ES2199541T3 - Aplicacion del 2-amino-6-trifluorometoxi-benzotiazol para la prevencion o el tratamiento de disfunciones del cerebelo. - Google Patents
Aplicacion del 2-amino-6-trifluorometoxi-benzotiazol para la prevencion o el tratamiento de disfunciones del cerebelo.Info
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Abstract
Aplicación de Riluzol o sales farmacéuticamente aceptables de este compuesto en la preparación de medicamentos para la prevención o el tratamiento de disfunciones del cerebelo debidas a un mal aprovisionamiento en glutamato de las células del cerebelo.
Description
Aplicación del
2-amino-6-trifluoremetoxi-benzotiazol
para la prevención o el tratamiento de disfunciones del
cerebelo.
La presente invención se refiere a una nueva
aplicación terapéutica de
2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol
conocido bajo la denominación común internacional ``Riluzol'' o una
sal farmacéutica aceptable de este compuesto.
El Riluzol se comercializó para el tratamiento de
la esclerosis lateral amiotrófica. Este compuesto es igualmente
útil como anticonvulsionante, ansiolítico e hipnótico (EP50551), en
el tratamiento de la esquizofrenia (EP305276), en el tratamiento de
problemas de sueño y de la depresión (EP305277), en el tratamiento
de desórdenes cerebrovasculares y como anestésico (EP282971), en el
tratamiento de traumatismos espinales, craneales o
cráneo-espinales (WO94/13288), como
radio-restaurador (WO94/15600), en el tratamiento de
la enfermedad de Parkinson (WO94/
15601), en el tratamiento de neurosida (WO94/20103), en el tratamiento de enfermedades mitocondriales (WO95/
19170).
15601), en el tratamiento de neurosida (WO94/20103), en el tratamiento de enfermedades mitocondriales (WO95/
19170).
El glutamato es uno de los neurotransmisores más
ampliamente difundido y el más importante del sistema nervioso. Sus
efectos sobre las neuronas son modulados por las proteínas de
transporte que hacen penetrar el glutamato en el interior de las
células. La estructura molecular de cuatro transportadores de
glutamato es bien conocida (Gegelashvili, G. y Schousboe, A., J.
Pharmacol. Exp. Ther., 52: 6-15, 1997;
Takahashi, M. et al., J. Exp. Biol., 200:
401-409, 1997) y un quinto transportador ha sido
recientemente identificado (Arriza, J.L., et al., Proc. Natl.
Acad, Sci. USA, 94: 4155-4160). Los métodos de
localización histológica indican que estos transportadores no están
todos presentes de manera uniforme en los diferentes tipos de
células encontradas en el sistema nervioso. Dos de los primeros
transportadores identificados denominados GLAST (o EAAT1) y
GLT-1 (o EAAT-2), están localizados
de manera preponderante en las células gliales. El transportador
EAAC-1 (EAAT-3) es expresado por las
neuronas a través del conjunto del cerebro. El transportador
EAAT-4, más recientemente identificado, es
expresado principalmente por un tipo particular de neuronas del
cerebelo llamadas células de Purkinje (Nagao, S., et al.,
Neurosciences, 78: 929-933, 1997). El
transportador más recientemente identificado se denominó
EAAT-5 y se encontró a nivel de la retina del
ojo.
Las células de Purkinje utilizan el ácido
gamma-aminobutírico (GABA) como neurotransmisor.
Siendo el glutamato un precursor metabólico del GABA
(Biochemistry and the Central Nervous System, McIlwain, H.M.,
et Bachelard, H.S.(eds.), Churchill Livingston, Londres, 1971, pp.
193) una de las funciones del transportador EAAT- 4 sería participar
en el aprovisionamiento en glutamato de las células de Purkinje del
cerebelo para asegurar la síntesis de su neurotransmisor. Esto está
corroborado por estudios recientes que muestran que la pérdida del
transportador EAAT-4, contrariamente al de los
transportadores EAAT-1, EAAT-2 y
EAAT-3, provoca una disfunción del cerebelo
provocando los síntomas de comportamiento de un tipo de ataxia en el
roedor (Maragakis, N., et al., Soc. Neurosci. Abstr., 23:
1484, 1997).
Se ha encontrado de manera sorprendente que el
Riluzol estimula el transporte de glutamato en preparaciones de
cerebelo de rata. Así, el Riluzol puede ser utilizado para la
prevención o el tratamiento de disfunciones del cerebelo,
especialmente las debidas a un mal aprovisionamiento en glutamato
de las células del cerebelo. Entre estas disfunciones se puede citar
las ataxias cerebelosas.
Este efecto es específico del cerebelo pues no se
observa con preparaciones similares realizadas a partir de otras
estructuras del cerebro como el córtex cerebral y el striatum , ni
a partir de médula espinal. Por otro lado, el aumento por el Riluzol
de la captación de glutamato en el cerebelo aumenta con la edad de
las ratas del periodo postnatal a la edad adulta para estabilizarse
más allá de alrededor de 10 semanas. Es decir, por encima de un
peso de 350 g.
El aumento de la captación de glutamato se evaluó
en una suspensión de sinaptosomas preparados a partir de células de
cerebelo de rata. Este tipo de preparación es conocida por permitir
el estudio in vitro del transporte de glutamato a través de
la pared celular (Kanai et al., Trends Neurosci.,
16:365-370, 1993).
En los sinaptosomas del cerebelo de rata, la
captura de glutamato radioactivo aumentó de manera dependiente a la
concentración por adición de Riluzol a estas preparaciones (Figura
1).
Los sinaptosomas fueron preparados según una
adaptación del método descrito por Robinson, M.B., et al.}
(Brain Res., 544: 196-202, 1991). Los tejidos de
cerebelo o de otras regiones del cerebro de ratas machos de raza
Sprague-Dawley se homogeneizaron en una solución de
sacarosa (0,32 M) a 4ºC después de centrifugados a 800 g durante 10
minutos. El líquido sobrenadante a continuación se
re-centrifugó a 20.000 g durante 20 minutos. El
residuo de centrifugación obtenido se volvió a poner en suspensión
en una solución de sacarosa idéntica después de ser centrifugado de
nuevo a 20.000 g durante 20 minutos. Los sinaptosomas estaban
contenidos en este segundo residuo de centrifugación. Fueron puestos
en suspensión y utilizados inmediatamente para la medida de
captación de glutamato. Ésta se controló con la ayuda de glutamato
marcado con tritio ([^{3}H]glutamato) diluido en una
solución de glutamato no-radioactivo. Después de 3
minutos de incubación a 37ºC, los sinaptosomas se separaron del
medio de incubación por filtración. El efecto del producto se evaluó
comparando la radioactividad retenida por los filtros en ausencia o
en presencia de concentraciones crecientes de Riluzol a pH 7,3.
Esta radioactividad es proporcional a la captación de glutamato.
Los resultados son expresados en captación específica, es decir, la
captación que depende de la presencia de iones sodio en el medio de
incubación. Se distingue de la captación
no-específica que corresponde a la radioactividad
medida después del reemplazamiento equimolecular de cloruro de
sodio del medio de incubación por cloruro de colina. La captura
específica corresponde a la radioactividad total menos la
radioactividad medida en presencia de cloruro de colina.
Descripción resumida de la figura 1 (aumento por
el Riluzol del transporte de glutamato en el cerebelo): El gráfico
representa la captación de glutamato radiomarcado en los
sinaptosomas del cerebelo de rata (eje de ordenadas) en función de
concentraciones crecientes de Riluzol (eje de abscisas). Los datos
son las medias \pm ESM de n=8 observaciones independientes. El
aumento máximo de captación observado en presencia de Riluzol
alcanza cerca de 40% de los valores testigos. La concentración
eficaz semi-máxima (CE_{50}) de Riluzol en esta
serie experimental, calculada por regresión sigmoidal, destaca a
24,5 \muM.
Como sales farmacéuticamente aceptables de
Riluzol pueden ser especialmente citadas las sales de adición con
los ácidos minerales tales como hidrocloruro, sulfato, nitrato,
fosfato u orgánicos tales como acetato, propionato, succinato,
oxalato, benzoato, fumarato, maleato, metanosulfonato, isotianato,
acetato de tiofilina, salicilato, fenolftalinato,
metilen-bis-\beta-oxinaftoato
o los derivados de sustitución de estos derivados.
Los medicamentos están constituidos por al menos
el Riluzol bajo su forma libre o bajo forma de una sal de adición
con un ácido farmacéuticamente aceptable, en estado puro o bajo
forma de una composición en la cual está asociado a cualquier otro
producto farmacéuticamente compatible, pudiendo ser inerte o
fisiológicamente activo. Los medicamentos según la invención pueden
ser empleados por vía oral, parenteral o rectal.
Como composiciones sólidas para administración
oral, pueden ser utilizadas como comprimidos, píldoras, polvos
(cápsulas de gelatina, sellos) o gránulos. En estas composiciones,
el principio activo según la invención se mezcla en uno o varios
diluyentes inertes, tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa
o sílice, bajo corriente de argón. Estas composiciones pueden
igualmente constar de sustancias distintas de los diluyentes, por
ejemplo uno o varios lubricantes tales como estearato de magnesio o
talco, un colorante, un revestimiento (en caso de grageas) o un
barniz.
Como composiciones líquidas para administración
oral, se puede utilizar soluciones, suspensiones, emulsiones,
jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contengan
diluyentes inertes, tales como agua, etanol, glicerol, aceites
vegetales o aceite de parafina. Estas composiciones pueden constar
de sustancias distintas a los diluyentes, por ejemplo productos
humectantes, edulcorantes, espesantes, aromatizantes o
estabilizantes.
Las composiciones estériles para administración
parenteral, pueden ser de preferencia soluciones acuosas o no
acuosas, suspensiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo, se
puede emplear agua, propilenglicol, polietilenglicol, aceites
vegetales, en particular aceite de oliva, ésteres orgánicos
inyectables, por ejemplo oleato de etilo u otros disolventes
orgánicos convenientes. Estas composiciones pueden igualmente
contener adyuvantes, en particular agentes humectantes,
isotonificantes, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes. La
esterilización puede ser realizada de varias maneras, por ejemplo
por filtración aséptica incorporando en la composición agentes
esterilizantes, por irradiación o por calefacción. Pueden igualmente
ser preparadas bajo forma de composiciones sólidas estériles que
pueden ser disueltas en el momento de empleo en agua estéril u otro
medio estéril inyectable.
Las composiciones para la administración rectal
son supositorios o cápsulas rectales que contienen, además del
producto activo, excipientes tales como manteca de cacao,
glicéridos semisintéticos o polietilenglicoles.
Las dosis dependen del efecto buscado, de la
duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada;
están generalmente comprendidas entre 50 y 400 mg por día por vía
oral para un adulto con dosis unitarias de 25 a 200 mg de sustancia
activa.
De una manera general, el médico determinará la
posología apropiada en función de la edad, del peso y de todos los
otros factores propios del sujeto a tratar.
Los ejemplos siguientes ilustran los medicamentos
según la invención:
\newpage
Se prepararon, según la técnica habitual,
comprimidos dosificados a 50 mg de producto activo teniendo la
siguiente composición:
- 2-amino-6
trifluorometoxi-benzotiazol
\dotl50 mg
- Manitol
\dotl64 mg
- Celulosa microcristalina
\dotl50 mg
- Polividona, excipiente
\dotl12 mg
- Carboximetilalmidón sódico
\dotl16 mg
- Talco
\dotl4 mg
- Estearato de magnesio
\dotl2 mg
- Sílice coloidal anhidra
\dotl2 mg
- Mezcla de metilhidroxipropilcelulosa,
polietilenglicol 6000, dióxido de titanio (72 - 3,5 - 24,5) c.s.p. 1
comprimido con película terminado a 245 mg.
Se preparó, según la técnica habitual, cápsulas
dosificadas a 50 mg de producto activo teniendo la siguiente
composición:
-
2-amino-6-trifluorometoxi-benzotiazol
\dotl50 mg
- Celulosa
\dotl18 mg
- Lactosa
\dotl55 mg
- Sílice coloidal
\dotl1 mg
- Carboximetilalmidón sódico
\dotl10 mg
- Talco
\dotl10 mg
- Estearato de magnesio
\dotl1 mg
Se preparó una solución inyectable que contenía
10 mg de producto activo, y que tenía la siguiente composición:
- 2-amino-6
trifluorometoxi-benzotiazol
\dotl10 mg
- Ácido benzoico
\dotl80 mg
- Alcohol bencílico
\dotl0,06 cm^{3}
- Benzoato de sodio
\dotl80 mg
- Etanol al 95%
\dotl0,4 cm^{3}
- Hidróxido de sodio
\dotl24 mg
- Propilenglicol
\dotl1,6 cm^{3}
- Agua c.s.p
\dotl4 cm^{3}
\newpage
La invención ser refiere igualmente al modo de
preparación de medicamentos útiles en la prevención o el
tratamiento de disfunciones del cerebelo, especialmente los debidos
a un mal aprovisionamiento en glutamato de las células del cerebelo
y, en particular a la prevención o el tratamiento de las ataxias
cerebelosas, consistiendo en mezclar Riluzol o las sales
farmacéuticamente aceptables de este compuesto con uno o varios
diluyentes y/o adyuvantes compatibles y farmacéuticamente
aceptables.
Claims (3)
1. Aplicación de Riluzol o sales
farmacéuticamente aceptables de este compuesto en la preparación de
medicamentos para la prevención o el tratamiento de disfunciones
del cerebelo debidas a un mal aprovisionamiento en glutamato de las
células del cerebelo.
2. Aplicación según la reivindicación 1 para la
prevención o el tratamiento de ataxias cerebelosas.
3. Aplicación según una de las reivindicaciones 1
ó 2 para la preparación de un medicamento que comprende 25 a 200 mg
de Riluzol.
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