CN108586549A - 一种Fmoc-Thr(tBu)-OH的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种Fmoc‑Thr(tBu)‑OH的制备方法，涉及生物化工领域，包括以下步骤：（1）溶解：将Z‑Thr(tBu)•OMe溶解；（2）氢解：加入供氢体、纯水和催化剂发生氢解反应；（3）过滤：将氢解后的溶液进行过滤，去除沉淀；（4）浓缩：去除良性溶剂；（5）皂化：加入丙酮和纯水，并用碱性溶液调pH为11~12，发生皂化反应得到Thr(tBu)‑OH；（6）合成：将Thr(tBu)‑OH与Fmoc‑OSu反应生成Fmoc‑Thr(tBu)‑OH；（7）干燥。本发明利用催化剂进行催化氢解反应，实现Z‑Thr(tBu)‑OH在常温常压下与1,3‑环戊烷二烯反应，苄氧羰基的脱氢，不仅使生产更加安全，而且有效提高了反应速度，进而提高了生产效率。
Description
技术领域
本发明涉及生物化工领域，尤其是一种Fmoc-Thr(tBu)-OH的制备方法。
背景技术
Fmoc（芴甲氧羰基）的一种常见的烷氧羰基类氨基保护基，Fmoc保护基对酸极其稳定，同时较易通过简单的胺（不是水解）脱保护，被保护的胺以游离碱释出。Fmoc-Thr(tBu)-OH 在制备过程中，通过Z-Thr(tBu)-OH（苄氧羰基-Thr(tBu)-OH）氢解得到Thr(tBu)-OH。
在现有技术中，Z-Thr(tBu)-OH 的氢解反应需要，先向反应釜内空气置换为氮气，再通入氢气。同时氢化反应是在0.15~0.2Mpa的压力下进行，反应结束，同样会使用氮气置换掉反应釜中的氢气。由于氢气是一种易燃易爆的气体，而现有置换的操作没有置换效果的监控方法和标准，完全是靠经验操作，安全风险非常大，很容易发生燃烧爆炸的事故。
发明内容
本发明的发明目的在于：针对现有Fmoc-Thr(tBu)-OH氢解制备过程中危险性较高的问题，提供一种Fmoc-Thr(tBu)-OH的制备方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种Fmoc-Thr(tBu)-OH的制备方法，包括以下步骤：
（1）溶解：向反应釜中添加Z-Thr(tBu) ·OMe和良性溶剂，并混合搅拌溶解；
（2）氢解：向混合溶液中依次添加供氢体、纯水和催化剂，发生氢解反应；
（3）过滤：将氢解后的溶液进行过滤，去除沉淀；
（4）浓缩：将步骤（3）得到的滤液进行浓缩，去除良性溶剂；
（5）皂化：向步骤（4）得到的浓缩物中添加丙酮和纯水，用碱性溶液调pH为11~12，发生皂化反应得到Thr(tBu)-OH；
（6）合成：将步骤（5）得到的Thr(tBu)-OH与Fmoc-OSu按照重量比2~3：5~7混合，加热反应得到Fmoc-Thr(tBu)-OH；
（7）干燥：将步骤（6）得到的Fmoc-Thr(tBu)-OH进行干燥。
一种Fmoc-Thr(tBu)-OH的制备方法，所述步骤（1）中的良性溶剂为正己烷、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、乙醇、乙腈中的一种或几种的组合。
一种Fmoc-Thr(tBu)-OH的制备方法，所述步骤（1）中的Z-Thr(tBu) ·OMe和甲醇按照体积比2.5~4：3~5添加。
一种Fmoc-Thr(tBu)-OH的制备方法，所述步骤（2）中的供氢体为1,3-环戊烷二烯，按照重量份，每一份Z-Thr(tBu)•OMe添加1,3-环戊烷二烯30~45份、催化剂0.1~0.5份和纯水20~35份。
1,3-环戊烷二烯作为供氢体在催化剂催化反应下，Z-Thr(tBu)•OMe发生氢解反应，使用1,3-环戊烷二烯作为供氢体氢解效率更高。
一种Fmoc-Thr(tBu)-OH的制备方法，所述步骤（2）中的催化剂按照质量分数包括：3~5份铂、5~10份钯20~30份氢氧化钯、7~16份钯-聚乙烯亚胺和10~18份纳米氧化铝。
采用上述材料的催化剂可以在常温常压下发生氢解反应，并且有效提高了氢解速度。
一种Fmoc-Thr(tBu)-OH的制备方法，所述步骤（4）的浓缩采用旋转蒸发仪进行浓缩，所述旋转蒸发仪的转速为80~120r/min，温度为35~50℃，压强为0.03~0.06Pa。
通过旋转蒸发仪将氢解完成进行浓缩，去除溶液中的良性溶剂，并回收。
一种Fmoc-Thr(tBu)-OH的制备方法，所述步骤（5）中按照重量份，每一份Z-Thr(tBu)•OMe添加丙酮5~20份、纯水10~15份。
一种Fmoc-Thr(tBu)-OH的制备方法，步骤（5）中添加的碱性溶液为NaOH溶液。
一种Fmoc-Thr(tBu)-OH的制备方法，所述步骤（6）中的合成反应温度为75~120℃，反应时间为3~4h。
一种Fmoc-Thr(tBu)-OH的制备方法，所述步骤（7）采用烘干干燥，干燥温度为90~150℃，烘干时间为1~2h。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明利用催化剂进行催化氢解反应，实现Z-Thr(tBu)-OH在常温常压下与1,3-环戊烷二烯反应，苄氧羰基的脱氢，不仅使生产更加安全，而且有效提高了反应速度，进而提高了生产效率。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
本说明书（包括任何附加权利要求、摘要）中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。
实施例1
一种Fmoc-Thr(tBu)-OH的制备方法，包括以下步骤：
（1）溶解：向反应釜中添加Z-Thr(tBu) ·OMe和其良性溶剂，并混合搅拌溶解；
（2）氢解：向混合溶液中依次添加供氢体、纯水和催化剂，发生氢解反应；
（3）过滤：将氢解后的溶液进行过滤，去除沉淀；
（4）浓缩：将步骤（3）得到的滤液进行浓缩，去除良性溶剂；
（5）皂化：向步骤（4）得到的浓缩物中添加丙酮和纯水，用碱性溶液调pH为11~12，发生皂化反应得到Thr(tBu)-OH；
（6）合成：将步骤（5）得到的Thr(tBu)-OH与Fmoc-OSu按照重量比2：5混合，加热反应得到Fmoc-Thr(tBu)-OH；
（7）将步骤（6）得到的Fmoc-Thr(tBu)-OH进行干燥。
实施例2
一种Fmoc-Thr(tBu)-OH的制备方法，包括以下步骤：
（1）溶解：向反应釜中添加Z-Thr(tBu) ·OMe和甲醇溶剂，按照体积比2.5：3混合，得到第一溶液；
（2）氢解：向按照重量份，每一份Z-Thr(tBu)•OMe向第一溶液中加入供氢体1,4-环己二烯30份、催化剂0.1份和纯水20份，发生氢解反应。其中催化剂按照重量份包括3铂、5钯、20氢氧化钯、7份钯-聚乙烯亚胺和10份纳米氧化铝组成。
（3）过滤：采用抽滤的方法将氢解后的溶液中的沉淀取出，得到第二溶液；
（4）浓缩：用旋转蒸发仪对第二溶液进行浓缩，浓缩至有晶体析出，去除其中的甲醇溶剂，旋转蒸发仪的转速为120r/min，温度为50℃，压强为0.03Pa；
（5）皂化：向步骤（4）得到的浓缩物中按照质量份数每一份Z-Thr(tBu)·OMe添加丙酮5份、纯水10份，用10%的NaOH溶液调pH为11~12，发生皂化反应得到Thr(tBu)-OH；
（6）合成：将步骤（5）得到的Thr(tBu)-OH与Fmoc-OSu按照重量比2：5混合，加热反应得到Fmoc-Thr(tBu)-OH；
（7）将步骤（6）得到的Fmoc-Thr(tBu)-OH进行干燥。采用烘干干燥，干燥温度为75℃，烘干时间为4h。
实施例3
一种Fmoc-Thr(tBu)-OH的制备方法，包括以下步骤：
（1）溶解：向反应釜中添加Z-Thr(tBu) ·OMe和正己烷溶剂，按照体积比3：4.5混合，得到第一溶液；
（2）氢解：向按照重量份，每一份Z-Thr(tBu)•OMe向第一溶液中加入供氢体1,3-环戊烷二烯35份、催化剂0.3份和纯水20份，发生氢解反应。其中催化剂按照重量份包括4铂、7钯、25氢氧化钯、11份钯-聚乙烯亚胺和15份纳米氧化铝组成。
（3）过滤：采用离心的方法将氢解后的溶液中的沉淀取出，得到第二溶液；离心速度为3750r/min，离心时间为10min；
（4）浓缩：用旋转蒸发仪对第二溶液进行浓缩，浓缩至有晶体析出，去除其中的正己烷溶剂，旋转蒸发仪的转速为80r/min，温度为35℃，压强为0.04Pa；
（5）皂化：向步骤（4）得到的浓缩物中按照质量份数每一份Z-Thr(tBu)·OMe添加丙酮12份、纯水12份，用30%的NaOH溶液调pH为11~12，发生皂化反应得到Thr(tBu)-OH；
（6）合成：将步骤（5）得到的Thr(tBu)-OH与Fmoc-OSu按照重量比2.5：6混合，加热反应得到Fmoc-Thr(tBu)-OH；
（7）将步骤（6）得到的Fmoc-Thr(tBu)-OH进行干燥。采用烘干干燥，干燥温度为90℃，烘干时间为3.5h。
实施例4
一种Fmoc-Thr(tBu)-OH的制备方法，包括以下步骤：
（1）溶解：向反应釜中添加Z-Thr(tBu) ·OMe和四氢呋喃溶剂，按照体积比4：5混合，得到第一溶液；
（2）氢解：向按照重量份，每一份Z-Thr(tBu)•OMe向第一溶液中加入供氢体1,3-环戊二烯45份、催化剂0.5份和纯水35份，发生氢解反应。其中催化剂按照重量份包括5铂、10钯、30氢氧化钯、16份钯-聚乙烯亚胺和18份纳米氧化铝组成。
（3）过滤：采用离心的方法将氢解后的溶液中的沉淀取出，得到第二溶液；离心速度为4200r/min，离心时间为10min；
（4）浓缩：用旋转蒸发仪对第二溶液进行浓缩，浓缩至有晶体析出，去除其中四氢呋喃，转速为120r/min，温度为40℃，压强为0.06Pa；
（5）皂化：向步骤（4）得到的浓缩物中按照质量份数，每一份Z-Thr(tBu)·OMe添加丙酮20份、纯水15份，用30%的氨水溶液调pH为11~12，发生皂化反应得到Thr(tBu)-OH；
（6）合成：将步骤（5）得到的Thr(tBu)-OH与Fmoc-OSu按照重量比3：7混合，加热反应得到Fmoc-Thr(tBu)-OH；
（7）将步骤（6）得到的Fmoc-Thr(tBu)-OH进行干燥。采用烘干干燥，干燥温度为120℃，烘干时间为3h。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。
Claims (10)
1.一种Fmoc-Thr(tBu)-OH的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）溶解：向反应釜中添加Z-Thr(tBu)·OMe和其良性溶剂，并混合搅拌溶解；
（2）氢解：向混合溶液中依次添加供氢体、纯水和催化剂发生氢解反应；
（3）过滤：将氢解后的溶液进行过滤，去除沉淀；
（4）浓缩：将步骤（3）得到的滤液进行浓缩，去除良性溶剂；
（5）皂化：向步骤（4）得到的浓缩物中添加丙酮和纯水，用碱性溶液调pH为11~12，发生皂化反应得到Thr(tBu)-OH；
（6）合成：将步骤（5）得到Thr(tBu)-OH与Fmoc-OSu按照重量比2~3：5~7混合，加热反应得到Fmoc-Thr(tBu)-OH；
（7）干燥：将步骤（6）得到的Fmoc-Thr(tBu)-OH进行干燥。
2.根据权利要求1所述的Fmoc-Thr(tBu)-OH的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的良性溶剂为正己烷、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、乙醇、乙腈中的一种或几种的组合。
3.根据权利要求2所述的Fmoc-Thr(tBu)-OH的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的良性溶剂为甲醇，所述Z-Thr(tBu)·OMe和甲醇按照体积比2.5~4:3~5添加。
4.根据权利要求1所述的Fmoc-Thr(tBu)-OH的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的供氢体为1,3-环戊烷二烯，按照重量份每一份Z-Thr(tBu)·OMe添加1,3-环戊烷二烯30~45份、催化剂0.1~0.5份和纯水20~35份。
5.根据权利要求1所述的Fmoc-Thr(tBu)-OH的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的催化剂按照质量分数包括：3~5份铂、5~10份钯、20~30份氢氧化钯、7~16份钯-聚乙烯亚胺和10~18份纳米氧化铝。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的Fmoc-Thr(tBu)-OH的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）的浓缩采用旋转蒸发仪进行浓缩，所述旋转蒸发仪的转速为80~120r/min，温度为35~50℃，压强为0.03~0.06Pa。
7.根据权利要求1所述的Fmoc-Thr(tBu)-OH的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）中按照重量份，每一份Z-Thr(tBu)·OMe添加丙酮5~20份、纯水10~15份。
8.根据权利要求1所述的Fmoc-Thr(tBu)-OH的制备方法，其特征在于，步骤（5）中添加的碱性溶液为NaOH溶液。
9.根据权利要求1所述的Fmoc-Thr(tBu)-OH的制备方法，其特征在于，所述步骤（6）中的合成反应温度为75~120℃，反应时间为3~4h。
10.根据权利要求1所述的Fmoc-Thr(tBu)-OH的制备方法，其特征在于，所述步骤（7）采用烘干干燥，干燥温度为90~150℃，烘干时间为1~2h。
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