EA034708B1 - 1,2,4-оксадиазольные и тиадиазольные соединения в качестве иммуномодуляторов - Google Patents
1,2,4-оксадиазольные и тиадиазольные соединения в качестве иммуномодуляторов Download PDFInfo
- Publication number
- EA034708B1 EA034708B1 EA201791626A EA201791626A EA034708B1 EA 034708 B1 EA034708 B1 EA 034708B1 EA 201791626 A EA201791626 A EA 201791626A EA 201791626 A EA201791626 A EA 201791626A EA 034708 B1 EA034708 B1 EA 034708B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound according
- compound
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- formula
- Prior art date
Links
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 title abstract description 7
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 title description 5
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 title description 5
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 266
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 68
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 45
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 37
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 37
- -1 Val Chemical class 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 29
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 22
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 20
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 19
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 18
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 16
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 15
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 14
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 12
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 9
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 8
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 8
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 8
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100022176 Mus musculus Gstz1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 abstract description 8
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 abstract description 8
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 abstract description 8
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 abstract description 3
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 87
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 61
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 48
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 44
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 43
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 37
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 37
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 34
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 31
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 25
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 21
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 19
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 17
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 11
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- VDABVNMGKGUPEY-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein succinimidyl ester Chemical compound C=1C(O)=CC=C2C=1OC1=CC(O)=CC=C1C2(C1=C2)OC(=O)C1=CC=C2C(=O)ON1C(=O)CCC1=O VDABVNMGKGUPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 10
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 7
- 125000000769 L-threonyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](O[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 7
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 7
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 5
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 4
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 125000002707 L-tryptophyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(C([C@](N([H])[H])(C(=O)[*])[H])([H])[H])=C([H])N([H])C2=C1[H] 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 4
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 4
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 4
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 3
- DMQYDVBIPXAAJA-VHXPQNKSSA-N (3z)-5-[(1-ethylpiperidin-4-yl)amino]-3-[(3-fluorophenyl)-(5-methyl-1h-imidazol-2-yl)methylidene]-1h-indol-2-one Chemical compound C1CN(CC)CCC1NC1=CC=C(NC(=O)\C2=C(/C=3NC=C(C)N=3)C=3C=C(F)C=CC=3)C2=C1 DMQYDVBIPXAAJA-VHXPQNKSSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLLRPQWLASQXSI-UHFFFAOYSA-N 3-(4b,8a,9,9a-tetrahydro-4aH-pyrido[2,3-b]indol-4-ylamino)phenol Chemical compound Oc1cccc(NC2=CC=NC3NC4C=CC=CC4C23)c1 YLLRPQWLASQXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 3
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940126115 compound 4f Drugs 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Natural products CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- SHJFQCHBHKANBY-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (2s)-2-amino-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(OC(C)(C)C)C=C1 SHJFQCHBHKANBY-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 2
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 2
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 2
- DIXMBHMNEHPFCX-MCMMXHMISA-N (2r)-2-[5-[6-amino-5-[(1r)-1-[5-fluoro-2-(triazol-2-yl)phenyl]ethoxy]pyridin-3-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]propane-1,2-diol Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=CC=C(F)C=1)N1N=CC=N1)C(C(=NC=1)N)=CC=1C=1SC([C@](C)(O)CO)=NC=1C DIXMBHMNEHPFCX-MCMMXHMISA-N 0.000 description 2
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- HPJGEESDHAUUQR-SKGSPYGFSA-N (2s)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-1-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-3-naphthalen-2-yl-2-(3-pyridin-3-ylpropanoylamino)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]amino]buta Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(=O)CCC=1C=NC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 HPJGEESDHAUUQR-SKGSPYGFSA-N 0.000 description 2
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 2
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 2
- QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecylcarbamoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)NCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- LVHOHZHTZXRVRJ-CMDGGOBGSA-N (e)-3-(3-methoxyphenyl)-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-enamide Chemical compound COC1=CC=CC(\C=C\C(=O)NC=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)=C1 LVHOHZHTZXRVRJ-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N (e)-3-[4-[(e)-3-(3-fluorophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-1-methylpyrrol-2-yl]-n-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound C1=C(\C=C\C(=O)NO)N(C)C=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 2
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 2
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 2
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 1-methyl-2-[[(1r,5s)-6-[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methoxymethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]methyl]benzimidazole Chemical compound C1([C@@H]2CN(C[C@@H]21)CC=1N(C2=CC=CC=C2N=1)C)COCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOFDSYLCZIHGGO-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-cyclohexylphenyl)methyl-[2-[[5-(dimethylamino)naphthalen-1-yl]sulfonyl-methylamino]acetyl]amino]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(=O)(=O)N(C)CC(=O)N(C=1C=C(O)C(C(O)=O)=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1CCCCC1 JOFDSYLCZIHGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 2
- 101100463133 Caenorhabditis elegans pdl-1 gene Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 2
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 2
- 229940126559 Compound 4e Drugs 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-ethenyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C=C)=C1 NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 208000026555 breast adenosis Diseases 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BGXZIBSLBRKDTP-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-chloroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1 BGXZIBSLBRKDTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHHRKRGXWSEXFZ-UHFFFAOYSA-N n-(pyridin-3-ylmethyl)-3-[[2-[(2,3,4-trifluorophenoxy)methyl]-1,3-benzoxazol-4-yl]oxy]propan-1-amine Chemical compound FC1=C(F)C(F)=CC=C1OCC(OC1=CC=C2)=NC1=C2OCCCNCC1=CC=CN=C1 PHHRKRGXWSEXFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical group [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000135 prohibitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N teneligliptin Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)N1CCN(CC1)C1=CC(=NN1C=1C=CC=CC=1)C)N1CCSC1 WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N (2r,3r,4r,5s)-n,3,4,5-tetrahydroxy-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N 0.000 description 1
- JUSWZYFYLXTMLJ-JTQLQIEISA-N (2s)-1-(benzenesulfonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JUSWZYFYLXTMLJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RQYKQWFHJOBBAO-JTQLQIEISA-N (2s)-1-benzoylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 RQYKQWFHJOBBAO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N (2s)-2,7-diaminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCC[C@H](N)C(O)=O NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-oxo-5-(tritylamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CC(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N 0.000 description 1
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ZEQLLMOXFVKKCN-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(OC(C)(C)C)C=C1 ZEQLLMOXFVKKCN-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 1
- BPYLRGKEIUPMRJ-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C BPYLRGKEIUPMRJ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N (2s,3r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@H](OC(C)(C)C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- NUJWKQSEJDYCDB-GNRVTEMESA-N (3s)-1-[(1s,2r,4r)-4-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-propylcyclohexyl]-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-2-one Chemical compound CCC[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 NUJWKQSEJDYCDB-GNRVTEMESA-N 0.000 description 1
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 1
- GOPWHXPXSPIIQZ-FQEVSTJZSA-N (4s)-4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C2=C1 GOPWHXPXSPIIQZ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 1-iodopentane Chemical compound CCCCCI BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQLILHPGWSURBT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OCC(O)=O HQLILHPGWSURBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidopentanedioic acid;2-(dimethylamino)ethanol Chemical compound CN(C)CCO.CC(=O)NC(C(O)=O)CCC(O)=O WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(1-amino-2-chloroethyl)amino]propyl]-1-[[3-(2-chlorophenyl)phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-one Chemical compound NC(CCl)NCCCC1NC(=O)N(Cc2cccc(c2)-c2ccccc2Cl)C1O TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235389 Absidia Species 0.000 description 1
- 241000224424 Acanthamoeba sp. Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 208000006400 Arbovirus Encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223848 Babesia microti Species 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 241000228405 Blastomyces dermatitidis Species 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003508 Botulism Diseases 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC Chemical compound C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- 229940123150 Chelating agent Drugs 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 241000295636 Cryptosporidium sp. Species 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000224466 Giardia Species 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000228404 Histoplasma capsulatum Species 0.000 description 1
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000888425 Homo sapiens Putative uncharacterized protein C11orf40 Proteins 0.000 description 1
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 241001245510 Lambia <signal fly> Species 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 241000222727 Leishmania donovani Species 0.000 description 1
- 206010024238 Leptospirosis Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- 241000235388 Mucorales Species 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101001117316 Mus musculus Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- KBHCPIJKJQNHPN-UHFFFAOYSA-N N=NP(O)=O Chemical group N=NP(O)=O KBHCPIJKJQNHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224438 Naegleria fowleri Species 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 241001126259 Nippostrongylus brasiliensis Species 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 101000870363 Oryctolagus cuniculus Glutathione S-transferase Yc Proteins 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 241000526686 Paracoccidioides brasiliensis Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 229940049937 Pgp inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 102100039548 Putative uncharacterized protein C11orf40 Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- WBTCZXYOKNRFQX-UHFFFAOYSA-N S1(=O)(=O)NC1=O Chemical group S1(=O)(=O)NC1=O WBTCZXYOKNRFQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001149962 Sporothrix Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical group [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSQVGVMZECCPAT-AEFFLSMTSA-N [(1R)-4-phenyl-1-[[(2R)-2-(pyrazine-2-carbonylamino)pentanoyl]amino]butyl]boronic acid Chemical compound B([C@H](CCCC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H](CCC)NC(=O)C2=NC=CN=C2)(O)O KSQVGVMZECCPAT-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical group 0.000 description 1
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940127206 compound 14d Drugs 0.000 description 1
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N cyclodecylcyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1C1CCCCCCCCC1 XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1CC1 PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 125000005131 dialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N dienestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1\C(=C/C)\C(=C\C)\C1=CC=C(O)C=C1 NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003839 dienestrol Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- YWKVMGDEOUPQGN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[2-(3-hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)ethynyl]phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC)=CC=C1C#CC1(O)C(CC2)CCN2C1 YWKVMGDEOUPQGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 1
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 201000006592 giardiasis Diseases 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002748 glycoprotein P inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 238000002013 hydrophilic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N megestrol Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N methanethioic s-acid Chemical compound SC=O AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 239000006195 ophthalmic dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940042125 oral ointment Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical group [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007180 physiological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229940115272 polyinosinic:polycytidylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229940083538 smallpox vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical group [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011191 terminal modification Methods 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N tert-butyl N-{1-[(1S)-1-{[(1R,2S)-1-(benzylcarbamoyl)-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]carbamoyl}-2-cyclopropylethyl]-2-oxopyridin-3-yl}carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CN(C1=O)[C@@H](CC2CC2)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)[C@H](C(=O)NCC4=CC=CC=C4)O FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000005300 thiocarboxy group Chemical group C(=S)(O)* 0.000 description 1
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000006163 transport media Substances 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004724 ultra fast liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
Abstract
Изобретение относится к 1,2,4-оксадиазольным и тиадиазольным соединениям формулы (I) и их применению для ингибирования сигнального пути запрограммированной гибели клетки 1 (PD1) и/или для лечения нарушений путем ингибирования иммуносупрессивного сигнала, индицированного PD-1, PD-L1 или PD-L2.
Description
Область техники
Изобретение относится к 1,2,4-оксадиазольным и тиадиазольным соединениям и их производным, подходящим для терапевтического применения в качестве иммуномодуляторов. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим 1,2,4-оксадиазольные и тиадиазольные соединения и их производные.
Уровень техники
Белок запрограммированной гибели клеток-1 (PD-1) является членом надсемейства CD28, который передаёт отрицательные сигналы при взаимодействии с двумя его лигандами PD-L1 или PD-L2. PD-1 и его лиганды широко экспрессируются и проявляют более широкий спектр иммунорегуляторных ролей в активации и толерантности Т-клеток по сравнению с другими членами CD28. PD-1 и его лиганды участвуют в ослаблении инфекционного иммунитета и опухолевого иммунитета и способствуют хронической инфекции и прогрессированию опухоли. Биологическое значение PD-1 и его лиганда указывает на терапевтический потенциал манипуляции с путём PD-1 в отношении различных заболеваний человека (HyunTak Jin, et. al., Curr Top Microbiol Immunol. (2011); 350:17-37).
Активация и дисфункция Т-клеток зависит от прямых и модулированных рецепторов. Основываясь на их функциональном выходном сигнале, молекулы совместной сигнализации могут быть разделены на костимуляторы и коингибиторы, которые положительно и отрицательно регулируют прайминг, рост, дифференцировку и функциональное созревание Т-клеточного ответа (Li Shi, et. al., Journal of Hematology & Oncology 2013, 6:74).
Терапевтические антитела, которые блокируют контрольную точку пути белка запрограммированной гибели-1 (PD-1), предотвращают понижающую регуляцию Т-клеток и стимулируют иммунные реакции против рака. Некоторые ингибиторы пути PD-1 продемонстрировали устойчивую активность на разных этапах клинических испытаний (RD Harvey, Clinical Pharmacology & Therapeutics).
Запрограммированная гибель-1 (PD-1) является корецептором, который экспрессируется преимущественно Т-клетками. Связывание PD-1 с его лигандами PD-L1 или PD-L2 жизненно важно для физиологической регуляции иммунной системы. Основной функциональной ролью сигнального пути PD-1 является ингибирование аутореактивных Т-клеток, которые служат для защиты от аутоиммунных заболеваний. Таким образом, устранение пути PD-1 может привести к разрушению иммунной толерантности, что в конечном итоге может привести к развитию патогенного аутоиммунитета. И наоборот, опухолевые клетки могут иногда кооптировать путь PD-1 для выхода из механизмов иммунного надзора. Таким образом, блокада пути PD-1 стала привлекательной мишенью в терапии рака. Современные подходы включают шесть агентов, которые представляют собой либо PD-1, либо PD-L1 нацеленные нейтрализующие антитела или слитые белки. В настоящее время проводится более сорока клинических испытаний, чтобы лучше определить роль блокады PD-1 в различных типах опухолей (Ariel Pedoeem et. al., Clinical Immunology (2014), 153(1), 145-152).
В международных заявках WO2002086083, WO2004004771, WO2004056875, WO2006121168, WO2008156712, WO2010077634, WO2011066389, WO2014055897 и WO2014100079 сообщается о PD-1, PD-L1 ингибирующих антителах и/или способах идентификации таких антител. Кроме того, в патентах США, таких как US8735553 и US8168757, сообщается об ингибирующих антителах PD-1 или PD-L1 и/или слитых белках.
Кроме того, в международных заявках WO2011161699, WO2012168944, WO2013144704 и WO2013132317 сообщается о пептидах или пептидомиметических соединениях, которые способны подавлять и/или ингибировать сигнальный путь запрограммированной гибели клеток 1 (PD1).
Тем не менее, существует потребность в более активных, лучших и/или селективных иммуномодуляторах пути PD-1.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении предложены 1,2,4-оксадиазольные и тиадиазольные соединения и их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры. Указанные соединения способны подавлять и/или ингибировать сигнальный путь запрограммированной гибели клеток-1 (PD1).
В одном аспекте в настоящем изобретении предложены 1,2,4-оксадиазольные и тиадиазольные соединения формулы (IA)
или его фармацевтически приемлемая соль; где
R1 и R2 представляют собой независимо боковую цепь аминокислоты, выбранной из Ala, Glu, Ser,
- 1 034708
Tip, Tyr, Lys, He, Asn, Phe, Thr, Val, Cys, Arg, His, Met, Asp, Gln и Leu, или водород, (С1-С6)алкил или 6членный циклоалкил; где (С1-С6)алкил необязательно замещен одним заместителем, выбранными из амино, гетероциклиламино, в котором гетероциклил представляет собой 10-членный гетероциклил, содержащий 2 атома О, (Ц-СДалкиламино, (С1-С6)ациламино, (С1-С6)карбоновой кислоты, -CONR7R8, гидрокси, 3-6-членного циклоалкила, 6-членного арила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-2 атома N, гуанидино, -SH и ^((Ц-СДалкила); где 6-членный арил необязательно дополнительно замещен гидрокси-группой; или необязательно где два или три атома углерода (С1-С6)алкила образуют часть 3-7членного гетероциклического кольца, содержащего атом N;
R3 представляет собой -CO-[Aaa1]m, -S(O)p-[Aaa1]m, -CONR7R8, -CORc, -SO2Rc или (С1-С6)алкил; где (С1-С6)алкил необязательно замещен одним 5-членными гетероарилом, содержащим 2 атома N; где 5членный гетероарил необязательно дополнительно замещен одним (С1-С6)алкилом;
R6 представляет собой водород, (С1-С6)алкил или (С1-С6)ацил;
R7 и R8 независимо представляют собой водород, (С1-С8)алкил или 6-членный арил; где (С1-С8)алкил или 6-членный арил необязательно замещены одним заместителем, выбранным из гидроксила, амино, 10-членного гетероциклила, содержащего 2 атома О, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N и О, 6-членного арила и гуанидино; или
R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом N;
каждый [Aaa1] представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Ala, Thr, He, Glu, Lys, Tyr, Asp, Pro, Met, Gln, Ser, Phe, Val, Trp, Arg, Asn, Leu и Met; где С-концевая карбоксильная группа аминокислотного остатка представляет собой свободную С-концевую карбоксильную группу (-СООН) или С-концевую карбоксильную группу, алкилированную (С1-С6)алкилом, и N-концевая аминогруппа аминокислотного остатка представляет собой свободный N-конец (-NH2);
Ra представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
Rb представляет собой водород или (С1 -С6)алкил; или Rb и R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидин, необязательно замещенный одной группой, независимо выбранной из гидроксила и (С1-С6)алкила;
Rc представляет собой (С1-С6)алкил, 3-6-членный циклоалкил или 6-членный арил; где 6-членный арил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из гидроксила и (С1-С6)алкила;
m представляет собой целое число от 1 до 3; р представляет собой целое число от 1 до 2;
при условии, что, когда R2 представляет собой боковую цепь Asp, Asn, Glu или Gln, R3 представляет собой водород, -CO-Ser или -CO-Thr, R6 представляет собой водород, (Ц-С^алкил или (С1-С6)ацил и Ra и Rb представляют собой водород, тогда R1 не является боковой цепью Ser или Thr.
В дополнительном аспекте в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер и способ получения таких композиций.
В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложены способы введения соединения формулы (IA) или фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера для подавления и/или ингибирования сигнального пути запрограммированной гибели клеток 1 (PD1). Например, указанные соединения могут быть использованы для лечения одного или более заболеваний, характеризующихся нарушенной или нежелательной активностью сигнального пути PD1.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении предложены 1,2,4-оксадиазольные и тиадиазольные соединения и их производные в качестве терапевтических агентов, подходящих для лечения нарушений посредством иммуностимуляции, включающей ингибирование иммуносупрессивного сигнала, индуцированного PD-1, PD-L1 или PD-L2, и терапии, в которых применяются указанные соединения.
Каждый вариант реализации представлен для пояснения изобретения, а не для ограничения изобретения. Фактически, специалистам в данной области будет понятно, что различные модификации и вариации могут быть сделаны для соединений, композиций и способов, описанных в настоящем документе, без отхода от объема или сущности изобретения. Например, признаки, проиллюстрированные или описанные как часть одного варианта реализации, могут быть применены к другому варианту реализации для получения еще одного варианта реализации. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение включает такие модификации и варианты и их эквиваленты. Другие объекты, признаки и аспекты настоящего изобретения раскрыты или очевидны из следующего подробного описания. Специалисту в данной области должно быть понятно, что настоящее обсуждение является описанием только примерных вариантов реализации и не должно истолковываться как ограничение более широких аспектов настоящего изобретения.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложены соединения формулы (IA)
- 2 034708
или его фармацевтически приемлемая соль; где
R1 и R2 представляют собой независимо боковую цепь аминокислоты, выбранной из Ala, Glu, Ser, Trp, Tyr, Lys, Ile, Asn, Phe, Thr, Val, Cys, Arg, His, Met, Asp, Gln и Leu, или водород, (С1-С6)алкил или 6членный циклоалкил; где (С1-С6)алкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из амино, гетероциклиламино, в котором гетероциклил представляет собой 10-членный гетероциклил, содержащий 2 атома О, (С1-С6)алкиламино, (С1-С6)ациламино, (С1-С6)карбоновой кислоты, -CONR7R8, гидрокси, 3-6-членного циклоалкила, 6-членного арила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-2 атома N, гуанидино, -SH и -8((С1-С6)алкила); где 6-членный арил необязательно дополнительно замещен гидрокси-группой; или необязательно где два или три атома углерода (С1-С6)алкила образуют часть 3-7членного гетероциклического кольца, содержащего атом N;
R3 представляет собой -CO-[Aaa1]m, -S(O)p-[Aaa1]m, -CONR7R8, -CORc, -SO2Rc или (С1-С6)алкил; где (С1-С6)алкил необязательно замещен одним 5-членными гетероарилом, содержащим 2 атома N; где 5членный гетероарил необязательно дополнительно замещен одним (С1-С6)алкилом;
Re представляет собой водород, (С1-С6)алкил или (С1-С6)ацил;
R7 и R8 независимо представляют собой водород, (С1-С8)алкил или 6-членный арил; где (С1-С8)алкил или 6-членный арил необязательно замещены одним заместителем, выбранным из гидроксила, амино, 10-членного гетероциклила, содержащего 2 атома О, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N и О, 6-членного арила и гуанидино; или
R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом N;
каждый [Aaa1] представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Ala, Thr, He, Glu, Lys, Tyr, Asp, Pro, Met, Gln, Ser, Phe, Val, Trp, Arg, Asn, Leu и Met; где С-концевая карбоксильная группа аминокислотного остатка представляет собой свободную С-концевую карбоксильную группу (-СООН) или С-концевую карбоксильную группу, алкилированную (С1-С6)алкилом, и N-концевая аминогруппа аминокислотного остатка представляет собой свободный N-конец (-NH2);
Ra представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
R, представляет собой водород или (С1-С6)алкил; или R1, и R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидин, необязательно замещенный одной группой, независимо выбранной из гидроксила и (С1-С6)алкила;
Rc представляет собой (С1-С6)алкил, 3-6-членный циклоалкил или 6-членный арил; где 6-членный арил необязательно замещен одним заместителем, выбранными из гидроксила и (С1-С6)алкила;
m представляет собой целое число от 1 до 3;
р представляет собой целое число от 1 до 2;
при условии, что, когда R2 представляет собой боковую цепь Asp, Asn, Glu или Gln, R3 представляет собой водород, -CO-Ser или -CO-Thr, R6 представляет собой водород, (Ц-С^алкил или (С1-С6)ацил и Ra и Rb представляют собой водород, тогда R1 не является боковой цепью Ser или Thr.
R1, R2, R3, R5, Ra и Rb являются такими, как определено в формуле (IA).
Согласно некоторым вариантам реализации соединения формулы (IA) Rb представляет собой Н.
Согласно дополнительным вариантам реализации соединения формулы (IA) R3 представляет собой -CO-[Aaa1]m
Например, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь структуру формулы (IB)
или их фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер; где,
R1, R2, Re, Ra, [Aaa1] и m являются такими, как определено в формуле (IA).
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложены соединения формулы (IC)
- 3 034708 или их фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер; где, R1, R2, [Aaal] и m являются такими, как определено в формуле (IA).
Под аминокислотным остатком в данной области техники понимают карбоновую кислоту, замещенную по альфа, бета или гамма-углероду аминогруппой (-NH2). В группе -СО-Ааа аминокислотный остаток Ааа связан с карбонильной группой СО посредством ковалентной связи между карбонильным углеродом и аминогруппой аминокислотного остатка. В предпочтительных вариантах реализации аминокислота представляет собой альфа-аминокислоту и аминокислотный остаток Ааа соединен с карбонильной группой СО посредством ковалентной связи между карбонильным углеродом и альфааминогруппой аминокислотного остатка.
В соответствии с одним из приведенных выше вариантов реализации согласно некоторым вариантам реализации формулы (IA) R3 представляет собой -СО-Ааа.
В соответствии с любым из приведенных выше вариантов реализации согласно некоторым вариантам реализации формулы (IA), (IB) или (IC) R1 представляет собой (С1-С6)алкил, замещенный амино или 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-2 атома N. Предпочтительно, R1 представляет собой -(CH2)4NH2.
В соответствии с любым из приведенных выше вариантов реализации согласно некоторым вариантам реализации R1 представляет собой боковую цепь аминокислоты.
В соответствии с любым из приведенных выше вариантов реализации согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой боковую цепь аминокислоты.
В соответствии с любым из приведенных выше вариантов реализации согласно некоторым вариантам реализации R1 представляет собой боковую цепь Lys, Tyr, Gln, Ser, Ala, Glu, Leu, Asp или His.
В соответствии с любым из приведенных выше вариантов реализации согласно некоторым вариантам реализации R1 представляет собой боковую цепь Lys, Tyr или Gln.
В соответствии с любым из приведенных выше вариантов реализации согласно некоторым вариантам реализации R1 представляет собой боковую цепь Tyr.
В соответствии с любым из приведенных выше вариантов реализации согласно некоторым вариантам реализации R1 представляет собой боковую цепь Lys.
В соответствии с любым из приведенных выше вариантов реализации согласно некоторым вариантам реализации R1 представляет собой боковую цепь Gln.
Согласно альтернативным вариантам реализации R1 не представляет собой боковую цепь Ser или Thr; т.е., R1 не представляет собой -СН2ОН или -СН(СН3)ОН. Согласно дополнительным альтернативным вариантам реализации R1 не представляет собой боковую цепь Ser или Thr, которые являются алкилированными или ацилированными. Например, согласно некоторым вариантам реализации R1 не представляет собой -СН2ОСН3, -СН2ОАс, -СН(СН3)ОСН3 или -СН(СН3)ОАс. Согласно дополнительным вариантам реализации R1 не представляет собой боковую цепь Ser или Thr, которые необязательно являются алкилированными или ацилированными, т.е., R1 не представляет собой -СН2ОН, -СН(СН3)ОН, -СН2ОСН3, -СН2ОАс, -СН(СН3)ОСН3 или -СН(СН3)ОАс.
В соответствии с любым из приведенных выше вариантов реализации согласно некоторым вариантам реализации формулы (IA), (IB) или (IC) R2 представляет собой (С1-С6)алкил, замещенный амидо. Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой -(CH2)2C(O)NH2 или -CH2C(O)NH2. Предпочтительно, R2 представляет собой -CH2C(O)NH2.
В соответствии с любым из приведенных выше вариантов реализации согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой боковую цепь Gly, Gln, Glu, Ser, Asn, Asp, Ala или Ile.
В соответствии с любым из приведенных выше вариантов реализации согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой боковую цепь Gln, Glu, Asn, Asp или Ile.
В соответствии с любым из приведенных выше вариантов реализации согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой боковую цепь Ile.
В соответствии с любым из приведенных выше вариантов реализации согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой боковую цепь Ala.
В соответствии с любым из приведенных выше вариантов реализации согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой боковую цепь Asn.
В соответствии с любым из приведенных выше вариантов реализации согласно некоторым вариантам реализации Rb и R2, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать пирролидин, необязательно замещенный гидроксилом.
В соответствии с любым из приведенных выше вариантов реализации согласно некоторым вариантам реализации m представляет собой 1.
В соответствии с любым из приведенных выше вариантов реализации согласно некоторым вариантам реализации [Aaa1] содержит боковую цепь, которая включает фрагмент -ОН.
В соответствии с любым из приведенных выше вариантов реализации согласно некоторым вариантам реализации [Aaa1] представляет собой Ala, Thr, Ile, Glu, Lys, Asp, Tyr, Gln, Ser или Phe.
В соответствии с любым из приведенных выше вариантов реализации согласно некоторым вариантам реализации [Aaa1] представляет собой Ser, Thr, Tyr, Glu, Ala или Ile.
- 4 034708
В соответствии с любым из приведенных выше вариантов реализации согласно некоторым вариантам реализации [Aaa1] представляет собой Tyr.
В соответствии с любым из приведенных выше вариантов реализации согласно некоторым вариантам реализации [Aaa1] представляет собой Glu.
В соответствии с любым из приведенных выше вариантов реализации согласно некоторым вариантам реализации [Aaa1] представляет собой Ala.
В соответствии с любым из приведенных выше вариантов реализации согласно некоторым вариантам реализации [Aaa1] представляет собой Thr.
В соответствии с любым из приведенных выше вариантов реализации согласно некоторым вариантам реализации [Aaa1] представляет собой Не.
Согласно альтернативным вариантам реализации R3 представляет собой -OQ-[Aaa1], и Aaa1 не представляет собой аминокислотный остаток Thr или Ser.
Согласно дополнительным альтернативным вариантам реализации R3 не представляет собой Н или -СО-[Ааа1].
В соответствии с любым из приведенных выше вариантов реализации согласно некоторым вариантам реализации n представляет собой 1.
В соответствии с любым из приведенных выше вариантов реализации согласно некоторым вариантам реализации p представляет собой 2.
В соответствии с любым из приведенных выше вариантов реализации согласно некоторым вариантам реализации один, более или все аминокислотные остатки представляют собой D аминокислотные остатки.
В соответствии с любым из приведенных выше вариантов реализации согласно некоторым вариантам реализации один, более одного или все аминокислотные остатки представляют собой L аминокислотные остатки.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, выбранные из:
| № соединения | Структура |
| 1 | |
| 2 | °уон NH2 Ч <А ο'γΟΗ Η2ΝΛγΝγΛΝΛΝΛΤ0Η н н 5 |
| 3 | *|Нг 1 н% оА ογ Ν—0 0 |
| 4 | nh2 Vh ноз <А о г h2nAV'nA+yoh Й-i н н S |
| 5 | ΝΗ2 ΗΟΊ оА о / H2N\\AAVh Ν--О п п О |
| 6 | н% AoVOH Ν--О 0 |
| 7 | А А N--О О |
| 8 | nh2 °А h2n А-АаА /? \-он h2n \\ / n-А J 0 й н уон О |
| 9 | 1 Г2 γ’·'''’ сгА. о '4γχ0Η Α -Ά /А Jk хА ^-он Аи йАг N---О О |
- 5 034708
| 10 | h2n^O o^oh Д. A, JL. X .OH н=мг Ей йЕг Ν---О О |
| 11 | E^NHj нс\ к о γΟΗ h2N\\VbVh Ν--О π п О |
| 12 | Η2Ν^ί |^ΝΗ2 Ι/^'ΝΗ2 ηΧ^Α'Υπ Ν--Ο Μ Μ Ο |
| 13 | ?Н2 οΑ ονΟΗ hE¥veey oh Ν--О И И О |
| 14 | Αι но. о γΟΗ Η2ΝΛγΝ=<'ΝΛΝΛγ0Η М н н s |
| 15 | nh2 . <A. ο γΟΗ Λγ/ΧΟΗ Ν--О и и О |
| 16 | н°. Е о -у°Н Η,Γν'γτ/Υνθπ Й—J н н S |
| 17 | Η0Ί 0 ΎΟΗ ΛΧΛΥ Ν--О м м О |
| 18 | н% Н2А. о η!νΛυν Ύ ΑνΛνΛΥοη S-i н н S |
| 19 | НО.- .ОН XX но^о ХУ N—0 О |
| 20 | Н0\А N--0 О |
| 21 | НОх^. XX AoV™ н2м\кЕмЛйХг°Н N--О М О |
| 22 | О^ОН ΑχΛχΧ Ν--О п и О |
| 23 | ОН ОН о*А /\ о f^o AXVr Ν--0 О |
| 24 | °VOH он hXyQx/t Ν--0 О |
| 25 | ^Χ| о °уон н2мЕЕ'ЕнЛ 2 Д А н Έ |
| 26 | НО~А1 Тг АУ°Н О'4*4'- о h2nAnV^nAnAoh н н Л |
| 27 | A <HoVOH hA\VAoh Ν--О и и О |
- 6 034708
| 28 | nh2 Vh’ н<ч <A о f XvAv J-J H H S |
| 29 | O, ,nh2 nh2 y^ xX C \ xOH Λ AA ΗίΝ 1 A HI N---О О |
| 30 | Η-,Ν^ΝΗ А АА о г он hA\VbVh N--О м м О |
| 31 | <^νη2 νη2 L оХх о х-ОН нА%алЛон N--О О |
| 32 | H^^NH ,ΝΗ А А а^он АХАт1 N---О О |
| 33 | H2N.^NH ,ΝΗ ΟχχΝΗ2 / А о γ0Η ΓιΐϊΎ N--0 0 |
| 34 | SX ноА ο ΎΟΗ η2νΑΓ νΥΑνΛνΑ'οη N—О H H О |
| 35 | <1 А НгО н 1 но'Ч о f «=X\AAAoh N--О п п О |
| 36 | AAA N--О п п О |
| 37 | 0>ξγ°Η АхАА N--О п и О |
| 38 | /X 0¾___ОН г nh2 у^ L ^χ о νθΗ Αχ χ·Ν. Αχ А, Д. ,он H2N Ii N N >< 2 II 1 н н II N---О О |
| 39 | Г2 А н% оА о н2ЛуалЛон N--О м м О |
| 40 | νη2 -χ / .Ах \ А>Н ηΓ у о уС Λ. ,ν. Αχ JL Αχ χΟΗ Η2Ν Τι N N Ατ 2 II 1 η η II N--Ο Ο |
| 41 | Ο Χγ ΝΗ2 “Χ οΑ οχΟΗ н,Л\АлХ°н N—0 Μ Μ 0 |
| 42 | НО. χχ^ Α °Ύ0Η ^vxxv N---0 0 |
| 43 | н<ч ηννΑ_ ο ύ°η НгЫ τ ΥΊι й ι N---0 0 |
| 44 | ΗΟ'χ \ χ> \ χ-θΗ ι 0 ίΓ A x^s. χΧ x^L Α χΟΗ Η2Ν Τι N N AT 2 II 1 Η Η II N---Ο Ο |
- 7 034708
| 45 | A^NH2 NH2 аал-А N—0 M M 0 |
| 46 | S'' nh2 oh Ч o^A о <Ao N--0 n 0 |
| 47 | но. но^ .он hAv-Aaa N--О м м О |
| 48 | OH OH OH oA oAi О η2νΑ'ν Ύ ΛνΛνΑ'οη U H i |
| 49 | A NH2 % oA ο ύοη h2N%\VA0H N--О M M 0 |
| 50 | A% NH2 0A Q 'Ύ014 Hn\n'/nAnV Ai H H S |
| 51 | nh2 HO. О У* нА'АЧАгАТ°'] N---О О |
| 52 | к./ к / \ .ОН An.A ГА H2N тХ N N ЛА 2 II 1 н н II N---О О |
| 53 | Aij ΗΝ^Λ/ но ( 0А оу>н h2NVtAAVh N—О м м О |
| 54 | nh2 Ч оА О 'γ0Η нЛАААон S-i н н S |
| 55 | nh2 он °γΟΗ оА о^А о А н О Η2Ν'^ΑΤΝΑ^Ν^Ν'^>ΤΝΑ^'ΟΗ 2 Д-Т Η Н J 2 ANH2 |
| 56 | NH, NH2 NH, оА ОА о Ао η2νΛΥν Ύ ΑνΛνΑτοη Й—J н н S |
| 57 | η2ν 2^он У N 2 /? Гон H2Z4 VnAJ н о Ν-° н йΑΝΑΟΗ '’''он |
| 58 | nh2 HS. Js. \ .OH Ч о 0 A Ax, JL X .OH HiN АГ А й AY N---0 0 |
| 59 | N--О п п О |
| 60 | но. ho U |
| 61 | N—-, η <'X A OH A <S о лон h2nVaAXoh M н н s |
| 62 | Ό χ,ΟΗ Ξ /< aZa%y0H N—Ο Η 0 |
- 8 034708
| 63 | <^nh2 он N—О и и О |
| 64 | он У'нн2 rNyNH оА ко/ NH* H2NVyAVH N—О п п О |
| 65 | Ύ1 CNH2 XT Р Уон 0 О |
| 66 | Q ΥΊ Ύϊρ ϊ wVn я iN А Ν l! |
| 67 | Η Ш Α N—О Π О |
| 68 | H0'4j^j H2^<0 ΑυΑυ N—О И О |
| 69 | H2N^ I h2N\\VhV N--О м м О |
| 70 | N---О О |
| 71 | I ОН о H,N\yVSVH N--О м м О |
| 72 | I ''S nh2 к о А „2N\yVA0H N--О п п О |
| 73 | JJH2 Т hoaMwh H2N N-Ο м м О |
| 74 | О ^ОН ηοΎχνΛλΛοη Η2Ν ν-° 0 |
| 75 | Η но \ 0 ^он η2νΛΥνΥΑνΑν\'οη Й—J н н S |
| 76 | Н г~~^У н% к о уон h2NVyVAoh N--О м м О |
| 77 | Н°Э OS^Y о ΗζΝ Ν-Ο Η Н |
| 78 | ο^νη2 но. 1 j нгм\^\Д A JCn^- »-<Γΐ й г Аон -''''''ОН |
| 79 | νη2 н% оА о ν0Η Η2Ν'Α'Ν·ν,Λ'Ν'^'Ν'Α'ΟΧ_ч N--О н н Ν-Ν ^ОН |
- 9 034708
| 80 | nh2 Η0Ί 0=S о V0H |
| 81 | o- ,nh2 nh2 γ ho. A. J JLn^a λ JLsYk НгЫ t ΎΑ й Yr £ 0H N-О О x OH |
| 82 | I NH2 Λ ’ h H 5 нДМ'ЛуА N-0 H 0 /.0H |
| 83 | nh2 HO. A. \ ,OH °^=· о А, Ж A JL Α,ΟΗ H2N ιΓ ν N 7Г 2 1 II η η II O---N 0 |
| 84 | 0 H(X H2NA o Нг^-^Л |
| 85 | О H2nY 0 но-. n^A V / XX 'r> / У 1 η θ H2N 'n-O |
| 86 | о Κ2νΎ о НО—» К| X '«-'Ά / \\ 1 Н θ Η2Ν n-0 |
| 87 | о HjnA о 1 HO-. w : V\ ΛΑΑνΛ H2N n-0 |
| 88 | о H2nY О ГУ HO—. Kl i 'kA/ \Д<'4 / 4\. 1 η о H2N n-0 |
| 89 | 0 H2nY 0 fY НО-. ы X / \\ 1 H О H2N n-0 |
| 90 | н% нхЧ о == 2 Й—J HO^ |
| 91 | о h2nA о 0 H0~> n A A/\A H2N n-0 H |
| 92 | nh2 0 H2N n-O HN—/ |
| 93 | nh2 oY. о OH hoa n A A Jh2n n-o H nh2 |
| 94 | nh2 οΎ О HO-. .. J. Η _ η2ν ν-ο Η ^|f^| |
| 95 | 0 Η2νΑ_ Η0Λ /Ν^Αν-Α^ УЧ ι η π ν Η2Ν ν-Ο *·~Ν \ |
| 96 | νη2 οΑ. о но-. .. 1 11 L II l, ./\χ i н η Η2Ν ν-Ο |
| 97 | νη2 ηοί οΑ oVH hXXnInA'™ 2 J—i НОН π |
| 98 | nh2 Η0Ί A 0 r0H h2Av-vS„A Й-J HOH s |
| 99 | OH hXvki?yoh N--0 П 0 |
| 100 | AvsiA N--0 И И 0 |
| 101 | HaN^NH r NHo AA 0 y°h н2н\МАй1А0Н N--О О |
| 102 | H Η°Ί > ί? ΎΟΗ Η2Ν'^γΝνΑ'Νί'Ν lfOH 2 Ц нон J |
| 103 | ^ΝΗ?^ ΛνΑΑοη N--Ο Ο |
| 104 | νη2 Ц οΑ ο-γΟΗ h2nAV'nFnAoh 2 Й—J ΗΟΗ ο |
| 105 | Ν Ο^-ΟΗ А. к 0 γ°Η h2N\\VA0H Ν--0 π π ο |
| 106 | 0 Αα ΥΗζ ο4 οΑ ογΟΗ М.АААА“ Η Λ'-Α Η Η έ |
| 107 | νη2 Α^νη2 Η0 , οΑ о к ку-эЛЛ™ н Й—J н Η 4 |
| 108 | η2ν^νη ζΝΗο ΛΑ ο γ οη h2nVAAVh Ν—О и π Ο |
| 109 | НО. ,ΝΗ ι ι NHs Γ Μ< < ο > νη2 ^Α JU Α.ΛΗ ΗίΝ ιΓ О κ Ν---Ο Ο |
| ПО | °«»sXNH2 tVz'NHz «#ί’ΆΧΟΗ 5счА a Ν О О |
| 111 | nA h2n\ 0 -γθΗ hAvVbV Ν--О м м О |
| 112 | ИА к_ 0 ^ОН h2nANAnAnAoh Й-J н н S |
| 113 | nh2 н% оА о аАН η2ν γΝ·γΑΑ AfO н Ν—0 Ν-ν |
| 114 | HO. \ YjL sl ± ° A^n,. A. A A./OH нАТй й i N---О 0 |
| 115 | HN. о η он НО'·''4'! G О О N-О О \х\ |
| 116 | \ X . д Дч. >ч, JL I ОН H2N тГ II 1 н н II N---О О |
| 117 | ''у'' О Дч A. Дч. χ-ч. АН H2N II 1 н н II N---О О |
| 118 | 1 7Н2 % А о γ0Η AVbW N--О м м О |
| 119 | HaN^NH .NH СЦ,МН2 J J ,он I 7 ° хК χ-ч ,SV A, -ОН ЭАйТйА N---О О |
| 120 | КЛ ί?ΎΟΗ •«AWn* N—О И И О |
| 121 | <1 л ΗΌ Η 1 но = о f HaN'VYM'B'Vn N--О О |
| 122 | Λ NH2 А 0А ογ°Η h!NAnAn4nJ Y oh S—J нОн s |
| 123 | nh2 <A ο ·γ0Η н/СхАЛ™ 2 нон g и |
| 124 | 1 ^Н2 S оА О γ0Η ы M-^xN^xAklAklxLxOH ΗοΝ Τ N н N К Н О Η N--О 0 |
или его фармацевтически приемлемая соль или его стереоизомер.
Согласно некоторым вариантам реализации соединения согласно настоящему изобретению могут также содержать в неприродных пропорциях изотопы атомов одного или более элементов, которые составляют такие соединения. Например, настоящее изобретение также распространяется на меченые изотопами варианты настоящего изобретения, которые являются идентичными указанным в настоящем документе, но в которых один или более атомов соединения замещены атомами, имеющими иные атомные массы или массовые числа, чем преобладающие атомные массы или массовые числа, которые обычно встречаются в природе для данных атомов. Все представленные изотопы любого конкретного атома или элемента находятся в пределах группы соединений согласно настоящему изобретению и их применений. Типичные изотопы, которые могут быть введены в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как 2Н (D), 3Н, С, 13С, 14С, 13N, 15N, 15О, 17О, 18О, 35S, 18F, 36Cl, 123I и 125I. Меченые изотопами соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены, в целом, согласно следующим процедурам, аналогичным тем, которые описаны ниже в схемах и/или в примерах, приведенных в настоящем документе, посредством замещения реагента без изотопной метки меченым изотопами реагентом.
Фармацевтические композиции
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описанное в настоящем документе, необязательно в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
В настоящем изобретении также предложены способы получения составов описанных соединений для фармацевтического введения.
Композиции и способы согласно настоящему изобретению могут быть использованы для лечения нуждающегося в этом индивидуума. Согласно некоторым вариантам реализации индивидуум представляет собой млекопитающее, такое как человек или млекопитающее, не представляющее собой человека. При введении животному, такому как человек, композицию или соединение предпочтительно вводят как
- 12 034708 фармацевтическую композицию, содержащую, например, соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемые носители хорошо известны в области данной техники и включают, например, водные растворы, такие как вода или буферный физиологический солевой раствор или другие растворители или наполнители, такие как гликоли, глицерин, масла, такие как оливковое масло, или подходящие для инъекций органические сложные эфиры. Согласно предпочтительному варианту реализации, когда такие фармацевтические композиции предназначены для введения человеку, в частности, для инвазивных путей введения (т.е. путей, таких как инъекция или имплантация, которые обходят перенос или диффузию через эпителиальный барьер), водный раствор является апирогенным или по существу апирогенным. Вспомогательные вещества могут быть выбраны, например, чтобы осуществлять замедленное высвобождение агента или селективно воздействовать на один или более типов клеток, тканей или органов. Фармацевтическая композиция может присутствовать в стандартной лекарственной форме, такой как таблетка, капсула (в том числе капсула с покрытыми частицами и желатиновая капсула), гранула, лиофил для восстановления, порошок, раствор, сироп, суппозиторий, инъекция и т.д. Композиция может также присутствовать в трансдермальной системе доставки, например, такой как кожный пластырь. Композиция может также присутствовать в растворе, подходящем для местного введения, таком как глазные капли.
Фармацевтически приемлемый носитель может содержать физиологически приемлемые агенты, которые своим действием, например, стабилизируют, увеличивают растворимость или увеличивают абсорбцию соединения, такого как соединение согласно настоящему изобретению. Такие физиологически приемлемые вещества включают, например, углеводы, такие как глюкоза, сахароза или декстраны, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или глутатион, хелатирующие агенты, низкомолекулярные белки или другие стабилизаторы или вспомогательные вещества. Выбор фармацевтически приемлемого носителя, включающего физиологически приемлемый агент, зависит, например, от способа введения композиции. Препарат фармацевтической композиции может представлять собой самоэмульгирующуюся систему доставки лекарственного средства или самомикроэмульгирующуюся систему доставки лекарственного средства. Фармацевтическая композиция (препарат) также может представлять собой липосому или другую полимерную матрицу, которая может содержать, например, введенное в нее соединение согласно настоящему изобретению. Например, липосомы, которые включают фосфолипиды или другие липиды, представляют собой нетоксичные, физиологически приемлемые и метаболизируемые носители, которые являются относительно простыми в изготовлении и введении.
Выражение фармацевтически приемлемый при использовании в настоящем документе означает такие соединения, материалы, композиции и/или лекарственные формы, которые, с медицинской точки зрения, являются подходящий для применения в контакте с тканями человека и животного, не вызывая чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, в соответствии с обоснованным соотношением пользы и риска.
Выражение фармацевтически приемлемый носитель при использовании в настоящем документе означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или наполнитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующий материал. Каждый носитель должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не наносить вреда пациенту. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) вспомогательные вещества, такие как масло какао и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновая кислота; (16) апирогенная вода; (17) изотонический раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) фосфатные буферные растворы; и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических составах.
Фармацевтическую композицию (препарат) можно вводить пациенту любым из различных путей введения, включая, например, пероральный (например, жидкие лекарственные формы, представляющие собой водные или неводные растворы или суспензии, таблетки, капсулы (включая капсулы с покрытыми частицами и желатиновые капсулы), болюсы, порошки, гранулы, пасты для нанесения на язык); абсорбционный (через слизистую оболочку полости рта, например, сублингвальный); анальный, ректальный или вагинальный (включая, например, пессарий, крем или пену); парентеральный (включая внутримышечный, внутривенный, подкожный или интратекальный, например, в форме стерильного раствора или суспензии); назальный; внутриперитонеальный; подкожный; трансдермальный (например, в форме пластыря, наклеиваемого на кожу); и местный (включая, например, крем, мазь или аэрозоль для нанесения на кожу или глазные капли). Соединение может также содержаться в композиции для ингаляции. Согласно некоторым вариантам реализации соединение может быть просто растворено или суспендировано
- 13 034708 в стерильной воде. Подробное описание соответствующих путей введения и композиций, подходящих для указанной цели, можно найти, например, в патентах США №№ 6110973, 5763493, 5731000, 5541231,
5427798, 5358970 и 4172896, а также в процитированных в них патентах.
Составы могут быть удобным образом получены в виде стандартных лекарственных форм и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармацевтически. Количество активного ингредиента, с которым может сочетаться материал носителя для получения единичной лекарственной формы, будет изменяться в зависимости от пациента, подлежащего лечению, конкретного способа введения. Количество активного ингредиента, с которым можно комбинировать материал носителя для получения единичной лекарственной формы, будет, как правило, представлять собой такое количество соединения, которое производит терапевтический эффект. Как правило, в расчете на сто процентов, указанное количество будет составлять от примерно 1 процента до примерно девяноста девяти процентов, предпочтительно от примерно 5 процентов до примерно 70 процентов, наиболее предпочтительно от примерно 10 процентов до примерно 30 процентов.
Способы получения указанных составов или композиций включают стадию, на которой объединяют активное соединение, такое как соединение согласно изобретению, носитель и, необязательно, один или более вспомогательных ингредиентов. В целом, составы получают посредством однородного и тщательного объединения соединения согласно изобретению с жидкими носителями и/или тонкоизмельченными твердыми носителями и, в случае необходимости, последующего формования продукта.
Составы согласно настоящему изобретению, которые являются подходящими для перорального введения, могут присутствовать в таких формах, как капсулы (включая капсулы с покрытыми частицами и желатиновые капсулы), облатки, пилюли, таблетки, таблетки для рассасывания (с использованием ароматизированной основы, обычно сахарозы и камеди акации или трагаканта), лиофил, порошки, гранулы, или раствор или суспензия в водной или неводной жидкости, или масляно-водная или водно-масляная жидкая эмульсия, или эликсир или сироп, или пастилки (с использованием инертной основы, такой как желатин и глицерин или сахароза и камедь акации), и/или жидкость для полоскания для полости рта и т.д., где каждый состав содержит заданное количество соединения согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Композиции или соединения можно также применять в форме болюса, электуария или пасты.
Для получения твердых лекарственных форм для перорального введения (капсулы (включая капсулы с покрытыми частицами и желатиновые капсулы), таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы и т.д.), с активным ингредиентом смешивают один или более фармацевтических приемлемых носителей, таких как цитрат натрия или двухзамещенный фосфат кальция, и/или любые из следующих веществ: (1) наполнители или объемные наполнители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связующие вещества, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или камедь акации; (3) увлажнители, такие как глицерин; (4) разрыхляющие вещества, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; (5) удерживающие раствор вещества, такие как парафин; (6) ускорители абсорбции, такие как четвертичные аммониевые соединения; (7) смачивающие вещества, такие как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина; (8) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина; (9) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; (10) комплексообразующие агенты, такие как модифицированные и немодифицированные циклодекстрины; и (11) красящие вещества. В случае капсул (включая капсулы с покрытыми частицами и желатиновые капсулы), таблеток и пилюль фармацевтические композиции могут также включать буферные агенты. Твердые композиции аналогичного типа могут также быть использованы в качестве наполнителей в имеющих мягкое и твердое содержимое желатиновых капсулах с применением таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочные сахара, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т. п.
Таблетка может быть изготовлена посредством прессования или формования, необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получать, используя связующее вещество (например, желатин или гидроксипропилметилцеллюлозу), смазывающее вещество, инертный разбавитель, консервант, разрыхлитель (например, натрия крахмал гликолят или сшитая натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы), поверхностно-активное или диспергирующее вещество. Формованные таблетки могут быть изготовлены посредством формования смеси порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем в подходящем устройстве.
Таблетки и другие твердые лекарственные формы фармацевтических композиций, такие как драже, капсулы (включая капсулы с покрытыми частицами и желатиновые капсулы), пилюли и гранулы, могут быть необязательно изготовлены с насечками или покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области изготовления фармацевтических веществ. Они может также быть получены таким образом, чтобы обеспечивать медленное или регулируемое высвобождение содержащегося в них активного ингредиента с использованием, например, гидроксипропилметилцеллюлозы в различных пропорциях, чтобы обеспечивать желательный профиль высвобождения, другие полимерные матрицы, липосомы и/или микросферы. Они могут быть стерилизованы,
- 14 034708 например, посредством фильтрации через задерживающий бактерии фильтр или посредством введения стерилизующих веществ в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или некоторой другой подходящей для инъекций стерильной среде непосредственно перед применением. Указанные композиции может также необязательно содержать придающие непрозрачность вещества и могут иметь такой состав, чтобы высвобождать один или более активных ингредиентов исключительно или предпочтительно в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно, в замедленном режиме. Примеры матричных веществ, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски. Активный ингредиент может также присутствовать в микроинкапсулированной форме, если это целесообразно, включая одно или более из описанных выше вспомогательных веществ.
Жидкие лекарственные формы, подходящие для применения путем перорального введения, включают фармацевтически приемлемые эмульсии, лиофилы для восстановления, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активного ингредиента, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в области техники, такие как, например, вода или другие растворители, циклодекстрины и их производные, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло из жмыха зародышей кукурузы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбита, а также их смеси.
Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции могут также включать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки, красители, ароматизаторы и консерванты.
Помимо активных соединений, суспензии могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбита, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакант и их смеси.
Составы фармацевтических композиций для ректального, вагинального или уретрального введения могут представлять собой суппозитории, которые могут быть получены посредством смешивания одного или более активных соединений с одним или более подходящими нераздражающими вспомогательными веществами или носителями, которые содержат, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат и которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и, таким образом, будут плавиться в прямой кишке или влагалище и высвобождать активное соединение.
Составы фармацевтических композиций для введения в полость рта могут представлять собой жидкость для полоскания полости рта или пероральный аэрозоль или пероральную мазь.
В качестве альтернативы или в качестве дополнения, композиции могут быть предназначены для доставки через катетер, стент, стержень или другое внутрипросветное устройство. Доставка через такие устройства может быть особенно подходящей для применения в целях доставки в мочевой пузырь, уретру, мочеточник, прямую кишку или кишечник.
Составы, которые являются подходящими для вагинального введения, также включают пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или аэрозольные лекарственные формы, содержащие такие соответствующие носители, которые известны в данной области техники.
Лекарственные формы для местного или трансдермального применения включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингалянты. Активное соединение может быть смешано в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферными веществами или пропеллентами, которые могут потребоваться.
Помимо активного соединения, мази, пасты, кремы и гели могут содержать вспомогательные вещества, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси.
Помимо активного соединения, порошки и спреи могут содержать вспомогательные вещества, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамид порошок, или смеси указанных веществ. Спреи могут дополнительно содержать традиционные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
Трансдермальные пластыри имеют дополнительное преимущество обеспечения регулируемой доставки соединения согласно настоящему изобретению в организм. Такие лекарственные формы могут быть изготовлены посредством растворения или диспергирования активного соединения в соответствующей среде. Усилители абсорбции могут быть также использованы для увеличения потока соединения через кожу. Скорость такого потока можно регулировать, используя регулирующую скорость мембрану или диспергируя соединение в полимерной матрице или геле.
Офтальмологические лекарственные формы, глазные мази, порошки, растворы и т.п., также включены в объем настоящего изобретения. Типичные офтальмологические составы описаны в патентных
- 15 034708 публикациях США №№ 2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 и 2005/004074 и в патенте США № 6583124, содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Если это необходимо, жидкие офтальмологические составы имеют свойства, аналогичные свойствам слезной жидкости, тканевой жидкости или стекловидной влаги или являются совместимыми с такими жидкостями. Предпочтительный способ введения представляет собой местное введение (например, топическое введение, такое как глазные капли, или введение посредством имплантации).
Выражения парентеральное введение и парентерально вводимый при использовании в настоящем документе означают способы введения, которые не представляют собой энтеральное и местное введение и обычно представляют собой инъекции, включая, без ограничения, внутривенные, внутримышечные, внутриартериальные, внутриоболочечные, внутрикапсульные, внутриорбитальные, внутрисердечные, внутрикожные, внутрибрюшинные, транстрахеальные, подкожные, субкутикулярные, внутрисуставные, субкапсуляреные, субарахноидальные, внутрипозвоночные и внутригрудинные инъекции и инфузии.
Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, включают один или более активных соединений в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями или стерильными порошками, которые могут быть восстановлены в подходящие для инъекций стерильные растворы или дисперсии непосредственно перед применением, которые могут содержать антиоксиданты, буферные вещества, бактериостаты, растворы которых делают лекарственную форму изотонической по отношению к крови заданного реципиента, или суспендирующие вещества или загустители.
Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению, включают воду, этанол, многоатомные спирты (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и подходящие для инъекций органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащая текучесть может поддерживаться, например, посредством применения покровных материалов, таких как лецитин, посредством сохранения требуемого размера частиц в случае дисперсий и посредством применения поверхностно-активных веществ.
Указанные композиции могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов может быть обеспечено посредством включения разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, таких как, например, парабен, хлорбутанол, фенолсорбиновая кислота и т.п. Может также быть желательным включение в композиции изотонических веществ, таких как сахара, хлорид натрия и т.п. Кроме того, замедленная абсорбция подходящей для инъекций фармацевтической формы может быть обеспечена посредством включения агентов, которые замедляют абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.
В некоторых случаях, чтобы продлить действие лекарственного средства, оказывается желательным замедление абсорбции лекарственного средства из подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно осуществлять посредством применения жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала, имеющего низкую растворимость в воде. Скорость абсорбции лекарственного средства в таком случае зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. В качестве альтернативы, замедленная абсорбция парентерально введенной лекарственной формы осуществляется посредством растворения или суспендирования лекарственного средства в масляной переносящей среде.
Подходящие для инъекций формы депо получают путем формирования микроинкапсулированных матриц заданных соединений в биоразлагающихся полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственного средства и полимера и природы конкретного используемого полимера, скорость высвобождения лекарственного средства можно регулировать. Примеры других биоразлагающихся полимеров включают сложные полиортоэфиры и полиангидриды. Подходящие для инъекции составы вида депо также получают посредством помещения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые являются совместимыми с тканями организма.
Для применения в способах согласно настоящему изобретению активные соединения могут присутствовать в чистом виде или в форме фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1 до 99,5% (предпочтительнее от 0,5 до 90%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Способы введения могут быть также обеспечены перезаряжаемыми или биоразлагающимися устройствами. Разнообразные полимерные устройства для медленного высвобождения были разработаны и испытаны in vivo в последние годы для регулируемой доставки лекарственных средств, включая белковые биофармацевтические вещества. Разнообразные биосовместимые полимеры (включая гидрогели), включая биоразлагающиеся и неразлагающиеся полимеры, могут быть использованы для образования имплантатов в целях замедленного высвобождения соединения в конкретном целевом месте.
Фактические уровни дозировки активных ингредиентов в фармацевтических композициях можно изменять таким образом, чтобы получать активный ингредиент в количестве, которое будет эффектив- 16 034708 ным для достижения желательной терапевтической реакции для конкретного пациента, композиции и формы введения, без токсического воздействия на пациента.
Выбранный уровень дозировки будет зависеть от разнообразных факторов, включая активность конкретного используемого соединения или комбинации соединений или соответствующих сложных эфиров, солей или амидов, способ введения, время введения, скорость выделения одного или более конкретных используемых соединений, продолжительность лечения, другие лекарственные средства, соединения и/или материалы, используемые в комбинации с одним или более конкретными используемыми соединениями, возраст, пол, состояние, общий и медицинский анамнез пациента, подлежащего лечению, а также другие факторы, хорошо известные специалистам в области медицины.
Лечащий врач или ветеринар, имеющий опыт в данной области техники, может легко определить и выписать терапевтически эффективное количество требуемой фармацевтической композиции. Например, лечащий врач или ветеринар может устанавливать начальные дозы фармацевтической композиции или соединения на меньшем уровне, чем требуется для достижения желательного терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозировку до тех пор, пока не будет достигнут желательный эффект. Термин терапевтически эффективное количество означает концентрацию соединения, которая является достаточной для проявления желательного терапевтического эффекта. Как правило, понимают, что эффективное количество соединения будет изменяться в зависимости от массы, пола, возраста и анамнеза субъекта. Другие факторы, которые влияют на эффективное количество, могут включать, но не ограничены ими, тяжесть состояния пациента, подлежащее лечению нарушение, устойчивость соединения и, если это необходимо, терапевтическое средство другого типа, принимаемое вместе с соединением согласно настоящему изобретению. Более высокая полная доза может быть доставлена посредством неоднократного введения агента. Способы определения эффективности и дозировки известны специалистам в данной области техники (Isselbacher et. al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, которая включена в настоящий документ посредством ссылки).
В целом, подходящая суточная доза активного соединения, используемого в композициях и способах согласно настоящему изобретению, будет представлять собой такое количество соединения, которое составляет минимальную дозу, эффективно обеспечивающую терапевтический эффект. Как правило, такая эффективная доза будет зависеть от факторов, описанных выше.
Если это необходимо, эффективная суточная доза активного соединения может быть введена в виде одной, двух, трех, четырех, пяти, шести или более поддоз, вводимых раздельно с соответствующими интервалами в течение суток, необязательно в единичных лекарственных формах. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения активное соединение может быть введено два или три раза в сутки. В предпочтительных вариантах реализации активное соединение может быть введено один раз в сутки.
Пациент, принимающий указанное лечение, представляет собой любое нуждающееся в этом животное, включая приматов, в частности человека, и других млекопитающих, таких как лошади, крупный рогатый скот, свиньи и овцы; а также птица и домашние животные, в целом.
Смачивающие агенты, эмульгаторы и смазывающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красящие агенты, регулирующие высвобождение агенты, покровные агенты, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты могут также присутствовать в композициях.
Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: (1) растворимые в воде антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и т.п.; (2) растворимые в масле антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и т.п.; и (3) агенты, образующие хелатные комплексы с металлами, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т.п.
Способы лечения
Путь белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1) затрагивается при ряде заболеваний и состояний, и, как известно, указанный путь регулирует разнообразные иммунные реакции. Были проведены многочисленные исследования в целях активации иммунной реакции посредством воздействия на путь PD-1, чтобы в результате этого обеспечить лечение определенных состояний, таких как различные виды рака. По существу, исследования показывают, что блокада пути PD-1, например, посредством ингибирования иммуносупрессивного сигнала, индуцированного PD-1, PD-L1 или PD-L2, приводит к противоопухолевой активности в случае рака различных видов, включая рак легкого, молочной железы, толстой кишки, почки, мочевого пузыря, щитовидной железы, предстательной железы, остеосаркому и лимфому Ходжкина.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложены применения соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства, например, для лечения рака.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложены способы лече- 17 034708 ния рака, где указанные способы включают введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложены способы лечения рака посредством введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (IA).
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложены способы лечения рака, где рак выбран из рака легкого, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака почки, рака мочевого пузыря, рака щитовидной железы, рака предстательной железы, остеосаркомы и лимфомы Ходжкина.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложены способы лечения бактериальной, вирусной или грибковой инфекции или иммунологического состояния посредством введения терапевтически эффективного количества соединения формулы (IA) или их фармацевтически приемлемых солей и соответствующих стереоизомеров нуждающемуся в этом субъекту.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложены применения соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения бактериальной, вирусной и грибковой инфекции, а также способы введения терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению для лечения бактериальной, вирусной или грибковой инфекции.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложены применения соединения формулы (IA) для получения лекарственного средства для лечения бактериальной, вирусной и грибковой инфекции, а также способы введения терапевтически эффективного количества соединения формулы (IA) или его фармацевтически приемлемой соли и стереоизомера для лечения бактериальной, вирусной или грибковой инфекции.
Согласно другим вариантам реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения инфекции посредством блокады пути PD-1, например, ингибирования иммуносупрессивного сигнала, индуцированного PD-1, PD-L1 или PD-L2, где указанный способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложены применения соединения согласно настоящему изобретению для ингибирования пути PD-1 (например, PD-1, PD-L1 или PD-L2).
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложены способы лечения инфекционного заболевания у субъекта, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению для лечения инфекционного заболевания.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль и стереоизомер для применения в качестве лекарственного средства.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль и стереоизомер для применения для лечения рака.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль и стереоизомер для применения для лечения рака легкого, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака почки, рака мочевого пузыря, рака щитовидной железы, рака предстательной железы, остеосаркомы и лимфомы Ходжкина.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль и стереоизомер для применения для лечения бактериальной, вирусной или грибковой инфекции или иммунологического состояния.
Типичные инфекционные заболевания включают следующие, но не ограничены ими, ВИЧ, грипп, герпес, лямблиоз, малярия, лейшмания, патогенные инфекции, которые вызывают вирус гепатита (А, В и С), вирус герпеса (например, VZV, HSV-I, HAV-6, HSV-II и CMV, вирус Эпштейна-Барра), аденовирус, вирус гриппа, флавивирусы, эховирус, риновирус, вирус Коксаки, корновирус, респираторносинцитиальный вирус, вирус эпидемического паротита, ротавирус, вирус кори, вирус краснухи, парвовирус, вирус осповакцины, Т-лимфотропный вирус человека, вирус лихорадки денге, вирус папилломы, вирус моллюска, полиовирус, вирус бешенства, вирус Джона Каннингхэма и вирус арбовирусного энцефалита, патогенные инфекции, которые вызывают бактерии хламидии, бактерии риккетсии, микобактерии, стафилококки, стрептококки, пневмококки, менингококки и гонококки, клебсиелы, протеи, серратии, псевдомонады, кишечные палочки, легионеллы, дифтерия, сальмонелла, бациллы, холера, столбняк, ботулизм, сибирская язва, чума, лептоспироз и болезнь Лайма, патогенные инфекции, которые вызывают грибы родов Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis и т.д.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger и т.д.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum, и патогенные инфекции, которые вызывают паразиты Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma
- 18 034708 brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, Nippostrongylus brasiliensis.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в виде единственных лекарственных средств (монотерапия) или совместно с одним или более другими агентами (комбинированная терапия). Соединения могут быть использованы в чистом виде или, предпочтительно, в составе фармацевтической композиции, в которой с соединением смешаны один или более фармацевтически приемлемых материалов.
Фармацевтическая композиция может быть введена пероральным или ингаляционным путями или парентеральным путем введения. Например, композиции могут быть введены перорально, посредством внутривенной инфузии, местно, внутрибрюшинным, внутрипузырным или внутриоболочечным путями. Примеры парентерального введения включают, но не ограничены ими, внутрисуставный (в суставы), внутривенный, внутримышечный, внутрикожный, внутрибрюшинный и подкожный пути. Подходящие жидкие композиции могут представлять собой водные или неводные изотонические стерильные растворы для инъекций и могут содержать антиоксиданты, буферные вещества, бактериостаты и растворимые вещества, которые делают лекарственную форму изотонической по отношению к крови заданного реципиента, а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие вещества, солюбилизаторы, загустители, стабилизаторы и консерванты. Пероральное введение, парентеральное введение, подкожное введение и внутривенное введение представляют собой предпочтительные способы введения.
Дозировка соединений согласно настоящему изобретению изменяется в зависимости от возраста, массы или симптомов пациента, а также активности или терапевтической эффективности соединения, режима дозировки и/или времени лечения. В целом, подходящие способы введения могут, например, включать пероральное, с помощью глазных капель, ректальное, чресслизистое, местное или кишечное введение; парентеральную доставку, включая внутримышечные, подкожные, костномозговые инъекции, а также внутриоболочечные, непосредственные внутрижелудочковые, внутривенные, внутрибрюшинные, интраназальные или внутриглазные инъекции. Соединения согласно изобретению могут быть введены в количестве от 0,5 мг или 1 мг до 500 мг, 1 г или 2 г в зависимости от режима дозирования. Дозы можно вводить один раз в неделю, через трое суток, через двое суток, один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки или с большей частотой. Согласно альтернативным вариантам реализации для определенных взрослых субъектов соединение можно непрерывно вводить посредством внутривенного введения в течение периода времени, назначенного врачом. Поскольку на дозировку влияют различные состояния, в некоторых случаях может быть введено количество, составляющее менее или более, чем назначенная дозировка. Врач может легко определять соответствующую дозировку для пациента, проходящего терапевтическое лечение.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами, чтобы (1) дополнять и/или усиливать эффект соединения согласно настоящему изобретению, (2) модулировать фармакодинамику, улучшать абсорбцию или уменьшать дозу соединения согласно настоящему изобретению и/или (3) уменьшать или смягчать побочные эффекты соединения согласно настоящему изобретению. В настоящем документе выражение комбинированное введение означает любую форму введения двух или более различных терапевтических соединений таким образом, что второе соединение вводят, когда ранее введенное терапевтическое соединение все еще сохраняет свою эффективность в организме (например, два соединения одновременно производят на пациента свое действие, которое может включать синергетические эффекты двух соединений). Например, различные терапевтические соединения могут быть введены в составе одной лекарственной формы или в отдельных лекарственных формах, в том числе одновременно или последовательно. Согласно некоторым вариантам реализации различные терапевтические соединения могут быть введены в течение одного часа, 12, 24, 36, 48, 72 ч или недели относительно друг друга. Таким образом, индивидуум, который получает такое лечение, может испытывать комбинированное действие различных терапевтических соединений. Соответствующие соединения могут быть введены одинаковыми или различными путями и одинаковыми или различными способами.
Дозировка другого лекарственного средства может представлять собой дозировку, которая используется в клинической практике, или она может представлять собой уменьшенную дозировку, которая является эффективной в случае введения в комбинации с соединением согласно настоящему изобретению. Соотношение соединения согласно настоящему изобретению и другого лекарственного средство может изменяться в зависимости от возраста и массы субъекта, подлежащего лечению, способа введения, времени введения, заболевания, подлежащего лечению, симптомов и их сочетания. Например, другое лекарственное средство может быть использовано в количестве от 0,01 до 100 мас.ч. в расчете на 1 мас.ч. соединения согласно настоящему изобретению.
Комбинированная терапия может быть использована для лечения любых заболеваний обсуждаемых в настоящем документе. Например, в предназначенных для лечения рака способах согласно настоящему изобретению соединение согласно настоящему изобретению может использоваться посредством существующей химиотерапии совместно с применением одной фармацевтической композиции или комбинации различных фармацевтических композиций. Примеры химиотерапевтических средств включают алкили
- 19 034708 рующий агент, нитрозокарбамидный агент, антиметаболит, противораковый антибиотик, алкалоид растительного происхождения, ингибитор топоизомеразы, гормональное лекарственное средство, антагонист гормона, ингибитор ароматазы, ингибитор Р-гликопротеина, производное комплекса платины, другие иммунотерапевтические лекарственные средства и другие противораковые лекарственные средства. Кроме того, соединение согласно изобретению может быть введено совместно с вспомогательным средством для лечения рака, таким как средство для лекарственное лечения лейкопении (нейтропении), лекарственное средство для лечения тромбоцитопении, противорвотное средство и лекарственное средство для уменьшения боли в случае рака, одновременно или в форме смеси. Химиотерапевтические агенты, которые могут быть введены совместно с соединениями согласно изобретению включают следующие: аминоглютетимид, амсакрин, анастрозол, аспарагиназа, bcg, бикалютамид, блеомицин, бортезомиб, бусерелин, бусульфан, кампотецин, капецитарабин, карбоплатин, карфилзомиб, кармустин, хлорамбуцил, хлорохин, цисплатин, кладрибин, клодронат, колхицин, циклофосфамид, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, деметоксивиридин, дексаметазон, дихлорацетат, диенэстрол, диэтилстильбестрол, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, эстрадиол, эстрамустин, этопозид, эверолимус, эксеместан, филграстим, флударабин, флудрокортизон, фторурацил, флуоксиместерон, флутамид, гемцитарабин, генистеин, гозерелин, гидроксикарбамид, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, интерферон, иринотекан, иронотекан, леналидомид, летрозол, лейковорин, лейпролид, леванизол, ломустин, лонидамин, меклоретамин, медроксипрогестерон, мегестрол, мельфалан, меркаптопурин, месна, метформин, метотрексат, митомицин, митотан, митоксантрон, нилутамид, нокодазол, октреотид, оксалиплатин, паклитаксел, памидронат, пентостатин, перифозин, пликамицин, помалидомид, порфимер, прокарбазин, ратлитрексед, ритускимаб, сорафениб, стрептозоцин, сунитиниб, сурамин, тамоксифен, темозоломид, темсиролимус, тенипрозид, тестостерон, талидомид, тиогуанин, тиотепа, дихлорид титаноцена, топотекан, трастузумаб, третинион, винбластин, винкристин, виндезин и винорелбин.
Согласно некоторым вариантам реализации соединение согласно настоящему изобретению может быть введено совместно с нехимическими способами лечение рака. Согласно дополнительному варианту реализации, соединение согласно настоящему изобретению может быть введено совместно с лучевой терапией. Согласно дополнительному варианту реализации соединение согласно настоящему изобретению может быть введено совместно с хирургией, с термоабляцией, с фокусированной ультразвуковой терапией, с криотерапией или с любым сочетанием указанных видов лечения.
Согласно некоторым вариантам реализации различные соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены совместно с одним или более другими соединениями согласно настоящему изобретению. Кроме того, такие комбинации могут быть введены совместно с другими терапевтическими агентами, такими как другие агентами, подходящие для лечения рака, иммунологических или неврологических заболеваний, такие как агенты, перечисленные выше. Согласно некоторым вариантам реализации совместное введение одного или более дополнительных химиотерапевтических агентов с соединением согласно настоящему изобретению обеспечивает синергетический эффект. Согласно некоторым вариантам реализации совместное введение одного или более дополнительных химиотерапевтических агентов обеспечивает аддитивный эффект.
Соединение согласно настоящему изобретению можно применять с одним или более другими иммуномодуляторами и/или потенцирующими агентами при совместном применении в составе одной фармацевтической композиции или посредством комбинации различных фармацевтических композиций. Подходящие иммуномодуляторы включают разнообразные цитокины, вакцины и адъюванты. Типичные цитокины, вакцины и адъюванты, которые стимулируют иммунные реакции, включают GM-CSF, M-CSF, G-CSF, интерферон-α, β или γ, IL-1, IL-2, IL-3, IL-12, Poly(I:C) и CPG.
Согласно некоторым вариантам реализации потенцирующие агенты включает циклофосфамид и аналоги циклофосфамида, анти-TGFβ и иматиниб (гливек), ингибитор митоза, такой как паклитаксел, сунитиниб (сутент) или другие ангиогенические агенты, ингибитор ароматазы, такие как летрозол, антагонист рецептора А2а-аденозина (A2AR), ингибитор ангиогенеза, антрациклины, оксалиплатин, доксорубицин, антагонисты TLR4 и антагонисты IL-18.
Определения и сокращения
Если не определено обратное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют одинаковые значения, и значения таких терминов являются независимыми при каждом их применении и представляют собой значения, которые обычно понимает специалист в области техники, к которой относится настоящий документ. Безотносительно и за исключением определения других условий, следующие определения применяются по всему тексту описания и формулы изобретения. Химические наименования, общепринятые наименования и химические структуры могут быть использованы взаимозаменяемым образом для описания одной и той же структуры. Если химическое соединение описано с одновременным использованием химической структуры и химического наименования, и существует несоответствие между структурой и наименованием, то структура имеет преобладающую силу. Указанные определения применяются независимо от того, использован ли термин индивидуально или в сочетании с другими терминами, если иное не определено. Следовательно, определение алкил применимо к алкилу, а также к алкильным частям гидроксиалкила, галоалкила, -О-алкила и т.д.
- 20 034708
Термин соединения согласно настоящему изобретению включает соединения формулы (IA) их фармацевтические приемлемые соли и соответствующие стереоизомеры.
Термин ацил является известным в области техники и относится к группе, представленной общей формулой гидрокарбилС(О)-, предпочтительно алкилС(О)-.
Термин ациламино означает аминогруппу, замещенную ацилом.
Термин алкокси означает алкильную группу, предпочтительно низшую алкильную группу, содержащую присоединенный к ней атом кислорода. Типичные алкоксигруппы включают метокси, этокси, пропокси, трет-бутокси и т.п.
Термин алкенил, при использовании в настоящем документе означает алифатическую группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь, и включает незамещенные алкенилы и замещенные алкенилы, где последние означают алкенильные фрагменты, имеющие заместители, которые замещают водород на одном или более атомах углерода алкенильной группы. Такие заместители могут присутствовать на одном или более атомах углерода, которые включены или не включены в одну или нескольких двойных связей. Кроме того, такие заместители включают все заместители, предусмотренные для алкильных групп, как обсуждалось выше, за исключением случаев, где устойчивость является запретительной. Например, предусмотрено замещение алкенильных групп одной или более алкильными, карбоциклильными, арильными, гетероциклилильными или гетероарильными группами.
Алкильная группа или алкан представляет собой неароматический углеводород с прямой или разветвленной цепью, который является полностью насыщенным. Как правило, алкильная группа с прямой или разветвленной цепью содержит от 1 до примерно 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до примерно 10, если не определено иное. Примеры алкильных групп с прямой или разветвленной цепью включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил и октил. Q-Сб-алкильная группа с прямой или разветвленной цепью также называется термином низшая алкильная группа. Алкильная группа необязательно может быть замещенной по одному или более положениям, насколько это допускает валентность. Такие необязательные заместители включают, например, галоген, азид, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксил, алкоксил, амино, нитро, сульфгидрил, имино, амидо, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбоксил, силил, простой эфир, алкилтио, сульфонил, сульфонамидо, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероциклил, ароматические или гетероароматические фрагменты, -CF3, -CN и т.п.
Термин алкиламино при использовании в настоящем документе означает аминогруппу, замещенную по меньшей мере одной алкильной группой.
Термин алкилтио при использовании в настоящем документе означает тиоловую группу, замещенную алкильной группой, и может быть представлен общей формулой алкил S-.
Термин алкинил при использовании в настоящем документе означает алифатическую группу, содержащую по меньшей мере одну тройную связь и включает незамещенные алкинилы и замещенные алкинилы, где последние означают алкинильные фрагменты, имеющие заместители, которые замещают атомы водорода на одном или более атомах углерода алкинильной группы. Такие заместители могут присутствовать на одном или более атомах углерода, которые включены или не включены в одну или более тройных связей. Кроме того, такие заместители включают все заместители, предусмотренные для алкильных групп, как обсуждалось выше, за исключением случаев, где устойчивость является запретительной. Например, предусмотрено замещение алкинильных групп одной или более алкильными, карбоциклильными, арильными, гетероциклилильными или гетероарильными группами.
Термин амид или амидо при использовании в настоящем документе означает группу о
Ry где каждый Rx и Ry независимо представляют собой водород или гидрокарбильную группу или оба Rx и Ry, взятые совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, имеющий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре.
Термине амин и амино являются признанным в данной области и относятся как к незамещенным, так и замещенным аминам и их солям, например, фрагменту, который может быть представлен
где кждый Rx независимо представляет собой водород или гидрокарбильную группу или два Rx взятые совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, имеющий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре.
Термин аминоалкил, при использовании в настоящем документе означает алкильную группу, замещенную аминогруппой.
- 21 034708
Термины аралкил и арилалкил, при использовании в настоящем документе означают алкильную группу, замещенную арильной группой.
Термин арил при использовании в настоящем документе означает замещенные или незамещенные моноциклические ароматические группы, в которых каждый атом кольца представляет собой атом углерода. Предпочтительно, кольцо представляет собой 5-7-членное кольцо, предпочтительнее 6-членное кольцо. Термин арил также включает полициклические кольцевые системы, имеющие два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух прилегающих колец, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим, например, другие циклические кольца могут представлять собой циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы, гетероарилы и/или гетероциклилы. Арильные группы включают бензол, нафталин, фенантрен, фенол, анилин и т.п.
Циклоалкильная группа представляет собой циклический углеводород, который является полностью насыщенным. Циклоалкил включает моноциклические и бициклические кольца. Как правило, моноциклическая циклоалкильная группа содержит от 3 до примерно 10 атомов углерода, более типично от 3 до 8 атомов углерода, если не определено иное. Второе кольцо бициклического циклоалкила может быть выбрано из насыщенных, ненасыщенных и ароматических колец. Циклоалкил включает бициклические молекулы, в которых один, два или три или более атомов являются общими для двух колец. Термин конденсированный циклоалкил означает бициклический циклоалкил, в котором каждое кольцо имеет два общих атома с другим кольцом. Второе кольцо конденсированного бициклического циклоалкила может быть выбрано из насыщенных, ненасыщенных и ароматических колец. Циклоалкенильная группа представляет собой циклический углеводород, содержащий одну или более двойных связей. Циклоалкильная группа может быть замещенной по одному или более положениям, насколько это допускает валентность, и содержать любые необязательные заместители, описанные в настоящем документе. Циклоалкильные группы включают, но не ограничены ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин циано означает группу -CN.
Термин карбокси или карбоновая кислота, при использовании в настоящем документе означает группу, представленную формулой -СО2Н.
Термин карбоксилат означает группу, представленную формулой -(СО2).
Термин сложный эфир при использовании в настоящем документе означает группу -C(O)ORx, где Rx представляет собой гидрокарбильную группу.
Термин гуанидино при использовании в настоящем документе означает группу -NH-C(=NH)-NH2.
Термины гало и галоген при использовании в настоящем документе означают галоген и включают хлор, фтор, бром и йод.
Термин галоалкил при использовании в настоящем документе означает алкильную группу, замещенную атомом галогена.
В настоящем документе термин карбоцикл, карбоциклический или карбоциклил означает любое устойчивое 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- или 13-членное бициклическое или трициклическое углеводородное кольцо, любое из которых может быть насыщенным, частично ненасыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Примеры карбоциклов включают, но не ограничены ими, циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантанил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан, [2.2.2]бициклооктан, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил, антраценил и тетрагидронафтил (тетралин). Как представлено выше, связанные мостиком кольца также включены в определение карбоцикла (например, [2.2.2]бициклооктан). Предпочтительные карбоциклы, если не определено иное, представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил и инданил. Когда используют термин карбоцикл или карбоциклил, он включает термин арил. Соединенные мостиком кольца возникают, когда один или более атомов углерода соединяется с двумя несоседними атомами углерода. Предпочтительные мостики состоят из одного или двух атомов углерода. Следует отметить, что мостик всегда превращает моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо соединено мостиком, заместители, указанные для кольца, могут также присутствовать на мостике.
Термины гетаралкил и гетероаралкил при использовании в настоящем документе означают алкильную группу, замещенную гетарильной группой.
Термин гетероалкил при использовании в настоящем документе означает насыщенную или ненасыщенную цепь из атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, где никакие два гетероатома не являются соседними.
Термины гетероарил и гетарил означают замещенные или незамещенные ароматические моноциклические структуры, предпочтительно 5-7-членные кольца, предпочтительнее 5-6-членные кольца, у которых кольцевые структуры включают по меньшей мере один гетероатом, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов, предпочтительнее один или два гетероатома. Термины гетероарил и гетарил также включают полициклические кольцевые системы, имеющие два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух прилегающих колец, где по мень- 22 034708 шей мере одно из колец является гетероароматическим, например, другие циклические кольца могут представлять собой циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы, гетероарилы и/или гетероциклилы. Гетероарильные группы включают, например, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин, индол, 1,3,4-оксадиазол, пиримидин и т.п. Гетероарильная группа может быть замещенной по одному или более положениям, насколько это допускает валентность, и содержать любые необязательные заместители, описанные в настоящем документе.
Термин гетероатом при использовании в настоящем документе означает атом любого элемента, отличного от углерода или водорода. Предпочтительные гетероатомы представляют собой азот, кислород и серу.
Термины гетероциклил, гетероцикл и гетероциклический означают замещенные или незамещенные неароматические кольцевые структуры, предпочтительно 3-10-членные кольца, предпочтительнее 3-7-членные кольца, у которых кольцевые структуры включают по меньшей мере один гетероатом, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов, предпочтительнее один или два гетероатома. Термины гетероциклил и гетероциклический также включают полициклические кольцевые системы, имеющие два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух прилегающих колец, где по меньшей мере одно из колец является гетероциклическим, например, другие циклические кольца могут представлять собой циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы, гетероарилы и/или гетероциклилы. Гетероциклильные группы включают, например, пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, 2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин, лактоны, лактамы и т.п. Гетероциклильные группы могут быть необязательно замещенными, насколько это допускает валентность.
Термин гетероциклилалкил или (гетероциклил)алкил при использовании в настоящем документе означает алкильную группу, замещенную гетероциклической группой.
Термин гидроксиалкил при использовании в настоящем документе означает алкильную группу, замещенную гидроксильной группой.
В настоящем документе термин гидрокси или гидроксил означает группу -ОН. В настоящем документе термин нитро означает группу -NO2.
Термин низший, когда он используется в сочетании с химическим фрагментом, таким как ацил, ацилокси, алкил, алкенил, алкинил или алкокси, означает группы, где в заместителе присутствуют десять или менее, предпочтительно шесть или менее неводородных атомов. Низший алкил, например, означает алкильную группу, которая содержит десять или менее, предпочтительно шесть или менее атомов углерода. Согласно некоторым вариантам реализации заместители ацил, ацилокси, алкил, алкенил, алкинил или алкокси, определенные в настоящем документе, представляют собой, соответственно, низший ацил, низший ацилокси, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил или низший алкокси, независимо от того, присутствуют ли они индивидуально или в комбинации с другими заместителями, например, как упомянутые гидроксиалкил и аралкил (в таком случае, например, атомы в составе арильной группы не учитывают, когда считают атомы углерода в алкильном заместителе).
Термин замещенный означает фрагменты, имеющие заместители, замещающие атомы водорода на одном или более атомах углерода в основной цепи. Следует понимать, что термины замещение или замещенный включает подразумеваемое условие, что такое замещение находится в соответствии с допустимой валентностью замещенного атома и заместителя, и что замещение приводит к стабильному соединению, например, которое не подвергается самопроизвольному превращению, такому как перегруппировка, циклизация, отщепление и т.д. При использовании в настоящем документе термин замещенный включает все допустимые заместители органических соединений. В широком аспекте допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Допустимые заместители могут составлять один или более и быть одинаковыми или различными для соответствующих органических соединений. Для целей настоящего изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанных в настоящем документе, которые удовлетворяют валентностям гетероатомов. Заместители могут включать любые заместители, описанные в настоящем документе, например, галоген, гидроксил, карбонил (такой как карбоксил, алкоксикарбонил, формил или ацил), тиокарбонил (такой как простой тиоэфир, тиоацетат или тиоформиат), алкоксил, фосфорил, фосфат, фосфонат, фосфинат, амино, амидо, амидин, имин, циано, нитро, азидо, сульфгидрил, алкилтио, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, сульфонил, гетероциклил, аралкил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Специалистам в данной области техники будет понятно, что заместители могут сами быть замещенными, если это является целесообразным. Если они не указаны определенным образом как незамещенные, химические фрагменты, упоминаемые в настоящем документе, следует понимать как включающие замещенные варианты. Например, упоминаемая арильная группа или фрагмент включает как замещенный, так и незамещенный варианты.
Термин тиоалкил при использовании в настоящем документе означает алкильную группу, замещенную тиольной группой.
Термин тиосложный эфир при использовании в настоящем документе означает группу
- 23 034708
-C(O)SRxmnr-SC(O)Rx, где Rx представляет собой гидрокарбил.
Термин тиокислота, тиокарбокси или тиокарбоновая кислота при использовании в настоящем документе означает группу, представленную формулой -C(O)SH.
Термин тиокарбоксилат означает группу, представленную формулой -(C(O)S)-.
В настоящем документе терапевтическое средство, которое предотвращает расстройство или состояние, означает соединение, которое, для статистического субъекта, уменьшает появление расстройства или состояния прошедшего лечение субъекта по сравнению с не прошедшим лечение контрольным субъектом или замедляет начало или уменьшает тяжесть одного или более симптомов расстройства или состояния по сравнению с не прошедшим лечение контрольным субъектом.
Термин лечение включает профилактическое и/или терапевтическое лечение. Термин профилактическое или терапевтическое лечение является известным в данной области техники и включает введение хозяину одной или более рассматриваемых композиций. Если введение осуществляется до клинического проявления нежелательного состояния (например, заболевания или другого нежелательного состояния животного-хозяина), то лечение является профилактическим (т.е. оно защищает хозяина от развития нежелательного состояния), в то время как если введение осуществляется после проявления нежелательного состояния, лечение является терапевтическим, (т. е. оно предназначено для устранения, смягчения или стабилизации нежелательного состояния или соответствующих побочных эффектов).
В настоящем документе термин содержать или содержащий в целом используется в смысле включения, другими словами, допускает присутствие одного или более дополнительных (неуказанных) отличительных признаков или компонентов.
В настоящем документе термин включающий, а также другие формы, такие как включать, включает и включенный не являются ограничительными.
При использовании в настоящем документе термин аминокислота означает молекулу, содержащую как аминогруппу, так и карбоксильную группу, включая соответствующие соли, сложные эфиры, комбинации разнообразных солей, а также таутомерные формы. В растворе при нейтральном значении рН аминогруппа и кислотная группа аминокислоты могут обмениваться протоном, образуя дважды ионизированный, хотя в целом нейтральный, фрагмент, определяемый как цвиттерион. В некоторых вариантах реализации аминокислоты представляют собой α-, β-, γ- или δ-аминокислоты, включая их стереоизомеры и рацематы. В настоящем документе термин L-аминокислота означает α-аминокислоту, имеющую левовращающую конфигурацию относительно α-углерода, то есть карбоновую кислоту общей формулы CH(COOH)(NH2)(боковая цепь), имеющую L-конфигурацию. Аналогичным образом, термин D-аминокислота означает карбоновую кислоту общей формулы СН(СООН)(NH2)-(боковая цепь), имеющую правовращающую конфигурацию относительно α-углерода. Боковые цепи L-аминокислот могут включать встречающиеся в природе и не встречающиеся в природе фрагменты. Боковые цепи не встречающихся в природе (т. е. неприродных) аминокислот представляют собой фрагменты, которые используются вместо боковых цепей встречающихся в природе аминокислот, например, в аналогах аминокислот.
Термин аминокислотный остаток при использовании в настоящем документе означает фрагмент, имеющий структуру, аналогичную исходной аминокислоте. Аминокислотный остаток может быть ковалентно связан с другим химическим фрагментом посредством аминогруппы остатка или карбоксильной группы остатка (т.е. атом водорода -NH2 или -ОН замещается связью с другим химическим фрагментом).
В настоящем документе выражение боковая цепь аминокислоты означает фрагмент, который ковалентно связан со структурой D- или L-аминокислоты и может быть представлен как CH(COOH)(NH2)R. Например, в случае аланина CH(COOH)(NH2)(CH3), боковая цепь аминокислоты (R) представляет собой -СН3. Примеры боковой цепи аминокислоты включают, но не ограничены ими, (С1-Сб)алкил, (С2С6)алкенил или (С2-Се)алкинил. Боковая цепь аминокислоты может быть замещенной одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующих, но не ограничиваясь ими: амино, амидо, алкиламино, ациламино, карбоновая кислота, карбоксилат, тиокарбоксилат, тиокислота, гидрокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гуанидино, -SH, ^(алкил); где необязательно циклоалкил, арил, гетероциклил и гетероарил дополнительно замещены одним или более заместителями, такими как гидрокси, алкокси, галоген, амино, нитро, циано или алкил.
Аминокислоты включают двадцать стандартных аминокислот, используемых в синтезе белков большинством биологических организмов. В качестве остатков неприродных аминокислот могут быть выбраны, не ограничиваясь ими, альфа и альфа-дизамещенные аминокислоты, N-алкиламинокислоты и природные аминокислоты, замещенные низшим алкилом, аралкилом, гидроксилом, арилом, арилокси, галогеналкилом или ацилом.
Например, лизин может быть замещен с образованием неприродной аминокислоты, например, при атоме углерода его боковой цепи или, в качестве альтернативы, посредством моно- или диалкилирования его концевой группы NH2 (например, когда боковая цепь аминогруппы лизина вместе со своими заместителями образует гетероциклическое кольцо, такое как пиперидин или пирролидин). В другом примере концевая аминогруппа боковой цепи лизина может образовывать кольцо с основной цепью аминокислоты, как в капреомицидине. Дополнительные неприродные производные лизина включают гомолизин и
- 24 034708 норлизин. Боковая цепь лизина может, в качестве альтернативы, быть замещенной второй аминогруппой.
В следующем примере алкильная часть боковой цепи лизина может быть внедрена в карбоциклическую кольцевую структуру с образованием полужесткого аналога, такого как, например, циклогексил или циклопентил.
По всему тексту описания и формулы настоящего изобретения остаток L-треонина и/или боковая цепь L-треонина, упомянутые в соединении формулы (IA) и/или соответствующих препаратах, могут быть представлены любой из следующих формул.
Согласно некоторым вариантам реализации неприродная аминокислота может представлять собой производное природной аминокислоты, имеющее одну или более двойных связей.
В других типичных вариантах реализации, в треонине бета-метильную группу может замещать этильная, фенильная или другая высшая алкильная группа. В гистидине имидазольная группа может быть замещенной, или, в качестве альтернативы, алкиленовый скелет боковой цепи может быть замещенным.
Дополнительные примеры неприродных аминокислот включают гомосерин и гомологи природных аминокислот.
В дополнительных типичных вариантах реализации неприродная аминокислота может быть алкилированной (например, метилированной) в альфа-положении.
Дополнительные примеры неприродных аминокислот включают альфа,бета- и бета,гамма-дегидроаминоаналоги аминокислот.
Дополнительные типичные аминокислоты включают пеницилламин и бетаметоксивалин.
Дополнительные примеры неприродных аминокислот включают аминокислоты, в которых боковая цепь включает амино, алкиламино, ациламино, -СОО-алкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, гуанидино, (циклоалкил)алкил, (гетероциклил)алкил и (гетероарил)алкил.
Модифицированная N-концевая аминогруппа и модифицированная С-концевая карбоксильная группа означают, что указанная аминогруппа или карбоксильная группа является измененной.
Модификация N-концевой аминогруппы предпочтительно имеет общую формулу -NRxRy, в которой Rx представляет собой водород или алкил, и Ry представляет собой алкил, алкенил, -C(=NH)NH2, алкинил, ацил, циклоалкил, арил или гетероциклил.
Примеры N-концевых модификаций включают, но не ограничены ими, ацетилированые, формилированные или гуанилированные N-концевые группы.
Модификация С-концевой карбоксильной группы предпочтительно имеет общую формулу CORZ(Rz заменяет гидроксильную группу последней аминокислоты); где Rz представляет собой NR7R8, алкокси, амино или имид. С-концевая карбоксильная группа также может быть превращена в гетероциклическое кольцо (такое как 1,2,4-оксадиаксольное или 1,3,4-оксадиазольное кольцо), необязательно замещенное гидрокси, алкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом или циклоалкилом.
Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений согласно изобретению и их применение в композициях и способах согласно настоящему изобретению. Согласно некоторым вариантам реализации предусмотренные соли согласно настоящему изобретению включают, но не ограничены ими, соли алкил-, диалкил-, триалкил- или тетраалкиламмония. Согласно некоторым вариантам реализации предусмотренные соли согласно настоящему изобретению включают, но не ограничены ими, соли, которые образуют L-аргинин, бенетамин, бензатин, бетаин, гидроксид кальция, холин, деанол, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилендиамин, N-метилглюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, литий, L-лизин, магний, 4(2-гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, калий, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, натрий, триэтаноламин, трометамин и цинк. Согласно некоторым вариантам реализации предусмотренные соли согласно настоящему изобретению включают, но не ограничены ими, соли Na, Са, K, мг, Zn или других металлов.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут также существовать в виде различных сольватов, например с водой, метанолом, этанолом, диметилформамидом и т.п. Могут быть также получены смеси таких сольватов. Источник такого сольвата может представлять собой кристаллизационный растворитель, растворитель, используемый для получения или кристаллизации или вспомогательный растворитель.
Фармацевтически приемлемый означает материал, который подходит для получения фармацевтической композиции, который является, в целом, безопасным, нетоксичным и не является нежелательным ни в биологическом, ни в другом отношении, и который является приемлемым для фармацевтического применения в ветеринарии, а также для фармацевтического применения у человека.
- 25 034708
Термин стереоизомеры означает любые энантиомеры, диастереоизомеры или геометрические изомеры, например, соединений согласно настоящему изобретению. Когда соединения согласно изобретению являются хиральными, они могут существовать в рацемической или в оптически активной форме. Поскольку фармацевтическая активность рацематов или стереоизомеров соединений согласно настоящему изобретению может различаться, может оказаться желательным применение соединений, которые являются обогащенными одним из энантиомеров. В указанных случаях конечный продукт или даже промежуточные соединения могут быть разделены на энантиомерные соединения химическими или физическими средствами, известными специалистам в данной области техники, или даже использованы в полученном виде в синтезе. В случае рацемических аминов диастереомеры образуются из смеси посредством реакции с оптически активным разделяющим реагентом. Примеры подходящих разделяющих реагентов представляют собой оптически активные кислоты, такие как формы R и S, которые имеют винная кислота, диацетилвинная кислота, дибензоилвинная кислота, миндальная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, подходящие N-защищенные аминокислоты (например, N-бензоилпролин или Nбензолсульфонилпролин) или разнообразные оптически активные камфорсульфоновые кислоты. Кроме того, преимущественным является хроматографическое разделение энантиомеров с помощью оптически активного разделяющего реагента (такого как, например, динитробензоилфенилглицин, триацетат целлюлозы или другие производные углеводов или хирально дериватизированные метакрилатные полимеры, иммобилизованные на силикагеле).
Согласно некоторым вариантам реализации соединения согласно настоящему изобретению могут быть рацемическими. Согласно некоторым вариантам реализации соединения согласно настоящему изобретению могут быть обогащены одним энантиомером. Например, соединение согласно изобретению может иметь более чем 30% ее, 40% ее, 50% ее, 60% ее, 70% ее, 80% ее, 90% ее или даже 95% ее или более. Согласно некоторым вариантам реализации соединения согласно настоящему изобретению могут иметь более чем один стереоцентр. В таких определенных вариантах реализации соединения согласно изобретению могут быть обогащены одним или более диастереомерами. Например, соединение согласно настоящему изобретению может иметь более чем 30% de, 40% de, 50% de, 60% de, 70% de, 80% de, 90% de или даже 95% de или более.
Термин субъект включает млекопитающих (в частности, человека) и других животных, таких как домашние животные (например, домашние животные-компаньоны, в том числе кошки и собаки) и недомашние животные (такие как дикие животные).
Встречающиеся в природе аминокислоты определены по всему тексту описания и формулы изобретения посредством традиционных трехбуквенных сокращений, которые представлены ниже в таблице.
Таблица (коды аминокислот)
| Наименование | Трехбуквекн | Наименование | Трехбуквенн |
| Аланин | Ala | Лизин | Lys |
| Аргинин | Arg | Метионин | Met |
| Аспарагин | Asn | Фенилаланин | Phe |
| Аспарагинова | Asp | Пролин | Pro |
| Глутаминовая | Glu | Серин | Ser |
| Глутамин | Gln | Треонин | Thr |
| Гистидин | His | Тирозин | Tyr |
| Изолейцин | lie | Валин | Vai |
Сокращения, используемые по всему описанию, кратко представлены ниже посредством их конкретных значений.
°С (градус Цельсия); % (процент); солевой раствор (раствор NaCl); СП2С12/ДХМ (дихлорметан); Boc (трет-бутилоксикарбонил); Bzl (бензилоксикарбонил); CS2CO3 (карбонат цезия); DIC (N.N'-диизопропилкарбодиимид); DIPEA (КН-диизопропилэтиламин); ДМФА (диметилформамид); EtOH (этанол); Et2NH (диэтиламин); Fmoc (9-флуоренилметилоксикарбонил); г или гр (грамм); HOBt (1-гидроксибензотриазол); ч или час (часы); ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография); K2CO3 (карбонат калия); ЖХМС (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия); жидкий NH3 (жидкий аммиак); ммоль (миллимоль); М (молярный); мкл (микролитр); мл (миллилитр); мг (миллиграмм); MS (ES) (массспектрометрия с электрораспылением); мин (минута); Na (натрий); NaHCO3 (бикарбонат натрия); Nn2Nn2«n2O (гидрат гидразина); NMM (N-метилморфолин); Na2SO4 (сульфат натрия); Nn2On»HCl (гидрохлорид гидроксиламина); PD-1/PD-1 (запрограммированная гибель клеток 1); PD-L1 (лиганд запрограммированной гибели клеток 1); PD-L2 (лиганд 2 запрограммированной гибели клеток 1); препВЭЖХ/препаративная ВЭЖХ (препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография); TEA/Et3N (триэтиламин); TFAA (трифторуксусный ангидрид; ТСХ (тонкослойная хроматография); THF (тетрагидрофуран); TIPS (триизопропилсилан); TFA (трифторуксусная кислота); tR (время удерживания); Trt (тритил или трифенилметил) и т.д.
- 26 034708
Экспериментальная часть
В настоящем изобретении предложены способы получения соединений формулы (IA) в соответствии с процедурами следующих примеров с использованием соответствующих материалов. Специалисты в данной области поймут, что для получения указанных соединений могут быть использованы известные вариации условий и процессов следующих процедур получения. Кроме того, с использованием описанных подробно процедур специалист в данной области техники сможет получить дополнительные соединения согласно настоящему изобретению.
Промежуточные соединения или исходные вещества, необходимые для синтеза, являются коммерчески доступными (коммерческие источники, такие как Sigma-Aldrich, USA or Germany; Chem-Impex USA; G.L. Biochem, China and Spectrochem, India) или, альтернативно, указанные промежуточные соединения или исходные вещества могут быть получены с использованием известных литературные способов. Изобретение описано более подробно с помощью конкретных примеров.
Очистка и характеристика соединений.
Аналитический метод ВЭЖХ.
Аналитическая ВЭЖХ проводилась на колонке ZIC HTLIC 200 А° (4,6 мм х 250 мм, 5 мкм), скорость потока 1,0 мл/мин. Используемые условия элюирования: Буфер А: 5 ммоль ацетата аммония, буфер В: ацетонитрил, уравновешивание колонки с 90% буфером В и элюирование градиентом от 90% до 40% буфера В в течение 30 мин.
Препаративный метод ВЭЖХ.
Препаративную ВЭЖХ проводили на колонке SeQuant ZIC HILIC 200 А° (10 мм х 250 мм, 5 мкм), скорость потока: 5,0 мл/мин. Используемые условия элюирования: Буфер А: 5 ммоль ацетата аммония (доводили до рН-4 уксусной кислотой), Буфер В: Ацетонитрил, Уравновешивание колонки с 90% буфером В и элюирование градиентом от 90% до 40% буфера В в течение 20 мин.
ЖХМС проводили на тройном квадрупольном масс-спектрометре AP1 2000 LC/MS/MS (Applied biosystems) с ВЭЖХ серии Agilent 1100 с DAD G1315 В с использованием колонки Mercury MS или с использованием одиночного квадрупольного масс-спектрометра Agilent LC/MSD VL с ВЭЖХ серии Agilent 1100 с DAD G1315 В, с использованием колонки Mercury MS, или с использованием квадрупольного масс-спектрометра Shimadzu LCMS 2020 с системой UFLC Prominence с SPD-20 A DAD.
Примеры
Пример 1. Синтез соединения 1.
Стадия 1а
ECF/Et,N A ,NH2 0Н -------3----' BocHN Tf 2 ооспн водный ЫНз/ТГФ о
1а U 1Ь
Этилхлорформиат (3,4 г, 31,3 ммоль) и Et3N (7,0 мл, 52,8 ммоль) добавляли к раствору соединения 1а (5,0 г, 26,4 ммоль) в ТГФ (20 мл) и перемешивали при -20°С в течение 20 мин. Через 20 мин 25% водного раствора аммиака (10 мл, 132,0 ммоль) добавляли к активно перемешанному ангидриду и переме шивали при 0-5°С в течение 30 мин. Полноту реакции подтверждали с помощью анализа ТСХ. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении и разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали раствором NaHCO3 с последующим промыванием раствором лимонной кислоты и солевым раствором. Отделенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением 4,0 г соединения 1b. ЖХМС: 89,3 (М-Вос+Н)+
Стадия 1b
I NH TFAA г I
BocHN γ пиридин BocHN^CN о
1Ь 1С
Трифторуксусный ангидрид (8,4 г, 39,9 ммоль) добавляли к раствору соединения 1b (5 г, 26,6 ммоль) в пиридине (21,0 мл, 26,6 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полноту реакции подтверждали с помощью анализа ТСХ. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении и разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали раствором NaHCO3 с последующим промыванием раствором лимонной кислоты и солевым раствором. Отделенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением 3,5 г соединения 1с, которое непосредственно использовали на следующей стадии. Стадия 1с
I NHgOH.HCI
К2СОз/еЮН BocHN 2 n-oh
1d
BocHN CN
Гидрохлорид гидроксиламина (0,92 г, 13,2 ммоль), воду (0,5 мл) и карбонат калия (1,8 г, 13,2 ммоль) добавляли к раствору соединения 1с (1,5 г, 8,8 ммоль) в EtOH (20 мл) и перемешивали при 86°С в
- 27 034708 течение 4 ч. Полноту реакции подтверждали с помощью анализа ТСХ. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении и разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, затем фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением 0,9 г соединения 1d. ЖХМС: 104,3 (М-Вос+Н)+
Стадия 1d
он
FmocHN
О
1. (CH3OCH2CH2)2NSF3/CH2CI2 _ μκι ''V-x
--------------------- N_ / NHFmoc
2. Соединение 1d, NaOAc, n u
AcOH 1e
Deoxo-Fluor (3,7 г, 16,1 ммоль) добавляли к раствору Fmoc-Ala-OH (5,0 г, 15,0 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем CH2Cl2 выпаривали и растирали с гексаном. Ацетат натрия (0,2 г, 2,4 ммоль) и соединение 1d (0,5 г, 2,4 ммоль) в уксусной кислоте брали в круглой колбе и перемешивали в течение 30 мин. К указанной смеси добавляли Fmoc-Ala-COF (0,996 г, 3,1 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Полноту реакции подтверждали с помощью анализа ТСХ. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении и разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали раствором NaHCO3 с последующим промыванием раствором лимонной кислоты и солевым раствором. Отделенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получение остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 05% этилацетата в гексане) с получением 0,3 г соединения 1е. ЖХМС: 379,0 (М-Вос+Н)+, 501,3 (M+Na)+.
Стадия 1е
Ν ' Et2NH {
BocHN /'‘шстпл BocHN 7\ц.
N-Q NHFm0C CH2CI2 N-O
1e
Диэтиламин (1,0 мл) добавляли к раствору соединения 1е (0,35 г, 0. 73 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем полученный раствор концентрировали в атмосфере азота и промывали диэтиловым эфиром и центрифугировали с получением 0,18 г соединения 1f, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 1f
Образование группы мочевины осуществляли с использованием сочетания соединения 1f (0,18 г, 0,71 ммоль) в ДМФА (5,0 мл) с соединением 1h (0,24 г, 0,77 ммоль) при комнатной температуре. Сочетание инициировали путем добавления TEA (0,2 г, 1,4 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения 3 ч реакционную массу разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали водой с последующим промыванием солевым раствором и сушили над Na2SO4. Отделенный органический слой фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением 0,2 г соединения 1g. ЖХМС: 450,1 (M+Na)+.
Стадия 1g
ТРАДХМ . ? о .
BocHN О ig
H2N
Vs-V о
Соединение 1
К раствору соединения 1g (0,15 г, 0,35 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл) и каталитическое количество триизопропилсилана и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением 0,10 г неочищенного соединения Неочищенное твердое вещество очищали как описано в экспериментальных условиях для метода ВЭЖХ ЖХМС 272,2 (М+Н)+, HPLC (tR) 6,2 мин.
Синтез соединения 1h
Η,Ν-^γ0^ О
H-Ala-OtBu o2n 4-NO2Ph-OCOCI пиридин ’/CHgClg
О
Д_,А,,о'ви Η й
1h
Пиридин (12,0 г, 25,2 ммоль) добавляли к раствору H-Ala-OtBu (2,3 г, 12,6 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5-10 мин Раствор 4нитрофенилхлорформиата (2,8 г, 13,8 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли к указанной выше смеси и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч Полноту реакции подтверждали с
- 28 034708 помощью анализа ТСХ После завершения реакции ее разбавляли CH2Cl2 (50 мл) и промывали 1,0 М раствором бисульфата натрия (50 мл х 2) с последующим промыванием 1,0 М раствором карбоната натрия (50 мл х 2) Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент 0-20% этилацетата в гексане) с получением 2,0 г соединения lh.
Соединения ниже были получены способом, аналогичным способу, описанному в примере 1 (соединение 1) с соответствующими изменениями в реагентах или аминокислотах, растворителях, количествах реагентов и условиях реакции Аналитические данные соединений приведены в таблице ниже.
| № соединены я | Структура | ЖХМС (М+Н)+ | HPLC (1r в мин) |
| 2. | °γ0Η νη2 Ч оА оуэн ΛϋΛυ N—О п п О | 403,2 | 12,6 |
| 3. | Ntij | Η0-ι оА О А Η,ΛΥΥΥ N—О м О | 373,1 | 9,4 |
| 4. | νη2 °γ0Η н% оА о г h/AyAA Й-1 Н н П | 389,1 | 13,1 |
| 5. | ΝΗ2 А^Н2 н% оА о / hAyVE'nA0H Й—i н н S | 388,1 | 21,9 |
| 6. | А -л°уон Ν--О О | 344,2 | 12,4 |
Пример 2. Синтез соединения 7
соединениеι7
Стадия-2а
Соединение 2а синтезировали с использованием аналогичной процедуры, как изображено на стадии 1а-с примера 1 (соединение 1) с использованием Boc-Tyr(tBu)-OH вместо Вос-А1а-ОН с получением 9 г соединения 2а.
Стадия-2Ь
HOBt (3,45 г, 30,8 ммоль) и DIC (4,5 мл, 30,8 ммоль) добавляли к раствору Fmoc-Pro-OH (8,6 г, 25,6 ммоль) в ДМФА (250 мл) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Соединение 2а (9 г, 25,6 ммоль) дополнительно добавляли к указанной выше реакционной смеси при той же температуре и продолжали перемешивание в течение 2 ч при 0°С с последующим промыванием 2 ч при комнатной температуре. Полноту реакции подтверждали с помощью анализа ТСХ. Реакционную смесь гасили ледяной водой, осажденное белое твердое вещество фильтровали, промывали водой (1 л) и сушили при пониженном давлении. Твердое вещество перемешивали с диэтиловым эфиром (500 мл) в течение 15 мин, фильтровали и сушили с получением 14 г соединения 2Ь. ЖХМС: 671,3 (М+Н)+, 693,3 (M+Na)+.
- 29 034708
Стадия 2с
К раствору соединения 2b (13 г, 19,4 ммоль) в ацетонитриле (130 мл), добавляли уксусную кислоту (10,0 мл) при комнатной температуре и кипятили с обратным холодильником при 85°С в течение 12 ч. Полноту реакции подтверждали с помощью анализа ТСХ. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного полутвердого вещества, которое разбавляли водой и этилацетатом. Органический слой промывали раствором NaHCO3 с последующим промыванием раствором лимонной кислоты и солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного твердого вещества, которое разбавляли 10% ацетонитрилом в гексане (500 мл) и перемешивали в течение 2 ч с получением белого твердого вещества. Белое твердое вещество фильтровали и промывали н-пентаном (500 л) и сушили с получением 13 г соединения 2с. ЖХМС: 653,4 (М+Н)+, 675,6 (M+Na)+.
Стадия 2d
2с 2d
Соединение 2с (13g, 19,9 ммоль) добавляли к раствору 20% пиперидина в ДХМ (150 мл) при 0°С и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Полноту реакции подтверждали с помощью анализа ТСХ. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли гексаном, перемешивали и фильтровали. Отфильтрованное твердое вещество растворяли в EtOAc и промывали насыщ. раствором NaHCO3, солевым раствором, сушили над Na2SO4 фильтровали и выпаривали с получением белого соединения 2d. ЖХМС 431,1 (М+Н)+; 453,4 (M+Na)+.
Стадия 2е
DIPEA добавляли к раствору соединения 2е (5 г, 11,6 ммоль) и соединения 2d (5,3 г, 11,6 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) при 0°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение дополнительных 4 ч. Летучие вещества выпаривали и разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным NaHCO3 10% лимонной кислотой, солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии над нейтральным оксидом алюминия с использованием 25% этилацетата в гексане с получением соединения 2f. ЖХМС: 772,5 (M+Na)+.
Стадия 2f
Раствор соединения 2f (6,5 г, 8,7 ммоль) и трифторуксусной кислоты (16 мл) в ДХМ (16 мл) перемешивали при 0°С в течение одного часа. Полученную реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, разбавляли диэтиловым эфиром и фильтровали с получением 4 г неочищенного соединения. Неочищенное твердое вещество очищали с помощью препаративного ВЭЖХ метода, описанного в экспериментальных условиях. ЖХМС: 482,3 (М+Н)+; HPLC: tR= 12,92 мин.
Синтез соединения 2е
Указанное соединение синтезировали с использованием аналогичной процедуры, как изображено для соединения 1h в Примере 1, с использованием H-Tyr(tBu)-OtBu вместо H-Ala-OtBu.
Соединения ниже были получены способом, аналогичным способу, описанному в примере 2 (Соединение 7) с соответствующими изменениями в реагентах или аминокислотах, растворителях, количествах реагентов и условиях реакции. Аналитические данные соединений приведены в таблице ниже.
- 30 034708
| № соединения | Структура | жхмс (M+Hf | HPLC (tR, мин) |
| 8. | nh2 °Д H2N А/ЧА /? V0H H2N V / N“K J 0 й н Уон О | 402,3 | 11,87 |
| 9. | I νη2 L / \ АЗН ст у о Дх^Ч. Α-χ Д Д^ ,он Н2Ы тГ N N >Г II 1 н н II N---0 0 | 387,0 | 11,8 |
| 10. | РуО <ЦхОН Дх χΝχ χ-Χ. А Дх ,ОН η=ντΑι й т N--О О | 428,9 | 9,2 |
| И. | ΧΆη2 ноч < о -γ0Η ΛυΛύ N--0 п п О | 375,1 | 10,6 |
| 12. | Η2Ν'^ι ^νη2 γ^νη2 ηΑνΧΛΑ N--О О | 443,2 | - |
| 13. | А) νη2 АА оА. о ^он η2νΛυνΎΑνΛνΛΥοη Й-А н н S | 421 | 11,0 |
| 14. | Al НО. ЧА о γ°Η h2nX'nVAnAnX-oh Й—А н н έ | 394,3 | 7,6 |
| 15. | νη2 . оА оу°н η2νΧ'νυΛνΛν\-οη Й—А н н 2 | 345,3 | 12,7 |
| 16 | н°. ΙχΧ о ХхОН h2n VnvAAn Ан й—А н н о | 360,3 | 8,4 |
| 17 | н% - о уон A^Vr” N--0 Μ м 0 | 318,0 | 11,3 |
- 31 034708
| 18 | 0 HO> H2nAl о I нЛукЛ» й-l Η Η J | 331,0 | 12,5 |
| 19. | Η0·^\ Ζ\/0Η о, но По д ΛγΛν Ν—0 0 | 498,4 | 7,6 |
| 20. | Η0ΆΑ kV0H Ν—0 0 | 496,3 | 5,6 |
| 21. | kA AoVOH ΑνΑγ Й—ο Η έ | 420,3 | 7,7 |
| 22. | <ΑΑη ΑνΑΑ Ν--Ο π π 0 | 450,4 | 11,4 |
| 23. | ОН ОН ΰΑ _Α о Ao ΛΑν N--0 0 | 386,1 | 14,5 |
| 24. | °γ0Η он A A ο A^o N—0 0 | 400,0 | 14,0 |
| 25. | A. 0 °yOH η2ΑΝυΑνΛ Й-J H A | 325,7 | 10,3 |
| 26. | hoa Гг rr0H kA οΑ о f5^ hAnAnAn\oh n—о H H S | 499,3 | 9,4 |
| 27. | An^° Η°Ί -H 0 Ύ°Η н2н\АйА°Н | 417,3 | 13,1 |
| 28. | А АН2 νη2 Vх НО. .X J V ° А о f А. „м. А. А А. Ан Η2Ν Ак N N А< II 1 н н II N 0 О | 387,9 | 14,9 |
| 29. | ct. ,νη2 νη2 А А. к \ АН А о А. Л А. А А АН н Аг Авйт N---0 О | 401,3 | 14,0 |
| 30. | HaN-s^NH „МН Г Ϊ А но^А о Ан A. /N. а А А ан НгМ А Ай ПТ N---0 0 | 416,2 | 13,4 |
| 31. | ААн2 nh2 АН t ° А о f А. а. А. А. ан Η2Ν А< N N АИ II 1 н н II N---О О | 388,1 | 11,2 |
| 32. | Η2Νχ^-ΝΗ ,ΝΗ ί u A A \ ah N---О О | 431,2 | 18,9 |
- 32 034708
| 33. | HjN^^NH .ΝΗ Ο^_ΝΗ2 f А о γ0Η Η=ΝΤ йПГ N--0 0 | 444,4 | 12,2 |
| 34. | Α ηΛ ο γ°Η ΗζΝ'Υυ^,Λν'Υ’Π Ν—Ο Η Η Ο | 412,2 | 15,4 |
| 35. | J? Η*ΝΑ ΝΆ ηοΆ 0 Α ЪчАаЪн η*ν ϊ Υ^ΑΊΤ N---Ο Ο | 439,3 | 11,5 |
| 36. 37. 38. 39. | ϊ к 0 f0H Η=Ν τ !Ττ N---0 0 ^ΝΗ?γ°Η ϊ = ° С” ΗΆ Υ% Ύϊ N---0 0 χ-\ Ο. ,ΟΗ < ^νη2 X > Α ο γ0Η Η*Ν τ Υ% fi t N Ο 0 ΝΗ2 ΑΑ НО. θ H^AA^'nV >11—Α Η Η S | 402.4 403,1 417,0 407.5 | 11,9 8,5 8,4 12,2 |
| 40. | νη2 \ Χ-' \ χΟΗ ο χΧ. χΝ. χΑ Α χΑ ,ΟΗ Η2Ν τΓ ν N II 1 η η II Ν Ο 0 | 373,1 | 12,7 |
| 41. | /°Ί ΝΗ2 ηνΑ\ X \/ΟΗ JLh^a λ JLoh ΗζΝ Τ Ύ й Й^Г Ν---0 0 | 460,2 | 11,9 |
| 42. | НО. 11 νη2 A JL χΑ \ ,οη 1 ο^> ο xL ,ν. χΑ. хк χΑ ,οη Η2Ν·^Χ II 1 η η II Ν---0 0 | 437,2 | 12,9 |
| 43 | Ο Η<χ ΗΝ\Λ X. χΟΗ ΧχΝ^Λ аХхОН Н2Ы Ν Ν X II 1 η η II Ν---0 0 | 433,3 | 11,6 |
| 44. | ΗΟ\ \ χ' \ χΟΗ An.. X X Αοη Η!Ν^γ χγ'ργ Ν--Ο 0 | 346,5 | 11,9 |
| 45 | ΝΗ2 1 0 Λ ,Ν. Λ Α χΐ. ,ΟΗ Η3 Ν^γ Ν---0 0 | 400,1 | 10,6 |
| 46. | S'' νη2 οη ^4 ° f^0 χΑχ'ΆχΑ Α χΑχΌΗ Η2 Ν^γ ^й й^Г Ν---0 0 | 419,0 | 12,7 |
- 33 034708
- 34 034708
Пример 3. Синтез соединения 75
соединение 75
Указанное соединение синтезировали с использованием аналогичной процедуры, как показано в примере 2, с использованием соединения 3b (полученного в соответствии с процедурой, приведенной ниже) вместо Fmoc-Pro-OH. Неочищенное твердое вещество очищали с использованием препаративной ВЭЖХ, описанной в экспериментальных условиях. ЖХМС: 417,5 (М+Н)+, HPLC: tR= 12,2 мин.
Синтез соединения 3b.
н °
Fmoc' N Έ^Οΐίυ
Стадия 3 а Η2Ν^ йД .
НАТО/DIPEA/ДМФА Fmoc уТУВи
О ОН
0°С кт, 1.5 h
CTN
Н
За
Пропиламин (2,9 мл, 35,25 ммоль), HATU (14,8 г, 38,8 ммоль) и DIPEA (12,3 мл, 70,5 ммоль) добавляли к раствору Fmoc-Glu-OtBu (15,0 г, 35,3 ммоль) в ДМФА (50 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Завершение реакции подтверждали с помощью анализа ТСХ. Реакционную смесь гасили водой, полученное твердое вещество фильтровали, промывали диэтиловым эфиром, сушили при пониженном давлении с получением соединения 3а (19,0 г) и использовали на следующей стадии без очистки. ЖХМС: 489,4 (M+Na+H)+.
Стадия 3b
Н он °
IFmoc^Yo'Bu TFA/TIPS Fmoc^YoH
Г кт, 4 чГ
НН
За ЗЬ
К раствору соединения 3а (19,0 г, 40,72 ммоль) в трифторуксусной кислоте (19,0 мл) добавляли каталитическое количество триизопропилсилана и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученный раствор выпаривали в атмосфере азота, промывали диэтиловым эфиром с получением 13,3 г неочищенного соединения, которое использовали на следующей стадии без очистки. ЖХМС: 417,5 (М+Н)+.
Соединения ниже были получены способом, аналогичным способу, описанному в примере 3 с соот ветствующими изменениями в реагентах или аминокислотах, растворителях, количествах реагентов и условиях реакции. Аналитические данные соединений приведены в таблице ниже.
- 35 034708
Пример 4. Синтез соединения 79
соединение 179
Указанное соединение синтезировали с использованием аналогичной процедуры, как показано в примере 2, с использованием соединения 4f (в соответствии с процедурой, приведенной ниже) вместо HTyr(tBu)-OtBu. Неочищенное твердое вещество очищали с использованием препаративной ВЭЖХ, описанной в экспериментальных условиях. ЖХМС: 415,0 (М+Н)+, HPLC: tR= 13,1 мин.
Синтез соединения 4f.
Стадия 4а
он
Mel·ДМФА
К2СО3
о 4Ь
Метилйодид (4,9 г, 34 ммоль) и карбонат калия (6,0 г, 44 ммоль) добавляли к раствору соединения 4а (7,1 г, 22 ммоль) в ДМФА (70 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полноту реакции подтверждали с помощью анализа ТСХ. Реакционную смесь разделяли между ледяной водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением 6,4 г соединения 4b. ЖХМС: 324,0 (М+Н)+.
Стадия 4b ,O*Bu \,Ο*Βυ
Т 0 W г Т н
CbzHN'Ar МеОН CbzHN '^ NH2
О о
4Ь 4с
Гидразин-гидрат (6,4 мл) добавляли к раствору соединения 4b (6,4 г) в метаноле (64 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Полноту реакции подтверждали с помощью анализа ТСХ. Реакционную смесь разделяли между ледяной водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением 5,5 г соединения 4с. ЖХМС: 324,2 (М+Н)+].
Стадия 4с
2-(трет-бутокси)уксусную кислоту (1,16 г, 8,8 ммоль), НОВТ (1,3 г, 9,6 ммоль), EDC.HCl (1,83 г, 9,6 ммоль), DIPEA (2,5 г, 21 ммоль) добавляли к раствору соединения 4с (2,6 г, 8,8 ммоль) в ДМФА (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Полноту реакции подтверждали с помощью анализа ТСХ. Реакционную смесь разделяли между ледяной водой и этилацетатом. Органический слой промывали NaHCO3, лимонной кислотой, солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 6, которое дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 0-50% этилацетата в гексане) с получением 3 г продукта 4d. ЖХМС: 438,2 (М+Н)+.
Стадия 4d ,Ο’Βυ
Гн? , трр/1,,дмфа Т
Ο0ζΗνΑ<Ν'μΆ^-0 u TEA/ТГФ СЬгНГГ''''^ X-О H N~n O*Bu
4d 4e
Трифенилфосфин (6,5 г, 24 ммоль), йод (6,2 г, 24 ммоль), TEA (3,5 г, 35 ммоль) добавляли к раствору соединения 4d (3,1 г, 7,0 ммоль) в ТГФ (50 мл) и ДМФА (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полноту реакции подтверждали с помощью анализа ТСХ. Реакционную смесь разделяли между раствором тиосульфата натрия и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 4е, которое дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 0-50% этилацетата в гексане) с получением 2,4 г продукта 4е. ЖХМС: 420,2 (М+Н)+.
- 36 034708
Гидроксид палладия (0,5 г) добавляли к раствору соединения 4е (2,3 г) в метаноле (30 мл) и перемешивали в атмосфере газообразного Н2 при комнатной температуре в течение 2 ч. Полноту реакции подтверждали с помощью анализа ТСХ. Реакционную смесь фильтровали на слое целита и фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением 1,2 г продукта 4f. ЖХМС: 286,1 (М+Н)+.
Стадия 4f
Стадия 4е
4-Нитрофенилхлорформиат (0,85 г, 4,2 ммоль), пиридин (0,36 г, 4,6 ммоль) добавляли к раствору соединения 4f (1,2 г, 4,2 ммоль) в CH2CL2 (40 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полноту реакции подтверждали с помощью анализа ТСХ. Реакционную смесь разделяли между ледяной водой и этилацетатом. Органический слой промывали лимонной кислотой солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 4g, которое дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 040% этилацетата в гексане) с получением 1,8 г продукта 4g.
Пример 5. Синтез соединения 80
соединение S0
Указанное соединение синтезировали с использованием аналогичной процедуры, как показано в примере 2, с использованием соединения 5b (полученного в соответствии с процедурой, приведенной ниже) вместо H-Tyr(tBu)-OtBu. Неочищенное твердое вещество очищали с использованием препаративной ВЭЖХ, описанной в экспериментальных условиях. ЖХМС: 431,5 (М+Н)+, HPLC: tR =12,6 мин.
Синтез соединения 5b.
Стадия 5а
5а
К раствору Fmoc-Thr(tBu)-OH (5,5 г, 13,8 ммоль) в ДМФА (25,0 мл) K2CO3 (2,9 г, 20,8 ммоль) добавляли при 0°С и перемешивали в течение 30 мин с последующим добавлением йодпентана (2,1 мл, 16,6 ммоль) при 0°С. Указанную выше реакционеную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Завершение реакции подтверждали с помощью анализа ТСХ. Реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали NaHCO3, солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения 5а (6,86 г) и использовали на следующей стадии без очистки. ЖХМС: 246,4 (M-Fmoc+H)+.
Стадия 5b
К соединению 5а (6,86 г, 14,67 ммоль) добавляли 20% пиперидин в CH2Cl2 (34,3 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полноту реакции подтверждали с помощью анализа ТСХ. Реакционную смесь выпаривали в атмосфере азота и разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали NaHCO3, солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение 5b очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Элюент: 0-40% этилацетата в гексане с получением 2,5 г 5b. ЖХМС: 246,1 (М+Н)+.
- 37 034708
Пример 6. Синтез соединения 81
соединение
Указанное соединение синтезировали с использованием аналогичной процедуры, как показано в Примере 2, с использованием соединения 6b (полученного в соответствии с процедурой, приведенной ниже) вместо H-Tyr(tBu)-OtBu. Неочищенное твердое вещество очищали с использованием препаративной ВЭЖХ, описанной в экспериментальных условиях. ЖХМС: 443,8 (М+Н)+, HPLC: tR = 8,8 мин.
Синтез соединения 6b.
Стадия 6а
ба
К раствору Fmoc-Gln(Trt)-OH (5,0 г, 8,2 ммоль) в ДМФА (25,0 мл) HATU (3,4 г, 9,0 ммоль), HThr(OtBu)-OtBu (1,9 г, 8,2 ммоль) и DIPEA (2,9 мл, 16,4 ммоль) добавляли при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Завершение реакции подтверждали с помощью анализа ТСХ. Реакционную смесь гасили водой, полученное твердое вещество фильтровали, промывали гексаном и сушили с получением 7,4 г соединения 6а. ЖХМС: 824,1 (М+Н)+.
Стадия 6b
К соединению 6а (7,4 г, 8,9 ммоль) добавляли 20% пиперидин в CH2Cl2 (37,0 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полноту реакции подтверждали с помощью анализа ТСХ. Реакционную смесь выпаривали в атмосфере азота и разделяли между водой и ДХМ. Органический слой промывали NaHCO3, солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение промывали гексаном и сушили при пониженном давлении с получением 3,7 г соединения 6b. ЖХМС: 601,8 (М+Н)+.
Пример 7. Синтез соединения 82
соединение 82
Указанное соединение синтезировали с использованием аналогичной процедуры, как показано в Примере 2, с использованием соединения 7с (полученного в соответствии с процедурой, приведенной ниже) вместо соединения 2d. Неочищенное твердое вещество очищали с использованием препаративной ВЭЖХ, описанной в экспериментальных условиях. ЖХМС: 443,8 (М+Н)+, HPLC: tR = 8,8 мин.
Синтез соединения 7с.
Стадия 7а
EDC.HCl (2,9 г, 14,97 ммоль), HOBt (2,3 г, 14,97 ммоль), Fmoc-Gly-OH (2,97 г, 9,98 ммоль) и NMM (2,7 мл, 24,95 ммоль) добавляли к раствору соединения 7а (5,83 г, 9,98 ммоль, Указанное соединение 7а синтезировали с использованием аналогичной процедуры, как изображено для соединение 2d в примере2) в ДМФА (30,0 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали лимонной кислотой, NaHCO3, солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Элюент: 10% этилацетат в гексане-100% этилацетат) с получением 6,0 г соединения 7b. ЖХМС: 885,4 (M+Na+H)+.
- 38 034708
Диэтиламин (24,0 мл) добавляли к раствору соединения 7b (6,0 г, 6,95 ммоль) в CH2Cl2 (24,0 мл).
Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре и полученный раствор концентрировали в атмосфере азота с получением соединения 7с, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Элюент: 0-10% этилацетат в гексане, затем 2% метанол в ДХМ) с получением 4,5 г соединения 7с. ЖХМС: 641,2 (М+Н)+.
Стадия 7b
7Ь 7с
Пример 8. Синтез соединения 83
соединениеι83
Стадия 8а
Этилхлорформиат (2,35 мл, 25,05 ммоль) и N-метилморфолин (2,75 мл, 25,05 ммоль) добавляли к раствору соединения 8а (5,0 г, 8,35 ммоль) в ТГФ (50 мл) и перемешивали при -20°С. Через 20 мин. водный раствор аммиака (3,0 мл) добавляли к активно перемешанному ангидриду, образованному in-situ, и перемешивали при 0-5°С в течение 1 ч. Полноту реакции подтверждали с помощью анализа ТСХ. Реакционную смесь выливали в воду и гексан, полученное твердое вещество фильтровали, промывали гексаном и сушили с получением 4,2 г соединения 8b. ЖХМС: 596,3 (М+Н)+.
Стадия 8b
Триэтиламин (3,5 мл, 24,7 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (1,5 мл, 10,6 ммоль) добавляли к раствору соединения 8b (4,2 г, 7,1 ммоль) в ТГФ (70 мл) и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Полноту реакции подтверждали с помощью анализа ТСХ. Реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали NaHCO3, солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением 4 г неочищенного соединения 8с, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: 578,2 (М+Н)+, 600,2 (M+Na)+.
Стадия 8с
К соединению 8с (1,5 г, 2,59 ммоль) добавляли 20% пиперидин в CH2Cl2 (20,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Полноту реакции подтверждали с помощью анализа ТСХ. Реакционную смесь выпаривали в атмосфере азота и разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали NaHCO3, солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение промывали гексаном и 20% диэтиловым эфиром в гексане с получением 0,8 г соединения 8d, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: 378,4 (M+Na)+.
Стадия 8d
- 39 034708
Триэтиламин добавляли к раствору соединения 8d (0,8 г, 2,3 ммоль) в ДМФА (15,0 мл) при 0°С в течение 2 мин. После чего добавляли соединение 8i (1,0 г, 27,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полноту реакции подтверждали с помощью анализа ТСХ.
Реакционную смесь выливали в воду и полученное твердое вещество фильтровали, промывали гексаном и 20% диэтиловым эфиром в гексане с получением 1,2 г соединения 8е. ЖХМС 613,6 (М+Н)+.
Стадия 8е о
Гидрохлорид гидроксиламина (0,204 г, 29,37 ммоль), воду (10,0 мл) и карбонат калия (0,4 г, 29,37 ммоль) добавляли к раствору соединения 8е (1,2 г, 19,58 ммоль) в EtOH (26,0 мл) и перемешивали при
85°С в течение 2 ч. Полноту реакции подтверждали с помощью анализа ТСХ. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и гасили водой, полученное твердое вещество фильтровали, промывали гексаном и сушили с получением 1,0 г соединения 8f. ЖХМС: 646,9 (М+Н)+.
Стадия 8f
DIC. НОВ1.ДМФА
NHBoc °С-кт, 1 ,S ч
DIC (0,29 мл, 18,58 ммоль) и HOBt (0,25 г, 18,58 ммоль) добавляли к раствору Вос-Ser(tBu)-OH (0,4 г, 15,48 ммоль) в ДМФА (20,0 мл) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин с последующим добавлением соединения 8f (1,0 г, 15,48 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Полноту реакции подтверждали с помощью анализа ТСХ. Реакционную смесь гасили водой, полученное твердое вещество фильтровали, промывали диэтиловым эфиром, сушили при пониженном давлении с получением 1,4 г соединения 8g, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: 889,4 (М+Н)+.
Стадия 8g
Уксусную кислоту (1,2 мл) добавляли к раствору соединения 8g (1,2 г, 13,49 ммоль) в 2-метил ТГФ (30,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 84°С в течение 12 ч. Полноту реакции подтверждали с помощью анализа ТСХ. Реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали NaHCO3, солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение промывали гексаном и 5% диэтиловым эфиром в гексане с получением 0,45 г соединения 8h, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: 871,4 (М+Н)+.
Стадия 8h
Compound 83
К раствору соединения 8h (0,4 г, 4,55 ммоль) в трифторуксусной кислоте (9,5 мл) добавляли триизопропилсилан (0,25 мл) и воду (0,25 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученный раствор выпаривали в атмосфере азота с получением 0,1 г неочищенного соединения 83. Неочищенное твердое вещество очищали с использованием метода препаративной ВЭЖХ, описанного в экспериментальных условиях. ЖХМС: 361,1 (М+Н)+; HPLC: tR= 13,9 мин.
Синтез соединения 8i o2n _
4-NO2Ph-OCOCI гА о ’уО’Ви пиридин iCH2CI2 Ж .о‘Ви н S
К раствору HCl.H-Thr-(tBu)-OtBu (8 г, 29,9 ммоль) в CH2Cl2 (80 мл), добавляли пиридин (5,9 г, 74,0 ммоль) и указанный раствор перемешивали в течение 5-10 мин при комнатной температуре. К нему до
- 40 034708 бавляли раствор 4-нитрофенилхлорформиата (7,2 г, 35,0 ммоль) в СН2С12 и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Завершение реакции подтверждали с помощью анализа ТСХ. После завершения реакции, реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 и промывали водой и
5,0 М раствором лимонной кислоты. Отделенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 0-20% этилацетата в гексане) с получением 9 г соединения 8i. ЖХМС: 397,3 (М+Н)+.
Пример 9. Синтез соединения 84
HO^ HjN \ θ h*n й-ΤΎί соединение вд
Стадия 9а
К перемешанному раствору соединения 9а (1,00 г) в ДХМ (40,0 мл) добавляли пиридин (0,33 мл) с последующим добавлением циклопропансульфонилхлорида (0,33 мл) и полученную смесь перемешивали в условиях окружающей среды в течение 16 ч, после чего анализ ТСХ показал завершение реакции. Реакционную смесь разделяли между водой и ДХМ и органический слой промывали разб. НС1 (1,0 N). Органическую фазу затем сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного сульфонамида, который дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия, элюент гексан-EtOAc 9b (1,10 г). ЖХМС: 735,4 (М+Н+Н2О)+.
(2:3)) с получением требуемого Соединения
Стадия 9b
Указанное соединение 84 получали из соединения 9b в соответствии с процедурой, описанной в стадии 1g примера - 1 с соответствующими изменениями в реагентах, количествах реагентов, растворителях и условиях реакции. ЖХМС (М+Н)+: 319,9.
Соединения ниже были получены способом, аналогичным способу, описанному в примере 9 (соединение 84), с соответствующими изменениями в реагентах или аминокислотах, растворителях, количествах реагентов и условиях реакции. Аналитические данные соединений приведены в таблице ниже.
| 85. | О H2nA о / XX ‘ Η О Η2Ν ν-Ο π | 336,2 |
| 86. | 0 Η2νΆ ο но-» N... Α ΖΑΧ Г Η Ο Η2Ν ν-Ο | 308,3 |
| 87. | 0 Η2Ν'^4 0 1 НО—. Μ ί / \Χ f Η θ η2ν ν-ο π | 322,3 |
| 88. | ο η2νΆ ΓΛ, ΗΟ-» Μ Λ / V» 1 Η ° Η2Ν ΝΟ | 348,2 |
| 89. | ο ο, но-. λ Η2Νν-0 η | 362,3 |
| 90. | Η% η2νΑ ο „ ЛУЧКИ., О но | 413,1 |
- 41 034708
Пример 10. Синтез соединения 91
Стадия 10а
DIPEA (0,11 г, 0,89 ммоль) добавляли в инертной атмосфере к перемешанному раствору, содержащему соединение 10а (0,25 г, 0,4 ммоль), карбоновую кислоту 10с (74 мг, 0,44 ммоль) и HATU (0,23 г, 0,61 ммоль) в сухом ДМФА (3,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в условиях окружающей среды в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь разделяли между водой (50 мл) и EtOAc (25 мл) и водный слой экстрагировали EtOAc (25 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали один раз холодной водой, сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного соединения 10b (0,12 г). ЖХМС: 779,0 (М+Н+Н2О)+.
Стадия 10b
Указанное соединение 90 получали из соединения 10b в соответствии с процедурой, описанной в стадии lg Примера - 1, с соответствующими изменениями в реагентах, количествах реагентов, растворителях и условиях реакции. ЖХМС (М+Н) : 363,9.
Соединения ниже были получены способом, аналогичным способу, описанному в примере 10 (со единение 91), с соответствующими изменениями в реагентах или аминокислотах, растворителях, количествах реагентов и условиях реакции. Аналитические данные соединений приведены в таблице ниже.
Пример 11. Синтез соединения 94
Стадия 11а
К перемешанному раствору 11а (2,00 г) в ДХМ (40,0 мл) добавляли пиридин (0,53 мл) с последующим добавлением 4-нитрофенилхлорформиата (0,65 г) и полученную смесь перемешивали в условиях окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь дополнительно разделяли между водой и ДХМ и органический слой промывали разб. HCl (1,0 N). Органическую фазу затем сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного сульфонамида, который дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия, элюент гексанEtOAc (2:3)) с получением требуемого карбамата 11b (2,66 г). ЖХМС: 801,4 (M+H+Na)+.
- 42 034708
Стадия 11b
Амин Не (0,55 г, 4,09 ммоль) добавляли к перемешанному раствору соединения 11b (2,66 г, 3,41 ммоль) в этаноле (30,0 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником при 75°С в течение 16 ч. Полноту реакции подтверждали с помощью анализа ТСХ. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом (75 мл) и последовательно промывали водой (80 мл) с последующим промыванием нас. раствором K2CO3 (50 мл) и солевым раствором (50 мл). После высушивания органических веществ Na2SO4 растворители удаляли при пониженном давлении с получением указанного соединения 11с (1,0 г). ЖХМС: 775,3 (М+Н)+.
Стадия 11с о
Указанное соединение 91 получали из соединения 11с в соответствии с процедурой, описанной в стадии 1g примера - 1, с соответствующими изменениями в реагентах, количествах реагентов, растворителях и условиях реакции. ЖХМС (М+Н)+: 377,2.
Пример 12. Синтез соединения 95 о
соединение 95
Стадия 12а
Уксусную кислоту (0,2 мл) добавляли к перемешанному раствору соединения 12а (500 мг) и соединения 12d (134 мг) в сухом DCE (20,0 мл) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Бор гидрид натрия (77,0 мг) добавляли к указанной выше смеси и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали ДХМ (3x25 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором и водой, сушили над Na2SO4 и растворители удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 12b, которое переносили на следующую стадию без дополнительной очистки (200 мг). ЖХМС: 708,0 (М+Н)+.
Стадия 12b
Указанное соединение 92 получали из 12b в соответствии с процедурой, описанной в стадии 1g примера 1, с соответствующими изменениями в реагентах, количествах реагентов, растворителях и условиях реакции. ЖХМС (М+Н)+: 310,2.
Пример 13. Синтез соединения 96
соединение gg
- 43 034708
Стадия 13а
Соединение 13d (77,0 мг) добавляли к перемешанному раствору соединения 13а (0,3 г) в толуоле (10,0 мл) в инертной атмосфере и полученную смесь нагревали при 60°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, неочищенный продукт неоднократно промывали пентаном (2x10 мл) и диэтиловым эфиром (2x10 мл) и сушили при пониженном давлении с получением соединения 13b (200,0 мг). ЖХМС: 702,0 (М+Н-‘Би)+.
Стадия 2
Указанное соединение 96 получали из 13b в соответствии с процедурой, описанной в стадии 1g примера 1, с соответствующими изменениями в реагентах, количествах реагентов, растворителях и условиях реакции. ЖХМС (М+Н)+: 360,0.
Пример 14. Синтез соединения 97 nh2 н% оА о Η,ΝΑνΑί, он н°1· о соединение 97
Стадия 14а
o2n
он
SOjCIj
пиридин , Et2O O2N
-786 С до КТ, 4 ч 14а
Раствор 4-нитрофенола (1,3 г, 9,99 ммоль) и пиридина (0,8 мл, 9,99 ммоль) в Et2O (20 мл) добавляли по каплям к раствору SO2Cl2 (0,8 мл, 9,99 ммоль) в Et2O (20 мл) при -78°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, перемешивали в течение 4 ч. Полноту реакции подтверждали с помощью анализа ТСХ. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Элюент: 0-3% этилацетат в гексане) и получали 1,2 г соединения 14а. 1Н
ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,39-8,36 (m, 2H), 7,61-7,57 (m, 2H).
Стадия 14b
Смесь соединения 14Ь (0,6 г, 2,59 ммоль), молекулярных сит (1,0 г ), 4-нитрофенола (0,72 г, 5,18 ммоль) и Et3N (1,1 мл, 7,77 ммоль) в сухом CH2Cl2 (25,0 мл), добавляли по каплям к раствору соединения 14а (1,2 г, 5,18 ммоль) в сухом CH2Cl2 (5,0 мл) при -78°С в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч. Полноту реакции подтверждали с помощью анализа ТСХ. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Элюент: 0-7% этилацетат в гексане) и получали 0,7 г соединения 14с. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,30-8,27 (m 2Н), 7,52- 7,49(m 2Н), 5,70-5,67 (1H d, J 9,6), 4,17-3,90 (1H, m), 1,49 (9Н, s), 1,28-1,23 (3Н, m), 1,15 (9Н, s).
Стадия 14с
- 44 034708
Соединение 14с (0,69 г, 1,59 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) добавляли к перемешанному раствору соединения 14d (0,7 г, 1,14 ммоль) и Et3N (0,5 мл, 3,42 ммоль) в сухом ТГФ (10,0 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Полноту реакции подтверждали с помощью анализа ТСХ.
Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Элюент: 0-33% этилацетат в гексане) и получали 0,55 г соединения 14е. ЖХМС: 907,4 (М+Н)+.
Стадия 14d
соединение 97
14е
К раствору соединения 14е (0,55 г, 0,55 ммоль) в трифторуксусной кислоте (9,5 мл) добавляли триизопропилсилан (0,25 мл) и воду (0,25 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученный раствор выпаривали в атмосфере азота с получением 0,3 г неочищенного соединения 97. Неочищенное твердое вещество очищали с использованием метода препаративной ВЭЖХ, описанного в экспериментальных условиях. ЖХМС: 397,0 (М+Н)+; HPLC: tR= 10,547 мин.
Соединения ниже были получены способом, аналогичным способу, описанному в примере 14 (соединение 97), с соответствующими изменениями в реагентах или аминокислотах, растворителях, количествах реагентов и условиях реакции. Аналитические данные соединений приведены в таблице ниже.
| № соединены я | Структура | ЖХМС (М+Н)+ | HPLC (tR, мин) |
| 98 | nh2 н% А о г он Η,ΝΑνΜ'ΝΎΠ ιΜ нОн £ | 403,1 | 14,7 |
| 99 | X^NH2 ОН II 1 нон II N О О | 439,1 | 16,9 |
| 100 | ^ΝΗ°γΝΗ2 S ? ΎΟΗ Дч^ А, Д. -ОН Η2Ν А< Ν ΙΙ Ν II 1 нон II N---О О | 452,4 | 8,9 |
| 101 | Η2Ν^ΝΗ .ΝΗ Г ϊ J -A \ -OH f ? V A -4Ά -A -A -OH h2n A< X n и n ηΧ II 1 нон II N---О О | 452,0 | - |
| 102 | н /--А Α ι 0 Ύ0Η ΧνΜΑ0Η N--Ο π Ο | 493,4 | - |
| 103 | -ΝΗ2 < νη2 L L -ОН τ ° ί -A -ΊΑ -S. -Α -ОН Η2Ν ίΧ N II N II 1 η ο η II N---Ο Ο | 438,7 | - |
| 104 | νη2 αΑΑ N—Ο π π Ο | 395,2 | 10,2 |
Хотя настоящая заявка была проиллюстрирована некоторыми из предыдущих примеров, она не ограничивается ими; напротив настоящая заявка охватывает общую область, как описано выше. Различные модификации и варианты реализации могут быть сделаны без отклонения от их сущности и объема. Например, следующие соединения, которые могут быть получены, следуя аналогичной процедуре, описанной выше, с подходящей модификацией, известной специалисту в данной области, также включены в объем настоящей заявки:
- 45 034708
| α. .он | η2ν | |||||
| NH? | он | °^.ΟΗ | ||||
| Сг^· Ο | О | |||||
| ^.,γ Λ Χλ X 1 1 η η II N---0 0 | Χτ,η | Λ-nVA | о | |||
| ”ι3Η | ||||||
| NHa | он | |||||
| Соединение 55 | Соединение 57 | |||||
| N-^ Й W | Ο | Η ΗΝ^.Ν. | ||||
| < д | 4 Η2Ν^4_ ο t | .ОН | HC<Y NH; J | |||
| N Η H2h | YsAAJ | ΥΟΗ | Η2Ν^ | X 0 ίτ γ Ο Υγ η | Ο | ΌΗ |
| N--Ο | О | |||||
| Соединение 61 | Соединение 66 | '^’^ΌΗ | ||||
| Η | ηουΥ | ΗοΝ. | ^-0 | |||
| НО. γΧ'. HhL· | γ | Ί 1 | г | |||
| 1 U9, | ^ч >гГ ο | |||||
| Lu,! Η2Ν 4< N N II 1 η η | Х.°н | Υ,-Ν 'ΐ. Λ Η2Ν^γ Υ й Й | гон | |||
| Y | N------0 ’ ’ ' | 0 | ||||
| N---0 | 0 | |||||
| Соединение 67 | Соединение 68 | |||||
| 4 ο | А | t ( | ||||
| Н2ГЧ ΥΝΐΥ^Ν'^'Ή с мн | VH | Η2Νχ | γΝγ\ΛΑ II 1 η η | ,он | ||
| N---0 | О | N---0 | ϋ | |||
| Соединение 69 | Соединение 70 | |||||
| он 1 | νη2 | |||||
| I ^Χ θ f | ч | Υ C 0 . | >0 | |||
| η2νχ | γχγΧγ II 1 н н N---Ο | r“ О | Η2Νχ | Wr*? N---0 | Ύ 0 | .он |
| Соединение 71 | Соединение 72 | |||||
| N__, | СЦ.ОН | 0 | ||||
| <ι | .он | νη2 | ||||
| N | Ч \ о Ч | .он | ||||
| Η | о Ч O'-γ о | |||||
| η2ν | Д. Jk J ЧС *Y N N | ^.он | ν'Υ'Ύν' | хон | ||
| N---О | О | Η Ν—Ο Η Η | с | |||
| Соединение 105 | Соединение 106 | |||||
| Η9Ι< ^ΝΗ | ||||||
| nh2 С | nh2 | |||||
| но. | ϋ^- о \ | .ΝΗ / 1 | ,он | |||
| ΥΧ%ΛιΥ | . .он | fΗ2Ν^ ο ι' | ||||
| Η | II 1 н н | он | ||||
| N--О | о | HjN'· | ϊ ΥΊ я | |||
| Соединение 107 | Ν---Ο | О | ||||
| Соединение 108 |
- 46 034708
| но.. | Ai a Δ xx h2nx^y' 1____1 η h Соединение 109 | К >ν^νη J ΝΗί ΛΗ Ο | 0<.NH2 СЦ.МН2 | ^Й'\ХОН о дэи 4 | |
| HZN^ | - ο < ...Υ.Υ-. A X. Υ Υ Ν Ν II 1 η η Ν---0 Соединение 110 | ||||
| 0 | 4/ΟΗ | но. | Η ζ-- | ||
| N Н | \ о | ι - ο ύ | он | ||
| h2n | A__.n. A V N N II 1 η h | Χ.οη | H2N'' | тон | |
| N---0 | 0 | Ν—Ο Η Η | о | ||
| Соединение 111 | Соединение 112 | ||||
| но.. | |||||
| nh2 | |||||
| но | Y. . ..он | X L | |||
| h2n | VSW | .Ο ΥΟΗ | Χ,νυ, а Η2ΝΥΥ% | А0 | |
| NO N | ~Ν | Ν---Ο | о | ||
| Соединение 113 | Соединение 114 | ||||
| h2n_nh | |||||
| ,ο η2ν^-ο | |||||
| η он | Y | ||||
| \ 0 | Ο | ||||
| WAYy | н21< | ΧνΑΛΛ | -ОИ | ||
| J—A Ml | II 1 η η | ||||
| Ν---Ο | э | ||||
| Соединение 116 | |||||
| Соединение 115 | |||||
| 1 | νη2 | ||||
| 0 | s | > qX'- ο Μ | .он | ||
| h2n' | X V N N II 1 η h | Ααοη | h2n | YOH | |
| N---0 | ο | Ν—Ο Η Η | о | ||
| Соединение 117 | Соединение 118 | ||||
| H2N^NH .NH O..NH2 | Ν—, <ι | ο | ..ои | ||
| / Λ | .ОН | Ν Η | 4 ο Τ - ιι | ||
| Г = 9 | |||||
| h2nx | L.N Y-- .X γ Y nun II 1 нон | L_oh | η2ν' | Υ Ν II Ν II 1 η ο η Ν---Ο | о |
| Соединение 120 | |||||
| Соединение 119 | |||||
| О H2rC | νη2 | ||||
| < A | > HcA. о | .он | |||
| X .Ν. Y -S. | тон | η2ν' | Мон | ||
| H2N' | =Υ Ν II Ν | Ν ΰ Ν | |||
| Η 0 Η | ι ι η ο η | ||||
| Ν---Ο | О | Ν--Ο | О | ||
| Соединение 121 | Соединение 122 | ||||
| νη2 | юн | k | ΝΗ> ч л Λ. n Υ | .он | |
| Υ ο > | Ί ° ι 2 1 | ||||
| H2K | '' ν'η'ν'' | тон | η2ν' | VrStEf | А<он |
| Μ Η°Η | о | г!|—о нон | о | ||
| Соединение 123 | Соединение 124 |
Пример 15. Сохранение способности к пролиферации спленоцитов мыши в присутствии рекомбинантного PD-L1.
В качестве источника PD-L1 использовали рекомбинантный PD-L1 мыши (rm-PDL-1, каталожный номер: 1019-В7-100; R&D Systems).
Требования: спленоциты мыши, полученные от мышей С57 BL6 в возрасте от 6 до 8 недель; RPMI 1640 (GIBCO, каталожный номер: 11875); DMEM с высоким содержанием глюкозы (GIBCO, каталожный номер: D6429); фетальная бычья сыворотка [Hyclone, каталожный номер: SH30071,03]; пенициллин
- 47 034708 (10000 единиц/мл) - стрептомицин (10000 мкг/мл) в растворе (GIBCO, каталожный номер: 15140-122); раствор пирувата натрия в модифицированной среде Игла (MEM) 100 мМ (100x) (GIBCO, каталожный номер: 11360); заменимая аминокислота (GIBCO, каталожный номер: 11140); L-глутамин (GIBCO, каталожный номер: 25030); анти-CD3 антитело (eBiosciences - 16-0032); ημπ^Ό28 антитело (eBiosciences 16-0281); лизирующий буферный раствор ACK (1 мл) (GIBCO, каталожный номер: А10492); раствор Histopaque (плотность 1,083 г/мл) (SIGMA 10831); раствор трипанового синего (SIGMA-T8154); шприц с люэровским наконечником Norm Ject объемом 2 мл (Sigma 2014-12); нейлоновое сито для клеток 40 мкм (BD FALCON 35230); гемацитометр (Bright line-SIGMA Z359629); буферный раствор FACS (PBS/0,1% BSA): фосфатный буферный солевой раствор (PBS) рН 7,2 (Hi-Media TS1006) с раствором 0,1% бычьего сывороточного альбумина (BSA) (SIGMA A7050) и азидом натрия (SIGMA 08591); концентрированный раствор 5 мМ CFSE: концентрированный раствор CFSE получали, разбавляя лиофилизированный CFSE 180 мкл диметилсульфоксида (ДМСО C2H6SO, SIGMA-D-5879) и помещая аликвоты в пробирки для последующего применения. Рабочие концентрации титровали от 10 мкМ до 1 мкМ.
Раствор 0,05% трипсина (eBioscience-650850-85) и раствор 0,02% EDTA (SIGMA 59417C); 96луночные планшеты для иммуноферментного твердофазного анализа (ELISA) (Corning CLS3390); калибр BD FACS (E6016); рекомбинантный мышиный B7-H1/PDL1 Fc Chimera, (rm-PD-L1 каталожный номер: 1019-В7-100).
Протокол.
Получение и культивирование спленоцитов: спленоциты собирали в пробирке Falcon объемом 50 мл, превращая в пюре селезенку мыши на сите для клеток 40 мкМ, а затем обрабатывали 1 мл лизирующего буферного раствора ACK в течение 5 мин при комнатной температуре. После промывания 9 мл полной питательной среды RPMI клетки повторно суспендировали в 3 мл 1xPBS в пробирке объемом 15 мл. На дно пробирки аккуратно добавляли 3 мл Histopaque, не затрагивая верхнего слоя суспензии спленоцитов. После центрифугирования при 800xg в течение 20 мин при комнатной температуре непрозрачный слой спленоцитов аккуратно собирали без возмущения/смешивания слоев. Спленоциты дважды промывали холодной 1xPBS, а затем подсчитывали общее количество клеток с использованием эксклюзионного способа с применением трипанового синего, и использовали далее в клеточных исследованиях.
Спленоциты культивировали в полной среде RPMI (RPMI + 10% фетальной бычьей сыворотки + 1 мМ пирувата натрия + 10000 единиц/мл пенициллина и 10000 (мкг/мл стрептомицина) и выдерживали в CO2 инкубаторе с содержанием 5% CO2 при 37°С.
Исследование пролиферации с помощью CFSE: сукцинимидиловый эфир карбоксифлуоресцеина (CFSE) представляет собой краситель, который пассивно диффундирует в клетки и связывается с внутриклеточными белками. Собранные спленоциты (1x10 клеток/мл) обрабатывали 5 мкМ CFSE в предварительно нагретом растворе 1xPBS/0,1% BSA в течение 10 мин при 37°С. Избыток CFSE гасили, добавляя в клетки 5 объемов ледяной культуральной среды и инкубируя на льду в течение 5 мин. Меченые CFSE спленоциты дополнительно три раза промывали ледяной полной средой RPMI. Меченые CFSE спленоциты (1x 105) помещали в лунки, содержащие либо клетки MDA-MB231 (1x 105 клеток, выращенных в среде DMEM с высоким содержанием глюкозы), либо рекомбинантный PDL-1 человека (100 нг/мл) и тестируемые соединения. Спленоциты стимулировали, добавляя антимышиное CD3 и антимышиное CD28 антитело (по 1 мкг/мл каждого), и культуру дополнительно инкубировали в течение 72 ч при 37°С в среде 5% CO2. Клетки собирали и промывали трижды ледяным буфером FACS, и % пролиферации анализировали методом проточной цитометрии с фильтрами возбуждения при 488 нм и излучения при 521 нм.
Сбор, обработка и анализ данных: процент пролиферации спленоцитов анализировали с использованием программы cellquest FACS, и процент сохранения способности к пролиферации спленоцитов посредством соединения оценивали, вычитая % фонового значения пролиферации и нормируя на % стимулированной пролиферации спленоцитов (положительный контроль), принятой как 100%. Результаты представлены в табл.!.
Стимулированные спленоциты: спленоциты + стимуляция анти-CD3/CD28.
Фоновая пролиферация: спленоциты + анти-CD3/CD28 + PD-L1.
Пролиферация под действием соединения: спленоциты + анти-CD3/CD28 + PD-L1 + соединение.
Эффект соединение исследовали посредством добавления соединения в требуемой концентрации в спленоциты, стимулированные анти-CD3/CD28, в присутствии лиганда (PDL-1).
- 48 034708
Таблица I. Процент сохранения способности к пролиферации спленоцитов для соединений согласно изобретению
| № соединения | Процент сохранения способности к пролиферации спленоцитов (@ 100 нМ) | № соединения | Процент сохранения способности к пролиферации спленоцитов (@ 100 нМ) |
| 1 | 76 | 39 | 75 |
| 2 | 68 | 40 | 67 |
| 3 | 73 | 41 | 78 |
| 4 | 44 | 42 | 50 |
| 5 | 38 | 43 | 60 |
| 6 | 69 | 44 | 71 |
| 7 | 91 | 45 | 17 |
| 8 | 48 | 46 | 53 |
| 9 | 84 | 47 | 49 |
| 10 | 84 | 51 | 20 |
| И | 66 | 52 | 71 |
| 13 | 62 | 56 | 26 |
| 14 | 92 | 60 | 99 |
| 15 | 28 | 62 | 35 |
| 16 | 50 | 75 | 119 |
| 17 | 58 | 76 | 67 |
| 18 | 57 | 77 | 75 |
| 19 | 54 | 78 | 42 |
| 20 | 51 | 79 | 37 |
| 21 | 51 | 80 | 55 |
| 23 | 49 | 81 | 18 |
| 24 | 17 | 82 | 12 |
| 27 | 37 | 83 | 34 |
| 28 | 36 | 84 | 71 |
| 30 | 65 | 88 | 10 |
| 31 | 42 | 89 | 54 |
| 32 | 70 | 90 | 66 |
| 33 | 60 | 94 | 97 |
| 34 | 59 | 95 | 30 |
| 35 | 66 | 101 | 70 |
| 36 | 68 | 102 | 38 |
| 37 | 60 | 103 | 79 |
| 38 | 52 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (47)
1. Соединение формулы (IA)
Ra ν-------о Rb (ΙΑ)
- 49 034708 или его фармацевтически приемлемая соль; где
Ri и R2 представляют собой независимо боковую цепь аминокислоты, выбранной из Ala, Glu, Ser, Trp, Tyr, Lys, Ile, Asn, Phe, Thr, Val, Cys, Arg, His, Met, Asp, Gln и Leu, или водород, (С1-С6)алкил или 6членный циклоалкил; где (С1-С6)алкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из амино, гетероциклиламино, в котором гетероциклил представляет собой 10-членный гетероциклил, содержащий 2 атома О, (^-СДалкиламино, (С1-С6)ациламино, (С1-С6)карбоновой кислоты, -CONR7R8, гидрокси, 3-6-членного циклоалкила, 6-членного арила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-2 атома N, гуанидино, -SH и ^((СгОалкила); где 6-членный арил необязательно дополнительно замещен гидроксигруппой; или необязательно где два или три атома углерода (С1-С6)алкила образуют часть 3-7членного гетероциклического кольца, содержащего атом N;
R3 представляет собой -CO-[Aaa1]m, -S(O)p-[Aaa1]m, -CONR7R8, -CORc, -SO2Rc или (С1-С6)алкил; где (С1-С6)алкил необязательно замещен одним 5-членными гетероарилом, содержащим 2 атома N; где 5членный гетероарил необязательно дополнительно замещен одним (С1-С6)алкилом;
Rg представляет собой водород, (С1-С6)алкил или (С1-С6)ацил;
R7 и R8 независимо представляют собой водород, (С1-С8)алкил или 6-членный арил; где (С1-С8)алкил или 6-членный арил необязательно замещены одним заместителем, выбранным из гидроксила, амино, 10-членного гетероциклила, содержащего 2 атома О, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N и О, 6-членного арила и гуанидино; или
R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом N;
каждый [Aaa1] представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из Ala, Thr, Ile, Glu, Lys, Tyr, Asp, Pro, Met, Gln, Ser, Phe, Val, Trp, Arg, Asn, Leu и Met; где С-концевая карбоксильная группа аминокислотного остатка представляет собой свободную С-концевую карбоксильную группу (-СООН) или С-концевую карбоксильную группу, алкилированную (С1-С6)алкилом, и N-концевая аминогруппа аминокислотного остатка представляет собой свободный N-конец (-NH2);
Ra представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
Rb представляет собой водород или (С1 -С6)алкил; или Rb и R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидин, необязательно замещенный одной группой, независимо выбранной из гидроксила и (С1-С6)алкила;
Rc представляет собой (С1-С6)алкил, 3-6-членный циклоалкил или 6-членный арил; где 6-членный арил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из гидроксила и (С1-С6)алкила;
m представляет собой целое число от 1 до 3;
р представляет собой целое число от 1 до 2;
при условии, что, когда R2 представляет собой боковую цепь Asp, Asn, Glu или Gln, R3 представляет собой водород, -CO-Ser или -CO-Thr, R6 представляет собой водород, (Q-СЭалкил или (С1-С6)ацил и Ra и Rb представляют собой водород, тогда R1 не является боковой цепью Ser или Thr.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R3 представляет собой -CO-[Aaa1]m.
3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что боковая цепь [Aaa1] содержит (С1-С4)алкильную группу, замещенную одним заместителем, выбранным из амино, карбоновой кислоты, -CONR7R8, гидрокси, 6-членного арила, 10-членного гетероарила, содержащего атом N, и гуанидино.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R3 представляет собой -CORc.
5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R3 представляет собой -SO2Rc.
6. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что Ra представляет собой Н.
7. Соединение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что R1 представляет собой (С1-С6)алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из амино, (^-С^ациламино, (С1-С6)карбоновой кислоты, -CONR7R8, гидрокси, 3-6-членного циклоалкила, 6-членного арила, 5-членного гетероарила, содержащего 2 атома N, гуанидино, -SH и -8((С1-С6)алкила); и где R7 и R8 независимо представляют собой водород или (С1-С6)алкил.
8. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что R1 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из Ala, Asn, Asp, Tyr, Lys, Ser, Thr, Gln, Ile, Val, Glu, Arg, Leu, Trp, His, Met, Cys и Phe.
9. Соединение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что R2 представляет собой (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из амино, (С1-С6)ациламино, (С1-С6)карбоновой кислоты, -CONR7R8, гидрокси, 3-6-членного циклоалкила, 6-членного арила, 10-членного гетероарила, содержащего атом N, гуанидино, -SH и -8((С1-С6)алкила), где 6-членный арил необязательно дополнительно замещен гидроксигруппой; и где R7 и R8 независимо представляют собой водород или (С1С8)алкил.
10. Соединение по любому из пп.1-9, отличающееся тем, что R2 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из Ala, Asn, Ile, Lys, Phe, Glu, Asp, Trp, Val, Ser, Gln, Tyr, Thr, Met, Arg и Leu.
11. Соединение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что Rb и R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидин, который необязательно замещен одной гидроксигруппой.
12. Соединение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что R6 представляет собой -(С1-С6)алкил.
- 50 034708
13. Соединение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что R6 представляет собой -(С1-Сб)ацил.
14. Соединение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что R6 представляет собой Н.
15. Соединение по любому из пп.1-14, отличающееся тем, что один или несколько аминокислотных остатка представляют собой D аминокислотные остатки.
16. Соединение по любому из пп.1-15, отличающееся тем, что один или несколько аминокислотных остатка представляют собой L аминокислотные остатки.
17. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой соединение, выбранное из:
- 51 034708
- 52 034708
- 54 034708
- 55 034708
- 56 034708
- 57 034708
или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение по п.1, которое представлено формулой
или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Соединение по п.1, которое представлено формулой
или его фармацевтически приемлемая соль.
20. Соединение по п.1, которое представлено формулой
или его фармацевтически приемлемая соль.
21. Соединение по п.1, которое представлено формулой
- 58 034708 или его фармацевтически приемлемая соль.
22. Соединение по п.1, которое представлено формулой
или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Соединение по п.1, которое представлено формулой
или его фармацевтически приемлемая соль.
24. Соединение по п.1, которое представлено формулой
или его фармацевтически приемлемая соль.
25. Соединение по п.1, которое представлено формулой
или его фармацевтически приемлемая соль.
26. Соединение по п.1, которое представлено формулой
или его фармацевтически приемлемая соль.
27. Соединение по п.1, которое представлено формулой
или его фармацевтически приемлемая соль.
28. Соединение по п.1, которое представлено формулой
или его фармацевтически приемлемая соль.
29. Соединение по п.1, которое представлено формулой
или его фармацевтически приемлемая соль.
30. Соединение по п.1, которое представлено формулой
или его фармацевтически приемлемая соль.
31. Соединение по п.1, которое представлено формулой
- 59 034708
или его фармацевтически приемлемая соль.
32. Соединение по п.1, которое представлено формулой
или его фармацевтически приемлемая соль.
33. Соединение по п.1, которое представлено формулой
или его фармацевтически приемлемая соль.
34. Фармацевтическая композиция, способная ингибировать сигнальный путь запрограммированной гибели клеток 1 (PD1), содержащая соединение по любому из пп.1-33 и фармацевтически приемлемый носитель.
35. Применение соединения по любому из пп.1-33 для получения лекарственного средства для ле чения рака.
36. Применение по п.35, при котором рак выбран из рака легкого, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака почки, рака мочевого пузыря, рака щитовидной железы, рака предстательной железы, остеосаркомы и лимфомы Ходжкина.
37. Способ лечения рака, включающий введение субъекту соединения по любому из пп.1-33.
38. Способ по п.37, отличающийся тем, что рак выбран из рака легкого, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака почки, рака мочевого пузыря, рака щитовидной железы, рака предстательной железы, остеосаркомы и лимфомы Ходжкина.
39. Способ по п.37 или 38, отличающийся тем, что субъект представляет собой млекопитающее.
40. Способ по п.39, отличающийся тем, что субъектом является человек.
41. Способ по любому из пп.37-40, отличающийся тем, что дополнительно включает совместное введение субъекту второго химиотерапевтического агента.
42. Способ по любому из пп.37-41, отличающийся тем, что дополнительно включает совместное применение к субъекту одного или более нехимических методов лечения рака.
43. Способ ингибирования пути PD-1 у субъекта, включающий введение субъекту соединения по любому из пп.1-33.
44. Способ лечения бактериальной, вирусной или грибковой инфекции или иммунологического состояния, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп.1-33.
45. Применение соединения по любому из пп.1-33 для получения лекарственного средства для лечения бактериальной, вирусной или грибковой инфекции или иммунологического состояния.
46. Применение соединения по любому из пп.1-33 для получения лекарственного средства для ингибирования пути PD-1.
47. Применение по п.46, при котором лекарственное средство дополнительно содержит химиотерапевтический агент.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN1180CH2015 | 2015-03-10 | ||
| IN1178CH2015 | 2015-03-10 | ||
| PCT/IB2016/051266 WO2016142833A1 (en) | 2015-03-10 | 2016-03-07 | 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201791626A1 EA201791626A1 (ru) | 2018-08-31 |
| EA034708B1 true EA034708B1 (ru) | 2020-03-10 |
Family
ID=56879282
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201791626A EA034708B1 (ru) | 2015-03-10 | 2016-03-07 | 1,2,4-оксадиазольные и тиадиазольные соединения в качестве иммуномодуляторов |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10781189B2 (ru) |
| EP (2) | EP3267984B1 (ru) |
| JP (4) | JP6815686B2 (ru) |
| KR (1) | KR20170123640A (ru) |
| CN (4) | CN114159430A (ru) |
| AU (3) | AU2016230793B2 (ru) |
| BR (1) | BR112017019303A2 (ru) |
| CA (2) | CA2979137C (ru) |
| CU (1) | CU24509B1 (ru) |
| CY (1) | CY1125161T1 (ru) |
| DK (1) | DK3267984T3 (ru) |
| EA (1) | EA034708B1 (ru) |
| ES (1) | ES2907988T3 (ru) |
| HK (1) | HK1247814A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20220258T1 (ru) |
| HU (1) | HUE058274T2 (ru) |
| IL (2) | IL254040B2 (ru) |
| LT (1) | LT3267984T (ru) |
| MX (2) | MX2017011618A (ru) |
| MY (1) | MY196130A (ru) |
| NZ (1) | NZ734650A (ru) |
| PH (1) | PH12017501454A1 (ru) |
| PL (1) | PL3267984T4 (ru) |
| PT (1) | PT3267984T (ru) |
| RS (1) | RS62960B1 (ru) |
| SG (2) | SG10202108921VA (ru) |
| SI (1) | SI3267984T1 (ru) |
| WO (1) | WO2016142833A1 (ru) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2666730C2 (ru) | 2012-12-07 | 2018-09-12 | Кемосентрикс, Инк. | Диазольные лактамы |
| PL3041827T3 (pl) | 2013-09-06 | 2018-09-28 | Aurigene Discovery Tech Limited | Pochodne 1,2,4-oksadiazolu jako immunomodulatory |
| AU2016230793B2 (en) | 2015-03-10 | 2021-03-25 | Aurigene Discovery Technologies Limited | 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators |
| JP2019510832A (ja) | 2016-04-07 | 2019-04-18 | ケモセントリクス，インコーポレーテッド | Ｐｄ−１阻害剤又はｐｄ−ｌ１阻害剤と組み合わせてｃｃｒ１アンタゴニストを投与することによる腫瘍負荷の低減 |
| WO2018047139A1 (en) * | 2016-09-12 | 2018-03-15 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Compounds as modulators of tigit signalling pathway |
| WO2018051254A1 (en) * | 2016-09-14 | 2018-03-22 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Cyclic substituted-1,2,4-oxadiazole compounds as immunomodulators |
| IL265921B1 (en) | 2016-10-14 | 2024-01-01 | Prec Biosciences Inc | Transgenic meganonucleases specific for recognition sequences in the hepatitis B virus genome |
| SG10202010584XA (en) * | 2016-10-20 | 2020-12-30 | Aurigene Discovery Tech Ltd | Dual inhibitors of vista and pd-1 pathways |
| WO2018098352A2 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Jun Oishi | Targeting kras induced immune checkpoint expression |
| CN108395443B (zh) * | 2017-02-04 | 2021-05-04 | 广州丹康医药生物有限公司 | 抑制程序性死亡受体配体1的环状化合物及其用途 |
| JOP20180040A1 (ar) | 2017-04-20 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مثبطات pd-1/pd-l1 |
| WO2018196768A1 (zh) * | 2017-04-26 | 2018-11-01 | 南京圣和药业股份有限公司 | 作为pd-l1抑制剂的杂环类化合物 |
| CN109096219B (zh) * | 2017-06-20 | 2023-03-21 | 广州丹康医药生物有限公司 | 一种新型抗pd-l1化合物、其应用及含其的组合物 |
| WO2019061324A1 (en) * | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Curis Inc. | CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS |
| SG11202003081WA (en) | 2017-10-11 | 2020-05-28 | Aurigene Discovery Tech Ltd | Crystalline forms of 3-substituted 1,2,4-oxadiazole |
| WO2019087087A1 (en) * | 2017-11-03 | 2019-05-09 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Dual inhibitors of tim-3 and pd-1 pathways |
| CN111386128A (zh) | 2017-11-06 | 2020-07-07 | 奥瑞基尼探索技术有限公司 | 用于免疫调节的联合疗法 |
| WO2019094268A1 (en) | 2017-11-10 | 2019-05-16 | Armo Biosciences, Inc. | Compositions and methods of use of interleukin-10 in combination with immune checkpoint pathway inhibitors |
| AU2018392212B9 (en) | 2017-12-20 | 2021-03-18 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein |
| US10966999B2 (en) | 2017-12-20 | 2021-04-06 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein |
| CA3087841A1 (en) * | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Aurigene Discovery Technologies Limited | 1,2,4-oxadiazole compounds as inhibitors of cd47 signalling pathways |
| UA126458C2 (uk) | 2018-02-13 | 2022-10-05 | Гіліад Сайєнсіз, Інк. | Інгібітори pd-1/pd-l1 |
| EP3759109B1 (en) | 2018-02-26 | 2023-08-30 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pyrrolizine compounds as hbv replication inhibitors |
| EA202091773A1 (ru) * | 2018-03-14 | 2021-06-22 | Ориджен Дискавери Текнолоджис Лимитед | Способ модуляции сигнальных путей tigit и pd-1 с применением 1,2,4-оксадиазольных соединений |
| US10870691B2 (en) | 2018-04-05 | 2020-12-22 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X |
| TW202005654A (zh) | 2018-04-06 | 2020-02-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | ２，２，─環二核苷酸 |
| TWI818007B (zh) | 2018-04-06 | 2023-10-11 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2'3'-環二核苷酸 |
| WO2019193543A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotides |
| US11142750B2 (en) | 2018-04-12 | 2021-10-12 | Precision Biosciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome |
| JP7242702B2 (ja) | 2018-04-19 | 2023-03-20 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤 |
| TW202014193A (zh) | 2018-05-03 | 2020-04-16 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸 |
| CN108586549A (zh) * | 2018-05-31 | 2018-09-28 | 成都市科隆化学品有限公司 | 一种Fmoc-Thr(tBu)-OH的制备方法 |
| WO2019232319A1 (en) | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Peloton Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for inhibiting cd73 |
| CN112533629A (zh) | 2018-06-19 | 2021-03-19 | 阿尔莫生物科技股份有限公司 | 结合使用il-10药剂与嵌合抗原受体细胞疗法的组合物和方法 |
| TWI732245B (zh) | 2018-07-13 | 2021-07-01 | 美商基利科學股份有限公司 | Pd‐1/pd‐l1抑制劑 |
| WO2020028097A1 (en) | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid |
| CN111057069B (zh) * | 2018-10-16 | 2024-01-26 | 武汉光谷通用名药物研究院有限公司 | 一种环状化合物、其应用及组合物 |
| WO2020086556A1 (en) | 2018-10-24 | 2020-04-30 | Gilead Sciences, Inc. | Pd-1/pd-l1 inhibitors |
| CA3117556A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors |
| EP3873608A1 (en) | 2018-10-31 | 2021-09-08 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity |
| KR20210088584A (ko) * | 2018-11-08 | 2021-07-14 | 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 | 소분자 cd-47 저해제와 다른 항암제의 조합물 |
| CN113474048A (zh) | 2018-12-21 | 2021-10-01 | Aim免疫科技有限公司 | 用于癌症治疗的组合物和方法 |
| JP7350872B2 (ja) | 2019-03-07 | 2023-09-26 | インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． | ３’３’－環状ジヌクレオチドおよびそのプロドラッグ |
| WO2020178768A1 (en) | 2019-03-07 | 2020-09-10 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator |
| CN113543851A (zh) | 2019-03-07 | 2021-10-22 | 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 | 2’3’-环二核苷酸及其前药 |
| TWI751517B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TW202210480A (zh) | 2019-04-17 | 2022-03-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TWI826690B (zh) | 2019-05-23 | 2023-12-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 經取代之烯吲哚酮化物及其用途 |
| US20220257619A1 (en) | 2019-07-18 | 2022-08-18 | Gilead Sciences, Inc. | Long-acting formulations of tenofovir alafenamide |
| WO2021034804A1 (en) | 2019-08-19 | 2021-02-25 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide |
| CN111909108B (zh) * | 2019-09-02 | 2023-05-02 | 中国药科大学 | 联苯类化合物及其制备方法和医药用途 |
| CN114555799A (zh) | 2019-09-30 | 2022-05-27 | 吉利德科学公司 | Hbv疫苗和治疗hbv的方法 |
| AU2020358726A1 (en) | 2019-10-01 | 2022-04-07 | Silverback Therapeutics, Inc. | Combination therapy with immune stimulatory conjugates |
| EP4069729A1 (en) | 2019-12-06 | 2022-10-12 | Precision BioSciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome |
| EP4121437A1 (en) | 2020-03-20 | 2023-01-25 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same |
| EP4146345A2 (en) | 2020-05-05 | 2023-03-15 | Teon Therapeutics, Inc. | Cannabinoid receptor type 2 (cb2) modulators and uses thereof |
| EP4274616A2 (en) | 2021-01-11 | 2023-11-15 | Synthekine, Inc. | Compositions and methods related to receptor pairing |
| WO2022241134A1 (en) | 2021-05-13 | 2022-11-17 | Gilead Sciences, Inc. | COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS |
| WO2022261310A1 (en) | 2021-06-11 | 2022-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-body drug conjugates |
| CA3222269A1 (en) | 2021-06-11 | 2022-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-cancer agents |
| KR20240005901A (ko) | 2021-06-23 | 2024-01-12 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물 |
| EP4359415A1 (en) | 2021-06-23 | 2024-05-01 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
| US11932634B2 (en) | 2021-06-23 | 2024-03-19 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglycerol kinase modulating compounds |
| CN117377671A (zh) | 2021-06-23 | 2024-01-09 | 吉利德科学公司 | 二酰基甘油激酶调节化合物 |
| TW202325306A (zh) | 2021-09-02 | 2023-07-01 | 美商天恩治療有限公司 | 改良免疫細胞之生長及功能的方法 |
| WO2023081730A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Teon Therapeutics, Inc. | 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer |
| WO2023097211A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | The University Of Southern California | Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy |
| WO2024015372A1 (en) | 2022-07-14 | 2024-01-18 | Teon Therapeutics, Inc. | Adenosine receptor antagonists and uses thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012168944A1 (en) * | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Therapeutic compounds for immunomodulation |
| WO2015033299A1 (en) * | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Aurigene Discovery Technologies Limited | 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators |
Family Cites Families (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1557852A (en) * | 1922-08-15 | 1925-10-20 | Lauerman Clarence Haines | Galvanized-iron ventilator |
| US3227725A (en) | 1962-04-17 | 1966-01-04 | Union Carbide Corp | Certain 3,5-disubstituted 1,2,4-oxadiazole compounds |
| US4172896A (en) | 1978-06-05 | 1979-10-30 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Methane-sulfonamide derivatives, the preparation thereof and composition comprising the same |
| TW201311B (ru) | 1991-06-17 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
| GB9217295D0 (en) | 1992-08-14 | 1992-09-30 | Wellcome Found | Controlled released tablets |
| US5541231A (en) | 1993-07-30 | 1996-07-30 | Glaxo Wellcome Inc. | Stabilized Pharmaceutical |
| US5358970A (en) | 1993-08-12 | 1994-10-25 | Burroughs Wellcome Co. | Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer |
| GB9315856D0 (en) | 1993-07-30 | 1993-09-15 | Wellcome Found | Stabilized pharmaceutical |
| AU1739099A (en) * | 1994-03-08 | 1999-05-20 | American Home Products Corporation | Effector proteins of rapamycin |
| CA2143246C (en) | 1994-03-16 | 2000-08-22 | Thierry Godel | Imidazodiazepines |
| ATE250923T1 (de) | 1997-07-29 | 2003-10-15 | Alcon Lab Inc | Galaktomannanpolymere und borat enthaltende augenarzneimittel |
| WO1999038504A1 (en) | 1998-01-29 | 1999-08-05 | Sepracor Inc. | Pharmaceutical uses of optically pure (-)-bupropion |
| US6808710B1 (en) | 1999-08-23 | 2004-10-26 | Genetics Institute, Inc. | Downmodulating an immune response with multivalent antibodies to PD-1 |
| US8889112B2 (en) | 1999-09-16 | 2014-11-18 | Ocularis Pharma, Llc | Ophthalmic formulations including selective alpha 1 antagonists |
| WO2002079499A1 (en) | 2001-04-02 | 2002-10-10 | Wyeth | Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor |
| AU2002258941A1 (en) | 2001-04-20 | 2002-11-05 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods of enhancing cell responsiveness |
| WO2003042402A2 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof |
| GB0204159D0 (en) | 2002-02-22 | 2002-04-10 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase inhibitors |
| FI2206517T3 (fi) | 2002-07-03 | 2023-10-19 | Ono Pharmaceutical Co | Immuunopotentioivia koostumuksia käsittäen anti-PD-L1 -vasta-aineita |
| JP4511943B2 (ja) | 2002-12-23 | 2010-07-28 | ワイス エルエルシー | Ｐｄ−１に対する抗体およびその使用 |
| US6933289B2 (en) | 2003-07-01 | 2005-08-23 | Allergan, Inc. | Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication |
| WO2005014046A2 (en) | 2003-08-07 | 2005-02-17 | Allergan, Inc. | Compositions for delivery of therapeutics into the eyes and methods for making and using the same |
| US20050059744A1 (en) | 2003-09-12 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions |
| US7569578B2 (en) * | 2003-12-05 | 2009-08-04 | Bristol-Meyers Squibb Company | Heterocyclic anti-migraine agents |
| US7585881B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-09-08 | Astrazeneca Ab | Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
| EP1593671A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-11-09 | Graffinity Pharmaceuticals AG | DPP-IV inhibitors |
| EP1838706A1 (en) | 2004-12-24 | 2007-10-03 | Prosidion Limited | G-protein coupled receptor agonists |
| LT2439273T (lt) | 2005-05-09 | 2019-05-10 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Žmogaus monokloniniai antikūnai prieš programuotos mirties 1(pd-1) baltymą, ir vėžio gydymo būdai, naudojant vien tik anti-pd-1 antikūnus arba derinyje su kitais imunoterapiniais vaistais |
| US20090170907A1 (en) | 2005-06-06 | 2009-07-02 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical Compounds |
| WO2007075749A2 (en) | 2005-12-20 | 2007-07-05 | Merck & Co., Inc. | Niacin receptor agonists, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| JP5369257B2 (ja) | 2006-02-15 | 2013-12-18 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 新規なアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬およびそれらの糖尿病、肥満および代謝症候群での使用 |
| US20080021217A1 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Allen Borchardt | Heterocyclic inhibitors of rho kinase |
| ZA200901949B (en) | 2006-09-25 | 2010-07-28 | Ptc Therapeutics Inc | Crystalline forms of 3-[5-(2-fluorophenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzoic acid |
| DK2170959T3 (da) | 2007-06-18 | 2014-01-13 | Merck Sharp & Dohme | Antistoffer mod human programmeret dødsreceptor pd-1 |
| AU2008272818A1 (en) | 2007-07-02 | 2009-01-08 | Yu, Ming Dr | Methods, composition, targets for combinational cancer treatments |
| US7868001B2 (en) | 2007-11-02 | 2011-01-11 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Cytokine inhibitors |
| EA018551B1 (ru) | 2008-02-22 | 2013-08-30 | Айрм Ллк | ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗ c-KIT И PDGFR |
| EP2262837A4 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme | PD-1 BINDING PROTEINS |
| WO2010033701A2 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Genzyme Corporation | Inhibitors of sphingosine kinase 1 |
| WO2010051447A1 (en) * | 2008-10-30 | 2010-05-06 | Elixir Pharmaceuticals, Inc. | Sulfonamide containing compounds and uses thereof |
| SI2376535T1 (sl) | 2008-12-09 | 2017-07-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Protitelesa anti-pd-l1 in njihova uporaba za izboljšanje funkcije celic t |
| NZ599405A (en) | 2009-11-24 | 2014-09-26 | Medimmune Ltd | Targeted binding agents against b7-h1 |
| WO2011082400A2 (en) * | 2010-01-04 | 2011-07-07 | President And Fellows Of Harvard College | Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof |
| WO2011137587A1 (en) | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Hutchison Medipharma Limited | Cytokine inhibitors |
| US8907053B2 (en) | 2010-06-25 | 2014-12-09 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Immunosuppression modulating compounds |
| WO2012129564A2 (en) | 2011-03-24 | 2012-09-27 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Proteasome chymotrypsin-like inhibition using pi-1833 analogs |
| PE20141581A1 (es) | 2011-09-27 | 2014-11-14 | Novartis Ag | 3-pirmidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de la idh mutante |
| ES2552514T3 (es) * | 2011-11-03 | 2015-11-30 | Hoffmann-La Roche Ag | Compuestos bicíclicos de piperazina |
| RU2622391C2 (ru) * | 2011-11-03 | 2017-06-15 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Соединения 8-фторфталазин-1(2н)-она в качестве ингибиторов тирозинкиназы брутона |
| PE20141686A1 (es) * | 2011-11-03 | 2014-11-08 | Hoffmann La Roche | Compuestos de piperazina alquilados como inhibidores de actividad btk |
| EP2822957A1 (en) | 2012-03-07 | 2015-01-14 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Peptidomimetic compounds as immunomodulators |
| JP2015512910A (ja) | 2012-03-29 | 2015-04-30 | オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドＡｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ | ヒトｐｄ１のｂｃループに由来する免疫調節性環状化合物 |
| EP2903641A2 (en) | 2012-10-04 | 2015-08-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Human monoclonal anti-pd-l1 antibodies and methods of use |
| ES2824024T3 (es) | 2012-10-10 | 2021-05-11 | Sangamo Therapeutics Inc | Compuestos modificadores de células T y usos de los mismos |
| AR093984A1 (es) | 2012-12-21 | 2015-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano |
| NZ631762A (en) | 2013-01-09 | 2017-02-24 | Gilead Sciences Inc | 5-membered heteroaryls and their use as antiviral agents |
| ES2665619T3 (es) | 2013-03-14 | 2018-04-26 | Novartis Ag | 3-Pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de IDH mutante |
| WO2014147586A1 (en) | 2013-03-22 | 2014-09-25 | Novartis Ag | 1-(2-(ethylamino)pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh |
| PL3041828T3 (pl) | 2013-09-06 | 2018-10-31 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Pochodne 1,3,4-oksadiazolu i 1,3,4-tiadiazolu jako immunomodulatory |
| JP6623353B2 (ja) | 2013-09-13 | 2019-12-25 | ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー | 抗ｐｄ−１抗体並びにその治療及び診断のための使用 |
| US10174012B2 (en) | 2014-11-04 | 2019-01-08 | The University Of Kansas | LKB1-AMPK activators for therapeutic use in polycystic kidney disease |
| US20180044304A1 (en) | 2015-03-10 | 2018-02-15 | Aurigene Discovery Technologies Limited | 1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators |
| SG11201706902SA (en) | 2015-03-10 | 2017-09-28 | Aurigene Discovery Tech Ltd | 3-substituted-1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators |
| AU2016230793B2 (en) * | 2015-03-10 | 2021-03-25 | Aurigene Discovery Technologies Limited | 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators |
| WO2018047143A1 (en) | 2016-09-12 | 2018-03-15 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Vista signaling pathway inhibitory compounds useful as immunomodulators |
| SG10202010584XA (en) | 2016-10-20 | 2020-12-30 | Aurigene Discovery Tech Ltd | Dual inhibitors of vista and pd-1 pathways |
| WO2019061324A1 (en) | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Curis Inc. | CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS |
| SG11202003081WA (en) | 2017-10-11 | 2020-05-28 | Aurigene Discovery Tech Ltd | Crystalline forms of 3-substituted 1,2,4-oxadiazole |
| WO2019087087A1 (en) | 2017-11-03 | 2019-05-09 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Dual inhibitors of tim-3 and pd-1 pathways |
| CN111386128A (zh) | 2017-11-06 | 2020-07-07 | 奥瑞基尼探索技术有限公司 | 用于免疫调节的联合疗法 |
-
2016
- 2016-03-07 AU AU2016230793A patent/AU2016230793B2/en active Active
- 2016-03-07 CN CN202111317930.6A patent/CN114159430A/zh active Pending
- 2016-03-07 RS RS20220194A patent/RS62960B1/sr unknown
- 2016-03-07 PL PL16761169T patent/PL3267984T4/pl unknown
- 2016-03-07 ES ES16761169T patent/ES2907988T3/es active Active
- 2016-03-07 EP EP16761169.8A patent/EP3267984B1/en active Active
- 2016-03-07 DK DK16761169.8T patent/DK3267984T3/da active
- 2016-03-07 JP JP2017547558A patent/JP6815686B2/ja active Active
- 2016-03-07 SI SI201631482T patent/SI3267984T1/sl unknown
- 2016-03-07 CA CA2979137A patent/CA2979137C/en active Active
- 2016-03-07 IL IL254040A patent/IL254040B2/en unknown
- 2016-03-07 SG SG10202108921VA patent/SG10202108921VA/en unknown
- 2016-03-07 MX MX2017011618A patent/MX2017011618A/es unknown
- 2016-03-07 HU HUE16761169A patent/HUE058274T2/hu unknown
- 2016-03-07 SG SG11201706908PA patent/SG11201706908PA/en unknown
- 2016-03-07 WO PCT/IB2016/051266 patent/WO2016142833A1/en active Application Filing
- 2016-03-07 BR BR112017019303A patent/BR112017019303A2/pt active Search and Examination
- 2016-03-07 KR KR1020177025706A patent/KR20170123640A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-03-07 CU CU2017000119A patent/CU24509B1/es unknown
- 2016-03-07 CN CN202111317986.1A patent/CN114213356A/zh active Pending
- 2016-03-07 CN CN201680014744.6A patent/CN107427477B/zh active Active
- 2016-03-07 CN CN202111303250.9A patent/CN114044760A/zh active Pending
- 2016-03-07 MY MYPI2017703073A patent/MY196130A/en unknown
- 2016-03-07 HR HRP20220258TT patent/HRP20220258T1/hr unknown
- 2016-03-07 IL IL305546A patent/IL305546A/en unknown
- 2016-03-07 US US15/556,800 patent/US10781189B2/en active Active
- 2016-03-07 CA CA3220902A patent/CA3220902A1/en active Pending
- 2016-03-07 MX MX2020003735A patent/MX2020003735A/es unknown
- 2016-03-07 EA EA201791626A patent/EA034708B1/ru unknown
- 2016-03-07 EP EP21209727.3A patent/EP4023645A1/en active Pending
- 2016-03-07 NZ NZ734650A patent/NZ734650A/en unknown
- 2016-03-07 LT LTEPPCT/IB2016/051266T patent/LT3267984T/lt unknown
- 2016-03-07 PT PT167611698T patent/PT3267984T/pt unknown
-
2017
- 2017-08-11 PH PH12017501454A patent/PH12017501454A1/en unknown
-
2018
- 2018-05-31 HK HK18107172.5A patent/HK1247814A1/zh unknown
-
2020
- 2020-07-29 JP JP2020128394A patent/JP6937090B2/ja active Active
- 2020-08-01 US US16/945,854 patent/US11465976B2/en active Active
-
2021
- 2021-06-22 AU AU2021204220A patent/AU2021204220B2/en active Active
- 2021-08-27 JP JP2021139182A patent/JP7325483B6/ja active Active
-
2022
- 2022-02-24 CY CY20221100154T patent/CY1125161T1/el unknown
- 2022-10-10 US US17/962,976 patent/US20230110077A1/en active Pending
-
2023
- 2023-08-01 JP JP2023125731A patent/JP2023178515A/ja active Pending
-
2024
- 2024-01-15 AU AU2024200257A patent/AU2024200257A1/en active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012168944A1 (en) * | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Therapeutic compounds for immunomodulation |
| WO2015033299A1 (en) * | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Aurigene Discovery Technologies Limited | 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA034708B1 (ru) | 1,2,4-оксадиазольные и тиадиазольные соединения в качестве иммуномодуляторов | |
| US20180044304A1 (en) | 1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators | |
| US20180044305A1 (en) | 3-substituted 1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators | |
| KR20170123338A (ko) | 면역조절제로서의 치료적 환식 화합물 | |
| KR20170123317A (ko) | 면역조절제로서의 3-치환된-1,2,4-옥사다이아졸 및 티아다이아졸 화합물 | |
| EA040967B1 (ru) | 1,2,4-оксадиазольные и тиадиазольные соединения в качестве иммуномодуляторов |