DE69834430T2 - Purin-Derivate zur Behandlung allergischer Erkrankungen und systemischem Lupus erythematodes - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein pharmazeutische Zusammensetzungen, die als einen wirksamen Bestandteil eine Verbindung umfassen, die eine Purinstruktur aufweist, und sie betrifft insbesondere einen Typ-2-Helfer-T-Zell (im folgenden mit „Th2" abgekürzt)-selektiven Inhibitor der Immunantwort und einen Regulator der Immunantwort. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung einen Th2-selektiven Inhibitor der Immunantwort und einen Regulator der Immunantwort, welche jene Krankheiten effektiv behandeln oder diesen vorbeugen können, die zurückzuführen sind auf eine nicht normale Erhöhung einer Immunantwort auf der Th2-Seite (d.h. allergische Erkrankungen, wie z. B. Asthma, allergische Dermatitis oder allergische Rhinitis oder die Autoimmunkrankheit systemischer Lupus erythematosus), indem sie die Immunantwort auf der Th2-Seite hemmen und die Immunantwort auf der Typ-1-Helfer-T-Zell (im folgenden mit „Th1" abgekürzt)-Seite verstärken.
  • Hintergrundtechnik
  • Was bei der Immunantwort die Hauptrolle spielt, sind die Helfer-T-Zellen. Es gibt zwei Klassen von Helfer-T-Zellen, Th1 und Th2. Die Cytokine, die produziert werden, wenn Th1 aktiviert wird, schließen Interleukin-2 (IL-2) und Interferon-γ (IFN-γ) ein, und die Cytokine, die produziert werden, wenn Th2 aktiviert wird, schließen Interleukin-4 (IL-4) und Interleukin-5 (IL-5) ein. Die Cytokine auf der Th1-Seite induzieren die Aktivierung von Makrophagen und natürlichen Killerzellen und sind hauptsächlich bei der zellulären Immunität involviert, wie z. B. der Infektionskontrolle gegenüber Viren und Bakterien. Auf der anderen Seite ist es bekannt, daß die Cytokine auf der Th2-Seite bei der humoralen Immunität involviert sind, wie z. B. die Antikörperproduktion von B-Zellen. Insbesondere IL-4 induziert nicht nur die Produktion von IgE-Antikörpern durch B-Zellen, sondern wirkt auch auf die Differenzierung und Proliferation von Th2-Zellen. IL-5 hat verschiedene Wirkungen, wie z. B. die Aktivierung, die Differenzierung/Proliferation und die Verlängerung der Lebensdauer von Eosinophilen, und spielt eine wichtige Rolle bei der allergischen Entzündung. Es wird daher davon ausgegangen, daß die allergische Entzündung durch einen unnormalen Anstieg der Immunantwort auf der Th2-Seite verursacht wird. Kürzlich wurde das Vorhandensein von IL-4 und IL-5 in den betroffenen Teilen von Asthma-Patienten und von Patienten mit atopischer Dermatitis bestätigt.
  • Herkömmlich wurden Asthma, atopische Dermatitis und dergleichen mit antiallergischen Mitteln behandelt. Allerdings hemmen solche Mittel nicht die Immunantwort durch Th2, wie im Falle von Histamin, wo sie lediglich einen Teil der allergischen Reaktionen in der Abwärtsrichtung hemmen. Daher ist ihre klinische Wirkung insuffizient. Demzufolge haben sich nur Steroide als wirksam gegen diese Erkrankungen erwiesen. Allerdings verursacht die Langzeitverabreichung von Steroiden weitreichende Nebenwirkungen (Diabetes, Infektionen, Funktionsstörungen der Nebenniere, Mondgesicht etc.). Da Steroide die Immunantwort auf sowohl der Th1-Seite als auf der Th2-Seite hemmen, führt die Verabreichung von Steroiden zu einer Absenkung der Resistenz der Patienten gegenüber viralen Infektionen, da deren Immunantwort abgesenkt wird. Um diesen Nachteil zu überwinden, kann von einem Arzneistoff, der die Immunantwort auf der Th2-Seite hemmt und gleichzeitig die Immunantwort auf der Th1-Seite verstärkt, gesagt werden, daß er bevorzugt ist, da ein solcher Arzneistoff den Vorteil aufweist, daß er Infektionen, die durch einen Virus oder dergleichen verursacht werden, vorbeugt.
  • Aus dem bisher Beschriebenen kann angenommen werden, daß wenn ein Arzneistoff entwickelt wird, der die Immunantwort auf der Th1-Seite, repräsentiert durch die Produktion von IFN-γ, verstärkt, und welcher die Immunantwort auf der Th2-Seite, repräsentiert durch die Produktion von IL-4 und IL-5, hemmt, daß dieser Arzneistoff ein wirksames und hochgradig sicheres therapeutisches oder prophylaktisches Mittel für allergische Erkrankungen sein wird.
  • Auch für die Autoimmunkrankheiten, wie z. B. systemischer Lupus erythematosus, wird angenommen, daß sie ein Stadium darstellen, in dem die Immunantwort auf der Th2-Seite unnormal gereizt wurde (Medical Immunology, 15. 401, 1985). Es wird daher angenommen, daß ein Arzneistoff, welcher die Immunantwort auf der Th1-Seite verstärkt und die Immunantwort auf der Th2-Seite hemmt, wie es oben beschrieben wurde, ein therapeutisches Mittel für Autoimmunkrankheiten ist.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Unter solchen Umständen ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein wirksames Therapeutikum für allergische Erkrankungen bereitzustellen, die durch einen unnormalen Anstieg der Immunantwort auf der Th2-Seite verursacht werden, wobei dieses Therapeutikum die allergischen Erkrankungen behandelt, indem es die Immunantwort auf der Th1-Seite, repräsentiert durch dir Produktion von IFN-γ, verstärkt und gleichzeitig die Immunantwort auf der Th2-Seite, repräsentiert durch die Produktion von IL-4, IL-5, hemmt.
  • Als ein Ergebnis umfassender und intensiver Untersuchungen zur Entwicklung eines Arzneistoffs, der die Immunantwort auf der Th1-Seite, repräsentiert durch die Produktion von IFN-γ, verstärkt und gleichzeitig die Immunantwort auf der Th2-Seite, repräsentiert durch die Produktion von IL-4, IL-5, hemmt, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung herausgefunden, daß Purinderivate, die eine bestimmte Struktur aufweisen, die Immunantwort auf der Th1-Seite verstärken und die Immunantwort auf der Th2-Seite hemmen. Auf diese Weise wurde die vorliegende Erfindung erhalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft einen Typ-2-Helfer-T-Zell-selektiven Inhibitor der Immunantwort und einen Regulator der Immunantwort, die als einen wirksamen Bestandteil jeweils ein Purinderivatumfassen, das dargestellt ist durch die allgemeine Formel (I):
    Figure 00030001
    wobei
    R2 Wasserstoff oder eine C1-14-Kohlenwasserstoffgruppe ist, wobei -CH2-, welches nicht direkt an das Puringerüst gebunden ist, und CH2 in -CH3, welches nicht direkt an das Puringerüst gebunden ist, mit Carbonyl, Sulfonyl, -O- oder -S- substituiert sein können,
    =CH2 mit =O oder =S substituiert sein kann,
    C-H in -CH2-, welches nicht direkt an das Puringerüst gebunden ist, C-H in -CH3, welches nicht direkt an das Puringerüst gebunden ist, C-H in >CH-, welches nicht direkt an das Puringerüst gebunden ist, C-H in =CH-, welches nicht direkt an das Puringerüst gebunden ist, und C-H in =CH2 mit N, C-Halogen oder C-CN substituiert sein können,
    R6 Hydroxyl, Amino oder Amino, welches mit einem geradkettigen C1-10-Alkyl oder einem geradkettigen C2-10-Alkenyl mono-substituiert ist, ist,
    R8 Hydroxyl, Mercapto, C1-18-Acyloxy oder Kohlenwasserstoffgruppen-substituierendes C1-19-Oxycarbonyloxy ist, und
    R9 eine C1-14-Kohlenwasserstoffgruppe ist, in der -CH2-, welches nicht direkt an das Puringerüst gebunden ist, und CH2 in -CH3, welches nicht direkt an das Puringerüst gebunden ist, mit Carbonyl, Sulfonyl, -O- oder -S- substituiert sein können,
    =CH2 mit =O oder =S substituiert sein kann,
    C-H in -CH2-, welches nicht direkt an das Puringerüst gebunden ist, C-H in -CH3, welches nicht direkt an das Puringerüst gebunden ist, C-H in >CH-, welches nicht direkt an das Puringerüst gebunden ist, C-H in =CH-, welches nicht direkt an das Puringerüst gebunden ist, C-H in =CH2 und C-H in ≡CH mit N, C-Halogen oder C-CN substituiert sein können,
    oder seines Tautomers oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes des Purinderivats oder des Tautomers.
  • Insbesondere werden der Th2-selektive Inhibitor der Immunantwort und der Regulator der Immunantwort gemäß der Erfindung als ein Antiallergikum verwendet. Sie sind pharmazeutische Mittel, die zur Linderung der Bedingungen von allergischen Erkrankungen, die aufgrund verschiedener Ursachen entwickelt wurden, zu lindern, oder um der Manifestation von Symptomen vorzubeugen. Die oben genannten allergischen Erkrankungen schließen insbesondere ein allergische Dermatitis, allergische Rhinitis, atopische Dermatitis, Asthma (atopisches Asthma, nicht-atopisches Asthma). Der Th2-selektive Inhibitor der Immunantwort und Regulator der Immunantwort gemäß der Erfindung werden als ein therapeutisches oder prophylaktisches Mittel für solche Krankheiten verwendet. Darüber hinaus werden sie als ein therapeutisches oder prophylaktisches Mittel für die Autoimmunkrankheit systemischer Lupus erythematosus, die vergleichbar unangenehme Symptome aufzeigt, verwendet.
  • Das Purinderivat, das durch die allgemeine Formel (I) dargestellt wird, welches bei der vorliegenden Erfindung als ein aktiver Bestandteil verwendet wird, wird unten noch ausführlicher beschrieben werden.
  • Zunächst umfaßt die Kohlenwasserstoffgruppe in der allgemeinen Formel (I), die oben beschrieben wird, jede unter gerade- oder verzweigt-kettigen Kohlenwasserstoffgruppen, monozyklischen Kohlenwasserstoffgruppen, monozyklischen Kohlenwasserstoffgruppen ohne oder mit (einer) Seitekette(n), polyzyklischen Kohlenwasserstoffgruppen ohne oder mit (einer) Seitenkette(n), Spiro-Kohlenwasserstoffgruppen ohne oder mit (einer) Seitekette(n), Kohlenwasserstoffgruppen mit einer Struktur von angeordneten Ringen ohne oder mit (einer) Seitenkette(n) oder kettige Kohlenwasserstoffgruppen, die mit einer/den oben beschriebenen zyklischen Kohlenwasserstoffgruppe(n) substituiert sind. Die Kohlenwasserstoffgruppe in der allgemeinen Formel (I) umfaßt ebenfalls sowohl gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen als auch ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppen, sie schließt jedoch nicht diejenigen ungesättigten Kohlenwasserstoffgruppen ein, die die Ketinstruktur C=C=C aufweisen. Die spezifischen Beispiele von gerade- oder verzweigt-kettigen Kohlenwasserstoffgruppen schließen ein gerade-kettiges Alkyl mit 1 oder mehreren Kohlenstoffatomen, verzweigt-kettiges Alkyl mit 3 oder mehreren Kohlenstoffatomen (welche Kohlenwasserstoffgruppen mit gesättigter Kette sind), gerade-kettiges Alkenyl mit 2 oder mehreren Kohlenstoffatomen, verzweigt-kettiges Alkenyl mit 3 oder mehreren Kohlenstoffatomen, gerade-kettiges Alkinyl mit 3 oder mehreren Kohlenstoffatomen, verzweigt-kettiges Alkinyl mit 4 oder mehreren Kohlenstoffatomen, gerade-kettiges Alkadienyl mit 4 oder mehreren Kohlenstoffatomen und verzweigt-kettiges Alkadienyl mit 5 oder mehreren Kohlenstoffatomen (welche Kohlenwasserstoffgruppen mit ungesättigten Ketten sind). Die spezifischen Beispiele von monozyklischen Kohlenwasserstoffgruppen schließen ein Cycloalkyl mit keiner Seitenkette und mit 3 oder mehreren Kohlenstoffatomen und Cycloalkyl mit (einer) Nebenketten(n) und mit 4 oder mehr Kohlenstoffatomen insgesamt (welche gesättigte monozyklische Kohlenwasserstoffgruppen sind), Cycloalkenyl mit keiner Seitenkette und mit 4 oder mehreren Kohlenstoffatomen, Cycloalkinyl mit (einer) Seitenkette(n) und mit 5 oder mehreren Kohlenstoffatomen insgesamt, Cycloalkadienyl mit keiner Seitenkette und mit 5 oder mehreren Kohlenstoffatomen und Cycloalkadienyl mit (einer) Seitenkette(n) und mit 6 oder mehreren Kohlenstoffatomen insgesamt (welche ungesättigte monozyklische Kohlenwasserstoffgruppen sind). Als aromatische Kohlenwasserstoffgruppen können beispielsweise aufgezählt werden aromatische Gruppen mit keiner Seitenkette und mit 6-14 Kohlenstoffatomen insgesamt (wie z. B. Phenyl, 1-Naphtyl, 2-Naphtyl und 9-Anthryl) und aromatische Gruppen mit (einer) Seitenkette(n) und mit 7 oder mehreren Kohlenstoffatomen insgesamt. Darüber hinaus können aufgezählt werden Phenylphenyl mit keiner Seitenkette und mit 12 Kohlenstoffatomen und Phenylphenyl mit (einer) Seitenkette(n) und mit 13 oder mehreren Kohlenstoffatomen insgesamt (welche auch Kohlenwasserstoffgruppen mit einer Struktur von angeordneten Ringen darstellen). Bestimmte Beispiele von polyzyklischen Kohlenwasserstoffgruppen schließen ein kondensierte zyklische Kohlenwasserstoffgruppen mit keiner Seitenkette und mit 6 oder mehr Kohlenstoffatomen, kondensierte zyklische Kohlenwasserstoffgruppen mit (einer) Seitenkette(n) und mit 7 oder mehr Kohlenstoffatomen insgesamt, querverbundene zyklische Kohlenwasserstoffgruppen mit keiner Seitenkette und mit 7 oder mehr Kohlenstoffatomen, querverbundene zyklische Kohlenwasserstoffgruppen mit (einer) Seitenkette(n) und mit 8 oder mehr Kohlenstoffatomen insgesamt, Spiro-Kohlenwasserstoffgruppen mit keiner Seitenkette und mit 9 oder mehr Kohlenstoffatomen und Spiro-Kohlenwasserstoffgruppen mit (einer) Seitenkette(n) und mit 10 oder mehr Kohlenstoffatomen insgesamt. Falls einer der kondensierten Ringe bei der oben genannten kondensierten zyklischen Kohlenwasserstoffgruppe mit keiner Seitenkette ein Benzolring ist, können als besondere Beispiele diejenigen Kohlenwasserstoffgruppen mit 9 oder mehr Kohlenstoffatomen insgesamt aufgezählt werden, falls bei der oben genannten kondensierten zyklischen Kohlenwasserstoffgruppe mit (einer) Seitenkette(n) einer der kondensierten Ringe ein Benzolring ist, können diejenigen Kohlenwasserstoffgruppen mit 10 oder mehr Kohlenstoffatomen insgesamt als besondere Beispiele aufgezählt werden. Falls Kohlenwasserstoffgruppen mit einer Struktur von angeordneten Ringen können aufgezählt werden Cycloalkylcycloalkyl mit keiner Seitenkette und mit 6 oder mehr Kohlenstoffatomen insgesamt, Cycloalkylcycloalkyl mit (einer) Seitenkette(n) und mit 7 oder mehr Kohlenstoffatomen insgesamt, Cycloalkylidencycloalkyl mit keiner Seitenkette und mit 6 oder mehr Kohlenstoffatomen insgesamt, Cycloalkylidencycloalkyl mit (einer) Seitenkette(n) und mit 7 oder mehr Kohlenstoffatomen insgesamt und dergleichen. Bei diesen zyklischen Kohlenwasserstoffen bedeutet „mit (einer) Seitenkette(n)", daß der zyklische Kohlenwasserstoff (einen) kettige(n) Kohlenwasserstoff(e) an seinem Ring aufweist. Die spezifischen Beispiele von kettigen Kohlenwasserstoffgruppen, die durch den/die oben beschriebene(n) zyklische(n) Kohlenwasserstoffgruppe(n) substituiert werden, schließen ein gerade-kettiges Alkyl, substituiert durch eine aromatische Gruppe, welches keine Seitenkette und 7 oder mehr Kohlenstoffatome insgesamt aufweist, gerade-kettiges Alkyl, substituiert durch eine aromatische Gruppe, welches (eine) Seitenkette(n) und 8 oder mehr Kohlenstoffatome insgesamt aufweist, verzweigt-kettiges Alkyl, substituiert durch eine aromatische Gruppe, welches keine Seitenkette und 9 oder mehr Kohlenstoffatome insgesamt aufweist, verzweigt-kettiges Alkyl, substituiert durch eine aromatische Gruppe, welches (eine) Seitenkette(n) und 10 oder mehr Kohlenstoffatome insgesamt aufweist, gerade-kettiges Alkenyl, substituiert durch eine aromatische Gruppe, welches keine Seitenkette und 8 oder mehr Kohlenstoffatome insgesamt aufweist, gerade-kettiges Alkenyl, substituiert durch eine aromatische Gruppe, welches (eine) Seitenkette(n) und 9 oder mehr Kohlenstoffatome insgesamt aufweist, verzweigt-kettiges Alkenyl, substituiert durch eine aromatische Gruppe, welches keine Seitenkette und 9 oder mehr Kohlenstoffatome insgesamt aufweist, verzweigt-kettiges Alkenyl, substituiert durch eine aromatische Gruppe, welches (eine) Seitekette(n) und 10 oder mehr Kohlenstoffatome insgesamt aufweist, gerade-kettiges Alkinyl, substituiert durch eine aromatische Gruppe, welches keine Seitenkette und 8 oder mehr Kohlenstoffatome insgesamt aufweist, gerade-kettiges Alkinyl, substituiert durch eine aromatische Gruppe, welches (eine) Seitenkette(n) und 9 oder mehr Kohlenstoffatome insgesamt aufweist, verzweigt kettiges Alkinyl, substituiert durch eine aromatische Gruppe, welches keine Seitenkette und 10 oder mehr Kohlenstoffatome insgesamt aufweist, verzweigt-kettiges Alkinyl, substituiert durch eine aromatische Gruppe, welches (eine) Seitenkette(n) und 11 oder mehr Kohlenstoffatome insgesamt aufweist, gerade-kettiges Alkadienyl, substituiert durch eine aromatische Gruppe, welches keine Seitenkette und 10 oder mehr Kohlenstoffatome insgesamt aufweist, gerade-kettiges Alkadienyl, substituiert durch eine aromatische Gruppe, welches (eine) Seitenkette(n) und 11 oder mehr Kohlenstoffatome insgesamt aufweist, verzweigt-kettiges Alkadienyl, substituiert durch eine aromatische Gruppe, welches keine Seitenkette und 11 oder mehr Kohlenstoffatome insgesamt aufweist, verzweigt-kettiges Alkadienyl, substituiert durch eine aromatische Gruppe, welches (eine) Seitenkette(n) und 12 oder mehr Kohlenstoffatome insgesamt aufweist, gerade-kettiges Alkyl, substituiert durch Cycloalkyl, welches keine Seitenkette und 4 oder mehr Kohlenstoffatome insgesamt aufweist, gerade-kettiges Alkyl, substituiert durch Cycloalkyl, welches (eine) Seitenkette(n) und 5 oder mehr Kohlenstoffatome insgesamt aufweist, verzweigt-kettiges Alkyl, substituiert durch Cycloalkyl, welches keine Seitenkette und 6 oder mehr Kohlenstoffatome insgesamt aufweist, verzweigt-kettiges Alkyl, substituiert durch Cycloalkyl, welches eine Seitenkette(n) und 7 oder mehr Kohlenstoffatome insgesamt aufweist, gerade-kettiges Alkenyl, substituiert durch Cycloalkyl, welches keine Seitenkette und 5 oder mehr Kohlenstoffatome insgesamt aufweist, gerade-kettiges Alkenyl, substituiert durch Cycloalkyl, welches (eine) Seitenkette(n) und 6 oder mehr Kohlenstoffatome insgesamt aufweist, verzweigt-kettiges Alkenyl, substituiert durch Cycloalkyl, welches keine Seitenkette und 6 oder mehr Atome insgesamt aufweist, verzweigt-kettiges Alkenyl, substituiert durch Cycloalkly, welches (eine) Seitenkette(n) und 7 oder mehr Kohlenstoffatome insgesamt aufweist, gerade-kettiges Alkinyl, substituiert durch Cycloalkyl, welches keine Seitenkette und 5 oder mehr Kohlenstoffatome insgesamt aufweist, gerade-kettiges Alkinyl, substituiert durch Cycloalkyl, welches (eine) Seitenkette(n) und 6 oder mehr Kohlenstoffatome insgesamt aufweist, verzweigt-kettiges Alkinyl, substituiert durch Cycloalkyl, welches keine Seitenkette und 7 oder mehr Kohlenstoffatome insgesamt aufweist, verzweigt-kettiges Alkinyl, substituiert durch Cycloalkyl, welches (eine) Seitenkette(n) und 8 oder mehr Kohlenstoffatome insgesamt aufweist, gerade-kettiges Alkadienyl, substituiert durch Cycloalkyl, welches keine Seitenkette und 7 oder mehr Kohlenstoffatome insgesamt aufweist, gerade-kettiges Alkadienyl, substituiert durch Cycloalkyl, welches (eine) Seitenkette(n) und 8 oder mehr Kohlenstoffatome insgesamt aufweist, verzweigt-kettiges Alkadienyl, substituiert durch Cycloalkyl, welches keine Seitenkette und 8 oder mehr Kohlenstoffatome insgesamt aufweist, und verzweigt-kettiges Alkadienyl, substituiert durch Cycloalkyl, welches (eine) Seitenkette(n) und 9 oder mehr Kohlenstoffatomeinsgesamt aufweist.
  • Hierin unten werden aromatische Gruppen mit keiner Seitenkette, aromatische Gruppen mit (einer) Seitenkette(n), Phenylphenyl mit keiner Seitenkette, Phenylphenyl mit (einer) Seitenkette(n) und dergleichen gemeinsam mit „Aryl" benannt. Ebenso wird gerade- oder verzweigt-kettiges Alkyl, substituiert durch Aryl, mit „Aralkyl" benannt. Gleichsam werden andere zyklische Kohlenwasserstoffgruppen, sofern es nicht anders angezeigt ist, einfach „Cycloalkyl" oder dergleichen genannt, wenn sowohl Kohlenwasserstoffgruppen mit keiner Seitenkette als auch Kohlenwasserstoffgruppen mit (einer) Seitenkette(n) gemeint sind. Die kettigen Kohlenwasserstoffgruppen werden auch einfach „Alkyl" oder dergleichen genannt, wenn sowohl gerade-kettige als auch verzweigt-kettige Kohlenwasserstoffgruppen gemeint sind.
  • Bei den oben genannten Kohlenwasserstoffgruppen wird, wenn -CH2- durch Carbonyl, Sulfonyl, -O- oder -S- substituiert wird, jeweils eine Keton-, Sulfon-, Ether- oder Thioetherstruktur eingeführt, wenn -CH2- in -CH3 durch Carbonyl, -O- oder -S- substituiert wird, wird -CH3 jeweils umgewandelt in Formyl (Aldehyd), Hydroxyl oder Mercapto, wenn terminales = CH2 durch =O oder =S substituiert wird, wird eine Keton- oder Thioketonstruktur eingeführt. Darüber hinaus wird bei den oben genannten Kohlenwasserstoffgruppen, wenn C-H in -CH2- in N geändert wird, -NH- erzeugt, wenn C-H in > CH- in N geändert wird, wird > N- erzeugt, wenn C-H in =CH- in N verändert wird, wird =Nerzeugt, wenn C-H in terminalem CH3 in N verändert wird, wird -NH2 eingeführt, wenn C-H in =CH2 in N verändert wird, wird =NH erzeugt, wenn C-H in C≡CH durch N substituiert wird, wird C≡CH in C≡N (Cyano) umgewandelt. Wenn C-H in -CH3, -CH2-, =CH-, -CH oder > CH- durch C-Halogen oder C-CN substituiert wird, wird auf dem relevanten Kohlenstoffatom Halogen oder Cyano substituiert. Die Substitution mit -O-, -S- oder N in der Kohlenstoffkette entspricht jeweils einer Oxa-Substitution, Thia-Substitution oder Aza-Substitution der relevanten Kohlenwasserstoffgruppe. Wenn eine solche Substitution beispielsweise bei einem der Gerüstkohlenstoffatome auftritt, die einen Kohlenwasserstoffring bilden, wird der Kohlenwasserstoffring zu einem Sauerstoff enthaltenden Heterozyklus, Schwefel enthaltenden Heterozyklus oder Stickstoff enthaltenden Heterozyklus umgewandelt. Bei den oben genannten Kohlenwasserstoffgruppen kann die Substitution in CH2 und die Substitution in C-H unabhängig voneinander durchgeführt werden. Außerdem kann, wenn nach der obigen Substitution noch CH2 oder C-H an der relevanten Kohlenwasserstoffgruppe verbleibt, eine weitere Substitution durchgeführt werden. Außerdem können durch die oben genannte Substitution durchgeführt werden die Umwandlung von -CH2-CH2- in -CO-O- (Esterstruktur) oder -CO-S- (Thioesterstruktur), die Umwandlung von -CH2-CH2-CH2- in -O-CO-O- (Kohlensäureesterstruktur) oder -NH-CO-NH- (Harnstoffstruktur) (Ureylen), die Umwandlung von -CH2-CH3 in -CO-O-H (Kohlensäurestruktur), -CO-NH2 (Amidstruktur) oder -SO2-NH2 (Sulfonamidstruktur) und dergleichen. Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei Fluor, Chlor und Brom bevorzugt sind.
  • Dementsprechend kann als die C1-14-Kohlenwasserstoffgruppe, die durch R2 oder R9 in der allgemeinen Formel (I), die oben beschrieben ist, repräsentiert wird, entweder eine kettige Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit einer zyklischen Struktur (wie z. B. eine zyklische Kohlenwasserstoffgruppe) ausgewählt werden. Bestimmte Beispiele der C1-14-Kohlenwasserstoffgruppe schließen ein gerade- oder verzweigt-kettiges Alkyl (gesättigte kettige Kohlenwasserstoffgruppe), gerade- oder verzweigt-kettiges Alkenyl, gerade- oder verzweigt-kettiges Alkinyl, gerade- oder verzweigt-kettiges Alkadienyl und dergleichen (ungesättigte kettige Kohlenwasserstoffgruppen), Cycloalkyl (gesättigte zyklische Kohlenwasserstoffgruppe), Cycloalkenyl, Cycloalkinyl, Cycloalkadienyl und dergleichen (ungesättigte zyklische Kohlenwasserstoffgruppen) und Aryl, Aralkyl, Arylalkenyl und dergleichen (aromatische zyklische Kohlenwasserstoffgruppen).
  • Als gerade- oder verzweigt-kettiges Alkyl können insbesondere aufgezählt werden Alkyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 1-Methylpropyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Heptyl, 1-Methylhexyl, 1-Ethylpentyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, 2-Methylpropyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, Methylhexyl, Methylheptyl, Methyloctyl, Methylnonyl, 1,1-Dimethylethyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,6-Dimethylheptyl, 3,7-Dimethyloctyl, 2-Ethylhexyl oder dergleichen. Als Cycloalkylalkyl können Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder dergleichen aufgezählt werden. Als Cycloalkyl können Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl oder dergleichen aufgezählt werden. Als Bicycloalkyl können Norbomyl, Bicyclo[2,2,2]octyl, Adamantyl oder dergleichen aufgezählt werden. Als gerade- oder verzweigt-kettiges Alkenyl können Vinyl, Allyl, Crotyl (2-Butenyl), Isopropenyl (1-Methylvinyl) oder dergleichen aufgezählt werden. Als Cycloalkenyl oder Cycloalkadienyl können Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexenyl, Cyclohexandienyl oder dergleichen aufgezählt werden. Als gerade- oder verzweigt-kettiges Alkinyl können Ethinyl, Propinyl, Butinyl oder dergleichen aufgezählt werden. Als Aryl können Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Phenylphenyl, 3-Phenylphenyl, 4-Phenylphenyl, 9-Anthryl, Methylphenyl, Dimethylphenyl, Trimethylphenyl, Ethylphenyl, Ethylmethylphenyl, Diethylphenyl, Propylphenyl, Butylphenyl oder dergleichen aufgezählt werden. Als Aralkyl können Bezyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, Phenethyl (2-Phenylethyl), 1-Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, Phenylpentyl, Phenylhexyl, Methylbenzyl, Methlyphenethyl, Dimethylbenzyl, Diemthylphenethyl, Trimethylbenzyl, Ethylbenzyl, Diethylbenzyl oder der gleichen aufgezählt werden. Als Arylalkenyl können Styryl, Methylstyryl, Ethylstyryl, Dimethylstyryl, 3-Phenyl-2- propenyl oder dergleichen aufgezählt werden.
  • Als die Kohlenwasserstoffgruppe, die repräsentiert wird durch R2 oder R9, bei der CH2 substituiert ist durch Carbonyl, Sulfonyl, O oder S oder bei der C-H substituiert ist durch N, C-Halogen oder C-CN, kann eine Gruppe gegeben sein, die eine oder mehrere Strukturen enthält, wie z. B. Keton, Aldehyd, Kohlensäure, Ester, Thioester, Amid, Kohlensäureester, Carbamidsäureester, Sulfon, Sulfonamid, Ether, Thioether, Amin, Alkohol, Thiol, Halogen, Sauerstoff enthaltender Heterozyklus, Schwefel enthaltender Heterozyklus oder Stickstoff enthaltender Heterozyklus. Sauerstoff enthaltender Heterozyklus, Schwefel enthaltender Heterozyklus oder Stickstoff enthaltender Heterozyklus bedeutet, daß eines der Kohlenstoffatome, die das Ringgerüst bei einer zyklischen Kohlenwasserstoffgruppe konstituieren, jeweils durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff substituiert ist. Des weiteren kann ein solcher Heterozyklus zwei oder mehr Heteroatomsubstitutionen aufweisen. Besondere Beispiele von Kohlenwasserstoffgruppen, die die oben genannte Substitution aufweisen, schließen ein Acetylmethyl einer Ketonstruktur, Methansulfonylmethyl einer Sulfonstruktur, Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Methoxypropyl, Butoxyethyl und Ethoxyethoxyethyl einer Etherstruktur, Methylthiomethyl einer Thioetherstruktur, Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Methylaminoethyl, Propylaminomethyl und Cyclopentylaminomethyl einer Aminstruktur, Methoxycarbonylmethyl und Acetoxymethyl einer Esterstruktur, Acetylaminomethyl und Acetylaminoethyl einer Amidstruktur, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl und Morpholyethyl einer Sauerstoff enthaltenden heterozyklischen Struktur, Methoxyphenyl einer Etherstruktur, Methylthiophenyl einer Thi oetherstruktur, Acetylphenyl einer Ketonstruktur, Methoxycarbonyloxyphenyl und Ethoxycarbonyloxyphenyl einer Kohlensäureesterstruktur, Diemethoxyphenyl, Methoxycarbonylphenyl, Acetoxyphenyl und Methlyaminocarbonylphenyl einer Esterstruktur, Furyl einer Sauerstoff enthaltenden aromatischen Ringstruktur, Thienyl einer Schwefel enthaltenden aromatischen Ringstruktur, Pyrrolyl, Benzofuranyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Tetrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyridylmethyl, Phenoxymethyl und Benzoyloxymethyl einer Stickstoff enthaltenden aromatischen Ringstruktur, 2-Hydroxyethyl einer Alkoholstruktur, 2-Mercaptoethyl einer Thiolstruktur, 2-Aminoethyl einer Amistruktur, 2-Chlorethyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Mercaptopropyl, 3-Mercaptopropyl, 2-Aminopropyl, 3-Aminopropyl, 2-Chlorpropyl, 3-Chlorpropyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3-Dimercaptopropyl, 2,3-Diaminopropyl, 2-Amino-3-hydroxypropyl, 3-Amino-2-hydroxypropyl, 2-Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl, 4-Hydroxybutyl, 2-Aminobutyl, 3-Aminobutyl, 4-Aminobutyl, 2-Mercaptobutyl, 3-Mercaptobutyl, 4-Mercaptobutyl, 2-Chlorbutyl, 3-Chlorbutyl, 4-Chlorbutyl, 2,3-Dihydroxybutyl, 2,4-Dihydroxybutyl, 3,4-Dihydroxybutyl, 2,3-Diaminobutyl, 2,4-Diaminobutyl, 3,4-Diaminobutyl, 2-Amino-3-hydroxybutyl, 3-Amino-2-hydroxybutyl, 2-Amino-4-hydroxybutyl, 4-Amino-2-hydroxybutyl, 3-Amino-4-hydroxybutyl, 4-Amino-3-hydroxybutyl, 2,3,4-Trihydroxybutyl, 2,3,4-Triaminobutyl, 2,4-Diamino-3-hydroxybutyl, 3-Amino-2,4-dihydroxybutyl, 2,3-Diamin-4-hydroxybutyl, 4-Amino-2,3-dihydroxybutyl, 3,4-Diamino-2-hydroxybutyl, 2-Amino-3,4-dihydroxybutyl, Aminosulfonylphenyl, Hydroxyphenyl, Aminophenyl, Mercaptophenyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Cyanophenyl, Dihydroxyphenyl, Diaminophenyl, Difluorphenyl, Dichlorphenyl, Dibromphenyl, Chlorfluorphenyl, Trifluorphenyl, Trichlorphenyl, Fluormethylphenyl, Trifluormethylphenyl, Aminomethylphenyl, Hydroxymethylphenyl, Hydroxyethylphenyl, Aminohydroxyphenyl, Fluorhydroxyphenyl, Chlorhydroxyphenyl, Hydroxycarbonylphenyl und Aminocarbonylphenyl.
  • Als bevorzugte Beispiele von R2 in der allgemeinen Formel (I), die oben beschrieben ist, können aufgezählt werden nicht-substituierte oder substituierte gerade- oder verzweigt-kettiges Alkyl, Alkenyl oder Alkadienyl zusätzlich zu Wasserstoff. Insbesondere können aufgezählt werden niederes Alkyl, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Pentyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalky1, Aryl und Aralkyl, insbesondere nicht-substituiertes oder substituiertes Benzyl. Des weiteren kann C-H in dem Benzolring des oben genannten Benzyls durch Stickstoff substituiert sein. Auch Wasserstoff an dem Benzolring kann durch Amin substituiert sein. Alternativ kann es mit Methyl oder dergleichen als eine Seitenkette an dem Ring substituiert sein. In anderen Worten sind als R2 auch bevorzugt substituiertes Benzyl, wie z. B. 2-Aminobenzyl, 3-Aminobenzyl, 4-Aminobenzyl oder aza-substituierte Gruppen, wie z. B. 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl und 4-Pyridylmethyl, die durch Substituierung von C-H des Benzolrings in dem nicht-substituierten oder dem mit Stickstoff substituierten Benzolring erhältlich sind. Des weiteren kann C-H in dem Benzolring in dem oben genannten Benzyl durch Stickstoff substituiert sein, Stickstoff an dem Ring kann substituiert sein durch Halogen (insbesondere Chlor, Brom, Fluor), Trifluormethyl, Amino oder dergleichen und niederes Alkyl, wie z. B. Methyl, kann an dem Ring als eine Seitenkette substituiert sein. Daneben sind als R9 auch bevorzugt Alkyl, welches substituiert ist durch einen aromatische Eigenschaften aufweisenden, Sauerstoff enthaltenden Heterozyklus, Schwefel enthaltenden Heterozyklus oder Stickstoff enthaltenden Heterozyklus (wobei dieses Alkyl einem Aralkyl ähnlich ist) und das Alkyl, welches weiterhin (einen) Substituenten oder (eine) Nebenkette(n) an dem Heterozyklus aufweist. Besonders bevorzugte Beispiele von substituiertem Benzyl schließen ein 2-Chlorbenzyl, 3-Chlorbenzyl, 4-Chlorbenzyl, 2-Brombenzyl, 3-Brombenzyl, 4-Brombenzyl, 2-Trifluormethylbenzyl, 3-Trifluormethylbenzyl, 4-Trifluormethylbenzyl, 2-Aminobenzyl, 3-Aminobenzyl, 4-Aminobenzyl, 2,3-Dichlorbenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 3,5-Dichlorbenzyl, 4-Amino-3-chlorbenzyl, 3-Amino-4-chlorbenzyl, 4-Amino-3-brombenzyl, 3-Amino-4-brombenzyl, und aza-substituierte Gruppen, wie z. B. 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl und 4-Pyridylmethyl, erhältlich durch Substituierung des C-H des Benzolrings von nicht-substituiertem oder substituiertem Benzyl durch Stickstoff. Des weiteren umfassen bei dem oben beschriebenen Alkyl, das durch einen aromatische Eigenschaften aufweisenden, Sauerstoff enthaltenden Heterozyklus, Schwefel enthaltenden Heterozyklus oder Stickstoff enthaltenden Heterozyklus substituiert ist (wobei dieses Alkyl Aralkyl ähnelt) und bei dem Alkyl, welches weiterhin (einen) Substituenten an dem Heterozyklus aufweist, bestimmte Beispiele des aromatische Eigenschaften aufweisenden, Sauerstoff enthaltenden Heterozyklus, Schwefel enthaltenden Heterozyklus oder Stickstoff enthaltenden Heteroryklus, die ein solches Alkyl konstituieren, Furanring, Tiophenring und Pyrrolring (welche fünfgliedrige Ringe mit einem substituiertem Heteroatom sind), Oxazolring, Thiazolring, Imidazolring, Isooxazolring, Isothiazolring und Pyrazolring (welche fünfgliedrige Ringe mit zwei substituierten Heteroatomen sind), Pyridinring (welcher ein mono-aza-substituierter Benzolring ist), Pyrimidinring, Pyrazinring und Pyridazinring (welche di-aza-substituierte Benzolringe sind), Triazinring (welcher ein tri-aza-substituierter Benzolring ist), kondensierte bizyklische Systeme, die durch die Kondensation von einem dieser Monozyklen mit dem oben genannten fünfgliedrigen Ring oder Benzolring oder dessen aza-substituiertem sechsgliedrigem Ring ausgebildet werden (z. B. diejenigen, die ausgebildet werden durch die Kondensation eines fünfgliedrigen Rings mit einem sechsgliedrigen Ring, wie z. B. Benzofuran-, Benzothiophen-, Benzopyrol- oder Benzoimidazolring, und verschiedene Azanaphthalenringe, wie z.B. Chinolinring, Isochinolinring und Chinoxalinring, die mit den aza-substituierten Formen des Naphtalenrings korrespondieren, der gebildet wird durch die Kondensation von zwei sechsgliedrigen Ringen), und eine 4H-Pyran-4-on-Struktur oder dergleichen, die mit der auf dem Ring substituierten Oxo-Gruppe ein konjugiertes System bildet, was einem aromatischen Ring oder einer Struktur, wie z. B. 1,4-Dithianaphtalenring, ähnelt, welcher als Ganzes ein konjugiertes System bildet, das einem aromatischen Ring gleicht. Bei diesem Alkyl, das durch einen aromatische Eigenschaften aufweisenden, Sauerstoff enthaltenden Heterozyklus, einen Schwefel enthaltenden Heterozyklus oder einen Stickstoff enthaltenden Heterozyklus substituiert ist, wird eine Struktur, die einem nicht-substituierten oder substituierten Benzyl ähnelt (d.h. eine Methylgruppe ist insbesondere substituiert durch einen Monozyklus des oben genannten, aromatische Eigenschaften aufweisenden, Sauerstoff enthaltenden Heterozyklus, Schwefel enthaltenden Heterozyklus oder Stickstoff enthaltenden Heterozyklus) als bevorzugter angesehen als ein nicht-substituiertes oder substituiertes Benzyl. Des weiteren kann/können (ein) bevorzugte(r) Substi tuent(en) oder (eine) Seitenkette(n) in substituiertem Benzyl an dem Ring der oben genannten Struktur substituiert sein.
  • Bei dem Amino, das durch R6 repräsentiert ist, welches durch eine C1-10-Kohlenwasserstoffgruppe mono-substituiert ist, bedeutet die Kohlenwasserstoffgruppe ein C1-10-Alkyl mit gerader Kette oder eine C2-10-Alkenylgruppe mit gerader Kette. Die spezifischen Beispiele von Amino, welches durch R6 repräsentiert ist, und welches durch ein C1-10-Alkylgruppe mit gerader Kette mono-substituiert ist, schließt ein Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Allylamino, Butylamino, Pentylamino.
  • C1-18-Acyloxy, welches durch R8 repräsentiert ist, bedeutet Oxy, welches substituiert wurde durch Acyl, als Ergebnis der Substitution einer C1-17-Kohlenwasserstoffgruppe, welche ausgewählt ist unter den oben beschriebenen Kohlenwasserstoffgruppen, oder der Substitution von Wasserstoff durch Carbonyl. Spezifische Beispiele des C1-18-Acyloxy schließen ein Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy, Butanoyloxy, Pentanoyloxy, Hexanoyloxy, Heptanoyloxy, Octanoyloxy, Nonanoyloxy, Decanoyloxy, Undecanoyloxy, Dodecanoyloxy, Tridecanoyloxy, Tetradecanoyloxy, Pentadecanoyloxy, Hexadecanoyloxy, Heptandecanoyloxy, Octadecanoyloxy, 2,2-Dimethylpropanoyloxy, Benzoyloxy, Methylbenzoyloxy, Dimethylbenzoyloxy, Trimethylbenzoyloxy, Ethylbenzoyloxy und Methoxybenzoyloxy.
  • Das die C1-19-Kohlenwasserstoffgruppe substituierende Oxycarbonyloxy, das durch R8 repräsentiert ist, bedeutet eine Gruppe, bei der Oxycarbonyloxy substituiert ist durch eine C1-19-Kohlenwasserstoffgruppe, die unter den verschiedenen oben beschriebenen Kohlenwasserstoffgruppen ausgewählt ist. Spezifische Beispiele von solchem Oxycarbonyloxy schließen ein Methoxycarbonyloxy, Ethoxycarbonyloxy, Propoxycarbonyloxy, Butoxycarbonyloxy, Pentyloxycarbonyloxy, Hexyloxycarbonyloxy, Heptyloxycarbonyloxy, Octyloxycarbonyloxy, Isopropyloxycarbonyloxy, Isobutyloxycarbonyloxy, t-Butyloxycarbonyloxy, Isopentyloxycarbonyloxy und Benzyloxycarbonyloxy.
  • Eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I) repräsentiert ist, wobei R8 Acyloxy oder eine Kohlenwasserstoffgruppe substituierendes Oxycarbonyloxy ist, korrespondiert mit einem Ester einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I) repräsentiert ist, wobei R8 Hydroxyl ist, wobei die erstere Verbindung ein Prodrug ist, welches zum Zwecke der Verbesserung der Löslichkeit, Absorption und Stabilität im Körper der letzteren Verbindung gestaltet ist. Wenn er im Körper metabolisiert wird, wird der Ester in die Verbindung umgewandelt, bei der R8 Hydroxyl ist, eine tatsächlich wirkende Substanz.
  • Eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I) repräsentiert ist, und ihr Tautomer sind chemisch äquivalent und das Purinderivat der Erfindung schließt sein Tautomer ein. Wenn R8 beispielsweise Hydroxyl ist, ist eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I) repräsentiert ist, ein Hydroxyderivat, das durch die allgemeine Formel (II) repräsentiert ist:
    Figure 00120001
  • Als ein Tautomer des Hydroxyderivats gibt es ein Oxoderivat, das durch die allgemeine Formel (III) repräsentiert ist:
    Figure 00120002
  • Wenn R6 Hydroxyl ist, ist eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I) repräsentiert ist, ein Hydroxyderivat, das durch die allgemeine Formel (IV) repräsentiert ist:
    Figure 00120003
  • Als ein Tautomer des Hydroxyderivats gibt es ein Oxoderivat, das durch die allgemeine Formel (V) repräsentiert ist:
    Figure 00120004
    oder durch die allgemeine Formel (VI):
    Figure 00120005
  • Als das bei der Erfindung verwendete Purinderivat ist eine bevorzugte Ausführungsform ein Adeninderivat, das durch die allgemeine Formel (VII) oder (VIII) unten repräsentiert wird, wobei R6 Amino oder mono-substituiertes Amino ist:
    Figure 00130001
    wobei R2, R8 und R9 so definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I) und
    Figure 00130002
    wobei R2, R8 und R9 wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind und R6I eine C1-10-Kohlenwasserstoffgruppe ist.
  • Das Adeninderivat, das durch die allgemeine Formel (VII) repräsentiert ist, ist besonders bevorzugt. Auf der anderen Seite ist R8 vorzugsweise Hydroxyl oder Mercapto, insbesondere bevorzugt Hydroxyl. Daher ist eine besonders bevorzugte Verbindung ein 8-Hydroxyadeninderivat, das durch die allgemeine Formel (X) repräsentiert ist:
    Figure 00130003
    wobei R2 und R9 definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I). Allerdings kann eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel (VII) repräsentiert ist, wobei R8 Acyloxy oder Kohlenwasserstoffgruppen substituierendes Oxycarbonyloxy ist, als in einer Hinsicht dazu vergleichbar betrachtet werden, da diese Verbindung mit einem Prodrug der Verbindung, die durch die allgemeine Formel (X) repräsentiert ist, korrespondiert.
  • Im Hinblick auf R2 und R9 sind die bevorzugten Beispiele wie oben beschrieben. Bei R9 ist die Auswahl von nicht-substituiertem oder substituiertem Benzyl besonders bevorzugt. Substituiertes Benzyl als R9 schließt solches Benzyl ein, bei welchem Kohlenstoff in dessen Benzolring durch Stickstoff substituiert ist. Der Substituent an dem Ring schließt ein kettige Kohlenwasserstoffgruppen als Seitenketten und Gruppen, die davon abgeleitet sind und die verschiedene Strukturen aufweisen, wie z. B. Keton-, Aldehyd-, Kohlensäure-, Ester-, Thioester-, Amid-, Kohlensäureester-, Carbamidsäureester-, Sulfon-, Sulfonamid-, Ether-, Thioether-, Amin-, Alkohol-, Thiol- oder Halogen-Struktur, abgeleitet als ein Ergebnis der Substitution von CH2 durch Carbonyl, Sulfonyl, O oder S oder der Substitution von C-H durch N, C-Halogen oder C-CN, wie zuvor beschrieben. Unter alledem sind Halogen (speziell Fluor, Chlor und Brom), Amino und Halogen-substituierendes Alkyl bevorzugter als substituiertes Benzyl.
  • Als R2 ist nicht-substituiertes oder substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkadienyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl besonders bevorzugt. Die Substitution bei diesen Kohlenwasserstoffgruppen schließt solche Substitution ein, die Strukturen, wie z. B. Keton-, Aldehyd-, Kohlensäure-, Ester-, Thioester-, Amid-, Kohlensäureester-, Carbamidsäureester-, Sulfon-, Sulfonamid-, Ether-, Thioether-, Amin-, Alkohol-, Thiol- oder Halogen-Struktur wie oben beschrieben ableitet, und solche Substitution, bei der Kohlenstoff, welcher das Ringgerüst eines aromatischen Rings konstituiert durch Stickstoff ausgetauscht wird. Unter allen nicht-substituierten oder substituierten niederen Alkylen sind nicht-substituiertes oder substituiertes Benzyl oder nicht-substituiertes oder substituiertes Cycloalkylalkyl besonders bevorzugt.
  • Die Verfahren zur Herstellung dieser Purinderivate werden hier unten ausführlicher beschrieben.
    • (1) Wenn R8 OH oder SH ist
    a. Grundzüge der Synthese von 9-substituierten-8-Hydroxyadenin-Derivaten oder 9-substituierten-8-Mercaptoadenin-Derivaten (Schema 1)
    Figure 00140001
  • Im Hinblick auf eine Verbindung, bei der R2 Wasserstoff ist und R6 NH2 ist, wird Adenin mit verschiedentlich substituiertem Halid, welches R9 (R9-X, wobei X ein Halogen ist) enthält, in der Gegenwart einer Base, wie z. B. Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Natriumhydrid, umgesetzt, um hierdurch dessen Position 9 zu substituieren, um ein 9-substituiertes Adeninderivat zu liefern. Als ein Lösungsmittel kann Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder dergleichen verwendet werden. Das Lösungsmittel kann in Abhängigkeit von der Base geeignet ausgewählt werden. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 80 °C liegen. Das hieraus hervorgehende 9-subsituierte Adeninderivat wird mit Brom in Gegenwart einer Base, wie z. B. Natriumacetat umgesetzt, um ein 9-substituiertes-8-Bromadeninderivat zu liefern. Als ein Lösungsmittel können Essig säure, Chloroform oder dergleichen verwendet werden. Die Reaktionstemperatur kann in dem Bereich von Raumtemperatur bis etwa 100 °C liegen. Anschließend kann, wenn dieses 9-substituierte-8-Bromadeninderivat mit Salzsäure umgesetzt wird, eine Verbindung, bei der R8 OH ist, d.h. ein 9-substituiertes-8-Hydroxyadeninderivat hergestellt werden. Die Reaktionstemperatur kann in dem Bereich von Raumtemperatur bis etwa 100 °C liegen. Vorzugsweise wird die Reaktion unter Heizbedingungen durchgeführt, d.h. bei 70-100 °C.
  • Auf der anderen Seite kann, wenn das 9-substituierte-8-Bromadeninderivat mit NaSH umgesetzt wird, eine Verbindung hergestellt werden, bei der R8 SH ist, d.h. ein 9-substituiertes-8-Mercaptoadeninderivat. Als ein Lösungsmittel kann Alkohol, wie z. B. Methanol oder Ethanol, verwendet werden. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von Raumtemperatur bis zu einer Temperatur liegen, bei der das Lösungsmittel unter Reflux gekocht werden kann. Vorzugsweise wird die Reaktion unter Heizbedingungen durchgeführt. b. Grundzüge der Synthese von 2,9-disubstituierten-8-Hydroxyadenindertvaten oder 2,9-disubstituierten-8-Mercaptoadeninderivaten (Schema 2)
    Figure 00150001
  • Im Hinblick auf eine Verbindung, bei der R2 ein Substituent ist, wird 5-Aminoimidazol-4-Carboxamid mit verschiedentlich substituiertem Halid, das R9 enthält (R9-X, wobei X ein Halogen ist) in der Gegenwart einer Base, wie z. B. Natriumhydroxid oder Natriumhybrid umgesetzt, um hierdurch dessen Position 1 zu substituieren, um ein 1-substituiertes-5-Aminoimidazol-4-Carboxamid zu liefern. Als ein Lösungsmittel kann Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder dergleichen verwendet werden. Das Lösungsmittel kann in Abhängigkeit von der Base angemessen ausgewählt werden. Die Reaktionstemperatur kann in dem Bereich von Raumtemperatur bis etwa 80 °C liegen. Wenn das hieraus hervorgehende 1-substituierte-5-Aminoimidazol-4-Carboxamid mit R2-COOEt umgesetzt wird, kann 2,9-disubstituiertes Hypoxanthinderivat hergestellt werden. Als eine Base kann Natriumethoxid, Natriummethoxid oder dergleichen verwendet werden. Als ein Lösungsmittel kann Alkohol, wie z. B. Methanol oder Ethanol, verwendet werden. Die Reaktionstemperatur kann in dem Be reich von Raumtemperatur bis zu einer Temperatur liegen, bei der das Lösungsmittel unter Reflux gekocht wird. Vorzugsweise wird die Reaktion unter Heizbedingungen durchgeführt.
  • Wenn dieses 2,9-disubstituierte Hypoxanthinderivat in Position 8 bromiert wird und dann hydrolysiert wird oder mit NaSH in der gleichen Weise, wie oben unter a. beschrieben, umgesetzt wird, kann eine Verbindung abgeleitet werden, die in den Positionen 2 und 9 einen Substituenten aufweist und OH in Position 6, d.h. 2,9-disubstituiertes-8-Hydroxyhypoxanthinderivat oder 2,9-disubstituiertes-8-Mercaptohypoxanthinderivat kann hergestellt werden.
  • Auf der anderen Seite wird das oben genannte 2,9-disubstituierte Hypoxanthinderivat mit einem Chlorierungsmittel, wie z. B. Phosphoroxychlorid oder Sulfonylchlorid, umgesetzt, um hierdurch 2,9-disubstituiertes-6-Chlorpurin zu liefern. Als ein Lösungsmittel kann Chlorform oder dergleichen verwendet werden. Alternativ kann die Reaktion ohne Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann in dem Bereich von Raumtemperatur bis etwa 100 °C liegen. Vorzugsweise wird die Reaktion unter Heizbedingungen durchgeführt. Das hieraus hervorgehende 2,9-disubstituierte-6-Chlorpurin wird mit Ammoniak oder verschiedenen mono- oder disubstituierten Aminen umgesetzt, um hierdurch 2,9-disubstituiertes Adenin oder 2,9-substituiertes-6N-substituiertes Adenin zu liefern. Als ein Lösungsmittel kann Alkohol, wie z. B. Ethanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder dergleichen verwendet werden. Die Reaktionstemperatur kann in dem Bereich von Raumtemperatur bis etwa 100 °C liegen. Vorzugsweise wird die Reaktion unter Heizbedingungen durchgeführt. Als eine Base kann tertiäres Amin, wie z. B. Triethylamin, verwendet werden, falls notwendig.
  • Wenn das hieraus hervorgehende 2,9-disubstituierte Adenin oder 2,9-substituierte-6N-substituierte Adenin in Position 8 bromiert wird und dann hydrolysiert wird oder mit NaSH in der Weise, wie es oben unter a. beschrieben wurde, umgesetzt wird, kann eine Verbindung abgeleitet werden, die in den Positionen 2 und 9 einen Substituenten aufweist und Amino oder substituiertes Amino in Position 6, d.h. 2,9-substituiertes-8-Hydroxyadenin oder 2,9-substituiertes-8-Mercaptoadenin oder 2,9-substituiertes-6N-substituiertes-8-Hydroxyadenin oder 2,9-substituiertes-6N-substituiertes-8-Mercaptoadenin kann abgeleitet werden. c. Grundzüge der Variation 1 bei der Synthese von 2,9-disubstituierten-8-Hydroxyadeninderivaten oder 2,9-disubstituierten-8-Mercaptoadeninderivaten (Schema 3)
    Figure 00160001
  • Wenn 5-Amino-4-cyanoimidazol mit R2CONH2 umgesetzt wird, kann 2-substituiertes Adenin abgeleitet werden. Für diese Reaktion ist kein Lösungsmittel erforderlich. Die zwei Reaktanten werden unter Erwärmung fusioniert. Vorzugsweise ist die Reaktionstemperatur hoch und liegt im Bereich von etwa 150 bis etwa 240 °C. Wenn dieses 2-substituierte Adenin in Position 9 substituiert wird, bromiert wird und dann hydrolysiert wird oder mit NaSH in der Weise, wie es in b. oben beschrieben wurde, umgesetzt wird, kann eine Verbindung abgleitet werden, die in den Positionen 2 und 9 einen Substituenten aufweist und in Position 6 Amino. d. Grundzüge der Variation 2 bei der Synthese von 2,9-disubstituierten-8-Hydroxyadeninderivaten oder 2,9-disubstituierten-8-Mercaptoadeninderivaten (Schema 4)
    Figure 00170001
  • Es ist auch möglich, andere auf dem Gebiet bekannte Verfahren zur Bildung eines Purinrings anzuwenden. Z. B. wird R2-enthaltendes Amidin (welches das Ausgangsmaterial ist) mit Malononitril umgesetzt, um ein Pyrimidinderivat zu liefern. Dieses Derivat wird mit Natriumnitrat oder Mischsäure umgesetzt, um hierdurch an Position 5 des Pyrimidins ein Nitro einzuführen, und wird dann mit Pd/C, Pt/C oder dergleichen reduziert, um dadurch Nitro in Amino umzuwandeln. Es ist auch möglich, das resultierende 2-substituierte Triaminopyrimidin mit Orthoester umzusetzen, um dadurch 2-substituiertes Adenin zu liefern. Die folgenden Verfahrensschritte sind die gleichen wie oben unter b. beschrieben.
    • (2) Wenn R8 Acyloxy oder Alkoxycarbonyloxy ist
  • Das Purinderivat kann erhalten werden, indem man die Verbindung, bei der R8 OH ist, welche oben unter (1) beschrieben wird, mit Acylchlorid oder Chlorameisensäureester R8-Cl (welches mit einem Chlorid des R8 korrespondiert) in der Gegenwart einer Base, wie z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Dimethylaminopyridin, umsetzt. Als ein Lösungsmittel können Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dimethylformamid oder dergleichen verwendet werden. Die Reaktionstemperatur kann in dem Bereich von Raumtemperatur bis etwa 80 °C liegen.
  • Das auf diese Weise erhaltene Purinderivat (I) kann auch in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes verwendet werden, wie z. B. als Natriumsalz, Kaliumsatz, Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Acetat, Methansulfonat, Toluolsulfonat, Citrat.
  • Für den Th2-selektiven Inhibitor der Immunantwort und den Regulator der Immunantwort gemäß der Erfindung gilt, daß das oben beschriebene Purinderivat diejenigen Erkrankungen, die einem unnormalen Anstieg der Immunantwort auf der Th2-Seite zuzuschreiben sind (d.h. allergische Erkrankungen, wie z. B. Asthma, allergische Dermatitis oder allergische Rhinitis oder die Autoimmunkrankheit systemischer Lupus erythematosus), wirksam behandelt, oder ihnen vorbeugt, indem die Immunantwort auf der Th2-Seite gehemmt wird und die Immunantwort auf der Th1-Seite verstärkt wird. Daher kann der Inhibitor der Immunantwort und der Regulator der Immunantwort gemäß der Erfindung zum Zwecke der Behandlung oder Vorbeugung dieser Krankheiten verabreicht werden. Daneben sind sie hochgradig sicher.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung kann in verschiedenen Dosierungsformen verwendet werden, einschließlich orale Zubereitungen (z. B. Tabletten, Kapseln, Pulver), Injektionen und äußerliche Zubereitungen. Z. B. kann das Purinderivat, welches der aktive Bestandteil der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung ist, gemischt werden mit einem Trägerstoff, wie z. B. Lactose, Stärke, einem Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat, Talkum, und anderen herkömmlichen Additiven und kann dann in Tabletten geformt werden. Die Verabreichungsmenge der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung wird in Abhängigkeit von Geschlecht, Alter, Körpergewicht, zu behandelnder Krankheit, Symptome eines Patienten angemessen ausgewählt. Im allgemeinen wird die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung in Form einer oralen Zubereitung verabreicht in dem Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg pro Tag, vorzugsweise von 0,1 bis 20 mg/kg pro Tag und zwar als eine Einzeldosis oder eine verteilte Dosis. In Fällen, wie z. B. der allergischen Dermatitis, bei denen der erkrankte Bereich auf der Epidermis angeordnet ist, kann die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung in Form einer äußerlichen Zubereitung verwendet werden, wie z. B. einer Salbe, die für die perkutane Absorption geeignet ist. Im Falle von Bronchialasthma oder allergischer Rhinitis kann die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung auch in Form eines Aerosols verwendet werden, um unmittelbar auf den erkrankten Bereich anwendet zu werden. Die Dosierung dieser Zubereitungen für die lokale Anwendung kann in Abhängigkeit von dem verwendeten Medium angemessen ausgewählt werden.
  • Perkutane Absorbentien, insbesondere Salben, die für allergische Dermatitis oder dergleichen angewendet werden sollen, können z. B. nach den unten beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Wasserlösliche Salbe
  • Eine Verbindung, repräsentiert durch die allgemeine Formel (I) (1,0 g) wird in einen Rührmixer von geringer Größe eingebracht. Eine Macrogol-Salbe gemäß Arzneibuch (99,0 g), welche auf 70 °C erwärmt ist, wird zugegeben und es wird für etwa 30 Minuten unter natürlicher Kühlung ge mischt. Als ein Ergebnis kann eine Salbe, die die Verbindung der allgemeinen Formel (I) als einen aktiven Bestandteil mit 1 % enthält, hergestellt werden.
  • Fettlösliche Salbe
  • Eine Verbindung, repräsentiert durch die allgemeine Formel (I) (1,0 g) wird in einen Mörser eingebracht. Flüssiges Paraffin (18,5 g) wird zugegeben, und es wird für etwa 5 Minuten hinreichend zerkleinert und gemischt, um hierdurch eine Suspension herzustellen. Anschließend werden diese Suspension, weißes Petrolatum (72 g), welches auf 70 °C erwärmt ist, und weißes Bienenwachs (8,5 g) in einen Rührmixer von geringer Größe eingebracht und für etwa 30 Minuten unter natürlicher Kühlung gemischt. Als ein Ergebnis kann eine Salbe, die die Verbindung der allgemeinen Formel (I) als einen aktiven Bestandteil mit 1 % enthält, hergestellt werden.
  • Das antiallergische Mittel der Erfindung, welches ein Purinderivat, repräsentiert durch die allgemeine Formel (I), als einen aktiven Bestandteil umfaßt, ist ein Arzneimittel, welches zu dem Zwecke verabreicht werden soll, die Symptome von allergischen Erkrankungen zu lindern, die durch verschiedene Faktoren verursacht wurden, oder zum Zwecke der Vorbeugung der Manifestation solcher Symptome. Insbesondere schließen die oben genannten allergischen Erkrankungen allergische Dermatitis, allergische Rhinitis, atopische Dermatitis und Asthma (sowohl atopisches als auch nicht-atopisches) ein. Das antiallergische Mittel der Erfindung wird als ein therapeutisches oder prophylaktisches Mittel für diese Erkrankungen verwendet. Des weiteren ist der Regulator der Immunantwort gemäß der Erfindung, welcher als einen aktiven Bestandteil ein Purinderivat umfaßt, welches durch die allgemeine Formel (I) repräsentiert ist, ein Arzneimittel, welches Immunantworten, bei denen Helfer-T-Zellen involviert sind, zu einer gewünschten Bedingung reguliert, wobei man sich die Tatsache zunutze macht, daß das relevante Purinderivat ein Inhibitor einer Immunantwort auf der Th2-Seite (z. B. IL-4- oder IL-5-Produktion) ist und gleichzeitig ein Verstärker der Interferon-γ-Produktion durch Th1. Bei den oben genannten allergischen Erkrankungen wird der Regulator der Immunantwort gemäß der Erfindung z. B. bei einer umfassenden Behandlung verwendet, die darauf zielt, die Leiden der Patienten zu verringern, nicht nur durch die unmittelbare Linderung der allergischen Symptome, sondern auch durch Hemmung verschiedener Viruserkrankungen, die häufig mit jenen Erkrankungen einhergehen. Bei der Autoimmunkrankheit systemischer Lupus erythematosus, welche vergleichbar unangenehme Symptome aufzeigt, kann der Regulator der Immunantwort gemäß der Erfindung bei einer nootropen Behandlung verwendet werden, da der Regulator die Immunantwort auf der Th2-Seite selektiv hemmt. Insbesondere kann eine Linderung der Symptome als Ganzes erreicht werden, da er die Immunantworten, bei denen Helfer-T-Zellen involviert sind, reguliert, so daß sich eine gewünschte Bedingung einstellen wird.
  • Die besten Ausführungsformen zur Durchführung der Erfindung
  • Unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele wird das als ein aktiver Bestandteil einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendete Purinderivat gemäß der Erfindung unten beschrieben werden sowie dessen pharmakologische Wirkungen.
  • (BEISPIEL 1) 9-Benzyl-8-hydroxyadenin
  • 760 mg (2,5 mmol) 8-Brom-9-Benzyladenin wurde zu konzentrierter Salzsäure zugegeben und für 5 Stunden unter Reflux erwärmt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt und dann mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtrierung gesammelt, um so die in der Überschrift genannte Verbindung zu erhalten (534 mg, Ausbeute: 88,5 %).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 4,91 (2H, s), 6,42 (2H, brs), 7,28 (5H, m), 8,01 (1H, s), 10,22 (1H, brs)
    Schmelzpunkt: 278-280 °C
    Anal.: als C12H10N5O
    berechnet: C:59,74, H:4,60, N:29,03, ermittelt: C:59,56, H:4,54, N:28,84 (%)
  • (BEISPIEL 2) 9-Cyclopentyl-8-Hydroxyadenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 8-Brom-9-Cyclopentyladenin nach denselben Verfahrensschritten wie im Beispiel 1 erhalten (Ausbeute: 64 %). Die hieraus hervorgehende Verbindung wurde aus Ethanol rekristallisiert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,59 (2H, m), 1,86 (4H, m), 2,11 (2H, m), 4,63 (1H, m), 6,35 (2H, s), 7,99 (1H, s), 10,13 (1H, s)
    Schmelzpunkt: 229-231 °C
  • (BEISPIEL 3) 9-Butyl-8-hydroxyadenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 8-Brom-9-Butyladenin nach denselben Verfahrensschritten wie in Beispiel 1 erhalten (Ausbeute: 63 %). Die hieraus hervorgehende Verbindung wurde aus Ethanol rekristallisiert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,35 (2H, m), 1,72 (2H, m), 3,78 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,46 (2H, s), 8,09 (1H, s), 10,19 (1H, s)
    Schmelzpunkt: 222-224 °C
    Anal.: als C9H13N5O
    berechnet: C:52,16, H:6,32, N:33,79, ermittelt: C:52,01, H:6,26, N:33,59 (%)
  • (BEISPIEL 4) 9-(4-Fluorbenzyl)-8-hydroxyadenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 8-Brom-9-(4-Fluor-benzyl)adenin nach denselben Verfahrensschritten wie in Beispiel 1 erhalten (Ausbeute: 80 %). Die hieraus hervorgehende Verbindung wurde aus Ethanol rekristallisiert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 4,97 (2H, s), 6,44 (2H, s), 7,23 (4H, m), 8,01 (1H, s), 10,24 (1H, s)
    Schmelzpunkt: 270-272 °C
    Anal.: als C12H10N5OF·1/5H2O
    berechnet: C:54,84, H:3,99, N:26,64, ermittelt: C:54,97, H:3,87, N:26,38 (%)
  • (BEISPIEL 5) 9-(2-Phenylethyl)-8-hydroxyadenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 8-Brom-9-(2-phenyl-ethyl)adenin nach denselben Verfahrensschritten wie in Beispiel 1 erhalten (Ausbeute: 81 %). Die hieraus hervorgehende Verbindung wurde aus Ethanol rekristallisiert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 3,08 (2H, t), 4,04 (2H, t), 6,47 (2H, s), 7,28 (5H, m), 8,07 (1H, s), 10,19 (1H, s)
    Schmelzpunkt: 256-258 °C
    Hoch aufgelöste Masse: berechnet: 255,1120, ermittelt: 255,1116
  • (BEISPIEL 6) 9-Benzyl-6-methylamino-8-hydroxypurin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 8-Brom-9-benzyl-6-methylaminopurin nach denselben Verfahrensschritten wie in Beispiel 1 erhalten (Ausbeute: 55 %).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 3,03 (3H, s), 4,99 (2H, s), 7,30 (5H, m), 8,32 (1H, s), 8,65 (1H, brs), 11,45 (1H, s)
    FAB-Masse: 256 (M+H)
  • (BEISPIEL 7) 9-Benzyl-8-mercaptoadenin
  • 910 mg (3,0 mmol) 8-Brom-9-benzyladenin und 1,08 g Natriumhydrogensulfid wurden zu 50 ml Ethanol zugegeben und für 12 Stunden unter Reflux erwärmt. Nachdem das Lösungsmittel durch Destillation entfernt worden war, wurde das Reaktionsprodukt in destilliertem Wasser gelöst und mit 1 N Salzsäure neutralisiert. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtrierung gesammelt, um dadurch die in der Überschrift genannte Verbindung zu erhalten (770 mg, Ausbeute: 99 %).
    TOF-MS: 258 (M+H)
  • (BEISPIEL 8) 9-Benzyl-8-methoxycarbonyloxyadenin
  • 241 mg (1 mmol) 9-Benryl-8-hydroxyadenin wurden in 20 ml wasserfreiem THF gelöst. Zu dieser Lösung wurden 202 mg (2 mmol) Triethylamin und 111 mg (0,5 mmol) Dimethylaminopyridin zugegeben und es wurde für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem hieraus hervorgehenden Gemisch wurden 113 mg (1,2 mmol) Methylchlorameisensäureester zugegeben und es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Jeweils 50 ml Ethylacetat und Wasser wurden hierzu für die Extraktion zugegeben. Nachdem die organische Schicht durch Vakuumdestillation entfernt worden war, wurden 20 ml zu dem Rückstand zugegeben. Anschließend wurden die Kristalle durch Filtrierung gesammelt (300 mg, Ausbeute: 100 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 4,06 (3H, s), 5,05 (2H, s), 7,33 (5H, m), 8,25 (1H, s)
    Schmelzpunkt: 300 °C oder darüber
    Hochaufgelöste Masse: berechnet: 299,1018, ermittelt: 299,1006
  • (BEISPIEL 9) 9-Benzyl-8-benzyloxycarbonyloxyadenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 8 mit einer Ausbeute von 100 % unter Verwendung von Benzylchlorameisensäureester als ein Acylierungsmittel für R8 hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 5,04 (2H, s), 5,46 (2H, s), 6,18 (1H, s), 7,41 (10H, m), 8,23 (1H, s)
    Schmelzpunkt: 300 °C oder darüber
    Anal.: als C20H10N5O3·1/4H2O
    berechnet: C:63,23, H:4,64, N:18,43, ermittelt: C:63,38, H:4,62, N:18,31 (%)
  • (BEISPIEL 10) 9-Benzyl-8-tert-butyloxycarbonyloxyadenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 8 mit einer Ausbeute von 100 % unter Verwendung von Di-tert-Butyldicarbonat als ein Acylierungsmittel für R8 hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,73 (9H, s), 5,13 (2H, s), 6,37 (2H, s), 7,45 (5H, m), 8,33 (1H, s)
    Schmelzpunkt: 287-289 °C
    Anal.: als C17H19N5O3
    berechnet: C:59,81, H:5,61, N:20,52, ermittelt: C:59,77, H:5,64, N:20,35 (%)
  • (BEISPIEL 11) 9-Benzyl-8-acetoxyadenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 8 mit einer Ausbeute von 60 % unter Verwendung von Acetylchlorid als ein Acylierungsmittel für R8 hergestellt.
    Schmelzpunkt: 189-191 °C
    Anal.: als C14H13N5O2·1/10H5O
    berechnet: C:58,98, H:4,67, N:24,57, ermittelt: C:59,06, H:4,65, N:24,34 (%)
  • (BEISPIEL 12) 9-Benzyl-8-benzoyloxyadenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 8 mit einer Ausbeute von 67 % unter Verwendung von Benzoylchlorid als ein Acylierungsmittel für R8 hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 5,03 (2H, s), 5,77 (2H, s), 7,28 (3H, m), 7,48 (4H, m), 7,64 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,80 (2H, m), 8,35 (1H, s)
    Schmelzpunkt: 227-229 °C
    Anal.: als C19H15N5O2
    berechnet: C:66,08, H:4,38, N:20,28, ermittelt: C:65,91, H:4,41, N:20,12 (%)
  • (BEISPIEL 13) 9-Benzoyl-8-(2,2-dimethylpropanoyloxy)adenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 8 mit einer Ausbeute von 34 % unter Verwendung von 2,2-Dimethylpropanoylchlorid als ein Acylierungsmittel für R8 hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,59 (9H, s), 5,15 (2H, s), 5,60 (2H, s), 7,48 (5H, m), 8,37 (1H, s)
    Schmelzpunkt: 202-204 °C
  • (BEISPIEL 14) 9-Benzyl-8-pentanoyloxyadenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 8 mit einer Ausbeute von 100 % unter Verwendung von Pentanoylchlorid als ein Acylierungsmittel für R8 hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 0,95 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42 (2H, m), 1,70 (2H, m), 3,16 (2H, t, J = 7 Hz), 5,04 (2H, s), 7,37 (5H, m), 8,24 (1H, s)
    Schmelzpunkt: 163-165 °C
    Hochaufgelöste Masse: berechnet: 325,1538, ermittelt: 325,1525
  • (BEISPIEL 15) 9-Benzyl-8-octanoyloxyadenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 8 mit einer Ausbeute von 100 % unter Verwendung von Octanoylchlorid als ein Acylierungsmittel für R8 hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 0,88 (3H, t), 1,29 (8H, m), 1,72 (2H, m), 3,16 (2H, t), 5,05 (2H, s), 7,38 (5H, m), 8,25 (1H, s)
    Schmelzpunkt: 248-250 °C
    Anal.: als C20H25N5O2·1/5H2O
    berechnet: C: 64,74, H :6,90, N: 18,87, ermittelt: C: 64,52, H: 6,88, N: 18,84 (%)
  • (BEISPIEL 16) 9-Benzyl-8-Octadecanoyloxyadenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 8 mit einer Ausbeute von 71 % unter Verwendung von Octadecanoylchlorid als ein Acylierungsmittel für R8 hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 0,88 (3H, t), 1,25 (28H, m), 1,70 (2H, m), 3,16 (2H, t), 5,05 (2H, s), 7,40 (5H, m), 8,25 (1H, s)
    Schmelzpunkt: 128-129 °C
    Hochaufgelöste Masse: berechnet: 507,3573, ermittelt: 507,3555
  • (BEISPIEL 17) 9-Benzyl-8-hydroxy-2-methyladenin
  • 70 mg (0,47 mmol) 2-Methyladenin wurden in einem gemischten Lösungsmittel, das sich aus DMF (15 ml) und Wasser (5 ml) zusammensetzte, gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,26 g (1,88 mmol) Kaliumcarbonat und 0,5 ml (etwa 2 mmol) Benzylbromid zugegeben und bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Nachdem das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt worden war, wurde der Rückstand mit Chloroform extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie aufgereinigt (Eluent: Dichlormethan:Methanol = 50:1-30:1), um so 0,12 g an 9-Benzyl-2-Methyladenin zu erhalten.
  • 60 mg (0,25 mmol) von diesem 9-Benzyl-2-methyladenin und 0,22 g Natriumacetat wurden in 5 ml Essigsäure gelöst, zu welcher 0,2 ml Brom zugegeben wurden. Die resultierende Lösung wurde bei 70 °C für 40 Minuten unter Erwärmung gerührt. Nachdem das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt worden war, wurde der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde unter Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Silica-Gel (Eluent: Dichlormethan: Methanol = 50:1) aufgereinigt, um hierdurch 60 mg an orangefarbigem Feststoff zu erhalten. Dieser Feststoff wurde zu 5 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und für 3 Stunden unter Reflux erwärmt. Nachdem die Reaktionslösung abgekühlt worden war, wurde deren pH-Wert mit wäßrigem Ammoniak auf 8 eingestellt. Dann wurde der abgeschiedene Feststoff vakuumfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um so 10 mg der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten (Ausbeute: 16 %).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,31 (3H, s), 4,89 (2H, s), 6,36 (2H, s), 7,24-7,30 (5H, m), 10,09 (1H, s)
    TOF-MS: 256 (M+1)
  • (BEISPIEL 18) 9-(m-Chlorbenzyl)-8-hydroxy-2-methyladenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 17 m t einer Ausbeute von 67 % unter Verwendung von m-Chlorbenzylchlorid hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,32 (3H, s), 4,90 (2H, s), 6,38 (2H, s), 7,19-7,35 (4H, m), 10,14 (1H, s)
    TOF-MS: 291 (M+1)
  • (BEISPIEL 19) 9-Benzyl-8-mercapto-2-methyladenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 mit einer Ausbeute von 8 % unter Verwendung von 9-Benzyl-8-brom-2-methyladenin hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,36 (3H, s), 5,31 (2H, s), 6,79 (2H, s), 7,27-7,31 (5H, m), 12,30 (1H, s)
    FAB-MS: 272 (M+)
  • (BEISPIEL 20) 9-Benzyl-8-hydroxy-2-pentyladenin
  • 1,09 g (11 mmol) 4-Amino-5-cyanoimidazol und 4,39 g (38 mmol) Hexanamid wurden bei 210 °C für 15 Stunden unter Erwärmung und unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Ein gemischtes Lösungsmittel, das aus DMF (200 ml) und Wasser (50 ml) zusammengesetzt war, wurde hier zugegeben. Des weiteren wurden 3,0 ml Benzylchlorid und 3,00 g Kaliumcarbonat hier zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 70 °C für 6 Stunden unter Erwärmung gerührt. Nachdem das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt worden war, wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde unter Vakuum konzen triert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Silica-Gel aufgereinigt (Eluent: Dich-Iormethan:Methanol = 100:1-50:1), um so einen Feststoff zu erhalten. Dieser Feststoff und 5,00 g Natriumacetat wurden in 40 ml Essigsäure gelöst. Dann wurden 2 ml Brom zu der in ein Eisbad gestellten Lösung zugegeben. Anschließend wurde die resultierende Lösung für 6 Stunden bei 70 °C unter Erwärmung gerührt. Nachdem das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt worden war, wurde der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie aufgereinigt (Eluent: Dichlormethan:Methanol = 100:1), um einen Feststoff zu erhalten. Dieser Feststoff wurde zu 20 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben und für 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nachdem die Reaktionslösung abgekühlt worden war, wurde ihr pH-Wert mit wäßrigem Ammoniak auf 8 eingestellt. Der abgeschiedene Feststoff wurde vakuumfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, um so 0,25 g der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten (Ausbeute: 8 %).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,84 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,26 (4H, m), 1,65 (2H, m, J = 7,2 Hz), 2,55 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,88 (2H, s), 6,34 (2H, s), 7,24-7,29 (5H, m), 10,09 (1H, s)
    TOF-MS: 312 (M+1)
  • (BEISPIEL 21) 9-Benzyl-2-cyclohexyl-8-hydroxyadenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 20 hergestellt mit einer Ausbeute von 13 % unter Verwendung von Cyclohexancarboxamid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,16-1,85 (11H, m), 4,89 (2H, s), 6,35 (2H, s), 7,23-7,33 (5H, m), 10,14 (1H, s)
    TOF-MS: 324 (M+1)
  • (BEISPIEL 22) 9-Benzyl-8-hydroxy-2-propyladenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 20 hergestellt mit einer Ausbeute von 66 % unter Verwendung von Butanamid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,68 (2H, m, J = 7,3 Hz), 2,55 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,90 (2H, s), 6,35 (2H, s), 7,21-7,30 (5H, m), 10,11 (1H, s)
    TOF-MS: 284 (M+1)
  • (BEISPIEL 23) 9-Benzyl-8-hydroxy-2-phenyladenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 20 hergestellt mit einer Ausbeute von 11 % unter Verwendung von Benzamid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 5,01 (2H, s), 6,52 (2H, s), 7,23-7,44 (8H, m), 8,37 (2H, dd, J = 6,0, 1,9 Hz), 10,31 (1H, s)
    TOF-MS: 318 (M+1)
  • (BEISPIEL 24) 2,9-dibenzyl-8-hydroxyadenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 20 hergestellt mit einer Ausbeute von 52 % unter Verwendung von 2-Phenylacetamid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 3,88 (2H, s), 4,89 (2H, s), 6,40 (2H, s), 7,16-7,28 (10H, m), 10,11 (1H, s)
    TOF-MS: 332 (M+1)
  • (BEISPIEL 25) 2-(1-Adamantyl)-9-benzyl-8-hydroxyadenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 20 hergestellt mit einer Ausbeute von 62 % unter Verwendung von 1-Adamantancarboxamid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,70 (6H, m), 1,94 (6H, m), 2,02 (3H, m), 4,88 (2H, s), 6,23 (2H, s), 7,24-7,37 (5H, m), 10,11 (1H, s)
    TOF-MS. 376 (M+1)
  • (BEISPIEL 26) 9-Benzyl-8-hydroxy-2-(4-methylphenyl)adenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 20 hergestellt mit einer Ausbeute von 3 % unter Verwendung von 4-Methylbenzamid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,34 (3H, s), 5,00 (2H, s), 6,49 (2H, s), 7,23-7,40 (7H, m), 8,17 (2H, d, J = 7,8 Hz), 10,30 (1H, s)
    TOF-MS: 332 (M+1)
  • (BEISPIEL 27) 9-Benzyl-2-(4-chlorphenyl)-8-hydroxyadenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 20 hergestellt mit einer Ausbeute von 8 % unter Verwendung von 4-Chlorbenzamid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 5,01 (2H, s), 6,59 (2H, s), 7,26-7,40 (5H, m), 7,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,26 (2H, d, J = 8,4 Hz), 10,62 (1H, s)
    TOF-MS: 353 (M+1)
  • (BEISPIEL 28) 9-Benzyl-8-hydroxy-2-isobutyladenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 20 hergestellt mit einer Ausbeute von 34 % unter Verwendung von 3-Methylbutanamid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,86 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,11 (1H, m), 2,45 (2H, d), 4,90 (2H, s), 6,35 (2H, s), 7,24-7,31 (5H, m)
    TOF-MS: 298 (M+1)
  • (BEISPIEL 29) 9-(2,4-Dichlorbenzyl)-8-hydroxy-2-methyladenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 17 hergestellt mit einer Ausbeute von 31 % unter Verwendung von 2,4-Dichlorbenzylchlorid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,22 (3H, s), 4,93 (2H, s), 6,42 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,67 (1H, s), 10,09 (1H, s)
    TOF-MS: 325 (M+1)
  • (BEISPIEL 30) 9-Benzyl-8-hydroxy-2-hydroxymethyladenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 20 hergestellt mit einer Ausbeute von 6 % unter Verwendung von Benzyloxyacetamid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 4,31 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,81 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,46 (2H, s), 7,22-7,33 (5H, m), 10,21 (1H, s)
    TOF-MS: 272 (M+1)
  • (BEISPIEL 31) 9-Isobutyl-8-hydroxy-2-methyladenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 17 hergestellt mit einer Ausbeute von 20 % unter Verwendung von Isobutylchlorid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,84 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,15 (1H, m, J = 6,6 Hz), 3,50 (2H, d, J = 7,2 Hz), 6,30 (2H, s), 9,99 (1H, s)
    TOF-MS: 222 (M+1)
  • (BEISPIEL 32) 9-Benzyl-tert-butyl-8-hydroxyadenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 20 hergestellt mit einer Ausbeute von 3 % unter Verwendung von 2,2-Dimethylpropanamid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,27 (9H, s), 4,88 (2H, s), 6,25 (2H, s), 7,22-7,38 (5H, m), 10,01 (1H, s)
    TOF-MS: 298 (M+1)
  • (BEISPIEL 33) 9-Benzyl-2-heptyl-8-hydroxyadenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 20 hergestellt mit einer Ausbeute von 19 % unter Verwendung von Octanamid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,84 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,22-1,24 (8H, m), 1,62-1,67 (2H, m), 2,56 (3H, t, J = 7,5 Hz), 4,89 (2H, s), 6,33 (2H, s), 7,24-7,29 (5H, m), 10,08 (1H, s)
    TOF-MS: 340 (M+1)
  • (BEISPIEL 34) 9-(2-Chlorbenzyl)-8-hydroxy-2-methyladenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 17 hergestellt mit einer Ausbeute von 30 % unter Verwendung von 2-Chlorbenrylchlorid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,28 (3H, s), 4,96 (2H, s), 6,42 (2H, s), 6,89 (1H, d), 7,23-7,32 (2H, m), 7,50 (1H, d), 10,20 (1H, s)
    TOF-MS: 291 (M+1)
  • (BEISPIEL 35) 9-(4-Chlorbenzyl)-8-hydroxy-2-methyladenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 17 hergestellt mit einer Ausbeute von 42 % unter Verwendung von 4-Chlorbenrylchlorid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,31 (3H, s), 4,89 (2H, s), 6,37 (2H, s), 7,28 (2H, d), 7,38 (2H, d), 10,11 (1H, s)
    TOF-MS: 291 (M+1)
  • (BEISPIEL 36) 9-(3-Brombenzyl)-8-hydroxy-2-methyladenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 17 hergestellt mit einer Ausbeute von 59 % unter Verwendung von 3-Brombenzylchlorid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,33 (3H, s), 4,90 (2H, s), 6,35 (2H, s), 7,14-7,38 (4H, m), 10,16 (1H, s)
    TOF-MS: 335 (M+1)
  • (BEISPIEL 37) 8-Hydroxy-2-methyl-9-(4-methylbenzyl)adenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 17 hergestellt mit einer Ausbeute von 62 % unter Verwendung von 4-Methylbenzylchlorid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,26 (3H, s), 2,33 (3H, s), 4,90 (2H, s), 6,38 (2H, s), 7,14 (2H, d), 7,22 (2H, d), 10,14 (1H, s)
    TOF-MS: 270 (M+1)
  • (BEISPIEL 38) 8-Hydroxy-9-(4-methoxybenzyl)-2-methyladenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 17 hergestellt mit einer Ausbeute von 52 % unter Verwendung von 4-Methoxybenzylchlorid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,26 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,88 (2H, s), 6,39 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,31 (2H, d), 10,14 (1H, s)
    TOF-MS: 286 (M+1)
  • (BEISPIEL 39) 9-(4-tert-Butylbenzyl)-8-hydroxy-2-methyladenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 17 hergestellt mit einer Ausbeute von 57 % unter Verwendung von 4-tert-Butylbenzylchlorid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (9H, s), 2,28 (3H, s), 4,89 (2H, s), 6,40 (2H, s), 7,25 (2H, d), 7,36 (2H, d), 10,15 (1H, s)
    TOF-MS: 312 (M+1)
  • (BEISPIEL 40) 8-Hydroxy-2-methyl-9-(α-methylbenzyl)adenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 17 hergestellt mit einer Ausbeute von 69 % unter Verwendung von α-Methylbenzylchlorid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,95 (3H, d), 2,28 (3H, s), 4,89 (2H, s), 5,81 (1H, m), 6,39 (2H, s), 7,25-7,36 (5H, m), 10,13 (1H, s)
    TOF-MS: 270 (M+1)
  • (BEISPIEL 41) 8-Hydroxy-2-methyl-9-(1-naphthylmethyl)adenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 17 hergestellt mit einer Ausbeute von 52 % unter Verwendung von 1-Naphthylmethylchlorid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,28 (3H, s), 5,42 (2H, s), 6,39 (2H, s), 7,20-8,01 (7H, m), 10,15 (1H, s)
    TOF-MS: 306 (M+1)
  • (BEISPIEL 42) 8-Hydroxy-2-methyl-9-(2-naphthylmethyl)adenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 17 hergestellt mit einer Ausbeute von 67 % unter Verwendung von 2-Naphthylmethylchlorid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,29 (3H, s), 5,22 (2H, s), 6,39 (2H, s), 7,49-7,88 (7H, m), 10,12 (1H, s)
    TOF-MS: 306 (M+1)
  • (BEISPIEL 43) 8-Hydroxy-2-methyl-9-(3-trifluormethylbenzyl)adenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 17 hergestellt mit einer Ausbeute von 72 % unter Verwendung von 3-Trifluormethylbenzylchlorid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,28 (3H, s), 5,12 (2H, s), 6,38 (2H, s), 7,57-7,76 (4H, m), 10,15 (1H, s)
    TOF-MS: 324 (M+1)
  • (BEISPIEL 44) 9-(2,3-Dichlorbenzyl)-8-hydroxy-2-methyladenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 17 hergestellt mit einer Ausbeute von 60 % unter Verwendung von 2,3-Dichlorbenzylchlorid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,28 (3H, s), 5,15 (2H, s), 6,39 (2H, s), 6,99 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,61 (1H, m), 10,13 (1H, s)
    TOF-MS: 325 (M+1)
  • (BEISPIEL 45) 9-Benzyl-8-hydroxy-2-isopropyladenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 20 hergestellt mit einer Ausbeute von 14 % unter Verwendung von 2-Methylpropanamid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,51 (6H, d), 2,15 (1H, m), 4,89 (2H, s), 6,39 (2H, s), 7,41 (5H, m), 10,13 (1H, s)
    TOF-MS: 284 (M+1)
  • (BEISPIEL 46) 8-Hydroxy-2-methyl-9-(3-pyridylmethyl)adenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 17 hergestellt mit einer Ausbeute von 25 % unter Verwendung von 3-Pyridylmethylchlorid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,35 (3H, s), 4,93 (2H, s), 6,42 (2H, s), 7,17 (1H, d), 7,27-7,32 (1H, m), 7,29-7,79 (1H, m), 8,48 (1H, d), 10,15 (1H, s)
    TOF-MS: 256 (M+1)
  • (BEISPIEL 47) 8-Hydroxy-2-methyl-9-(2-pyridylmethyl)adenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 17 hergestellt mit einer Ausbeute von 24 % unter Verwendung von 2-Pyridylmethylchlorid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,31 (3H, s), 4,95 (2H, s), 6,42 (2H, s), 7,20 (1H, d), 7,28 (1H, dd), 7,79 (1H, dd), 8,48 (1H, d), 10,10 (1H, s)
    TOF-MS: 256 (M+1)
  • (BEISPIEL 48) 8-Nydroxy-2-methyl-9-(4-pyridylmethyl)adenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 17 hergestellt mit einer Ausbeute von 31 % unter Verwendung von 4-Pyridylmethylchlorid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,30 (3H, s), 4,98 (2H, s), 6,42 (2H, s), 7,20 (2H, d), 8,54 (2H, d), 10,18 (1H, s)
    TOF-MS: 256 (M+1)
  • (BEISPIEL 49) 9-Benzyl-8-hydroxy-2-(3-pyridyl)adenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 20 hergestellt mit einer Ausbeute von 11 % unter Verwendung von Nicotinamid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 4,87 (2H, s), 6,40 (2H, s), 7,27-7,36 (5H, m), 7,57 (1H, dd), 8,40 (1H, d), 8,71 (1H, d), 9,19 (1H, s), 10,17 (1H, s)
    TOF-MS: 318 (M+1)
  • (BEISPIEL 50) 9-Benzyl-8-hydroxy-2-(1-naphthylmethyl)adenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 20 hergestellt mit einer Ausbeute von 22 % unter Verwendung von 2-(Naphthalen-1-yl)acetamid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 3,89 (2H, s), 5,42 (2H, s), 6,39 (2H, s), 7,18-8,05 (12H, m), 10,15 (1H, s)
    TOF-MS: 382 (M+1)
  • (BEISPIEL 51) 9-Benzyl-8-hydroxy-2-(2-naphthylmethyl)adenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 20 hergestellt mit einer Ausbeute von 34 % unter Verwendung von 2-(Naphthalen-2-yl)acetamid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 3,95 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,41 (2H, s), 7,49-7,90 (12H, m), 10,14 (1H, s)
    TOF-MS: 382 (M+1)
  • (BEISPIEL 52) 9-Benzyl-2-cyclopropyl-8-hydroxyadenin
  • Die in der Uberschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 20 hergestellt mit einer Ausbeute von 9 % unter Verwendung von Cyclopropancarboxamid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,84-0,96 (4H, m), 1,94-1,99 (1H, m), 4,88 (2H, s), 6,40 (2H, s), 7,38 (5H, m), 10,16 (1H, s)
    TOF-MS: 282 (M+1)
  • (BEISPIEL 53) 9-Benzyl-8-hydroxy-2-(2-pyridylmethyl)adenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 20 hergestellt mit einer Ausbeute von 16 % unter Verwendung von 2-(Pyridin-2-yl)acetamid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 3,75 (2H, s), 4,87 (2H, s), 6,42 (2H, s), 7,24 (1H, d), 7,28-7,59 (6H, m), 7,79 (1H, dd), 8,51 (1H, d), 10,10 (1H, s)
    TOF-MS: 333 (M+1)
  • (BEISPIEL 54) 9-Benzyl-8-hydroxy-2-(3-pyridylmethyl)adenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 20 hergestellt mit einer Ausbeute von 21 % unter Verwendung von 2-(Pyridin-3-yl)acetamid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 3,88 (2H, s), 4,87 (2H, s), 6,42 (2H, s), 7,20-7,55 (8H, m), 8,52 (1H, d), 10,09 (1H, s)
    TOF-MS: 333 (M+1)
  • (BEISPIEL 55) 9-Benzyl-8-hydroxy-2-(4-pyridylmethyl)adenin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 20 hergestellt mit einer Ausbeute von 32 % unter Verwendung von 2-(Pyridin-4-yl)acetamid.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 3,92 (2H, s), 4,87 (2H, s), 6,41 (2H, s), 7,19-7,54 (7H, m), 8,52 (2H, d), 10,10 (1H, s)
    TOF-MS: 333 (M+1)
  • (BEISPIEL 56) 9-(4-Aminobenzyl)-8-hydroxy-2-methyladenin
  • 9-(4-Nitrobenzyl)-2-methyl-8-hydroxyadenin wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 17 hergestellt mit einer Ausbeute von 36 % unter Verwendung von 4-Nitrobenzylchlorid. 300 mg der resultierenden Verbindung und 30 mg 5 % Pd/C wurden zu 30 ml Ethanol zugegeben und für 24 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Unlösliches Material wurde durch Filtrierung entfernt. Das Filtrat wurde einer Vakuumdestillation unterworfen, um so die in dem Titel angegebene Verbindung mit einer Ausbeute von 74 % zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,30 (3H, s), 4,99 (2H, s), 6,41 (2H, s), 6,83 (2H, s), 7,30 (2H, d), 7,40 (2H, d), 10,14 (1H, s)
    TOF-MS: 271 (M+1)
  • (BEISPIEL 57) Hemmende Wirkung auf die Produktion von Cytokin vom Th2-Typ von empfindlich gemachten Milzzellen.
  • 1) Herstellung von empfindlich gemachten Mäusemilzzellen
  • Sieben Wochen alte männliche BALB/c-Mäuse wurden mit 4 mg Aluminiumhydroxid-Gel (100 μl), welches 10 μg Ovalbumin (OVA) adsorbierte, durch intraperitoneale Verabreichung immunisiert. Nach 14 Tagen erhielten die Mäuse eine Booster-Injektion der gleichen Zusammensetzung. 7 Tage nach der Booster-Verabreichung wurde die Milz entfernt und in RPMI-1640-Medium, welches inaktiviertes Rinderfötenserum (10 % V/V), 2-Mercaptoethanol (50 μM), Penicillin G (100 U/ml) und Streptomycin (100 μg/ml) enthielt, suspendiert, um eine Zellsuspension herzustellen.
  • 2) Durch Antigenstimulierung induzierte Cytokinproduktion
  • Zu der Milzzellsuspension (5 × 106 Zellen/200 μl/Well) wurden 1/1000 Volumen Dimethylsulfoxidlösung, in welcher OVA (0,5 mg/ml) gelöst war, und eine Versuchsverbindung in einer bestimmten Konzentration zugegeben. Die Zellen wurden dann unter 5 % CO2 bei 37 °C kultiviert. Nach 3 Tagen wurden Cytokine in dem Kulturüberstand durch ELISA bestimmt. Etwas genauer wurde als Cytokin vom Th1-Typ Interferon-γ (IFN-γ) unter Verwendung des Mouse-IFN-γ-ELISA-Kit (Amersham) bestimmt. Als Cytokine vom Th2-Typ wurden mit dem Mouse-IL-4-ELISA-Kit (Amersham) und dem Mouse-IL-5-ELISA-Minikit (Endogen) jeweils Interleukin-4 (IL-4) und Interleukin-5 (IL-5) bestimmt.
  • Ob die Untersuchungsverbindung Cytotoxizität aufwies oder nicht, wurde beurteilt basierend auf der Fähigkeit der oben genannten Milzzellen, die für 3 Tage kultiviert wurden, 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2N-Tetrazoliumsalze (MTS) biologisch zu reduzieren. Die Fähigkeit der Zellen, MTS biologisch zu reduzieren, wurde bestimmt mit einem wäßrigen Zell-Titer-96-Kit (Promega). Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1
    Figure 00320001
    Figure 00330001
  • Wie in Tabelle 1 dargestellt, hemmen die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Purinderivate die Cytokinproduktion auf der Th2-Seite und verstärken gleichzeitig die Cytokinproduktion auf der Th1-Seite in einer dosisabhängigen Weise. Des weiteren zeigte keine der Testverbindungen eine Cytotoxizität in dem in Tabelle 1 dargestellten Konzentrationsbereich.
  • (BEISPIEL 58) Hemmwirkung auf die Infiltration von Eosinophilen
  • 8 Wochen alte, männliche BALB/c-Mäuse wurden mit 1,6 mg Aluminiumhydroxid-Gel (200 μl), welches 100 μg OVA adsorbierte, durch subkutane Verabreichung in den Rücken immunisiert. Nach 7 Tagen erhielten die Mäuse eine Booster-Injektion der gleichen Zusammensetzung. 7 Tage nach der Booster-Verabreichung wurden 10 μg OVA in 200 μl physiologischer Salzlösung den Mäusen intraperitoneal verabreicht. 2 Tage nach der intraperitonealen Verabreichung wurden die Zellen, die die Bauchhöhle infiltrierten mit physiologischer Salzlösung gesammelt. Die Gesamtzellzahl und die Zahl der Eosinophilen unter den gesammelten Zellen wurden jeweils durch Färbung mit Türks-Lösung und Hinkermans-Lösung berechnet. Die Testverbindung wurde 2 Stunden vor der intraperitonealen Verabreichung von OVA oral verabreicht. Tabelle 2
    Figure 00330002
  • Wie in Tabelle 2 gezeigt, weist das Purinderivat, das durch die allgemeine Formel (I) repräsentiert ist, und welches der aktive Bestandteil der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung ist, eine Aktivität der Reduzierung der Rate der Eosinophilen auf, die in die Bauchhöhe infiltrieren.
  • (BEISPIEL 59) 2-Butyl-9-(p-Fluorbenzyl)-8-hydroxyadenin
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde auf der Grundlage des Verfahrens, wie es in Beispiel 20 beschrieben ist, hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,87 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,28 (2h, tq, J = 7,3 Hz, J = 7,3 Hz), 1,64 (2H, tt, J = 7,6 Hz, J = 7,3 Hz), 2,56 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,89 (2H, s), 6,37 (2H, s), 7,11-7,38 (4H, m), 10,15 (1H, s)
  • (BEISPIEL 60) Antiallergische Wirkung
  • Es wurde nachgewiesen, daß die Verbindung von Beispiel 59 verwendet werden kann als ein Therapeutikum für oder als ein Inhibitor von allergischen Erkrankungen, insbesondere von allergischer Dermatitis, weil diese Verbindung die oben beschriebene selektive Hemmwirkung auf die Immunantwort auf der Th2-Seite aufweist. Es wurde gezeigt, daß die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung eine therapeutische Wirkung als eine Salbe aufweist, die unmittelbar auf die betroffenen Bereiche aufgetragen wird, indem man als ein Modell für die allergische Dermatitis ein Mäuse-FITC (Fluorescein-isothiocyanat)-induziertes Kontaktdermatits-Modell anwendete. Als eine Kontrolle wurde zum Vergleich Imiquimode (R-837, 4-Amino-1-isobutyl-1H-imidazol[4,5-cjchinolin), offenbart in EP 145,340 A , verwendet. Des weiteren wurde eine Salbe mit einem Arzneistoff vom Steroid-Typ, RinderonTM (Shionogi & Co., 0,12 % Betamethasonvalerat-Salbe), als Referenz verwendet.
  • Herstellung von Macrogol-Salben
  • Die Testverbindung wurde in einer Salbenbase (PEG 400: PEG 4000 = 7:3), welche auf etwa 80 °C erwärmt war, gelöst, um eine Konzentration von 1 mg/ml oder 10 mg/ml zu ergeben, und dann bis zum Festwerden bei Raumtemperatur gekühlt, um so eine 0,1- oder 1 %-ige Macrogol-Salbe herzustellen. Auch die Kontrolle Imiquimode (R-837) wurde in 0,1- und 1 %-ige Macrogol-Salbe formuliert.
  • Testverfahren
  • 7 Wochen alte, männliche BALB/c-Mäuse wurden empfindlich gemacht, indem 0,2 ml 0,5 FITC in Aceton/Dibutylphtalat (1:1) in das zuvor geschorene Abdomen verabreicht wurden. 7 Tage nachdem sie empfindlich gemacht wurden, wurde eine Entzündung induziert, indem 10 μl 0,5 FITC in Aceton/Dibutylphtalat (1:1) auf jeder Seite des linken Aurikels (insgesamt 20 μl) verabreicht wurden. Vor der Induktion und 24 Stunden nach der Induktion wurde die Dicke des Aurikels mit einem Mikrometer gemessen. Die Differenz zwischen den beiden Werten wurde als der Schwellungsgrad genommen. Die Macrogol-Salbe, die die Testverbindung enthält, und die RinderonTM-Salbe (0,12 % Betamethansonvalerat) wurden auf jede Seite des linken Aurikels in einer Menge von 5 μl (insgesamt 10 μl) zwei Stunden vor der Induktion aufgetragen. Die Mäuse in der Placebo-Gruppe wurden mit der Macrogol-Salbenbasis (PEG 400:PEG 4000 = 7:3) behandelt.
  • Ergebnisse der Evaluierung
  • Die entzündungshemmende Wirkung der Salbe der Erfindung wurde berechnet als eine Hemmrate bezogen auf den Schwellungsgrad in der Placebo-Gruppe, für welchen 100 % eingesetzt wurde. Z. B. betrugen die Hemmungsraten in den Gruppen, die mit Salben behandelt wurden, welche 0,1 % und 1 % der Verbindung aus Beispiel 59 enthielten, d.h. 2-Butyl-9-(p-fluorbenzyl)-8-hydroxyadenin, jeweils 67 % und 33 %. Obwohl die Hemmungswirkung eine glockenförmige Dosisabhängigkeit aufzeigte, wurde bestätigt, daß diese Verbindung bei niedrigen Dosen eine hohe Hemmwirkung aufzeigt.
  • Im Hinblick auf die Kontrollverbindung R-837 betrugen die Hemmungsraten bei den Gruppen, die mit 0,1 %-igen und 1 %-igen Salben behandelt wurden, jeweils 50 % und 67 %. Die Hemmungsrate bei der mit RinderonTM-Salbe behandelten Gruppe betrug 94 %.
  • Durch die obigen Ergebnisse wurde bestätigt, daß die Zusammensetzung der Erfindung perkutan absorbiert wird, und daß die Zusammensetzung eine pharmakologische Wirkung auf allergische Dermatitis zeigt, wenn sie als eine äußerliche Salbe verabreicht wird. Angesichts dieser hohen entzündungshemmenden Wirkung bei niedrigen Dosen wird die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung als geeignet für eine Salbe betrachtet, welche wiederholt aufgetragen wird, und sie sollte eine andauernde therapeutische Wirkung aufweisen.
  • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung hemmt selektiv diejenigen Immunantworten, die aus einem unnormalen Anstieg der Typ-2-Helfer-T-Zellen resultieren. Da die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung die Cytokinproduktion auf der Th2-Seite hemmt und gleichzeitig die Cytokinproduktion auf der Th1-Seite verstärkt, ist sie nützlich als ein Therapeutikum für diejenigen Erkrankungen, die durch den unnormalen Anstieg von Th2 verursacht werden, z. B. Asthma und atopische Dermatitis.

Claims (3)

  1. Verwendung eines Purinderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (I):
    Figure 00360001
    wobei R2 Wasserstoff oder eine C1-14-Kohlenwasserstoffgruppe ist, wobei -CH2-, welches nicht direkt an das Puringerüst gebunden ist, und CH2 in -CH3, welches nicht direkt an das Puringerüst gebunden ist, mit Carbonyl, Sulfonyl, -O- oder -S- substituiert sein können, =CH2 mit =O oder =S substituiert sein kann, C-H in -CH2-, welches nicht direkt an das Puringerüst gebunden ist, C-H in -CH3, welches nicht direkt an das Puringerüst gebunden ist, C-H in >CH-, welches nicht direkt an das Puringerüst gebunden ist, C-H in =CH-, welches nicht direkt an das Puringerüst gebunden ist, und C-H in =CH2 mit N, C-Halogen oder C-CN substituiert sein können, R6 Hydroxyl, Amino oder Amino, welches mit einem geradkettigen C1-10-Alkyl oder einem geradkettigen C2-10-Alkenyl monosubstituiert ist, ist, R8 Hydroxyl, Mercapto, C1-18-Acyloxy oder Kohlenwasserstoffgruppen-substituierendes C1-19-Oxycarbonyloxy ist, und R9 eine C1-14-Kohlenwasserstoffgruppe ist, in der -CH2-, welches nicht direkt an das Puringerüst gebunden ist, und CH2 in -CH3, welches nicht direkt an das Puringerüst gebunden ist, mit Carbonyl, Sulfonyl, -O- oder -S- substituiert sein können, =CH2 mit =O oder =S substituiert sein kann, C-H in -CH2-, welches nicht direkt an das Puringerüst gebunden ist, C-H in -CH3, welches nicht direkt an das Puringerüst gebunden ist, C-H in >CH-, welches nicht direkt an das Puringerüst gebunden ist, C-H in =CH-, welches nicht direkt an das Puringerüst gebunden ist, C-H in =CH2 und C-H in ≡CH mit N, C-Halogen oder C-CN substituiert sein können, oder seines Tautomers oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes des Purinderivats oder des Tautomers zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prävention einer allergischen Erkrankung oder von systemischem Lupus erythematosus.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R6 monosubstituiertes Amino ist, ausgewählt unter Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Allylamino, Butylamino und Pentylamino.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die allergische Erkrankung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus allergischer Dermatitis, allergischer Rhinitis, atopischer Dermatitis, atopischem Asthma und nicht-atopischem Asthma.
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