ES2907988T3 - Compuestos de 1,2,4-oxadiazol y tiadiazol como inmunomoduladores - Google Patents

Compuestos de 1,2,4-oxadiazol y tiadiazol como inmunomoduladores Download PDF

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Muralidhara Ramachandra
Seetharamaiah Setty Sudarshan Naremaddepalli
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Abstract

Un compuesto seleccionado de **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de 1,2,4-oxadiazol y tiadiazol como inmunomoduladores
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de la India número 1180/CHE/2015, presentada el 10 de marzo de 2015, y la solicitud provisional de la India número 1178/CHE/2015, presentada el 10 de marzo de 2015.
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos de 1,2,4-oxadiazol y tiadiazol y sus derivados terapéuticamente útiles como inmunomoduladores. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de 1,2,4-oxadiazol y tiadiazol y sus derivados.
Antecedentes de la invención
La proteína 1 de muerte celular programada (PD-1) es un miembro de la superfamilia CD28 que emite señales negativas al interactuar con sus dos ligandos, PD-L1 o PD-L2. PD-1 y sus ligandos se expresan ampliamente y ejercen una gama más amplia de funciones inmunorreguladoras en la activación y tolerancia de las células T en comparación con otros miembros de CD28. PD-1 y sus ligandos participan en la atenuación de la inmunidad infecciosa y la inmunidad tumoral y facilitan la infección crónica y la progresión tumoral. La importancia biológica de PD-1 y su ligando sugiere el potencial terapéutico de la manipulación de la vía de PD-1 contra diversas enfermedades humanas (Hyun-Tak Jin, et al., Curr Top Microbiol Immunol. (2011); 350:17-37).
La activación y disfunción de las células T se basa en receptores directos y modulados. En función de su resultado funcional, las moléculas de coseñalización se pueden dividir en coestimuladores y coinhibidores, que controlan positiva y negativamente el cebado, el crecimiento, la diferenciación y la maduración funcional de una respuesta de células T (Li Shi, et al., Journal of Hematology & Oncology 2013, 6:74).
Los anticuerpos terapéuticos que bloquean la vía del punto de control inmunitario de la proteína 1 de muerte celular programada (PD-1) impiden la regulación negativa de las células T y promueven las respuestas inmunitarias contra el cáncer. Varios inhibidores de la vía de PD-1 han mostrado una actividad robusta en varias fases de ensayos clínicos (RD Harvey, Clinical Pharmacology & Therapeutics (2014); 962, 214-223).
La proteína 1 de muerte programada (PD-1) es un co-receptor que se expresa predominantemente en las células T. La unión de PD-1 a sus ligandos, PD-L1 o PD-L2, es vital para la regulación fisiológica del sistema inmunitario. Un papel funcional importante de la vía de señalización de PD-1 es la inhibición de las células T autorreactivas, que sirven para proteger contra enfermedades autoinmunes. Por lo tanto, la eliminación de la vía de PD-1 puede provocar la ruptura de la tolerancia inmunitaria que, en última instancia, puede conducir al desarrollo de autoinmunidad patógena. Por el contrario, las células tumorales a veces pueden cooptar la vía de PD-1 para escapar de los mecanismos de inmunovigilancia. Por lo tanto, el bloqueo de la vía de PD-1 se ha convertido en un objetivo atractivo en la terapia del cáncer. Los enfoques actuales incluyen seis agentes que son anticuerpos neutralizantes o proteínas de fusión dirigidos contra PD-1 y PD-L1. Se están realizando más de cuarenta ensayos clínicos para definir mejor el papel del bloqueo de PD-1 en una variedad de tipos de tumores (Ariel Pedoeem et al., Clinical Immunology (2014), 153(1), 145-152).
Las solicitudes internacionales WO2002086083, WO2004004771, WO2004056875, WO2006121168, WO2008156712, WO2010077634, WO2011066389, WO2014055897 y WO2014100079 informan de anticuerpos inhibidores de PD-1, PD-L1 y/o métodos para identificar tales anticuerpos. Además, las patentes estadounidenses como US8735553 y US8168757 informan de anticuerpos inhibidores de PD-1 o PD-L1 y/o proteínas de fusión.
Además, las solicitudes internacionales, WO2011161699, WO2012168944, WO2013144704 y WO2013132317 informan de péptidos o compuestos peptidomiméticos que son capaces de suprimir y/o inhibir la vía de señalización de la proteína 1 de muerte celular programada (PD1).
Aún existe la necesidad de inmunomoduladores más potentes, mejores y/o selectivos de la vía de PD-1.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona un compuesto seleccionado de
Figure imgf000002_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto descrito anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
Estos compuestos se pueden usar para tratar una o más enfermedades caracterizadas por una actividad anormal o indeseada de la ruta de señalización de PD1.
Descripción detallada de la invención
El alcance de la invención se define en las reivindicaciones.
Los compuestos de 1,2,4-oxadiazol y tiadiazol y sus derivados descritos en la presente memoria son útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de trastornos mediante inmunopotenciación, que comprende la inhibición de la señal inmunosupresora inducida por PD-1, PD-L1 o PD-L2 y las terapias que los utilizan. .
Se describen compuestos de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo; donde,
......es un doble enlace opcional;
X es O o S;
R1 y R2 independientemente son una cadena lateral de un aminoácido o hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) o cicloalquilo; donde alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino, acilamino, ácido carboxílico, carboxilato, éster de ácido carboxílico, tiocarboxilato, tioácido, -CONR7R8, hidroxi, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, (heterociclil)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, guanidino, -SH y -S(alquilo); opcionalmente en donde cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están además sustituidos con uno o más sustituyentes tales como hidroxi, alcoxi, halo, amino, nitro, ciano o alquilo y opcionalmente en donde dos o tres átomos de carbono del alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) forman parte de un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-7 miembros (tal como un anillo de ciclobutilo u oxirano);
R3 es hidrógeno, -CO-[Aaa1]m, [Aaa1]m, [Aaa1]m-CO-[Aaa1]m, -S(O)p-[Aaa1]m, - CONR7R8, -CORc, -SO2RC, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6); donde alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino, acilamino, -COO-alquilo, ácido carboxílico, carboxilato, tiocarboxilato, tioácido, -CONR7R8, hidroxi, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (heterociclil)alquilo, (heteroaril)alquilo, guanidino, -SH y -S(alquilo); opcionalmente donde cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están además sustituidos con uno o más sustituyentes tales como hidroxi, alcoxi, halo, amino, nitro, ciano o alquilo, opcionalmente donde dos o tres átomos de carbono del alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) forman parte de un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-7 miembros (tal como un anillo de ciclobutilo u oxirano);
R4 y R5 independientemente son hidrógeno o están ausentes;
R6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, acilo, [Aaa2]n, -CO-[Aaa2]n, [Aaa2]n-CO-[Aaa2]n o S(O)p-[Aaa2]n;
R7 y R8 independientemente son hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), arilo o heterociclilo; donde alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6), arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, arilo, guanidino, (cicloalquil)alquilo, (heterociclil)alquilo y (heteroaril)alquilo; donde opcionalmente dos o tres átomos de carbono del alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) forman parte de un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-7 miembros (tal como un anillo de ciclobutilo u oxirano);
alternativamente R7 y R8 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S en cualquier combinación estable; donde el sustituyente opcional en cada caso se selecciona de hidroxilo, -COOH, -COO-alquilo, amida, halo, amino, nitro y ciano;
[Aaal] y [Aaa2], independientemente para cada caso, representan un residuo de aminoácido; donde un grupo carboxilo C-terminal de un residuo de aminoácido es un grupo carboxilo C-terminal libre (-COOH) o un grupo carboxilo C-terminal modificado, y un grupo amino N-terminal de un residuo de aminoácido es un grupo amino N-terminal libre (-NH2) o un grupo amino N-terminal modificado;
Ra es hidrógeno o alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo;
Rb es hidrógeno o alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; o Rb y R2, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar pirrolidina o piperidina opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, amino, ciano y alquilo;
Rc es alquilo (C1-C6), cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde dicho alquilo (C1-C6), cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ácido carboxílico, hidroxilo, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, acilamino, éster carboxílico, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquilo), (heterociclil)alquilo o (heteroaril)alquilo;
m y n son independientemente números enteros seleccionados de 1 a 3;
p es un número entero seleccionado de 1 a 2;
con la condición de que R1 no es una cadena lateral de Ser o Thr, cuando R2 es una cadena lateral de Asp, Asn, Glu o Gln, R3 es hidrógeno, -CO-Ser o -CO-Thr, R6 es hidrógeno, alquilo o acilo y Ra y Rb son hidrógeno.
Se describen compuestos de fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos; donde,
----- es un doble enlace opcional;
X es O o S;
R1 y R2 independientemente son una cadena lateral de un aminoácido o hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) o cicloalquilo; donde alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino, acilamino, ácido carboxílico, carboxilato, tiocarboxilato, tioácido, -CONR7R8, hidroxi, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, guanidino, -SH y -S(alquilo); opcionalmente donde cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están además sustituidos con uno o más sustituyentes tales como hidroxi, alcoxi, halo, amino, nitro, ciano o alquilo;
R3 es hidrógeno, -CO-[Aaa1]m, [Aaa1]m, [Aaa1]m-CO-[Aaa1]m, -S(O)p-[Aaa1]m, - CONR7R8, -CORc, -SO2Rc, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6); donde alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino, acilamino, ácido carboxílico, carboxilato, tiocarboxilato, tioácido, -CONR7R8, hidroxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, guanidino, -SH y -S(alquilo); opcionalmente donde cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están además sustituidos con uno o más sustituyentes tales como hidroxi, alcoxi, halo, amino, nitro, ciano o alquilo;
R4 y R5 independientemente son hidrógeno o están ausentes;
R6 es hidrógeno, alquilo, acilo, [Aaa2]n, -CO-[Aaa2]n, [Aaa2]n-CO-[Aaa2]n o -S(O)p-[Aaa1]n;
R7 y R8 independientemente son hidrógeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), arilo o heterociclilo; donde alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6), arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, arilo, guanidino, (cicloalquil)alquilo, (heterociclil)alquilo y (heteroaril)alquilo; donde opcionalmente dos o tres átomos de carbono del alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) forman parte de un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-7 miembros (tal como un anillo de ciclobutilo u oxirano);
alternativamente R7 y R8 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S en cualquier combinación estable; donde el sustituyente opcional en cada caso se selecciona de hidroxilo, -COOH, -COO-alquilo, amida, halo, amino, nitro y ciano;
cada uno de [Aaa1] y [Aaa2] son residuos de aminoácidos seleccionados independientemente; donde el grupo carboxilo C-terminal del residuo de aminoácido es un grupo carboxilo C-terminal libre (-COOH) o un grupo carboxilo C-terminal modificado y el grupo amino N-terminal del residuo de aminoácido es un grupo amino N-terminal libre (-NH2) o un grupo amino N-terminal modificado;
Ra es hidrógeno o alquilo;
Rb es hidrógeno o alquilo; o Rb y R2, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar pirrolidina o piperidina opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, amino, ciano y alquilo;
Rc es alquilo (C i -C6), cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde dicho alquilo (C i -C6), cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de ácido carboxílico, hidroxilo, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, acilamino, éster carboxílico, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (heterociclil)alquilo o (heteroaril)alquilo;
m y n son independientemente números enteros seleccionados de 1 a 3;
p es un número entero seleccionado de 1 a 2;
con la condición de que R1 no es una cadena lateral de Ser o Thr cuando R2 es una cadena lateral de Asp, Asn, Glu o Gln, R3 es hidrógeno, -CO-Ser o -CO-Thr, R6 es hidrógeno, alquilo o acilo y Ra y Rb son hidrógeno.
Se describen compuestos representados por la fórmula (I),
Figure imgf000005_0001
donde,
X es O o S;
cada línea de puntos [----] representa independientemente un doble enlace opcional;
Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno o un sustituyente, tal como alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; R1 es alquilo (C1-C6) sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino, acilamino, heterociclilo, heteroarilo, guanidino, (heterociclil)alquilo y (heteroaril)alquilo, en el que cualquier heterociclilo o heteroarilo contiene al menos un átomo de nitrógeno y R1 incluye un átomo de nitrógeno básico cuyo ácido conjugado tiene un pKa superior a 3, preferentemente superior a 5 y opcionalmente en el que dos o tres átomos de carbono del alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) forman parte de un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-7 miembros (tal como un anillo de ciclobutilo u oxirano);
R2 es alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de carboxilato, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, tiocarboxilato, tioácido, amido, amino y heterociclilo, opcionalmente en el que dos o tres átomos de carbono del alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) forman parte de un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-7 miembros (tal como un anillo de ciclobutilo u oxirano);
R3 es hidrógeno o -CO-Aaa;
Aaa representa un residuo de aminoácido, en el que el residuo de aminoácido comprende una cadena lateral que incluye un resto -OH, -O-acilo, -SH, -NH2 o NH(alquilo);
cada uno de R4 y R5 independientemente es hidrógeno o está ausente; y
R6 representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o acilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describen compuestos de fórmula (I):
Figure imgf000006_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo; donde,
......es un doble enlace opcional;
X es O o S;
Ri y R2 independientemente son una cadena lateral de un aminoácido o alquilo (Ci -C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6); donde alquilo (Ci -C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino, acilamino, -COO-alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, guanidino, (cicloalquil)alquilo, (heterociclil)alquilo y (heteroaril)alquilo; donde opcionalmente dos o tres átomos de carbono del alquilo (Ci -C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) forman parte de un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-7 miembros (tal como un anillo de ciclobutilo u oxirano);
R3 es hidrógeno -CO-[Aaa], -CONR7R8, alquilo (Ci -C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6); donde alquilo (Ci -C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino, acilamino, -COO-alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, guanidino, (cicloalquil)alquilo, (heterociclil)alquilo y (heteroaril)alquilo; donde opcionalmente dos o tres átomos de carbono del alquilo (Ci -C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) forman parte de un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-7 miembros (tal como un anillo ciclobutilo u oxirano);
R4 y R5 independientemente son hidrógeno o están ausentes;
R6 es hidrógeno, alquilo o acilo;
R7 y R8 independientemente son hidrógeno, alquilo (Ci -C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6); donde alquilo (Ci -C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, guanidino, (cicloalquil)alquilo, (heterociclil)alquilo y (heteroaril)alquilo; donde opcionalmente dos o tres átomos de carbono del alquilo (Ci -C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) forman parte de un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-7 miembros (tal como un anillo de ciclobutilo u oxirano); alternativamente R7 y R8 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S en cualquier combinación estable; donde el sustituyente opcional en cada caso se selecciona de hidroxilo, -COOH, -COO-alquilo, amida, halo, amino, nitro o ciano;
[Aaa] es un residuo de aminoácido;
Ra es hidrógeno o alquilo;
Rb es hidrógeno o alquilo;
o Rb y R2, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar pirrolidina o piperidina opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, amino, ciano y alquilo; y
con la condición de que Ri no sea la cadena lateral de Ser, Thr, Lys, Arg o His, cuando R2 es la cadena lateral de Asp, Asn, Glu o Gln, R3 es hidrógeno, -CO-Ser o -CO-Thr y Ra y Rb son hidrógeno.
Se describen compuestos de fórmula (I), en los que X es O. En ciertos compuestos de este tipo, el anillo que contiene X es un anillo de oxadiazol.
En ciertos compuestos descritos, Ri o R2 representa una cadena lateral de un aminoácido. Alternativamente, Ri o R2 pueden representar hidrógeno.
En ciertos compuestos descritos, Ri y R2 pueden representar independientemente alquilo (Ci -C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) o cicloalquilo en el que alquilo (Ci -C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) y cicloalquilo están sustituidos con ácido carboxílico, carboxilato, éster de ácido carboxílico, tiocarboxilato, tioácido, -CONR7R8, hidroxi, cicloalquilo y arilo. En ciertos compuestos de este tipo, Ri y R2 pueden representar independientemente alquilo (Ci Cs), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) sustituidos con éster de ácido carboxílico, tiooarboxilato, tioáoido o cicloalquilo.
En ciertos compuestos descritos, Ri es una cadena lateral de un aminoácido o hidrógeno, alquilo (Ci -Cs), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) o cicloalquilo; donde alquilo (Ci -Cs), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino, acilamino, ácido carboxílico, carboxilato, éster de ácido carboxílico, tiocarboxilato, tioácido, -CONR/Rs, hidroxi, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, heterociclilo, (heterociclil)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, guanidino, -SH y -S(alquilo); opcionalmente en donde cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están además sustituidos con uno o más sustituyentes tales como hidroxi, alcoxi, halo, amino, nitro, ciano o alquilo y opcionalmente en donde dos o tres átomos de carbono del alquilo (Ci -Cs), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) forman parte de un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-7 miembros (tal como un anillo de ciclobutilo u oxirano);
En ciertos compuestos descritos, Ri es alquilo (Ci -Cs), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6); donde alquilo (Ci -Cs), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino, acilamino, ácido carboxílico, carboxilato, tiocarboxilato, tioácido, -CONR/Rs, hidroxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, guanidino, -SH y -S(alquilo).
En ciertos compuestos descritos, Ri es alquilo (Ci -Cs), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino, acilamino, heterociclilo, heteroarilo y guanidino y está opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes tales como alquilo, alcoxi, aralquilo o arilo.
En ciertos compuestos descritos, Ri es alquilo (Ci -Cs), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) y está sustituido con amino, alquilamino, acilamino, heterociclilo, heteroarilo, guanidino, (heterociclil)alquilo; donde (heteroaril)alquilo, heterociclilo o heteroarilo contienen al menos un átomo de nitrógeno básico. Un átomo de nitrógeno básico se refiere a un nitrógeno protonado y cargado positivamente a niveles de pH por debajo de su valor de pKa. Por ejemplo, el pKa del ácido conjugado del compuesto que contiene nitrógeno es >5, preferiblemente >7. En ciertos compuestos de este tipo, Ri está opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes, tales como alquilo, alcoxi, aralquilo o arilo.
En algunos compuestos descritos, Ri representa alquilo (Ci -Cs), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de carboxilato, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, tiocarboxilato, tioácido, -CONR/Rs, hidroxi, cicloalquilo, arilo, guanidino, -SH y -S(alquilo). En algunos de estos compuestos descritos, Ri representa alquilo (Ci -Cs), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de éster de ácido carboxílico, tiocarboxilato, tioácido o cicloalquilo.
De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, en ciertos compuestos descritos, Ri es alquilo (C1-C4) sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, heteroarilo o guanidino. En ciertos compuestos, Ri es -(CH2)imidazolilo, -(CH2)3NHC(=N)-NH2 o -(CH2)4NH2.
En ciertos compuestos descritos, R2 es una cadena lateral de un aminoácido o hidrógeno, alquilo (Ci -C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) o cicloalquilo; donde alquilo (Ci -C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino, acilamino, ácido carboxílico, carboxilato, éster de ácido carboxílico, tiocarboxilato, tioácido, -CONRzRs, hidroxi, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, heterociclilo, (heterociclil)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, guanidino, -SH y -S(alquilo); opcionalmente en donde cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están además sustituidos con uno o más sustituyentes tales como hidroxi, alcoxi, halo, amino, nitro, ciano o alquilo y opcionalmente en donde dos o tres átomos de carbono del alquilo (Ci -Cs), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) forman parte de un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-7 miembros (tal como un anillo de ciclobutilo u oxirano);
En ciertos compuestos descritos, R2 es alquilo (Ci -Cs), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6); donde alquilo (Ci -Cs), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino, acilamino, ácido carboxílico, carboxilato, tiocarboxilato, tioácido, -CONR/Rs, hidroxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, (heterociclil)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, guanidino, -SH y -S(alquilo). En algunos de estos compuestos, R2 representa alquilo (Ci -Cs), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilamino, acilamino, cicloalquilo y (heterociclil)alquilo.
En ciertos compuestos descritos, R2 es alquilo (Ci -Cs) sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de carboxilato, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, tiocarboxilato, tioácido, amido, amino y heterociclilo y opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes, como alquilo, alcoxi, aralquilo o arilo. En ciertos compuestos de este tipo, R2 además contiene opcionalmente uno o más enlaces dobles o triples. En ciertos compuestos descritos, R2 es cicloalquilo (C3-Cs) sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de carboxilato, ácido carboxílico, tiocarboxilato, tioácido, amido, éster, amino y heterociclilo y además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes adicionales, tales como alquilo, alcoxi, aralquilo o arilo.
De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, en ciertos compuestos descritos, R2 es alquilo (C1-C4) sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de carboxilato, ácido carboxílico y amido. En ciertos compuestos, R2 es -(CH2)COOH, -(CH2)2COOH, -(CH2)CONH2 o -(CH2)2 c On H2. En tales ciertos compuestos, R2 es -(CH2)2C(0)NH2, -CH2C(0)NH2, -(CH2)2C(0)NH(alquilo) o -CH2C(0)NH(alquilo).
En algunos compuestos descritos, R2 representa alquilo (Ci -C6), alquenilo (C2-C6) o alqulnilo (C2-C6) sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino, acilamino, hidroxi, cicloalquilo, arilo, (heterociclil)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, guanidino, -SH y -S(alquilo). En algunos de estos compuestos, R2 representa alquilo (Ci -C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilamino, acilamino, cicloalquilo y (heterociclil)alquilo.
En ciertos compuestos descritos, R3 es hidrógeno, -CO-[Aaa1]m, [Aaa1]m, [Aaa1]m-CO-[Aaa1]m o -S(0)p-[Aaa1]m.
En ciertos compuestos descritos, R3 es -C0-Aaa1 y la cadena lateral de Aaa1 comprende un grupo alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino, acilamino, ácido carboxflico, carboxilato, tiocarboxilato, tioácido, -CONR7R8, hidroxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, guanidino, -SH, -S(alquilo); opcionalmente donde cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están además sustituidos con uno o más sustituyentes tales como hidroxi, alcoxi, halo, amino, nitro, ciano o alquilo.
Alternativamente, R3 puede representar -C0-[Aaa1]m, donde m es mayor que 1. En otros compuestos descritos, R3 puede representar [Aaa1]m, [Aaa1]m-C0-[Aaa1]m o -S(0)p-[Aaa1]m, donde m es un número entero de 1 a 3.
En compuestos descritos adicionalmente, la cadena lateral de Aaa1 comprende un grupo alquilo (C1-C4) sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, acilamino, ácido carboxflico, -C0 NR7R8, hidroxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, guanidino, -SH y -S(alquilo); donde R7 y R8 independientemente son hidrógeno, alquilo, arilo o heterociclilo.
En otros compuestos alternativos descritos, R3 puede representar alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6), sustituido con ácido carboxflico, carboxilato, tiocarboxilato, tioácido, -C0 NR7R8, hidroxi, -SH y -S(alquilo). En particular, R3 es C0 NR7R8; donde R7 y R8 independientemente son hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6); donde alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, guanidino, (cicloalquil)alquilo, (heterociclil)alquilo y (heteroaril)alquilo.
En otros compuestos alternativos descritos, R3 puede representar -C0 NR7R8; donde R7 y R8 independientemente son hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6); donde alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6); donde opcionalmente dos o tres átomos de carbono del alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) forman parte de un anillo carbocfclico o heterocfclico de 3-7 miembros (tal como un anillo de ciclobutilo u oxirano);
En ciertos compuestos descritos, R3 es -C0Rc o -S02Rc donde Rc es alquilo (C1-C6), cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde dicho alquilo (C1-C6), cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ácido carboxflico, hidroxilo, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, acilamino, éster carboxflico, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (heterociclil)alquilo o (heteroaril)alquilo.
Alternativamente, R3 puede representar -C0Rc o o -S02Rc donde Rc es alquilo (C1-C6), cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde dicho alquilo (C1-C6), arilo, heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ácido carboxflico, hidroxilo, alquilo, amino o acilamino.
En otros compuestos alternativos descritos, R3 puede representar alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6), sustituido con ácido carboxflico, carboxilato, tiocarboxilato, tioácido, -C0 NR7R8, hidroxi, -SH y -S(alquilo).
En ciertos compuestos descritos, R6 es hidrógeno, alquilo, [Aaa2]n o -C0-[Aaa2]n. R6 puede ser -C0-[Aaa2]n. Alternativamente, R6 puede ser H.
En ciertos compuestos descritos, R6 es -C0-Aaa2 y la cadena lateral de Aaa2 comprende un grupo alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino, acilamino, ácido carboxflico, carboxilato, tiocarboxilato, tioácido, -C0 NR7R8, hidroxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, guanidino, -SH, -S(alquilo); opcionalmente en donde cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo están además sustituidos con uno o más sustituyentes tales como hidroxi, alcoxi, halo, amino, nitro, ciano o alquilo.
En compuestos descritos adicionalmente, la cadena lateral de Aaa2 comprende un grupo alquilo (C1-C4) sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, acilamino, ácido carboxflico, -C0 NR7R8, hidroxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, guanidino, -SH y -S(alquilo); donde R7 y R8 independientemente son hidrógeno o alquilo.
En ciertos compuestos descritos, Aaa1 o Aaa2 representan un residuo de aminoácido, en el que el residuo de aminoácido comprende una cadena lateral que incluye un resto -0H, -0-acilo, -SH, -NH2 o NH(alquilo).
En ciertos compuestos descritos, R7 es alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, guanidino, (cicloalquil)alquilo, (heterociclil)alquilo y (heteroaril)alquilo.
En ciertos compuestos descritos, R8 es alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, guanidino, (cicloalquil)alquilo, (heterociclil)alquilo y (heteroaril)alquilo.
En ciertos compuestos descritos, Ra es alquenilo, alquinilo, acilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo.
En ciertos compuestos descritos, Ri es una cadena lateral de un aminoácido o hidrógeno, alquilo (Ci -C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) o cicloalquilo; donde alquilo (Ci -C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino, acilamino, ácido carboxílico, carboxilato, éster de ácido carboxílico, tiocarboxilato, tioácido, -CONR7R8, hidroxi, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, heterociclilo, (heterociclil)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, guanidino, -SH y -S(alquilo); opcionalmente en donde cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están además sustituidos con uno o más sustituyentes tales como hidroxi, alcoxi, halo, amino, nitro, ciano o alquilo, y opcionalmente en donde dos o tres átomos de carbono del alquilo (Ci -C6), alquenilo (C2-C6), o alquinilo (C2-C6) forman parte de un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-7 miembros (tal como un anillo de ciclobutilo u oxirano); y
Ra es hidrógeno o alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo.
En ciertos compuestos descritos, Rb es alquenilo, alquinilo, acilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo. Alternativamente, en ciertos compuestos descritos, Rb y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de pirrolidina o piperidina opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, amino, ciano y alquilo.
Se describen compuestos de fórmula (IA):
Figure imgf000009_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos; donde,
Ri, R2, R3, R6, Ra y Rb son los mismos que se definen en la fórmula (I).
Se describen compuestos de fórmula (I) o fórmula (IA), en los que Rb es H.
Se describen compuestos de fórmula (I) o fórmula (IA), en los que R3 es -C0-[Aaa1]m.
Por ejemplo, los presentes compuestos descritos pueden tener la estructura de fórmula (IB):
Figure imgf000009_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos; donde,
Ri, R2, R6, Ra, [Aaal] y m son los mismos que se definen en la fórmula (I).
Se describen compuestos de fórmula (IC):
Figure imgf000009_0003
Ri , R2, [Aaal] y m son Ios mismos que se definen en la fórmula (I).
Se describen compuestos de fórmula (ID):
Figure imgf000010_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos; donde,
Ri , R2, R3, Ra, Rb, [Aaa2] y n son los mismos que se definen en la fórmula (I).
Se describen compuestos de fórmula (IE):
Figure imgf000010_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos; donde,
Ri , R2, Ra, Rb, [Aaa2] y n son los mismos que se definen en la fórmula (I).
En la técnica se entiende que un residuo de aminoácido significa un ácido carboxílico, sustituido en el carbono alfa, beta o gamma por un grupo amino (-NH2). En el grupo -CO-Aaa, el residuo de aminoácido Aaa está conectado al grupo carbonilo CO a través de un enlace covalente entre el carbono carbonílico y el grupo amino del residuo de aminoácido. En los compuestos preferidos, el aminoácido es un alfa-aminoácido y el resto de aminoácido Aaa está conectado al grupo carbonilo CO a través de un enlace covalente entre el carbono carbonílico y el grupo alfa-amino del resto de aminoácido.
De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, en ciertos compuestos, X es O.
De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, se describen compuestos de fórmula (I), (IA) o (ID), en los que R3 es hidrógeno.
De acuerdo con una de las descripciones anteriores, se describen compuestos de fórmula (I), (IA) o (ID), R3 es -CO-Aaa. De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, se describen compuestos de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) o (IE), en donde Ri es alquilo sustituido con amino o heteroarilo. Preferiblemente, Ri es -(CH2HNH2.
De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, se describen compuestos en los que Ri es la cadena lateral de un aminoácido.
De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, se describen compuestos en los que R2 es la cadena lateral de un aminoácido.
De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, se describen compuestos en los que Ri es una cadena lateral de Lys, Tyr, Gln, Ser, Ala, Glu, Leu, Asp o His.
De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, se describen compuestos en los que Ri es una cadena lateral de Lys, Tyr o Gln.
De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, se describen compuestos en los que Ri es una cadena lateral de Tyr.
De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, se describen compuestos en los que Ri es una cadena lateral de Lys.
De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, se describen compuestos en Ios que Ri es una cadena lateral de Gln.
También se describen compuestos en los que Ri no representa una cadena lateral de Ser o Thr; es decir, Ri no es -CH2OH o -CH(CH3)OH. Se describen además compuestos en los que Ri no es una cadena lateral de Ser o Thr que esté alquilada o acilada. Por ejemplo, se describen compuestos en los que Ri no es -CH2OCH3, -CH2OAc, -CH(CH3)OCH3 o - CH(CH3)OAc. Se describen además compuestos en los que Ri no representa una cadena lateral de Ser o Thr que esté opcionalmente alquilada o acilada, es decir, Ri no es -CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OCH3, -CH2OAc, -CH(CH3)OCH3 o -CH(CH3)OAc.
De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, se describen compuestos de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) o (IE), en donde R2 es alquilo sustituido con amido. En ciertos compuestos, R2 es -(CH2)2C(O)NH2 o -CH2C(O)NH2. Preferiblemente, R2 es -CH2C(O)NH2.
De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, se describen compuestos en los que R2 es una cadena lateral de Gly, Gln, Glu, Ser, Asn, Asp, Ala o Ile.
De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, se describen compuestos en los que R2 es una cadena lateral de Gln, Glu, Asn, Asp o Ile.
De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, se describen compuestos en los que R2 es una cadena lateral de Ile.
De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, se describen compuestos en los que R2 es una cadena lateral de Ala.
De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, se describen compuestos en los que R2 es una cadena lateral de Asn.
Alternativamente, R2 no representa una cadena lateral de Asn, Asp, Gln o Glu; es decir, R2 no es -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)NH2 o -CH2CH2C(O)OH.
De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, se describen compuestos en los que Rb y R2, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar pirrolidina opcionalmente sustituida con hidroxilo.
De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, se describen compuestos en los que m es 1.
De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, se describen compuestos en los que [Aaal] comprende una cadena lateral que incluye un resto -OH.
De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, se describen compuestos en los que [Aaal] es Ala, Thr, Ile, Glu, Lys, Asp, Tyr, Gln, Ser o Phe.
De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, se describen compuestos en los que [Aaal] es Ser, Thr, Tyr, Glu, Ala o Ile.
De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, se describen compuestos en los que [Aaa1] es Tyr. De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, se describen compuestos en los que [Aaa1] es Glu. De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, se describen compuestos en los que [Aaa1] es Ala. De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, se describen compuestos en los que [Aaa1] es Thr. De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, se describen compuestos en los que [Aaa1] es Ile. También se describen compuestos en los que R3 es -CO-[Aaa1], y Aaal no representa un residuo de aminoácido de Thr o Ser.
En otros compuestos, R3 no es H ni -CO-[Aaa1].
De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, en ciertos compuestos, n es 1.
De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, en ciertos compuestos, [Aaa2] es Ala, Thr, Ile, Glu, Lys, Asp, Tyr, Gln, Ser o Phe.
De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, en ciertos compuestos, [Aaa2] es Ser, Thr, Tyr, Glu, Ala o Ile. De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, en ciertos compuestos, p es 2.
De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, en ciertos compuestos, uno, más de uno o todos Ios residuos de aminoácidos son residuos de aminoácidos D.
De acuerdo con cualquiera de las descripciones anteriores, en ciertos compuestos, uno, más de uno o todos los residuos de aminoácidos son residuos de aminoácidos L.
Se describe un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, seleccionado de:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo.
Se describen profármacos de los compuestos de fórmula (I), por ejemplo, en los que un hidroxilo en el compuesto original se presenta como un éster, o un carbonato o ácido carboxílico presente en el compuesto original se presenta como un éster, El profármaco puede metabolizarse al compuesto original activo in vivo (p, ej,, el éster se hidroliza al correspondiente hidroxilo o ácido carboxílico),
En determinadas realizaciones, los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones artificiales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos, Por ejemplo, la presente invención también abarca variantes de la presente invención marcadas isotópicamente que son idénticas a las enumeradas en la presente memoria, pero por el hecho de que uno o más átomos del compuesto se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica predominante o el número de masa que normalmente se encuentra en la naturaleza para el átomo, Todos los isótopos de cualquier átomo o elemento particular como se especifica se contemplan dentro del alcance de los compuestos de la invención y sus usos, Los isótopos ejemplares que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como 2H ("ü "), 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150 , 170 , 180, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I, Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención se pueden preparar generalmente siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los esquemas y/o en los ejemplos siguientes, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo sin marcar isotópicamente,
Composiciones farmacéuticas
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en las reivindicaciones adjuntas, opcionalmente mezclado con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable,
Se describen métodos para formular los compuestos descritos para la administración farmacéutica,
Las composiciones de la presente invención se pueden utilizar para tratar a un individuo que lo necesite, En ciertas realizaciones, el individuo es un mamífero tal como un ser humano o un mamífero no humano, Cuando se administra a un animal, como un ser humano, la composición o el compuesto se administra preferiblemente como una composición farmacéutica que comprende, por ejemplo, un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable, Los vehículos farmacéuticamente aceptables son muy conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, disoluciones acuosas como agua o solución salina tamponada fisiológicamente u otros disolventes o vehículos como glicoles, glicerol, aceites como el aceite de oliva o ésteres orgánicos inyectables, Preferiblemente, cuando dichas composiciones farmacéuticas son para administración humana, particularmente para vías de administración invasivas (es decir, vías, como inyección o implantación, que eluden el transporte o la difusión a través de una barrera epitelial), la disolución acuosa está exenta de pirógenos o será sustancialmente apirógena, Los excipientes se pueden elegir, por ejemplo, para efectuar la liberación retardada de un agente o para dirigirse selectivamente a una o más células, tejidos u órganos, La composición farmacéutica puede estar en formas farmacéuticas como comprimidos, cápsulas (que incluyen las cápsulas para espolvorear y cápsulas de gelatina}, granulos, liofilizados para reconstitución, polvos, disoluciones, jarabes, supositorios, inyecciones o similares. La composición también puede estar presente en un sistema de administración transdérmica, por ejemplo, un parche para la piel. La composición también puede estar presente en una disolución adecuada para administración tópica, como un colirio.
Un vehículo farmacéuticamente aceptable puede contener agentes fisiológicamente aceptables que actúen, por ejemplo, para estabilizar, aumentar la solubilidad o aumentar la absorción de un compuesto tal como un compuesto de la invención. Dichos agentes fisiológicamente aceptables incluyen, por ejemplo, carbohidratos, como glucosa, sacarosa o dextranos, antioxidantes, como ácido ascórbico o glutatión, agentes quelantes, proteínas de bajo peso molecular u otros estabilizantes o excipientes. La elección de un vehículo farmacéuticamente aceptable, incluido un agente fisiológicamente aceptable, depende, por ejemplo, de la vía de administración de la composición. La preparación de la composición farmacéutica puede ser un sistema de suministro de fármacos autoemulsionante o un sistema de suministro de fármacos automicroemulsionante. La composición (preparación} farmacéutica también puede ser un liposoma u otra matriz polimérica, que puede tener incorporado, por ejemplo, un compuesto de la invención. Los liposomas, por ejemplo, que comprenden fosfolípidos u otros lípidos, son vehículos atóxicos, fisiológicamente aceptables y metabolizables que son relativamente simples de preparar y administrar.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente memoria para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que, dentro del alcance del buen criterio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
La frase "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente memoria, significa un material, una composición o un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un relleno líquido o sólido, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulación. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: (1} azúcares, como lactosa, glucosa y sacarosa; (2} almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3} celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4} polvo de tragacanto; (5} malta; (6} gelatina; (7} talco; (8} excipientes, como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9} aceites, como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10} glicoles, como propilenglicol; (11} polioles, como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12} ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13} agar; (14} agentes amortiguadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15} ácido algínico; (16} agua apirógena; (17} solución salina isotónica; (18} disolución de Ringer; (19} alcohol etílico; (20} disoluciones de tampón fosfato; y (21} otras sustancias compatibles atóxicas empleadas en las formulaciones farmacéuticas.
Una composición (preparación} farmacéutica se puede administrar a un sujeto mediante cualquiera de varias vías de administración que incluyen, por ejemplo, la vía oral (por ejemplo, pociones en forma de disoluciones o suspensiones acuosas o no acuosas, comprimidos, cápsulas (que incluyen las cápsulas para espolvorear y cápsulas de gelatina}, bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicar en la lengua}; absorción a través de la mucosa oral (p. ej., sublingualmente}; por vía anal, rectal o vaginal (por ejemplo, como un óvulo vaginal, crema o espuma}; por vía parenteral (que incluye por vía intramuscular, intravenosa, subcutánea o intratecal como, por ejemplo, una disolución o suspensión estéril}; por vía nasal; por vía intraperitoneal; por vía subcutánea; por vía transdérmica (por ejemplo, como un parche aplicado a la piel}; y por vía tópica (por ejemplo, como una crema, ungüento o aerosol aplicado a la piel o como gotas para los ojos}. El compuesto también se puede formular para inhalación. En ciertas realizaciones, un compuesto puede simplemente disolverse o suspenderse en agua estéril. Los detalles de las vías de administración apropiadas y las composiciones adecuadas para las mismas se pueden encontrar, por ejemplo, en las pat. de EE.UU. n26.110.973, 5.763.493, 5.731.000, 5.541.231,5.427.798, 5.358.970 y 4.172.896, así como en las patentes citadas en esos documentos.
Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en una forma farmacéutica unitaria y se pueden preparar mediante cualquier método bien conocido en la técnica farmacéutica. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un vehículo para producir una única forma farmacéutica variará dependiendo del huésped que se esté tratando, el modo particular de administración. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una única forma farmacéutica generalmente será la cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico. Generalmente, del cien por ciento, esta cantidad oscilará entre aproximadamente el 1 por ciento y aproximadamente el noventa y nueve por ciento de ingrediente activo, preferiblemente entre aproximadamente el 5 por ciento y aproximadamente el 70 por ciento, más preferiblemente entre aproximadamente el 10 por ciento y aproximadamente el 30 por ciento.
Los métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de asociar un compuesto activo, tal como un compuesto de la invención, con el vehículo y, opcionalmente, uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente un compuesto de la presente invención con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y luego, si es necesario, dando forma al producto.
Las formulaciones de la Invención adecuadas para la administración oral pueden estar en forma de cápsulas (que Incluyen las cápsulas para espolvorear y cápsulas de gelatina), obleas, píldoras, comprimidos, pastillas para chupar (utilizando una base aromatizada, generalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto), liófilo, polvos, gránulos o como una disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso o como una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite o como un elixir o jarabe o como pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga) y/o como enjuagues bucales y similares, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como ingrediente activo. Las composiciones o compuestos también pueden administrarse como un bolo, electuario o pasta.
Para preparar formas farmacéuticas sólidas para administración oral (cápsulas (que incluyen las cápsulas para espolvorear y cápsulas de gelatina), comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), el ingrediente activo se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o cualquiera de los siguientes: (1) rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de la disolución, como parafina; (6) aceleradores de la absorción, como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos; (10) agentes complejantes, tales como ciclodextrinas modificadas y no modificadas; y (11) agentes colorantes. En el caso de las cápsulas (incluidas las cápsulas para espolvorear y las cápsulas de gelatina), comprimidos y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponadores. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras rellenas usando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Un comprimido se puede hacer por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos por compresión se pueden preparar utilizando un aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón sódico o carboximetilcelulosa sódica reticulada), agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Los comprimidos y otras formas farmacéuticas sólidas de las composiciones farmacéuticas, tales como grageas, cápsulas (incluidas las cápsulas para espolvorear y las cápsulas de gelatina), píldoras y gránulos, opcionalmente pueden estar ranuradas o se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. También se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composición que liberen el/los ingrediente(s) activo(s) solo o preferentemente, en una cierta porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. El principio activo también puede estar en forma microencapsulada, si procede, con uno o varios de los excipientes anteriormente descritos.
Las formas farmacéuticas líquidas útiles para la administración oral incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, liofilizados para reconstitución, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además del ingrediente activo, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, como, por ejemplo, agua u otros disolventes, ciclodextrinas y derivados de las mismas, agentes solubilizantes y emulsionantes, como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de los mismos.
Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas para administración rectal, vaginal o uretral pueden presentarse como un supositorio, que puede prepararse mezclando uno o más compuestos activos con uno o más excipientes o vehículos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera de supositorio o un salieilato y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se derretirá en el recto o en la cavidad vaginal y liberará el compuesto activo.
Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas para administración en la boca se pueden presentar como un enjuague bucal o un aerosol oral o un ungüento oral.
Como alternativa o adicionalmente, las composiciones se pueden formular para su administración a través de un catéter, stent, alambre u otro dispositivo intraluminal. El suministro a través de dichos dispositivos puede ser especialmente útil para el suministro en la vejiga, uretra, uréter, recto o intestino.
Las formulaciones que son adecuadas para la administración vaginal también incluyen óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contienen los vehículos que se sabe que son apropiados en la técnica.
Las formas farmacéuticas para la administración tópica o transdérmica incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, disoluciones, parches e inhalantes. El compuesto activo puede mezclarse en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propulsor que pueda ser necesario.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un principio activo, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc o mezclas de los mismos.
Los polvos y aerosoles pueden contener, además de un principio activo, excipientes como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y poliamida en polvo o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener además los propulsores habituales, como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, como butano y propano.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar un suministro controlado de un compuesto de la presente invención al cuerpo. Dichas formas farmacéuticas pueden prepararse disolviendo o dispersando el compuesto activo en el medio adecuado. También se pueden usar potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad de dicho flujo se puede controlar proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
Las formulaciones oftálmicas, los ungüentos para los ojos, los polvos, las disoluciones y similares también se contemplan dentro del alcance de esta invención. Las formulaciones oftálmicas ejemplares se describen en las publicaciones de EE.ÜÜ. n22005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 y 2005/004074 y en la pat. de EE.ÜÜ. n2 6.583.24. Si se desea, las formulaciones oftálmicas líquidas tienen propiedades similares a las de los fluidos lagrimales, el humor acuoso o humor vitreo, o son compatibles con tales fluidos. Üna vía de administración preferida es la administración local (p. ej., la administración tópica, como colirios o la administración a través de un implante).
Las frases "administración parenteral" y "administrado por vía parenteral", tal como se usan en la presente memoria, significan modos de administración distintos de la administración enteral y tópica, generalmente por inyección e incluyen, entre otros, la inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden uno o más compuestos activos en combinación con una o más disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables o polvos estériles que pueden reconstituirse en disoluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto o agentes de suspensión o espesantes.
Los ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables, como oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de revestimiento, como la lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio y similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede lograrse mediante la inclusión de agentes que retrasen la absorción, como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto de un fármaco, es deseable retardar la absorción del fármaco desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tiene poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución, la cual, a su vez, puede depender del tamaño y la forma del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma farmacéutica administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de liberación lenta inyectables se fabrican formando matrices microencapsuladas de los compuestos en cuestión en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la proporción de fármaco respecto del polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de liberación lenta también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con el tejido corporal.
Para uso en terapia, los compuestos activos pueden administrarse per se o como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, 0,1 a 99,5 % (más preferiblemente, 0,5 a 90 %) de ingrediente activo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La introducción también se puede proporcionar mediante dispositivos recargables o biodegradables. En los últimos años se han desarrollado y probado in vivo varios dispositivos poliméricos de liberación lenta para la administración controlada de fármacos, incluidos los productos biofarmacéuticos proteináceos. Se puede usar una variedad de polímeros biocompatibles (incluidos los hidrogeles), incluidos los polímeros biodegradables y no degradables, para formar un implante para la liberación sostenida de un compuesto en un sitio objetivo particular.
Los niveles de dosis reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas pueden variar para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración en particular, sin ser tóxico para el paciente. .
El nivel de dosis seleccionado dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto particular o combinación de compuestos empleados o el éster, sal o amida del mismo, la vía de administración, el tiempo de administración, la tasa de excreción de el/los compuesto(s) particular(es) empleado(s), la duración del tratamiento, otros medicamentos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con los compuestos particulares empleados, la edad, el sexo, el peso, el estado de salud general y el historial médico previo del paciente tratado y factores similares muy conocidos en las técnicas médicas.
Un médico o veterinario que tenga una experiencia normal en la técnica puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario podría comenzar con dosis de la composición o compuesto farmacéutico a niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosis hasta que se logre el efecto deseado. Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende la concentración de un compuesto que es suficiente para provocar el efecto terapéutico deseado. Generalmente se entiende que la cantidad eficaz del compuesto variará según el peso, sexo, edad e historial médico del sujeto. Otros factores que influyen en la cantidad eficaz pueden incluir, entre otros, la gravedad del estado del paciente, el trastorno que se está tratando, la estabilidad del compuesto y, si se desea, otro tipo de agente terapéutico que se administre con el compuesto de la invención. Se puede administrar una dosis total mayor mediante administraciones múltiples del agente. Los expertos en la técnica conocen los métodos para determinar la eficacia y la dosis (Isselbacher et al. (1996) Harrison’s Principies of Internal Medicine, 13a ed., 1814-1882.
En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto activo utilizado en las composiciones de la invención será la cantidad del compuesto que sea la dosis más baja eficaz para producir un efecto terapéutico. Dicha dosis eficaz dependerá generalmente de los factores descritos anteriormente.
Si se desea, la dosis diaria eficaz del compuesto activo puede administrarse como una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis administradas por separado a intervalos apropiados a lo largo del día, opcionalmente, en formas farmacéuticas unitarias. En ciertas realizaciones de la presente invención, el compuesto activo se puede administrar dos o tres veces al día. Preferiblemente, el compuesto activo se administrará una vez al día.
El paciente que recibe este tratamiento es cualquier animal que lo necesite, lo que incluye primates, en particular seres humanos y otros mamíferos como equinos, bovinos, porcinos y ovinos; y aves y mascotas en general.
También pueden estar presentes en las composiciones agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes.
Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes hidrosolubles, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes liposolubles, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.
Métodos de tratamiento
La vía de la proteína 1 de muerte celular programada (PD-1) se ha Implicado en una serle de enfermedades y afecciones y se sabe que la vía regula varias respuestas inmunitarias. Numerosos estudios han tratado de activar la respuesta inmunitaria dirigiéndose a la vía de PD-1, proporcionando así una terapia para ciertas afecciones, como el cáncer. De hecho, los estudios indican que el bloqueo de la vía de PD-1, por ejemplo mediante la inhibición de una señal inmunosupresora inducida por PD-1, PD-L1 o PD-L2, conduce a actividad antitumoral en varios cánceres, incluidos los de pulmón, mama, colon, renal, vesical, tiroideo, prostático, osteosarcoma y linfoma de Hodgkin.
Además, la actividad de PD-1 también se ha asociado a enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso, la artritis idiopática juvenil y la encefalomielitis alérgica.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para el uso en la preparación de un medicamento, por ejemplo, para el tratamiento del cáncer.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para el uso en el tratamiento del cáncer, en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención al sujeto que lo necesita.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para el uso en la inhibición del crecimiento de células tumorales y/o metástasis, en el que se administra al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención.
Las células tumorales representativas incluyen las células de cáncer tales como, entre otros, melanoma, cáncer renal, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de colon y cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, cáncer cutáneo o melanoma maligno intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer testicular, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, leucemias crónicas o agudas que incluyen la leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, tumores sólidos infantiles, linfoma linfocítico, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o de uréter, carcinoma de pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central (SNC), cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), linfoma primario del SNC, angiogénesis tumoral, tumor del eje espinal, glioma de tronco encefálico, adenoma hipofisario, sarcoma de Kaposi, cáncer epidermoide, cáncer de células escamosas, linfoma de células T, cánceres inducidos por el medio ambiente, incluidos los inducidos por amianto y combinaciones de dichos cánceres.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para el uso en el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer de tiroides, cáncer de próstata, osteosarcoma y linfoma de Hodgkin.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para el uso en el tratamiento de infecciones bacterianas, víricas o fúngicas o una afección inmunológica, en el que se administra al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un estereoisómero del mismo.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para el uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas, víricas y fúngicas, así como un compuesto de la presente invención para el uso en el tratamiento de una infección bacteriana, vírica o fúngica en la que se administra a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto.
Aún otras realizaciones más de la presente invención proporcionan un compuesto de la presente invención para el uso en el tratamiento de la infección mediante el bloqueo de la vía de PD-1, por ejemplo, inhibiendo una señal inmunosupresora inducida por PD-1, PD-L1 o PD-L2 , en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención al sujeto que lo necesita.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona un compuesto de la presente invención para el uso en la inhibición de la vía de PD-1 (p. ej., PD-1, PD-L1 o PD-L2).
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para el uso en el tratamiento de enfermedades infecciosas en un sujeto en el que se administra a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un estereoisómero del mismo para el uso como medicamento.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un estereoisómero del mismo para el uso en el tratamiento del cáncer.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un estereoisómero del mismo para el uso en el tratamiento del cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer de tiroides, cáncer de próstata, osteosarcoma y linfoma de Hodgkin,
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un estereoisómero del mismo para el uso en el tratamiento de infecciones bacterianas, víricas o fúngicas o de una afección inmunológica,
Las enfermedades infecciosas representativas incluyen, entre otras, VIH, gripe, herpes, giardia, malaria, leishmania, la infección patógena por el virus de la hepatitis (A, B y C), virus herpes (p, ej,, VZV, HSV-I, HAV-6, HSV-II y CMV, virus de Epstein Barr), adenovirus, virus de la gripe, flavivirus, echovirus, rinovirus, virus coxsackie, comovirus, virus respiratorio sincitial, virus de las paperas, rotavirus, virus del sarampión, virus de la rubéola, parvovirus, virus vaccinia, virus HTLV, virus del dengue, virus del papiloma, virus del molusco, poliovirus, virus de la rabia, virus JC y virus de la encefalitis arboviral, infección patógena por las bacterias clamidia, bacterias rickettsiales, micobacterias, estafilococos, estreptococos, neumococos, meningococos y conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, E, coli, legionella, difteria, salmonella, bacilos, cólera, tétanos, botulismo, ántrax, peste, leptospirosis y bacterias de la enfermedad de Lyme, infección patógena por hongos Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc,), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc,), género Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum e infección patógena por los parásitos Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, género Acanthamoeba, Giardia lambia, género Cryptosporidium, Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, Nippostrongylus brasiliensis,
Los compuestos de la presente invención se pueden usar como fármacos individuales (monoterapia) o junto con uno o más agentes (terapia conjunta), Los compuestos se pueden usar solos o, preferiblemente, en una composición farmacéutica en la que el compuesto se mezcla con uno o más materiales farmacéuticamente aceptables,
La composición farmacéutica puede administrarse por vía oral o por inhalación o por vía de administración parenteral, Por ejemplo, las composiciones se pueden administrar por vía oral, por infusión intravenosa, tópica, intraperitoneal, intravesical o intratecal, Los ejemplos de administración parenteral incluyen, pero sin limitación, las vías intraarticular (en las articulaciones), intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal y subcutánea, Las composiciones líquidas adecuadas pueden ser disoluciones para inyección estériles isotónicas, acuosas o no acuosas, y pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizantes y conservantes, Los métodos de administración preferidos son la administración oral, administración parenteral, administración subcutánea y administración intravenosa,
La dosis de los compuestos de la presente invención varía según la edad, el peso o los síntomas del paciente, así como la potencia o eficacia terapéutica del compuesto, el régimen de dosis y/o el tiempo de tratamiento, Generalmente, las vías de administración adecuadas pueden incluir, por ejemplo, administración oral, colirio, rectal, transmucosa, tópica o intestinal; administración parenteral, que incluye las inyecciones intramusculares, subcutáneas, intramedulares, así como inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intravenosas, intraperitoneales, intranasales o intraoculares, Los compuestos de la invención se pueden administrar en una cantidad de 0,5 mg o 1 mg hasta 500 mg, 1 g o 2 g por régimen de dosis, La dosis se puede administrar una vez por semana, una vez cada tres días, una vez cada dos días, una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o más a menudo, En realizaciones alternativas, en ciertos adultos, el compuesto se puede administrar de forma continua por vía intravenosa durante un período de tiempo designado por un médico, Dado que la dosis se ve afectada por varias condiciones, en ciertos casos se puede implementar una cantidad menor o mayor que los rangos de dosis contemplados, Un médico puede determinar fácilmente la dosis apropiada para un paciente que se somete a un tratamiento terapéutico,
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con uno o más fármacos (1) para complementar y/o potenciar el efecto del compuesto de la presente invención, (2) para modular la farmacodinámica, mejorar la absorción o reducir la dosis del compuesto de la presente invención y/o (3) para reducir o mejorar los efectos secundarios del compuesto de la presente invención, Como se usa en la presente memoria, la frase "administración conjunta" se refiere a cualquier forma de administración de dos o más compuestos terapéuticos diferentes, de modo que el segundo compuesto se administre mientras el compuesto terapéutico administrado previamente todavía es efectivo en el cuerpo (p, ej,, los dos compuestos son eficaces simultáneamente en el paciente, lo que puede incluir efectos sinérgicos de los dos compuestos), Por ejemplo, los diferentes compuestos terapéuticos pueden administrarse en la misma formulación o en una formulación distinta, ya sea de forma concomitante o secuencial, En ciertas realizaciones, los diferentes compuestos terapéuticos se pueden administrar dentro de una hora, 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 72 horas o una semana entre sí, Por lo tanto, un individuo que recibe tal tratamiento puede beneficiarse de un efecto combinado de diferentes compuestos terapéuticos, Los compuestos respectivos pueden administrarse por la misma o diferente vía y el mismo o diferente método,
La dosis del otro fármaco puede ser una dosis que se haya usado clínicamente o puede ser una dosis reducida que sea eficaz cuando se administra en combinación con un compuesto de la presente invención. La proporción del compuesto de la presente invención y el otro fármaco puede variar según la edad y el peso del sujeto que se va a administrar, el método de administración, el tiempo de administración, el trastorno que se va a tratar, los síntomas y la combinación de los mismos. Por ejemplo, el otro fármaco se puede usar en una cantidad de 0,01 a 100 partes en masa, en base a 1 parte en masa del compuesto de la presente invención.
La terapia conjunta se puede emplear para tratar cualquier enfermedad discutida en la presente memoria. Por ejemplo, cuando los compuestos de la invención se usan para el tratamiento del cáncer, el compuesto de la presente invención se puede usar con un agente quimioterápico existente usando conjuntamente una única composición farmacéutica o una combinación de diferentes composiciones farmacéuticas. Los ejemplos de agentes quimioterápicos incluyen un agente de alquilación, un agente de nitrosourea, un antimetabolito, antibióticos contra el cáncer, un alcaloide de origen vegetal, un inhibidor de la topoisomerasa, un fármaco hormonal, un antagonista hormonal, un inhibidor de aromatasa, un inhibidor de glicoproteína P, un derivado de complejos de platino, otros fármacos inmunoterapéuticos y otros fármacos contra el cáncer. Además, un compuesto de la invención se puede administrar junto con un complemento para el tratamiento del cáncer, tal como un fármaco para el tratamiento de la leucopenia (neutropenia), un fármaco para el tratamiento de la trombocitopenia, un antiemético y un fármaco para la intervención del dolor en el cáncer, de forma concomitante o en forma de mezcla. Los agentes quimioterápicos que pueden administrarse conjuntamente con los compuestos de la invención incluyen: aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, asparaginasa, bcg, bicalutamida, bleomicina, bortezomib, buserelina, busulfano, campotecina, capecitabina, carboplatino, carfilzomib, carmustina, clorambucilo, cloroquina, cisplatino, cladribina, clodronato, colchicina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, demetoxiviridina, dexametasona, dicloroacetato, dienestrol, dietilestilbestrol, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, estradiol, estramustina, etopósido, everolimus, exemestano, filgrastim, fludroisona, fluorouracilo, fluoximesterona, flutamida, gemcitabina, genisteína, goserelina, hidroxiurea, idarubicina, ifosfamida, imatinib, interferón, irinotecán, ironotecán, lenalidomida, letrozol, leucovorina, leuprolida, levamisol, lomustina, lonidamina, mecloretamina, medroxiprogesterona, megestrol, melfalán, mercaptopurina, mesna, metformina , metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, nocodazol, octreotida, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, pentostatina, perifosina, plicamicina, pomalidomida, porfímero, procarbazina, raltitrexed, rituximab, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, suramina, tamoxifeno, temozolomida, temsirolimus, tenipósido, testosterona, talidomida, tioguanina, tiotepa, dicloruro de titanoceno, topotecán, trastuzumab, tretinoína, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina.
Un compuesto de la invención puede administrarse conjuntamente con métodos no químicos de tratamiento del cáncer. En otra realización, un compuesto de la invención puede administrarse conjuntamente con radioterapia. Un compuesto de la invención puede administrarse conjuntamente con cirugía, con termoablación, con terapia de ultrasonido focalizado, con crioterapia o con cualquier combinación de estas.
Los diferentes compuestos de la invención pueden administrarse conjuntamente con uno o más compuestos de la invención. Además, dichas combinaciones pueden administrarse conjuntamente con otros agentes terapéuticos, como otros agentes adecuados para el tratamiento del cáncer, enfermedades inmunológicas o neurológicas, como los agentes identificados anteriormente. La administración conjunta de uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales con un compuesto de la invención puede proporcionar un efecto sinérgico. La administración conjunta de uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales puede proporcionar un efecto aditivo.
Un compuesto de la presente invención se puede usar con uno o más inmunomoduladores y/o agentes potenciadores conjuntamente usando una sola composición farmacéutica o una combinación de diferentes composiciones farmacéuticas. Los inmunomoduladores adecuados incluyen diversas citoquinas, vacunas y adyuvantes. Los ejemplos de citocinas, vacunas y adyuvantes que estimulan las respuestas inmunitarias incluyen GM-CSF, M-CSF, G-CSF, interferón-a, p o y, IL-1, IL-2, IL-3, IL-12, Poli(l:C) y CpG.
En determinadas realizaciones, los agentes potenciadores incluyen ciclofosfamida y análogos de ciclofosfamida, anti-TGFp e imatinib (Gleevec), un inhibidor de la mitosis, como paclitaxel, Sunitinib (Sutent) u otros agentes antiangiogénicos, un inhibidor de la aromatasa, como letrozol, un antagonista del receptor de adenosina A2a (A2AR), un inhibidor de la angiogénesis, antraciclinas, oxaliplatino, doxorrubicina, antagonistas de TLR4 y antagonistas de IL-18.
Definiciones y abreviaturas:
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado, y el significado de dichos términos es independiente en cada caso, y es entendido comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece la materia de la presente memoria. No obstante y salvo que se indique lo contrario, las siguientes definiciones se aplican a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones. Los nombres químicos, los nombres comunes y las estructuras químicas se pueden usar indistintamente para describir la misma estructura. Si se hace referencia a un compuesto químico usando tanto una estructura química como un nombre químico y existe una ambigüedad entre la estructura y el nombre, la estructura predomina. Estas definiciones se aplican independientemente de si un término se usa solo o en combinación con otros términos, a menos que se indique lo contrario. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica tanto a "alquilo" como a las porciones "alquilo" de "hidroxialquilo", "haloalquilo", "--O-alquilo", etc.
El término "compuestos de la presente invención" comprende Ios compuestos de la reivindicación 1, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus estereoisómeros.
El término "acilo" se reconoce en la técnica y se refiere a un grupo representado por la fórmula general hidrocarbilC(O)-, preferiblemente alquilC(ü)-.
El término "acilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con acilo.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo, preferiblemente un grupo alquilo inferior, que tiene un oxígeno unido al mismo. Los grupos alcoxi representativos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, terc-butoxi y similares.
El término "alquenilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alifático que contiene al menos un doble enlace y pretende incluir tanto "alquenilos sin sustituir" como "alquenilos sustituidos", el último de los cuales se refiere a restos alquenilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno de uno o más carbonos del grupo alquenilo. Dichos sustituyentes pueden aparecer en uno o más carbonos que están incluidos o no en uno o más dobles enlaces. Además, dichos sustituyentes incluyen todos los contemplados para los grupos alquilo, como se analiza a continuación, excepto cuando la estabilidad es prohibitiva. Por ejemplo, se contempla la sustitución de grupos alquenilo con uno o más grupos alquilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo.
Un grupo "alquilo" o "alcano" es un hidrocarburo no aromático de cadena lineal o ramificada que está completamente saturado. Normalmente, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada tiene de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 10, a menos que se defina de otro modo. Los ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal y ramificada incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, pentilo y octilo. Un grupo alquilo de cadena C1-C6 lineal o ramificada también se denomina grupo "alquilo inferior". Un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido en una o más posiciones según lo permita la valencia. Dichos sustituyentes opcionales incluyen, por ejemplo, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehido, éster, heterociclilo, restos aromáticos o heteroaromáticos, -CF3, -CN o similar.
El término "alquilamino", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo amino sustituido con al menos un grupo alquilo.
El término "alquiltio", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo tiol sustituido con un grupo alquilo y puede representarse por la fórmula general alquilS-.
El término "alquinilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alifático que contiene al menos un triple enlace y pretende incluir tanto "alquinilos sin sustituir" como "alquinilos sustituidos", el último de los cuales se refiere a restos alquinilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno de uno o más carbonos del grupo alquinilo. Dichos sustituyentes pueden existir en uno o más carbonos que están incluidos o no en uno o más enlaces triples. Además, tales sustituyentes incluyen todos los contemplados para los grupos alquilo, como se discutió anteriormente, excepto donde la estabilidad sea prohibitiva. Por ejemplo, se contempla la sustitución de grupos alquinilo por uno o más grupos alquilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo.
El término "amida" o "amido", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo
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donde cada Rx y Ry representan independientemente un hidrógeno o un grupo hidrocarbilo o ambos Rx y Ry se consideran junto con el átomo de N al que están unidos para completar un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura del anillo.
Los términos "amina" y "amino" se reconocen en la técnica y se refieren tanto a aminas sustituidas como no sustituidas y sales de las mismas, por ejemplo, un resto que puede representarse mediante
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donde cada Rx representa independientemente un hidrógeno o un grupo hidrocarbilo, o dos Rx se consideran junto con el átomo de N al que están unidos para completar un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura del anillo.
El término "aminoalquilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo amino.
El término "aralquilo" o "arilalquilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo.
El término "arilo" como se usa en la presente memoria incluye grupos aromáticos de un solo anillo sustituidos o sin sustituir en los que cada átomo del anillo es carbono, Preferiblemente, el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros, más preferiblemente un anillo de 6 miembros, El término "arilo" también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos en los que al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos, Los grupos arilo incluyen benceno, naftaleno, fenantreno, fenol, anilina y similares,
Un grupo "cicloalquilo" es un hidrocarburo cíclico que está completamente saturado, "Cicloalquilo" incluye anillos monocíclicos y bicíclicos, Típicamente, un grupo cicloalquilo monocíclico tiene de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, más típicamente de 3 a 8 átomos de carbono a menos que se defina de otra manera, El segundo anillo de un cicloalquilo bicíclico se puede seleccionar de anillos saturados, insaturados y aromáticos, El cicloalquilo incluye moléculas bicíclicas en las que uno, dos o tres o más átomos se comparten entre los dos anillos, El término "cicloalquilo condensado" se refiere a un cicloalquilo bicíclico en el que cada uno de los anillos comparte dos átomos adyacentes con el otro anillo, El segundo anillo de un cicloalquilo bicíclico condensado se puede seleccionar de anillos saturados, insaturados y aromáticos, Un grupo "cicloalquenilo" es un hidrocarburo cíclico que contiene uno o más dobles enlaces, Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido en una o más posiciones, según lo permita la valencia, con cualquier sustituyente opcional descrito en la presente memoria, Los grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo,
Como se usa en la presente memoria, el término "ciano" se refiere al grupo -CN,
El término "carboxi" o "ácido carboxílico", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo representado por la fórmula -CO2H,
El término "carboxilato" se refiere a un grupo representado por la fórmula -(CO2)-,
El término "éster", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo -C(O)ORx donde Rx representa un grupo hidrocarbilo,
Como se usa en la presente memoria, el término "guanidino" se refiere al grupo -NH-C(=NH)-NH2.
Los términos "halo" y "halógeno", tal como se utilizan en la presente memoria, significan halógeno e incluyen cloro, flúor, bromo y yodo,
El término "haloalquilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo halógeno,
Como se usa en la presente memoria, el término "carbociclo", "carbocíclico" o "carbociclilo" significa cualquier anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico estable de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros, cualquiera de los cuales puede ser saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático, Los ejemplos de carbociclos incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3,3,0]biciclooctano, [4,3,0]biciclononano, [4,4,0]biciclodecano, [2,2,2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina), Como se muestra arriba, los anillos con puente también se incluyen en la definición de carbociclo (p, ej,, [2,2,2]biciclooctano), Los carbociclos preferidos, a menos que se especifique lo contrario, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo e indanilo, Cuando se usa el término "carbociclo" o "carbociclilo", se pretende que incluya "arilo", Un anillo con puente ocurre cuando uno o más átomos de carbono unen dos átomos de carbono no adyacentes, Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono, Se observa que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico, Cuando un anillo tiene un puente, los sustituyentes enumerados para el anillo también pueden estar presentes en el puente,
Los términos "hetaralquilo" y "heteroaralquilo", como se usan en la presente memoria, se refieren a un grupo alquilo sustituido con un grupo hetarilo,
El término "heteroalquilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a una cadena saturada o insaturada de átomos de carbono y al menos un heteroátomo, en la que no hay dos heteroátomos adyacentes,
Los términos "heteroarilo" y "hetarilo" incluyen estructuras de anillo simple aromáticas sustituidas o no sustituidas, preferiblemente anillos de 5 a 7 miembros, más preferiblemente anillos de 5 a 6 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen al menos un heteroátomo, preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos, más preferiblemente uno o dos heteroátomos, Los términos "heteroarilo" y "hetarilo" también incluyen sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos en los que al menos uno de los anillos es heteroaromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos, Los grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina, indol, 1,3,4-oxadiazol, pirimidina y similares, Un grupo heteroarilo puede estar sustituido en una o más posiciones, según lo permita la valencia, con cualquier sustituyente opcional descrito en la presente memoria.
El término "heteroátomo", tal como se usa en la presente memoria, significa un átomo de cualquier elemento distinto de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los términos "heterociclilo", "heterociclo" y "heterocíclico" se refieren a estructuras de anillos no aromáticos sustituidos o sin sustituir, preferentemente anillos de 3 a 10 miembros, más preferentemente anillos de 3 a 7 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen al menos un heteroátomo, preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos, más preferiblemente uno o dos heteroátomos. Los términos "heterociclilo" y "heterocíclico" también incluyen sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos en los que al menos uno de los anillos es heterocíclico, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina, lactonas, lactamas y similares. Los grupos heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos según lo permita la valencia.
El término "heterociclilalquilo" o "(heterociclil)alquilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclo.
El término "hidroxialquilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo hidroxi.
Como se usa en la presente memoria, el término "hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
Como se usa en la presente memoria, el término "nitro" se refiere al grupo -NO2.
El término "inferior", cuando se usa junto con un resto químico, como acilo, aciloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi, incluye los grupos en los que hay diez o menos átomos distintos de hidrógeno en el sustituyente, preferiblemente seis o menos. Un "alquilo inferior", por ejemplo, se refiere a un grupo alquilo que contiene diez o menos átomos de carbono, preferiblemente seis o menos. En ciertos compuestos, los sustituyentes acilo, aciloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi definidos en la presente memoria son respectivamente acilo inferior, aciloxi inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o alcoxi inferior, ya sea que aparezcan solos o en combinación con otros sustituyentes, tal como en las menciones de hidroxialquilo y aralquilo (en cuyo caso, por ejemplo, los átomos dentro del grupo arilo no se cuentan cuando se cuentan los átomos de carbono en el sustituyente alquilo).
El término "sustituido" se refiere a restos que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos del esqueleto. Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluye la condición implícita de que tal sustitución está de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y del sustituyente, y que la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, que no experimenta espontáneamente una transformación, tal como mediante reordenamiento, ciclación, eliminación, etc. Como se usa en la presente memoria, se contempla que el término "sustituido" incluya todos los sustituyentes permisibles de los compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen los sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de los compuestos orgánicos. Los sustituyentes permitidos pueden ser uno o más e iguales o diferentes para los compuestos orgánicos apropiados. Para los fines de esta invención, los heteroátomos como el nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de los compuestos orgánicos descritos en la presente memoria que satisfagan las valencias de los heteroátomos. Los sustituyentes pueden incluir cualquier sustituyente descrito en la presente memoria, por ejemplo, un halógeno, un hidroxilo, un carbonilo (como un carboxilo, un alcoxicarbonilo, un formilo o un acilo), un tiocarbonilo (como un tioéster, un tioacetato o un tioformiato), un alcoxilo, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, una imina, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoilo , un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo o un resto aromático o heteroaromático. Los expertos en la técnica entenderán que los propios sustituyentes pueden estar sustituidos, si es apropiado. A menos que se indique específicamente como "sin sustituir", se entiende que las referencias a los restos químicos en la presente memoria incluyen las variantes sustituidas. Por ejemplo, la referencia a un grupo o resto "arilo" incluye implícitamente las variantes tanto sustituidas como sin sustituir.
El término "tioalquilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo tiol.
El término "tioéster", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo -C(O)SRx o -SC(O)Rx donde Rx representa un hidrocarbilo.
El término "tioácido", "tiocarboxi" o "ácido tiocarboxílico", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo representado por la fórmula -C(O)SH.
El término "tiocarboxilato" se refiere a un grupo representado por la fórmula -(C(O)S)-.
Tal como se usa en la presente memoria, un agente terapéutico que "previene" un trastorno o afección se refiere a un compuesto que, en una muestra estadística, reduce la aparición del trastorno o afección en la muestra tratada respecto de una muestra de control sin tratar, o retrasa el Inicio o reduce la gravedad de uno o más síntomas del trastorno o afección respecto de la muestra de control sin tratar.
El término "tratar" incluye los tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. El término tratamiento "profiláctico o terapéutico" se reconoce en la técnica e incluye la administración al huésped de una o más de las composiciones en cuestión. Si se administra antes de la manifestación clínica de la afección indeseada (p. ej., una enfermedad u otro estado indeseado del animal huésped), el tratamiento es profiláctico (es decir, protege al huésped contra el desarrollo de la afección indeseada), mientras que si se administra después la manifestación de la afección indeseada, el tratamiento es terapéutico (es decir, está destinado a disminuir, mejorar o estabilizar la afección indeseada existente o los efectos secundarios de la misma).
El término "profármaco" pretende abarcar los compuestos que, en condiciones fisiológicas, se convierten en los agentes terapéuticamente activos de la presente descripción (p. ej., un compuesto de fórmula (I)). Un método común para preparar un profármaco es incluir uno o más restos seleccionados que se hidrolizan en condiciones fisiológicas para revelar la molécula deseada. Alternativamente, el profármaco se convierte mediante una actividad enzimática del animal huésped. Por ejemplo, los ésteres o carbonatos (p. ej., ésteres o carbonatos de alcoholes o ácidos carboxílicos) son profármacos preferidos de la presente descripción. Algunos o todos los compuestos de fórmula (I) en una formulación representada anteriormente pueden reemplazarse con el profármaco adecuado correspondiente, por ejemplo, donde un hidroxilo del compuesto original se presenta como un éster, o un carbonato o ácido carboxílico presente en el compuesto original se presenta como un éster.
Como se usa en la presente memoria, el término "comprende" o "que comprende" se usa generalmente en el sentido de incluir, es decir, permitir la presencia de una o más características o componentes adicionales (no especificados).
Como se usa en la presente memoria, el término "que incluye", así como otras formas, como "incluir", "incluye" e "incluido", no es limitante.
Como se usa en la presente memoria, el término "aminoácido" significa una molécula que contiene tanto un grupo amino como un grupo carboxilo, e incluye sus sales, ésteres, combinaciones de sus diversas sales, así como formas tautoméricas. En disolución, a pH neutro, los grupos amino y ácido de un aminoácido pueden intercambiar un protón para formar una entidad doblemente ionizada, aunque globalmente neutra, identificada como un ión dipolar. En algunos compuestos, los aminoácidos son aminoácidos a, p, y o 5, incluidos sus estereoisómeros y racematos. Como se usa en la presente memoria, el término "aminoácido L " denota un a-aminoácido que tiene una configuración levorrotatoria en el carbono a, es decir, un ácido carboxílico de fórmula general CH(COOH)(NH2)-(cadena lateral), que tiene la configuración L. El término "aminoácido D" denota de manera similar un ácido carboxílico de fórmula general CH(COOH)(NH2)-(cadena lateral), que tiene una configuración dextrorrotatoria en el carbono a. Las cadenas laterales de los aminoácidos L pueden incluir restos naturales y no naturales. Las cadenas laterales de los aminoácidos de origen no natural (es decir, no naturales) son restos que se utilizan en lugar de las cadenas laterales de los aminoácidos de origen natural, por ejemplo, en los análogos de aminoácidos.
Un "residuo de aminoácido", como se usa en la presente memoria, significa un resto que comparte una similitud estructural con el aminoácido original. Un residuo de aminoácido puede estar unido covalentemente a otro resto químico a través del grupo amino del residuo o del grupo carboxilato del residuo (es decir, un átomo de hidrógeno de -NH2 o -OH se reemplaza por un enlace a otro resto químico).
Como se usa en la presente memoria, la frase "cadena lateral de aminoácido" significa un resto que está unido covalentemente a la estructura del aminoácido D o L, y puede representarse como CH(COOH)(NH2)-R. Por ejemplo, en el caso de alanina, CH(COOH)(NH2)(CH3), la cadena lateral del aminoácido (R) es -CH3. Los ejemplos de "cadena lateral de aminoácido" incluyen, pero sin limitación, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6). La cadena lateral del aminoácido puede estar sustituida con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados, pero sin limitación, de amino, amido, alquilamino, acilamino, ácido carboxílico, carboxilato, tiocarboxilato, tioácido, - hidroxi, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, guanidino, -SH, -S(alquilo); opcionalmente donde cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están además sustituidos con uno o más sustituyentes tales como hidroxi, alcoxi, halo, amino, nitro, ciano o alquilo.
Los aminoácidos incluyen los veinte aminoácidos estándar utilizados por la mayoría de los organismos biológicos en la síntesis de proteínas. Los residuos de aminoácidos no naturales pueden seleccionarse, pero sin limitación, de aminoácidos alfa y alfa-disustituidos, N-alquil aminoácidos y aminoácidos naturales sustituidos con alquilo inferior, aralquilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, haloalquilo o acilo.
Por ejemplo, la lisina se puede sustituir para formar un aminoácido no natural, por ejemplo, en un átomo de carbono de su cadena lateral o, alternativamente, mediante monoalquilación o dialquilación de su grupo NH2 terminal (por ejemplo, en el que el grupo amino de la cadena lateral de lisina se considera junto con sus sustituyentes para formar un anillo heterocíclico como piperidina o pirrolidina). En otro ejemplo, el grupo amino terminal de la cadena lateral de lisina puede formar un anillo con el esqueleto de aminoácidos, como en la capreomicidina. Otros derivados no naturales de la lisina incluyen homolisina y norlisina. La cadena lateral de lisina puede sustituirse alternativamente por un segundo grupo amino. En otro ejemplo, la porción alquilo de la cadena lateral de lisina se puede incorporar en una estructura de anillo carbocíclico para formar un análogo semirrígido, como, por ejemplo, ciclohexilo o ciclopentilo,
A lo largo de esta memoria descriptiva y las reivindicaciones, el “residuo de L-treonina” y/o la “cadena lateral de L-treonina” mencionados en el compuesto de fórmula (I), y/o su preparación pueden representarse mediante cualquiera de las siguientes fórmulas.
Figure imgf000036_0001
L-treonina L-treonina L-treonina L-treonina
En determinados ejemplos, el aminoácido no natural puede ser un derivado de un aminoácido natural que tiene uno o más dobles enlaces.
En otros ejemplos, en la treonina, el grupo beta-metilo se puede reemplazar con un grupo etilo, fenilo u otro alquilo superior. En la histidina, el resto de imidazol puede estar sustituido o, alternativamente, puede estar sustituido el esqueleto de alquileno de la cadena lateral.
Otros ejemplos de aminoácidos no naturales incluyen homoserina y los homólogos de aminoácidos naturales.
En otros ejemplos, un aminoácido no natural puede alquilarse (por ejemplo, metilarse) en la posición alfa.
Otros ejemplos de aminoácidos no naturales incluyen los análogos de aminoácidos alfa, beta y beta, gammadeshidroamino.
Otros aminoácidos ejemplares incluyen penicilamina y betametoxivalina.
Otros ejemplos de aminoácidos no naturales incluyen los aminoácidos en los que la cadena lateral comprende amino, alquilamino, acilamino, -COO-alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, guanidino, (cicloalquil)alquilo, (heterociclil)alquilo y (heteroaril)alquilo.
"Grupo amino N-terminal modificado" y "grupo carboxilo C-terminal modificado" significan que el grupo amino o el grupo carboxilo está alterado.
La modificación del grupo amino N-terminal es preferiblemente con la fórmula general -NRxRy; donde Rx es hidrógeno o alquilo y Ry es alquilo, alquenilo, -C(=NH)NH2, alquinilo, acilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo.
Los ejemplos de modificaciones N-terminales incluyen, pero sin limitación, extremos N-terminales acetilados, formilados o guanilados.
La modificación del grupo carboxilo C-terminal es preferiblemente con la fórmula general CORz (Rz reemplaza el grupo hidroxilo del último aminoácido); donde Rz es -NR7R8, alcoxi, amino o una imida. El grupo carboxilo C-terminal también puede transformarse en un anillo heterocíclico (tal como un anillo de 1,2,4-oxadiaxol o 1,3,4-oxadiaxol) opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o cicloalquilo.
Esta invención incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención y su uso en las composiciones y compuestos de la invención para el uso en terapia. En ciertas realizaciones, las sales contempladas de la invención incluyen, pero sin limitación, las sales de alquil, dialquil, trialquil o tetraalquilamonio. En ciertas realizaciones, las sales contempladas de la invención incluyen, pero sin limitación, L-arginina, benentamina, benzatina, betaína, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, litio, L-lisina, magnesio, 4-(2-hidroxietil)morfolina, piperazina, potasio, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, sodio, trietanolamina, trometamina y sales de zinc. En ciertas realizaciones, las sales contempladas de la invención incluyen, pero sin limitación, Na, Ca, K, Mg, Zn u otras sales metálicas.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables también pueden existir en forma de varios solvatos, como con agua, metanol, etanol, dimetilformamida y similares. También se pueden preparar mezclas de dichos solvatos. La fuente de tal solvato puede ser del disolvente de cristalización, inherente al disolvente de preparación o cristalización o diferente de dicho disolvente.
“Farmacéuticamente aceptable” significa aquello que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, atóxica y no indeseable biológicamente ni de otro modo, e incluye aquello que es aceptable para uso farmacéutico tanto veterinario como humano.
El término "estereoisómeros" se refiere a cualquier enantiómero, diastereoisómero o isómero geométrico, como los compuestos de la invención. Cuando los compuestos de la invención son quirales, pueden existir en forma racémica u ópticamente activa. Dado que la actividad farmacéutica de Ios racematos o estereoisómeros de Ios compuestos según la invención puede diferir, puede ser deseable utilizar compuestos que estén enriquecidos en uno de los enantiómeros. En estos casos, el producto final o incluso los intermedios pueden separarse en compuestos enantioméricos mediante medidas químicas o físicas conocidas por el experto en la técnica o incluso emplearlas como tales en la síntesis. En el caso de las aminas racémicas, los diastereómeros se forman a partir de la mezcla mediante reacción con un agente de resolución ópticamente activo. Los ejemplos de agentes de resolución adecuados son ácidos ópticamente activos tales como las formas R y S del ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos N-protegidos adecuados (por ejemplo, N-benzoilprolina o N-bencenosulfonilprolina) o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos. También es ventajosa la resolución cromatográfica de enantiómeros con la ayuda de un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de carbohidratos o polímeros de metacrilato derivatizados quiralmente e inmovilizados sobre gel de sílice).
En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención pueden ser racémicos. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención pueden enriquecerse en un enantiómero. Por ejemplo, un compuesto de la invención puede tener más del 30 % de e.e., 40 % de e.e., 50 % de e.e., 60 % de e.e., 70 % de e.e., 80 % de e.e., 90 % de e.e. o incluso 95 % o más de e.e. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención pueden tener más de un estereocentro. En ciertas realizaciones de este tipo, los compuestos de la invención pueden estar enriquecidos en uno o más diastereoisómeros. Por ejemplo, un compuesto de la invención puede tener más del 30 % de e.d., 40 % de e.d., 50 % de e.d., 60 % de e.d., 70 % de e.d., 80 % de e.d., 90 % de e.d. o incluso 95 % o más de e.d.
El término "sujeto" incluye los mamíferos (especialmente seres humanos) y otros animales, como animales domésticos (por ejemplo, mascotas domésticas, incluidos gatos y perros) y animales no domésticos (como la vida silvestre).
Los aminoácidos naturales se identifican a lo largo de la descripción y las reivindicaciones mediante las abreviaturas convencionales de tres letras que se indican en la siguiente tabla.
Tabla (Códigos de aminoácidos)
Figure imgf000037_0001
Las abreviaturas utilizadas en toda la memoria descriptiva se pueden resumir a continuación con su significado particular.
°C (grado Celsius); % (porcentaje); salmuera (disolución de NaCl); CH2CI2/DCM (diclorometano); Boc (tercbutiloxicarbonilo); Bzl (benciloxicarbonilo); CS2CO3 (carbonato de cesio); DIC: N,N'-diisopropilcarbodiimida; DIPEA (N,N-diisopropiletilamina); DMF (dimetilformamida); EtOH (Etanol); Et2NH (dietilamina); Fmoc (9-fluorenilmetiloxicarbonilo); g o gr (gramo); HOBt (1-hidroxibenzotriazol); h o hr (horas); HPLC (cromatografía líquida de alta resolución); K2CO3 (carbonato de potasio); LCMS (cromatografía líquida-espectroscopia de masas ); NH3 líq. (amoníaco líquido); mmol (milimoles); M (molar); gl (microlitro); ml (mililitro); mg (miligramo); MS (ES) (espectroscopía de masas-electrospray); min (minutos); Na (sodio); NaHCO3 (bicarbonato de sodio); NH2NH2.H2O (hidrato de hidracina); NMM (N-metilmorfolina); Na2SO4 (sulfato de sodio); NH2OH.HCI (clorhidrato de hidroxilamina); PD1/PD-1 (muerte celular programada 1); PD-L1 (ligando 1 de la proteína de muerte programada); PD-L2 (ligando 2 de la proteína de muerte celular programada 1); HPLC prep./HPLC preparativa (cromatografía líquida preparativa de alta resolución); TEA/Et3N (trietilamina); TFAA: anhídrido trifluoroacético; TLC (cromatografía en capa fina); THF (tetrahidrofurano); TIPS (triisopropilsilano); TFA (ácido trifluoroacético); tR (tiempo de retención); Trt (tritilo o trifenilmetilo), etc.
Parte experimental
Se describen métodos para la preparación de compuestos de fórmula (I) según los procedimientos de los siguientes ejemplos de referencia, usando materiales apropiados. Los expertos en la técnica comprenderán que pueden usarse variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos para preparar estos compuestos. Además, con referencia a Io s procedimientos descritos en detalle, un experto habitual en la técnica puede entender cómo preparar los compuestos de la presente invención.
Los intermedios o materiales de partida necesarios para la síntesis están disponibles comercialmente (fuentes comerciales como Sigma-Aldrich, EE. UU. o Alemania; Chem-lmpex EE. UU.; GL Biochem, China y Spectrochem, India) o, alternativamente, estos intermedios o materiales de partida se pueden preparar usando métodos conocidos de la bibliografía. La invención puede entenderse con mayor detalle mediante ejemplos de referencia y ejemplos específicos.
Purificación y caracterización de compuestos
Método de HPLC analítica:
La HPLC analítica se realizó en una columna ZIC HILIC 200 A° (4,6 mm x 250 mm, 5 pm), Caudal: 1,0 mL/min. Las condiciones de elución utilizadas son: Tampón A: 5 mmol de acetato de amonio, Tampón B: Acetonitrilo, Equilibrio de la columna con 90 % de tampón B y elución con un gradiente de 90 % a 40 % de tampón B durante 30 min.
Método HPLC preparativa:
La HPLC preparativa se realizó en una columna SeQuant ZIC HILIC 200 A° (10 mm x 250 mm, 5 pm), caudal: 5,0 ml/min. Las condiciones de elución utilizadas son: Tampón A: 5 mmol de acetato de amonio (ajustado a pH 4 con ácido acético), Tampón B: Acetonitrilo, Equilibrio de la columna con 90 % de tampón B y elución con un gradiente de 90 % a 40 % de tampón B durante 20 min.
La LCMS se realizó en un aparato API 2000 LC/MS/MS de cuadrupolo triple (Applied Biosystems) con una HPLC Agilent de la serie 1100 con G1315 B DAD, usando una columna Mercury m S o usando el aparato Agilent LC/MSD VL de cuadrupolo simple con una HPLC Agilent de la serie 1100 con G1315 B DAD, usando la columna Mercury MS o usando un aparato Shimadzu LCMS 2020 de cuadrupolo triple con el sistema Prominence UFLC con SPD-20 A DAD.
Ejemplos
En los siguientes ejemplos, los compuestos de la invención se denominan Compuesto 29 y Compuesto 60. Todos los demás compuestos descritos son compuestos de referencia.
Ejemplo de referencia 1: Síntesis del compuesto 1
Etapa 1a
Figure imgf000038_0002
Se añadió cloroformiato de etilo (3,4 g, 31,3 mmol) y Et3N (7,0 ml, 52,8 mmol) a una disolución del compuesto 1 a (5,0 g, 26,4 mmol) en THF (20 ml) y se agitó a -20 °C durante 20 min. Después de 20 minutos, se añadió un 25 % de amoníaco acuoso (10 ml, 132,0 mmol) al anhídrido mixto activo y se agitó a 0-5 °C durante 30 min. La finalización de la reacción se confirmó mediante un análisis de TLC. Los componentes volátiles se evaporaron a presión reducida y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una disolución de NaHCÜ3 seguido de disolución de ácido cítrico y disolución de salmuera. La capa orgánica separada se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se evaporó a presión reducida para producir 4,0 g del compuesto 1b. LCMS: 89,3 (M-Boc+H)+.
Etapa 1b
Figure imgf000038_0001
Se añadió anhídrido trifluoroacético (8,4 g, 39,9 mmol) a una disolución del compuesto 1b (5 g, 26,6 mmol) en piridina (21,0 ml, 26,6 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante un análisis de TLC. Los componentes volátiles se evaporaron a presión reducida y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una disolución de NaHCÜ3 seguido de disolución de ácido cítrico y disolución de salmuera. La capa orgánica separada se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se evaporó a presión reducida para producir 3,5 g del compuesto 1c, que se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 1c:
Figure imgf000039_0001
Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (0,92 g, 13,2 mmol), agua (0,5 mi) y carbonato de potasio (1,8 g, 13,2 mmol) a una disolución del compuesto 1c (1,5 g, 8,8 mmol) en EtOH (20 mi) y se agitó a 86 sC durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante un análisis de TLC. Los componentes volátiles se evaporaron a presión reducida y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con disolución de salmuera, se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y se evaporó a presión reducida para producir 0,9 g del compuesto 1d. LCMS: 104,3 (M-Boc+H)+.
Etapa 1d:
Figure imgf000039_0002
Se añadió desoxo-flúor (3,7 g, 16,1 mmol) a una disolución de Fmoc-Ala-OH (5,0 g, 15,0 mmol) en CH2CI2 (50 mL) y se agitó a 0 °C durante 1 h. Después se evaporó el CH2CI2 y se trituró con hexano. Se colocó acetato de sodio (0,2 g, 2,4 mmol) y el compuesto 1d (0,5 g, 2,4 mmol) en ácido acético en un matraz de boca redonda y se agitó durante 30 minutos. A esta mezcla se le añadió Fmoc-AIa-COF (0,996 g, 3,1 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 3 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante un análisis de TLC. Los componentes volátiles se evaporaron a presión reducida y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una disolución de NaHCO3 seguido de disolución de ácido cítrico y disolución de salmuera. La capa orgánica separada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 0-5% de acetato de etilo en hexano) para producir 0,3 g del compuesto 1e. LCMS: 379,0 (M-Boc+H)+, 501,3 (M+Na)+.
Etapa 1e:
Figure imgf000039_0003
Se añadió dietilamina (1,0 mi) a una disolución del compuesto 1e (0,35 g, 0,73 mmol) en CH2CI2 (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego la disolución resultante se concentró en una atmósfera de nitrógeno y se lavó con éter dietílico y se centrifugó para producir 0,18 g del compuesto 1f, que se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 1f:
Figure imgf000039_0004
El enlace de urea se llevó a cabo usando el acoplamiento del compuesto 1f (0,18 g, 0,71 mmol) en DMF (5,0 mi) con el compuesto 1h (0,24 g, 0,77 mmol) a temperatura ambiente. El acoplamiento se inició mediante la adición de TEA (0,2 mi g, 1,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de completar las 3 h, la masa de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua seguido de una disolución de salmuera y se secó sobre Na2SO4. La capa orgánica separada se filtró y se evaporó a presión reducida para producir 0,2 g del compuesto 1g. LCMS: 450,1 (M+Na)+.
Etapa 1g:
Figure imgf000040_0001
i g ° Compuesto 1
A una disolución del compuesto 1g (0,15 g, 0,35 mmol) en CH2CI2 (1 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (0,5 mL) y una cantidad catalítica de triisopropilsilano y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La disolución resultante se concentró a presión reducida para producir 0,10 g del compuesto bruto. El material sólido bruto se purificó según el método de HPLC preparativa descrito en las condiciones experimentales. LCMS: 272,2 (M+H)+; HPLC (tR): 6,2 minutos.
Síntesis del compuesto 1 h:
Figure imgf000040_0002
Se añadió piridina (12,0 g, 25,2 mmol) a una disolución de H-Ala-OtBu (2,3 g, 12,6 mmol) en CH2CI2 (20 mL) y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5-10 min. Se añadió una disolución de cloroformiato de 4-nitrofeniIo (2,8 g, 13,8 mmol) en CH2CI2 (20 mL) al mezclador de reacción anterior y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. La finalización de la reacción se confirmó mediante un análisis de TLC. Una vez completada la reacción, se diluyó con CH2CI2 (50 mL) y se lavó con una disolución de bisulfato de sodio 1,0 M (50 mL x 2) seguido de disolución de carbonato de sodio 1,0 M (50 mL x 2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida para producir el compuesto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 0-20 % de acetato de etilo en hexano) para producir 2,0 g del compuesto 1 h.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 1 (compuesto 1) con variaciones apropiadas en los reactivos o aminoácidos, disolventes, cantidades de reactivos y condiciones de reacción. Los datos analíticos de los compuestos se resumen en la siguiente tabla.
Figure imgf000040_0003
Ejemplo de referencia 2: Síntesis del compuesto 7
Figure imgf000041_0001
Etapa-2a:
Figure imgf000041_0002
El compuesto 2a se sintetizó utilizando un procedimiento similar al descrito en las etapas la a 1c del ejemplo de referencia 1 (compuesto 1) utilizando Boc-Tyr(tBu)-OH en lugar de Boc-Ala-OH para producir 9 g del compuesto 2a.
Etapa-2b:
Figure imgf000041_0003
Se añadió HOBt (3,45 g, 30,8 mmol) y DIC (4,5 mL, 30,8 mmol) a una disolución de Fmoc-Pro-OH (8,6 g, 25,6 mmol) en DMF (250 mL) a 0 °C y se agitó durante 30 minutos. Se añadió posteriormente el compuesto 2a (9 g, 25,6 mmol) a la mezcla de reacción anterior a la misma temperatura y se continuó agitando durante 2 h a 0 °C seguido de 2 h a temperatura ambiente. La finalización de la reacción se confirmó mediante un análisis de TLC. La mezcla de reacción se inactivó con agua helada, el sólido blanco precipitado se filtró, se lavó con agua (1 L) y se secó a presión reducida. El sólido se agitó con éter dietílico (500 ml) durante 15 min, se filtró y se secó para producir 14 g del compuesto 2b. LCMS: 671,3 (M+H)+, 693,3 (M+Na)+.
Etapa 2c:
Figure imgf000041_0004
A una disolución del compuesto 2b (13 g, 19,4 mmol) en acetonitrilo (130 ml), se le añadió ácido acético (10,0 ml) a temperatura ambiente y se calentó a reflujo a 85 °C durante 12 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante un análisis de TLC. Los componentes volátiles se evaporaron a presión reducida para obtener un semisólido bruto que se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una disolución de NaHCO3 seguida de disolución de ácido cítrico y disolución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida para producir un sólido bruto que se diluyó con acetonitrilo al 10 % en hexano (500 ml) y se agitó durante 2 h para obtener un sólido blanco. El sólido blanco se filtró y se lavó con n-pentano (500 L) y se secó para producir 13 g del compuesto 2c. LCMS: 653,4 (M+H)+, 675,6 (M+Na)+.
Etapa 2d:
Se añadió el compuesto 2c (13 g, 19,9 mmol) a una disolución de piperidina al 20 % en DCM (150 mi) a 0 °C y se agitó a 0 °C durante 1 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante un análisis de TLC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con hexano, se agitó y se filtró. El sólido filtrado se disolvió en EtOAc y se lavó con una disolución sat. de NaHCO3, disolución de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para producir un compuesto 2d blanco. LCMS 431,1 (M+H)+; 453,4 (M+Na)+.
Etapa 2e:
Figure imgf000042_0001
Se añadió DIPEA a una disolución del compuesto 2e (5 g, 11,6 mmol) y el compuesto 2d (5,3 g, 11,6 mmol) en THF seco (50 mi) a 0 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 4 h más. Los componentes volátiles se evaporaron y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, ácido cítrico al 10%, disolución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con alúmina neutra usando acetato de etilo al 25 % en hexano para producir el compuesto 2f. LCMS: 772,5 (M+Na)+.
Etapa 2f:
Figure imgf000042_0002
Una disolución del compuesto 2f (6,5 g, 8,7 mmol) y ácido trifluoroacético (16 mi) en DCM (16 mi) se agitó a 0 °C durante una hora. La mezcla de reacción resultante se evaporó a presión reducida, se diluyó con éter dietílico y se filtró para producir 4 g del compuesto bruto. El material sólido bruto se purificó mediante el método HPLC preparativa descrito en las condiciones experimentales. LCMS: 482,3 (M+H)+; HPLC: tR= 12,92 min.
Síntesis del compuesto 2e:
Figure imgf000042_0003
El compuesto se sintetizó usando un procedimiento similar al representado para el compuesto 1h en el Ejemplo de referencia 1, usando H-Tyr(tBu)-OtBu en lugar de H-Ala-OtBu.
Los siguientes compuestos, incluidos los compuestos de la invención (Compuestos 29 y 60) y los compuestos de referencia 8-28, 30-59 y 61-74), se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 2 (Compuesto 7) con variaciones en los reactivos o aminoácidos, disolventes, cantidades de reactivos y condiciones de reacción. Los datos analíticos de los compuestos se resumen en la siguiente tabla.
Figure imgf000042_0004
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0002
Ejemplo de referencia 3: Síntesis del compuesto 75
Figure imgf000048_0001
El compuesto se sintetizó usando un procedimiento similar al representado en el Ejemplo de referencia 2 usando el compuesto 3b (preparado según el procedimiento dado a continuación) en lugar de Fmoc-Pro-OH. El material sólido bruto se purificó usando la HPLC preparativa descrita en las condiciones experimentales. LCMS: 417,5 (M+H)+, HPLC: tR = 12,2 min.
Síntesis del compuesto 3b:
Etapa 3a:
Figure imgf000049_0001
3a
Se añadió propilamina (2,9 ml, 35,25 mmol), HATU (14,8 g, 38,8 mmol) y DIPEA (12,3 ml, 70,5 mmol) a una disolución de Fmoc-Glu-OtBu (15,0 g, 35,3 mmol) en DMF (50 ml) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante un análisis de TLC. La mezcla de reacción se inactivó con agua, el sólido resultante se filtró, se lavó con éter dietílico, se secó a presión reducida para producir el compuesto 3a (19,0 g) y se usó para la etapa siguiente sin purificación. LCMS: 489,4 (M+Na+H)+.
Etapa 3b:
Figure imgf000049_0002
A una disolución del compuesto 3a (19,0 g, 40,72 mmol) en ácido trifluoroacético (19,0 ml) se le añadió una cantidad catalítica de triisopropilsilano y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La disolución resultante se evaporó bajo nitrógeno, se lavó con éter dietílico para obtener 13,3 g del compuesto bruto que se usó para la siguiente etapa sin purificación. LCMS: 417,5 (M+H)+.
Los siguientes compuestos de referencia se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 3 con las variaciones apropiadas en los reactivos o aminoácidos, disolventes, cantidades de reactivos y condiciones de reacción. Los datos analíticos de los compuestos se resumen en la siguiente tabla.
Figure imgf000049_0003
E jem p lo de re fe re n c ia 4: S ín tes is de l co m p u e s to 79
Figure imgf000050_0001
El compuesto se sintetizó usando un procedimiento similar al representado en el Ejemplo de referencia 2 usando el compuesto 4f (según el procedimiento dado a continuación) en lugar de H-Tyr(tBu)-OtBu, El material sólido bruto se purificó usando la HPLC preparativa descrita en las condiciones experimentales. LCMS: 415,0 (M+H)+, HPLC: tR= 13,1 min.
Síntesis del compuesto 4f:
Etapa 4a:
Figure imgf000050_0002
Se añadió yoduro de metilo (4,9 g, 34 mmol) y carbonato de potasio (6,0 g, 44 mmol) a la disolución del compuesto 4a (7,1 g, 22 mmol) en DMF (70 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante un análisis de TLC. La mezcla de reacción se repartió entre agua helada y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con disolución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida para dar 6,4 g del compuesto 4b. LCMS: 324,0 (M+H)+.
Etapa 4b:
Figure imgf000050_0003
Se añadió hidrato de hidrazina (6,4 ml) a la disolución del compuesto 4b (6,4 g) en metanol (64 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante un análisis de TLC. La mezcla de reacción se repartió entre agua helada y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con disolución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida para producir 5,5 g del compuesto 4c. LCMS: 324,2 (M+H)+j.
Etapa 4c:
Figure imgf000050_0004
Se añadió ácido 2-(terc-butoxi)acético (1,16 g, 8,8 mmol), HOBT (1,3 g, 9,6 mmol), EDC.HCl (1,83 g, 9,6 mmol), DIPEA (2,5 g, 21 mmol) a la disolución de compuesto 4c (2,6 g, 8,8 mmol) en DMF (50 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante un análisis de TLC. La mezcla de reacción se repartió entre agua helada y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHCO3, ácido cítrico, disolución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida para producir el compuesto 6 bruto, que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 0-50 % de acetato de etilo en hexano) para producir 3 g del producto 4d. LCMS: 438,2 (M+H)+.
Etapa 4d:
Figure imgf000050_0005
Se añadió trifenilfosfina (6,5 g, 24 mmol), yodo (6,2 g, 24 mmol), TEA (3,5 g, 35 mmol) a la disolución del compuesto 4d (3,1 g, 7,0 mmol) en THF (50 mi) y DMF (10 mi), y se agité a temperatura ambiente durante 3 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante un análisis de TLC. La mezcla de reacción se repartió entre una disolución de tiosulfato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con disolución de salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 y se evaporó a presión reducida para producir el compuesto 4e bruto, que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 0-50 % de acetato de etilo en hexano) para producir 2,4 g del producto 4e. LCMS: 420,2 (M+H)+.
Etapa 4e:
Figure imgf000051_0001
Se añadió hidróxido de paladio (0,5 g) a la disolución del compuesto 4e (2,3 g) en metanol (30 mi) y se agitó bajo gas H2 a temperatura ambiente durante 2 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante un análisis de TLC. La mezcla de reacción se filtró en un lecho de celite y el filtrado se evaporó a presión reducida para producir 1,2 g del producto 4f. LCMS: 286,1 (M+H)+.
Etapa 4f:
Figure imgf000051_0002
Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,85 g, 4,2 mmol) y piridina (0,36 g, 4,6 mmol) a la disolución del compuesto 4f (1,2 g, 4,2 mmol) en CH2CI2 (40 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante un análisis de TLC. La mezcla de reacción se repartió entre agua helada y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico, disolución de salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 y se evaporó a presión reducida para producir el compuesto 4g bruto, que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 0-40 % de acetato de etilo en hexano) para producir 1,8 g del producto 4g.
Ejemplo de referencia 5: Síntesis del compuesto 80
Figure imgf000051_0003
Este compuesto se sintetizó usando un procedimiento similar al representado en el Ejemplo de Referencia 2 usando el compuesto 5b (preparado según el procedimiento dado a continuación) en lugar de H-Tyr(tBu)-OtBu. El material sólido bruto se purificó usando la HPLC preparativa descrita en las condiciones experimentales. LCMS: 431,5 (M+H)+, HPLC: tR= 12,6 min.
Síntesis del compuesto 5b:
Etapa 5a:
Figure imgf000051_0004
A una disolución de Fmoc-Thr(tBu)-OH (5,5 g, 13,8 mmol) en DMF (25,0 mL) se le añadió K2CO3 (2,9 g, 20,8 mmol) a 0 °C y se agitó durante 30 minutos, seguido de la adición de yodopentano (2,1 mi, 16,6 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante un análisis de TLC. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHCO3, disolución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida para producir el compuesto 5a (6,86 g) y se usó para la siguiente etapa sin purificación. LCMS: 246,4 (M-Fmoc+H)+.
E tapa 5b:
Figure imgf000052_0001
5a 5 b
AI compuesto 5a (6,86 g, 14,67 mmol) se le añadió un 20 % de piperidina en CH2CI2 (34,3 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante un análisis de TLC. La mezcla de reacción se evaporó bajo nitrógeno y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHCÜ3, disolución de salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 y se evaporó a presión reducida. El compuesto 5b bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Eluyente: 0-40 % de acetato de etilo en hexano para obtener 2,5 g de 5b. LCMS: 246,1 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 6: Síntesis del compuesto 81
Figure imgf000052_0002
El compuesto se sintetizó usando un procedimiento similar al representado en el Ejemplo de referencia 2 usando el compuesto 6b (preparado según el procedimiento dado a continuación) en lugar de H-Tyr(tBu)-OtBu. El material sólido bruto se purificó usando la HPLC preparativa descrita en las condiciones experimentales. LCMS: 443,8 (M+H)+, HPLC: tR= 8,8 min.
Síntesis del compuesto 6b:
Etapa 6a:
Figure imgf000052_0003
A una disolución de Fmoc-GIn(Trt)-OH (5,0 g, 8,2 mmol) en DMF (25,0 mL) se le añadió HATU (3,4 g, 9,0 mmol), H-Thr(OtBu)-OtBu (1,9 g, 8,2 mmol) y DIPEA (2,9 ml, 16,4 mmol) a 0 °C, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante un análisis de TLC. La mezcla de reacción se inactivó con agua, el sólido resultante se filtró, se lavó con hexano y se secó para producir 7,4 g del compuesto 6a. LCMS: 824,1 (M+H)+.
Etapa 6b
Figure imgf000052_0004
Al compuesto 6a (7,4 g, 8,9 mmol) se le añadió un 20 % de piperidina en CH2Cl2 (37,0 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante un análisis de TLC. La mezcla de reacción se evaporó bajo nitrógeno y se repartió entre agua y DCM. La capa orgánica se lavó con NaHCO3, disolución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida. El compuesto bruto se lavó con hexano y se secó a presión reducida para producir 3,7 g del compuesto 6b. LCMS: 601,8 (M+H)+.
E jem p lo de re fe re n c ia 7: S ín tes is de l co m p u e s to 82
Figure imgf000053_0001
El compuesto se sintetizó usando un procedimiento similar al representado en el Ejemplo de referencia 2 usando el compuesto 7c (preparado según el procedimiento dado a continuación) en lugar del compuesto 2d. El material sólido bruto se purificó usando la HPLC preparativa descrita en las condiciones experimentales. LCMS: 443,8 (M+H)+, HPLC: tR= 8,8 min.
Síntesis del compuesto 7c:
Etapa 7a:
Figure imgf000053_0005
Se añadió (2,9 g, 14,97 mmol), HOBt (2,3 g, 14,97 mmol), Fmoc-Gly-ÜH (2,97 g, 9,98 mmol) y NMM (2,7 mL 24,95 mmol) a una disolución del compuesto 7a (5,83 g, 9,98 mmol, el compuesto 7a se sintetizó utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 2d en el Ejemplo de referencia 2) en DMF (30,0 ml) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico, NaHCO3, disolución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida, que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Eluyente: acetato de etilo al 10% en hexanoacetato de etilo al 100%) para producir 6,0 g del compuesto 7b. LCMS: 885,4 (M+Na+H)+.
Etapa 7b:
Figure imgf000053_0002
Se añadió dietilamina (24,0 ml) a la disolución del compuesto 7b (6,0 g, 6,95 mmol) en CH2Cl2 (24,0 ml). La reacción se agitó durante 6 h a temperatura ambiente y la disolución resultante se concentró en una atmósfera de nitrógeno para producir el compuesto 7c, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 0-10 % de acetato de etilo en hexano y luego 2 % de metanol en DCM) para producir 4,5 g del compuesto 7c. LCMS: 641,2 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 8: Síntesis del compuesto 83
Figure imgf000053_0003
Etapa 8a:
Figure imgf000053_0004
Se añadió cloroformiato de etilo (2,35 ml, 25,05 mmol) y N-metilmorfolina (2,75 ml, 25,05 mmol) a una disolución del compuesto 8a (5,0 g, 8,35 mmol) en THF (50 mi) y se agitó a -200C. Después de 20 min se añadió amoníaco acuoso (3,0 mi) al anhídrido mixto activo formado in situ y se agitó a 0-5 °C durante 1 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante un análisis de TLC. La mezcla de reacción se vertió en agua y hexano, el sólido resultante se filtró, se lavó con hexano y se secó para obtener 4,2 g del compuesto 8b. LCMS: 596,3 (M+H)+.
Etapa 8b:
Figure imgf000054_0001
Se añadió trietilamina (3,5 mi, 24,7 mmol) y anhídrido trifluoroacético (1,5 mi, 10,6 mmol) a una disolución del compuesto 8b (4,2 g, 7,1 mmol) en THF (70 mi) y se agitó a 0 °C durante 1 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante un análisis de TLC. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHCÜ3, disolución de salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 y se evaporó a presión reducida para producir 4 g del compuesto 8c bruto que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: 578,2 (M+H)+, 600,2 (M+Na)+.
Etapa 8c:
Figure imgf000054_0002
Al compuesto 8c (1,5 g, 2,59 mmol) se le añadió un 20 % de piperidina en CH2CI2 (20,0 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante un análisis de TLC. La mezcla de reacción se evaporó bajo nitrógeno y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHCÜ3, disolución de salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 y se evaporó a presión reducida. El compuesto bruto se lavó con hexano y éter dietílico al 20 % en hexano para producir 0,8 g del compuesto 8d, que se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional. LCMS: 378,4 (M+Na)+.
Etapa 8d:
Figure imgf000054_0003
Se añadió trietilamina a una disolución del compuesto 8d (0,8 g, 2,3 mmol) en DMF (15,0 mi) a 02C durante un período de 2 minutos. Esto fue seguido por la adición del compuesto 8i (1,0 g, 27,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante un análisis de TLC. La mezcla de reacción se vertió en agua y el sólido resultante se filtró, se lavó con hexano y éter dietílico al 20 % en hexano para producir 1,2 g del compuesto 8e. LCMS 613,6 (M+H)+.
Etapa 8e:
Figure imgf000054_0004
Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (0,204 g, 29,37 mmol), agua (10,0 mi) y carbonato de potasio (0,4 g, 29,37 mmol) a una disolución del compuesto 8e (1,2 g, 19,58 mmol) en EtOH (26,0 mi) y se agitó a 852C durante 2 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante un análisis de TLC. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se inactivó con agua, el sólido resultante se filtró, se lavó con hexano y se secó para producir 1,0 g del compuesto 8f. LCMS: 646,9 (M+H)+.
E tapa 8f:
Figure imgf000055_0001
Se añadió DIC (0,29 mi, 18,58 mmol) y HOBt (0,25 g, 18,58 mmol) a una disolución de Boc-Ser(tBu)-OH (0,4 g, 15,48 mmol) en DMF (20,0 mi) a 0 °C y se agitó durante 30 minutos, seguido de la adición del compuesto 8f (1,0 g, 15,48 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La finalización de la reacción se confirmó mediante un análisis de TLC. La mezcla de reacción se inactivó con agua, el sólido resultante se filtró, se lavó con éter dietílico, se secó a presión reducida para obtener 1,4 g del compuesto 8g, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: 889,4 (M+H)+.
Etapa 8g:
Figure imgf000055_0002
Se añadió ácido acético (1,2 mi) a una disolución del compuesto 8g (1,2 g, 13,49 mmol) en 2-metil THF (30,0 mi). La mezcla de reacción se agitó a 84 °C durante 12 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante un análisis de TLC. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHCO3, disolución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida. El compuesto bruto se lavó con hexano y éter dietílico al 5% en hexano para obtener 0,45 g del compuesto 8h que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: 871,4 (M+H)+.
Etapa 8h:
Figure imgf000055_0003
A una disolución del compuesto 8h (0,4 g, 4,55 mmol) en ácido trifluoroacético (9,5 mi), se le añadió triisopropilsilano (0,25 mi) y agua (0,25 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La disolución resultante se evaporó bajo nitrógeno para obtener 0,1 g del compuesto 83 bruto. El material sólido bruto se purificó utilizando el método de HPLC preparativa descrito en las condiciones experimentales. LCMS: 361,1 (M+H)+; HPLC: tR = 13,9 min.
Síntesis del compuesto 8i:
Figure imgf000055_0004
A una disolución de HCl.H-Thr(tBu)-OtBu (8 g, 29,9 mmol) en CH2CI2 (80 mL), se le añadió piridina (5,9 g, 74,0 mmol) y la disolución se agitó durante 5-10 min a temperatura ambiente. Para esto, se añadió una disolución de cloroformiato de 4-nitrofeniio (7,2 g, 35,0 mmol) en CH2CI2 y la mezcla resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La finalización de la reacción se confirmó mediante un análisis de TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con agua y disolución de ácido cítrico 5,0 M. La capa orgánica separada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 0-20 % de acetato de etilo en hexano) para producir 9 g del compuesto 8i. LCMS: 397,3 (M+H)+.
E jem p lo de re fe re n c ia 9: S ín tes is de l co m p u e s to 84
Figure imgf000056_0001
Etapa 9a:
Figure imgf000056_0002
A una disolución agitada del compuesto 9a (1,00 g) en DCM (40,0 ml) se le añadió piridina (0,33 ml) seguido de cloruro de ciclopropanosulfonilo (0,33 ml), y la mezcla resultante se agitó en condiciones ambientales durante 16 h, cuando el análisis mediante TLC ha indicado la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se repartió entre agua y DCM y la capa orgánica se lavó con HCl diluido (1,0 N). A continuación, la fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a presión reducida para proporcionar la sulfonamida bruta, que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna (alúmina neutra, eluyente hexano-EtOAc (2:3)) para proporcionar el compuesto 9b deseado (1,10 g). LCMS: 735,4 (M+H+H2O)+.
Etapa 9b:
Figure imgf000056_0003
El compuesto 84 se preparó a partir del compuesto 9b de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1g del Ejemplo de referencia 1 con variaciones apropiadas en los reactivos, cantidades de reactivos, disolventes y condiciones de reacción. LCMS (M+H)+: 319,9
Los siguientes compuestos de referencia se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 9 (Compuesto 84) con variaciones apropiadas en los reactivos o aminoácidos, disolventes, cantidades de reactivos y condiciones de reacción. Los datos analíticos de los compuestos se resumen en la siguiente tabla.
Figure imgf000056_0004
Figure imgf000057_0004
Ejemplo de referencia 10: Síntesis del compuesto 91
Figure imgf000057_0001
Etapa 10a:
Figure imgf000057_0002
Se añadió DIPEA (0,11 g, 0,89 mmol) en una atmósfera inerte a una disolución agitada que contenía el compuesto 10a (0,25 g, 0,4 mmol), ácido carboxílico 10c (74 mg, 0,44 mmol) y HATU (0,23 g, 0,61 mmol) en DMF seca (3,0 ml). La mezcla de reacción se agitó en condiciones ambientales durante 16 h y la mezcla de reacción resultante se repartió entre agua (50 mL) y EtOAc (25 mL), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (25 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con agua fría, se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto 10b (0,12 g). LCMS: 779,0 (M+H+H2O)+.
Etapa 10b:
Figure imgf000057_0003
El compuesto 90 se preparó a partir del compuesto 10b de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1g del Ejemplo de referencia 1 con variaciones apropiadas en los reactivos, cantidades de reactivos, disolventes y condiciones de reacción. LCMS (M+H)+: 363,9
Los siguientes compuestos de referencia se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 10 (Compuesto 91) con variaciones apropiadas en los reactivos o aminoácidos, disolventes, cantidades de reactivos y condiciones de reacción. Los datos analíticos de los compuestos se resumen en la siguiente tabla.
Figure imgf000058_0004
Ejemplo de referencia 11: Síntesis del compuesto 94
Figure imgf000058_0001
Etapa 11a:
Figure imgf000058_0003
A una disolución agitada de 11a (2,00 g) en DCM (40,0 ml) se le añadió piridina (0,53 ml) seguido de cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,65 g), y la mezcla resultante se agitó en condiciones ambientales durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió adicionalmente entre agua y DCM y la capa orgánica se lavó con HCl diluido (1,0 N). A continuación, la fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a presión reducida para proporcionar la sulfonamida bruta, que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna (alúmina neutra, eluyente hexano-EtOAc (2:3)) para proporcionar el carbamato 11 b deseado (2,66 g). LCMS: 801,4 (M+H+Na)+.
Etapa 11b:
Figure imgf000058_0002
Se añadió la amina 11e (0,55 g, 4,09 mmol) a una disolución agitada del compuesto 11b (2,66 g, 3,41 mmol) en etanol (30,0 ml) y la mezcla resultante se sometió a reflujo a 75 °C durante 16 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante un análisis de TLC. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, se diluyó con acetato de etilo (75 ml) y se lavó secuencialmente con agua (80 ml), seguido de disolución sat. de K2CO3 (50 mL) y salmuera (50 mL). Después de secar los componentes orgánicos sobre Na2SO4, se eliminaron los disolventes a presión reducida para proporcionar el compuesto 11c (1,0 g). LCMS: 775,3 (M+H)+.
E tapa 11c:
Figure imgf000059_0001
El compuesto 91 se preparó a partir del compuesto 11c de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1g del Ejemplo de referencia 1 con variaciones apropiadas en los reactivos, cantidades de reactivos, disolventes y condiciones de reacción. LCMS (M+H)+: 377,2
Ejemplo de referencia 12: Síntesis del compuesto 95
Figure imgf000059_0002
Etapa 12a:
Figure imgf000059_0003
Se añadió ácido acético (0,2 ml) a una disolución agitada del compuesto 12a (500 mg) y el compuesto 12d (134 mg) en DCE seco (20,0 ml) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 12 h. Se añadió borohidruro de sodio (77,0 mg) a la mezcla anterior y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con DCM (3 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y agua, se secaron sobre Na2SÜ4 y los disolventes se eliminaron a presión reducida para proporcionar el compuesto 12b bruto, que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional (200 mg). LCMS: 708,0 (M+H)+.
Etapa 12b:
Figure imgf000059_0004
El compuesto 92 se preparó a partir de 12b de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1g del Ejemplo de referencia 1 con variaciones apropiadas en los reactivos, cantidades de reactivos, disolventes y condiciones de reacción. LCMS (M+H)+: 310,2
Ejemplo de referencia 13: Síntesis del compuesto 96
E tapa 13a:
Figure imgf000060_0001
Se añadió el compuesto 13d (77,0 mg) a una disolución agitada del compuesto 13a (0,3 g) en tolueno (10,0 mi) en una atmósfera inerte y la mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 16 h. El disolvente se eliminó a presión reducida, el producto bruto se lavó repetidamente con pentano (2 x 10 mi) y éter dietílico (2 x 10 mi) y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto 13b (200,0 mg). LCMS: 702,0 (M+H-tBu)+.
Etapa 2:
Figure imgf000060_0002
El compuesto 96 se preparó a partir de 13b de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1g del Ejemplo de referencia 1 con variaciones apropiadas en los reactivos, cantidades de reactivos, disolventes y condiciones de reacción. LCMS (M+H)+: 360,0
Ejemplo de referencia 14: Síntesis del compuesto 97
Figure imgf000060_0003
Etapa 14a:
Figure imgf000060_0004
Se añadió una disolución de 4-nitrofenol (1,3 g, 9,99 mmol) y piridina (0,8 mi, 9,99 mmol) en Et20 gota a gota (20 mL) a una disolución de SO2CI2 (0,8 mi, 9,99 mmol) en Et20 (20 mL) a -78 °C bajo argón. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante un análisis de TLC. Los componentes volátiles se evaporaron a presión reducida para producir el compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Eluyente: 0-3% de acetato de etilo en hexano) y dio como resultado 1,2 g del compuesto 14a. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 58,39-8,36 (m, 2H), 7,61-7,57 (m, 2H). Etapa 14b:
Figure imgf000060_0006
Figure imgf000060_0005
Se añadió gota a gota una mezcla del compuesto 14b (0,6 g, 2,59 mmol), tamices moleculares (1,0 g), 4-nitrofenol (0,72 g, 5,18 mmol) y Et3N (1,1 mL, 7,77 mmol) en CH2CI2 seco (25,0 mL), a una disolución del compuesto 14a (1,2 g, 5,18 mmol) en CH2CI2 seco (5,0 mL) a -78 °C en una atmósfera de argón. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante un análisis de TLC. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para producir el compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Eluyente; 0-7% de acetato de etilo en hexano) y dio como resultado 0,7 g del compuesto 14c. 1H RMN (300 MHz , Cd C|3): 58,30-8,27 (m 2H), 7,52-7,49 (m 2H), 5,70-5,67 (1H d, J 9,6), 4,17-3,90 (1H, m), 1,49 (9H, s), 1,28-1,23 (3H, m), 1,15 (9H, s).
Etapa 14c;
Figure imgf000061_0001
Se añadió el compuesto 14c (0,69 g, 1,59 mmol) en THF (5,0 ml) a una disolución agitada del compuesto 14d (0,7 g, 1,14 mmol) y Et3N (0,5 ml, 3,42 mmol) en THF seco (10,0 ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 70 °C durante 3 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante un análisis de TLC. Los componentes volátiles se evaporaron a presión reducida para producir el compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Eluyente; 0-33 % de acetato de etilo en hexano) y dio como resultado 0,55 g del compuesto 14e. LCMS; 907,4 (M+H)+.
Etapa 14d;
Figure imgf000061_0002
A una disolución del compuesto 14e (0,55 g, 0,55 mmol) en ácido trifluoroacético (9,5 ml), se le añadió triisopropilsilano (0,25 ml) y agua (0,25 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La disolución resultante se evaporó bajo nitrógeno para obtener 0,3 g del compuesto 97 bruto. El material sólido bruto se purificó utilizando el método de HPLC preparativa descrito en las condiciones experimentales. LCMS; 397,0 (M+H)+; HPLC; tR = 10,547 min.
Los siguientes compuestos de referencia se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 14 (compuesto 97) con variaciones apropiadas en los reactivos o aminoácidos, disolventes, cantidades de reactivos y condiciones de reacción. Los datos analíticos de los compuestos se resumen en la siguiente tabla.
Figure imgf000061_0003
Figure imgf000062_0002
Los siguientes compuestos de referencia se pueden preparar siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente con la modificación adecuada conocida por los expertos en la técnica;
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Ejemplo de referencia 15: Rescate de la proliferación de esplenocitos de ratón en presencia de PD-L1 recombinante
Se utilizó PD-L1 de ratón recombinante (rm-PDL-1, n2 de catálogo: 1019-B7-100; R&D Systems) como fuente de PD-L1.
Requisito:
Esplenocitos de ratón recogidos de ratones C57 BL6 de 6-8 semanas de edad; RPMI 1640 (GIBCO, n2 de catálogo 11875); DMEM con glucosa alta (GIBCO, n2 de catálogo D6429); suero bovino fetal [Hyclone, n2 de catálogo SH30071.03]; Penicilina (10.000 unidades/mL)-Estreptomicina (10.000 (pg/mL) Líquido (GIBCO, n2 de catálogo 15140-122); disolución de piruvato de sodio Me M 100 mM (100x), Líquido (GIBCO, n2 de catálogo 11360); Aminoácido no esencial (GIBCO, n2 de catálogo 11140); L-glutamina (GIBc O, n2 de catálogo 25030); Anticuerpo anti-CD3 (eBiosciences — 16-0032); Anticuerpo anti-cD28 (eBiosciences — 16-0281); Tampón de lisis ACK (1 ml) (GIBCO, n2 de catálogo -A10492); Histopaque (densidad: 1,083 g/mL) (SIGMA 10831); disolución de azul tripán (SIGMA-T8154); Jeringa Norm Ject Luer Lock de 2 ml (Sigma 2014-12); Filtro de células de nailon de 40 pm (Bd FALCON 35230); hemocitómetro (Bright Line-SIGMA Z359629); tampón FACS (PBS/BSA al 0,1 %): solución salina tamponada con fosfato (PBS) pH 7,2 (HiMedia TS1006) con albúmina de suero bovino (BSA) al 0,1 % (SIGMA A7050) y azida sódica (SIGMA 08591); disolución de reserva de CFSE 5 mM: la disolución de reserva de CFSE se preparó diluyendo CFSE liofilizado con 180 pL de sulfóxido de dimetilo (DMSO C2H6SO, SIGMA-D-5879) y se alicuotó en tubos para su uso posterior. Las concentraciones de trabajo se titularon de 10 pM a 1 pM. (eBioscience-650850-85); 0,05 % de tripsina y 0,02 % de EDTA (SIGMA 59417C); Placas de ELISA en formato de 96 pocilios (Corning CLS3390); calibre BD Fa CS (E6016); quimera de ratón recombinante B7-H1/Fc PDL1, (rm-PD-L1 n2 de catálogo 1019-B7-100).
Protocolo
Preparación y cultivo de esplenocitos:
Los esplenocitos recogidos en un tubo falcon de 50 ml triturando bazo de ratón en un filtro de células de 40 pm se trataron adicionalmente con 1 ml de tampón de lisis ACK durante 5 min a temperatura ambiente. Después de lavar con 9 ml de medio completo RPMI, las células se resuspendieron en 3 ml de 1xPBS en un tubo de 15 ml. Se agregaron cuidadosamente 3 ml de Histopaque al fondo del tubo sin perturbar la suspensión de esplenocitos superpuesta. Después de centrifugar a 800xg durante 20 min a temperatura ambiente, se recogió cuidadosamente la capa opaca de esplenocitos sin perturbar/mezclar las capas. Los esplenocitos se lavaron dos veces con 1xPBS frío, seguido del recuento total de células utilizando el método de exclusión con azul tripán y se utilizaron posteriormente para los ensayos basados en células.
Los m M C
O 2
Figure imgf000065_0001
E n s a y o d e p ro li fe ra c ió n c o n C F S E :
C F S E e s un t in te q u e s e d ifu n d e p a s iv a m e n te e n las c é lu la s y se u n e a la s p ro te ín a s in tra c e lu la re s . S e tra ta ro n 1x106 c é lu la s /m l d e lo s e s p le n o c ito s re c o le c ta d o s c o n 5 p M d e C F S E e n u n a d is o lu c ió n d e 1xPBS/BSA al 0,1 % p re c a le n ta d a d u ra n te 10 m in a 37 °C . El e x c e s o d e C F S E s e in a c tiv ó u tiliz a n d o 5 v o lú m e n e s d e m e d io d e c u lt iv o e n fr ia d o c o n h ie lo p a ra la s c é lu la s y se in c u b ó e n h ie lo d u ra n te 5 m in . Los e s p le n o c ito s m a rc a d o s co n C F S E re c ib ie ro n a d e m á s tre s la v a d o s c o n m e d io R P M I c o m p le to e n fr ia d o c o n h ie lo . S e a ñ a d ie ro n 1 x 105 e s p le n o c ito s m a rc a d o s c o n C F S E a p o c ilio s q u e c o n te n ía n c é lu la s M D A -M B 231 (1x105 c é lu la s c u lt iv a d a s e n m e d io D M E M a lto e n g lu c o s a ) o P D L-1 h u m a n o re c o m b in a n te (100 n g /m L ) y los c o m p u e s to s d e p ru e b a . Los e s p le n o c ito s se e s t im u la ro n co n a n tic u e rp o s a n ti-C D 3 d e ra tó n y a n ti-C D 28 d e ra tó n (1 p g /m L c a d a u n o ) y e l c u lt iv o se in c u b ó a d ic io n a lm e n te d u ra n te 72 h a 37 °C c o n C O 2 a l 5 % . S e re c o g ie ro n las c é lu la s y se la v a ro n tre s v e c e s c o n ta m p ó n F A C S e n fr ia d o c o n h ie lo y se a n a liz ó e l % d e p ro life ra c ió n m e d ia n te c ito m e tr ía d e f lu jo co n f ilt ro s d e e x c ita c ió n d e 488 nm y d e e m is ió n d e 521 nm .
R e c o p ila c ió n d e d a to s , p ro c e s a m ie n to e in fe re n c ia :
El p o rc e n ta je d e p ro li fe ra c ió n d e e s p le n o c ito s s e a n a liz ó u s a n d o e l p ro g ra m a F A C S C e ll Q u e s t, y s e e s t im ó el p o rc e n ta je d e re s c a te d e la p ro li fe ra c ió n d e e s p le n o c ito s p o r c o m p u e s to d e s p u é s d e la d e d u c c ió n d e l % d e l v a lo r d e p ro li fe ra c ió n d e fo n d o y la n o rm a liz a c ió n re s p e c to d e l % d e p ro li fe ra c ió n d e e s p le n o c ito s e s t im u la d o s (c o n tro l p o s it iv o ) c o m o 100 % . Los re s u lta d o s s e d a n e n la T a b la I.
E s p le n o c ito s e s t im u la d o s : E s p le n o c ito s e s t im u la c ió n a n t i-C D 3 /C D 28
P ro life ra c ió n d e fo n d o : E s p le n o c ito s a n t i-C D 3 /C D 28 P D -L1
P ro life ra c ió n d e l c o m p u e s to : E s p le n o c ito s a n t i-C D 3 /C D 28 P D -L 1 C o m p u e s to
El e fe c to d e l c o m p u e s to s e e x a m in a a ñ a d ie n d o la c o n c . re q u e r id a d e l c o m p u e s to a lo s e s p le n o c ito s e s t im u la d o s c o n a n t i-C D 3 /C D 28 e n p re s e n c ia d e lig a n d o (P D L -1 ).
T a b la I: D a to s d e l p o rc e n ta je d e re s c a te d e la p ro li fe ra c ió n d e e s p le n o c ito s d e l c o m p u e s to 29 d e la in v e n c ió n y los c o m p u e s to s d e re fe re n c ia
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000066_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. U n c o m p u e s to s e le c c io n a d o d e
    Figure imgf000067_0001
    o u n a sa l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o .
    2. E l c o m p u e s to d e la re iv in d ic a c ió n 1, e n e l q u e e l c o m p u e s to e s
    Figure imgf000067_0002
    o la s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o .
    3. E l c o m p u e s to d e la re iv in d ic a c ió n 1, e n e l q u e e l c o m p u e s to e s la sa l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e
    Figure imgf000067_0004
    o la s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o .
    5. E l c o m p u e s to d e la re iv in d ic a c ió n 1, e n e l q u e e l c o m p u e s to e s la sa l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e
    Figure imgf000067_0003
    6. U n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u t ic a q u e c o m p re n d e e l c o m p u e s to d e u n a c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 1 a 5 y u n v e h íc u lo fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le .
    7. El c o m p u e s to d e u n a c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 1 a 5 p a ra e l uso e n e l t ra ta m ie n to d e l c á n c e r, 8. El c o m p u e s to p a ra e l u s o d e la re iv in d ic a c ió n 7, e n e l q u e e l c á n c e r s e s e le c c io n a d e c á n c e r d e p u lm ó n , c á n c e r d e m a m a , c á n c e r d e c o lo n , c á n c e r re n a l, c á n c e r d e v e jig a , c á n c e r d e t iro id e s , c á n c e r d e p ró s ta ta , o s te o s a rc o m a y lin fo m a d e H o d g k in .
    9. U n c o m p u e s to s e g ú n c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 1 a 5 p a ra e l u s o e n te ra p ia .
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