CN109704982A - 一种艾曲波帕中间体2-羟基-3-(间羧基苯基)苯胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种艾曲波帕中间体2‑羟基‑3‑(间羧基苯基)苯胺的制备方法。利用2‑氨基‑4‑氯苯酚为原料，以尿素上保护，经过溴化、苄基化、Suzuki偶联反应、水解脱尿素保护、氢化脱氯和苄基，得到2‑羟基‑3‑(间羧基苯基)苯胺。该方法与传统方法相比，具有操作简单、条件温和易控、安全环保、产率高的优点，适宜工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种艾曲波帕中间体2-羟基-3-(间羧基苯基)苯胺的制备方法。
背景技术
式(I)化合物2-羟基-3-(间羧基苯基)苯胺
为合成艾曲波帕(eltrombopag)的关键中间体。美国FDA批准葛兰素史克公司的艾曲波帕片(Promacta)上市，用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者的血小板减少。
艾曲波帕是首个获准治疗成人慢性ITP患者的口服非肽类血小板生成素受体激动剂，临床前和临床研究显示刺激本品可升高血小板的骨髓巨核细胞的增生和分化。其批准治疗ITP患者是一重要里程碑。
艾曲波帕合成方法在专利US7160870里有所报道，合成路线如下所示：
CN1444477A和WO2010142137专利中涉及的2-羟基-3-(间羧基苯基)苯胺合成方法都与专利US7160870中的合成方法相同。该合成方法中，起始产物采用硝化反应生产，产物总收率为47.2％。该方法有以下缺点：1.废酸多，环保压力大；2.副反应多，产物纯化难；3.后处理繁琐，设备损害大。这些问题的存在不利于工业化生产，因此，需要开发一种条件温和易控、安全环保、产率高，适合工业生产的2-羟基-3-(间羧基苯基)苯胺制备方法。
发明内容
本发明提供一种条件温和易控、安全环保、产率高的2-羟基-3-(间羧基苯基)苯胺的制备方法。
本发明第一方面，提供了一种式I化合物2-羟基-3-(间羧基苯基)苯胺的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)式II化合物与式III化合物发生胺基置换反应，对氨基进行保护，得到式IV化合物；
(2)式IV化合物经过溴化反应，得到式V化合物；
(3)式V化合物与式VI化合物发生苄基化反应，得到式VII化合物；
(4)式VII化合物与式VIII化合物发生Suzuki偶联反应，得到式IX化合物；
(5)式IX化合物水解脱保护，得到式X化合物；和
(6)式X化合物脱去苄基和氯，得到式I化合物
其中，X为Br或Cl；R1为氢或C1-8取代或未取代的烷基，所述取代指基团上的一个或多个氢原子被未取代的C1-4烷基取代。
在另一优选例中，所述X为Br。
在另一优选例中，所述R1为氢、甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
在另一优选例中，所述方法具有具有以下一个或多个特征：
a.步骤(1)为在第一溶剂中，式II化合物与式III化合物发生胺基置换反应，得到式IV化合物；
b.步骤(2)为在第二溶剂中，在溴代试剂存在下，式IV化合物发生溴化反应，得到式V化合物；
c.步骤(3)为在第三溶剂中，在碱和碘化物的存在下，式V化合物与式VI化合物发生苄基化反应，得到式VII化合物；
d.步骤(4)为在第四溶剂中，在钯催化剂和碱存在下，式VII化合物与式VIII化合物发生Suzuki偶联反应，得到式IX化合物；
e.步骤(5)为在第五溶剂中，在碱的水溶液存在下，式IX化合物发生水解反应，得到式X化合物；和
f.步骤(6)为在第六溶剂中，在金属催化剂和碱存在下，式X化合物氢化脱去苄基和氯，得到式Ⅰ化合物。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述胺基置换反应具有下述一个或多个特征：
所述式II化合物与式III化合物的用量比(mol：mol)为1：0.5-2，较佳地，1：0.5-01，更佳地，1：0.55-0.8；
所述反应的温度为80-150℃，较佳地，100-130℃，更佳地，110-130℃；
所述反应的时间为1-6h，较佳地，1-4h，更佳地，2-3h；
所述第一溶剂选自下组：甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯，或其组合。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述溴化反应具有下述一个或多个特征：
所述溴代试剂选自下组：液溴、NBS、或其组合；
所述溴代试剂与式IV化合物的用量的摩尔比为1-3：1，较佳地，2-3：1，更佳地2.1-2.5：1；
反应温度为0-50℃，较佳地，20-40℃；
反应时间为1-6h，较佳地，2-4h,更佳地，3-4h；
所述第二溶剂选自下组：四氢呋喃、乙酸、氯仿、二氯甲烷或其组合；
所述第二溶剂与式IV化合物的用量的质量比为5-10：1，较佳地，6-8：1。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述苄基化反应具有下述一个或多个特征：
所述反应的苄基化试剂选自下组：溴苄、氯苄或其组合；
所述苄基化试剂和式V化合物的用量的摩尔比为2-3：1，较佳地，2.1-2.5：1；
所述碱选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或其组合；
所述碱与式V化合物的用量的摩尔比为2-3：1，较佳地，为2.1-2.5：1；
所述碘化物选自下组：碘化钾、碘化钠，或其组合；
所述第三溶剂选自下组：丙酮、1，4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯，或其组合；
所述反应的反应温度为20-80℃，较佳地，40-70℃，更佳地，50-60℃；
所述反应的反应时间为6-18h，较佳地，10-14h，更佳地，11-13h。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述Suzuki反应具有下述一个或多个特征：
所述钯催化剂选自下组：醋酸钯、四(三苯基磷)钯、氯化钯、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯，或其组合；
第四溶剂选自1，4-二氧六环、甲苯、水，或其组合；
所述碱选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾，或其组合；
所述反应的反应温度50-90℃，较佳地，60-80℃；
所述反应的反应时间为0.5-4h，较佳地，0.5-2h。
在另一优选例中，所述钯催化剂与式VII化合物的用量的质量比为0.01-0.1：1，较佳地，0.15-0.05：1，更佳地，0.02-0.03：1。
在另一优选例中，所述Suzuki反应在氮气保护下进行。
在另一优选例中，步骤(5)中，所述水解反应具有下述一个或多个特征：
所述第五溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，或其组合；
所述反应的反应温度为60-90℃，较佳地，70-80℃；
所述反应的反应时间为1-6h，较佳地，2-4h,更佳地，2-3h，
所述碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，或其组合；
所述碱与所述式X化合物用量的摩尔比为2-10，较佳地，2-8，更佳地，3-6。
在另一优选例中，步骤(5)中，所述碱为质量浓度20％-40％的水溶液，较佳地，30％-40％，以所述水溶液总质量计。
在另一优选例中，步骤(6)中，所述金属催化剂选自下组：钯炭、铂碳，雷尼镍，或其组合，较佳地，为钯炭。
在另一优选例中，所述钯碳催化剂中钯的含量为0.5-30％，较佳地1-20％，更佳的为5-10％，以钯碳催化剂的总质量计。
在另一优选例中，步骤(6)中，所述氢化反应具有下述一种或多个特征：
所述氢气的压力为0.5-3个大气压，较佳地，1-3个，更佳地，1-2个；
所述反应的反应温度为20-60℃，较佳地，30-50℃，更佳地，30-40℃；
所述反应的反应时间为2-6h，较佳地，3-5h。
所述第六溶剂选自下组：甲醇、乙醇、四氢呋喃，或其组合；
所述碱选自下组：三乙胺、二乙胺、吗啡啉，或其组合。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，从大量的胺基保护试剂中筛选出尿素作为起始原料式II化合物的胺基保护试剂，成功地对起始原料的胺基进行了保护得到式IV化合物，经过溴化、苄基化、Suzuki偶联反应、水解脱尿素保护、氢化脱氯和苄基，得到2-羟基-3-(间羧基苯基)苯胺(式I)，该方法总收率可达61.2％，与传统方法相比提高了30％，具有产物纯度好、三废少、操作简单、条件易控、后处理方便、收率高的优点，适宜工业化大生产。基于此完成了本发明。
术语
如本文所指的“保护”，是指为使该基团不参与下步反应而提前使用适当的试剂与之反应，产生新的基团，该基团不参与下步反应。本文所指的“脱保护”是指使用适当的试剂和反应条件使被“保护”而形成的新基团恢复成“保护”前的基团。
2-羟基-3-(间羧基苯基)苯胺的制备方法
提供了一种式I化合物2-羟基-3-(间羧基苯基)苯胺的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)式II化合物与式III化合物发生胺基置换反应，对氨基进行保护，得到式IV化合物；
(2)式IV化合物经过溴化反应，得到式V化合物；
(3)式V化合物与式VI化合物发生苄基化反应，得到式VII化合物；
(4)式VII化合物与式VIII化合物发生Suzuki偶联反应，得到式IX化合物；
(5)式IX化合物水解脱保护，得到式X化合物；和
(6)式X化合物脱去苄基和氯，得到式I化合物
其中，X为Br或Cl；R1为氢或C1-8取代或未取代的烷基，所述取代指基团上的一个或多个氢原子被未取代的C1-4烷基取代。
在另一优选例中，所述X为Br。
在另一优选例中，所述R1为氢、甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
在另一优选例中，所述方法具有具有以下一个或多个特征：
a.步骤(1)为在第一溶剂中，式II化合物与式III化合物发生胺基置换反应，得到式IV化合物；
b.步骤(2)为在第二溶剂中，在溴代试剂存在下，式IV化合物发生溴化反应，得到式V化合物；
c.步骤(3)为在第三溶剂中，在碱和碘化物的存在下，式V化合物与式VI化合物发生苄基化反应，得到式VII化合物；
d.步骤(4)为在第四溶剂中，在钯催化剂和碱存在下，式VII化合物与式VIII化合物发生Suzuki偶联反应，得到式IX化合物；
e.步骤(5)为在第五溶剂中，在碱的水溶液存在下，式IX化合物发生水解反应，得到式X化合物；和
f.步骤(6)为在第六溶剂中，在金属催化剂和碱存在下，式X化合物氢化脱去苄基和氯，得到式Ⅰ化合物。
本发明的主要优点包括：
(1)不产生大量废酸，环境友好。
(2)本发明涉及的所有步骤溶剂都可回收使用，环保经济。
(3)本发明涉及的Suzuki反应催化剂用量少，且可回收使用。
(4)本发明涉及的氢化还原反应钯碳用量少，氢气压力要求不高，安全方便。
(5)本发明涉及的中间状态化合物便于处理和纯化，存储方便。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1
1，3-双-(5-氯-2-羟基苯基)-脲(IV)的制备
向3L反应瓶加入143.5g(1.0mol)2-氨基-4-氯苯酚(II)，1.4L氯苯，36g(0.60mol)尿素(III)，机械搅拌升温至120-130℃，反应2h，缓慢降温至20-30℃，过滤，滤饼以石油醚洗一次，50℃烘干至恒重，得到148.7g(0.474mol)式IV化合物1，3-双-(5-氯-2-羟基苯基)-脲，收率95％。C13H10Cl2N2O3，ESI-MS(m/z)：
313.03[M+H],312.01。
实施例2
1，3-双-(5-氯-3-溴-2-羟基苯基)-脲(V)的制备
向1L反应瓶加入125.3g(0.40mol)1，3-双-(5-氯-2-羟基苯基)-脲(IV)，600ml乙酸，250ml四氢呋喃，机械搅拌使之溶解，控温20-30℃滴加液溴153.6g(0.96mol)，反应3h，蒸馏回收四氢呋喃和醋酸，加入水500ml，搅拌，过滤，烘干，得到式V化合物1，3-双-(5-氯-3-溴-2-羟基苯基)-脲169.5g(0.36mol)，收率90％。C13H8Br2Cl2N2O3,ESI-MS(m/z)：469.76[M+H],467.83。
实施例3
1，3-双-(5-氯-3-溴-2-苄氧基苯基)-脲(VII)的制备
向5L反应瓶加入235.5g(0.50mol)1，3-双-(5-氯-3-溴-2-羟基苯基)-脲(V)，2.3L丙酮，水1L，碳酸钾154g(1.1mol)，碘化钾23g，氯苄139.3g(1.1mol)，升温55-60℃反应12h，降温到10-20℃，过滤，滤饼1L水洗一次，烘干，得到312.6g(0.48mol)式VII化合物1，3-双-(5-氯-3-溴-2-苄氧基苯基)-脲，收率96％。C27H20Br2Cl2N2O3,ESI-MS(m/z)：649.90[M+H],647.91。
实施例4
1，3-双-(5-氯-3-间羧基苯基-2-苄氧基苯基)-脲(IX)的制备
向10L反应釜加入2.6L1，4-二氧六环，260g(0.40mol)1，3-双-(5-氯-3-溴-2-苄氧基苯基)-脲(VII)，2.6L水，碳酸钠95.4g，搅拌加入3-羧基苯硼酸(VIII)165.9g(1.0mol)和四(三苯基磷)钯5.2g，氮气保护下，升温到75-80℃反应2h，降温至50-60℃，过滤，蒸馏回收1，4-二氧六环，剩余物盐酸调节pH至1，过滤，水洗，烘干，得到269.9g(0.368mol)式IX化合物1，3-双-(5-氯-3-间羧基苯基-2-苄氧基苯基)-脲，收率92％。C41H30Cl2N2O7，ESI-MS(m/z)：732.03，732.14。
实施例5
2-苄氧基-3-间羧基苯基-4-氯苯胺(X)的制备
向5L反应瓶加入293.4g(0.4mol)1，3-双-(5-氯-3-间羧基苯基-2-苄氧基苯基)-脲(IX)，2.9L乙醇，320ml30％(2.1mol)氢氧化钠水溶液，机械搅拌升温到70-75℃反应3h，蒸去乙醇，加水300ml，盐酸调节pH至6-8，过滤所得产物，水洗，烘干，得到254.2g(0.72mol)目标产物式X化合物2-苄氧基-3-间羧基苯基-4-氯苯胺，收率90％。C20H16ClNO3，ESI-MS(m/z)：353.07，353.08。
实施例6
2-羟基-3-(间羧基苯基)苯胺(I)的制备。
向10L高压釜加入283g(0.8mol)2-苄氧基-3-间羧基苯基-4-氯苯胺(X)，3L甲醇，三乙胺91g，5％钯碳14g，氮气置换三次，氢气置换三次，加压至1.5-1.6个大气压，控温30-40℃，反应4h，降温至20℃过滤，将滤液浓缩干，加入甲叔醚300ml，打浆1h，过滤，滤饼烘干得到165.1g(0.72mol)，式I化合物2-羟基-3-(间羧基苯基)苯胺，收率90％。HPLC纯度98.1％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.44(dd,J＝7.8Hz,1H),7.26(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.04(t,J＝7.8Hz,1H).C13H11NO3,ESI-MS(m/z)：228.01[M-H]，229.07。
实施例7
与实施例6基本相同，不同之处在于，催化剂为雷尼镍14g。
得到123g(0.54mol)2-羟基-3-(间羧基苯基)苯胺(I)，收率67％。
实施例8
2-羟基-3-(间羧基苯基)苯胺(I)的制备。
向10L高压釜加入283g(0.8mol)2-苄氧基-3-间羧基苯基-4-氯苯胺(X)，3L甲醇，三乙胺91g，5％钯碳14g，氮气置换三次，氢气置换三次，加压至1.5-1.6个大气压，控温40-60℃，反应2h，降温至20℃过滤，将滤液浓缩干，加入甲叔醚300ml，打浆1h，过滤，滤饼烘干得到146.5g(0.64mol)，式I化合物2-羟基-3-(间羧基苯基)苯胺，收率80％。
综上，本发明的2-羟基-3-(间羧基苯基)苯胺制备方法总收率可达61.2％，与传统方法相比提高了30％，且本发明的方法采用的原料易得，条件温和易控，所有步骤溶剂都可回收，安全环保，适合大规模工业生产。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式I化合物2-羟基-3-(间羧基苯基)苯胺的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)式II化合物与式III化合物发生胺基置换反应，对氨基进行保护，得到式IV化合物；
(2)式IV化合物经过溴化反应，得到式V化合物；
(3)式V化合物与式VI化合物发生苄基化反应，得到式VII化合物；
(4)式VII化合物与式VIII化合物发生Suzuki偶联反应，得到式IX化合物；
(5)式IX化合物水解脱保护，得到式X化合物；和
(6)式X化合物脱去苄基和氯，得到式I化合物
其中，X为Br或Cl；R1为氢或C1-8取代或未取代的烷基，所述取代指基团上的一个或多个氢原子被未取代的C1-4烷基取代。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法具有具有以下一个或多个特征：
a.步骤(1)为在第一溶剂中，式II化合物与式III化合物发生胺基置换反应，得到式IV化合物；
b.步骤(2)为在第二溶剂中，在溴代试剂存在下，式IV化合物发生溴化反应，得到式V化合物；
c.步骤(3)为在第三溶剂中，在碱和碘化物的存在下，式V化合物与式VI化合物发生苄基化反应，得到式VII化合物；
d.步骤(4)为在第四溶剂中，在钯催化剂和碱存在下，式VII化合物与式VIII化合物发生Suzuki偶联反应，得到式IX化合物；
e.步骤(5)为在第五溶剂中，在碱的水溶液存在下，式IX化合物发生水解反应，得到式X化合物；和
f.步骤(6)为在第六溶剂中，在金属催化剂和碱存在下，式X化合物氢化脱去苄基和氯，得到式Ⅰ化合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述胺基置换反应具有下述一个或多个特征：
所述式II化合物与式III化合物的用量比(mol：mol)为1：0.5-2，较佳地，1：0.5-01，更佳地，1：0.55-0.8；
所述反应的温度为80-150℃，较佳地，100-130℃，更佳地，110-130℃；
所述反应的时间为1-6h，较佳地，1-4h，更佳地，2-3h；
所述第一溶剂选自下组：甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯，或其组合。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述溴化反应具有下述一个或多个特征：
所述溴代试剂选自下组：液溴、NBS、或其组合；
所述溴代试剂与式IV化合物的用量的摩尔比为1-3：1，较佳地，2-3：1，更佳地2.1-2.5：1；
反应温度为0-50℃，较佳地，20-40℃；
反应时间为1-6h，较佳地，2-4h,更佳地，3-4h；
所述第二溶剂选自下组：四氢呋喃、乙酸、氯仿、二氯甲烷或其组合；
所述第二溶剂与式IV化合物的用量的质量比为5-10：1，较佳地，6-8：1。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述苄基化反应具有下述一个或多个特征：
所述反应的苄基化试剂选自下组：溴苄、氯苄或其组合；
所述苄基化试剂和式V化合物的用量的摩尔比为2-3：1，较佳地，2.1-2.5：1；
所述碱选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或其组合；
所述碱与式V化合物的用量的摩尔比为2-3：1，较佳地，为2.1-2.5：1；
所述碘化物选自下组：碘化钾、碘化钠，或其组合；
所述第三溶剂选自下组：丙酮、1，4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯，或其组合；
所述反应的反应温度为20-80℃，较佳地，40-70℃，更佳地，50-60℃；
所述反应的反应时间为6-18h，较佳地，10-14h，更佳地，11-13h。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述Suzuki反应具有下述一个或多个特征：
所述钯催化剂选自下组：醋酸钯、四(三苯基磷)钯、氯化钯、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯，或其组合；
第四溶剂选自1，4-二氧六环、甲苯、水，或其组合；
所述碱选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾，或其组合；
所述反应的反应温度50-90℃，较佳地，60-80℃；
所述反应的反应时间为0.5-4h，较佳地，0.5-2h。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂与式VII化合物的用量的质量比为0.01-0.1：1，较佳地，0.15-0.05：1，更佳地，0.02-0.03：1。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述水解反应具有下述一个或多个特征：
所述第五溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，或其组合；
所述反应的反应温度为60-90℃，较佳地，70-80℃；
所述反应的反应时间为1-6h，较佳地，2-4h,更佳地，2-3h，
所述碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，或其组合；
所述碱与所述式X化合物用量的摩尔比为2-10，较佳地，2-8，更佳地，3-6。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，所述金属催化剂选自下组：钯炭、铂碳，雷尼镍，或其组合，较佳地，为钯炭。
10.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，所述氢化反应具有下述一种或多个特征：
所述氢气的压力为0.5-3个大气压，较佳地，1-3个，更佳地，1-2个；
所述反应的反应温度为20-60℃，较佳地，30-50℃，更佳地，30-40℃；
所述反应的反应时间为2-6h，较佳地，3-5h；
所述第六溶剂选自下组：甲醇、乙醇、四氢呋喃，或其组合；
所述碱选自下组：三乙胺、二乙胺、吗啡啉，或其组合。
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| WO2014177517A1 (en) * | 2013-04-29 | 2014-11-06 | Esteve Química, S.A. | Preparation process of an agonist of the thrombopoietin receptor |
| EP2865662A1 (en) * | 2013-10-25 | 2015-04-29 | Dipharma Francis S.r.l. | Process for the preparation of a thrombopoietin agonist |
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2018
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Patent Citations (3)
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