugado (Tb-PT66 anticuerpo, I nvitrogen # PV3557). La fosforilación del sustrato péptido fue medida mediante la determinación de la relación 520/495 nm en un Lector Envision Multi-label (Perkin Elmer) y los valores IC50 fueron calculados mediante ajuste de los datos para una ecuación de cuatro parámetros utilizando XLFit4 (I DBS) .

Cuadro 1. I nhibición de BTK\ Ensayo de Proliferación de Célula B Primaria Humana Las células B humanas fueron purificadas a partir de capas leucocitario-plaquetarias utilizando el eq uipo RosetteSep de células B h umanas según instrucciones del fabricante. Las células purificadas fueron suspendidas nuevamente en RPM I-1 0%H I FCS, 2 m M L-glutam ina, 100 U/m L penicilina, 1 00 mg/ml estreptomicina, incubadas con compuestos durante 1 hora a 37°C y después estimuladas con 50 pg/mL anti-human IgM F(ab’)2 durante 72 horas. Se incl uyó 3H-timidina en el medio de cultivo para las 8-16 horas finales. Se calculó la inhibición utilizando las células fueron cultivadas y se midió la incorporación de 3H-timidina. Se calculó la inhibición utilizando DMSO + 50 pg/ml Ig m F(ab' )2 anti-h uma no como el control de inhibición de 0% , y las células B estimuladas con regulador y DMSO + células B estimu ladas con regulador de pH de ensayo como el control de inhibición del 1 00%.

Ensayo de Proliferación de célula T Primaria Humana Las células CD4+ T humanas fueron purificadas a partir de capas leucocitario-plaquetarias utilizando el equipo RosetteSep CD4 + de células T humanas según instrucciones del fabricante. Las células purificadas fueron suspendidas de nuevo en RPM I-10%H I FCS , 2 mM L-glutamina, 1 00 U/m L penicilina, 100 pg/ml estreptomicina, colocadas en placas a 200, 000 células/pozo en placas de 96 pozos de fondo redondo, incubadas con compuestos durante 1 hora a 37°C y después estimuladas con un igual número de perlas revestidas con anti-CD3/anti-CD28 (Invitrogen) durante 72 horas. Se incluyó 3H-timidina en el medio de cultivo durante las 8-16 horas finales. Las células fueron cultivadas y se midió la incorporación de 3H-timidina. Se calculó la inhibición utilizando células CD4+ T estimuladas con DSMO + perla como el 0% de control de inhibición, Y DMSO + células CD4 + T como el 100% de control de inhibición.

Ensayo de Proliferación de célula B Humana Células B humanas fueron purificadas a partir de capas leucocitario-plaquetarias utilizando el equipo RosetteSep de célula B humana según instrucciones del fabricante. Las células purificadas fueron suspendidas nuevamente en RPMI-10%HIFCS, 2 mM L-glutamina, 100 U/mL penicilina, 100 mg/ml estreptomicina, incubadas con compuestos durante 1 hora a 37°C y después estimuladas con 50 pg/mL de IgM F(ab’)2 anti-humano durante 72 horas. Se incluyó 3H-timidina en el medio de cultivo durante las 8-16 horas finales. Las células fueron cultivadas y se midió la incorporación de 3H-timidina. La inhibición fue calculada utilizando DMSO + 50 UG/ML de células B estimuladas con IgM F(ab')2 anti-humano como el 0% de control de inhibición, y DMSO + células B estimuladas con regulador de pH de ensayo como el 100% de control de inhibición Ensayo de Histamina de Sangre Humana Completa Sangre humana completa heparinizada (200 mI) fue colocada en placas en placas ensayo de fondo en forma V de 96 pozos (VWR). Los compuestos diluidos en 100% DMSO ( 1 mI) fueron agregados e i ncubados a 37°C durante 120 minutos. Se agregó el anticuerpo Anti-human-lg E (KPL) a una concentración final de 2 mg/ml y las placas de ensayo fueron incubadas durante 30 m inutos a 37°C. Las placas fueron sometidas a centrifugado a 2000 rpm durante 8 y m inutos y analizadas para la liberación de histamina mediante equipos ELISA (Beckman Coulter) . Para cada inhibidor probado, la liberación de histam ina es normalizada como un porcentaje de histamina de control en base a la fórmula: % de Control = 1 00 x (A-B)/(C-B) en donde A es la histamina a partir de los pozos que contiene inhibidor y el anticuerpo anti-lgE , es la histamina desde los pozos sin anticuerpo anti-lgE (histamina m ínima) y C es la histamina desde los pozos que contiene anticuerpo anti-lgE aunque no inhibidor (máxima). Las curvas de inhibición y los valores I C50 son determinados utilizando el programa Excel.

Ensayo de Selectividad LanthaScreen de EGFR Humano Los ensayos LanthaScreen TR-FRET se realizaron mediante incubación de una serie de dilución de concentraciones de inhibidor con 20 mM ATP, 100 nM sustrato péptido (FITC-C6- KKAEEEEYFELVAKK-N H2 (SEQ I D NO. : 2, American Peptide, #333778) y 600 pM del dominio qumasa EGFR humano (I nvitrogen). Los ensayos se realizaron con y sin preincubación de los inhibidores de la enzima durante 60 minutos antes de iniciar la reacción de qu i nasa mediante la adición de ATP y el sustrato peptido. Las m uestras que contienen enzima aunque no in hibidor fueron incluidas para determinar la extensión máxima de la reacción . Las muestras que no contienen enzimas sirvieron como el control negativo. Las mezclas de reacción de qumasa fueron incubadas a tem peratura am biente durante 60 m inutos antes de detener la actividad de quinasa mediante la adición de 15 mM EDTA. La extensión de la fosforilación de péptido mediante EGFR se detectó utilizando un anticuerpo anti-fosfo-Tirosina Terbio-conj ugado (anticuerpo Tb-PT66, I nvitrogen # PV3557) . Se midió la fosforilación del sustrato péptido mediante la determ inación de la relación de 520/495 nm en un Lector Multi-etiqueta (Perkin Elmer) y los valores IC50 fueron calculados mediante ajuste de los datos a una ecuación de cuatro parámetros utilizando XLFit4 (I DBS) .

C uadro 2.

Ejemplo 168 Farmacología In Vivo Modelo NP Ficoll Se indujeron respuestas de anticuerpo independiente de celula T Tipo 2 mediante inmunización a ratones hembra C57BI/6 de 8 a 10 semanas de edad i.p. con 100 mg de N P - F i c o 11 en PBS (día 0). Se prepararon inhibidores BTK en metilcelulosa tween y los ratones fueron dosificados QD con compuestos iniciando en el día -1 . Los ratones fueron sacrificados y el suero recolectado 6 d ías postinmunización N P-Ficoll . El suero a partir de los ratones inmunizados fue probado despues en una prueba ELISA para medir los títulos Ig M e lgG3 N P-específicos. En resumen , para evaluar los títulos de anticuerpo N P-específicos, placas Nunc Maxi-Sorp (VWR International) fueron recubiertas durante la noche a tem peraturas am biente con 20 mg/mL de BSA: NP (Biosearch Technologies). Las placas fueron lavadas con regulador de ph PBS Tween 0.05% buffer (PBS-T) y bloqueadas con gelatina que contiene PBS al 0.5% durante 2 horas. Las m uestras de suero fueron diluidas después en PBS-T e incubadas durante 1 hora. El anticuerpo enlazado fue detectado utilizando IgM-H RP o lgG3-HRP (Southern Biotech) diluidos en PBS-T. Las placas ELISA fueron tratadas utilizando reactivo TM B Sure Blue (Kirkegaard & Perry Labs) , se detuvieron las reacciones mediante la adición de ácido sulfúrico 1 .0M a los pozos de prueba y se determinaron las absorbancias a 450nm en un lector de m icroplacas Spectramax Plus 384 (Molecular Devices) .

Artritis Inducida por Colágeno en Ratones (CIA) Modelo de Artritis Se indujo artritis mediante inmunización a ratones DBA/1 con colágeno tipo I I bovino ( C 11 ) em ulsificado en adyuvante de Freund completo y mediante un refuerzo 21 d ías después con Cl l emulsificada en adyuvante de Freund incom pleto. Se determinó la eficacia en un régimen de dosificación semi-terapéutico, el cual involucró la asignación a grupos de tratam iento cuando 10% de los ratones mostraron síntomas de la enfermedad. Los ratones fueron dosificados por vía oral uno por d ía . La severidad de la enfermedad fue evaluada mediante registro de las cuatro patas para cada animal , con un registro posible máximo de 16 de acuerdo con la siguiente clasificación: 0, sin artritis; 1 , uno o dos dedos inflamados; 2, tres o más dedos inflamados o inflamación de ligera a moderada de toda la pata; 3, inflamación extensiva de toda la pata; 4, resolución de inflamación, anquilosis de la pata. Al final del estudio, las cuatro patas de cada animal fueron recolectadas para análisis microscópico. Las muestras de tej ido fueron descalcificadas e incrustadas en parafina, seccionadas en muestras de 6 mm, teñidas con hematoxilina y eosina (H&E), y examinadas a n ivel microscópico. Cada sección a partir de cada pata fue examinada para la presencia de artritis y la severidad de artritis, cuando estuvo presente, fue registrada de manera subjetiva de acuerdo con los siguientes criterios: Grado 0, mem brana sinovial normal ( 1 -3 sinoviocitos engrosados) y ausencia de células inflamatorias; Grado 1 , h ipertrofia de sinoviocito, fibrosis de membrana sinovial ligera, e infiltrados de célula inflamatoria de ligeros a moderados en la membrana sinovial / cápsula articular y/o fluido sinovial; Grado 2, grado 1 más infiltrados de célula inflamatoria de ligeros a moderados, ausencia o formación m ínima de queratitis vascular, y erosión de cartílago superficial ; Grado 3: grado 2 más infiltrados de célula inflamatoria pron unciados, fibrosis y erosión de moderada a severa del cartílago que se extiende debajo del hueso subcondrial; Grado 4, pérdida de la integridad de la articulación a través de erosión o destrucción con remodelado óseo, fibrosis y anquilosis.

Modelo de Artritis de Transferencia de Suero K/BxN En el modelo de transferencia de suero K/BxN, ratones macho BTKxid de 6 semanas de edad, CBA/CaJ, y C57BL/6, a partir de Jackson Laboratory, fueron inyectados con suero com binado a partir de ratones K/BxN artríticos de 8 semanas de edad ( 1 50 mI_ suero i. p. en los d ías 0 y 2) . Se m idió la anchura del tobi llo trasero con un medidor de espesor de bolsa y el cambio promedio en el espesor del tobillo en am bos tobillos se calculó para cada animal. Los animales fueron medidos de lunes a viernes durante 14 d ías. Al final del estudio, se recolectaron las cuatro patas de cada animal para análisis microscópico.

Para los estudios de tratamiento, ratones C57BL/6 machos de 6 semanas de edad, de Jackson Laboratory, fueron inyectados con suero combinado de ratones K/BxN artríticos de 8 semanas de edad ( 150 mL suero i. p. en los días 0 y 2) . Los ratones fueron dosificados por vía oral una vez al d ía iniciando en el día 0. Se midió la anchura del tobillo trasero con un medidor espesor y el cambio promedio en la anchura del tobillo en ambos tobillos se calculó para cada animal. Los animales fueron medidos de lunes a viernes durante 14 días. Al final del estudio, las cuatro patas de cada animal fueron recolectadas para análisis m icroscópico como se describió con anterioridad.

I NCORPORACIÓN M EDIANTE REFERENCIA Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en la presente especificación están incorporadas aqu í mediante referencia hasta el grado m ismo como si cada publicación o solicitud de patente individual estuviese específica e individualmente indicada para ser incorporada mediante referencia .

Claims (1)

1. REIVINDICACION ES U n com puesto que tiene la Fórmula (I) (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del m ismo, en donde A es arileno, heteroarileno de 5-miembros o heteroarileno de 6-miem bros, opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro R6 seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (?1-?4)alquilo, halo(C -C4)alquilo, halo, hidroxi and (Ci-C4)alcoxi; X es O, S, C( = 0) , C(OR4) o C(R5a)(R5b) ; W es arilo, heteroarilo de 5-miembros o heteroarilo de 6- m iem bros, sustituido de manera opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco R7 seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (C1 -C )alquilo, halo(C -C4)alquilo, (C3-C6)cicloalquilo, heterociclo saturado de 4-6 miembros, halo, hidroxi, hidroxi(C1 -C4)alquilo, (Ci - C4)alcox¡, hidroxi(C2-C4)alcoxi, and haloíC^-CíJalcoxi; R1 es un heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-8 miembros sustituido en dicho n itrógeno con R y sustituido además de manera opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir del gru po que consta de (?1-?4)alquilo, halo(Ci -C4)alquilo, halo, hldroxilo y (Ci -C4)alcox¡ ; R es ciano, cianoíCT -CaJalquilo, R2a , R2b, R3a, R3 b y R4 son seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de hidrógeno o (Ci-C3)alquilo; R 5 a y R5 b son seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de hidrógeno, halo y (C^-Csjalq uilo; Ra es hidrógeno, halo, ciano, (Ct-C6)alcoxi , halo^ -Cejalcoxi , (C1 -C4)alquiltio, (C1-C4)alquilsulfoni lo, o (C1-C6)alquilo opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, (Ci -C6)alcoxi o haloCCT -Celalcoxi ; Rb y Rc son seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de hidrógeno, halo, ciano, (Ci -C6)alcoxi , haloCCt.Ce alcoxi, (C3-C6)cicloalquilo, C( = 0) Rd y (Ci -C6)alquilo sustituidos de manera opcional con uno, dos o tres Rf seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de halo, hldroxilo, N(Re)2, (C1 -C6)alcoxi , halo(C-,_ C6)alcoxi y arilo; o Rb y Rc tomados en conjunto con el carbono al cual se unieron forman un carbociclico de 4-7 miembros o heterociclilo sustituidos de manera opcional con uno, dos o tres Rf seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de halo, hidroxilo, N(Re)2, (CT-Cejalcoxi; halo(C1-C6)alcoxi y arilo; Rd es (C -C6)alquilo, (C -C6)alcoxi, N(Re)2 o arilo; Re es seleccionado de manera independiente para cada caso a partir del grupo que consta de hidrógeno y (?1-?4) alquilo, o am bos Re tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual se unieron forman un heterocielilo de 4-7 miembros; y G es un carbociclilo o heterociclilo de 5-7 miembros sustituidos de manera opcional con uno, dos o tres Rf seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de halo, hidroxilo, N (Re)2, (Ci-C6)alcoxi; halo(C1 -C6)alcoxi y arilo. 2. El com puesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R es ciano o ciano(C- -C3)alquilo. 3. El compuesto de conformidad con la reivi ndicación 1 , caracterizado porque 4. El com puesto de conform idad con las reivindicaciones 1 -3, caracterizado porque A es ; y R6 es seleccionado de manera independiente para cada caso a partir del grupo que consta de hidrógeno, (C1 -C4)alquilo, halo(Ci-C3)alquilo y halo. 5. El compuesto de conform idad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, caracterizado porque A es ; y R6 es seleccionado de manera independiente para cada caso a partir del grupo que consta de hidrógeno, (C1-C4)alquilo, halo(Ci-C3)alquilo y halo. 6. Ei compuesto de conformidad con la reivindicación 4 o 5, caracterizado porque R6 es hidrógeno. 7. El compuesto de conform idad con cualquiera de las reivi ndicaciones 1 -6, caracterizado porque X es O, CH2 o C( = 0) . 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, caracterizado porque X es O. 9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, caracterizado porque X es CH2. 1 0. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, caracterizado porque W es fenilo sustituido de manera opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco R7 seleccionados de manera independiente para cada caso a partir del grupo que consta de (?1-?4)alquilo, halo(C - C 3 ) a I q u i I o , (C^ -C4)alcoxi , y halo. 1 1 El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 0, caracterizado porque W es y R7 es seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de F, Cl, metoxi y metilo. 12. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque W es piridilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, o cuatro R7 seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (C1-C4)alquilo, halo(C1-C4)alquilo, halo, hidroxi, hidroxi(C - )alquilo, (C -C4)alcoxi, and (C1-C )haloalcoxi. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque W es seleccionado de manera independiente para cada caso a partir del grupo que consta de F, Cl y CF3. 14. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque a opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (Ci-C4)alquilo, halo(C1-C4)alquilo, halo, hidroxilo y (C -C^alcoxi. 15. Un compuesto que tiene la Fórmula (II) (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es W es fenilo o piridilo, sustituido de manera opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (C1-C4)alquilo, (Ct-CaJhaloalquilo y halo. El com puesto de conform idad con la reivindicación 15, caracterizado porque W es 17. Un compuesto representado por y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 18. Un compuesto que tiene la Fórmula (II) ' (I I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo , en donde Ra es hidrógeno, halo, ciano, (Ci-C6)alcoxi, halofC^-CeJalcoxi, (Ci -C4)alquiltio, (Ci -C4)alquilsulfonilo, o (CT-CsJalquilo opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, (C^-Ce^lcoxi o halo(Ci -C6)a lcoxi; Rb y Rc son seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de hidrógeno, halo, ciano, (C-i-CeJalcoxi , halo(Ci -C6)alcoxi , (C3-C6)cicloalquilo, C(=0)Rd y (Ci-C6)alquilo sustituidos de manera opcional con uno, dos o tres Rf seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de halo, hidroxilo, N(Re)2, (C1.C6)alcoxi y halo(Ci-C6)alcoxi; Rd es (C1 -C6)alquilo, (C T -C6)alcox¡ , N(Re)2 o arilo; Re es seleccionado de manera independiente para cada caso a partir del grupo que consta de hidrógeno and (C^-C,,) alquilo, o am bos Re tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual se un ieron forman un heterocielilo de 4-7 m iembros; y W es fenilo o piridilo, sustituidos de manera opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de (?1-?4)alqu ilo, (C1-C3)haloalquilo y halo. 9. El com puesto de conform idad con la reivindicación 1 8, compuesto representado sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 21 . Una composición farmacéutica que com prende un compuesto de conform idad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 15, 17, 18 o 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un veh ículo farmacéuticamente activo, excipiente o diluyente. 22. U n método para inhibir la Tirosina qumasa de Bruton que comprende la adm inistración a un paciente de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21 . 23. U n método para tratar una enfermedad autommune que comprende adm inistrar a un sujeto que necesita de la misma u na com posición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21 . 24. Un método para tratar una condición o enfermedad autoinmune que com prende admin istrar a un sujeto que necesita de la misma una com posición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21 . 25. Un método para tratar una enfermedad inflamatoria que comprende administrar a un sujeto que necesita de la misma una composición que contiene una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21 . 26. U n método para tratar un cáncer que comprende administrar a un sujeto que necesita de la misma una composición que contiene una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21 . 27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el cáncer es un trastorno proliferativo de célula B. 28. El método de conform idad con la reivindicación 27, caracterizado porque el trastorno proliferativo de célula B es linfoma linfocítico crónico, linfoma de célula B grande difuso, linfoma folicular o leucem ia linfocítica crónica.