KR20010040671A - 소뇌 기능장애 예방 또는 치료를 위한2-아미노-6-트리플루오로메톡시-벤조티아졸의 용도 - Google Patents

소뇌 기능장애 예방 또는 치료를 위한2-아미노-6-트리플루오로메톡시-벤조티아졸의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 소뇌 기능장애, 특히 소뇌 운동실조증의 예방 또는 치료에 유용한 약제의 제조를 위한, 릴루졸 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

Description

소뇌 기능장애 예방 또는 치료를 위한 2-아미노-6-트리플루오로메톡시-벤조티아졸의 용도{USE OF 2-AMINO-6-TRIFLUOROMETHOXY-BENZOTHIAZOLE FOR PREVENTING OR TREATING CEREBELLUM DYSFUNCTION}
릴루졸은 근위축성 측삭 경화증 치료용으로 판매되고 있다. 이 화합물은 또한 진경제, 불안해소제 및 수면제로서(EP50551), 정신분열증의 치료에(EP305276), 수면장애 및 우울증의 치료에(EP305277), 뇌혈관 장애의 치료에 및 마취제로서(EP282871), 척추, 두개 또는 두개-척주 외상의 치료에(WO94/13288), 방사선 회복촉진제로서(WO94/15600), 파킨슨병의 치료에(WO94/15601), neuroAIDS의 치료에(WO94/20103), 미토콘드리아성 질환의 치료에(WO95/19170) 유용하다.
글루타메이트는 신경계의 가장 널리 퍼져있고 가장 중요한 신경전달물질 중 하나이다. 뉴런에 미치는 이의 효과는 글루타메이트를 세포 내로 침투시키는 수송 단백질에 의해 조절된다. 4 종의 글루타메이트 수송자의 분자구조가 잘 알려져 있고[참조문헌:Gegelashvili, G. and Schousboe, A., J. Pharmacol. Exp. Ther., 52: 6-15, 1997; Takahashi, M. et al., J. Exp. Biol., 200; 401 - 409, 1997)], 다섯 번째 수송자가 최근에 와서 동정되었다[참조문헌:Arriza, J.L., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 4155-4160]. 조직학적 정위 방법은 이들 수송자가 신경계에서 대하게 되는 각종 세포에 모두 균일하게 존재하지는 않음을 보여준다. GLAST(또는 EAAT1) 및 GLT-1(또는 EAAT-2)로 불리는, 동정된 첫 수송자 중 둘은 교세포에 주로 집중되어 있다. 수송자 EAAC-1(EAAT-3)은 뇌 전체에 걸쳐서 뉴런에 의해 발현된다. 좀더 최근에 동정된 수송자 EAAT-4는 Purkinje 세포로 불리는 특이적 유형의 소뇌 뉴런에 의해 주로 발현된다[참조문헌:Nagao, S., et al., Neurosciences, 78: 929-933, 1997]. 가장 최근에 동정된 수송자는 EAAT-5로 불리며 눈의 망막에서 발견된다.
Purkinje 세포는 신경전달물질로서 감마-아미노부티르산(GABA)을 사용한다. 글루타메이트는 GABA의 대사 전구체이며[참조문헌:Biochemistry and the Central Nervous System, McIlwain, H.M., and Bachelard, H.S. (eds.), Churchill Livingston, London, 1971, p. 193], 수송자 EAAT-4의 역할 중 하나는 신경전달물질의 합성을 보장하기 위해 소뇌 Purkinje 세포로의 글루타메이트 공급에 참여하는 것일 것이다. 이러한 점은 수송자 EAAT-4의 상실이 수송자 EAAT-1, EAAT-2 및 EAAT-3의 상실과는 달리, 설치류에서 운동실조형 행동증을 일으키는 소뇌 기능장애를 초래함을 보여주는 최근의 연구에 의해 확인된다[참조문헌:Maragakis, N., et al., Soc. Neurosci. Abstr., 23: 1484, 1997].
본 발명은 국제 비독점명 "릴루졸(Riluzole)"로 알려져 있는 2-아미노-6-트리플루오로메톡시벤조티아졸 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 새로운 치료용도에 관한 것이다.
도 1의 간단한 설명(릴루졸에 의한 소뇌에서의 글루타메이트 수송 증가): 그래프는 릴루졸의 증가하는 농도의 함수로서(x 축) 래트 소뇌의 시냅토솜에서 방사능-표지된 글루타메이트의 흡수(y 축)를 나타낸다. 데이터는 n = 8인 독립적 관찰의 평균치 ± SEM이다. 릴루졸의 존재하에 관찰된 흡수의 최대 증가는 대조치의 거의 40%에 육박한다. S자형 회귀에 의해 계산한, 이러한 실험 시리즈에서 릴루졸의 절반-최대 유효농도(EC50)는 24.5 μM을 나타낸다.
릴루졸의 약학적으로 허용되는 염으로는, 특히 하이드로클로라이드, 설페이트, 나이트레이트 또는 포스페이트 같은 무기산과의 부가염, 또는 아세테이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 옥살레이트, 벤조에이트, 퓨마레이트, 말리에이트, 메탄설포네이트, 이세티오네이트, 테오필린아세테이트, 살리실레이트, 페놀프탈리네이트, 메틸렌비스-β-옥시나프토에이트 또는 이들 유도체의 치환 유도체 같은 유기산과의 부가염을 들 수 있다.
약제는 적어도 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 산과의 부가염 형태로, 순수한 상태 또는 불활성이거나 생리활성을 띨 수 있는 여타 약학적 상용성 산물과 배합되는 조성물 형태의 릴루졸로 이루어질 수 있다. 본 발명에 따른 약제는 경구, 비경구 또는 직장 경로에 의해 사용될 수 있다.
경구투여용 고형 조성물로는 정제, 환제, 분말제, (젤라틴 캡슐, 카세) 또는 입제가 사용될 수 있다. 이러한 조성물에서, 본 발명에 따른 활성성분은 아르곤 스트림하에서, 전분, 셀룰로스, 슈크로스, 락토스 또는 실리카 같은 1 종 이상의 불활성 희석제와 혼합된다. 이러한 조성물은 또한 희석제 외의 물질, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크와 같은 1 종 이상의 윤활제, 착색제, 코팅제(당의정) 또는 글레이즈를 포함할 수 있다.
경구투여용 액상 조성물로는, 물, 에탄올, 글리세롤, 식물성 오일 또는 파라핀 오일 같은 불활성 희석제를 함유하는 약학적으로 허용되는 용액, 현탁액, 에멀션, 시럽 및 엘릭서가 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 희석제 외의 물질, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 증점제, 향미제 또는 안정제를 포함할 수 있다.
비경구투여용 멸균 조성물은 바람직하게는, 수성 또는 비-수성일 수 있는 용액, 현탁액 또는 에멀션일 수 있다. 용매 또는 비히클로는, 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 특히 올리브 오일, 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올리에이트 또는 다른 적합한 유기용매가 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 또한, 보조제, 특히 습윤제, 등장화제, 유화제, 분산제 및 안정제를 함유할 수 있다. 멸균은 몇몇 방법으로 수행될 수 있으며, 예를 들면 무균 여과, 조성물 중으로 멸균제의 혼입, 조사 또는 가열에 의해 수행될 수 있다. 이들은 또한, 멸균수나 여타 주사가능한 멸균 매질에 사용시 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 제조될 수 있다.
직장 투여용 조성물은 활성산물 외에도, 코코아 버터, 반합성 글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜 같은 부형제를 함유하는 좌제 또는 직장 캡슐이다.
투여량은 목적하는 효과, 치료 지속기간 및 사용되는 투여경로에 좌우되며; 일반적으로는, 성인의 경우 경구 경로로 1일 50 내지 400 mg이며 단위 투여량은 활성물질 25 내지 200 mg 범위이다.
일반적으로, 의사는 연령, 체중 및 치료 대상자에 특이적인 모든 타 요인에 따라 적정 투여량을 결정하게 된다.
본 발명에 이르러 놀랍게도, 릴루졸이 래트 소뇌 조제물에서 글루타메이트의 수송을 촉진함이 판명되었다. 따라서, 릴루졸은 소뇌 기능장애, 특히 소뇌 세포로 글루타메이트의 불충분한 공급으로 인한 기능장애의 예방이나 치료에 사용될 수 있다. 이러한 유형의 기능장애로는 소뇌 운동실조증을 들 수 있다.
이러한 효과는 소뇌에 특이적이며, 그 이유는 뇌 피질 및 선조체 같은 타 뇌 구조물, 또는 척수로부터 제조된 유사 조제물로는 이러한 효과가 관찰되지 않기 때문이다. 아울러, 릴루졸에 의한 소뇌에서의 글루타메이트 흡수 증가는 생후부터 성년기에 걸쳐 래트의 나이에 따라 증가하며, 약 10주 후에는 안정되지만, 엄밀하게는 350 g 중량 이상이다.
글루타메이트 흡수의 증가는 래트 소뇌 세포로부터 제조한 시냅토솜의 현탁액에서 평가된다. 이러한 유형의 조제물은 세포벽 횡단 글루타메이트 수송의 시험관내 연구를 허용하는 것으로 알려져 있다[참조문헌:Kanai et al., Trends Neurosci., 16: 365-370, 1993].
래트 소뇌 시냅토솜에서, 방사능 글루타메이트의 흡수는 이들 조제물에 릴루졸을 첨가함으로써 농도-의존식으로 증가된다(도 1).
시냅토솜은 로빈슨, M.B. 등에 의해 기술된 방법(Brain Res., 544:196-202, 1991)을 변형하여 제조한다. 스프래그-돌리 품종의 수컷 래트의 소뇌 조직 또는 뇌의 타 영역의 조직을 슈크로스 용액에(0.32 M) 4℃에서 균질화한 다음 800 g으로 10분간 원심분리한다. 이어서 상등액을 20,000 g에서 20분간 재원심분리한다. 수득된 원심분리 펠릿을 동일한 슈크로스 용액에 재현탁시킨 다음 20,000 g에서 20분간 원심분리한다. 시냅토솜은 이 2차 원심분리 펠릿에 함유되어 있다. 이들을 현탁시키고 글루타메이트 흡수 측정을 위해 즉시 사용한다. 이를 비-방사능 글루타메이트 용액에 희석시킨 삼중수소-표지 글루타메이트([3H]글루타메이트)의 도움하에 모니터한다. 37℃에서 배양 3분 후, 배양배지로부터 여과에 의해 시냅토솜을 분리해낸다. pH 7.3에서 릴루졸의 증가하는 농도의 존재하에 또는 부재하에 필터에 의해 보유된 방사능을 비교함으로써 산물의 효과를 평가한다. 이러한 방사능은 글루타메이트 흡수에 비례한다. 결과를 특이적 흡수, 즉 배양배지내 나트륨 이온의 존재에 의존하는 흡수로 표현하였다. 이는 배양배지내 나트륨 클로라이드를 등몰량의 콜린 클로라이드로 대체한 후 측정한 방사능에 해당하는 비-특이적 흡수와 구별될 수 있다. 특이적 흡수는 전체 방사능 - 콜린 클로라이드 존재하에 측정된 방사능에 해당한다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 약제를 설명한다.
실시예 A
활성산물 50 mg 투여량을 함유하는 하기 조성의 정제를 통상의 기술에 따라 조제한다.
2-아미노-6-트리플루오로메톡시벤조티아졸 50 mg
만니톨 64 mg
미세결정질 셀룰로스 50 mg
폴리비돈 부형제 12 mg
나트륨 카복시메틸전분 16 mg
탈크 4 mg
마그네슘 스테아레이트 2 mg
무수 콜로이드성 실리카 2 mg
메틸하이드록시프로필셀룰로스, 폴리에틸렌
글리콜 6000, 티타늄 디옥사이드(72-3.5-24.5)의
혼합물 충분량
완성된 제피정 1 정, 중량 245 mg
실시예 B
활성산물 50 mg을 함유하는 하기 조성의 젤라틴 캡슐을 통상의 기술에 따라 조제한다.
2-아미노-6-트리플루오로메톡시벤조티아졸 50 mg
셀룰로스 18 mg
락토스 55 mg
콜로이드성 실리카 1 mg
나트륨 카복시메틸전분 10 mg
탈크 10 mg
마그네슘 스테아레이트 1 mg
실시예 C
활성산물 10 mg 투여량을 함유하는 하기 조성의 주사액을 조제한다.
2-아미노-6-트리플루오로메톡시벤조티아졸 10 mg
벤조산 80 mg
벤질 알콜 0.06 cm3
나트륨 벤조에이트 80 mg
95% 에탄올 0.4 cm3
나트륨 하이드록사이드 24 mg
프로필렌 글리콜 1.6 cm3
물 충분량 4 cm3
본 발명은 또한, 릴루졸 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염과 1 종 이상의 상용성이고 약학적으로 허용되는 희석제 및/또는 보조제를 혼합시키는 데 있는, 소뇌 기능장애, 구체적으로는 소뇌 세포로 글루타메이트의 불충분한 공급으로 인한 기능장애의 예방이나 치료, 특히 소뇌 운동실조증의 예방이나 치료에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 릴루졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 중 하나를 환자에 투여하는 데 있는, 소뇌 기능장애, 구체적으로는 소뇌 세포로 글루타메이트의 불충분한 공급으로 인한 기능장애의 예방이나 치료, 특히 인간의 소뇌 운동실조증의 예방이나 치료에 관한 것이다.

Claims (4)

  1. 소뇌 기능장애의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 릴루졸 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  2. 제 1 항에 있어서, 소뇌 세포로 글루타메이트의 불충분한 공급으로 인한 소뇌 기능장애의 예방 또는 치료를 위한 용도.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 소뇌 운동실조증의 예방 또는 치료를 위한 용도.
  4. 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 릴루졸 25 내지 200 mg을 포함하는 약제의 제조를 위한 용도.
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