TW572758B

TW572758B - Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives

Info

Publication number: TW572758B
Application number: TW87121033A
Authority: TW
Inventors: Yoshiaki Isobe; Haruhisa Ogita; Masanori Tobe; Haruo Takaku; Hiroyuki Matsui
Original assignee: Sumitomo Pharma
Priority date: 1997-12-22
Filing date: 1998-12-17
Publication date: 2004-01-21
Also published as: WO1999032122A1; DE69834430D1; NZ505297A; CA2315733A1; EP1043021B1; ZA9811778B; US6376501B1; EP1043021A4; AU1684699A; CA2315733C; DE69834430T2; JP4390387B2; EP1043021A1; ATE324895T1; AU740321B2

Description

572758 423 5pifl.doc/002 A7 ________B7 --------- 五、發明說明（f ) 【技術領域】 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係有關一種以含有嘌呤(purine)結構之化合物爲有效成分的醫藥組成物，特別係指一種第二型輔助τ 細胞(type 2 helper T cell，以下簡稱Th2)選擇性免疫反應抑制劑及免疫反應g周節劑（immune response regulator)，更具體而g ’乃藉由該化合物抑制有關Th2的免疫反應，同時增強有關第一型輔助T細胞(type 1 helper Tcell，以下簡稱Thl)的免疫反應，而可有效的治療或預防因Th2 之免疫反應異常提升所引發的疾病，如氣喘（asthma)、過敏性皮膚炎（allergic dermatitis)、或過敏性鼻炎（allergic rhinitis)等過敏性疾病，或如全身性紅瘢性狼瘡（systernic lupus erythematosus)等的自體免疫疾病（aut〇immune diseases) 〇【技術背景】經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製在免疫反應中，輔助T細胞擔任主要角色，而其可分爲Thl及Th2等二種。當Thl活化時所產生的細胞激素（cytokine)有介白素-2(interleukin-2，IL-2)及干擾素-γ (interferon-Y，INF-Y)等，而Th2活化時所產生的細胞激素有介白素-4(IL-4)及介白素-5(IL-5)等。Thl所產生的細胞激素會誘導巨噬細胞（macrophages)和天然殺手細胞 (natural killer cells)的活化，並且主要和細胞性免疫 (cellular immunity)有關，如對抗病毒和細菌之感染。另一方面，眾所週知Th2所產生的細胞激素，是有關於體液性免疫（humoral immunity)，如使B細胞產生抗體 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 572758 423 5pifl .doc/002 A7 _ B7 五、發明說明（久） (antibody)。特別是IL-4，除了能誘導b細胞產生IgE抗體外，尙具備使Th2細胞分化（differentiation)及增殖 (proliferation)的作用。IL-5具有使嗜酸性白血球 (eosinophils)活化、分化/增殖、壽命延長等作用，並且對於過敏性發炎（allergic inHammation)反應扮演重要角色。過敏性發炎被認爲是因爲Th2免疫反應異常提升所致，而在氣喘病患與異位性皮膚炎(atopic dermatitis)病患中，其患部確實已證明有IL-4、IL-5的存在。傳統上對於氣喘、異位性皮膚炎及其他類似疾病的治療，大多是使用抗過敏劑（anti-allergic agents)。然而，這類藥物並非抑制Th2所產生的免疫反應，像是組織胺 (histamine)造成的過敏反應中，這類藥物僅是抑制下游部份過敏反應，臨床效果不足。結果對於這些疾病，僅有類固醇(steroids)被證明有效。但是，類固醇的長期使用，將造成廣泛的副作用，如糖尿病（diabetes)、感染症 (infections)、腎上腺功能障礙（adrenal dysfunction)、月亮臉(moon face)等問題。因爲類固醇會同時抑制Thl、Th2 二者的免疫反應，所以類固醇的使用將使病人免疫反應降低，導致他們對於病毒感染的抵抗能力減弱。爲克服此項問題，相當期待能有一種藥物能抑制Th2的免疫反應，同時又可增強Thl免疫反應，因爲這種藥物具有防止病毒感染的優點。藉由上述，考慮到若發展出一種可增強Thl免疫反應(代表INF-γ等之產生），並抑制Th2免疫反應(代表IL-4、 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） ---------IT---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 572758 423 5pifl.doc/002 ______B7 _ 五、發明說明（> ) IL-5等之產生）的藥物，對於過敏性疾病將是一種有效且安全性高的治療或預防藥物。另外，自體免疫疾病如全身性紅瘢性狼瘡，亦被認爲是Th2免疫反應被不正常激發的狀態（Medical Immunology， 11，401，1985)。因此，期待有一種如上述的藥物，能增加Thl免疫反應並抑制Th2免疫反應，作爲治療自體免疫疾病的藥物。【發明內容】在此情況下，本發明之目的係提供一種藉由增強Thl 免疫反應(代表INF-γ等之產生），並抑制Th2免疫反應(代表IL-4、IL-5等之產生），以治療因Th2免疫反應異常提升所造成的過敏性疾病之有效治療藥物。本發明針對增強Thl免疫反應（代表INF-γ等之產生），並抑制Th2免疫反應(代表IL-4、IL-5等之產生）的藥物，進行深入硏究，結果發現含有特定結構的嘌呤衍生物，具備增強Thl免疫反應且可抑制Th2免疫反應作用。因此，本發明係有關於一種第二型輔助T細胞選擇性免疫反應抑制劑及免疫反應調節劑，係以如結構式（I) 所示之嘌呤衍生物或其互變性異構物（tautomer)，或這些嘌呤衍生物或其互變性異構物之藥學上許可的鹽類作爲其有效成分。其結構式(I)如下： 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — — — — — 1/ -----r---^ ----— — — — — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 572758 五、發明說明（f ) R6 A7

其中，R2係表示氫原子或C1-14之碳氫基，在該碳氫基中，未直接連接於嘌呤骨架上之-CH2，及未直接連接於嘌呤骨架上之-CH3的CH2 ’係可利用幾基(carb〇nyl)、擴釀基 (sulf〇nyl)、-〇-或-S-進行取代，而=CH2係可用=0或=S 進行取代者；未直接連接於嘌呤骨架上之-CH2-的C-H、未直接連接於嘌呤骨架上之-CH3的C-H、未直接連接於嘌呤骨架上之>CH-的C-H、未直接連接於嘌呤骨架上之 =CH-的C-H、以及=CH2的C_H，係可用N、C-鹵素或C-CN進行取代； R6係表示羥基（hydroxyl)、胺基（amino)或是以Ci-io之碳氫基進行單一取代或雙取代（mono- or di-substituted)的胺基， R8係表示羥基、疏基（mercapto) ' Ci-i8之酿氧基（acyloxy) 或是以Cl-19之碳氫基進行取代的氧化羰氧基 (oxycarbonyloxy)； R1係表示C1-14的碳氫基，在該碳氫基中，未直接連接於嘌呤骨架上之-CH2-，及未直接連接於嘌呤骨架上之-Ch3 的ch2，係可利用羰基、磺醯基、或進行取代者，而=CH2係可用=0或=s進行取代者；未直接連接於嘌玲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I---Γ I--訂---------線- 烴濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 一 ----- 572758 423 5pifl .doc/002 A7 B7 五、發明說明（t) 骨架上之-CH2-的C-H、未直接連接於嘌呤骨架上之-CH3 的C-H、未直接連接於嘌呤骨架上之>CH-的C-H、未直接連接於嘌呤骨架上之=CH-的C-H、二CH2的C-H，以及 ^CH的C-H，係可用N、C-鹵素或C-CN(氰，cyano)進行取代。具體而言，本發明所提供的第二型輔助T細胞選擇性免疫反應抑制劑及免疫反應調節劑，係作爲一種抗過敏藥物，這些藥物在藥學上是用來緩解因各種原因所造成的過敏性疾病的症狀，或預防該症狀之出現。上述所提到的過敏性疾病，具體而言，包括過敏性皮膚炎、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、異位性氣喘（atopic asthma)、非異位性氣喘等(non-atopic asthma)，而本發明之Th2選擇性免疫反應抑制劑及免疫反應調節劑可作爲此等病症的治療劑或預防劑，同時亦可作爲治療或預防具有相同不適症狀之自體免疫疾病如全身性紅瘢性狼瘡之藥物。以下針對本發明有效成分的結構式（I)所示嘌呤衍生物，進行更詳細的說明。首先，上述結構式（I)中的碳氫基，係指如直鏈或分枝之鏈式碳氫化合物、無側鏈或具側鏈之單環式碳氫基、無側鏈或具側鏈之多環式碳氫基、無側鏈或具側鏈之螺環碳氫基、無側鏈或具側鏈之環集合結構碳氫基、或以上述環式碳氫基取代的鏈式碳氫基中任一者，此外亦包含如飽和碳氫基及不飽和碳氫基中之任一者。上述不飽和碳氫基 -----r---訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製

經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 572758 4235pifl .doc/002 ^ B7 五、發明說明（έ) 並不包含c=c=c結構。具直鏈或分枝之鏈式碳氫基係指諸如碳數1以上直鏈烷基、碳數3以上分枝烷基等類之飽和鏈式碳氫基、或諸如碳數2以上直鏈烯基、碳數4以上分枝炔基、碳數4以上直鏈烷二烯基、碳數5以上分枝烷二烯基等類之不飽和碳氫基。所謂單環式碳氫基，係指諸如碳數3以上且無側鏈之環烷基、碳數4以上且具側鏈之環烷基等類之飽和單環式碳氫基、或諸如碳數4以上且無側鏈之環烯基、碳數5以上且具側鏈之環烯基、碳數5以上且無側鏈之環烷二烯基、碳數6以上且具側鏈之環烷二烯基等類之不飽和單環式碳氫基。所謂芳香族碳氫基，係指如苯基、1-萘基、2-萘基、9-蒽基等總碳數6〜14無側鏈之芳香族基或總碳數7以上具側鏈之芳香族基、碳素12 之苯基苯基、總碳數13以上具側鏈之苯基苯基類等環集合結構之碳氫基。所謂多環式碳氫基，如碳數6以上無側鏈之縮合環式碳氫基、總碳數7以上無側鏈之交聯式碳氫基、總碳數8以上具側鏈之交聯式碳氫基、總碳數9以上無側鏈之螺環化合物、總碳數10以上具側鏈之螺環化合物等。上述無側鏈之縮合環式碳氫基中，當其中一個縮合環爲苯環時，其總碳數則爲9以上者。上述具側鏈之縮合環式碳氫基中，當其中一個縮合環爲苯環時，其總碳數則爲10以上者。所謂環集合結構碳氫基，係如總碳數6以上無側鏈之環烷基環烷基、總碳數7以上具側鏈之環烷基環烷基、總碳數6以上無側鏈之環烷二烯環烷基、總碳數 7以上具側鏈之環烷二烯環烷基等。上述環式碳氫基中所本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----r---訂------ 線» (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 572758 423 5pifld〇c/002 A7 B7 五、發明說明（q ) 指具側鏈的涵義，係指環上有鏈式碳氫基取代者。上述所謂環式碳氫基取代的鏈式碳氫基，以總碳數7以上無側鏈之芳香族基取代的直鏈式烷基、以總碳數8以上具側鏈之芳香族基取代的直鏈式烷基、以總碳數9以上無側鏈之芳香族基取代的分枝式烷基、以總碳數10以上具側鏈之芳香族基取代的分枝式烷基、以總碳數8以上無側鏈之芳香族基取代的直鏈式烯基、以總碳數9以上具側鏈之芳香族基取代的直鏈式烯基、以總碳數9以上無側鏈之芳香族基取代的分枝式稀基、以總碳數10以上具側鏈之芳香族基取代的分枝式烯基、以總碳數8以上無側鏈之芳香族基取代的直鏈式炔基、以總碳數9以上具側鏈之芳香族基取代的直鏈式炔基、以總碳數以上無側鏈之芳香族基取代的分枝式炔基、以總碳數11以上具側鏈之芳香族基取代的分枝式炔基、以總碳數10以上無側鏈之芳香族基取代的直鏈式烷二烯基、以總碳數11以上具側鏈之芳香族基取代的直鏈式烷二烯基、以總碳數11以上無側鏈之芳香族基取代的分枝式烷二烯基、以總碳數11以上無側鏈之芳香族基取代的分枝式烷二烯基、以總碳數4以上無側鏈之環烷基取代的直鏈式烷基、以總碳數5以上具側鏈之環烷基取代的直鏈式烷基、以總碳數6以上無側鏈之環烷基取代的分枝式烷基、以總碳數7以上具側鏈之環烷基取代的分枝式烷基、以總碳數5以上無側鏈之環烷基取代的直鏈式烯基、以總碳數6以上具側鏈之環烷基取代的直鏈式烯基、以總碳數6以上無側鏈之環烷基取代的分枝式烯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I---I----· I---r I--tr·------— —^i^w. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4235pifl-d〇c/002 572758 五、發明説明（Ϊ ) 基、以總碳數7以上具側鏈之環烷基取代的分枝式烯基、以總碳數5以上無側鏈之環烷基取代的直鏈式炔基、以總碳數6以上具側鏈之環烷基取代的直鏈式炔基、以總碳數 7以上無側鏈之環烷基取代的分枝式炔基、以總碳數8以上具側鏈之環烷基取代的分枝式炔基、以總碳數7以上無側鏈之環烷基取代的直鏈式烷二烯基、以總碳數8以上具側鍊之環烷基取代的直鏈式烷二烯基、以總碳數8以上無側鏈之環烷基取代的分枝式烷二烯基、以總碳數9以上具側鏈之環烷基取代的分枝式烷二烯基等。以下，對於無側鏈芳香族基（aromatic groups)、具側鏈芳香族基、及苯基苯基（phenylphenyl)、或具側鏈苯基苯基，統稱爲芳基（aryl)。以芳基取代之直鏈或分枝的烷基，統稱爲芳院基（aralkyl)。同樣的，除非有特別說明，否則對於其他環式碳氫基，不論其環上有無側鏈，皆統稱爲環院基（cycloalkyl)。對於鏈式碳氫基，不論直鏈或分枝鏈，均統稱爲烷基(alkyl)。該碳氫基中，若-CH2-利用锻基（carbonyl)、擴醯基 (SUlfonyl)、_〇-、或-S-取代的話，便分別引進酮化(ketone)、擴化(sulfone)、_化(ether)或硫醚化(thioether)結構；若將右-CH3中的-CH2·利用幾基、-0-、或-S-取代的話，便分別轉換成甲醯基（甲醛基)(formyl)、羥基（hydroxyl)或疏基 (mercapto)，當末端的=CH2以=0或=S進行取代時，便引進酮化(ketone)、硫酮化(thioketone)結構；另，若的

OH轉換成N的話，便轉換成-NH-結構；當>(：士的C_H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ----- -----„----tr-----— —^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 572758 4235pifl .doc/002 A7 B7 五、發明說明（1 ) 轉換成N的話，便轉換成>化結構；當= 的C-H轉換成N的話，便轉換成=N-結構；當末端_CH3的C-H轉換成N的話，便引進-NH2結構；當二CH2的C-H轉換成n 的話，便轉換成=NH ;當C^CH的轉換成N的話，便轉換成C三N結構的氰基（cyano)。另，當_CH3、-CH2 — =CH-、eCH或〉CH-之C-H利用〇鹵素或C-CN取代的話，便將該碳原子上轉變成鹵基（hal〇geno)或氰基 (cyano)。若碳鏈中有轉換成-0-、、-N-的話，針對該部份的碳氫基，便分別相當於氧氮取代(oxa_substltution)、硫氮取代（thia-substitution)、氮雜取代（aza_substitution) ’ 例如若屬於在碳氫環之環骨架的碳原子處產生的話’便分別轉換成碳氫環之含氧雜環（〇xygen_containing heterocycle)、含硫雜環（sulfur-containing heterocycle)及含氮雜環（nitrogen-containing heterocycle) ° 上述碳氫基中，就CH2及C-H中的取代，可分別獨立進行，此外，亦可在實施該項取代反應後，當該碳原子上尙殘存有CH2 或C-H時，亦可再進行取代反應。藉由上述取代反應，可將-CH2-CH2轉換成-C0-0-的酯類結構、-C0-S-的硫酯類結構等，或將-CH2-CH2-轉換成-0-C0-0-的碳酸酯類結構、_NH_CO-NH-的脲結構（烷脲基，ureylene)等，或將-CH2-CH3轉換成_C〇-〇-：H的竣酸結構、的醯胺結構、-S02-NH2的磺醯胺結構等。另外，上述所謂的鹵素，係指氟、氯、溴、碘等，最好爲氟、氯、溴。所以，上述結構式（I)中，R2或R9所代表的Ci-i4之 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I l· ! I 訂·111!11· ^^ . 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 572758 4235pifl.doc/002 A7 B7 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製五、發明說明（卬）碳氫基，可任意選擇具備鏈式碳氫基及環式碳氫基等環結構的碳氫基，例如直鏈或分枝式烷基等飽和鏈式碳氫基、或如直鏈或分枝式烯基、直鏈或分枝式炔基、直鏈或分枝式烷二烯基、不飽和鏈式碳氫基等不飽和鏈式碳氫基、或如環烷基等飽和環式碳氫基、或如環烯基、環炔基、環烷二烯基等不飽和環式碳氫基、或如芳基、芳烷基、芳烯基等芳香環式碳氫基。更具體而言，直鏈或分枝烷基係指如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、丁基、1-甲基丙基、戊基、1-甲基丁基、己基、1-甲基戊基、庚基、1-甲基己基、1-已基戊基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、2-甲基丙基、2-甲基丁基、3_甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、甲基己基、甲基庚基、甲基辛基、甲基壬基、1，卜二甲基乙基、1，1_二甲基丙基、 2,6-二甲基庚基、3,7-二甲基辛基、2-乙基己基等。環烷基烷基係指如環戊基甲基、環己基甲基等。環烷基係指如環丙基、環丁基、環戊基、甲基環戊基、環己基、甲基環己基' 環丁基、環辛基等。雙環烷基係指如降冰片基、雙環[2,2,2]辛基、金剛烷基等。直鏈或分枝烯基係如乙烯基、丙烯基、丁烯基(2-丁烯基）' 異丙烯基（1_甲基乙烯基)等。環烯基或環烷二烯基係指環戊烯基、環戊二稀基、環己烯基、環己二烯基等。直鏈或分枝炔基係指如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。芳基係指如苯基、1_萘基、2-萘基、苯基苯基、3-苯基苯基、4-苯基苯基、9-蒽基、甲基苯基、 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — 1 — ！ — — — — — 訂·1 — 服 — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 572758 423 5pifl.doc/002 B7 五、發明說明（丨丨）二甲基苯基、三甲基苯基、乙基苯基、乙基甲基苯基、二乙基苯基、丙基苯基、丁基苯基等。芳烷基係指如T基、 1-萘基甲基、2-萘基甲基、苯乙基（2-苯基乙基）、1-苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、甲基〒基、甲基苯乙基、二甲基T基、二甲基苯乙基、三甲基苄基、乙基T基、二乙基T基等。芳烷烯基係指如苯乙烯基、甲基苯乙烯基、乙基苯乙烯基、二甲基苯乙烯基、3-苯基-2-丙烯基等。上述R2或R9所示碳氫基中的CH2利用羰基、磺醯基、 0或S進行取代’或者C-H利用N、C-鹵素或C-CN進f了取代的話，則可舉例有包含一個以上之酮、醛、羧酸、酯、硫酯、醯胺、碳酸酯、胺基甲酸酯、磺、磺醯胺、醚、硫酸、胺、醇、硫醇、齒素、含氧雑丨拉、含硫雑丨拉、白勸雑環等結構。其中，含氧雜環、含硫雜環、含氮雜環係指環式碳氫基的環骨架上的碳原子，係指分別利用氧、硫、氮進行取代，亦可爲二種以上雜環原子取代的雜環。含有上述取代碳氫基，係指如酮結構的乙醯甲基、磺結構的甲磺醯基甲基、醚結構的甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、丁氧基乙基、乙氧基乙氧基乙基、硫醚結構的甲基硫代甲基、胺結構的甲基胺基甲基、二甲基胺基甲基、甲基胺基乙基、丙基胺基甲基、環戊基胺基甲基、酯結構的甲氧基羰基甲基、乙氧基甲基、醯胺結構的乙醯胺基甲基、乙醯胺基乙基、含氧雜環結構的四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉乙基、醚結構的甲氧基苯基、硫醚結構 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------· 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 572758 423 5pif 1 .doc/002 A7 ___________ B7 五、發明說明（（厶） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製的甲基硫苯基、酮結構的乙醯基苯基、碳酸酯結構的甲氧基羰基羥苯基、乙氧基羰基羥苯基、二甲氧基苯基、酯結構的甲氧基羰基羥苯基、二甲氧基苯基、乙醯氧基苯基、甲基胺基羰基苯基、含氧雜環芳香環結構的聯糠醯、含硫雜環芳香環結構的吩噻基、含氮雜環芳香環結構的吡咯基、苯並呋喃基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡芩基、四嗪基、喹啉基、異喹啉基、吡啶甲基、苯氧甲基、苯並氧化甲基、苯並羥甲基、醇結構的2-羥乙基、巯基結構的2-锍基乙基、胺基結構的2-胺乙基，其他尙可舉例如2-氯化乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、2-锍基丙基、3-锍基丙基、2-胺基丙基、3-胺基丙基、 2-氯化丙基、3-氯化丙基、2,3-二羥基丙基、2,3-二锍基丙基、2,3-二胺基丙基、2-胺基-3-羥丙基、3-胺基-2-羥丙基、2-羥丁基、3-羥丁基、4-羥丁基、2-胺丁基、3-胺丁基、4-胺丁基、2-酼基丁基、3-锍基丁基、4-锍基丁基、2-氯化丁基、3-氯化丁基、4-氯化丁基、2,3-二羥基丁基、2,4-二羥基丁基、3,4-二羥基丁基、2,3-二胺基丁基' 2,4-二胺基丁基、3,4-二胺基丁基、2-胺基-3-羥丁基、3-胺基-2-羥丁基、2-胺基-4-羥丁基、4-胺基-2-羥丁基、3-胺基-4-羥丁基、4-胺基-3-羥丁基、2,3,4-三羥丁基、2,3,4-三胺丁基、 2,4-二胺基-3-羥丁基、3·胺基-2,4-二羥丁基、2,3-二胺基-4-羥丁基、4-胺基-2,3-二羥丁基、3,4-二胺基-2-羥丁基、 2-胺基-3,4-二羥丁基、胺磺烯苯基、羥苯基、胺苯基、锍基苯基、氟化苯基、氯化苯基、溴化苯基、氰化苯基、二本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572758 4235pifl.doc/002 A7 五、發明說明（丨> ) 經基苯基、二氰基苯基 '二氟化苯基、二氯化苯基、二漠化苯基、氟化苯基氯、三氟化苯基、巧化苯基、氣化甲基苯基、三氟化甲基苯基、胺基甲基苯基、腿甲基苯基、經基乙基苯基、胺基經基苯基、氟化翔基苯基、經基苯基氯、羥基羰基苯基、胺基羰基苯基等。意上述結構式⑴中R2較佳的例子，除氨外，尙有如具非取代或取代基的下述碳氫基，如直鍵或分枝院基、直鏈或分枝稀基、直鏈或分枝院二燦基，其中尤以低級院基爲佳，具體而言，如甲基 '乙基、丙基、異丙基丁基、戊 =，或如職基、環院基院基、芳基、院氧基，其中就 ^氧基而言’可關如非職獅代$$等。上述节基之苯環中的C-H，亦可用氮原子進行取代，此外，環上的氮原子亦可用胺基進行取代，或環之側鏈上利用甲基等進行 =代，即取代T基，$口 2·胺基T基、3_胺基〒基、4_胺基卞基等，或爲將非取代或取代〒基之苯環中的C_H利用氮原子進行取代的氮雜取代基，如2_吡啶甲基、3_ 基、4-吡啶甲基等，其環上具有甲基等側鏈、或以胺基進行取代者。上述結構式（I)中R9最佳例子爲具有非取代或取代的下列碳氫基’如院基，尤其是指低級院基、燦基、院二燦 ^、環烷基、芳基、芳烷基等，特別是芳烷基中，有諸如卞基、取代〒基等。上述〒基環中的C-H亦可利用氮原子進行取代，環上的氫原子亦可利用鹵素（尤以氯基、溴基、氟基爲佳）、三氟甲基、胺基等進行取代。此外，尙規格⑵q χ 297公爱 572758 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 4235pifl .doc/〇〇2 五、發明說明（丨、可如類，芳^基者，其中較佳者如利用顯現芳香族特_ 利用含氧雜k、含硫雜環、含氮雜環進行取代的烷基、及其雜環上更進1具備取代基或具麵鏈者。具麵言，取代卞^較ί土例子，可舉例如2_氯化〒基、3_氯化节基、氯化Τ基二2_溴化节基、3_溴化〒基、4_溴化苄基、2、二氟化:基卞基、氟化甲基Τ基、仁三氟化甲基Τ基、 2-胺基^基二3’基节基、心胺基〒基、2,3_二氯化节基、 3,心一氯化卞f、3,5、二氯化苄基、4-胺基_3_氯化苄基、夂胺基-4·氯化卞基、4_胺基_3溴化τ基、3_胺基_4_漠化节基、或如非取代或取代Τ基之苯環中的C-H利用氮原子進行取代的賴取代基，例如24U定甲基、3-吼陡甲基、 4__疋¥^#°_顯示靜族性的含氧雜環、含硫雜環、含氮雜環等進行耳又代的院基及其環上更進一步含取代基者’例如屬單〜雜原子取代物的有如5環之呋喃環、嚷吩環、吼略環等’屬二雜原子取代物的有如5環之噁唑、嘆唑、咪唑、異噁唑、異噻唑、異咪唑等。在6環的苯環中，屬於單一雜氮取代物者有如吡啶環，屬於二雜氮取代物者有如嘧啶環、吡嗪環、噠嗪環等，屬於三雜氮取代物者有如二吖嗪椒類。該等單環者，可進一步與上述5環、或苯環、或經氮雜取代的6環等進行縮合反應，而形成縮合二環系，例如本並β夫喃環、苯並噻吩環、苯並吡略環、苯並咪唑環等5環與6環的縮合化合物，而6環者間進行縮者，屬於萘環之氮雜取代物者，如喹啉環、異喹啉環、^ 噁琳環等各種雜氮萘環。其他尙可舉例如環上有取代氧基

本紙張尺度適心關家標準（CNS)A4規格（210 X ---------訂---------^ Γ请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁，> 572758 423 5pifl.doc/〇〇2 A7 B7 五、發明說明（if) 且形成與芳香族環類似之共軛系統的4-H-吡喃-4-酮結構等、或二噻萘環等系統整體形成與芳香族環類似的共軛系統結構者。利用顯現該等芳香族性之含氧雜環、含硫雜環、含氮雜環而被取代的烷基，可在環上用類似非取代或取代T基結構進行取代，即在甲基上利用顯示芳香族性之氧雜環、含硫雜環、含氮雜環（尤以單環取代者爲佳)進行取代，與非取代或取代T基一樣，最好在取代T基 (benzyl)側鏈上。 R6所指以碳數1〇以下碳化氫基進行單一取代或雙取代的胺基中，該碳化氫基係指上述各種碳化氫基中，碳數 10以下者。R6所示利用碳數1〇以下碳化氫基進行單一取代的胺基，例如甲胺基、乙胺基、丙胺基、烯丙胺基、丁胺基、戊胺基、環丙胺基、環丁胺基、環戊胺基、環己胺基、降冰片胺基、雙環[2,2,2]辛胺基、苯胺基、萘胺基、 (甲基苯基）胺基、（二甲基苯基）胺基、（乙基苯基）胺基、 T基(benzyl)胺基、（甲基T基）胺基、（二甲基T基)胺基、 (乙基T基）胺基、苯乙基胺基等，而若利用碳數10以下碳化氫基進行雙取代的胺基，例如二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二烯丙胺基、二丁胺基、甲基丙基胺基、二苯基胺基、雙（甲基苯基）胺基、二T基胺基、雙（甲基〒基) 胺基、苯基甲基胺基、〒基(benzyl)甲基胺基等。 R8所示碳數18以下的醯氧基，係指由上述碳化氫基中選擇碳數17以下之碳化氫基或氫原子，以羰基取代而形成的醯基，取代於氧基上者，例如甲醯氧基、乙醯氧基、 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -----Γ--I til! — — · β 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 572758 423 5pifl .doc/002 A7 B7 五、發明說明（$ ) 丙醯氧基、丁醯氧基、戊醯氧基、己醯氧基、庚醯氧基、辛醯氧基、壬醯氧基、癸醯氧基、十一烷醯氧基、十二烷醯氧基、十三烷醯氧基、十四烷醯氧基、十五烷醯氧基、十六烷醯氧基、十七烷醯氧基、十八烷醯氧基、2,2-二甲基丙醯氧基、苯甲醯氧基、甲基苯甲醯氧基、二甲基苯甲醯氧基、三甲基苯甲醯氧基、乙基苯甲醯氧基、甲氧基苯甲醯氧基等。 R8所示碳數19以下碳化氫基取代氧化羰基氧基’係指上述碳數19以下碳化氫基中，利用氧化羰基氧基進行取代者，例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基、戊氧基羰基氧基、己氧基羰基氧基、庚氧基羰基氧基、辛氧基羰基氧基、異丙基氧化羰基氧基、異丁基氧化羰基氧基、正丁基氧化羰基氧基、異戊基氧化羰基氧基、T基氧化羰基氧基等。 R8係利用醯氧基或氧化羰基氧基取代碳化氫基之化合物，R8相當於具氫氧基的酯類。R8乃相當於提昇氫氧基化合物的溶解性、吸收性、以及體內安定性爲目的之化合物。即該酯類活體類接受代謝後，便轉換成具活性的R8 氫氧基化合物。結構式（I)所示化合物與其互變性異構物（tautomer)係化學等價（chemically equivalent)，本發明嘌哈衍生物亦包含該互變性異構物(tautomer)，例如R8爲氫氧基時’結構式⑴所示化合物便轉成結構式（Π)所示羥基衍生物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

572758 4235pifl.doc/002 A7 B7 五、發明說明（q) R6

N

-N

人」V〇H R2 八 R9 (Π) 該衍生物的互變性異構物（tautomer)則如結構式（瓜）所不氧化衍生物。

(Π) 當R6爲氫氧基時，結構式(I)所示化合物便轉換成結構式 (IV)所示羥基衍生物。

0H ΙνΓ •Ν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R2 人

Vr8 •Ν R9 (IV) 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製該衍生物的互變性異構物(tautomer)則如結構式（V)所示氧化衍生物， 0 HN-

R2 人 IT y-R8 •Ν R9 (V) 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572758 4235pifl.doc/002 B7 A7 五、發明說明（丨？）或，結構式（VI)所示氧化衍生物

(VI) 本發明所採用的嘌呤衍生物中，較佳實施方式之一爲 R6選擇胺基、或單一取代或雙取代的胺基’最好如下述結構式（W)、結構式（)、或結構式（K)所示腺嘌呤衍生物。結構式（W)

Ή8 (VH) (其中，R2、R8、R9分別如同上述結構式⑴中之定義）結構式（) 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 NHR( R2人Μ V-r8 •Ν R9 (Μ) (其中，R2、R8、R9分別如同上述結構式（I)中之定義 23 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 572758 423— A7 _____ B7 五、發明說明（β) 者，R61係指碳數1〇以下的碳化氫基）結構式（Κ) NReiR 62

y-R8 (IX) (其中，R2、R8、R9分別如同上述結構式（I)中之定義， R01、R62係指碳數1〇以下的碳化氫基）其中尤以結構式（W)爲佳。另，最好R8爲氫氧基、或锍基，更以氫氧基爲佳。所以最好如結構式（X)所示8-經基腺嘌呤衍生物爲佳。

(X) 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 (其中，R2、R9分別如同上述結構式⑴中之定義）然而，在結構式（W)中，當R8爲選擇醯氧基或碳化氫基取代的氧化羰基氧基之化合物時，因爲相當於上述結構 (X)所示化合物施行醯氧化，其功用上並未有任何遜色7 其他相關R2、R9 ’雖然較佳選擇例在上述中已聞％但對R9難，最好顯_代_鮮基。另外，= R9的节基，也包含苯環上碳原子_氮進行取代。環^ 本紙張尺度適用中國S^7c.ns)A4規格⑽χ撕浓 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572758 4235pifld〇c/〇02 A7 ----B7 ---------- 五、發明說明（Z(?) 的取代基係指側鏈的鏈式碳化氫基及尤其所衍生的基，即上述所說明的CH2因被羰基、磺醯基、〇或s所取代，或C_H因被C-鹵或C-CN所取代，而所衍生造成的各種結構，具體而Η，包括含有如酮類、醛類、羧酸類、酯類、硫酯類、醯胺類、碳酸酯類、胺基甲酸酯、磺類、磺醯胺類、醚類、硫醚類、胺類、醇類、锍基類、鹵素類等結構者。上述Τ基取代基中，最好爲鹵基（尤以氟基、氯基、溴基）、胺基、鹵取代烷基爲佳。在R2最好爲下列非取代或取代之碳化氫基，如烷基、稀基、/丨兀一稀基、兀基、方基、芳院基等。該等取代其中，也包括有利用酮類、醛類、羧酸類、酯類、硫酯類、醯胺類、碳酸酯類、胺基甲酸酯、磺類、磺醯胺類、魅類、硫醚類、胺類、醇類、锍基類、鹵類等結構，同時也包括有芳香環的環骨架上之碳原子以氮取代者。其中，尤以非取代或取代的低級烷基、非取代或取代的苄基、非取代或取代的環烷基烷基。 < 該等嘌呤衍生物的製造方法，如下所述。 (1) R8=OH或SH之情況時 a· 9-取代-8-羥基腺嘌呤衍生物、或9_取代_8_锍基腺嘴哈衍生物之合成法槪要（機轉1) 機轉1 25 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） I! i I I l· I--訂·！---I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 572758 423 5pif 1 .doc/〇〇2 A7 B7 五、發明說明（If )

Scheme 1 nh2 NH2 nh2 NH2 N^VN I X > - —、丄N》 - ~ 一 It J VOHorSH Άν N N H N 7 R9 IN ·、 R9 相關R2爲氫原子，R6爲NH2之化合物，將腺嘌呤在碳酸鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等鹼性基存在下，利用包含R9 的各種取代鹵基R9-X(X表鹵原子）’將第9位置取代，而形成9-取代腺嘌呤衍生物。所採用的溶劑可如二甲基甲醯胺、二甲基磺醯胺等，可配所採用的鹼性基進行適當的選擇。反應溫度則可由室溫到80°C範圍。將該9-取代腺嘌呤衍生物在醋酸鈉等鹼性基存在下，與溴進行反應後，便可形成9-取代-8-溴化腺嘌呤衍生物。溶劑可採用醋酸、氯仿等，反應溫度則可由室溫到l〇〇°C左右範圍。然後，將9-取代-8-溴化腺嘌呤衍生物與鹽酸進行反應，使R8形成0H化合物，而形成9-取代-8-羥基腺嘌呤衍生物。反應溫度可選擇由室溫到100°C左右範圍內，最好在加熱條件下，即在70〜10(TC範圍內。若將9-取代-8-溴化腺嘌呤衍生物與NaSH進行反應的話，R8將形成SH化合物，而轉換成9-取代-8-锍基腺嘌呤衍生物。溶劑可採用如甲醇、乙醇等醇類溶劑。反應溫度可選擇由室溫到溶劑的還流（reflux)溫度下進行，最好在加熱條件下進行。 b· 2,9_二取代-8-羥基腺嘌呤衍生物或2,9-二取代-8-毓基 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I l· I I I β illl—ΙΙΛ 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 572758 4235pifl.doc/002 A7 B7 五、發明說明（腺嘌玲衍生物之合成法槪要(機轉2) 機轉2

Scheme 2 H2N0C>^nX > h2n^n

OH

-N R2 Λ. h2noc 丫 n 4义N H2N Cl

R9 R9 R2 N B2 OH 5"S"*V〇H orSH R9 R2 Λ NH2 or MHR or NR2 N V〇H 〇r SH N R9 -------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 相關R2具有取代基之化合物，將5-胺：醯基在氫氧化鈉' 氫化鈉等鹼基存在下，採用含有R9之各種取代R9-X(X係指鹵素），取代第1位置，而轉換成1-取代-5-胺基咪唑-4-烷二醯基。溶劑可選用如二甲基甲醯胺、二甲基磺醯胺等，最好配合所使用的鹼基而進行適當的選擇。反應溫度則由室溫到8(TC左右內者爲佳。將該1-取代_5_胺基咪唑-4-烷二醯基與含有R2之R2-COOEt進行反應的話，將轉換成2,9-二取代次黃嘌呤衍生物。可採用乙氧基鈉、甲氧基鈉等鹼基，溶劑可採用如甲醇、乙醇等醇類。反應溫度可選擇由室溫到溶劑的還流溫度下進行反應，最好在加熱條件下進行反應。將該2,9-二取代次黃嘌呤衍生物，如同上述a般，將第8位置予以溴化，若進行加水分解反應、或與NaSH進 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 2Θ7公爱） I I 訂經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 A7 572758 4235pifl .d〇c/〇〇2 -------— B7 ____ 五、發明說明（2)) 行反應的話，便將轉換成第2,9位置具取代基而第6位置具0H化合物的2,9-二取代_8_羥基次黃嘌呤衍生物。若將該2,9-二取代次黃嘌呤衍生物與三氯化磷、氯化磺醯等氯化劑進行反應，便轉換成2,9_二取代_6_氯化嘌玲。溶劑可採用如氯仿等溶劑、或不採用溶劑亦可。反應溫度由室溫到l〇〇°C左右範圍內進行，最好在加熱條件下進行反應。將該2,9-二取代_6_氯化嘌呤，與銨、或各種單一取代或雙取代胺基進行反應的話，便將轉換成2,9_二取代腺嘌呤、或2,9-取代-6N-取代腺嘌呤。溶劑可採用如乙醇等醇類、或其他二甲基甲醯胺、二甲基磺醯胺等。反應溫度可由室溫到ioo°c左右範圍內進行，最好在加熱條件下進行。配合所需亦可採用如三乙基胺等第三級胺類的鹼基。將2,9-二取代腺嘌呤、或2,9-取代_6N_取代腺嘌呤，如上述a般，對第8位置進行溴化、加水分解反應 '或與 NaSH反應的話，便將轉換成第2,9位置具取代基且第6 位置具胺基或胺基取代的化合物，即轉換成2,9_取代-8_ 羥基腺嘌呤、2,9-取代-8·毓基腺嘌呤、或2,9_取代_6义取代-8-羥基腺嘿哈或2,9-取代-6N-取代锍基腺嚷哈。 c. 2,9-二取代-8-羥基腺嘌呤衍生物或2,9_二取代_8_锍基腺曝哈衍生物之其他合成法1槪要(機轉3) 機轉3 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572758 423 5pifl.doc/002 A7 B7 五、發明說明（分）

Scheme 3 NC. H2N^ r2 nh2

N R2 N nh2

H R9 R2- VOHorSH N R9 將5-胺基-4-氰基咪唑與含R2之R2CONH2進行反應，便可轉換成2-取代腺嘌呤。無須使用溶劑，可加熱溶融而進行反應，反應溫度最好在約】50〜240°C高溫下進行反應。將此2-取代腺嘌呤，如同上述b般，對第9位置進行取代、溴化、加水分解或NaSH進行反應的話，便可轉換成第2,9位置具取代基且第6位置具胺基之化合物。 d· 2,9-二取代-8-羥基腺嘌呤衍生物或2,9-二取代-8-锍基腺嘌呤衍生物之其他合成法2槪要(機轉4) 機轉4

Scheme 4 一众2— νη2

r2>V .νη2 m2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 RM ΜΗ ΝΗ2 νη2 νη2 Ν〇2 νη2

此外，亦可應用其他習知的嘌呤環形成法。例如利用含R2之眯爲起始原料，並與丙二腈進行反應，而形成嘧表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公i 29 572758 4235pifl.doc/002 ^ _— B7 五、發明說明（ty) 啶衍生物，再與硝酸鈉或混酸進行反應後，便可在該嘧啶衍生物的第5位置上引進硝基，然後，利用pd/C或pt/C 等予以還原後，便可將該硝基引進於胺基上，將該2-取代三胺基嘧啶磷酸酯進行反映後，便可獲得2-取代腺呤。之後的操作便如同上述b.。 (2)當R8=氧化醯基、氧化烷氧羰基之情況時將上述（1)所述R8=〇H之化合物，在三乙胺、二異丙基乙胺、二甲基胺嘧啶等鹼基存在下，與相當於R8氯鹽的氯化醯鹽或氯化蟻酸酯R8-C1進行反應後便可獲得。溶劑可採用四氫呋喃、1，4-二噁烷、二甲基甲醯胺等。反應溫度由室溫到80°C左右範圍下。依上述所製得的嘌呤衍生物⑴鈉鹽、鉀鹽、鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲，基磺酸鹽、檸檬酸鹽等藥學上許可的鹽類。本發明所提供的第二型輔助T細胞選擇性免疫反應抑制劑及免疫反應調節劑，係利用上述嘌呤衍生物抑制 T.h2免疫反應，而增強第一型輔助T細胞的免疫反應，針對因Th2免疫反應的異常提升而所產生的疾病，如氣喘、過敏性皮膚炎或過敏性鼻炎等過敏性疾病、或全身性紅瘢性狼瘡等自體免疫疾病等，具有相當高的療效，可作爲治療或預防用劑同時安全性亦頗佳。本發明所提供的醫藥組成物，除可當作錠劑、膠囊劑、散劑等經口服劑外，尙可製成注射劑、外用劑等各種型態。 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ill· — — — 訂·！ 1!! 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 572758 423 5pifl .doc/002 幻 ______ B7 i、發明說明（zt) 譬如在本發明所提供醫藥組成物的有效成分曙[I令衍生物中，混合如乳糖、澱粉等賦形劑（excipient)、硬脂酸鎂、滑石等潤滑劑（lubricant)、或其他常用添加劑（additives)的話，便可製成錠劑。本發明所提供醫藥組成物的用量，係依照患者的性別、年齡、體重、疾病種類、症狀等，而可進行適當的調整，一般之口服藥劑型態，平均每天約 0.1〜100mg/kg範圍內，最好在約0.1〜20mg/kg範圍內者。可分成單次投藥或多次投藥。若如過敏性皮膚炎等僅在表皮局部產生病症時，可採用經皮膚吸收劑形式的外用劑型態，如軟膏等型態。針對支氣管氣喘或過敏性鼻炎等症狀，則可製成直接投藥於患者方式的噴劑方式。上述各種型態藥劑的投藥量，配合使用者的狀態，可進行適當的調整。譬如使用於過敏性皮膚炎等經皮膚吸收劑的外用藥劑，以下舉例說明軟膏的調製方式。水溶性軟膏(Water-soluble ointment) 將結構式（I)所示化合物l.Og在小型攪拌混合機中粉碎，並加入經加熱至70°c的軟膏劑99.0g，放置自然冷卻同時混合約30分鐘，便可調製成含結構式⑴化合物所示有效成分1%的軟膏。脂溶性軟膏劑(Fat-soluble ointment) 將結構式（I)化合物l.Og在缽中硏碎後，添加液態石躐18.5g，硏磨混合攪拌約5分鐘，而形成懸浮液。其次，將該懸浮液與經加熱至70 °C的白色凡士林本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

572758 423 5pifl .doc/002 A7 B7 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製五、發明說明（α) (petrolatum)72g、蜜蠟（white beeswax)8.5g，在小型攪拌混合機中混合，攬拌約30分鐘同時放置自然冷卻後，便可調製成含結構式（I)化合物所示有效成分1%的軟膏。本發明所提供以結構式（I)所示嘌呤衍生物爲有效成分的抗過敏藥劑，係一種具備緩解因各種原因所產生過每文性疾病症狀’或者預防該症狀出現的醫藥品。具體而言，上述所謂過敏性疾病，係指過敏性皮膚炎、過敏性鼻炎、氣喘（異位性氣喘、非異位性氣喘)等。本發明醫藥品可作爲該等疾病的治療劑或預防劑。此外，以結構式（I)所示之嘌呤衍生物作爲有效成分的本發明免疫反應調節劑，係利用該嘌呤衍生物的第二型輔助T細胞的選擇性免疫反應，諸如IL-4或IL-5的抑制產生劑，同時利用第一型輔助T細胞之干擾素-γ產生促進劑之特性，進行調整而使該等輔助Τ細胞呈現最佳免疫反應狀態的一種藥劑。例如上述過敏性疾病中，本發明之免疫反應調節劑可用於全面性之治療，不僅具備直接緩解症狀功效，同時亦可抑制因各種病毒所引發的疾病，而這些病毒常與上述的疾病有關。針對具有同樣不適症狀的自體免疫疾病，如全身性紅瘢性狼瘡等，本發明之免疫反應調節劑選擇性抑制第二型輔助Τ細胞的免疫反應，可作爲減輕患者病痛負擔的一種綜合性治療藥劑。特別是其可將與免疫反應有關之輔助 Τ細胞調整到最佳狀態，大幅減輕整體的症狀。【本發明之較佳實施例】 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I l· I I I 訂· — — — — — I! »· 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 572758 423 5pifl .doc/002 A7 B7 五、發明說明（zj) 以下，針對利用於本發明所提供醫藥組成物之主要有效成分的嘌呤衍生物及其藥性功效，舉較佳實施例予以詳細說明。惟本發明並不僅限於此範圍。 (實施例1) 9-T基-8-羥基腺嘌呤將8-溴化-9-T基腺嘌呤760mg(2.5mmol)添加於濃鹽酸中，進行5小時還流(reflux)加熱。待放置冷卻後，使用氨水進行中和，濾取析出的結晶，而獲得標題化合物 (534mg，產率 88.5%)。 ^-NMR (DMSO-d6)8 ppm:4.91 (2H?s)? 6.42 (2H?brs)5 7.28 (5H,m)，8.01(lH，s)，10.22(lH，brs)

熔點:278〜280°C

Anal. : C12H10N5O

Calcd. C:59.74, H:4.60, N:29.03, Found C:59.56, H:4.54, N:28.84 (%) (實施例2) 9-環戊基-8-羥基腺嘌呤將8-溴化-9-環戊基腺嘌呤進行如上述實施例1之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率64%)，並利用乙醇進行再結晶。 ^-NMR (DMSO-d6)8 ppm:1.59 (2H5m)5 1.86 (4H5m)5 2.11 (2H，m)，4.63(lH，m)，6.35(2H，s)，7.99(lH，s)，10.13(lH，s)

熔點:229〜231°C (實施例3) 9-丁基-8-羥基腺嘌呤 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

572758 4235pifl .doc/002 ^ B7 五、發明說明（β) 將8-溴化-9-丁基腺嘌呤進行如上述實施例1之相同操作後，便可獲得標題化合物（產率63%)，並利用乙醇進行再結晶。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) iH-NMR (DMSO-d6)3ppm:0.96 (3H，t，j=7.3Hz)，1.35(2H，m)， 1.72(2H，m)， 3.78(2H，t，j=6.8Hz)，6.46(2H，s)，8.09(lH，s)， 10.19(lH，s) 熔點:222〜224t：

Anal. : C9H13N50

Calcd. C:52.16? H:6.325 N:33.795 Found C:52.01? H:6.26? N:33.59 (%) (實施例4) 9-(4-氣化卞基）·8-經基腺嘿哈將8-溴化-9-(4-氟化Τ基)腺嘌呤進行如上述實施例1 之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率80%)，並利用乙醇進行再結晶。 'H-NMR (DMSO-d6)5 ppm:4.97(2H?s)5 6.44(2H，s), 7.23(4H，m)， 8 ·01 (1H，s)5 10.24(1 H，s)

熔點:270〜272°C 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製

Anal. : C12H10N5OF-l/5H2O

Calcd. C:54.84, H:3.99, N.26.64, Found C:54.97, H:3.87, N:26.38 (%) (實施例5) 9-(2-苯基乙基)-8-羥基腺嘌呤 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）晒 572758 423 5 pifl .doc/002 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製五、發明說明（ρ) 將8-溴化-9-(2-苯基乙基）腺嘌呤進行如上述實施例1 之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率81%)，並利用乙醇進行再結晶。 'H-NMR (DMSO-d6)5 ppm: 3.08(2H5 t)5 4.04(2H5t)5 6.47 (2H，s)，7.28(5H，m)，8.07(lH，s)，10.19(lH，s)

熔點:256〜258°C

Anal. : C12H10N5OF l/5H2O

High Mass: Calcd. 255.1 120, Found 255.1 1 16 (實施例6) 9-T基-6-甲胺基-8-羥基嘌呤將8-溴化-9-T基-6-甲胺基嘌呤進行如上述實施例1 之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率55%)。 'H-NMR (DMSO-d6)8 ppm:3.03(3H，s)， 4.99(2H，s)， 7.30(5H，m)，8.32(lH，s)，8.65(lH，brs)，11.45(lH，s) FAB Mass: 256(M+H) (實施例7) 9-T基-8-锍基腺嘌呤將8-溴化-9-T基腺嘌呤910mg(3.0mmol)、氫硫化鈉 1.08g添加於乙醇50ml中，進行12小時還流加熱後，將溶劑餾去，再溶解於蒸餾水中，並利用1N鹽酸中和，濃取析出的結晶，而獲得標題化合物(770mg，產率99%)。 TOF-MS: 258 (M+H) (實施例8) 9-〒基-8-甲氧羰基氧化腺嘌呤 35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 572758 423 5pifl .doc/002 A7 B7 五、發明說明（y) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將9-苄基-8-▼基腺嘌呤241mg(lmm〇l)溶解於無水 THF 20 ml中，並添加三乙基胺202 mg(2 mmol)、二甲基胺吡啶lllmg(0.5 mmol)，於室溫下攪拌1小時後，再添加氯化蟻酸甲酯lllmg(0.5mmol)，於室溫下攪拌整晚 (ovennght)。分別添加醋酸乙酯及水50ml，並進行萃取，減壓餾去有機層，在殘渣中添加乙醚20 ml，濾取結晶 (300mg，產率 100%)。 'H-NMR (CDC13)8 ppm: 4.06(3H, s)5 5.05(2H5s)? 7.33 (5H，m)，8.25(lH，s) 熔點:300以上

High Mass: Calcd. 299.1018，Found 299.1006 (實施例9) 9-T基-8-T基氧化羰基氧化腺嘌呤採用蟻酸T基氯當作相對應R8的醯化劑，進行如上述實施例8之相同操作後，便可獲得標題化合物（產率 100%) 〇 'H-NMR (DMCl3)5ppm:4.06 (3H?s)5 5.05(2H?s)? 7.33(5H5m)? 8.25(1H，s) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製熔點:300°C以上

Anal. : C20H10N5〇3 1/4H20

Calcd. C:63.23? H:4.645 N:18.435 Found C:63.38, H:4.62? N:18.31 (%) (實施例ίο) 9-T基-8-正丁基氧化羰基氧化腺嘌呤 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572758 423 5pifl .doc/002 A7 B7 五、發明說明（p) 採用二正丁基二羧酸酯當作相對應R8的醯化劑，進行如上述實施例8之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率 100%) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !H-NMR (DMC13)5 ppm:1.73 (9H?s)5 5.13(2H5s)5 6.37(2H5s)? 7·45(5Η，m)，8.33(lH，s)

熔點:287〜289QC

Anal. : C17H19N503

Calcd. C:59.81，H:5.61，N:20.52, Found C:59.77, Η:5·64, N:20.35 (%) (實施例11) 9-T基-8-乙醯氧基腺嘌呤採用氯化乙醯當作相對應R8的醯化劑，進行如上述實施例8之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率60%)。

熔點：189〜191°C

Anal. : C14H13N5〇2.l/10H2O

Calcd. C:58.98, H.4.67, N:24.57, Found C:59.06, H:4.65, N:24.34 (%) (實施例12) 9-T基-8-苯甲醯基氧化腺嘌呤經濟部智慧財產局員工消費合作社印製採用氯化苯甲醯當作相對應R8的醯化劑，進行如上述實施例8之相同操作後，便可獲得標題化合物（產率 67%) ° W-NMR (DMC13)5 ppm:5.03 (2H，s)，5.77(2H，s)，7.28(3H，m)， 7.48(4H, m)5 7.64(lH，t，J=7.2Hz)，7.80(2H，m)，8.35(lH，s) 37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572758 4235pifl .doc/002 A7 B7 五、發明說明（^ )

熔點:227〜229°C

Anal. : C19H15N502 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Calcd. C:66.08, Η:4·38, Ν:20·28, Found C:65.91，H:4.41， N:20.12 (%) (實施例13) 9-T基-8-(2,2-二甲基丙醯基氧化)腺嘌呤採用2,2-二甲基氯化丙醯當作相對應R8的醯化劑，進行如上述實施例8之相同操作後，便可獲得標題化合物 (產率34%)。 iH-NMR (DMC13)S ppm:1.59 (9H，s)，5.15(2H，s)，5.60(2H，s)， 7.48(5H，m)5 8.37(lH，s)

熔點:202〜204°C

Anal. : C19H15N502 (實施例14) 9-T基-8-戊醯氧化腺嘌呤採用氯化戊醯當作相對應R8的醯化劑，進行如上述實施例8之相同操作後，便可獲得標題化合物（產率 100%) 〇 iH-NMR (DMC13)S ppm:0.95 (3H，t，J二 7Hz)，1.42(2H，m)，經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 1.70(2H，m)， 3.16(2H，t，J=7Hz)，5.04(2H，s)， 7.3 7(5H，m)， 8.24(lH，s)

熔點：163〜165°C

High Mass : Calcd. 325.1538, Found 325.1525 38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572758 423 5pifl.doc/002 A7 B7 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製五、發明說明（>κ) (實施例15) 9-▼基-8-己醯氧化腺嘌呤採用氯化己醯當作相對應R8的醯化劑，進行如上述實施例8之相同操作後，便可獲得標題化合物（產率 100%) 〇 W-NMR (DMC13)5 ppm:0.88 (3H，t)， 1.29(8H，m)， 1.72(2H，m)，3.16(2H，t)，5.05(2H，s)，7.38(5H，m)，8.25(lH，s) 熔點:248〜250°C Anal. : C2〇H25N502 1/5H20 Calcd. C:64.74, H:6.90, Ν:18·87, Found C:64.52, H:6.88, N:18.84 (%) (實施例16) 9-T基-8-十八烷醯氧化腺嘌呤採用氯化十八烷醯當作相對應R8的醯化劑，進行如上述實施例8之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率 71%)。 iH-NMR (DMC13)5 ppm:0.88 (3H，t)，1.25(28H，m), 1.70 (2H5m)53.16(2H，t)5 5.05(2H，s)，7.40(5H，m)，8.25(lH，s) 熔點：128〜129°C High Mass : Calcd. 507.3573, Found 507.3555 (實施例17) 9-苄基-8-羥基-2-甲基腺嘌呤將2-甲基腺嘌呤70mg(0.47mmol)溶解於DMF 15ml 及水5ml的混合溶劑中，並添加碳酸鉀〇.26g(1.88mmol) 39 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ->0· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572758 423 5pifl.doc/002 ^ B7 五、發明說明) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及溴化苯甲醯〇.5ml(約2mmol)，在室溫下攪拌16小時。利用減壓餾去溶劑，將殘渣以氯仿進行萃取，並利用無水硫酸鎂進行乾燥後，予以濃縮。將其殘渣利用色譜層析進行精製(溶出溶液二氯甲烷：甲醇= 50:1〜30:1)，而製得0.12g 的9 -卞基-2 -甲基腺嘿卩令。將此9-〒基-2_甲基腺嘌呤60mg(0.25mm〇l)與醋酸鈉 0.22g共同溶解於醋酸5ml中，並添加溴0.2ml。在7〇°C 下，加熱攪拌40分鐘，利用減壓餾去溶劑，將殘渣以醋酸乙酯進行萃取，將有機層予以減壓濃縮。將殘渣利用矽膠層析法進行精製（溶出溶劑二氯甲烷：甲醇= 50:1)，可獲得60mg的橙色固體。將所獲得的固體添加於濃鹽酸5ml 中，進行3小時的還流加熱。待放冷後，以胺水調至PH=8，吸取過濾所析出的固體，以水淸洗後並進行乾燥後，便可製得標題化合物l〇mg(產率16%)。 'H-NMR (DMSO-d6)5 ppm:2.31 (3H5s)? 4.89(2H5s)? 6.36 (2H，s)，7.24〜7.30(5H，m)，10.09(lH，s) TOF-MS:256(M+l) (實施例18) 9-(m-氯化T基）-8-羥基-2-甲基腺嘌呤經濟部智慧財產局員工消費合作社印製採用m-氯化苄基氯，進行如上述實施例17之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率67%)。 'H-NMR (DMSO-d6)5 ppm:2.32(3H5s)5 4.90(2H?s)5 6.38 (2H，s)57.19〜7.3 5(4H，m)，10.14(lH，s) TOF-MS:291(M+l) 40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572758 4235pifl .doc/002 幻 B7 五、發明說明（y) (實施例19) 9-T基-8-毓基基-2-甲基腺嘌呤採用基-8-溴-2-甲基腺嘌呤，進行如上述實施例 17之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率8%)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) W-NMR (DMSO-d6)3 ppm:2.36(3H，s)5 5.31 (2H，s)，6.79 (2H，s)，7.27 〜7.31 (5H，m)，l 2.30(1 H，s) FAB-MS:272(M+1) (實施例20) 9-T基-8-羥基-2-戊基腺嘌呤經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製將4-胺基-5-氰基咪唑l.〇9g(llmmol)及己醯胺4.39g (38mmol)，在氮氣環境中，於210°C下加熱攪拌15小時。添加DMF200ml及水50ml的混合溶劑，並添加苄基氯 3.0ml及碳酸鉀3.00g，在7(TC下力口熱攪拌6小時。利用減壓餾去溶劑，將殘渣中的水除去，利用二氯甲烷進行萃取，以減壓濃縮有機層。將殘渣利用矽膠層析進行精製(溶出溶劑二氯甲烷：甲醇= 100:1〜50:1)，將所獲得的固體與醋酸鈉5.00g溶解於醋酸40ml中，在冰浴下，添加溴2ml。然後在7〇°C下加熱攪拌6小時，並利用減壓餾去溶劑，將殘渣以醋酸乙酯進行萃取，將有機相施行減壓濃縮。將殘渣利用色譜層析進行精製（溶出溶劑二氯甲烷：甲醇二100:1)，將所獲得固體添加於濃鹽酸20ml中，並加熱還流6小時。待放置冷卻後，以胺水調至Ph=8，吸取過濾所析出的固體，以水淸洗乾淨後，經乾燥後，便可獲得標題化合物0.25g。產率8%。 lH-NMR (DMSO-d6)8 ppm:0.84(3H5t5J=6.6Hz)5 1.26(4H5m)9 41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572758 423 5pifl .doc/002 A7 B7 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 &、發明說明（a) 1.65(2H，mJ=7.2Hz)，2.55(2H，t，J=7.2Hz)，4.88(2H，s)，6.34 (2H，s)，7.24 〜7.29(5H，m)，10.09(lH，s) TOF-MS:312(M+l) (貫施例21) 9-卞基-2-環己基-8-經基腺嘿Π令採用環己烷羧基醯胺，進行如上述實施例20之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率13%)。 'H-NMR (DMSO-d6)5 ppm: 1.16^1.85(1 lH?m)5 4.89(2H?s)? 6.35(2H，s)，7.23〜7.33(5H，m)，10.14(lH，s) TOF-MS:324(M+l) (實施例22) 9-T基-8-羥基-2-丙基腺嘌呤採用丁醯胺，進行如上述實施例20之相同操作後’ 便可獲得標題化合物(產率66%)。 'H-NMR (DMSO-d6)5 ppm:0.87(3H?t5J=7.3Hz)? 1.68(2H?m, J=7.3Hz)，2.55(2H，t，J=7.3Hz)，4.90(2H，s)，6.35(2H，s)，7.21 〜 7.30(5H，m)，10.11(lH，s) TOF-MS:284(M+l) (實施例23) 9-〒基-8-羥基-2-苯基腺嘌呤採用苯醯胺，進行如上述實施例20之相同操作後’ 便可獲得標題化合物（產率11%)。 iH-NMR (DMS〇-d6)5 ppm:5.01(2H5s)，6.52(2H，s)，7.23〜7.44 (8H，m)，8.37(2H，dd，J=6.0、1.9Hz)，10.31(lH，s) 42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) »裝訂：

572758 4235pifl .doc/002 A7 B7 五、發明說明（θ) TOF-MS:318(M+l) (實施例24) 2,9-二T基-8-羥基腺嘌呤 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 採用2-苯基乙醯胺，進行如上述實施例20之相同操作後，便可獲得標題化合物（產率52%)。 'H-NMR (DMSO-d6)5 ppm:3.88(2H5s)54.89(2H5s)?6.40(2H5s)? 7.16〜7.28(10H，m)，10.11(lH，s) TOF-MS:332(M+l) (實施例25) 2-(1-金剛烷基)-9-〒基-8-羥基腺嘌呤採用1-金剛烷基羧基醯胺，進行如上述實施例20之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率62%)。 'H-NMR (DMSO-d6)5 ppm: 1.70(6H，m)，1.94(6H，m)，2.02 (3H，m)，4.88(2H，s)，6.23(2H，s)，7.24〜7.37(5H，m)，10.11(lH，s) TOF-MS:376(M+l) (實施例26) 9-T基-8-羥基-2-(4-甲基苯基）腺嘌呤採用4-甲基苯醯胺，進行如上述實施例20之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率3%)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 'H-NMR (DMSO-d6)5 ppm:2.34(3H，m)，5.00(2H，s)，6.49 (2H，s)，7.23〜7.40(7H，m)，8.17(2H，d，J=7.8Hz)，10.3(lH，s) TOF-MS:332(M+l) (實施例27) 9-T基-8-羥基-2-(4-氯化苯基）-8-羥基腺嘌呤 43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572758 4235pifl .doc/002 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（”）採用4-氯化苯醯胺，進行如上述實施例20之相同操作後，便可獲得標題化合物（產率8%)。 iH-NMR (DMSO-d6)S ppm:5.01(2H，s)，6.59(2H，s)，7.26〜7.40 (5H，m)57.51(2H，d，J=8.4Hz)，8.26(2H，dJ=8.4Hz)，10.62(lH，s ) TOF-MS:352(M+l) (實施例28) 9-T基-8-羥基-2-異丙基腺嘌呤採用3-甲基丁醯胺，進行如上述實施例20之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率34%)。 iH-NMR (DMSO-d6)S ppm:0.86(6H，d，J二6.8Hz)，2.11(lH，m)， 2.45(2H，d)，4.90(2H，s)56.3 5(2H5s)57.24〜7.31(5H，s) TOF-MS:298(M+l) (實施例29) 9-(2,4-二氯T基）-8-羥基-2-甲基腺嘌呤採用2,4-二氯T基氯，進行如上述實施例17之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率31%)。 ^-NMR (DMSO-d6)5ppm:2.22(3H5s)?4.93(2H?s)? .42(2H?s)5 6.96(1 H，d，J=8.1 Hz)，7.35(1 H，d，J二8.1 Hz)，6.67(1 H，s)，10.09(1 H，s) TOF-MS:325(M+l) (實施例30) 9-T基-8-羥基-2-羥甲基腺嘌呤採用T基氧化乙醯胺，進行如上述實施例20之相同 44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

572758 423 5pifl .doc/002 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（p ) 操作後，便可獲得標題化合物(產率6%)。 lH-NMR (DMSO-d6)5 ppm:4.3 l(2H5d5J=6.0Hz)54.81(lH5t? J=6.0Hz)，6.46(2H，s)，7.22〜7.33(5H，m)，10.21(lH，s) TOF-MS:272(M+l) (實施例31) 9-異丁基-8-羥基-2-甲基腺嘌呤採用氯化異丁烷，進行如上述實施例17之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率20%)。 'H-NMR (DMSO-d6)5 ppm:0.84(6H5dJ=6.6Hz)52.1 5(lH?m5 J=6.6Hz)53.50(2H?d5J-7.2Hz)5 6.30(2H5s)59.99(lH?s) TOF-MS:222(M+l) (實施例32) 9-苄基-2-正丁基-8-羥基腺嘌呤採用2,2-二甲基丙醯胺，進行如上述實施例20之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率3%)。 iH-NMR (DMSO-d6)Sppm:1.27(9H，s)，4.88(2H，s)，6.25(2H，s)， 7.22〜7.38(5H，m)，1.01(2H，s) TOF-MS:298(M+l) (實施例33) 9-T基-2-戊基-8-羥基腺嘌呤採用辛醯胺，進行如上述實施例20之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率19%)。 lH-NMR (DMSO-d6)5 ppm:0.84(3H，t，>7.5Hz)，1.22〜1.24(8H，m)，1.62〜1.67(2H，m)， 45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1·裝

572758 423 5pifl.doc/002 A7 B7 五、發明說明（w) 2.56(3H5t，J=7.5Hz)，4.89(2H，s)56.33(2H5s)，7.24〜7.29(5H，m)5 10.08(lH，s) TOF-MS:340(M+1) (實施例34) 9-(2-氛化卞基)-8-經基-2-甲基腺嚷D令採用2-氯化苄基氯，進行如上述實施例17之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率30%)。 'H-NMR (DMSO-d6)8 ppm: 2.28(3H，s)，4.96(2H，s)，6.42 (2H，s)，6.89(lH，d)，7.23〜7.32(2H，m)，7.50(lH，d)，10.20(lH，s) TOF-MS:291(M+l) (實施例35) 9-(T基氯)-8-羥基-2-甲基腺嘌呤採用4-氯化T基氯，進行如上述實施例17之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率42%)。 !H-NMR (DMSO-d6)5 ppm: 2.31 (3H，s)，4.89(2H，s)，6.3 7 (2H，s)，7.28(2H，d)，7.3 8(2H，d)510.11(lH，s) TOF-MS:291(M+l) (實施例36) 9-(3-溴化T基)-8-羥基2-甲基腺嘌呤經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 採用3-溴化苄基氯，進行如上述實施例17之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率59%)。 lH-NMR (DMSO-d6)5 ppm: 2.33(3H?s)54.90(2H5s)56.35(2H5 s)，7.14 〜7.3 8(4H，m)，10.16(1 H，s) TOF-MS:335(M+l) 46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572758 423 5pifl.doc/002 A7 B7 五、發明說明（十1) (實施例37) 8-羥基-2-甲基-9-(4-甲基T基)腺嘌呤採用4-甲基▼基氯，進行如上述實施例17之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率62%)。 iH-NMR (DMS〇-d6)S ppm: 2.26(3H，s)，2.33(3H，s)，4.90(2H， s)56.3 8(2H，s)，7.14(2H5d)57.22(2H，d)，10.14(lH，s) TOF-MS:270(M+1) (實施例38) 8-羥基-9-(4-甲氧基T基)-2-甲基腺嘌呤採用4-甲氧基T基氯，進行如上述實施例17之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率52%)。 'H-NMR (DMSO-d6)5 ppm: 2.26(3H5s)53.72(3H5s)54.88(2H? s)，6.39(2H，s)，6.90(2H，d)，7.31(2H，d)，10.14(lH，s) TOF-MS:286(M+l) (實施例39) 9-(4-正丁基〒基)-8-羥基-2-甲基腺嘌呤採用4-正丁基〒基氯，進行如上述實施例17之相同操作後，便可獲得標題化合物（產率57%)。 'H-NMR (DMSO-d6)5 ppm: 1.23(9H5s)?2.28(3H5s)54.89(2H5 s)，6.40(2H，s)，7.25(2H，d)，7.36(2H，d)，10.15(1 H，s) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^- TOF-MS:312(M+l) (實施例40) 8-羥基_2_甲基-9-(α-甲基〒基）腺嘌呤採用α-甲基Τ基氯，進行如上述實施例17之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率69%)。 47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572758 4235pifl .doc/002 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（”） lH-NMR (DMSO-d6)5 ppm: 1.95(3H5d)52.28(3H?s),4.89(2H5 s)，5.81(lH，m)56.39(2H，s)57.25〜7.36(5H，m)，10.13(lH，s) TOF-MS:270(M+1) (實施例41) 8-羥基-2-甲基-9-(1-萘基甲基)腺嘌呤採用1-萘基甲基氯，進行如上述實施例17之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率52%)。 iH-NMR (DMSO-d6)S ppm: 2.28(3H，s)，5.42(2H，s)，6.39(2H， s)，7.20〜8.01(7H，m)510.15(lH，s) TOF-MS:306(M+1) (實施例42) 8-羥基-2-甲基-9-(2-萘基甲基)腺嘌呤採用2-萘基甲基氯，進行如上述實施例17之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率67%)。 1H_NMR(DMSO-d6)Sppm:2.29(3H，s)55.22(2H，s)，7.49〜7.88 (7H，m)，10.12(lH，s) TOF-MS:306(M+1) (實施例43) 8-羥基-2-甲基-9-(3-三氟甲基T基)腺嘌呤採用3-三氟甲基苄基氯，進行如上述實施例17之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率72%)。 'H-NMR (DMSO-d6)5 ppm: 2.28(3H，s)，5.12(2H，s)，6.3 8 (2H，s)，7.57〜7.76(4H5m)，10.15(lH，s) T〇F-MS:324(M+1) 48 ------------域裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572758 423 5pifl .doc/002 A7 B7 五、發明說明（彳妁 (實施例44) 9-(2,3-二氯化T基)-8-羥基-2-甲基腺嘌呤採用2,3-二氯化T基氯，進行如上述實施例Π之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率60%)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) iH-NMR (DMSO-d6)S ppm·· 2.28(3H，s)，5.15(2H，s)，6.39(2H， s)，6.99(lH5m)，7.3 2(lH5m)57.61(lH，m)510.13(lH，s) TOF-MS:325(M+l) (實施例45) 9-T基-8-羥基-2-異丙基腺嘌呤採用2-甲基丙醯胺，進行如上述實施例20之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率14%)。 W-NMR (DMS〇-d6)3 ppm: 1.51(6H，d)，2.15(lH，m)，4.89(2H， s)，6.39(2H，s)，7.41(5H5m)，10.13(lH，s) TOF-MS:284(M+l) (實施例46) 8-羥基-2-甲基-9-(3-吡啶基甲基)腺嘌呤採用3-吡啶基甲基氯，進行如上述實施例17之相同操作後，便可獲得標題化合物（產率25%)。 !H-NMR (DMSO-d6)5 ppm: 2.35(3H?s)?4.93(2H5s)?6.42(2H? s)，7.27〜7.32(lH，m)57.29〜7.79(lH5m)，8.48(lH，d)，10.15(lH，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 s) TOF-MS:256(M+l) (實施例47) 8-羥基-2-甲基-9-(2-吡啶基甲基)腺嘌呤採用2-吡啶基甲基氯，進行如上述實施例17之相同 49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572758 423 5pifl.doc/002 A7 B7 五、發明說明（操作後，便可獲得標題化合物（產率24%)。 'H-NMR (DMSO-d6)5 ppm: 2.3 1 (3H5s)?4.95(2H5s)?6.42(2H5

s)，7.20(lH，d)，7.28(lH，dd)，7.79(lH，dd)58.84(lH，d)，10.1Q (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (lH，s) TOF-MS:256(M+l) (實施例48) 8-羥基-2-甲基-9-(4-吡啶基甲基)腺嘌呤採用4-吡啶基甲基氯，進行如上述實施例17之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率31%)。 ^-NMR (DMSO-d6)5 ppm: 2.30(3H5s)54.98(2H5s),6.42(2H5 s)，7.20(2H，d)58.54(2H，d)510.18(lH，s) TOF-MS:256(M+l) (實施例49) 9-▼基-8-羥基-2-(3-吡啶基）腺嘌呤採用煙醯胺，進行如上述實施例20之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率11%)。 W-NMR (DMSO-d6)3 ppm: 4.87(2H，s)，6.40(2H，s)，7.27〜7.36 (5H，m)57.57(lH，dd)，8.40(lH，d)，8.71(lH5d)，9.19(lH，s)， 10.17(lH，s) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 TOF-MS:318(M+l) (實施例50) 9-T基-8-羥基-2-(1-萘基甲基）腺嘌呤採用2-(萘基-1-醯）乙醯胺，進行如上述實施例20之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率22%)。 50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572758 423 5pifl .doc/002 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（%) lH-NMR (DMSO-d6)8 ppm: 3.89(2H，s)，5.42(2H，s)，6.39 (2H，s)，7.18〜8.05(12H5m)，10.15(lH，s) TOF-MS:382(M+l) (實施例51) 9-苄基-8-羥基-2-(2-萘基甲基）腺嘌呤採用2-(萘基-2-醯）乙醯胺，進行如上述實施例20之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率34%)。 ^-NMR (DMSO-d6)8 ppm: 3.95(2H，s)，5.20(2H，s)，6.41 (2H，s)，7.49〜7.90(12H，m)，10.14(lH，s) TOF-MS:382(M+l) (實施例52) 9-T基-2-環丙基-8-羥基腺嘌呤採用環丙烷羧基醯胺，進行如上述實施例20之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率9%)。 ^-NMR (DMSO-d6)Sppm: 0.84〜0.96(4H，m)，1.94〜1·99(1Η， m)，4.88(2H5s)56.40(2H5s)57.3 8(5H，m)，10.16(lH，s) TOF-MS:282(M+l) (實施例53) 9-T基_8-羥基-2-(2-吡啶甲基)腺嘌呤採用2-(吡啶-2-醯）乙醯胺，進行如上述實施例20之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率16%)。 ^-NMR (DMSO-d6)5 ppm: 3.75(2H5s)54.87(2H5s)56.42(2H5 s)，7.24(lH，d)，7.28〜7.59(6H，m)，7.79(lH，dd)，8.51(lH，d)5 10.10(lH，s) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

572758 423 5pifl .doc/002 A7 B7 五

、發明說明（Μ) TOF-MS:333(M + 1) (貫施例5 4) 9 -卞基-8 -經基-2 - (3 -吼D疋甲基）腺嘿玲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 採用2-(吡啶-3-醯）乙醯胺，進行如上述實施例20之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率21%)。 'H-NMR (DMSO-d6)5 ppm: 3.88(2H?s)54.87(2H?s)56.42(2H? s)，7.20 〜7· 55(8H，m)，8.52(1 H，d)，10.09(1 H，s) TOF-MS:333(M+l) (實施例55) 9-T基-8-羥基-2-(4-吡啶甲基)腺嘌呤採用2-(吡啶-4-醯）乙醯胺，進行如上述實施例20之相同操作後，便可獲得標題化合物(產率32%)。 iH-NMR (DMSO-d6)S ppm: 3.92(2H，s)，4.87(2H，s)，6.41(2H， s)，7.19〜7.54(7H，m)，8.52(2H，d)，10.10(lH，s) TOF-MS:333(M+l) (實施例56) 9-(4-胺基〒基)-8-羥基-2-甲基腺嘌呤經濟部智慧財產局員工消費合作社印製採用4-硝基〒基氯，進行如上述實施例17之相同操作後，可得產率36%的9-(4-硝基苄基）-2-甲基-8-羥基腺嘌呤。將此9-(4-硝基〒基）-2-甲基-8-羥基腺嘌呤300mg 及5% pd/C 30mg，添加於乙醇中，在氫環境下進行24小時攪拌，濾除非溶物，將濾液進行減壓餾除後，便可獲得標題化合物（產率74%)。 iH-NMR (DMSO-d6)S ppm: 2.30(3H，s)，4.99(2H，s)，6.41(2H， s)，6.83(2H5s)，7.30(2H，d)57.40(2H5d)510.14(lH，s) 52 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572758 423 5pifl .doc/002 A7 B7 五、發明說明（钟） TOF-MS:271(M+l) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (實施例57)對於感受性脾臟細胞之Th2型細胞激素產生之抑制效應（Inhibitory effect on Th2_type cytokine production from sensitized spleen cells) 1) 老鼠感感受性脾細胞之製備對7週齡雄性BALB/c老鼠，以吸附有lOpg卵白蛋白（OVA，ovalbumin)的4mg氫氧化鋁凝膠（ΙΟΟμΙ)，施行腹腔內免疫注射，待14天後，再度施行相同藥劑之追加免疫注射(boostmg)。在施行追加免疫注射7日後，摘除脾臟，懸浮於含有去活化胎牛血淸（inactivated bovine fetal serum)(l 0% v/v)、2-锍基乙醇(2-mercaptoethanol) (50μΜ)、盤林西林 G (penicillin G) (100U/ml)、鏈黴素（streptomycin) (ΙΟΟμΙ /ml)的RPMI-1640培養基中，製備細胞懸浮液。 2) 受抗原刺激的細胞激素的產生經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在脾細胞懸浮液（5xl06cells/200pl/well)中，添加卵白蛋白（OVA)(0.5mg/ml)及溶解有特定濃度之試驗化合物的二甲基亞楓溶液1/1000量(v/v)，在37°C、5%C02存在下進行培養。待3日後，利用酵素連接免疫吸附劑分析 (Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)對上淸液中的細胞激素進行定量。對於Thl型細胞激素，即干擾素-γ (INF-γ)以 Mouse IFN-γ ELISA kit (Amersham 製）定量；對於Th2型細胞激素，即介白素-4(IL_4)與介白素-5(IL-5)， 53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572758 4235pifl .doc/002 A7 _B7 五、發明說明分別以 Mouse IL-4 ELISA kit (Amersham 製）及 Mouse IL-5 ELISA Minikit (Endogen 製）進行定量。利用上述已培養三日之脾細胞對於3-(4,5-二甲基噻唑-2-醯）-5-(3-羧基甲氧基苯基）-2- (4-磺醯）-2H-四醋鹽 (MTS)之生物還原能力，作爲判斷試驗化合物（test compound)有無細胞毒性之指標。MTS的生物還原能力係利用 Cell Titer 96 AQueous kit (Promega 製）進行測量，結果如表1所不。 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂：經濟部智慧財產局員工消费合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572758 4235pifl.doc/002 A7 B7 五、發明說明（w) 表 1 組別濃度 IL-4 IL-5 INF-γ (μΜ) (pg/ml) (pg/ml) (ng/ml) OVA(-) - <7.8 79 14 OVA(+) - 282 4,143 25 0.1 254 4,150 26 實施例18 1 <7.8 2,321 63 10 <7.8 710 181 0.1 296 4,482 16 實施例19 1 29 1,782 50 10 <7.8 643 139 0.01 208 3,792 25 實施例20 0.1 20 1,667 135 1 <7.8 670 193 10 <7.8 524 219 0.1 192 4，103 28 實施例21 1 11 1,291 158 10 <7.8 715 170 0.1 195 3,670 44 實施例24 1 <7.8 1,130 199 10 <7.8 345 244 0.1 86 2,881 46 實施例45 1 <7.8 699 161 10 <7.8 563 187 目主·· OVA、表不卵白蛋白（ovalbumin) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !· 裝 % 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製如表1中得知，本發明所提供嘌呤衍生物’依照用量不同，可阻礙Th2型細胞激素的產生，同時可增加Thl 型細胞激素的產生。而各藥物在表1範圍內並未發現任何細胞毒性。 55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572758 4235pii l .doc/002 A7 B7 、發明說明（夕’）、丄 t (實58) 對嗜酸性白血球浸潤的抑制效應（Inhibitory

Effect on Eosinophilic Infiltration) 對8週齡的雄性BALB/c老鼠，利用吸附有10(^g卵白蛋白的1.6mg氫氧化鋁凝膠(200μ1)，施行背部皮下注射以進行免疫。待7日後，再利用相同藥劑進行追加免疫注射。經追加免疫注射7日後，將溶解於200μ1生理食鹽水的l(HLg OVA施行腹腔注射。在腹腔注射2日後，以生理食鹽水回收腹腔浸潤細胞。全部細胞與嗜酸性白血球之計數，分別利用 Tiirk’s solution 及 Hinkerman’s solution 進行染色計算獲得。試驗化合物在以卵白蛋白腹腔注射前 2小時，施行口服投藥。表2 化合物劑量 (mg/kg) 浸潤嗜酸性白血球比例(％) 抑制％控制組 - 12.66 - 實施例17 30 4.70 62.9 實施例20 30 6.94 46.2 Dexamethasone 3 10.27 18.9 註：Dexamethasone是作爲抗炎之類固醇藥物由上述表2明顯得知，本發明所提供的醫藥組成物中，屬於有效成分的結構式⑴所示嘌呤衍生物，具有降低腹腔浸潤嗜酸性白血球比例的功效。 (實施例59) 2-丁基-9-(p-氟化苄基)-8-羥基嘌呤 56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製

572758 423 5pifl .doc/002 A7 B7 五、發明說明（夕2) 依照實施例20所載述方法，製得標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6)5 ppm: 0.87(3H5t5J=7.6Hz)51.28(2H5 tq，J=7.3Hz，J=7.3Hz)，1.64(2H，tU=7.6Hz，J=7.3Hz)，2.56(2H， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) tJ=7.6Hz)，4.89(2H，s)，6.37(2H，s)，7.11- 7.38(4H，m)，10.15(lH，s) (實施例60)抗過敏作用實施例59中的化合物已證明可以作爲過敏疾病，特別是過敏性皮膚炎之治療藥物或抑制劑，因爲此一化合物可以選擇性抑制Th2的免疫反應。過敏性皮膚炎的實驗模型，係採用老鼠FITC(螢光素異硫氰酸酯，fluoresCeine isothiocyanate)誘發之接觸性皮膚炎模型，將本發明之藥劑製成軟膏，直接塗抹於患部，證明本發明之藥劑具有治療效果。控制組係採用EP 145,340A中所揭露之化合物’ Imiquimode (R-837，4-胺基-1-異丙基-1H-咪卩坐[4,5-c]喹琳）來作比較。再者，以類固醇藥物Rinder〇nTM軟膏(塩野義公司）(0.12%之戊酸戊烷酯軟膏)作爲參考組。

Macrogol軟膏調製經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製將試驗化合物溶解於溫度約80°C左右的軟膏底劑 (PEG 400: PEG 4000 二 7:3)中，濃度達到 1 mg/ml 或 10 mg/ml，並在室溫下放置冷卻固化後，便分別形成0·1及 1%的塗抹軟膏。對照化合物採用1miquimode (R-837)所製成0.1及1%的塗抹軟膏。試驗方i 57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 572758 4235pifldoc/〇〇2 A7 _______Β7 五、發明說明（V) 對7週齡BALB/c雄性老鼠進行過敏實驗，對已被 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 除毛之腹部塗抹〇·5% FITC之丙酮/酞酸二丁酯（1:1)溶液 0.2m卜過敏實驗7日後，對於左耳兩側分別塗抹0.5% FITC 之丙酮/酞酸二丁酯（1:1)溶液1〇μ1 (共20 μΐ)，則誘發發炎反應。利用微測量器測量塗抹前與塗抹24小時後的耳朵厚度，兩者之差値作爲腫脹度。在進行上述誘發發炎實驗前2小時，分別以含有試驗化合物的軟膏與對照組 RinderonTM軟膏（0.12%之戊酸戊烷酯），塗抹在左耳的兩側各5μ1 (合計10μ1)。安慰劑組則塗抹軟膏底劑(PEG 400: PEG 4000 二 7:3)。 _平估結果本發明所提供之軟膏的發炎抑制效果，其抑制率可由與安慰劑組的腫脹程度（100%)相比而求得。舉例說明，以實施例59之化合物，2-丁基-9-(p-氟化T基)-8-羥基嘌呤所製成0.1%及1%軟膏，分別進行實驗，發現抑制率分別爲67%、33%，顯示抑制效果與使用量間具常態分布曲線關係，低使用量便可具頗高的抑制效果。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製另一方面，控制組R-837，其0.1%、1%軟膏使用後的抑制率，則尹別爲5〇%及67%。而Rinder〇nTM軟膏組的抑制率則有94%。由上述結果顯示，本發明所提供的醫藥組成物，證明可經皮膚吸收，對於過敏性皮膚炎而言，當以外用軟膏之型態塗抹治療時，可以充分發揮療效。此外，本發明所提 58 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572758 4235pifl .doc/002 A7 B7 五、發明說明供的醫藥組成物在低使用量時，亦有相當好的發炎抑制效果，以此觀點而言，若反覆使用的話，將可充分的發揮持續性的治療效果。產業上可利用件本發明所提供的醫藥組成物，對於因Th2的異常提升所引發的免疫反應具有選擇性的抑制作用。本發明所提供的醫藥組成物，具有抑制Th2之細胞激素產生的效果，且同時具有增強Thl之細胞激素產生的效果，所以對於因第二型輔助T細胞的異常提升所引發的症狀，如氣喘、異位性皮膚炎等疾病，可作爲有效的治療藥物。 --------------裝i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

572758 A8 〜i 4235pif2.d〇c/〇13 毁 ( . ；a...； ^2ίΖ[〇Β^ΑψΒ^Ί^ _· …:(?临1 丨印iQg 夂、申請專利範圍 1·一種第二型輔助τ細胞選擇性免疫反應抑制劑，係含有如結構式⑴所示之嘌呤衍生物，或其藥學上許可的鹽類作爲有效成分者： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 結構式I 石卜⑴ R9 其中， R2係爲氫原子、碳數1〜7之烷基、碳數3〜7之環烷基、碳數1〜7之羥烷基、苯基、吡啶基、單或雙取代之苯基或吡啶基、碳數7〜11之芳香烷基、吡啶甲基，或是金剛院基（adamantyl); R6係爲胺基或甲胺基； R8係爲羥基、毓基(merxapto)、碳數2〜5之烷氧羰氧基、苯甲醯氧基、T氧簾氧基，或是碳數1〜18之醯氧基； R9係爲碳數1〜4之烷基、環戊基、碳數7〜11之芳香烷基、單或雙取代之苄基，或是吡啶甲基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2. —種抗過敏劑，係以如上述結構式(I)所示之嘌呤衍生物或其互變性異構物（tautomer)，或這些嘌呤衍生物或其互變性異構物之藥學上許可的鹽類作爲其有效成分。 3. —種免疫反應調節劑，係以如上述結構式（I)所示之嘌呤衍生物或其互變性異構物（tautomer)，或這些嘌啥衍生物或其互變性異構物之藥學上許可的鹽類作爲其有效成分。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）